PL142079B1 - Process for preparing novel diastereomers of derivatives of heterocyclic esters of acetic acid - Google Patents
Process for preparing novel diastereomers of derivatives of heterocyclic esters of acetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL142079B1 PL142079B1 PL1984248312A PL24831284A PL142079B1 PL 142079 B1 PL142079 B1 PL 142079B1 PL 1984248312 A PL1984248312 A PL 1984248312A PL 24831284 A PL24831284 A PL 24831284A PL 142079 B1 PL142079 B1 PL 142079B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- diastereomers
- formula
- acetic acid
- general formula
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 derivatives of heterocyclic acetic acid esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical class [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl-trifluoromethansulfonate Natural products C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJYIJQVYYCUVMU-UONOGXRCSA-N (2R,3R)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(CN2[C@H]([C@@H](C2=O)C2(OCCO2)C)C(=O)O)C=CC(=C1)OC FJYIJQVYYCUVMU-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDWECPQUANQNC-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1CCC1 SVDWECPQUANQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PCRYKXNOOGDGBL-JKSUJKDBSA-N ethyl (2R,3R)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(CN2[C@H]([C@@H](C2=O)C2(OCCO2)C)C(=O)OCC)C=CC(=C1)OC PCRYKXNOOGDGBL-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych diastereomerów pochodnych heterocyklicznym estrów kwasu octowego. Nowe diastereomery o wzorze 1 sa uzyteczne jako substancje wyjsciowe do wytwarzanie tienamycyny znanego dobrze antybiotyku. Tienamycyna wykazuje szeroki zakres aktywnosci anty biotycznej Sposób jej wytwarzania na drodze mikrobiologicznej przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 950 357, a najnowsza synteze tego antybiotyku przedstawiono w europejskim opisie patento¬ wym nr 62 840. Obecnie stwiedzono, ze zwiazki o wzorze 1 mozna wytworzyc z wysoka wydajnoscia wychodzac ze zwiazków okreslonych ogólnym wzorem 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub jako grupe chroniaca grupe amidowa oznacza grupe fenylowa lub benzylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa meto- ksylowa. Zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie dekatalizowaniu i w ten sposób otrzymany zwiazek owzo rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i ewentualnie usuwa sie grupe ochronne grupy amidowej. Otrzymana w ten sposób nowa pare diastereomerów o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie ne poszczególne skladniki na drodze chromatografii. Z diastereomerów o wzorze 1 grupe benzhydrylowa mozne usunac na drodze katalitycznego uwodornienia z uzyskaniem odpowiadajacej pochodnej kwasu azetydynyloocto- wego. Dalsze jej przeksztalcenie w tienamycyne przedstawiono w europejskim opisie patentowym nr 62 840.Sposób wytwarzania nowych diastereomerów o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na usunieciu grupy etylenoketalowej ze zwiazku o ogólnym zworze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub jako grupe chroniace grupe amidowa oznacza grupe fenylowa lub benzylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa meto- ksylowa i poddaniu redukcji otrzymanego nowego zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej,podane znaczenie oraz wydzieleniu otrzymanego w ten sposób produktu, po ewentualnym usunieciu grupy chroniace; i ewentualnym rozdzieleniu otrzymanej pary diastereomerów na poszczególne skladniki. Grupe etylenoketalowe usuwa sie ze zwiazków o ogólnym zworze 3 za pomoca kwasu. W tym celu stosuje sie kwas sulfonowy, np. kwas