HU182533B - Process for preparing 7alpha-acylthio-delta up 4-3-oxo-steroi derivatives - Google Patents

Process for preparing 7alpha-acylthio-delta up 4-3-oxo-steroi derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182533B
HU182533B HU78MI630A HUMI000630A HU182533B HU 182533 B HU182533 B HU 182533B HU 78MI630 A HU78MI630 A HU 78MI630A HU MI000630 A HUMI000630 A HU MI000630A HU 182533 B HU182533 B HU 182533B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
acid
acylthio
lactone
hydroxy
Prior art date
Application number
HU78MI630A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiromo Okushima
Issei Nitta
Riziko Furuya
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of HU182533B publication Critical patent/HU182533B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya a technika állásához képest kedvezőbb gazdasági feltételeket biztosító új eljárás 7a-aciltio-A -3-oxo-szteroidszármazékok előállítására, amilyen pl. a 7a-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo17a-pregn-4-én-2-l-karbonsav-γ-lakton (a továbbiakban: spironolakton), amely gyógyászatilag igen hatékony, mint aldoszteron-antagonista diuretikum.
Ismeretes, hogy valamely tiol vagy tiokarbonsav olefinnel való reakciója gyorsítható fény vagy valamely gyök-iniciátor, pl. peroxid, illetve azobisz-izobutironitril alkalmazásával. De az ilyen gyök-iniciátorok alig mutatnak gyorsító hatást valamely Δ4>6-3 -oxo-szteroidszármazék reagáltatása esetében.
A már említett spironolaktont, mely egyike az új eljárásban előállítható 7a-aciltio-A4-3-oxo- szteroidszármazékoknak, a technika állása szerint általában
17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-karbonsav-7-laktonból állítjuk elő, ehhez nagy feleslegben tioecetsavat alkalmazva, s a reakcióelegyet forralva. Az ismert eljárással a gyógyászatilag hatásos céltermék kitermelése mintegy 70%-os, s mintegy 25%-os kitermeléssel keletkezik a gyógyászatilag hatástalan 70-acetiltioszármazék melléktermékként.
A közzétett 4020/71 lajstromszámú japán szabadalmi bejelentésből ismeretes, hogy a kívánt 7a-acetiltioszármazék közel 90%-os kitermeléssel állítható elő, ha oldószerként metanolt alkalmaznak. Hasonló tapasztalatról számol be a 160.369 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, mely metanol-oldószerben 95%-os kitermelést helyez kilátásba. Mind a japán, mind a magyar publikáció szerint reprodukálva az eljárást azt tapasztaltuk, hogy a metanolos oldószerben foganatosított ismert eljárással 90%-ot meghaladó céltermék kitermelés nem érhető el, ugyanakkor mindig képződik mintegy 5-10%-nyi gyógyászatilag hatástalan melléktermék.
Célul tűztük ki az igen fontos gyógyszerek hatóanyagát képező 7a-acűtio-A4-3-oxo-szteroidszármazékok olyan előállítási eljárásának kidolgozását, mely gazdaságilag kedvezőbb annál fogva, hogy — egyfelől csökkentjük a 7/3-aciltioszármazéktól eltérő melléktermékek képződésének lehetőségét és
- másfelől javítjuk a 7a-aciltioszármazék, vagyis a kívánt céltermék kitermelési arányát a 7/3-izomerrel szemben is.
A találmány szerint ezt úgy érjük el, hogy a technika állása szerinti eljáráshoz hasonlóan ugyancsak tiokarbonsavat reagáltatunk a kiindulási anyaggal, a 3-oxo-A4>6-szteroidszármazékkal, de erős sav jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként előnyösen alkalmazható vegyületek: a 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién -21 -karbonsav-γ-lakton, androszta-4,6-dién-3,17-dion, 17/3-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-on, Ια,2a-metilén-17/3-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-on, 17a-metil-17/3-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-on, stb.
A Δ4.6-3 -oxo-szteroidszármazékokhoz adagolt tiokarbonsav lehet pl. tioecetsav, tiopropionsav, tiobenzoesav, stb. A tiokarbonsav mennyisége
1,1—20, előnyösen 1,5-7 mól a kiindulási szteroidszármazék 1 móljára számítva.
