Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych diastereomerów pochodnych heterocyklicznym estrów kwasu octowego. Nowe diastereomery o wzorze 1 sa uzyteczne jako substancje wyjsciowe do wytwarzanie tienamycyny znanego dobrze antybiotyku. Tienamycyna wykazuje szeroki zakres aktywnosci anty biotycznej Sposób jej wytwarzania na drodze mikrobiologicznej przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 950 357, a najnowsza synteze tego antybiotyku przedstawiono w europejskim opisie patento¬ wym nr 62 840. Obecnie stwiedzono, ze zwiazki o wzorze 1 mozna wytworzyc z wysoka wydajnoscia wychodzac ze zwiazków okreslonych ogólnym wzorem 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub jako grupe chroniaca grupe amidowa oznacza grupe fenylowa lub benzylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa meto- ksylowa. Zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie dekatalizowaniu i w ten sposób otrzymany zwiazek owzo rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i ewentualnie usuwa sie grupe ochronne grupy amidowej. Otrzymana w ten sposób nowa pare diastereomerów o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie ne poszczególne skladniki na drodze chromatografii. Z diastereomerów o wzorze 1 grupe benzhydrylowa mozne usunac na drodze katalitycznego uwodornienia z uzyskaniem odpowiadajacej pochodnej kwasu azetydynyloocto- wego. Dalsze jej przeksztalcenie w tienamycyne przedstawiono w europejskim opisie patentowym nr 62 840.Sposób wytwarzania nowych diastereomerów o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na usunieciu grupy etylenoketalowej ze zwiazku o ogólnym zworze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub jako grupe chroniace grupe amidowa oznacza grupe fenylowa lub benzylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa meto- ksylowa i poddaniu redukcji otrzymanego nowego zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej,podane znaczenie oraz wydzieleniu otrzymanego w ten sposób produktu, po ewentualnym usunieciu grupy chroniace; i ewentualnym rozdzieleniu otrzymanej pary diastereomerów na poszczególne skladniki. Grupe etylenoketalowe usuwa sie ze zwiazków o ogólnym zworze 3 za pomoca kwasu. W tym celu stosuje sie kwas sulfonowy, np. kwas p-toluenosulfonowy, sililohalogenek, np. sililohalogenek wytworzony z mieszaniny jodku sodu i te trach!orku krzemu lub jodku sodu i chlorku trimetylokrzemu; albo kwas mineralny, korzystnie kwas nadchlorowy. Reakcje deketai - zacji mozna prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w mieszaninie ketonu, np acetonu, lub chlorowanego weglowodorku i acetonitrylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna zobojetnia sie i w ten sposób w razie potrzeby, wydziela otrzymany nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2.2 142 079 Zwiazki o ogólnym wzorze 2 poddaje sie redukcji. Redukcje przeprowadza sie korzystnie za pomoca kompleksowego wodorku metali, zwlaszcza alkalicznego tetrawodoroboranu/lll/. Jezeli jako substancje wyjscio¬ wa stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, wówczas po redukcji otrzymuje sie bezposrednio pare diastereomerów. Jezeli jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupe chroniaca grupe amidowa, to usuwa sie ja po redukcji, np. za pomoca substancji utleniajacej. Tak wiec grupe dimetoksybenzylowa wydziela sie za pomoca substancji utleniajacej typu nadtleno- siarczanu, grupe metoksyfenylowa za pomoca równoczesnego uzycia soli cerowej (IV) oraz kwasu, natomiast grupe fenylowa za pomoca soli cerowej (IV) oraz kwasu albo tritlenku chromu w lodowatym kwasie octowym.W razie potrzeby, otrzymana pare diastereomerów mozna rozdzielic na poszczególne skladniki. Etap ten przepro¬ wadza sie korzystnie metodami chromatograficznymi. Jako adsorbent korzystnie stosuje sie zel krzemionkowy (Kieselgel PF254 + 366K a jako eluent stosuje sie mieszanine benzenu i acetonu w stosunku 7:3."",' Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad 1.. Benzhydrylo-{(2RS, 3SR)-3[1(RS i SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynylooctan}.Mie- szanine 4,89 g (10,0 milimoli) benzhydrylo-((2RS, 3SR)-1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3-[1(RSiSR) -hydroksyetylo]- 4iketb-2-azetydynylooctanu], 10,81 g (40,0 milimoli) nadtlenodisiarczanu potasu (K2S208 ) 28,65g (80,0 mili- rrloli) wodorofósforanu sodu (Na2HP04 * 12H20), 56,0 ml acetonitrylu i 21,0 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia, podczas mieszania w czasie 3 h. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, przesacza i przesacz oddziela. Wars¬ twe wodna przesaczu ekstrahuje sie trzykrotnie, kazdorazowo 50 ml octanu etylu. Warstwy organiczne laczy sie, ekstrahuje 10% wodnym roztworem weglanu sodu i wodnym, nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Oleista pozostalosc poddaje sie obróbce chromatograficznej (adsorbent: Kie¬ selgel G, rozpuszczalnik eluujacy: mieszanina dichlorometanu i acetonu 7:1). Otrzymuje sie 1,73 g zadanej mie¬ szaniny z wydajnoscia 51%.IR (KBr):3400,3250, 1755, 1735 cnT1.^H-NMRtCDCb): 5 1,18-1,32 dd (3H); 2,20-3,00 m (1H + 2H + 1H); 3,65-4,28 m(1H + 1H); 6,1 s (TH); 6,9 s(1H);7,30s(1OH).Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w nastepujacy sposób: a) Do zawiesiny 41,2 g (0,109 mola) trans-etylo-[1-(2,4-dimetyloksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3- dioksolan-2-ylo)-4- -keto-2-azetydynokarboksylanu] (zwiazek przedstawiony w wegierskim opisie patentowym nr 180 608, a odpo¬ wiadajacy ogólnemu wzorowi 6, w którym Z oznacza grupe etylowa, a R oznacza grupe dimetoksybenzylowa) i 50 ml etanolu dodaje sie roztwór 5,21 g (0,130 mola) wodorotlenku sodu w 60 ml wody podczas mieszania i zewnetrznego chlodzenia woda z lodem. Mieszanine miesza sie okolo 20 minut do otrzymania klarownego roztworu. Do roztworu dodaje sie 100 ml wody i mieszanine etetrahuje sie 100 ml eteru. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH 1 i ekstrahuje natychmiast dichlorometanem w ilosci 1 x 100 ml i 2 x 50 ml. Roztwór dichlorometanowy suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy a przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny toluenu i eteru naftowego. W ten sposób otrzymuje sie 35 g kwasu trans-1-(2,4-dimetoksybenzylo)- 3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-keto-2-azetydynokarboksylowego z wydaj¬ noscia 92%. Zwiazek ten odpowiada ogólnemu wzorowi 6, w którym Z oznacza atom wodoru, R oznacza grupe dimetoksybenzylowa. Temperatura topnienia: 117-118°C (toluen).Analiza dla wzoru C17H21N07 (351,35) obliczono: C% = 58,11; H% = 6,03; N% = 3,99 znaleziono: C% = 59,17; H% = 6,30; N% = 4,24 IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1. 1 H-NMR(CDCI3): 5 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J=2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d,1H, J=2,5 Hz), 3,96 (m,4H),4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H), + 7,15 (d, 1H, J=10 Hz), 7,58 (szerokie s, 1H). b) Do roztworu 17,6 g (50 milimoli) kwasu trans-1-, (2,4-dimetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4- keto-2- azetydynokarboksylowego (otrzymanego wedlug przykladu 1 a) w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje sie 7,3 ml ( 52,5 milimoli ) trietyloaminy, poczym podczas chlodzenia lodem dodaje do mie¬ szaniny 5,0 ml ( 52,5 milimoli) chloromrówczanu etylu. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do tempe¬ ratury -15°C i miesza w tej temperaturze w czasie 20 minut, po czym wytracona sól trietyloaminy w tej tempera¬ turze i w atmosferze argonu odsacza sie. Do przesaczu dodaje sie roztwór 150 milimoli diazometanu i 230 ml zimnego eteru etylowego. Roztwór miesza sie i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej, poczym po 2 h mieszanine odparowuje sie do sucha. Lepka substancje barwy brazowej rozpuszcza sie w 20 ml benzenu ' poddaje chromatografii kolumnowej (adsorbent: 150 g Kieselgel 60, srednica: 0,063-0,200 mm; eluent: mieszani¬ na benzenu i acetonu 7:2). W ten sposób otrzymuje sie 12,0 g trans-4-(diazoacetylo)-1-(2,4-dimetoksybenzylo)- 3- /2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo-2-azetydynonu z wydajnoscia 64%.142079 3 Zwiazek ten odpowiada ogólnemu wzorowi 5, w którym R oznacza grupe dimetoksybenzylowa: Analiza dla wzoru Ci8H31N906 (375,37) obliczono: C% = 57,59; H% = 5,64 znaleziono: C% = 57,78; H% = 5,39 IR c) Mieszanine 2,25g (6 milimolj) trans4-(diazoacetylo)-1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3-(2-^ lo)- 2-azetydynonu, 100 ml tetrahydrofuranu wolnego od nadtlenku i 50 ml wody poddaje sie naswietlaniu w urzadzeniu Pyrex wyposazonym w lampe imersyjna, w atmosferze argonu, w temperaturze okolo 4 h za pomo¬ ca wysokocisnieniowej, parowej lampy rteciowej (HPK 125). Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do objetosci 50 ml i pozostalosc rozciencza sie woda do objetosci 130 ml. Do wodnego roztworu dodaje sie roztwór 2,4 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie, kazdorazowo 20 ml dichlorometanu i warstwe wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH=2.Kwasny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie, kazdorazowo 20 ml dichlorometanu. Ekstrakt suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu, saczy i odparowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru i saczy.W ten sposób otrzymuje sie 1,82 g kwasu [-trar«-1-(2,4-dinretoksybenzylo)-3-(2 z wydajnoscia 83%.Zwiazek ten odpowiada .ogólnemu wzorowi 4, w którym R oznacza grupe dimetoksybenzylowa. Tempera¬ tura topnienia: 124°C (eter).Analiza dla wzoru C!8H23NO7 (365,37). obliczono: €% - 59,17; H% « 6,34; N% = 3,83 znaleziono: C% « 59,22; H%-6,49; N% - 4,07 IR(KBr):350(«300,2900,1730.1700cma. d) Do roztworu 5,48 g (15 milimoli) kwasu [trans-1-(2#4-dimetoksybefizylo)-3-(2-rnetylo-1^-dioksolan-2-ylo)- 4-keto-2-azetydylo]octowego, otrzymanego wedlug przykladu 1c) w 50 ml dichlorometanu dodaje sie 3,05 g (15,75 milimoli) difenylodiazometanu w temperaturze pokojowej, podczas mieszania. Po zaprzestaniu wydziela¬ nia azotu, pozostalosc difenylodiazometanu rozklada sie przez dodanie kilku kropel kwasu octowego. Roztwór odparowuje sie do scuha, a pozostalosc (6,77 g) wydziela sie. e) W 100 ml bezwodnego acetonu rozpuszcza sie 5,31 g (10,0 milimoli) pozostalosci otrzymanej wedlug przykladu 1d) (stanowiacej benzhydrylo-(2RS, 3SR)-[1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3- dioksolan-2-y- lo)-4-keto-2-azetydynylo]octan) i roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C po czym dodaje 2,0 ml (24,0 milimoli) 70% kwasu nadchlorowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w czasie 45 minut podczas chlodzenia lodem, po czym dodaje 2,20g (2,64 milimole) wodoroweglanu sodu i mieszanine miesza sie wciagu dalszych 10 minut.Zawiesine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem bez ogrzewania, a pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml metanolu, po czym dodaje 0,370 g (10,0 milimoli) tetrawodoroboranu7NI/ sodu podczas chlodzenia lodem i mieszania. Reakcja przebiega okolo 1 h. Mieszanine zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pH 7 i oddesty- lowuje metanol. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml dichlorometanu i ekstrahuje dwukrotnie, kazdorazowo 25 ml wody i 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Warstwe organiczna suszy sie nadsiarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 3,00 g mieszaniny benzhydrylo- (2RS, 3SR)- 1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3- [1-(RS i SR) -hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynooctanu z wydajnoscia 61%.IR(KBr): 3400, 1725 cm"1.'H-NMR (CDCI3, 6): 1,06-1,24 dd (3H); 2,20-3,06 m (1H + 1H + 2H); 3,55-3,95 m (3H + 3H + 1H + 1H); 3,95-4,10 m (2H); 6,36-6,50 m (2H); 6,90 s (1H); 7,05-7,40 m (10H + 1H).Przykladll. Benzhydrylo- {(2RS, 3SR)-3-[1-(RS i SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynylooctan] W 10 ml acetonu rozpuszcza sie 0,381 g (1,0 milimol) benzhydrylo-((2RS, 3SR)-[3-(2-metylo- 1,3-dioksolan-2- ylo)-4-keto-2-azetydynylo]octan i dodaje roztwór 0,2 ml (2,3 milimola) 70% wodnego roztworu kwasu nadchlo¬ rowego, podczas chlodzenia lodem, po czym po 45 minutach dodaje sie 0,20 g (2,4 milimola) wodoroweglanu sodu. Mieszanine miesza sie w czasie 5 minut i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, podczas chlodzenia. Pozostalosc zawiesza sie w 10 ml bezwodnego matanolu, po czym dodaje 0,038 g (1,0 milimol) borowodorku sodu (NaBH4), podczas chlodzenia i mieszania. Mieszanine miesza sie w czasie 3 h, chlodzi, zobo¬ jetnia zimnym kwasem octowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc zawiesza sie w dichlorometanie i ekstrahuje woda. Roztwór dichlorometanowy suszy sie nad siarczanem magnezu i oczyszcza chromatograficznie (adsorbent: Kieselgel PF2$4; eluent: mieszanina dichlorometanu i acetonu 7:1). W ten sposób otrzymuje sie 0,25 g zadanego produktu z wydajnoscia 74%. Stale fizyczne otrzymanego produktu sa identyczne z danymi zwiazku otrzymane¬ go wedlug przykladu I.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Do roztworu 5,48 g ( 15 milimoli) kwasu (trans-1- ( 2,4-dimetoksybenzylo ) -3- ( 2 - metylo-1, 3 - dioksolan - 2 -ylo ) -4- keto - 2 -azetydynylo] octowego otrzymanego sposobem wedlug przykladu Ic ) i 50 ml dichlorometanu dodaje sie 3,05 ( 15,75 milimola ) difenylodiazometanu podczas mieszania w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu wydzielania azotu, pozostaly drfenylodiazometan rozklada sie przez dodanie kilku kropel kwasu octowego. Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc (6,77 g) rozpuszcza sie w 84 ml acetonitrylu. Do roztworu dodaje sie 16,20 g ( 60 milimoli) nadtlenodisiarczanu pdtasu ( K2S2 08 ), 21,60 g (120 milimoli) wódzia-4 142 079 nu wodorofosforanu disodowego (Na2HP04 * H20) i 54 ml wody. Mieszanine miesza sie intensywnie w czasie 4h, ogrzewa do wrzenia i chlodzi. Zimna mieszanine reakcyjna saczy sie i rozdziela warstwy przesaczu. Faze wodna ekstrahuje sie 3 x 30 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i roztwór poddaje obróbce chromatograficznej (adsorbent: Kieselgel60, srednica: 0,050-0,200 mm; eluent: mieszanina benzenu i acetonu 7:2). W ten sposób otrzymuje sie 2,68 g benzhydrylo-(2RS, 3SR)-[3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-keto- 2-azetydynylo]octanu z wydajnoscia 47%. Temperatura topnienia: 130°C (etanol).Analiza dla wzoru C22H23NO5 (387,41) obliczono: C% = 69,27; H% = 6,08; N% = 3,67 znaleziono: C% = 69,15; H% = 6,20; N% = 3,55 IR(KBr):3 250, 2900, 1760, 1740 cm"1. 1 H-NMR(CDCI3): 5 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H, j=4,4 Hz) i 2,89 dd (2H, J=9f1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (1H), 6,9 s(1H),7,28s(10H).Produkt otrzymany sposobem wedlug przykladu I lub II mozna przeprowadzic w kwas (2RS, 3SR)-3-[1- (SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynylooctowy jak opisano ponizej. Nizej podany zwiazek jest substancja przejsciowa do wytwarzania tienamycyny i jest przedstawiony w europejskim opisie patentowym nr 62 840.Mieszanine 0,339 g (1,0 milimol) benzhydrylo-(2RS, 3SR)-{3-[1(RS i SR)-hydroksyetylo]-2-azetydynylo]-octa¬ nu, 0,03 g katalizatora stanowiacego 10% palladu/weglu drzewnym i 15 ml bezwodnego etanolu miesza sie w at¬ mosferze wodoru az do zakonczenia pobierania wodoru (okolo 6 h). Katalizator odsacza sie, przesacz odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem podczas chlodzenia. Pozostalosc zadaje sie eterem, dekantuje i pozostalosc suszy sie. W ten sposób otrzymuje sie 0,121 g kwasu (2RS, 3SR)-3-[1-(SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydyny- looctowego z wydajnoscia 70%.IR (KB r): 3400, 3250, 1740-1660 cm'1. lH-NMR(CDCI3 +DMSO):5 1,25 d (3H, J=6 Hz); 2,58 d (2H, J=6 Hz); 2,9 dd (1H, J=5,3 Hz ij = 2,3Hz); 3,7-4,2 m(1H + 1H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych diastereomerów pochodnych heterocyklicznych estrów kwasu octowego o wzorze 1, z n a m i e n ny ty m, ze usuwa sie grupe etyl enoketal owa ze zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub jako chroniaca grupe amidowa, grupe fenyIowa lub benzylowa podsta¬ wiona jedna lub wiecej grupa metoksylowa, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji, wydziela otrzymany produkt ewentualnie po usunieciu grupy chroniacej amidowa i ewentualnie rozdziela otrzymana pare diastereomerów na poszczególne zwiazki. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe etylenoketalowa usuwa sie za pomoca kwasu mineralnego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, z n a m i e n n y t y m, ze usuwanie grupy etylenoketalowej przeprowa¬ dza sie w obecnosci ketonu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca komplekso¬ wego wodorku metalu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe chroniaca amidowa usuwa sie za pomoca czynnika utleniajacego.142 079 OH H H O H C- CH ] f CH - C -O -CH yO 0' NH WZÓR 1 0 H H ° H3C-C CH2-C-0-CH WZÓR 2 1^0 H H O o- H3C O XR' ChL-C-O-CH WZÓR 3142 079 r\)H h C j CHUC00H / (T N\ H3C ° \ WZÓR U O, d.P"? H C T C0CHN- 0 \ R WZÓR 5 oO^H H3C 0 r-cooz R WZÓR 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL