CZ20002665A3 - Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu - Google Patents
Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002665A3 CZ20002665A3 CZ20002665A CZ20002665A CZ20002665A3 CZ 20002665 A3 CZ20002665 A3 CZ 20002665A3 CZ 20002665 A CZ20002665 A CZ 20002665A CZ 20002665 A CZ20002665 A CZ 20002665A CZ 20002665 A3 CZ20002665 A3 CZ 20002665A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- group
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 18
- -1 aromatic nitro compounds Chemical class 0.000 claims 15
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KQNZKBRSEJLVEO-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-n-(2-oxobenzimidazol-5-yl)butanamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC(=O)C)C=CC2=NC(=O)N=C21 KQNZKBRSEJLVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 claims 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000484 niobium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- URLJKFSTXLNXLG-UHFFFAOYSA-N niobium(5+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Nb+5].[Nb+5] URLJKFSTXLNXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910052596 spinel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011029 spinel Substances 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- RUOBYKJSLYFVNY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C1=CCN(C)CC1O RUOBYKJSLYFVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 9
- LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- MGNNDUKLPNLAFW-NWDGAFQWSA-N (3s,4r)-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1[C@@H]1[C@H](O)CN(C)CC1 MGNNDUKLPNLAFW-NWDGAFQWSA-N 0.000 abstract description 5
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ITPBYEUERJAVHH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C1=CCN(C)CC1Br ITPBYEUERJAVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- NDUVYMFWWOKYBJ-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC=1C=CCC(C=1)(OC)OC NDUVYMFWWOKYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- WDOOPLFOURQMIL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-1-ium-4-one;bromide Chemical compound Br.CN1CCC(=O)CC1 WDOOPLFOURQMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDODWBQJVMBHCO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)C(=O)CC1C2(C)C WDODWBQJVMBHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N DL-Adalin Natural products C1CCC2CC(=O)CC1(CCCCC)N2 KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100396994 Drosophila melanogaster Inos gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N alvocidib hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu, výroby /-/-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyf enyl/-piperidinu vzorce II, základního kamene syntézy flavopiridolu vzorce I
OH o (Π) /HMR 1275 nebo L 86-8275/, prvního účinného inhibitoru protein-kinázy, která je závislá na cyklinu /viz například Sedlaček, Han-sHarald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline se spol., Plavopiridol /L 86-8275; NSC 649890/, a new kinase inhibitor for tumor therápy. Int. J. Oncol. /1996/, 9/6/, 1145 - 1168 nebo Czech, Jóerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlaček, Hans-Harald, Antitumoral activity of flavone L 86-8275, Int. J. Oncol. /1995/, 6/1/, 31 - 36/.
52§&Z5dní_stay_techniky
Dosud známý způsob výroby sloučeniny vzorce II, který je popsán ve spisech EP-B 0241 003 a EP-B 0 366 061, je časově náročný a obsahuje reakce /hydroborace, Swemova oxidace, redukce borohydridem sodným/, které lze v technickém měřítku jen obtížně zvládnout.
S překvapením byl nyní nalezen podstatně jednodušší způsob výroby, který znázorňuje schéma 1.
Podstata „vynálezu
Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimeth.oxyf enyl/ -piperidinu vzorce II
(Π) se vyznačuje tím, že se a^/ l-methylpiperidin-4-on vzorce III (lil) převádí známým způsobem v hydrobromid, nebo se • 9« 94 949 4 »4 49
944 4 9 9 4 4 44 ·
944 49 9 94 4 9
444 94 44 99 44 9
4 499 4449
9 49 94 4 »4 99
- 3 ο. l-methylpiperidin-4-on vzorce III ještě před následující bromací převádí vnesením do roztoku bromovodíku v ledové ' kyselině octové v hydrobromid, a b/ hydrobromid l-methylpiperidin-4-onu se ve vhodném rozpouštědle, jako například v kyselině octové, v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C, působením bromu převádí v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4--oxo-piperidinu vzorce IV
O
(IV) c/ tento meziprodukt vzorce IV se přídavkem 0,8 až 1 ekvivalentu 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V
(V) k reakčnímu roztoku v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C převádí přímo v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI
(VI)
9 99 9 9
- 4 9 99
999 9 9 9
99999 9 9
9 9 9 9
999 99 99 ·
9» 99
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 a popřípadě se k odstranění vznikající reakční vody přidává ještě acetanhydrid, d-j/ sloučenina vzorce VI se vmícháním reakčního roztoku do vhodného organického rozpouštědla, jako je například methyl -terč.-butylether, dichlormethan apod., nejdříve izoluje jako pevná látka a potom se získaný produkt smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C, s výhodou v rozmezí od 60 °C do 80 °C, se převádí ve 3/R,S/-hydroxy-1-me thyl-4-/ 2,4, 6-trimethoxyfenyl/ -1,2,5,6-tetrahydropyridin vzorce VII
(VII) nebo se d£/ reakční směs, která obsahuje sloučeninu vzorce VI, přímo smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C, s výhodou v rozmezí od 60 °C do 80 °C, se převádí ve 3/R, S/ -hydroxy-l-methyl-4-/ 2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, a d^/ podle d^/, popřípadě podle d2/ získané reakční směsi se ochladí, popřípadě dále zředí vodou a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C se přídavkem vodné alkálie, s výhodou hydroxidem sodným, upraví na hodnotu pH vyšší než 12, při tom se 3/R, S/-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyf enyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII vyloučí, získaný surový
- 5 • 4* *4 4··4 ·4 *· · 4 4 4 4 · 4 4 4
4 · 4 4 4 4 4 4 ·
444 «4 44 44 44 4 • * ··· 4 4 4 4
444 44 4» 4 44 44 produkt se odsaje a popřípadě se pro vyčištění opět vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje se a popřípadě extrahuje s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například ethylacetátem, a nakonec se vodná fáze přídavkem vodné alkálie, s výhodou hydroxidem sodným, upraví na hodnotu pH vyšší než 12, při tom se vyloučí 3/H,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, vyloučený produkt se pro další čištění vymíchává s jedním nebo více vhodnými organickými rozpouštědly, jako je například aceton, isopropylalkohol, diisopropylether nebo také se směsemi těchto rozpouštědel, a e^/ získaný produkt vzorce VII se ve vhodném organickém rozpouštědle , například v methanolu, isopropylalkoholu, ve vodě nebo také ve směsích těchto rozpouštědel, katalyticky hydrogenuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na uhlí, rhodia na uhlí apod., na racemický 3,4“c^s· -alkohol vzorce VIII
(Vlil) přičemž při redukci popřípadě v malém množství vznikající trans-3,4-alkohol se může odstranit krystalizacíz vhodných rozpouštědel, například z acetonu, nebo se e^/ pro hydrogenaci použijí ze sloučeniny vzorce VII snadno přístupné estery obecného vzorce IXa nebo karbonáty obecného vzorce IXb, • φ* «φ φφφ* φφ φφ φφ φ φ Φφ φ «φφ* φφφ φφ φ φ φφφ φ φφφ φφφ* φ φ φ φ φ • φ φφφ · φ φ · φφφ φφ φφ · φφ φφ δ -
ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkyloyou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové asi až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci IXa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy v alkylové části, čímž se získají sloučeniny vzorce Xa nebo Xb, ze kterých se může známými způsoby uvolnit sloučenina vzorce VIII, bu3.
štěpením racemátů vhodnými pomocnými chirálními reakčními činidly, jako například kyselinou ketopínovou, se známými způsoby získá ze sloučeniny vzorce VIII cis-alkohol vzorce II bez enantiomerů, nebo se štěpení racemátů provádí sloučeninami obecných vzorců Xa nebo Xb
ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové asi
- 7 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci Xa znamená dále karboxyalky lovou skupinu se 2 až 6 atomy v alkylové části, potom se tyto sloučeniny převádějí známými způsoby ve sloučeninu vzorce II, přičemž se pořadí reakčních stupňů e/ a f/ může zaměnit, tzn., že štěpení racemátů může být také realizováno již na stupni allylalkoholu vzorce VII nebo z něj získaných sloučenin vzorce IXa. nebo vzorce IXb.
Estery vzorce IXa nebo uhličitany vzorce IXb se v analogii, se způsobem, který je popsán v literatuře /Trošt se spol., JACS, 116, 10320/, hodí k deracemizaci v estery bez enantiomerů. Po hydrogenací a štěpení esterů se nakonec získá /-/cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidin vzorce II.
Hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI a 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,'2,3,6— tetradropyridinu vzorce VII jsou cenné meziprodukty pro výrobu /-/cis-3~hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu vzorce II.
Bližší podrobnosti způsobu podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujícíchpříkladech provedení.
?ňíklady_2royederá_vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrobromidu 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l, 2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI
Ke 200 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33£> kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se najednou za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C přikape 50 g
- 8 • ·· · · · · · · · · · · * · · · · · · ···· • · · (t · · · · · · • · · · · · ·· · · · · · • · · · » ···· ····· ·· · ·· · a /0,44 mol/ 1-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do takto vzniklé suspenze hydrobromidu se během 50 min při teplotě od 20 do 25 °C přikape 70,4 g /0,44 mol/ bromu, čímž vznikne čirý, nažloutlý roztok. Míchá se ještě 15 min při teplotě 25 °C a potom se k reakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,5,5-trimethoxybenzenu vzorce V. Potom se ještě míchá po dobu 1 h při teplotě 25 °C, přilije se 500 ml methyl-terč.-butyletheru, přičemž se produkt vyloučí jako olej. Supematant se od děkan tuje, znovu se rozmíchá se 500 ml methyl-terč.-butyletheru a oddekantuje se. Zbytek se pak rozmíchá se 150 ml dichlormethanu a produkt při tom vykrystaluje. Získaný hydrobromid 5/R,S/-brom-1 -methyl-4-/2,4, β-trimethoxyfenyl/-1,2,5,6-tetrahydropyridinu vzorce VI se odsaje, promyje 50 ml ..dichlormethanu a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 147 g g téměř bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 190 až 192 °C MS/ES+/: 542.2/M +H/“1
Příklad 2
Pří prava 5/R, S/ -1-hydroxy-1 -methyl -4-/2,4,6-trime thoxyf enyl/ -1,2,5,6-tetrahydropyridinu vzorce VII g /0,118 mol/ hydrobromidu 5/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,5,6-tetrahydropyridinu vzorce VI se ,vaří ve ICO ml vody po dobu 2 h pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 20 °G a přikapáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 12,5. Po krátké době vykrystaluje světlehnědá sraženina. Míchá se ještě po dobu 1 h při teplotě od 5 do 10 °C, vyloučený produkt se odsaje a promyje 50 ml vody. Surový produkt se potom rozmíchá se 20 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 25,2 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C
MS/C1+/· 280.5/M + S/ +
- 9 • φφ ·· ···· φφ ·· • · » · φ · · · ·· · φ φ · · φ ♦ · φ φ φ φ φφφφφ φ · · φ φφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φ . ·· φφ
Příklad 3
Příprava · 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfeny 1/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII
Ee 100 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33$ kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C najednou přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do takto získané suspenze hydrobromidu se v atmosféře dusíku přikape během 30 min při teplotě od 20 do 25 °C 70,4 g /0,44 mol/ bromu, čímž se získá čirý nažloutlý roztok. Míchá se ještě po dobu 60 min při teplotě 25 °C a potom se k reakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V a míchá se ještě po dobu 1 h při teplotě 25 °C. Potom se připustí 400 ml vody a směs se zahřívá po dobu 3 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, zředí se 400 ml vody, pak se ochladí na teplotu 10 °C a během 4 h se při této teplotě přikape k dobře míchané směsi celkem 320 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného /hodnopH po'přidání je 10,7/. Při tom se vyloučí allylalkohol vzorce VII, nejdříve v lehce mazlavé podobě, po delším míchání pak ztuhne a lehce se odsává. Tmavěžlutá sraženina se odsaje, promyje vodou a dobře vysuší. Surový produkt se nakonec rozmíchá s 80 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 55 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 —MS/Cl4”/: 280. 3//M + H/T ^-nNMR/dmso-dg/: 6 /PPM/6.15/S, 2H/; 5,65/dd, 1H/; 4.20/m, 13/i 3.80/s, 3H/; 3.75/s, 63/; 3.31/ddlH/i 2.89/m, 1H/; 2.84/dd, 13/; 2.71/d, 13/; 2.57/dd,lS/; 2.24/s,3H/ '
Příklad 4
Příprava 3/R, S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII
Ee 100 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33$ kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se za chlafl · · · · ······ · · ···* · · · · · · · fl· · ·.·' · flflfl · fl flfl··· · fl ·· flfl · • · flflfl flflfl · ····· flfl · fl· flfl _ -lození ledem při teplotě od 20 do 25 °C najednou, přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do takto získané suspenze hydrobromidu se přikape v atmosféře dusíku při teplotě od 20 do 25 °C během 50 min 70,4 g /0,44 mol/ bromu, čímž se získá čirý nažloutlý roztok. Míchá se ještě po dobu 60 min při teplotě 25 °C a pak se k reakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,5,5-trimethoxybenzenu vzorce V. Po 15 min se za chlazení přidá 40,8 g /0,4 mol/ acetanhydridu a míchá se dále po dobu 1 h při teplotě 25 °C. Potom se přilije 750 ml vody a směs se zahřívá po dobu 9,5 h na teplotu 80 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu od 5 do 10 °C a přikapáním 200 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného.se během 30 min upraví pH na hodnotu 5,5. Při tom se nezreagovaný 1,3,5-trimethoxybenzen .vyloučí. Suspenze se zfiltruje a filtrát se dalšími 200 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného upraví při teplotě od 5 do 10 °C na pH 14. Při tom se allylalkohol vzorce VII vyloučí nejdříve v lehce mazlavé podobě, po delším míchání ale ztuhne a dobře se odsává. Násada se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se světležlutá sraženina odsaje, promyje asi 300 ml vody do neutrální hodnoty pH a dobře vysuší. Hrubý výtěžek: 87,2 g světle žlutých krystalů. Surový produkt se nakonec rozmíchá se 100 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 73 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C.
MS/C1+/: 280. 3/M 4 E/ +
Příklad 5
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VIII
3,5 g /12,5 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfeny1/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí ve 100 ml methanolu a po přidání]0,35 g katalyzátoru /5$ palladium na uhlí, předem se promyje methanolem/ se v autoklávu Buchi hydrogenuje po dobu 15 h při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří v rotačním odpařováku a odparek se rozmíchá se 4 ml acetonu. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 2,7 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
MS/Cl*/: 282. 3/M + H/4
Příklad 6
Příprava racemického 3,4-eis-alkoholu, vzorce VII
10,0 g /35,8 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4--/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí ve 100 ml methanolu a po přidání 1,5 g katalyzátoru /55¼ palladium na uhlí, předem se promyje methanolem/ se v autoklávu Biichi hydrogenuje po dobu 39 h při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří v rotačním odpařováku a odparek se rozmíchá s 20 ml acetonu. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 9,2 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C
MS/Cl*/: 282. 3/M +-3/4-
Příklad 7
Příprava 3/R,S/-acetoxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXa /R = methylová skupina/
2,79 S /10 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,β-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí v 15 ml acetanhydridu a míchá se po dobu 4 h při teplotě 100 °C. Roztok se potom odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku, odparek se rozpustí v 10 ml vody, roztokem hydroxidu sodného se upraví na hodnotu pH vyšší než 12 a dvakrát extrahuje po 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se' promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, potom se vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku.
Výtěžek: 2,55 g oleje.
MS/SS4/: 322.2/M+3/4
Příklad. 8
Příprava 3/R,S/-methyloxykarbony1oxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXb /R = methylová skupina/
8,37 g /30 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfeny1/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí v 83,7 ml tetrahydrofuranu a přidá se 12,4 ml /90 mmol/ triethylaminu. Ochladí se na teplotu 5 °C, během 15 min se přikape 2,55 ml /33 mmol/ methylesteru kyseliny chlormravenčí a míchá se ještě po dobu 3 h při teplotě od 5 do 10 °C. Poněvadž kontrola chromatografií na tenké vrstvě vykazuje ještě edukt, přidá se další 1,0 ml /12,9 mmol/. methylesteru kyseliny chlormravenčí a ještě se po dobu 1 h míchá. Potom se přidá 50 ml vody a extrahuje se dvakrát po 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu v rotačním odparováku.
Výtěžek: 8,7 g oleje, který stáním ztuhne.
MS/SS4/: 338.2/m 4 H/ +
Příklad 9
Příprava racemického cis-esteru vzorce Xa /R = methylová skupina/
15,33 g soli 3/R,S/-acetoxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXa /R = methylová skupina/ s kyselinou toluensulfonovou se rozpustí ve 153 ml methanolu, zfiltruje se přes aktivní uhlí, k filtrátu se přidá 1,53 katalyzátoru /5$ rhodium na uhlí/ a hydrogenuje se v autoklávu Bůchi po dobu 24 h při teplotě 50 °C a za tlaku 5,8 MPa vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří v rotačním odparováku. Odparek se rozpustí v 50 ml vody a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu vyšší než 12. Po krátké době se báze vyloučí. Získaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 8,5 g bezbarvých krystalů.
- 13 • · · ······ · · ·« ···· · 9 · · * 9 * • · · · · · 9 9 9 9 • ···»· * · · · 9 9 9
9 9 9 9 -9 9 9 9
9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 f
Teplota tání: 115 až 117 °C MS/C1+/: 524.2/M 4-H/ +
Příklad 10
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VIII ze sloučeniny Xa /R = methylová skupina/
1,61 g /5 mmol/ racemického cis-esteru vzorce Xa /R = methylová . skupina/ se ve 20 ml methanolu a 5 ml koncentrované kyseliny uhlovodíkové zahřívá po dobu 8 h pod zpětným chladičem. Potom se methanol odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s 10 ml vody a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného se pH nastaví na hodnotu vyšší než 12, při čemž se produkt vyloučí. Získaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 1,1 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C
MS/C1+/: 282, 4/M 4-H/ + „ZZlíži te Inos t
Význam tohoto vynálezu spočívá především v tom, že značně zjednodušuje dosud velmi náročnou výrobu důležitých meziproduktů syntézy flavopiridolu, inhibitoru protein-kinázy, použitelného k terapeutickým účelům v onkologii.
Claims (15)
1. Způsob přípravy málo rozpustných aromatických aminů, vyznačuj ící tím, že zahrnuje katalytickou hydrogenaci odpovídajících aromatických nitrosloučenin v přítomnosti vodíku, rozpouštědla a katalyzátoru, který má velikost částic nejméně 0,5 mm, kde vybranou aromatickou nistrosloučeninou je sloučenina, jejíž odpovídající amin je za reakčních podmínek hydrogenace rozpustný v použitém rozpouštědle v rozsahu maximálně 50 % hmotnostních'.
2. Způsob podle nároku 1, vvzna ze ooužitou aromatickou nitrosloučeninou je sloučenina vzorce I kde R:, R‘
RJ j sou závisle na sobě ítom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru, atom cnloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom chloru nebe atom bromu, nitroskupiha, skupina -SO3H, skupina -COOH, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkylmerkaptoskupina obsahující 1 až β atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 18 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 18 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, kyan.cskupina, trifluormethylová skupina, skupina -NH-C(O)-NH , -NH-C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4. atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný nebo
1 í Vi A I&A eL____________ ]
00 00
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0·
00 0·*·
0* 0 0 • · ·
0 0 0 0
0 0 0
000 00 šestičlenný heterocyklický zbytek a R' a R“, pokud jsou vzájemně v ortho poloze, společně s kruhovými atomy uhlíku, které jsou k nim připojeny, mohou také tvořit pětičlénný nebo šestičlenný karbocyklický nebo,heterocyklický kruh, kdy množství nitrosloučeniny vzorce I je na základě použitého rozpouštědla vybráno tak; aby se v rozpouštědle za vybraných reakčních podmínek rozpustilo nejvýše 5C % hmotnostních vznikajícího málo rozpustného aminu vzorce,II
II
3. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se v rozpouštědle za vybraných reakčních podmínek rozpustí nejvýše 20 % hmotnostních málo rozpustného aminu vzorce II. .
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků ; až ' , vyznačující se tím, že použitým katalyzátorem, je katalyzátor zakotvený na nosiči nebo katalyzátor, který není zakotvený na nosiči, ve formě granulí, extrudátů, válečků, kuliček nebo vloček.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že katalyzátor obsahuje jako aktivní složku nejméně jeden kov nebo sloučeninu kovu zahrnující prvky vybrané ze skupiny, kterou tvoří platina, palladium, nikl, rhodium, ruthenium, iridium a měď, přičemž, pokud je to vhodné, aktivní složka může obsahovat příměsi.
