DD287941A5 - Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die synthese der prostaglandine a tief 1 und a tief 2 sowie deren analoga - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer die Synthese der Prostaglandine A1 und A2 sowie deren Analoga. Die erfindungsgemaesz hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 18, in der X eine * Vinylen- oder eine Ethylengruppe darstellt, sind Zwischenprodukte fuer die Synthese der Prostaglandine A1 (Formel 1) und A2 (Formel 2) sowie deren Analoga. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel 14 mit Salpetersaeure zu den Acetoxydinitraten der Formel 15 verestert, diese zu Verbindungen der Formel 16 hydrolysiert, letztere durch Oxidation mit einer Chrom(VI)verbindung oder aktiviertem Dimethylsulfoxid in die Verbindungen 17 umgewandelt und diese durch Abspaltung der Nitratgruppe in Verbindung 18 ueberfuehrt.{Zwischenprodukte; Prostaglandine A1 und A2; Analoga, Veresterung; Nitrat; Hydrolyse; Oxidation; Chrom(VI)verbindung; Dimethylsulfoxid, aktiviert}

Description

Hierzu 5 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese der Prostaglandine (nachfolgend als PG bezeichnet) A, (Formel 1), A₂ (Formel 2) sowie deren Analoga.

Die erfindungsgemäß zugänglichen Zwischenprodukte haben die allgemeine Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylen- oder eine Ethylengruppe darstellt.

PG der Α-Reihe (Formel 1 bis 4) weisen in vitro und in vivo eine Reihe pharmakologischer Effekte auf, die sie zu potentiellen Pharmaka für die Krebstherapie und für die Behandlung von Viruserkrankungen machen.

So hemmen PG A₁ (Formel 1), PG Ai (Formel 2) und deren 16,16-Dimethylderivate (Formeln 3 und 4) die DNA-Synthese in verschiedenen Tumormodellen (K. V.Honn et al.: Prostaglandins 21 [1981 ] 833 und dort angegebene Literatur).

B16 Melanomtumore der Maus werden durch intraperitoneale Injektvon 10pg/d PG Ai (Formel 1) in der Anzahl und im Wachstum signifikant gehemmt. Darüber hinaus bewirkt PG Ai eine Immunstimulation des Tumors befallenen Tiers (C. Favalli et al.: Prostaglandins 19 [1980] 587).

PG der Α-Serie hemmen das Wachstum verschiedener Leukämie-Zelünien von Mäusen wie L-5178-Y-R, L1210, WEIH-3B-D, M1, aber auch menschlicher Leukämie-Zellinien wie HL60, U-937 und K562 (M.G.Santow, C. Amici: Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leucotriene Research 17(1987] 969 und dort angegebene Literatur; S. Narumiya, M. Fukushima: ibid. 17 [1987] 972 und dort angegsbene Literatur).

PG der Α-Reihe (PG A_u Formel 1; PG A₂, Formel 2) weisen auch antivirale Wirkungen auf. So inhibieren sie die Replikation der RNA und ANA in Virus Sendai, Vaccinia, Vesicular stomatitis und Encephalomyocarditis (H.Ankel et al.: J. gen. Virol. 66 [1985] 2355 und dort angegebene Literatur).

Weitergehende, vertiefte pharmakologische Untersuchungen und die klinische Erprobung von PG der Α-Reihe auf den genannten Indikationsgebieten setzen voraus, daß dif/ Prostaglandinwirkstoffe in ausreichend großen Mengen und mit einem volkswirtschaftlich vertretbaren Aufwand herstellbar sind.

