CZ298852B6 - Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu - Google Patents
Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298852B6 CZ298852B6 CZ20002665A CZ20002665A CZ298852B6 CZ 298852 B6 CZ298852 B6 CZ 298852B6 CZ 20002665 A CZ20002665 A CZ 20002665A CZ 20002665 A CZ20002665 A CZ 20002665A CZ 298852 B6 CZ298852 B6 CZ 298852B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- trimethoxyphenyl
- hydroxy
- tetrahydropyridine
- Prior art date
Links
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- RUOBYKJSLYFVNY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C1=CCN(C)CC1O RUOBYKJSLYFVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- ITPBYEUERJAVHH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C1=CCN(C)CC1Br ITPBYEUERJAVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MGNNDUKLPNLAFW-NWDGAFQWSA-N (3s,4r)-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1[C@@H]1[C@H](O)CN(C)CC1 MGNNDUKLPNLAFW-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVHMZSKMQPCKB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperidin-4-one Chemical compound CC1CC(=O)CCN1 OFVHMZSKMQPCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDODWBQJVMBHCO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)C(=O)CC1C2(C)C WDODWBQJVMBHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N DL-Adalin Natural products C1CCC2CC(=O)CC1(CCCCC)N2 KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N alvocidib hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu se vyznacuje tím, že se 1-methylpiperidin-4-on prevádí v hydrobromid, potom bromem v hydrobromid 3/R,S/-brom-1-methyl-4-oxopiperidinu, dále reakcí s 1,3,5-methoxybenzenem vhydrobromid 3/R,S/-brom-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu. Rozmícháním reakcního roztoku v organickém rozpouštedle se nejdríve izoluje hydrobromid 3/R,S/-brom-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako pevná látka a potom se produkt smísí s vodou a mícháním se premení v 3/R,S/-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin.Potom se zpracovaný produkt katalyticky hydrogenuje na racemický 3,4-cis-alkohol a nakonec se štepením racemátu chirálními pomocnými cinidly z racemického 3,4-cis-alkoholu získá cistý /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidin bezenantiomeru.
Description
Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby /-/-cis-3-hydroxy-l-methy 1^1-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu vzorce II, základního kamene syntézy flavopiridolu vzorce I
(I) (ll) /HMR 1275 nebo L-86-8275/, prvního účinného inhibitoru protein-kinázy, která je závislá na ío cyklinu /viz například Sedlaček, Hans-Harald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter, Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline se spol., Flavopiridol /L 86-8275; NSC 649890/, a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int.
J. Oncol. /1996/, 9/6/, 1143-1168 nebo Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlaček, Hans-Harald, Antitumoral activity of flavone L 86-8275, Int. J. Oncol. /1995/, 6/1/,
31-36/.
Dosavadní stav techniky
Dosud známý způsob výroby sloučenin vzorce II, který je popsán ve spisech EP-B 0241 003 a EP-B 0 366 061, je časově náročný a obsahuje reakce /hydroborace, Swemova oxidace, redukce borohydridem sodným/, které lze v technickém měřítku jen obtížně zvládnout. S překvapením byl nyní nalezen podstatně jednodušší způsob výroby, který znázorňuje schéma 1.
Schéma 1:
(III) (IV) (VI) (VII) (VIII)
- 1 CZ 298852 B6
Podstata vynálezu
Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/piperidinu vzorce II o-
CH, (H) se vyznačuje tím, že se ai/ 1-methylpiperidin-4-on vzorce III
N (111) přivádí známým způsobem v hydrobromid, nebo se a2/ l-methylpiperidin-4-on vzorce III ještě před následující bromací převádí vnesením do roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové v hydrobromid, a b/ hydrobromid l-methylpiperidin-4-onu se ve vhodném rozpouštědle, jako například v kyselině octové, v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C, působením bromu převádí v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methylA-oxo-piperidinu vzorce IV
O li
Br
N H Br
UV) c/ tento meziprodukt vzorce IV se přídavkem 0,8 až 1 ekvivalentu 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V
'0' O (V)
-2CZ 298852 B6 k reakěnímu roztoku v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C převádí přímo v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl^l-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI
(VI) a popřípadě se k odstranění vznikající reakční vody přidává ještě acetanhydrid, di/ sloučenina vzorce VI se vmícháním reakčního roztoku do vhodného organického rozpouštědla, jako je například methyl-terc-butylether, dichlormethan apod., nejdříve izoluje jako pevná látka a potom se získaný produkt smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C, s výhodou v rozmezí od 60 °C do 80 °C, se převádí ve 3/R,S/-hydroxy-li o methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VI
(VII), nebo se d2/ reakční směs, která obsahuje sloučeniny vzorce VI, přímo smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C s výhodou v rozmezí od 60 °C do 80 °C, se převádí ve
3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, a d3/ podle dŘ, popřípadě podle d2/ získané reakční směsi se ochladí, popřípadě dále zředí vodou a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C se přídavkem vodné alkálie, s výhodou hydroxidem sodným, upraví na hodnotu pH vyšší než 12, při tom se 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyrin vzorce VII vyloučí, získaný surový produkt se odsaje a popřípadě se pro vyčištění opět vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje se a popřípadě extrahuje s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například ethylace25 tátem, a nakonec se vodná fáze přídavkem vodné alkálie, s výhodou hydroxidem sodným, upraví na hodnotu pH vyšší než 12, při tom se vyloučí 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, vyloučený produkt se pro další
-3CZ 298852 B6 čištění vymíchává s jedním nebo více vhodnými organickými rozpouštědly, jako je například aceton, izopropylalkohol, diizopropylether nebo také se směsmi těchto rozpouštědel, a ej/ získaný produkt vzorce VII se v methanolu, izopropylalkoholu, vodě nebo ve směsích těchto 5 rozpouštědel, katalyticky hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí nebo rhodia na uhlí na racemický 3,4-cis-alkohol vzorce VIII
(VIII), přičemž při redukci popřípadě v malém množství vznikající trans-3,4-alkohol se může odstranit krystalizací z vhodných rozpouštědel, například z acetonu, nebo se e2/ pro hydrogenaci použijí ze sloučeniny vzorce VII snadno přístupné estery obecného vzorce IXa nebo karbonáty obecného vzorce IXb,
(Kb) ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 15 až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci IXa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až atomy v alkylové části, čímž se získají sloučeniny vzorce Xa nebo Xb, ze kterých se může známými způsoby uvol20 nit sloučenina vzorce VII, buď fi/ štěpením racemátů vhodnými pomocnými chirálními reakčními činidly, jako například kyselinou ketopinovou, se známými způsoby získá ze sloučeniny vzorce VIII cis-alkohol vzorce II bez enantiomerů, nebo se
-4CZ 298852 B6 f2/ štěpení racemátů provádí sloučeninami obecných vzorců Xa nebo Xb
(XaJ
ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo aiylovou sku5 pinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci Xa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy v alkylové části, potom se tyto sloučeniny převádějí známými způsoby ve sloučeninu vzorce II, ío přičemž se pořadí reakčních stupňů e/ a f/ může zaměnit, tzn., že štěpení racemátů může být také realizováno již na stupni allylalkoholu vzorce VII nebo z něj získaných sloučenin vzorce IXa nebo vzorce IXb.
Estery vzorce IXa nebo uhličitany vzorce IXb se v analogii se způsobem, který je popsán v litera15 túře /Trošt se spol, JACS, 116, 10320/, hodí k deracemizaci v estery bez enantiomerů. Po hydrogenaci a štěpení esterů se nakonec získá /-/-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidin vzorce II.
Hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce I a 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetradropyridinu vzorce VII jsou cenné meziprodukty pro výrobu /-/-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu vzorce II.
Bližší podrobnosti způsobu podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících příkladech pro25 vedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrobromidu 3/R,S/-brom-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI
Ke 200 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se najednou za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do tak vzniklé suspenze hydrobromidu se během 30 minut při teplotě od 20 do 25 °C přikape 70,4 g /0,44 mol/ bromu, čímž vznik40 ne čirý, nažloutlý roztok. Míchá se ještě 15 minut při teplotě 25 °C a potom se k reakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V. Potom se ještě míchá po dobu 1 h při teplotě 25 °C, přilije se 300 ml methyl-terc-butyletheru, přičemž se produkt vyloučí jako olej. Supematant se oddekantuje, znovu se rozmíchá se 300 ml methyl-terc-butyletheru a oddekantu-5CZ 298852 B6 je. Zbytek se pak rozmíchá se 150 ml dichlormethanu a produkt při tom vykrystaluje. Získaný hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI se odsaje, promyje 50 ml dichlormethanu a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 174 g téměř bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 190 až 192 °C.
MS/ES7: 342.2/M + HA ío Příklad 2
Příprava 3/R,S/-l-hydroxy-l-methyl—4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII
50 g /0,118 mol/ hydrobromidu 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI se vaří ve 100 ml vody po dobu 2 h pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a přikapáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 12,5. Po krátké době vykrystaluje světlehnědá sraženina. Míchá se ještě po dobu 1 h při teplotě od 5 do 10 °C, vyloučený produkt se odsaje a promyje 30 ml vody. Surový produkt se potom rozmíchá se 20 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 25,2 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C.
MS/CF7: 280.3/M + HA
Příklad 3
Příprava 3/R,S/-hydroxy-l -methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l ,2,3,6-tetrahysdropyridinu vzorce VII
Ke 100 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C najednou přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do takto získané suspenze hydrobromidu se v atmosféře dusíku přikape během 30 min při teplotě od 20 do 25 °C 70,4 g /0,44 mol/ bromu, ěímž se získá čirý nažloutlý roztok. Míchá se ještě po dobu 60 min při teplotě 25 °C a potom se k reakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V a míchá se ještě po dobu 1 h při teplotě 25 °C. Potom se připustí 400 ml vody a směs se zahřívá po dobu 3 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, zředí se 400 ml vody, pak se ochladí na teplotu 10 °C a během 4 h se při této teplotě přikape k dobře míchané směsi celkem 320 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného /hodnota pH po přidání je 10,7/. Při tom se vyloučí allylalkohol vzorce VII, nejdříve v lehce mazlavé podobě, po delším míchá pak ztuhne a lehce se odsává. Tmavěžlutá sraženina se odsaje, promyje vodou a dobře vysuší. Surový produkt se nakonec rozmíchá s 80 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 55 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C.
MS/C17: 280.3//M + HA ‘H-NMR/dmso-d6/: δ /PPM/ 6,15 /s, 2H/; 5,65 /dd, 1H/; 4,20 /m, 1H/; 3,80 /s, 3H/; 3,75 /s, 6H/;
3,31 /ddlH/; 2,89 /m, 1H/; 2,84 /dd, 1H/; 2,71 /d, 1H/; 2,57 /dd, 1H/; 2,24 /s, 3H/.
-6CZ 298852 B6
Příklad 4
Příprava 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII
Ke 100 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C najednou přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do takto získané suspenze hydrobromidu se přikape v atmosféře dusíku při teplotě od 20 do 25 °C během 30 minut 70,4 g /0,44 mol/ ío bromu, čímž se získá čirý nažloutlý roztok. Míchá se ještě po dobu 60 minut při teplotě 25 °C a pak se kreakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V.
Po 15 min se za chlazení přidá 40,8 g /0,4 mol/ acetanhydridu a míchá se dále po dobu 1 h při teplotě 25 °C. Potom se přilije 750 ml vody a směs se zahřívá po dobu 9,5 h na teplotu 80 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu od 5 do 10 °C a přikapáním 200 ml koncentrovaného roz15 toku hydroxidu sodného se během 30 min upraví pH na teplotu 5,5. Při tom se nezreagovaný 1,3,5-trimethoxybenzen vyloučí. Suspenze se zfiltruje a filtrát se dalšími 200 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného upraví při teplotě od 5 do 10 °C na pH 14. Při tom se allylalkohol vzorce VII vyloučí nejdříve v lehce mazlavé podobě, po dalším míchání ale ztuhne a dobře se odsává. Násada se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se světležlutá sraženina odsa20 je, promyje asi 300 ml vody do neutrální hodnoty pH a dobře vysuší. Hrubý výtěžek: 87,2 g světležlutých krystalů. Surový produkt se nakonec rozmíchá se 100 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 73 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C.
MS /Cl7: 280.3 /Μ+ΗΛ
Příklad 5
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VIII
3,5 g /12,5 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl^l-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí ve 100 ml methanolu a po přidání 0,35 g katalyzátoru /5% palladium na uhlí, předem se promyje methanolem/ se v autoklávu Biichi hydrogenuje po dobu 15 h při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří v rotačním odpařováku a odparek se rozmíchá se 4 ml acetonu. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 2,7 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
MS/Cl7: 282.3 /Μ + ΗΛ
Příklad 6
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VII
10,0 g /35,8 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydro50 pyridinu vzorce VII se rozpustí ve 100 ml methanolu a po přidání 1,5 g katalyzátoru /5% palladium na uhlí, předem se promyje methanolem/ se v autoklávu Buchi hydrogenuje po dobu 39 h při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu
-7CZ 298852 B6 odpaří v rotačním odpařováku a odparek se rozmíchá s 20 ml acetonu. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 9,2 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
MS /Cl+/: 282.3 /Μ + ΗΛ
Příklad 7
Příprava 3/R,S/-acetoxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXa /R = methylová skupina
2,79 g /10 mmol/ 3 /R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyri15 dnu vzorce VII se rozpustí v 15 ml acetanhydridu a míchá se po dobu 4 h při teplotě 100 °C. Roztok se potom odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku, odparek se rozpustí v 10 ml vody, roztokem hydroxidu sodného se upraví na hodnotu pH vyšší než 12 a dvakrát extrahuje po 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 10 ml nasyceného roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku.
Výtěžek: 2,55 g oleje.
MS /ES+/: 322.2 /Μ+ΗΛ
Příklad 8
Příprava 3/R,S/-methyloxykarbonyloxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXb /R = methylová skupina/
8,37 g /30 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí v 83,7 ml tetrahydrofuranu a přidá se 12,4 ml /90 mmol/ triethylaminu. Ochladí se na teplotu 5 °C, během 15 min se přikape 2,55 ml /33 mmol/ methylesteru kyseliny chlormravenčí a míchá se ještě po dobu 3 h při teplotě od 5 do 10 °C. Poněvadž kontrola chromatografií na tenké vrstvě vykazuje ještě edukt, přidá se další 1,0 ml /12,9 mol/ methylesteru kyseliny chlormravenčí a ještě se po dobu 1 h míchá. Potom se přidá 50 ml vody a extrahuje se dvakrát po 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku.
Výtěžek: 8,7 g oleje, který stáním ztuhne.
MS/ES+/: 338.2/m + HT.
Příklad 9
Příprava racemického cis-esteru vzorce Xa /R = methylová skupina/
15,33 g soli 3/R,S/-acetoxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXa /R = methylová skupina/ s kyselinou toluensulfonovou se rozpustí ve 153 ml methanolu, zfiltruje se přes aktivní uhlí k filtrátu se přidá 1,53 g katalyzátoru /5% rhodium na uhlí/ a hydrogenuje se v autoklávu Buchi po dobu 24 h při teplotě 50 °C za tlaku 5,8 MPa vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří v rotačním odpařováku. Odparek se rozpustí v 50 ml vody a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu
-8CZ 298852 B6 vyšší než 12. Po krátké době se báze vyloučí. Získaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 8,5 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 115 až 117 °C.
MS/C1+/: 324,2/Μ + ΗΛ
Příklad 10
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VIII ze sloučeniny Xa /R = methylová skupina/
1,61 g /5 mmol/ racemického cis-esteru vzorce Xa /R = methylová skupina/ se ve 20 ml methanolu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu 8 h pod zpětným chladičem.
Potom se methanol odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s 10 ml vody a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného se pH nastaví na hodnotu vyšší než 12, přičemž se produkt vyloučí. Získaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 1,1 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
MS/ClA: 282.4/Μ+ΗΛ
Průmyslová využitelnost
Význam tohoto vynálezu spočívá především v tom, že značně zjednodušuje dosud velmi náročnou výrobu důležitých meziproduktů syntézy flavopiridolu, inhibitoru protein-kinázy, použitelného k terapeutickým účelům v onkologii.
Claims (3)
- 5 1. Způsob výroby /-/-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/
- 2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu vzorce IIO--- vyznačující se tím, že se10 aj/ 1 -methylpiperidin-4-on vzorce IIIO (III) přivádí známým způsobem v hydrobromid, nebo se a2/ 1-methylpiperidin-4-on vzorce III před následující bromací vnesením 1 -methylpiperidin15 4-onu do roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové přímo převádí v hydrobromid, a b/ hydrobromid l-methylpiperidin-4-onu se působením bromu ve vhodném rozpouštědle v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C převádí v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methy 1-4-oxopiperidinu vzorce IVO-10CZ 298852 B6 c/ tento meziprodukt vzorce IV se přidáním 0,8 až 1 ekvivalentu 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V (v;k reakčnímu roztoku v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C přímo převádí v hydrobromid 5 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI (VI) a popřípadě se k odstranění vznikající reakční vody přidává ještě acetanhydrid, di/ sloučenina vzorce VI se vmícháním reakčního roztoku do vhodného organického rozpoušío tědla, nejdříve izoluje jako pevná látka a potom se získaný produkt smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C se převádí ve 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l ,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII (VII) nebo se d2/ reakční směs, která obsahuje sloučeniny vzorce VI, přímo smísí s vodou a mícháním v rozmezí teplot od 50 °C do 100 °C převádí ve 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, a- 11 CZ 298852 B6 d3/ podle d]/, popřípadě d2/ získané reakční směsi se ochladí, popřípadě dále zředí vodou a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C se přídavkem vodné alkálie upraví hodnota pH nad 12, přičemž se 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyrin vzorce VII vyloučí, získaný surový produkt se odsaje a popřípadě se pro vyčištění opět5 vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové, zfíltruje se a popřípadě extrahuje s vodou nemísitelným rozpouštědlem, a posléze se vodná fáze přídavkem vodné alkálie upraví na hodnotu pH nad 12, přičemž se vyloučí 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, vyloučený produkt se popřípadě pro další čištění vymíchává sjedním nebo více vhodnými organickými rozpouštědly nebo také se směsmi io těchto rozpouštědel, a e3/ získaný produkt vzorce Vil se v methanolu, izopropylalkoholu, vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel, katalyticky hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí nebo rhodia na uhlí na racemický 3,4-cis-alkohol vzorce Vlil (VIII) přičemž při redukci popřípadě v malém množství vznikající trans-3,4-alkohol se může odstranit krystalizaci z vhodných rozpouštědel, nebo se e2/ pro hydrogenací použijí ze sloučeniny vzorce VII snadno přístupné estery obecného vzor20 ce IXa nebo karbonáty obecného vzorce IXb, ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci IXa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až25 6 atomy v alkylové části,- 12CZ 298852 B6 čímž se získají sloučeniny obecného vzorce Xa, popřípadě obecného vzorce Xb, ze kterých se může známými způsoby uvolnit sloučenina vzorce VIII, a fi/ známým štěpením racemátů vhodnými pomocnými chirálními činidly, se ze sloučeniny 5 vzorce VIII získá cis-alkohol bez enantiomerů, nebo se f2/ štěpení racemátů provádí sloučeninami obecných vzorců Xa nebo Xb (XaJ (Xb) ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 io až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci Xa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy v alkylové části, a ty se potom známými způsoby převádějí ve sloučeninu vzorce II, přičemž pořadí reakčních stupňů e/ a f/ může zaměnit, tj. štěpení racemátů může být realizováno také už na stupni allylalkoholu vzorce VII nebo z něj získaných sloučenin vzorce IXa popřípadě IXb.20 2. Hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI definovaný v nároku 1.
- 3. 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII definovaný v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19802449A DE19802449A1 (de) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002665A3 CZ20002665A3 (cs) | 2001-11-14 |
| CZ298852B6 true CZ298852B6 (cs) | 2008-02-27 |
Family
ID=7855418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002665A CZ298852B6 (cs) | 1998-01-23 | 1998-12-18 | Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225473B1 (cs) |
| EP (1) | EP1049674B1 (cs) |
| JP (1) | JP4585116B2 (cs) |
| KR (1) | KR100567941B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137096C (cs) |
| AR (1) | AR015218A1 (cs) |
| AT (1) | ATE355270T1 (cs) |
| AU (1) | AU762407B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814774B1 (cs) |
| CA (1) | CA2318946C (cs) |
| CY (1) | CY1106511T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298852B6 (cs) |
| DE (2) | DE19802449A1 (cs) |
| DK (1) | DK1049674T3 (cs) |
| ES (1) | ES2281943T3 (cs) |
| HU (1) | HU227928B1 (cs) |
| IL (1) | IL137422A (cs) |
| NO (1) | NO321933B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505897A (cs) |
| PL (1) | PL190790B1 (cs) |
| PT (1) | PT1049674E (cs) |
| RU (1) | RU2265595C2 (cs) |
| SK (1) | SK285883B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002146T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999037615A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA99477B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6437136B2 (en) * | 1998-01-23 | 2002-08-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine |
| DE19809649A1 (de) * | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
| CA2982928A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| ES2739749T3 (es) | 2015-05-18 | 2020-02-03 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| JP6619519B2 (ja) | 2016-12-19 | 2019-12-11 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法 |
| JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
| MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
| WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
| CN110577974B (zh) * | 2019-09-10 | 2021-07-20 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0241003A2 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0366061A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| WO1998013344A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
| US5849733A (en) * | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
-
1998
- 1998-01-23 DE DE19802449A patent/DE19802449A1/de not_active Withdrawn
- 1998-12-18 DK DK98966836T patent/DK1049674T3/da active
- 1998-12-18 IL IL13742298A patent/IL137422A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 PT PT98966836T patent/PT1049674E/pt unknown
- 1998-12-18 PL PL342064A patent/PL190790B1/pl unknown
- 1998-12-18 EP EP98966836A patent/EP1049674B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 RU RU2000122151/04A patent/RU2265595C2/ru active
- 1998-12-18 AT AT98966836T patent/ATE355270T1/de active
- 1998-12-18 NZ NZ505897A patent/NZ505897A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 KR KR1020007007959A patent/KR100567941B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 BR BRPI9814774-9A patent/BR9814774B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 DE DE59813924T patent/DE59813924D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 CN CNB988132311A patent/CN1137096C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 SK SK1097-2000A patent/SK285883B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 WO PCT/EP1998/008327 patent/WO1999037615A1/de active IP Right Grant
- 1998-12-18 TR TR2000/02146T patent/TR200002146T2/xx unknown
- 1998-12-18 HU HU0100649A patent/HU227928B1/hu unknown
- 1998-12-18 CZ CZ20002665A patent/CZ298852B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 JP JP2000528539A patent/JP4585116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 CA CA002318946A patent/CA2318946C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 AU AU25135/99A patent/AU762407B2/en not_active Expired
- 1998-12-18 ES ES98966836T patent/ES2281943T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 US US09/600,775 patent/US6225473B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-21 AR ARP990100242A patent/AR015218A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-22 ZA ZA9900477A patent/ZA99477B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-04 NO NO20003454A patent/NO321933B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-12 CY CY20071100513T patent/CY1106511T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0241003A2 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0366061A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5849733A (en) * | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
| WO1998013344A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298852B6 (cs) | Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu | |
| EP0136863A2 (en) | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates therefor | |
| CA1322553C (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds | |
| US6437136B2 (en) | Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine | |
| US6093815A (en) | Galanthamine derivatives and process for their preparation | |
| Jasper et al. | Synthesis of σ receptor ligands with unsymmetrical spiro connection of the piperidine moiety | |
| CZ20011465A3 (cs) | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin | |
| ITMI990364A1 (it) | Processo per la produzione di paroxetina | |
| CA2462156A1 (en) | A process for the stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl-chromans | |
| US4833169A (en) | Hydropyridine derivatives | |
| US6252082B1 (en) | Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates | |
| JP4144048B2 (ja) | １−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法 | |
| Gil et al. | An enantioselective entry to substituted 6-membered nitrogen heterocycles from chiral pyridinium salts via selective epoxidation of tetrahydropyridine intermediates | |
| JP2000515534A (ja) | ３，３―二置換ピペリジンの製造方法 | |
| MXPA00006631A (en) | Method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4- (2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine | |
| EP1121347A1 (en) | Process for the synthesis of 4-substituted n- (alk-2- en-1-yl)oxy]- and n-aralkyloxy- 2,2,6,6- tetraalkylpiperidines | |
| HK1033319B (en) | Method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxy-phenyl)-piperidine | |
| FR2661178A1 (fr) | Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d'alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| WO2004026855A1 (en) | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives | |
| KR20000063287A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| JP2006199600A (ja) | アルコキシピペリジン誘導体の製造法 | |
| EP0251713A2 (en) | Enantioselective synthesis of 1,3,4,6,7,12B (S)- hexahydro-2H-bezo (B) furo (2,3-A) quinolizin-2-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181218 |