p-toluenosulfonowy, sililohalogenek, np. sililohalogenek wytworzony z mieszaniny jodku sodu i te trach!orku krzemu lub jodku sodu i chlorku trimetylokrzemu; albo kwas mineralny, korzystnie kwas nadchlorowy. Reakcje deketai - zacji mozna prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w mieszaninie ketonu, np acetonu, lub chlorowanego weglowodorku i acetonitrylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna zobojetnia sie i w ten sposób w razie potrzeby, wydziela otrzymany nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2.2 142 079 Zwiazki o ogólnym wzorze 2 poddaje sie redukcji. Redukcje przeprowadza sie korzystnie za pomoca kompleksowego wodorku metali, zwlaszcza alkalicznego tetrawodoroboranu/lll/. Jezeli jako substancje wyjscio¬ wa stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, wówczas po redukcji otrzymuje sie bezposrednio pare diastereomerów. Jezeli jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupe chroniaca grupe amidowa, to usuwa sie ja po redukcji, np. za pomoca substancji utleniajacej. Tak wiec grupe dimetoksybenzylowa wydziela sie za pomoca substancji utleniajacej typu nadtleno- siarczanu, grupe metoksyfenylowa za pomoca równoczesnego uzycia soli cerowej (IV) oraz kwasu, natomiast grupe fenylowa za pomoca soli cerowej (IV) oraz kwasu albo tritlenku chromu w lodowatym kwasie octowym.W razie potrzeby, otrzymana pare diastereomerów mozna rozdzielic na poszczególne skladniki. Etap ten przepro¬ wadza sie korzystnie metodami chromatograficznymi. Jako adsorbent korzystnie stosuje sie zel krzemionkowy (Kieselgel PF254 + 366K a jako eluent stosuje sie mieszanine benzenu i acetonu w stosunku 7:3."",' Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad 1.. Benzhydrylo-{(2RS, 3SR)-3[1(RS i SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynylooctan}.Mie- szanine 4,89 g (10,0 milimoli) benzhydrylo-((2RS, 3SR)-1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3-[1(RSiSR) -hydroksyetylo]- 4iketb-2-azetydynylooctanu], 10,81 g (40,0 milimoli) nadtlenodisiarczanu potasu (K2S208 ) 28,65g (80,0 mili- rrloli) wodorofósforanu sodu (Na2HP04 * 12H20), 56,0 ml acetonitrylu i 21,0 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia, podczas mieszania w czasie 3 h. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, przesacza i przesacz oddziela. Wars¬ twe wodna przesaczu ekstrahuje sie trzykrotnie, kazdorazowo 50 ml octanu etylu. Warstwy organiczne laczy sie, ekstrahuje 10% wodnym roztworem weglanu sodu i wodnym, nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Oleista pozostalosc poddaje sie obróbce chromatograficznej (adsorbent: Kie¬ selgel G, rozpuszczalnik eluujacy: mieszanina dichlorometanu i acetonu 7:1). Otrzymuje sie 1,73 g zadanej mie¬ szaniny z wydajnoscia 51%.IR (KBr):3400,3250, 1755, 1735 cnT1.^H-NMRtCDCb): 5 1,18-1,32 dd (3H); 2,20-3,00 m (1H + 2H + 1H); 3,65-4,28 m(1H + 1H); 6,1 s (TH); 6,9 s(1H);7,30s(1OH).Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w nastepujacy sposób: a) Do zawiesiny 41,2 g (0,109 mola) trans-etylo-[1-(2,4-dimetyloksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3- dioksolan-2-ylo)-4- -keto-2-azetydynokarboksylanu] (zwiazek przedstawiony w wegierskim opisie patentowym nr 180 608, a odpo¬ wiadajacy ogólnemu wzorowi 6, w którym Z oznacza grupe etylowa, a R oznacza grupe dimetoksybenzylowa) i 50 ml etanolu dodaje sie roztwór 5,21 g (0,130 mola) wodorotlenku sodu w 60 ml wody podczas mieszania i zewnetrznego chlodzenia woda z lodem. Mieszanine miesza sie okolo 20 minut do otrzymania klarownego roztworu. Do roztworu dodaje sie 100 ml wody i mieszanine etetrahuje sie 100 ml eteru. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH 1 i ekstrahuje natychmiast dichlorometanem w ilosci 1 x 100 ml i 2 x 50 ml. Roztwór dichlorometanowy suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy a przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny toluenu i eteru naftowego. W ten sposób otrzymuje sie 35 g kwasu trans-1-(2,4-dimetoksybenzylo)- 3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-keto-2-azetydynokarboksylowego z wydaj¬ noscia 92%. Zwiazek ten odpowiada ogólnemu wzorowi 6, w którym Z oznacza atom wodoru, R oznacza grupe dimetoksybenzylowa. Temperatura topnienia: 117-118°C (toluen).Analiza dla wzoru C17H21N07 (351,35) obliczono: C% = 58,11; H% = 6,03; N% = 3,99 znaleziono: C% = 59,17; H% = 6,30; N% = 4,24 IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1. 1 H-NMR(CDCI3): 5 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J=2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d,1H, J=2,5 Hz), 3,96 (m,4H),4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H), + 7,15 (d, 1H, J=10 Hz), 7,58 (szerokie s, 1H). b) Do roztworu 17,6 g (50 milimoli) kwasu trans-1-, (2,4-dimetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4- keto-2- azetydynokarboksylowego (otrzymanego wedlug przykladu 1 a) w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje sie 7,3 ml ( 52,5 milimoli ) trietyloaminy, poczym podczas chlodzenia lodem dodaje do mie¬ szaniny 5,0 ml ( 52,5 milimoli) chloromrówczanu etylu. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do tempe¬ ratury -15°C i miesza w tej temperaturze w czasie 20 minut, po czym wytracona sól trietyloaminy w tej tempera¬ turze i w atmosferze argonu odsacza sie. Do przesaczu dodaje sie roztwór 150 milimoli diazometanu i 230 ml zimnego eteru etylowego. Roztwór miesza sie i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej, poczym po 2 h mieszanine odparowuje sie do sucha. Lepka substancje barwy brazowej rozpuszcza sie w 20 ml benzenu ' poddaje chromatografii kolumnowej (adsorbent: 150 g Kieselgel 60, srednica: 0,063-0,200 mm; eluent: mieszani¬ na benzenu i acetonu 7:2). W ten sposób otrzymuje sie 12,0 g trans-4-(diazoacetylo)-1-(2,4-dimetoksybenzylo)- 3- /2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo-2-azetydynonu z wydajnoscia 64%.142079 3 Zwiazek ten odpowiada ogólnemu wzorowi 5, w którym R oznacza grupe dimetoksybenzylowa: Analiza dla wzoru Ci8H31N906 (375,37) obliczono: C% = 57,59; H% = 5,64 znaleziono: C% = 57,78; H% = 5,39 IR c) Mieszanine 2,25g (6 milimolj) trans4-(diazoacetylo)-1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3-(2-^ lo)- 2-azetydynonu, 100 ml tetrahydrofuranu wolnego od nadtlenku i 50 ml wody poddaje sie naswietlaniu w urzadzeniu Pyrex wyposazonym w lampe imersyjna, w atmosferze argonu, w temperaturze okolo 4 h za pomo¬ ca wysokocisnieniowej, parowej lampy rteciowej (HPK 125). Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do objetosci 50 ml i pozostalosc rozciencza sie woda do objetosci 130 ml. Do wodnego roztworu dodaje sie roztwór 2,4 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie, kazdorazowo 20 ml dichlorometanu i warstwe wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH=2.Kwasny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie, kazdorazowo 20 ml dichlorometanu. Ekstrakt suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu, saczy i odparowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru i saczy.W ten sposób otrzymuje sie 1,82 g kwasu [-trar«-1-(2,4-dinretoksybenzylo)-3-(2 z wydajnoscia 83%.Zwiazek ten odpowiada .ogólnemu wzorowi 4, w którym R oznacza grupe dimetoksybenzylowa. Tempera¬ tura topnienia: 124°C (eter).Analiza dla wzoru C!8H23NO7 (365,37). obliczono: €% - 59,17; H% « 