Verfahren die es gestatten, Zwischenprodukte für PG der Α-Reihe (A), Formel 1; A₂, Formel 2) sowie deren Analoga der Formeln 3 und 4 effektiv herzustellen, sind daher von großer Bedeutung.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß PG A₂ (Formel 2) aus dem Lacton der Formei 5 hergestellt werden kann, in dem zunächst die Alkylseitenkette eingeführt wird, wobei das Zwischenprodukt der Formel 6 entsteht. Danach erfolgt der Aufbau der Carboxylseitenkette und schließlich die Ausbildung der 9-Oxogruppe sowie die Entfernung der Schutzgruppe von der 15-Hydroxylgruppe. (E. J. Corey et al.: Tetrahedron Lett. 1972,107; J. Org. Chem. 38 [1973] 3187; J. Am. Chem. Soc. 95 [1973] 6831; Tetrahedron Lett. 1972,111).

Ein anderer Weg führt vom Bicycloheptenon der Formel 7 zum Precursor der Formel 9, der auch aus dem Lacton der Formel 8 zugänglich ist, und von dort zu PG A₂ {Formel 2) (R.F.Newton, S.M.Roberts: Tetrahedron 36 [1980) 2163; E.J.Corey, J.Mann: J.Am.Chem.Soc.95 [1973] 6832).

PG Ai (Formol 1) und PG A₂ (Formel 2) werden auch erhalten, wenn man PG E₁ (Formel 10) bzw. PG E₂ (Formel 11) in wäßriger Essigsäure auf +6O⁰C erwärmt (Cs.Szäntay, L. Novak: „Synthesis of Prostaglandins", Akadomicu Kiado, Budapest 1978, Seite 51).

15-Acetoxy-PG A₂-Methylester (Formel 12) und das entsprechende (15R)-Epimere der Formel 13 kommen als Inhaltsstoffe von Korallen [Plexaura, homonalla, Varietäten (S) und (R)], die in der Karibischen See wachsen, vor. Diese Korallen können geerntet, im tiefgefrorenen Zustand zu einer Verarbeitungsstelle transportiert und dort extrahiert werden. Die aus den Extrakten gewinnbaren Inhaltsstoffe der Formeln 12 und 13 sind Ausgangsmaterialien für die Herstellung von PG A₁ (Formel 2) (Cs.Szäntay, L. Novak, ibid., Seite 240 und dort angegebene Literatur). '

Der gegenwärtige Stand der Technik zur Herstellung prim£-er PG, das heißt solche der D-, E- und F-Rei'ie, zeichnet sich durch Flexibilität und Konvergens in der Syntheseführung, d. h. durch Einsatz multivalent nutebarer Synthesebausteine aus. Damit ist es möglich, auf der Basis einiger weniger Syntheseprinzipien eine Vielzahl von Verbindungen aus einer PG-Reihe oder auch aus unterschiedlichen PG-Reihen zu erhalten (Cs.Szäntay, L. Novak: „Syntheses of Prostaglandins", Akadomiai Kiado, Budapest 1978; R. Noyori,'M.Suzuki: A.ngew. Chemie 96 [1984] 854; A.D.Baxter, St. M. Roberts: Chem.lnd. [London] 1986,510). Demgegenüber weist der bekannte Stand der Technik zur Herstellung von PG dor Α-Reihe eine Roihe von Nachteilen auf. So ist das Verfahren zur Herstellung von PG A₂ (Formel 2) aus den Verbindungen der Formeln S, 7 und 8 über die Zwischenprodukte der Formeln 6 bzw. 9 mit dem Mangel behaftet, daß nach diesem Verfahren nur PG A₂ (Formel 2), aber nicht PG A, (Formel 1) zugänglich ist. Das ist darin begründet, daß die Einführung der Carboxylseitenkette in die Verbindungen der Formeln 6 und 9 immer ?.ur Ausbildung einer 5-Doppalbindung führt, einem Strukturmerkmal, das für PG₂ charakteristisch ist. In PG A₂ (Formel 2) ist diese 5-Doppelbindung -wegen der bereits vcrhandenen Doppelbindungen in den Positionen 10 und 13, die mit den Zwischenprodukten der Formeln β und 9 in das Zielmolekü' eingebracht werden - nicht selektiv zu PG A₁ (Formel 1) hydrierbar. Ein weiterer Nachteil des Verfahrens zur Herstellung von PG A₂ (Formeln 2) aus den Verbindungen der Formeln 5,7 und 8 besteht darin, daß die Alkylseitenkette frühzeitig in das Molekül eingeführt wird. Hierdurch entstehen lange Synthesewege, wenn man nach dem gleichen Syntheseprinzip Analoga des F¹G A₂ mit modifizierter Alkylseitenkette, zum Beispiel das 16,16-Dimethy!derivat der Formel 4, herstellen will.

