SK51022005A3

SK51022005A3 - Spôsob prípravy 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu a 5,6-dimetoxy-2-pyperidin-4-ylmetyl-l-l-ónu, medziproduktov použitých pri príprave farmaceutickej substancie donepezil

Info

Publication number: SK51022005A3
Application number: SK5102-2005A
Authority: SK
Inventors: Ivan Kakalík; Pavol Valachovič
Original assignee: Vúlm, A.S.
Priority date: 2005-12-15
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2007-07-06

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)me- tyl-l-indanónu a 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-onu, ktoré slúžia ako medziprodukty pri príprave substancie do- ncpczil.

Description

Oblasť techniky.

Vynález sa týka spôsobu prípravy 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu a 5,6dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-onu, ktoré sa používajú ako medziprodukty pri príprave farmaceutickej substancie donepezii.

Doterajší stav techniky.

V literatúre je spomínaný spôsob prípravy 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-lindanónu v patente č. EP-1047674, ktorý sa využíva pri syntéze farmaceutickej substancie donepezil. Tento spôsob prípravy je zobrazený v schéme 1. Východiskovou surovinami pri príprave 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu (IV) v spomínanom patente je 5,6dimetoxy-2-etoxykarbonyl-l-indanón (I) a 4-pyridilmetyl chlorid (4-picolyl chlorid) (II), z ktorých sa v prvom kroku v bázických podmienkach pripraví etyl ester 5,6-dimetoxy-l-oxo2-pyridín-4-ylmetyl-indán-2-karboxylovej kyseliny (III) vo výťažku 90% . V druhom stupni sa v prostredí hydroxidu draselného odštiepi karboxylová skupina z etyl esteru 5,6-dimetoxyl-oxo-2-pyridín-4-ylmetyl-indán-2-karboxylovej kyseliny (III), čím vznikne 5,6-dimetoxy-2(4-pyridyl)metyl-l-indanón (IV) vo výťažku 95%. Následne sa z 5,6-dimetoxy-2-(4pyridyl)metyl-l-indanónu (IV) dvoma stupňami pripraví substancia donepezil. Najprv sa pripraví z 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu (IV) jeho pyridíniová soľ sbenzyl bromidom v acetonitrile, ktorá sa následne redukuje vodíkom za katalýzy oxidu platičitého. Schéma 1.

Donepezil (IV)

-2Príprava druhého medziproduktu 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-onu je popísaná v patente č. WO 9722584 (schéma 2.). Východisková surovina v tomto prípade je metyl ester 4-[3-(3,4-dimetoxyŕenyl)-3-oxopropyl]piperidín-l -karboxylovej kyseliny (V), ktorý bol pripravený Friedelovou-Craftsovou acyláciou metyl 4-(2-chlórkarbonyletyl)piperidín-lkarboxylátu s 1,2-dimetoxybenzénom v prostredí chloridu hlinitého vo výťažku 95%. V ďalšom stupni vo výťažku 92% bol pripravený metyl ester 4-[2-(3,4dimetoxybenzoyl)alyl]piperidín-l -karboxylovej kyseliný (VI) v prostredí acetanhydridu a tetrametydiaminoetánu z metyl esteru 4-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-oxopropyl]piperidín-lkarboxylovej kyseliny (V). Následnou vnútromolekulovou cyklizáciou medziproduktu (VI) v kyseline sírovej sa pripravil metyl ester 4-(5,6-dimetoxy-l-oxoindán-2-ylmetyl)piperidín-lkarboxylovej kyseliny (VII) vo výťažku 94%, V Ďalšom stupni odstránením karboxylovej ochrannej skupiny medziproduktu (VII) v prostredí hydroxidu draselného bol získaný 5,6dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-on (VIII) vo výťažku 79%, z ktorého alkyláciou benzyl chloridom sa získal donepezil vo výťažku 61%.

Donepezil

-3 Podstata vynálezu.

Vynález sa týka spôsobu prípravy 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu všeobecného vzorca (IV) a 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyí-l-onu všeobecného vzorca (VIII), ktoré slúžia ako medziprodukty pri príprave substancie donepezil všeobecného vzorca (XIII).

Spomenuté zlúčeniny sa pripravujú nasledujúcim sledom reakcií podľa schémy 3.: Východiskovou surovinou pre zlúčeniny (IV) a (VIII) je 5,6-dimetoxy-2-(pyridín-4yl)metylén-indán-l-on (XI), ktorý sa pripravil azeotropickou kondenzačnou reakciou 5,6dimetoxy-l-indanónu (IX) s 4-pyridínkarbaldehydom (X), ktorá je popísaná v patente č. EP 711756.

Následnou katalytickou redukciou 5,6-dimetoxy-2-(pyridín-4-yl)metylén-indán-l-onu (XI) vodíkom v prvom kroku pripravíme 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyI)metyl-l-indanón (IV) v kvantitatívnom výťažku a čistote nad 99%.

-4Pri katalytickej redukcii sa používa katalyzátor 1 až 10% paládium na uhlí, 0.5 až 10% paládium na alumina, 1 až 10% platina na uhlí a 0.5 až 5% platina na alumina v množstve od 1 až 20 % hmotnostných, výhoda 5% paládium na uhlí v množstve 5% hmotnostných.

Čas reakcie závisí od reakčnej teploty a tlaku, pričom sa môže pohybovať od 2 až 24 hodín, pre najvhodnejšie teploty použitých rozpúšťadiel je optimálna doba reakcie 8 hodín. Pri redukcii sa používajú ako rozpúšťadlá metanol, etanol, propanol, 2-propanol, kyselina octová a tetrahydrofurán, výhoda tetrahydrofurán. Redukcia sa uskutočňuje pri teplotách od 20 do 100°C a tlakoch od 1 až 10 bar, výhoda 25°C a 1 bar.

V druhom stupni sa opäť využíva katalytická redukcia 5,6-dimetoxy-2-(4pyridyl)metyl-l-indanónu (IV) vodíkom v prostredí kyseliny octovej alebo mravčej za použitia platinového alebo rádiového katalyzátora, čím vzniká 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4ylmetyl-l-on (VIII).

Produkt (VIII) vzniká vo výťažku od 68 do 95% v závislosti od použitej teploty a tlaku. Ako katalyzátor sa používa 1 až 10% platina na uhlí, 0.5 až 5% platina na alumina, 1 až 5% ródium na uhlí a 0.5 až 5% rádium na alumina v množstve od 1 až 20 % hmotnostných, výhoda 5% platina na uhlí v množstve 5% hmotnostných.

Schéma 3.

o

(IX)

(X)

PTSA

-► toluén

O

(XI)

THF

V

Pd/C

H₂

Donepezil kde R je Me, fenyl, 4-nitrofenyI, 4-metylfenyl, 4-brómľenyl a 4-chlórfenyl

-5Čas reakcie závisí od reakčnej teploty a tlaku, pričom sa môže pohybovať od 5 až 30 hodín, pre najvhodnejšie teploty použitých rozpúšťadiel je optimálna doba reakcie 15 hodín. Pri redukcii sa používajú ako rozpúšťadlá kyselina octová alebo kyselina mravčia, výhoda kyselina octová. Redukcia sa uskutočňuje pri teplotách od 30 do 100°C a tlakoch od 1 až 30 bar, s výhodou 50 °C a 3 bar.

Príprava samotného donepezilu z 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu (IV) sa uskutočňuje najprv prípravou pyridíniovej soli, ktorá sa následne redukuje vodíkom za katalýzy oxidu platičitého (WO 9936405).

Z 5,6-dímetoxy-2-píperidín-4-ylmetyl-l-onu (VIII) sa donepezil všeobecného vzorca (XIII),

pripraví substitučnou nukleofilnou reakciou s benzyl esterom rôznych sulfónových kyselín všeobecného vzorca (XII),

kde R je Me, fenyl, 4-nitrofenyl, 4-metylfenyl, 4-brómfenyl a 4-chlórfenyl.

Produkt (XIII) vzniká vo výťažku od 53 do 86% v závislosti od použitej teploty. Ako bázy sa používajú: uhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, metanolát sodný a terc.butanolát draselný, hydrid sodný.

Čas reakcie závisí od reakčnej teploty a použitej bázy, pričom sa môže pohybovať od 5 až 15 hodín, pre najvhodnejšie teploty použitých rozpúšťadiel je optimálna doba reakcie 10 hodín. Pri reakcii sa používajú rozpúšťadlá ako metanol, etanol, propanol, 2-propanol, dimetylformamid, tetrahydrofurán, acetón, metyletylketón a dimetylsulfoxid, s výhodou

-6dimetylformamid. Príprava Donepezilu sa uskutočňuje pri teplotách od 0 do 150 °C, podľa použitej bázy.

Príklady uskutočnenia vynálezu.

Príklad 1.

Príprava 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-1 -indanónu

V 100 ml tetrahydrofuránu sa vautokláve mieša 10 g (3,6 mmol) 5,6-dimetoxy-2(pyridín-4-yl)metylén-indan-l-ónu s 1 g 5% paládia na uhlí pod atmosférou vodíka pri atmosférickom tlaku a laboratórnej teplote počas 7 hodín. Následne sa roztok prefíltruje cez filtračný papier a filtrát sa zahusti a prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 8,6 g (85%) bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 191-192 °C.

'H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ (ppm): 2.6-2.9 (3H, m), 3.05-3.4 (2H, m), 3.9 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.2 (2H, d, J=6Hz), 7.2 (1H, s), 8.5 (2H, d, J=6Hz)

MS: m/e =284 (M+l)⁺.

Príklad 2.

Príprava 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-1 -indanónu

V 100 ml etanolu sa v autokláve mieša 50 g (17,7 mmol) 5,6-dimetoxy-2-(pyridín-4yl)metylén-indán-l-onu s 3 g 10% paládia na uhlí pod atmosférou vodíka pri tlaku 3 bar a teplote 50 °C počas 4 hodín. Následne sa roztok prefíltruje cez filtračný papier a filtrát sa zahusti a prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 49,5 g (98%) bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 190-192 °C.

'H-NMR (200MHz, CDCfi) δ (ppm): 2.6-2.9 (3H, m), 3.05-3.4 (2H, m), 3.9 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.2 (2H, d, J=6Hz). 7.2 (1H, s), 8.5 (2H, d, J=6Hz)

MS: m/e =284 (M+l)⁺

Príklad 3.

Príprava 5,6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu

V 100 ml tetrahydrofuránu sa vautokláve mieša 10 g (3,6 mmol) 5,6-dimetoxy-2(pyridín-4-yl)metylén-indan-l-ónu s 1 g 5% platiny na uhlí pod atmosférou vodíka pri atmosférickom tlaku a teplote 70 °C počas 5 hodín. Následne sa roztok prefíltruje cez

-Ί filtračný papier a filtrát sa zahustí a prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 9.2 g (92%) bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 192-193 °C.

MS: m/e =284 (M+l)⁺

Príklad 4.

Príprava 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-ónu

V 200 ml kyseliny octovej sa v autokláve mieša 10 g (3,5 mmol) 5,6-dimetoxy-2-(4pyridyl)metyl-l-indanónu s 2 g 5% platiny na uhlí pod atmosférou vodíka pri tlaku 3 bar a teplote 50 °C počas 10 hodín. Následne sa roztok prefiltruje cez filtračný papier a filtrát sa zahusti. Surový produkt sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu, extrahuje 10 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a zahustí. Získa sa 7,5 g (74%) o lej ovitej látky.

'H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ (ppm): 1.05-1.3 (3H, m), 1.5-1.9 (4H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 33.2 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.2 (1H, s)

MS: m/e =290 (M+l)⁺

Príklad 5.

Príprava 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-ónu

V 200 ml kyseliny octovej sa v autokláve mieša 10 g (3,5 mmol) 5,6-dimetoxy-2-(4pyridyljmetyl-1-indanónu s 2 g 5% rodia na uhlí pod atmosférou vodíka pri tlaku 3 bar a teplote 80 °C počas 10 hodín. Následne sa roztok prefiltruje cez filtračný papier a filtrát sa zahusti. Surový produkt sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu, extrahuje 10 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a zahustí. Získa sa 6,9 g (68%) olej ovitej látky.

'H-NMR (200MHz, CDCh) δ (ppm): 1.05-1.3 (3H, m), 1.5-1.9 (4H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 33.2 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.2 (III, s)

MS: m/e =290 (M+lf

Príklad 6.

Príprava 5,6-dimeloxy-2-piperidín-4-yimetyl-l-ónu

V 100 ml kyseliny octovej sa v autokláve mieša 5 g (1,76 mmol) 5,6-dimetoxy-2-(4pyridyl)metyl-l-indanónu s 1 g 5% platiny na uhlí pod atmosférou vodíka pri tlaku 2 bar

-8a teplote 50 °C počas 8 hodín. Následne sa roztok prefiltruje cez filtračný papier a filtrát sa zahusti. Surový produkt sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu, extrahuje 10 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a zahustí. Získa sa 4 g (78%) olejovitej látky.

'H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ (ppm): 1.05-1.3 (3H, m), 1.5-1-.9 (4H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 33.2 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.2 (1H, s)

MS: m/e =290 (M+l)⁺

Príklad 7.

Príprava 2-( 1 -benzyl-piperidín-4-ylmetyl)-5,6-dimetoxy-indan-1 -ón (donepezil)

V 100 ml bezvodého dimetylformamidu sa pri teplote 80 °C mieša 5 g (17.2 mmol)

5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-onu, 2,6 g (18,9 mmol) uhličitanu draselného a 3,4 g (18,1 mmol) benzyl esteru metánsulfónovej kyseliny počas 12 hodín. Následne sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a vleje do 200 ml vody a vypadnutý produkt sa extrahuje 3 x 70 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a zahustia. Surový produkt sa rozpustí v 150 ml bezvodého izopropanolu a potom sa do roztoku po ochladení na 5 °C nafúka 1 g chlorovodíka. Roztok sa nechá miešať počas 5 hodín pri 5 °C a následne sa vypadnutý produkt odsaje. Získame 5,3 g (74 %) bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 211-212 °C.

'H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ (ppm): 1.39-1.43 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.98-2.07 (4H, m),

2.52-3.26 (3H, m), 3.4 (4H, m), 3.8 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.33-7.61 (5H, m)

MS: m/e =380 (M+l)⁺

Príklad 8.

Príprava 2-(l-benzyl-piperidín-4-ylmetyl)-5,6-dimetoxy-indán-l-on (Donepezil)

V 100 ml bezvodého dimetylformamidu sa pri teplote 100 °C mieša 5 g (17,2 mmol)

5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-onu, 0,8 g (18.9 mmol) hydroxidu sodného a 4,7 g (18,1 mmol) benzyl esteru 4-toluénsulfónovej kyseliny počas 6 hodín. Následne sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a vleje do 200 ml vody a vypadnutý produkt sa extrahuje 3 x 70 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a zahustia. Surový produkt sa rozpustí v 150 ml bezvodého izopropanolu a potom sa do roztoku po ochladení na 5 °C nafúka 1 g chlorovodíka. Roztok sa nechá miešať počas 5 hodín pri 5 “C a následne sa

-9vypadnutý produkt odsaje. Získame 4,8 g (67 %) bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 210-211 °C.

MS:m/e=380 (M+l)⁺

Príklad 9.

Príprava 2-(l -benzyl-piperidín-4-ylmetyl)-5,6-dimetoxy-indán-1 -on (Donepezil)

V 100 ml bezvodého acetónu sa pri teplote 60 °C mieša 5 g (17,2 mmol) 5,6dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-1 -onu, 2.6 g (18,9 mmol) uhličitanu draselného a 4,7 g (18,1 mmol) benzyl esteru 4-toluénsulfónovej kyseliny počas 6 hodín. Následne sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a vleje do 200 ml vody a vypadnutý produkt sa extrahuje 3 x 70 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a zahustia. Surový produkt sa rozpustí v 150 ml bezvodého izopropanolu a potom sa do roztoku po ochladení na 5 °C nafúka 1 g chlorovodíka. Roztok sa nechá miešať počas 5 hodín pri 5 °C a následne sa vypadnutý produkt odsaje. Získame 3,1 g (43 %) bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 209-210 °C.

MS:m/e=380 (M+l)⁺

Príklad 10.

Do zmesi 5 g (17.2 mmol) 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-onu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 0,7 g (17,4 mmol) 60% hydridu sodného. Zmes miešame pri teplote 0 °C ešte 1 hodinu. Následne sa prikvapká 4,7 g (18,1 mmol) benzyl esteru 4-toluénsulfónovej kyseliny v 30 ml sušeného tetrahydrofuránu počas 10 minút. Následne sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a vleje do 300 ml vody a produkt sa extrahuje 3 x 80 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a zahustia. Surový produkt sa rozpustí v 150 ml bezvodého izopropanolu a potom sa do roztoku po ochladení na 5 °C nafúka 1 g chlorovodíka. Roztok sa nechá miešať počas 5

- 10hodín pri 5 °C a následne sa vypadnutý produkt odsaje. Získame 3,7 g (52 %) bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 209-210 °C.

‘H-NMR (200MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1.39-1.43 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.98-2.07 (4H, m),

MS: m/e =380 (M+l)⁺

Priemyselná využiteľnosť.

Vynález je priemyselne využiteľný pri výrobe farmaceutickej substancie donepezil.

Claims

Patentové nároky.

1. Spôsob prípravy 5.6-dimetoxy-2-(4-pyridyl)metyl-l-indanónu všeobecného vzorca (IV), vyznačujúci sa tým, že 5,6-dimetoxy-2-(pyridín-4-yl)metylén-indán-l-ón všeobecného vzorca (XI).

HjCO

H₃CO (xi) sa katalytický redukuje v prítomnosti rozpúšťadiel pri teplote 20 až 100 °C a tlaku 1 až 10 bar.
2. Spôsob prípravy 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-onu všeobecného vzorca (VIII) o

(VIII)

- 12 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina (VIII) sa pripraví redukciou 5,6-dimetoxy-2-(4pyridyl)metyl-l-indanónu všeobecného vzorca (IV) sa katalytický redukuje v prítomnosti rozpúšťadiel pri teplotách v rozsahu 20 až 100 °C a tlakoch 1 až 30 bar.
3. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že redukcia je katalytická redukcia v prítomnosti paládia na uhlí, paládia na alumina, platiny na uhlí, platiny na alumina, ruténia na uhlí alebo ruténia na alumina.
4. Spôsob prípravy podľa nárokov 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že redukcia sa uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadiel s výhodou ako je metanol, etanol, propanol, 2-propanol, kyselina octová, dioxán a tetrahydrofurán.
5. Spôsob prípravy podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že redukcia je katalytická redukcia v prítomnosti platiny na uhlí, platiny na alumina, ruténia na uhlí alebo ruténia na alumina.
6. Spôsob prípravy podľa nárokov 2 a 5, vyznačujúci sa tým, že redukcia sa uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadiel ako je kyselina octová alebo kyselina mravčia.
7. Spôsob prípravy donepezilu všeobecného vzorca (XIII), (XIII) vyznačujúci sa tým, že sa na 5,6-dimetoxy-2-piperidín-4-ylmetyl-l-ón všeobecného vzorca (VIII) pôsobí s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca (XII), o

n (ΧΠ) kde R je Me, fenyl, 4-nitrofenyl, 4-metylfenyl, 4-brómfenyl a 4-chlórfenyl.

za prítomnosti bázy a protických a/alebo aprotických rozpúšťadiel.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti bázy: uhličitanu draselného, hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydridu sodného, metanolátu sodného a terc.butanolátu draselného.
9. Spôsob prípravy podľa nároku 7 a 8, vyznačujúci sa tým, že príprava sa uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadiel ako je metanol, etanol, propanol, 2-propanol, dimetylformamid, tetrahydrofurán, acetón, metyletylketón a dimetylsulfoxid.
10. Spôsob prípravy podľa nárokov 7, 8 a 9, vyznačujúci sa tým, že redukcia sa uskutočňuje pri teplotách v rozsahu 0 až 150 °C.