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že nosičem použitým u katalyzátorů za·· fe · • · •fe ···· • fe fefe • · · • fefe· • · · ··· ·« kotvených na nosiči je uhlík, oxid hlinitý, oxid titaničitý,· oxid křemičitý, uhličitan vápena.zý, síran barnatý, oxid zirkoničitý, oxid niobičný, oxid zinečnatý, hlinitokřemičitan nebo' spinel.
7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C a/nebo tlaku 0,8.10' až 107 Pa.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující' se tím, že použitým rozpouštědlem je voda, alkanol obsahující 1 až 5 atomů uhl í ku, ne.substituovaný nebo substituovaný alifatický uhlovodík· obsahující 5 až 16 .atomů uhlíku nebo. nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický uhlovodík obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, ether, ester nebo jejich směs/
9. Způsob přípravy azosloučeniny vzorce V vyznačující se tím že zahrnuje (a) hydrogenaci nitrosloučeniny vzorce I podle nároku 2., kde množství nitrosloučeniny vzorce I je na základě použitého rozpouštědla vybráno tak, že se za reakčních podmínek v rozpouštědle rozpustí nejvýše 50 % hmotnostních vznikajícího málo rozpustného.aminu II a (b) diazotaci aminu vzorce II známým způsobem a
94 4499
449
94 44
4 4 9 4 4 9 9
9 · · · · · · · • ·· 4 4 4 9 9
4 9 9 4 4 4 4
44 9 49 94 (c) následnou kondenzaci diazctcvar.ého aminu vzorce II se sloučeninou obsahující aktivní vazbu CH známým způsobem, kdy sloučeninou obsahující aktivní vazbu CH je acetoacetarylid vzorce VI
10. Způsob přípravy azosloučeniny V podle'nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) hydrogenaci nitrosloučeniny vzorce I v rozpouštědle .v přítomnosti katalyzátoru a vodíku, kdy je množství nitrosloučeniny vzorce I vybráno na základě použitého rozpouštědla tak, že se za reakčních podmínek v rozpouštědle rozpustí nejvýše 50 % hmotnostních vznikajícího málo rozpustného aminu.a (b) diazotaci vznikajícího málo rozpustného aminu vzorce II známým způsobem a následnou kondenzaci diuzotovaného· aminu s acetoacetarylidem VI.
11. Způsob přípravy azosloučeniny vzorce V podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) hydrogenaci nitrosloučeniny vzorce I, kde R1, R a RJ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom chloru, methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina nebo nitroskupina, v rozpouštědle karboxylové v přítomnosti katalyzátoru vodíku, kde· množství nitrosloučeniny je na základě použitého rozpouštědla vybráno tak, že se za reakčních podmínek v rozpouštědle rozpustí nejvýše 50 % hmotnostních vznikajícího málo rozpustného aminu II a ' , /Wh φφ φφφ® φφ φφ • · · . ’ φ · φ · φ φ φφ φ · φφφφφ φφφφφ
- - φ φ φφφ φφφφ φφφφφφ φφ · · · ·· (b) diazotaci vznikajícího málo rozpustného aminu vzorce II, s výhodou přímo, v suspenzi získané v kroku (a) známým způsobem a následnou kondenzaci diazotovaného aminu s 5-acetoacetylaminobenzimidazolonu VII kde R° je atom vodíku, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 acomy uhlíku·, s výhodou methylová skupina. .
12. Způsob přípravy vyznačuj ící azosloučeniny vzorce V podle nároku 9, se t í m , že zahrnuje;
(a) hydrogenaci nitrosloučeniny vzorce _V kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina nebo skupina -NHR“, kde R': je atom vodíku nebo acetylová skupina, v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a vodíku, kdy je množství nitrosloučeniny na základě použitého rozpouštědla vybráno tak, že se za reakčních podmínek v rozpouštědle rozpustí nejvýše 50 % hmotnostních vznikajícího málo rozpustného aminu IX a , (b) diazotaci získaného málo rozpustného aminu vzorce IX
• Φ ···· s výhodou přímo, v suspenzi získané v kroku (a) známým způsobem a následnou kondenzaci diazotovaněho aminu buď s acetoacetarylidem VI nebo s barbiturovou kvselinou o
JI
13. Způsob přípravy azosloučeniny vzorce V podle nároku 9, vyznačující -se tím, ze zahrnuj.-.· (a) hydrogenaci nitrcsloučeniny vzorce III lil kde R4 a R5 jsou atom vodíku, v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a vodíku, kdy je' množství nitrosloučeniny na základě použitého rouzpouštědla vybráno tak, že se za reakčních podmínek v rozpouštědle rozpustí nejvýše 50 % hmotnostních vznikajícího málo rozpustného aminu vzorce.VIII a
• 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 99 (b) diazotači získaného málo rozpustného am;nu, vzorce VIII kde R4 a R5 jsou atom vodíku, s výhodou přímo v suspenzi získané v kroku (a), známým způsobem a následnou kondenzaci diazotovaného aminu s acetoacetarylidem VI ,
14. Způsob přípravy ftalimidylového azobarviva vzorce X
R kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R' je atom vodíku', atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, fenylovou skupinou, .-Y-alkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo -Y-fenylovou skupinou; R'' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -NH-CORV nebo skupina -O-SO;Rv:; R je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo
99 ·99 · • « 9 9 ♦ 9 9 9 ·
9 99999 >9 99 9
2 Z 9 9 999 999 9 • 99 999 9· 9 99 99 substituovaná hydrcxylcvou skupinou, kyanoskupinou, vinylovou skupinou, fenylovou skupinou, atomem halogenu, -X-fenylovou skupinou nebo -X-alkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 8 atomu uhlíku, kde -X-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku může být substituovaná' atomem halogenu nebo kyanoskupinou a -X:fenylová skupina může být substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,· R''' je atom vodíku nebe nezávisle na R' muže mít význam R', kdy R''' a R'''' společně se spojujícím atomem dusíku, mohou být také heterocyklická skupina; Rv je alkylová skupina obsahující 1 až 4 .atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, fenylovou skupinou, kyanoskupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; RV1 je alkylová skupina obsahující .1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo fenylovou. skupinou, kde fenylová n
skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlík; , alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; Y je můstek vzorce -0-, -3- nebo -S0;-, a X je můstek vzorce -0-, 0C(0)-, -0C(0)0-, -C(O)C- nebo -O-CÍO)NH-, v y z n a č u j í cí se tím, že zahrnuje (a) hydrogenací nitrosloučeniny vzorce III
III kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R5 je atom vodíku, • ·
Φφ 9999 .ΦΦ ** φ · Φ φ φ Φ · φ Φ Φ »Φ·Φ • ΦΦ · · · · · φ Φ · φ··· φφ φ <·♦· v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a vodíku, kdy množství nitrosloučeniny je na základě použitého rozpouštědla vybráno tak, že se za reakčních podmínek v rozpouštědle rozpustí
kondenzací kondenzační složky s diazotovaným aminem známým způsobem pomocí diazotace aminu vzorce VIII připraveného podle nároku 12 a jeho následné kondenzace s'kondenzační složkou
R
Gh....
/— R r
15. Použití málo rozpustné aromatické sloučeniny připravené z odpovídající aromatické nitrosloučeniny podle nároku 1' pomočí katalytické hydrogenaee aromatické nitrosloučeniny v přítomnosti vodíku, rozpouštědla a katalyzátoru o velikosti částic nejméně 0,5 mm, kdy vybranou aromatickou nitrosloučeninou je sloučenina, jejíž odpovídající amin je v použitém rozpouštědle za reakčních podmínek hydrogenaee rozpustn;/ v rozsahu nejvýše 50 % hmotnostních, pro přípravu azosloučeniny, s výhodou monoazosloučeniny nebo benzimidazolového pigmentu, pomocí diazotace a kondenzace známým způsobem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19802449A DE19802449A1 (de) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002665A3 true CZ20002665A3 (cs) | 2001-11-14 |
| CZ298852B6 CZ298852B6 (cs) | 2008-02-27 |
Family
ID=7855418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002665A CZ298852B6 (cs) | 1998-01-23 | 1998-12-18 | Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225473B1 (cs) |
| EP (1) | EP1049674B1 (cs) |
| JP (1) | JP4585116B2 (cs) |
| KR (1) | KR100567941B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137096C (cs) |
| AR (1) | AR015218A1 (cs) |
| AT (1) | ATE355270T1 (cs) |
| AU (1) | AU762407B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814774B1 (cs) |
| CA (1) | CA2318946C (cs) |
| CY (1) | CY1106511T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298852B6 (cs) |
| DE (2) | DE19802449A1 (cs) |
| DK (1) | DK1049674T3 (cs) |
| ES (1) | ES2281943T3 (cs) |
| HU (1) | HU227928B1 (cs) |
| IL (1) | IL137422A (cs) |
| NO (1) | NO321933B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505897A (cs) |
| PL (1) | PL190790B1 (cs) |
| PT (1) | PT1049674E (cs) |
| RU (1) | RU2265595C2 (cs) |
| SK (1) | SK285883B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002146T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999037615A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA99477B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6437136B2 (en) * | 1998-01-23 | 2002-08-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine |
| DE19809649A1 (de) * | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
| CA2982928A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| ES2739749T3 (es) | 2015-05-18 | 2020-02-03 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| JP6619519B2 (ja) | 2016-12-19 | 2019-12-11 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法 |
| JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
| MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
| WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
| CN110577974B (zh) * | 2019-09-10 | 2021-07-20 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164232B (cs) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| DE3836676A1 (de) | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| US5849733A (en) * | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
| US5908934A (en) * | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
-
1998
- 1998-01-23 DE DE19802449A patent/DE19802449A1/de not_active Withdrawn
- 1998-12-18 DK DK98966836T patent/DK1049674T3/da active
- 1998-12-18 IL IL13742298A patent/IL137422A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 PT PT98966836T patent/PT1049674E/pt unknown
- 1998-12-18 PL PL342064A patent/PL190790B1/pl unknown
- 1998-12-18 EP EP98966836A patent/EP1049674B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 RU RU2000122151/04A patent/RU2265595C2/ru active
- 1998-12-18 AT AT98966836T patent/ATE355270T1/de active
- 1998-12-18 NZ NZ505897A patent/NZ505897A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 KR KR1020007007959A patent/KR100567941B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 BR BRPI9814774-9A patent/BR9814774B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 DE DE59813924T patent/DE59813924D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 CN CNB988132311A patent/CN1137096C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 SK SK1097-2000A patent/SK285883B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 WO PCT/EP1998/008327 patent/WO1999037615A1/de active IP Right Grant
- 1998-12-18 TR TR2000/02146T patent/TR200002146T2/xx unknown
- 1998-12-18 HU HU0100649A patent/HU227928B1/hu unknown
- 1998-12-18 CZ CZ20002665A patent/CZ298852B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 JP JP2000528539A patent/JP4585116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 CA CA002318946A patent/CA2318946C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 AU AU25135/99A patent/AU762407B2/en not_active Expired
- 1998-12-18 ES ES98966836T patent/ES2281943T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 US US09/600,775 patent/US6225473B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-21 AR ARP990100242A patent/AR015218A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-22 ZA ZA9900477A patent/ZA99477B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-04 NO NO20003454A patent/NO321933B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-12 CY CY20071100513T patent/CY1106511T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282407B6 (sk) | N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty | |
| HU221921B1 (hu) | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására | |
| CZ20002665A3 (cs) | Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu | |
| CA1120036A (en) | 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives | |
| US8067605B2 (en) | Process for production of piperidine derivatives | |
| US8318942B2 (en) | Process for preparing Donepezil and its derivatives | |
| EP0986389B1 (en) | Novel process | |
| US6437136B2 (en) | Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine | |
| US6136981A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| US4826975A (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| US4902799A (en) | Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols | |
| CA2433605A1 (en) | Process for preparing (.plusmn.) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| WO2000026187A1 (en) | Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds | |
| WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| HK1040516A1 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| US5658941A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents | |
| JP2000515534A (ja) | ３，３―二置換ピペリジンの製造方法 | |
| FR2661178A1 (fr) | Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d'alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP1019376A1 (fr) | Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| DD298389A5 (de) | Basische dihydropyridine verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte | |
| KR20000063287A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| HUT73809A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine and process for producing it | |
| MXPA00006631A (en) | Method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4- (2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine | |
| SK51022005A3 (sk) | Spôsob prípravy 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu a 5,6-dimetoxy-2-pyperidin-4-ylmetyl-l-l-ónu, medziproduktov použitých pri príprave farmaceutickej substancie donepezil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181218 |