Die Herstellung der PG A₁ (Formel 1) und PG A₂ (Formel 2) aus PG Ei (Formel 10) bzw. PG E₂ (Formel 11) ist ökonomisch nicht zu vertreten. PG E₁ (Formel 10) und PG E₂ (Formef 11) stellen strukturell komplizierte Verbindungen dar, und entsprechend hoch ist der Aufwand, sie herzustellen. PG E| (Formei 10) und PG E₂ (Formel 11) enthalten-im Gegensatz zu PG Ai (Formel 1) und PG A₂ (Formel 2)-jeweils eine Hydroxylgruppe am chiralen C(11). Die Realisierung dieser chiralen Teilstruktur fordert eine Vielzahl von Reaktionsstufen im Verlaufe der Synthese von PG E₁ (Formel 10) und PG E₁ (Formel 11). Bei der Umwandlung von PG E₁ (Formel 10) und PG E₂ (Formel 11) in PG A₁ (Formel 1) bzw. PG A₂ (Formel 2) wird .1:«sc chirale Teilstruktur wieder aus dem Prostaglandinmolekül entfernt, was einer Verschwendung von Material und Arbeitszeit gleichkommt.

Die Gewinnung von PG A₂ (Formel 2) aus Korallen der Art Plexaura homomalla bleibt auf Anrainer der Karibischen See oder auf solche begrenzt, die eine Lizenz der betreffenden Staaten besitzen. Hinzu kommt, daß die Ernte von Plexaura homomalla weitgehend reduziert wurde, um eine Störung des ökologischen Gleichgewichts in dieser Region zu verhindern. Somit stellt diese Methode zur Herstellung von PG A₂ (Formel 2) kein Verfahren dar, das einen weltweit verbreiteten Stand der Technik entspricht.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile, die der Stand der Technik für die Herstellung von PG der Formeln 1,2,3 und 4 aufweist, zu überwinden.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, PG-Zwischenprodukte herzustellen, die aus einer gemeinsamen PG-Vorstufe

stammen und die es gestatten, nach gleichen Syntheseprinzipien sowohl PG A₁ (Formel 1) als auch PG A₂ (Formel 2) oder

Derivate derselben, deren Alkylseitenkette strukturell modifiziert ist, zum Beispiel die Verbindungen der Formeln 3 und 4 zu

erhalten.

Die Aufgabe der Erfindung wird dadurch gelöst, daß man die PG-Vorstufen der allgemeinen Formel 14, in der X eine

(Z)-konfigurierte Vinylgruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, in die Acetoxy-dinitrate der allgemeinen Formel 15, in der Xeine (Z)-konfigurierte Vinylgruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, umwandelt, die Verbindungen der allgemeinen Formel 15einer Hydrolyse unterwirft, wobei die Hydroxy-dinitrate der allgemeinen Formel 16, in der X eine (Z)-konfigurierteVinylengruppeoder eine Ethylengruppe bedeutet, gebildet werden, die Verbindungen der allgemeinen Formel 16 zum Enon der allgemeinen

Formel 17, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, oxidiert und deren Nitratgruppe

entfernt, wobei die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylgruppe oder eine

Ethylengruppe bedeutet, entstehen. Die Umwandlung der PG-Vorstufen der aligemeinen Formel 14, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, in die Acetoxy-dinitrate der allgemeinen Formel 15, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder

eine Ethylengruppe bedeutet, erfolgt mit einem Gemisch aus 80%iger Salpetersäure und Acetanhydrid.

Die Hydrolyse der Acetoxy-dinitrate der allgemeinen Formel 15 zu den Hydroxy-dinitraten der allgemeinen Formel 16, in der X

eine (Z)-konfigurierte Vinylgruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, wird mit Natriummethanolat in Methanol durchgeführt.

Die Oxidation der Hydroxy-dinitrate der allgemeinen Forme! 16 zu den Enonen der allgemeinen Formel 17, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, kann mit Chrom(VI)verbindungen oder mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Aktivatoren erfolgen. Vorzugsweise oxidiert man mit Pyridiniumdichromat in Dichlormethan (EJ. Corey, G.Schmidt: Tetrahedron Lett. 1979,399) oder mit Dlmethylsulfoxid/Dlchlormethan/Triethylamin/PhosphoriVJoxid (D.F.Taber, J.C.Amedio, K.-Y.Jung: Org. Chem. 52 [1987J 5621).

Die Entfernung der Nitratgruppe aus den Enonen der allgemeinen Forme! 17, wobei die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, entstehen, wird mit Zinkstaub in Methanol durchgeführt. Für die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, kann sowohl von den racemischen PG-Vorstufen der allgemeinen Formel als auch·von den Enantiomeren beliebiger optischer Reinheit der ollgemeinen Formel 14, in der X eine (Z)-konfiguriere Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, ausgegangen werden.

Die Herstellung der PG-Vorstufe der Formel 14, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe bedeutet, ist aus dem bekannten Lactondiol der Formel 20 (E.J.Corey et al.: J. Am. Chem. Soc. 93 [1971] 1490) auf folgendem Wege erhältlich: Schutz der beiden Hydroxylgruppen mit Dihydropyran in Gegenwart von Paratoluensulfonsäure führt zum Lacton-diether der Formel 21, der mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -60°C zum Lactol-diether der Formel 22 reduziert wird. WITTIG-Olefinierung von Lactol-diether der Formel 22 mit dem Ylid der Formel 23 ergibt die Hydroxycarbonsäure der Formel 24. Einwirkung von Diazomethan auf die Hydroxycarbonsäure der Formel 24 liefert den Hydroxy-methylester der Formel 25, deren Acetylierung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin den Acetoxy-methylester der Forme! 26 ergibt. Hydrolyse der Ethergruppen des Acetoxy-methylesters führt zur PG-Vorstufe der allgemeinen Formel 14, in dsr X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, sind Zwischenprodukte für die Herstellung von PG A₂ (Formel 2) und PG Ai (Formel 1) sowie Derivaten derselben mit modifizierter Alkylseitenkette, zum Beispiel solchen der Formel 4 und 3.

Damit weisen die erfindungsgemäß zugänglichen PG-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, wesentliche Vorteile gegenüber den bisher bekannten Zwischenprodukten der Formeln 6 und 9 auf, die nur zur Herstellung von PG A₂ (Formel 2) geeignet sind.

Diese Vorteile der erfindungsgemäß zugänglichen PG-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, kommen dadurch zustande, daß in der PG-Vorstufe der allgemeinen Formel 14, in der X eine (Zl-kor^o irierte Vinylengruppe bedeutet, die 5-Doppelbindung der Carbomethoxyseitenkette ohne weiteres hydrieibar ist, da die 10-Doppelbindung im Cyclopentanring erst zu einem späteren Zeitpunkt in das Molekül eingeführt wird.

Diese Vorteile kommen weiterhin dadurch zustande, daß die PG-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, die Möglichkeit bieten, durch Anfügen strukturell unterschiedlicher Alkylseitenketten auf kurzem Wege PG A₁- und PG A₂-Derivate mit modifizierten Alkylseitenketten herzustellen, zum Beispiel solche der Formeln 4 und 3.

Die Herstellung der PG-Vorstufe der allgemeinen Formel 14, in der X eine Ethylengruppe bedeutet, kann durch katalytische Hydrierung der PG-Vorstufe der allgemeinen Formel 14, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe bedeutet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines heterogenen oder homogenen Katalysators erfolgen. Vorzugsweise wird heterogen mit 5% Palladium auf Calciumcarbonat oder Kohle hydriert.

Für die Herstellung der PG-Vorstufen dar allgemeinen Formel 14, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, kann sowohl voi η racemischen Lactondiol der Formel 20 als auch vom Enantiomer der Formel 20 in beliebiger optischer Reinheit ausgegangen werden.

Darüber hinaus weist das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil auf, daß die Enone der allgemeinen Formel 17, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, in einfacher Weise durch Oxidation der Hydroxy-dinitrate der allgemeinen Formel 16 gebildet werden. Die Oxidation der Hydroxylgruppe unter gleichzeitiger Eliminierung von Salpetersäure war vom Fachmann nicht vorherzusehen. Überraschend ist auch, daß bei dieser kombinierten Reaktion die Enone der allgemeinen Formel 17, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethyiengruppe bedeutet, gebildet werden und nicht die stabileren Verbindungen der allgemeinen Formel 19, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet. Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, sind neu, das heißt, daß bisher weder ihre Darstellung noch ihre Eigenschaften und ihre Verwendung beschrieben wurden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

AusfOhrungsbelsplele

Beispiel 1

(7RS)-7-[(2SR,3RS,5RS)-5-Acetoxy-3-nitroxy-2-nltroxy-methyl]cyclopent-1-yl-hept-5(Z)-ensäuremethylester(15, X = (Z)-CH=CH) aus (7RS)-7-[(2SR,3RS,5SR)-5-Acetoxy-3-hydroxy-2-hydroxymethyl]cyclopentyl-hept-5(Z)-ensluremethylester(14,X = (Z)-CH=CH)

In einem Eisbad wird Prostaglandinvorstufe 14 (X = (Z)-CH=CH) (5,0g; 15,9mmol) in einem bei O⁰C bereiteten Gemisch aus Acetanhydrid (25ml) und Salpetersäure (80%ig; 3,25ml) gelöst. Man läßt das Gemisch 1 Stunde bei 0°C stehen, dann ist die Reaktion vollständig (DC-Kontrolle: Kieselgel 60; Ethylacetat). Es wird mit Eis zersetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und bis zur Neutralreaktion mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Der Chloroformextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt, wobei man Acetoxydinitrat 15 (X = (Z)-CH=CH) als Öl erhält.

¹H-NMR: 2,00(s,3H,-OCOCH₃; 3,60(s,3H,COOCH₃); 4,60(m,2H,CH₂ONO₂); 5,00-5,60(m,4H,CHONOj,CHOAc,CH=CH) ppm(CDCI₃/HMDS).

χ U (Z)-CH-CH) aus {R8)-7-[(28R_<3RS_>58R)-S-Acotoxy-3-nltroxy-2-nltroxymethyl]cyclopentyl-hept-5(Z)· eneSuromethyl6Ster(15,X - (Z)-CH-CH)

Acetoxy-dinitrat 15 (X = (Z)-CH-CH) (6,4g; 15,8mmol) wird in wasserfreiem Methanol (50ml) gelöst. Man gibt eine Lösung von Natrium (0,23g; lOmmol) in absolutem Methanol (20ml) hinzu und läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei +23⁰C stehen. Nach dieser Zeit ist die Hydrolyse vollständig (DC-Kontrolle: Kieselgel 60; Toluen:Ethylacetat = 1:1).

Zur Aufarbeitung wird der Reaktionslösung Toluen (100ml) zugefügt und der Methanolanteil im Rotationsverdampfer bei +50⁰C weitgehend abgezogen. Die verbleibende Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Man erhält Hydroxy-dinitrat 16 (X = (Z)-CH=CH) in öliger Form.

¹H-NMR: 3,60 (s,3H, COOCH₃); 4,17 (m, 1 H, CHOH); 4,56(m, 2H,CH₂ONO₂); 6,20 (m, 1H, CHONO₂); 5,35 (m, 2H, CH=CH) ppm (CDCI3/HMDS).

(7RS)-7-[(2SH)-2-Nitroxymethyl-5-oxo]cyclopent-3-en-1-yl-hept-5(Z)-ensäuremethyloster (17, X = (Z)-CH=CH) aus (7RSJ-7-

[(aSR.SRS.SSRJ-S-hydroxy-S-nltroxy^-nitroxymethyllcyclopenM-yl-hept-StZJ-enseuremethylester 16, X = (Z)-CH=CH) Oxidation mit Pyridinlumdlchromat

Hydroxy-dinitrat 16 (X = (Z)-CH=CH) (5,8g; 16mmol) löst man in 100ml wasserfreiem Dichlormethan. Zu dieser Lösung fügt man Pyridiniumdichromat (9g; 24mmol) und gepulvertes aktiviertes Molsieb 4A (13g) sowie wasserfreie Essigsäure (1,15ml) hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei +23⁰C intensiv gerührt. Danach ist die Oxidation beendet (DC-Kontrolle: Kieselgel 60; Toluen:Ethylacetat = 1:1).

Man verdünnt mit 100ml Ethylacetat und filtriert die Suspension über eine 4cm starke Schicht aus wasserfreiem Natriumsulfat und Kieselgel (1:1). Das Filtrat wird bei +4O⁰C im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt, woboi man Enon 17 (X = (Z)-CH=CH) in öliger For ti erhält.

¹H-NMR: 3,60(s,3H,COOCH₃); 4,46(m, 2H, CH₂ONO₂); 5,36(m, 2H,CH=CH); 6,22 (dd. 1H,5Hz,2Hz, H₁₀); 7,55(dd, 1H, 5Hz,2Hz,

H„) ppm (CDCI₃/HMDS)

MS: gef. m/z 297,1206 (M⁺); ber. C₁₄H₁₈NO₆ 297,1212

Oxidation mit Dimethylsulfoxid/Dlchlormethan/Trlethylomin/Phosphor-V-oxld Hydroxy-dinitrat 16 (X = (Z)-CH=CH) (1,3g; 3,6mmol) wird in wasserfreiem Dichlormethan (20ml) unter Argonschutz gelöst. Man kühlt die Lösung auf O⁰C ab und gibt wasserfreies Dimethylsulfoxid (1,4g; 18mmol) und Phosphor-V-oxid (2,56g; 18mmol) hinzu. Man läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde rühren und sich hierbei auf +23⁰C erwärmen. Danach wird erneut auf O⁰C abgekühlt und man gibt zu dem Gemisch wasserfreies Triethylamin (3,2g; 31,7 mmol). Diese Lösung rührt man 30min bei +23⁰C, dann Ist die Reaktion beendet (DC-Kontrolle: Toluen:Ethylacetat = 1:1 oderChloroform:Ethylacotat = 4:1). Die Reaktionslösung wird mit 10%iger wäßriger Salzsäure (10ml), mit Wasser (10ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10ml) und Wasser (10ml) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer bei +4O⁰C eingeengt. Flash-Chromatographie des dunkelbraunen öligen Rückstands an 100g Kieselgel 60 (40-63Mm) mit Chloroform:Ethylacetat = 1:1 als Eluenten ergibt Enon 17 (X = (Z)-CH=CH) als hellgelbes öl. Die ¹H-NMR- und MS-Daten dieses Produkts sind mit den Daten der durch Pyridiniumdichromat-Oxidation erhaltenen Verbindung identisch.

(7RS)-7-[(2SR)-2-Hydroxymethyl-5-cxo]cyclopent-3-en-1-yl-hept-5-(Z)-ensfiuremethylester (18, (X = (Z)-CHeCH) aus (7RS)-7-[(2SR-2-Nltroxymethyl-5-oxo]cyclopent-3-en-1-yl-hept-5(Z)-en88uremethylester (17, (X = (Z)-CH=CH) Enon 17 (X = (Z)-CH=CH) (4,76g; 16mmol) löst man in einem Gemisch aus Methanol (100ml) und wasserfreier Essigsäure (1 ml). Es wird Zinkstaub (0,5g) zugegeben und gerührt, wobei eine leichte Erwärmung auftritt. Nach 30min ist die Reaktion beendet (DC-Kontrolle: Kieselgel 60; Ethylacetat).

Man destilliert das Methanol im Vakuumrotationsverdampfer bei +40°C weitgehend ab, nimmt den Rückstand in 100ml Ethylacetat auf, wäscht die Lösung nacheinander mit wäßriger verdünnte; Salzsäure (HChH₂O = 1:10) und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet die Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und engt diese im Vakuumrotationsverdampfer bei +4O⁰C ein. Der verbleibende Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an 100g Kieselgel 60 (40-60pm) mit Ethylacetat als Eluent unterworfen.

Man erhält das Zwischenprodukt 18 (X = (Z)-CH=CH) als farbloses Öl.

¹H-NMR: 3,69 (s, 3H, COOCH₃); 5,47 (m, 2H, CH=CH Seitenkette); 6,25 (dd, 1H, 5Hz, 2 Hz; H₁₀); 7,75 (dd, 1H, 5Hz, 2 Hz; H_n) ppm (CDCI3/TMS).

COOH

V -

OH

J : X · -CH₂-CH₂- s R β Η

2 : X iZ)-CH»CH- \ P « H

3 : X ^B -CH₂-CH₂- ι R » ftf

j ι χ · (7)-cH-cH- ι η - n»

OHc

OH

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COOH

OH

J : X -CH₂-CH₂- ι R ^β Η

2 : X « (Z)-CHeCH- » R » H

3 : X -CH₂-CH₂- ι R Me

4 : X « (Z)-CH«CH- ι R Mb

28794 I

HO'

12 : (15S) j3 : ίΙ5λ)

OH

COOMe

COOH

COOH

10 : X -CH₂-CH₂-Π : X i7)-CH«CH-

1 : X-« -CH₂-CH₂-

2 : X · (2)- DKH-

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese der Prostaglandine Ai und A2 sowie deren Analoga der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konf igurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 14, in der X die obengenannte Bedeutung aufweist, durch Veresterung mit Salpetersäure in Gegenwart von Acetanhydrid in die Acetoxy-dinitrate der allgemeinen Formel 15, in der X die obengenannte Bedeutung aufweist, umwandelt, die Verbindungen der allgemeinen Formel 15 einer Hydrolyse unterwirft, wobei die Hydroxy-dinitrate der allgemeinen Formel 16, in der X die obengenannte Bedeutung aufweist, gebildet werden, die Verbindungen der allgemeinen Formol 16 zu den Enonen der allgemeinen Formel 17, in der X in die obengenannte Bedeutung aufweist, oxidiert und deren Nitratgruppe entfernt, wobei die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X die obengenannte Bedeutung aufweist, erhalten werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation der Hydroxy-dinitratd der allgemeinen Formel 16, in der X die obengenannte Bedeutung aufweist, zu den Enonen der allgemeinen Formel 17, in der X die obengenannte Bedeutung aufweist, mit einer Chrom(VI)verbindung oder mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Aktivators durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel 14, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe bedeutet, einer katalytischen Hydrierung unterworfen wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel 14, in der X eine Ethylengruppe bedeutet, entsteht.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß für die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 18, in der X eine (Z)-konfigurierte Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet, die Prostaglandin-Vorstufen der allgemeinen Formel 14, in der X die genannte Bedeutung aufweist, sowohl als Razemate als auch als Enantiomere der Formel 14 in beliebiger optischer Reinheit eingesetzt werden können.