DE2641736C2 - Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern sowie die entsprechenden, in diesem Verfahren als Zwischenprodukte eingesetzten geschützten Ketonderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern sowie die entsprechenden, in diesem Verfahren als Zwischenprodukte eingesetzten geschützten KetonderivateInfo
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Description
mit einer Säure bei einer Temperatur von O bis 100°C
hydrolysiert, sowie die entsprechenden, in diesem Verfahren als Zwischenprodukte eingesetzten geschützten
Ketonderivate.
Bisher wurden 2-Oxo-3-phenyi-phosphonate, wie sie durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden
können, dadurch hergestellt, daß Dimethyl-methylphosphonat mit Butyl-lithium bei einer Temperatur von
-780C umgesetzt wurde, worauf dann das erhaltene Produkt mit dem entsprechenden Phenoxysäurederivat
zur Umsetzung gebracht wurde. Dieses Verfahren wurde zum ersten Mal in der DE-OS 22 23 365 beschrieben.
Der Hauptnachteil des bekannten Verfahrens liegt darin, daß es eine sehr niedrige Temperatur von -78°C
erfordert, welche in der Industrie schwierig zu erreichen und aufrechtzuerhalten ist. Außerdem muß Butyllithium
verwendet werden, ein Reagenz, welches mit Wasser äußerst heftig, ja sogar explosionsartig reagiert.
Dies macht das bekannte Verfahren für die Industrie sehr gefährlich.
Im Gegensatz hierzu werden beim erfindungsgemäßen Verfahren keine niedrigen Temperaturen und auch
keinerlei gefährliche Reagenzien verwendet. Das Verfahren kann deshalb in der industriellen Technik sehr
bequem in gebräuchlichen Anlagen ausgeführt werden. Wichtig ist, daß dieser Vorteil nicht auf Kosten schlechterer
Ausbeuten erreicht wird. Zwar erfordert das neue Verfahren mehr Stufen als das bekannte Verfahren, die
Ausbeuten sind aber trotzdem sehr gut.
Eine geeignete Säure für das erfindungsgemäßc Verfahren ist z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder ein
Gemisch aus Brenztraubensäure und Essigsäure.
Eine geeignete Gruppe R1 ist z.B. eine Methyl-,
Eine geeignete Gruppe R1 ist z.B. eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe und insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe.
Eine geeignete Gruppe für R3, wenn diese für eine Alkyloxyiminogruppe steht, ist z.B. eine Methoxyimino-,
Äthoxyimino-, Propoxyimino- oder Butoxyiminogruppe und insbesondere eine Methoxyiminogruppe
oder Äthoxygruppe.
Eine geeignete Gruppe R3, wenn diese für eine Alkylhydrazonogruppe
steht, ist z. B. eine M ethyl hydrazono-, Äthylhydrazono-, Propylhydrazono- oder Butylhydrazonogruppe
und insbesondere eine Methylhydrazono-
yygpp
Eine geeignete Gruppe R3 ist, wenn diese für eine substituierte Phenylhydrazonogruppe steht, z.B. eine Chlorphenylhydrazonogruppe, wie eine 4-Chlorphenylhydrazonogruppe, eine Tolylhydrazonogruppc, wie eine 4-TolyIhydrazonogruppe, oder eine Dinitrophenylhydrazonogruppe, wie eine 2,4- oder 3,5-Dinitrophcnylhydrazonogruppe.
Eine geeignete Gruppe R3 ist, wenn diese für eine substituierte Phenylhydrazonogruppe steht, z.B. eine Chlorphenylhydrazonogruppe, wie eine 4-Chlorphenylhydrazonogruppe, eine Tolylhydrazonogruppc, wie eine 4-TolyIhydrazonogruppe, oder eine Dinitrophenylhydrazonogruppe, wie eine 2,4- oder 3,5-Dinitrophcnylhydrazonogruppe.
Besonders gut geeignete geschützte Ketonderivate, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien
verwendet werden können, sind solche bei denen R1 für eine Methyl- oder Äthylgruppe
und R für eine Semicarbazono-, Oximino- oder Methoxyiminogruppe
stehen.
Ein geschütztes Ketonderivat, bei dem R2 für eine 3-Chlorphenyl-
oder 3-Trifiuormethylphenylgruppe steht
und das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden kann, kann wie folgt hergestellt
werden.
Ein Phenol der Formel R2OH wird mit l-Chlor-2,3-epoxypropan
in Natriumhydroxidlösung behandelt, wodurch ein 1 ^-Epoxy-S-phenoxypropanderivat erhalten
wird. Die Umsetzung dieses Derivats mit Natriumbromid
in 48%iger Bromwasserstoffsäure liefert ein l-Brom-3-phenoxypropan-2-olderivat der Formel
BrCH2-CH(OH)-CH2OR2
das mit Jones1 Reagens zu dem entsprechenden Brom-Keton
BrCH2-CO-CH2OR2
oxydiert wird. Dieses Brom-Keton wird mit einer Aminoverbindung
der Formel R3H2 behandelt, wodurch das
geschützte Brom-Ketonderivat
BrCH2-CR3-CH2OR2
20
25
30
erhalten wird. Dieses wird schließlich mit einem Trialkylphosphit
der Formel (R'O)jP behandelt, wodurch das angestrebte geschützte Keton-Ausgangsmaterial
der Formel
(R1O)2-PO CH2-C CH2OR2
R3
erhalten wird.
Ein geschütztes Ketonderivat, bei dem R2 tür eine
5-Chlor-2-pyridylgruppe steht und das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet ist,
kann in der Weise erhalten werden, daß man Epichlorhydrin mit Jodwasserstoffsäure und Natriumjodid zu
l-Chlor-3-jodpropan-2-ol umsetzt, das mit Jones' Reagens zu dem Keton, l-ChlorO-jodpropan^-on, oxydiert
wird. Das Keton wird mit 5-Chlor-pyrid-2-on unter Bildung von l-Chlor-3-(5-chlorpyrid-2-yloxy)-propan-2-on
umgesetzt, welches in das geschützte Ketonderivat,
ClCH2CR3CH2OR2
umgewandelt wird, worin R2 für eine 5-Chlor-2-pyridylgruppe
steht. Diese Verbindung wird schließlich mit einem Trialkylphosphit zu dem angestrebten geschützten
Kcton-Ausgangsmaterial,
(R1O)2-PO CH2-CR3 CH2OR2
umgesetzt.
Die geschützten Ketonderivate der Formel
Die geschützten Ketonderivate der Formel
(R1O)2-PO CH2-CR3 CH2OR2
die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind neue Verbindungen und stellen ein Merkmal der Erfindunti
dar.
60
65 Bevorzugte geschützte Ketone gemäß der Erfindung sind solche, bei denen R1 für eine Methyl- oder Äthylgruppe
und R3 für eine Semicarbazono-, Oximino- oder
Methoxyiminogruppe stehen. Beispiele für solche Verbindungen sind z. B. 3-(3-Chlorphenoxy)-2-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester,
3-(3-Chlorphenoxy) - 2 - oximinopropyl - phosphonsäuredimethylester, 3-(3-Chlorphenoxy)-2-methoxyiminopropylpho3-phonsäure-dimethylester
und 3-(5-Chlorpyrid-2-yloxy)-2-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Rr Werte sind auf die Dünnschichtchromatographie auf
Silikagel bezogen.
Eine Lösung von 3-(3-Chlorphenoxy)-2-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester
(Rp-Wert = 0,26,5% Vol/Vol Methanol in Äthylacetat) [erhalten
durch 2stündiges Erhitzen einer Suspension aus 27,0 g l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-on-semicarbazon
in 270 ml Toluol mit 20,9 g Trimethylphosphit auf 700C und anschließendes Abkühlen auf 300C] wurde mit
43 ml 6 η Salzsäure behandelt und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur (Celite, Warenzeichen)
filtriert. Die wäßrige Schicht des Filtrats wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht
wurde mit einem Gemisch aus 90 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 90 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch
ein gummiartiges Produkt erhalten wurde, das sich mit Verrühren mit Hexan verfestigte. Der Feststoff wurde
abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise wurde 3-(3-Chlorphenoxy)
- 2 -oxopropyl - phosphonsäure -dimethylester als weißer, kristalliner Feststoff erhalten. Das NMR-Spektrum
in Deutero-chloroform zeigte die folgenden charakteristischen Peaks (δ-Werte):
3,05 und 3,43, 2H, Dublett,
— CO CH2 PO(OCHa)2
3,69 und 3,88, 6H, Dublett, -PO-(OCHj)2
4,70, 2H, Singlett, — OCH2- CO-. ~
Das als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren verwendete 1 -Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-onsemicarbazon
wurde wie folgt erhalten.
257 g 3-Chlorphenol, 1,121 Wasser und 740 g 1-Chlor-2,3-epoxypropan
wurden miteinander vermischt und unter Rühren auf 500C erhitzt. 230 ml 12 η Natriumhydroxydlösung
wurden zu dem Gemisch mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß eine Reaktionstemperatur von 50 bis 55°C aufrechterhalten wurde.
Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h bei 50 bis 55°C gerührt. 500 ml Wasser wurden zugesetzt
und überschüssiges l-Chlor-2,3-epoxypropan wurde bei vermindertem Druck bei einer Temperatur
von höchstens 5O0C abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 300 ml Toluol gegeben. Die wäßrige Schicht
wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht wurde mit einem Gemisch aus 100 mi gesättigter
Natriumchloridlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Auf diese Weise wurde eine Toluollösung erhalten,
die l-(3-Chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan enthielt; R|-Wert = 0,82 (Chloroform).
Die Toluollösung wurde unter Rühren zu einer Lösung von 103 g Natriumbromid in 222 ml 48%iger
Bromwasserstoffsäure, die auf unterhalb 200C vorgekühlt
worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei unterhalb 200C gerührt. Sodann wurde die wäßrige
Lösung abgetrennt und die organische Schicht wurde mit verdünnter Natriumchloridlösurig gewaschen, bis
die Waschwässer säurefrei waren. Das Toluol wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-ol
als klares, farbloses Öl erhalten wurde; RF = 0,45 (Chloroform).
Das Jones Reagens wurde in der Weise hergestellt, daß 26,7 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure
aufgelöst wurden und daß die Lösung mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml ergänzt
wurde. Diese Lösung wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 53,0 g l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan- is
2-ol in 75 ml Toluol und 50 ml Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre mit solcher Geschwindigkeit gegeben,
daß die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 16 h lang gerührt. 50 ml Toluol und 50 ml
Wasser wurden zu dem Gemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Das ganze Gemisch wurde durch Kieselgur (Hyflo, Warenzeichen)
filtriert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck bei einer
Temperatur von unterhalb 600C entfernt, wodurch ein Rückstand von l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-on
erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte charakteristische Peaks bei
δ 4,04, 2H, Single«, —CO · CH2Br
δ 4,69, 2H, Singlett, — O F
δ 4,69, 2H, Singlett, — O F
35
33,4 g Semicarbazid-hydrochlorid wurden in 150 ml Wasser aufgelöst. Sodann wurde die Lösung auf 600C
erhitzt und langsam unter Rühren zu einer Lösung aus 38 g l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-on in 150 ml
Äthanol bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und
sodann eine weitere Stunde lang gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und zuerst mit einem Gemisch
aus 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser und sodann mit Wasser, bis die Waschwässer säurefrei waren, gewaschen.
Das Produkt, l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-on-semicarbazon, wurde im Vakuum bei 400C
getrocknet; RF-Wert = 0,83 (5 % Methanol in Äthylacetat).
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei eine Lösung von 3-(3-Chlorphenoxy)-2-oximinopropyl-phosphonsäure-dimethylester
in Toluol anstelle der Lösung von 3-(3-Chlorphenoxy)-2-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester
in Toluol verwendet wurde. Dabei wurde 3-(3-Chlorphenoxy)-2-oxopropyl-phosphonsäure-dimethylester
mit einem RF-Wert von 0,29 (Äthylacetat) und einem RrWert von 0,58
(5% Vol/Vol Methanol in Methylendichlorid) erhalten.
Die als Ausgangsmaterial bei diesem Verfahren verwendete
Lösung aus 3-(3-Chlorphenoxy)-2-oximinopropyl-phosphonsäure-dimethylester in Toluol kann
wie folgt hergestellt werden.
5,2 g l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-on wurden in 40 ml Äthanol aufgelöst und es wurde eine
Lösung von 2,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml Wasser zugesetzt Die Lösung wurde 5 min gerührt und
mit 100 ml Wasser versetzt Das Gemisch wurde mit 2 x 50 ml Toluol extrahiert Die Toluolextrakte wurden
kombiniert, zweimal mit 50 ml eines Gemisches aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser im Volumen verhältnis
von 1:1 gewaschen und getrocknet. Sodann wurden 4,96 g Trimethylphosphit zugesetzt. Das Gemisch
wurde 2 h auf 800C erhitzt und abgekühlt Die resultierende
Lösung wurde als Ausgangsmaterial für das oben beschriebene Verfahren verwendet.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei eine Lösung von 3-(3-Chlorphenoxy)-2-methoxyiminopropyl-phosphonsäure-dimethylester
in Toluol anstelle der Lösung aus 3-(3-ChIorphenoxy)-2-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester
in Toluol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 3-(3-Chlorphenoxy)-2-oxopropyI-phosphonsäure-dimethylester
mit einem Rp-Wert von 0,29 (Äthylacetat) und einem Rp-Wert von 0,58 (5% Vol/Vol Methanol in Methylendichlorid)
erhalten.
Die Lösung von 3-(3-Chlorphenoxy)-2-methoxyiminopropyl-phosphonsäure-dimethylester
in Toluol, die als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren verwendet wird, kann wie folgt hergestellt werden.
1,3 g l-Brom-3-(3-chlorphenoxy)-propan-2-on wurden in 15 ml Äthanol aufgelöst und mit einer Lösung
von 1,0 g Methoxyamin-hydrochlorid in 4 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde 3 min bei Raumtemperatur
gerührt und mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit 3 x 10 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte
wurden kombiniert, zweimal mit 15 ml eines Gemisches aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser
im Volumenverhältnis von 1:1 gewaschen und getrocknet.
1,20 ml Trimethylphosphit wurden zu der getrockneten Lösung. Das Gemisch wurde 3 h auf 800C erhitzt
und abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde als Ausgangsmaterial für das oben beschriebene Verfahren
verwendet.
Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendete Lösung von 3-(3-ChIorphenoxy)-2-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester
in Toluol wurde zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende, gummiartige Produkt (1,05 g) wurde in 7,5 ml Brenztraubensäure,
7,5 ml Eisessig und 7,5 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 30 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser eingegossen, und
der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 3-(3-Chlorphenoxy)-2-oxopropyl-phosphonsäure-dimethylester
mit einem RF-Wert von 0,69 (5% Vol/Vol Methanol in Äthylacetat) erhalten wurde. Dieses Produkt war aufgrund
NMR-spektroskopische Untersuchungen mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Ein Gemisch aus 400 mg 3-(5-Chlorpyrid-2-yloxy)-2-semicarbazonopropyl
- phosphonsäure - diemethy lester, 5 ml Toluol und 1,0 ml 6 η Salzsäure wurde 4,5 h bei
Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde durch tropfenweise Zugabe von 5 η
Natriumhydroxidlösung auf etwa 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige
Schicht wurde mit 6 ml Äthylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 4 m!
und sodann mit 2 ml eines Gemisches aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser im Volumenverhältnis von
1 :1 gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch
3-(5-Chlorpyrid-2-yloxy)-2-oxopropyl-phosphonsäuredimethylester mit einem RrWert von 0,43 (5 % Vol/Vol
Methanol in Äthylacetat) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigt die folgenden
charakteristischen Peaks (<5-Werte):
10
15
3,02 und 3,40, 2H, Dublett,
— CO-CHr PO(OCHj)2
3,69 und 3,88, 6H, Dublett, —PO (OCHj)2
5,00, 2H, Singlett, — 0-CH2 CO-6,81
(Zentrum), IH, Dublett (J = 9Hz),
Pyridyl-C-3-Proton
7,55 (Zentrum), IH, Quartett, Pyridyl-C-4-Proton
7,97 (Zentrum, IH, Dublett (J = 3,5Hz),
Pyridyl-C-6-Proton.
Der als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren verwendete S-^-Chlorpyrid^-yloxyJ-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester
kann wie folgt hergestellt werden.
Ein Gemisch aus 46 g 56 %iger Gew./Gew. Jodwasserstoffsäure, 25 ml Toluol und 15,0 g Natriumjodid wurde
in Eis gekühlt, während 18,5 g Epichlorhydrin langsam im Verlauf von 12 min zugesetzt wurden. Das Kühlbad
wurde entfernt und die Lösung wurde 80 min gerührt. Während dieser Zeit stieg die Temperatur des Gemisches
auf 25°C an. Die untere Phase wurde abgetrennt und 3 x 25 ml Toluol extrahiert. Die Extrakte der oberen
Phase wurden kombiniert und mit 40 ml eines Gemisches aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser
im Volumenverhältnis von 1:1 sowie einem Überschuß von festem Natriummetabisuifit versetzt. Das Gemisch
wurde geschüttelt, bis die Lösung eine sehr hellgelbe Färbung hatte. Die organische Phase wurde abgetrennt,
mit einem Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser im Volumenverhältnis von 1:1 gewaschen und
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck und bei einer Temperatur unterhalb 300C
abgedampft, wodurch l-ChlorO-jodpropan^-ol als helloranger
Sirup erhalten wurde; Rp-Wert = 0,38 (Chloroform).
4,41 g 1 -ChlorO-jodpropan^-ol wurden in 6 ml Toluol
und 10 ml Aceton (analysenrein) aufgelöst. Die Lösung
wurde in einem Eis/Salz/Wasser-Gemisch auf — 1°C abgekühlt und im Verlauf von 27 min wurde tropfenweise
Jones Reagens (2,6 η Chromsäure in Aceton, 15,5 ml) zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur
unterhalb 4°C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde weitere 2 h gerührt. 20 ml Wasser
wurden zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten
Extrakte wurden mit einem Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser im Volumenverhältnis von
1 :1 gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab l-Chlor-3-jodpropan-2-on als
braunes Öl; R,-Wert = 0,70 (Chloroform).
2,58 g 5-Chlor-2-pyridon, 3,44 g Silbercarbonat und 14 ml trockenes Toluol wurden unter Argon miteinander
verrührt und 20 min auf 65°C erhitzt. Eine Lösung aus 4 g l-Chlor-3-jodpropan-2-on in 10 ml trockenem
Toluol wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 h bei 60 bis 65°C gerührt, abgekühlt und durch Kieselgur
(Hyflo, Warenzeichen) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 15 ml Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde zur
Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf 100 g Silikagel gereinigt. Es
wurde mit 10% Vol/Vol Äthylacetat in Toluol eluiert. Die ersten 130 ml des Eluats wurden verworfen. Die
nächsten 60 ml wurden gesammelt und zur Trockene eingedampft, wodurch l-Chlor-3-(5-chlorpyrid-2-yloxy)-propan-2-on
erhalten wurde; RF = 0,80 (50% VoI/ VoI Toluol in Äthylacetat).
400 mg l-Chlor-3-(5-chlorpyrid-2-yloxy)-propan-2-on wurden in 4 ml Äthanol unter Erwärmen aufgelöst und
gerührt, während eine Lösung aus 223 mg Semicarbazid-hydrochlorid in 2 ml Wasser zugesetzt wurde. Das
Gemisch wurde IV2 h in Eis abgekühlt und filtriert. Der
Filterkuchen wurde mit 1 ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis von 1:1 und
sodann dreimal mit 1 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in einem Exsikkator über Silikagel getrocknet.
Es wurde l-ChlorO-iS-chlorpyrid^-yloxy^-semicarbazonopropan
erhalten, Rp-Wert = 0,72 (5 % Vol/Vol Methanol in Äthylacetat), Fp. 115 bis 117°C.
322 mg l-Chlor-S-iS-chlorpyrid^-yloxyJ^-semicarbazonopropan
und 720 mg Trimethylphosphit wurden vermischt und IV2 h unter Rühren auf 70 bis 1000C
erhitzt. Das Gemisch wurde - am Schluß im Hochvakuum - zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise
wurde 3-(4-Chlorpyrid-2-yloxy)-2-semicarbazonopropyl-phosphonsäure-dimethylester
mit einem Rp-Wert von 0,15 (5% Vol/Vol Methanol in Äthylacetat) als
erforderliches Ausgangsmaterial erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern der allgemeinen Formel 5 in der
(R1O)2PO-CH2-C CH2OR2
(R1O)2-PO-CH2-CO-CH2OR2
in der
in der
R1 für eine C^-Alkylgrappe und
R2 für eine 3-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl- oder S-Chlor-i-pyridylgruppe stehen,
R2 für eine 3-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl- oder S-Chlor-i-pyridylgruppe stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein geschütztes Ketonderivat der allgemeinen Formel
(R1O)2-PO-CH2-C CH2OR2
in der
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
haben und
R3 für eine Semicarbazone-, Thiosemicarbazono-,
Oximino-, C|_6-Alkyloxyimino-, Hydrazono-
oder Q-6-Alkylhydrazonogruppe oder eine
Phenylhydrazonogruppe, die gegebenenfalls im Phenylteil mit einem oder mehreren Halogenatomen,
C|-3-Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert ist, steht,
mit einer Säure bei einer Temperatur von O bis 10O0C hydrolysiert.
2. Geschütztes Ketonderivat der allgemeinen Formel
(R1O)2-PO CH2-C CH2OR2
R3
in der R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern sowie die entsprechenden,
in diesem Verfahren als Zwischenprodukte eingesetzten geschützten Ketonderivate, die wiederum
Zwischenprodukte für die Synthese von Prostaglandin-Analogen sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern der allgemeinen Formel
(R1O)2-PO-CH2-CO CH2OR2
R1 für eine C,-6-Alkylgruppe und
R2 für eine 3-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl- oder S-Chlor^-pyridylgruppe stehen,
R2 für eine 3-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl- oder S-Chlor^-pyridylgruppe stehen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein geschütztes Ketonderivat der allgemeinen Formel
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R3 für eine Semicarbazone-, Thiosemicarbazono-,
ίο Oximino-, C]_6-Alkyloxyimino-, Hydrazono- oder
Ci-6-Alkylhydrazonogruppe oder eine Phenylhydrazonogruppe,
die gegebenenfalls im Phenylteil mit einem oder mehreren Halogenatomen, Q-3-Alkyl-
oder Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert ist, steht,
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