A gyógyászatilag hatásos spironolaktont 17-hidroxi - 3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbonsav-γ-lakton és tioecetsav reagáltatásával állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelő erős savként a tiokarbonsavnál erősebb savak valamelyikét alkalmazzuk, pl. valamely szulfonsavat, így metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, stb.; valamely halogénnel szubsztituált karbonsavszármazékot, pl. trifluor-ecetsavat vagy triklór-ecetsavat; valamely szervetlen savat, pl. kénsavat, salétromsavat, perklórsavat, sósavat, stb. Legelőnyösebb erős savként p-toluolszulfonsavat alkalmazni. Az erős sav koncentrációja 0,6-0,003 mól/liter, előnyösen 0,1-0,006 mól/liter A reakcióhőmérséklet 10 és 120°C, előnyösen 30 és 100°C közötti, különösen előnyös az 50—85 °C tartomány.
Oldószerként a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek valamelyikét alkalmazhatjuk, pl. benzolt, tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt.
A technika állása szerinti eljárásokkal, melyeknél nincs jelen erős sav a reakcióközegben, a reakcióképesség alacsonyabb, 90%-ot meghaladó kitermelés elérése igen körülményes lenne, nem beszélve a kiindulási anyag 95%-át meghaladó mennyiségű céltermék előállításáról. Ha a kitermelés javítása céljából tovább növeltük a tiokarbonsav mennyiségét és/vagy a reakcióidőt, a technika állása szerinti eljárásoknál mégnövekedett a melléktermékek aránya.
A találmány szerinti eljárás, az erős sav jelenléte lehetővé teszi a nagyobb kitermelés egyszerű elérését és a melléktermék keletkezésének csökkentését, ezen túlmenően pedig a keletkező melléktermék is a kívánt céltermékké konvertálható.
A találmány szerinti eljárással kapott reakcióelegy a 7-aciltioszármazék két izomerének elegye, abban nagyobb mértékben 7a-aciltioszármazék és kis mennyiségben 7/3-aciltioszármazék van jelen. A gyógyászatilag hatásos α-izomer könnyen elkülöníthető egyszerű tisztítási módszerrel, pl. átkristályosítással és a tiszta céltermék mennyisége jó közelítéssel megegyezik az elegyben elemzési úton kimutatható mennyiséggel. Ugyanakkor viszont a gyógyászatilag hatástalan /3-izomer könnyen visszaalakítható a kiindulási anyaggá és ismét bevonható a célterméket eredményező folyamatba, s minthogy a találmány szerinti eljárásnál a /3-izomertől eltérő melléktermék keletkezését el tudjuk kerülni, mind az első lépésben elért kitermelés, de különösen a melléktermék céltermékké konvertálása utáni eredő kitermelés nagyobb a technika állása szerinti kitermelésnél.
A találmány szerinti eljárás további nem várt előnye, s ez magyarázza az első lépés utáni kedvező eredményt, hogy az erős sav jelenlétében a reakciófolyama: közben már izomerizálódik a reakcióelegyben jele nlevő /3-izomer egyrésze a kívánt a-izomerré.
A találmányt a továbbiakban példák segítségével szemléltetjük, melyekre találmányunk nem korlátozódik.
1. példa
15,0464 g (44,19 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-l 7a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-7-lakton, 45 ml benzol és 0,5962 g (3,46 mmól) p-toluolszulfonsav elegyét 3
-2182533
6 nitrogén-atmoszférában 75 °C-ra hevítjük. Az elegyhez hozzáadunk 9,00 g (118,3 mmól) tioecetsavat és az elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 105 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk 5 hozzá és további 30 percig folytatjuk a keverést. A benzolos fázist elkülönítjük és bepároljuk, így 21,099 g fehér kristályt kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzés mutatja, hogy abból 16,992 g (40,79 mmól) a kívánt céltermék: 7a-acetiltio-17- jq -h i d r oxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-γ-lakton (kitermelés: 92,3%) és 1,381 g (3,31 mmól) a nem kívánt (3-izomer melléktermék (kitermelés: 7,5 mól%). Átkristályosítással gyakorlatilag a fenti mennyiségben kapjuk a tiszta α-izomert. is
1. összehasonlító példa
5,00 g (14,7 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién- 21-karbonsav-γ-laktont és 15 ml benzolt 20 nitrogén-atmoszférában 75 °C-ra hevítünk. Az elegyhez 3,0 g tioecetsavat adunk és azt 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot adunk hozzá és 30 percen át folytatjuk a keverést, 25 majd elkülönítjük a benzolos fázist. Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy 1,617 g (3,88 mmól) 7a-acetiltio-l 7-hidroxi-3-oxo-l 7a-pregn-4-én-21-karbonsav-γ-laktont (26,4%-os kitermelés) és 0,270 g (0,646 mmól) 7j3-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo- 30 -17a-pregn-4-én-21-karbonsav-7-laktont (4,4%-os kitermelés) kapunk, míg 3,183 g (9,35 mmól) kiindulási anyagot, 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav- γ-laktont (63,6%) is visszanyerünk.
2. példa
5,0 g 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-lakton, 15 ml THF és 0,20 g p-toluol- 40 szulfonsav elegyéhez, melyet nitrogén-atmoszférában 60 °C-on hevítünk, 3,0 g tioecetsavat adunk, majd az elegyet 1 órán át keverjük. Lehűtés után folyadékkromatográfiás elemzéssel megállapítjuk, hogy a reakcióelegy 78,8 mól% α-izomert tartalmaz, azaz 45 7 a - ac e t iltio-17-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-γ-laktont és 16,8 mól% //-izomert és visszanyerünk 4%-nyi kiindulási anyagot, azaz 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav- γ-laktont.
2. összehasonlító példa
A 2. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy nem adunk a reakcióelegyhez p-toluolszulfon- 55 savat. így 54,9 mól% n-izomert, 12,6 mól% (?-izomert kapunk és visszanyerjük a kiindulási anyag 27,5%-át.
3. példa
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk a reakcióidőt. Az eredményeket az L táblázat mutatja. 65
1. táblázat
Reakcióidő (óra) Konverzió % Kitermelés (%)
a-SPL (3-SPL
0,5 96,5 82,0 14,5
1,5 98,5 87,0 11,0
2,0 100,0 92,3 7,5
Megjegyzés:
α-SPL és (3-SPL rövidítéssel jelöltük a 7-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-2I-karbonsav-7-lakton a-, illetve (3-izomerjét. Szemmellátható, hogy a reakció kezdeti szakaszában keletkezett (3-izomer egy része a reakció lezajlásáig a-izomerré alakul.
3. példa: a melléktermékből a kiindulási anyag visszanyerése
1,827 g (4,39 mmól) 7a-acetiltio-17-hidroxi-3 oxo-17a-pregn4-én-21 -karbonsav-γ-lakton,
1,3507 g (3,24 mmól) 7/3-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-y-lakton és 0,0949 g (0,28 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-2 l-karbonsav-y-lakton oldatához, melyet 312 ml metanolban oldunk fel, hozzáadunk 19 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot és az elegyet 40 °C-on keveijük 3 órán át. A hidrolízis lezajlása után a reakcióelegyet sósav vizes oldatával semlegesítjük. Ezután le desztilláljuk a metanolt és a maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot bepároljuk, így 2,7190 g kristályt kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy a termék 2.4091 g (7,06 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién- 21-karbonsav-γ-lakton, a kiindulási anyag visszanyerése tehát 89,3%-os.
Referencia példa:
5,00 g (14,7 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-γ-laktont 15 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 3,00 g tioecetsavat, majd az elegyet 20 °C-on 2 órán át reagáltatjuk. A kísérletet úgy ismételjük, hogy egyébként egyező körülmények mellett a reakcióhőmérséklet 40, illetve 60 °C. A reakcióhőmérséklet összefüggését a kitermeléssel a 2. táblázat mutatja. A táblázatból látható, hogy mintegy 10% melléktermék keletkezik, melynek szerkezete ismeretlen, a melléktermék keletkezése nem kerülhető el.
2. táblázat
Reakció- hőm. (°C) CRN (%) α-SPL (3-SPL Mellékt. (%)
(%) (%)
20 1,3 75,2 15,1 8,4
40 0,3 78,3 11,5 9,9
60 0,0 88,4 3,7 7,9
-3182533
Megjegyzés:
a két izomer rövidítését már az 1. táblázattal kapcsolatban értelmeztük, CRN jelentése 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-lakton, a kiindulási anyag.
A fenti teljes ismertetés után a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány a példákban szereplő konkrét körülményektől eltérő módon is foganatosítható.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás 7a-aciltio-A4-3-oxo-szteroidszármazékok előállítására, melynek során tiokarbonsavat reagáltatunk valamely A4>6-3-oxo-szteroidszármazékkal, azzal jellemezve, hogy a reakciót erős sav jelenlétében vezetjük le, majd a melléktermékként keletkező 7í3-aciltio-A4-3-oxo-szteroidszármazékot lúgos körülmények között visszaalakítjuk a kiindulási anyaggá, majd újra alkalmazzuk a főreakciólépés kiindulási anyagaként.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbonsav-γ-laktont alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként tioecetsavat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős savként p-toluolszulfonsavat alkalmazunk.
HU78MI630A 1977-03-17 1978-03-14 Process for preparing 7alpha-acylthio-delta up 4-3-oxo-steroi derivatives HU182533B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2958677A JPS53116361A (en) 1977-03-17 1977-03-17 Preparation of 7 acylthioo44enee33oxosteroid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182533B true HU182533B (en) 1984-02-28

Family

ID=12280169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78MI630A HU182533B (en) 1977-03-17 1978-03-14 Process for preparing 7alpha-acylthio-delta up 4-3-oxo-steroi derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4213902A (hu)
JP (1) JPS53116361A (hu)
CH (1) CH633563A5 (hu)
DE (1) DE2809838A1 (hu)
FR (1) FR2383969A1 (hu)
GB (1) GB1559151A (hu)
HU (1) HU182533B (hu)
NL (1) NL182223C (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77457A1 (hu) * 1977-05-31 1979-01-19
JPS56128798A (en) * 1980-03-13 1981-10-08 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of 7alpha-acetylthiosteroid
DE3427090A1 (de) * 1984-07-19 1986-01-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3544661A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 7(alpha)-acetylthiosteroiden
DE10162608B4 (de) * 2001-12-20 2005-09-01 Danfoss A/S Thermostatventilaufsatz
CN102617422A (zh) * 2012-03-05 2012-08-01 湖南大学 芳炔硫醚的一锅合成方法
CN102617421B (zh) * 2012-03-05 2014-01-01 湖南大学 芳二炔硫醚的一锅合成方法
CN102617420A (zh) * 2012-03-05 2012-08-01 湖南大学 二芳炔硫醚的一锅合成方法
CN102617419B (zh) * 2012-03-05 2014-03-05 湖南大学 共轭烯炔硫醚的一锅合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2248835A1 (de) * 1972-10-05 1974-04-11 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von beta-(3keto-7 alpha-thioacyl-17beta-hydroxy-4androsten-17 alpha-yl)-propionsaeure- gamma lactonen
IE44711B1 (en) * 1976-03-05 1982-03-10 Schering Ag 17 -hydroxypropyl-4-3-keto-steroids and esters thereof, and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
NL182223B (nl) 1987-09-01
US4213902A (en) 1980-07-22
CH633563A5 (de) 1982-12-15
GB1559151A (en) 1980-01-16
NL7802543A (nl) 1978-09-19
FR2383969B1 (hu) 1980-06-13
DE2809838A1 (de) 1978-09-21
NL182223C (nl) 1988-02-01
FR2383969A1 (fr) 1978-10-13
JPS6212237B2 (hu) 1987-03-17
JPS53116361A (en) 1978-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4425273A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid
HU182533B (en) Process for preparing 7alpha-acylthio-delta up 4-3-oxo-steroi derivatives
Van Royen et al. Intramolecular diels-alder reaction with furan diene. A new synthesis of 11-keto steroids
US4127596A (en) Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones
SU622411A3 (ru) Способ получени производных прегнановой кислоты
US3883512A (en) Process for the manaufacture of {62 -(3-oxo-7{60 -thioacyl-17{62 -hydroxy-4-androsten-17{60 -yl)-propionic acid {60 -lactones
EP0006355B1 (en) Mixed anhydride steroid intermediate and process for preparing steroid intermediates
US4102907A (en) Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
Arisawa et al. GaCl3-promoted ethenylation of thioester silyl enolate and dienolate with silylethyne
US3021345A (en) 16alpha, 17alpha-dihydroxypregnen-20-ones and process for preparation of same
US5117015A (en) Process for production of 1-α, 3-β, 24-trihydroxy Δ-5
US3673175A (en) Preparation of piperidyl-steroids
Somogyi Elimination, ring-contraction, and fragmentation reactions of 1-thioflavanone 1-oxides
JPS6159320B2 (hu)
US3401106A (en) Process for the photochemical alkylation of lactones and lactams
US3939156A (en) Cardenolides
HU182616B (en) Process for producing 20,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3-ones
SU962281A1 (ru) Эфиры 5-хлор-2-кетобицикло/2,2,1/-гептан-7-карбоновой кислоты и способ их получени
US3164616A (en) Process for preparing delta11-steroid compounds
HU186387B (en) Process for preparing 7alpha-methylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-ene-21-carboxylic acid-gamma lactone
Hirai Angular Substituted Polycyclic Compounds. II. Reaction of Cholest-4-en-3-one with Metallic Cyano Complexes.
US4199518A (en) 1α,3β-Dihydroxy-steroid-5-enes from 1α,2α-epoxy-steroid-4,6-dien-3-ones
Kobayashi et al. SH2 reactions of triethylgermyl radical with thiosulfonic S-esters and selenosulfonic Se-ester.
US3376295A (en) Preparation of 3-keto-delta4-19-nor steroids
US3799955A (en) Method of making 11 alpha-or 11 beta-hydroxy-18-nor-17-alpha-alkyl-17 beta-methylandrosta-4,13-diene-3-ones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628