6,34; N% = 3,83 znaleziono: C% « 59,22; H%-6,49; N% - 4,07 IR(KBr):350(«300,2900,1730.1700cma. d) Do roztworu 5,48 g (15 milimoli) kwasu [trans-1-(2#4-dimetoksybefizylo)-3-(2-rnetylo-1^-dioksolan-2-ylo)- 4-keto-2-azetydylo]octowego, otrzymanego wedlug przykladu 1c) w 50 ml dichlorometanu dodaje sie 3,05 g (15,75 milimoli) difenylodiazometanu w temperaturze pokojowej, podczas mieszania. Po zaprzestaniu wydziela¬ nia azotu, pozostalosc difenylodiazometanu rozklada sie przez dodanie kilku kropel kwasu octowego. Roztwór odparowuje sie do scuha, a pozostalosc (6,77 g) wydziela sie. e) W 100 ml bezwodnego acetonu rozpuszcza sie 5,31 g (10,0 milimoli) pozostalosci otrzymanej wedlug przykladu 1d) (stanowiacej benzhydrylo-(2RS, 3SR)-[1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3- dioksolan-2-y- lo)-4-keto-2-azetydynylo]octan) i roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C po czym dodaje 2,0 ml (24,0 milimoli) 70% kwasu nadchlorowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w czasie 45 minut podczas chlodzenia lodem, po czym dodaje 2,20g (2,64 milimole) wodoroweglanu sodu i mieszanine miesza sie wciagu dalszych 10 minut.Zawiesine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem bez ogrzewania, a pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml metanolu, po czym dodaje 0,370 g (10,0 milimoli) tetrawodoroboranu7NI/ sodu podczas chlodzenia lodem i mieszania. Reakcja przebiega okolo 1 h. Mieszanine zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pH 7 i oddesty- lowuje metanol. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml dichlorometanu i ekstrahuje dwukrotnie, kazdorazowo 25 ml wody i 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Warstwe organiczna suszy sie nadsiarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 3,00 g mieszaniny benzhydrylo- (2RS, 3SR)- 1-(2,4-dimetoksybenzylo)-3- [1-(RS i SR) -hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynooctanu z wydajnoscia 61%.IR(KBr): 3400, 1725 cm"1.'H-NMR (CDCI3, 6): 1,06-1,24 dd (3H); 2,20-3,06 m (1H + 1H + 2H); 3,55-3,95 m (3H + 3H + 1H + 1H); 3,95-4,10 m (2H); 6,36-6,50 m (2H); 6,90 s (1H); 7,05-7,40 m (10H + 1H).Przykladll. Benzhydrylo- {(2RS, 3SR)-3-[1-(RS i SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynylooctan] W 10 ml acetonu rozpuszcza sie 0,381 g (1,0 milimol) benzhydrylo-((2RS, 3SR)-[3-(2-metylo- 1,3-dioksolan-2- ylo)-4-keto-2-azetydynylo]octan i dodaje roztwór 0,2 ml (2,3 milimola) 70% wodnego roztworu kwasu nadchlo¬ rowego, podczas chlodzenia lodem, po czym po 45 minutach dodaje sie 0,20 g (2,4 milimola) wodoroweglanu sodu. Mieszanine miesza sie w czasie 5 minut i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, podczas chlodzenia. Pozostalosc zawiesza sie w 10 ml bezwodnego matanolu, po czym dodaje 0,038 g (1,0 milimol) borowodorku sodu (NaBH4), podczas chlodzenia i mieszania. Mieszanine miesza sie w czasie 3 h, chlodzi, zobo¬ jetnia zimnym kwasem octowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc zawiesza sie w dichlorometanie i ekstrahuje woda. Roztwór dichlorometanowy suszy sie nad siarczanem magnezu i oczyszcza chromatograficznie (adsorbent: Kieselgel PF2$4; eluent: mieszanina dichlorometanu i acetonu 7:1). W ten sposób otrzymuje sie 0,25 g zadanego produktu z wydajnoscia 74%. Stale fizyczne otrzymanego produktu sa identyczne z danymi zwiazku otrzymane¬ go wedlug przykladu I.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Do roztworu 5,48 g ( 15 milimoli) kwasu (trans-1- ( 2,4-dimetoksybenzylo ) -3- ( 2 - metylo-1, 3 - dioksolan - 2 -ylo ) -4- keto - 2 -azetydynylo] octowego otrzymanego sposobem wedlug przykladu Ic ) i 50 ml dichlorometanu dodaje sie 3,05 ( 15,75 milimola ) difenylodiazometanu podczas mieszania w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu wydzielania azotu, pozostaly drfenylodiazometan rozklada sie przez dodanie kilku kropel kwasu octowego. Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc (6,77 g) rozpuszcza sie w 84 ml acetonitrylu. Do roztworu dodaje sie 16,20 g ( 60 milimoli) nadtlenodisiarczanu pdtasu ( K2S2 08 ), 21,60 g (120 milimoli) wódzia-4 142 079 nu wodorofosforanu disodowego (Na2HP04 * H20) i 54 ml wody. Mieszanine miesza sie intensywnie w czasie 4h, ogrzewa do wrzenia i chlodzi. Zimna mieszanine reakcyjna saczy sie i rozdziela warstwy przesaczu. Faze wodna ekstrahuje sie 3 x 30 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i roztwór poddaje obróbce chromatograficznej (adsorbent: Kieselgel60, srednica: 0,050-0,200 mm; eluent: mieszanina benzenu i acetonu 7:2). W ten sposób otrzymuje sie 2,68 g benzhydrylo-(2RS, 3SR)-[3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-keto- 2-azetydynylo]octanu z wydajnoscia 47%. Temperatura topnienia: 130°C (etanol).Analiza dla wzoru C22H23NO5 (387,41) obliczono: C% = 69,27; H% = 6,08; N% = 3,67 znaleziono: C% = 69,15; H% = 6,20; N% = 3,55 IR(KBr):3 250, 2900, 1760, 1740 cm"1. 1 H-NMR(CDCI3): 5 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H, j=4,4 Hz) i 2,89 dd (2H, J=9f1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (1H), 6,9 s(1H),7,28s(10H).Produkt otrzymany sposobem wedlug przykladu I lub II mozna przeprowadzic w kwas (2RS, 3SR)-3-[1- (SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydynylooctowy jak opisano ponizej. Nizej podany zwiazek jest substancja przejsciowa do wytwarzania tienamycyny i jest przedstawiony w europejskim opisie patentowym nr 62 840.Mieszanine 0,339 g (1,0 milimol) benzhydrylo-(2RS, 3SR)-{3-[1(RS i SR)-hydroksyetylo]-2-azetydynylo]-octa¬ nu, 0,03 g katalizatora stanowiacego 10% palladu/weglu drzewnym i 15 ml bezwodnego etanolu miesza sie w at¬ mosferze wodoru az do zakonczenia pobierania wodoru (okolo 6 h). Katalizator odsacza sie, przesacz odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem podczas chlodzenia. Pozostalosc zadaje sie eterem, dekantuje i pozostalosc suszy sie. W ten sposób otrzymuje sie 0,121 g kwasu (2RS, 3SR)-3-[1-(SR)-hydroksyetylo]-4-keto-2-azetydyny- looctowego z wydajnoscia 70%.IR (KB r): 3400, 3250, 1740-1660 cm'1. lH-NMR(CDCI3 +DMSO):5 1,25 d (3H, J=6 Hz); 2,58 d (2H, J=6 Hz); 2,9 dd (1H, J=5,3 Hz ij = 2,3Hz); 3,7-4,2 m(1H + 1H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych diastereomerów pochodnych heterocyklicznych estrów kwasu octowego o wzorze 1, z n a m i e n ny ty m, ze usuwa sie grupe etyl enoketal owa ze zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub jako chroniaca grupe amidowa, grupe fenyIowa lub benzylowa podsta¬ wiona jedna lub wiecej grupa metoksylowa, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji, wydziela otrzymany produkt ewentualnie po usunieciu grupy chroniacej amidowa i ewentualnie rozdziela otrzymana pare diastereomerów na poszczególne zwiazki. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe etylenoketalowa usuwa sie za pomoca kwasu mineralnego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, z n a m i e n n y t y m, ze usuwanie grupy etylenoketalowej przeprowa¬ dza sie w obecnosci ketonu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca komplekso¬ wego wodorku metalu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe chroniaca amidowa usuwa sie za pomoca czynnika utleniajacego.142 079 OH H H O H C- CH ] f CH - C -O -CH yO 0' NH WZÓR 1 0 H H ° H3C-C CH2-C-0-CH WZÓR 2 1^0 H H O o- H3C O XR' ChL-C-O-CH WZÓR 3142 079 r\)H h C j CHUC00H / (T N\ H3C ° \ WZÓR U O, d.P"? H C T C0CHN- 0 \ R WZÓR 5 oO^H H3C 0 r-cooz R WZÓR 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL
Claims (5)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych diastereomerów pochodnych heterocyklicznych estrów kwasu octowego o wzorze 1, z n a m i e n ny ty m, ze usuwa sie grupe etyl enoketal owa ze zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub jako chroniaca grupe amidowa, grupe fenyIowa lub benzylowa podsta¬ wiona jedna lub wiecej grupa metoksylowa, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji, wydziela otrzymany produkt ewentualnie po usunieciu grupy chroniacej amidowa i ewentualnie rozdziela otrzymana pare diastereomerów na poszczególne zwiazki.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe etylenoketalowa usuwa sie za pomoca kwasu mineralnego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, z n a m i e n n y t y m, ze usuwanie grupy etylenoketalowej przeprowa¬ dza sie w obecnosci ketonu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca komplekso¬ wego wodorku metalu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe chroniaca amidowa usuwa sie za pomoca czynnika utleniajacego.142 079 OH H H O H C- CH ] f CH - C -O -CH yO 0' NH WZÓR 1 0 H H ° H3C-C CH2-C-0-CH WZÓR 2 1^0 H H O o- H3C O XR' ChL-C-O-CH WZÓR 3142 079 r\)H h C j CHUC00H / (T N\ H3C ° \ WZÓR U O, d.P"? H C T C0CHN- 0 \ R WZÓR 5 oO^H H3C 0 r-cooz R WZÓR 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU832218A HU188913B (en) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL248312A1 PL248312A1 (en) | 1985-07-16 |
| PL142079B1 true PL142079B1 (en) | 1987-09-30 |
Family
ID=10958351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984248312A PL142079B1 (en) | 1983-06-23 | 1984-06-20 | Process for preparing novel diastereomers of derivatives of heterocyclic esters of acetic acid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056955A (pl) |
| AT (1) | AT383118B (pl) |
| AU (1) | AU560544B2 (pl) |
| BE (1) | BE899936A (pl) |
| CA (1) | CA1215715A (pl) |
| CH (1) | CH661269A5 (pl) |
| DE (1) | DE3423069A1 (pl) |
| ES (1) | ES8600236A1 (pl) |
| FI (1) | FI842515A (pl) |
| FR (1) | FR2549052B1 (pl) |
| GB (1) | GB2144120B (pl) |
| GR (1) | GR81634B (pl) |
| HU (1) | HU188913B (pl) |
| IT (1) | IT1196155B (pl) |
| LU (1) | LU85424A1 (pl) |
| NL (1) | NL8401978A (pl) |
| PL (1) | PL142079B1 (pl) |
| SE (1) | SE8403349L (pl) |
| ZA (1) | ZA844724B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59222696A (ja) * | 1983-05-31 | 1984-12-14 | ハウス食品工業株式会社 | ドレン排出装置 |
| HU193323B (en) * | 1985-03-27 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing azetidinone derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS604814B2 (ja) * | 1978-03-03 | 1985-02-06 | 協和醗酵工業株式会社 | ２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
| JPS57167964A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative |
-
1983
- 1983-06-23 HU HU832218A patent/HU188913B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-18 BE BE1/11041A patent/BE899936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 PL PL1984248312A patent/PL142079B1/pl unknown
- 1984-06-20 CH CH2982/84A patent/CH661269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 FI FI842515A patent/FI842515A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 ZA ZA844724A patent/ZA844724B/xx unknown
- 1984-06-21 IT IT8421534A patent/IT1196155B/it active
- 1984-06-21 JP JP59126537A patent/JPS6056955A/ja active Pending
- 1984-06-21 GR GR75076A patent/GR81634B/el unknown
- 1984-06-21 LU LU85424A patent/LU85424A1/fr unknown
- 1984-06-21 AU AU29745/84A patent/AU560544B2/en not_active Ceased
- 1984-06-21 GB GB08415800A patent/GB2144120B/en not_active Expired
- 1984-06-21 FR FR8409757A patent/FR2549052B1/fr not_active Expired
- 1984-06-21 SE SE8403349A patent/SE8403349L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 CA CA000457319A patent/CA1215715A/en not_active Expired
- 1984-06-22 AT AT0202784A patent/AT383118B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 ES ES533664A patent/ES8600236A1/es not_active Expired
- 1984-06-22 NL NL8401978A patent/NL8401978A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 DE DE3423069A patent/DE3423069A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE899936A (fr) | 1984-10-15 |
| FR2549052B1 (fr) | 1987-12-04 |
| DE3423069A1 (de) | 1985-01-10 |
| ES533664A0 (es) | 1985-10-01 |
| IT8421534A1 (it) | 1985-12-21 |
| IT8421534A0 (it) | 1984-06-21 |
| CH661269A5 (de) | 1987-07-15 |
| GB2144120B (en) | 1987-01-21 |
| LU85424A1 (fr) | 1986-02-18 |
| ES8600236A1 (es) | 1985-10-01 |
| AU2974584A (en) | 1985-01-03 |
| ZA844724B (en) | 1985-02-27 |
| CA1215715A (en) | 1986-12-23 |
| FI842515A (fi) | 1984-12-24 |
| GB8415800D0 (en) | 1984-07-25 |
| FR2549052A1 (fr) | 1985-01-18 |
| GR81634B (pl) | 1984-12-11 |
| GB2144120A (en) | 1985-02-27 |
| FI842515A0 (fi) | 1984-06-21 |
| HU188913B (en) | 1986-05-28 |
| AT383118B (de) | 1987-05-25 |
| JPS6056955A (ja) | 1985-04-02 |
| ATA202784A (de) | 1986-10-15 |
| NL8401978A (nl) | 1985-01-16 |
| SE8403349D0 (sv) | 1984-06-21 |
| SE8403349L (sv) | 1984-12-24 |
| AU560544B2 (en) | 1987-04-09 |
| PL248312A1 (en) | 1985-07-16 |
| HUT34441A (en) | 1985-03-28 |
| IT1196155B (it) | 1988-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3450736B2 (ja) | イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの中間体及びその製法 | |
| CA2166721C (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines | |
| EP0340007A2 (en) | Process for preparing a ketophosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors | |
| EP0787132A1 (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments | |
| SE434265B (sv) | Sett att framstella 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyraforeningar | |
| JPS60500499A (ja) | メバロノラクトン同族体とその誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物、及びその製薬剤としての使用法 | |
| IE891188L (en) | Hetera-aliphatic carboxamides | |
| HU215837B (en) | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics and intermediates of this preparation | |
| PL142079B1 (en) | Process for preparing novel diastereomers of derivatives of heterocyclic esters of acetic acid | |
| KR910007887B1 (ko) | 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난의 제조방법 | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| US4625039A (en) | 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates | |
| Zhang et al. | Thermal [3+ 2] cycloaddition of N-iminoquiazoline ylides with allenoates for synthesis of tetrahydropyrazoloquinazoline derivatives | |
| JP4512100B2 (ja) | 置換ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| Tshilundu Mulamba et al. | Synthesis of compounds with the novel 2, 3, 7-triazaphenalene ring system | |
| EP2420503A1 (en) | Process for the synthesis of 14-oxygenated morphinan-6-ones | |
| Ruano et al. | Highly stereoselective reduction of acyclic α-sulfinyl ketimines: synthesis of enantiomerically pure β-aminosulfoxides | |
| Beal et al. | An efficient, one-pot synthesis of 3-alkyl or aryl sydnoneimines | |
| CN113336692A (zh) | 一种磺酰基自由基引发的1,6-二烯可控双环化反应方法 | |
| GB2163160A (en) | Process for the preparation of an aminolactone | |
| JPH04316531A (ja) | シクロヘキサノン誘導体 | |
| JPS6055507B2 (ja) | オキソアゼチジン | |
| TW214551B (pl) | ||
| EP0050492A1 (en) | 1,1-Disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives |