CZ298852B6 - Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu - Google Patents
Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298852B6 CZ298852B6 CZ20002665A CZ20002665A CZ298852B6 CZ 298852 B6 CZ298852 B6 CZ 298852B6 CZ 20002665 A CZ20002665 A CZ 20002665A CZ 20002665 A CZ20002665 A CZ 20002665A CZ 298852 B6 CZ298852 B6 CZ 298852B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- trimethoxyphenyl
- hydroxy
- tetrahydropyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu se vyznacuje tím, že se 1-methylpiperidin-4-on prevádí v hydrobromid, potom bromem v hydrobromid 3/R,S/-brom-1-methyl-4-oxopiperidinu, dále reakcí s 1,3,5-methoxybenzenem vhydrobromid 3/R,S/-brom-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu. Rozmícháním reakcního roztoku v organickém rozpouštedle se nejdríve izoluje hydrobromid 3/R,S/-brom-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako pevná látka a potom se produkt smísí s vodou a mícháním se premení v 3/R,S/-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin.Potom se zpracovaný produkt katalyticky hydrogenuje na racemický 3,4-cis-alkohol a nakonec se štepením racemátu chirálními pomocnými cinidly z racemického 3,4-cis-alkoholu získá cistý /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidin bezenantiomeru.
Description
Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby /-/-cis-3-hydroxy-l-methy 1^1-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu vzorce II, základního kamene syntézy flavopiridolu vzorce I
(I) (ll) /HMR 1275 nebo L-86-8275/, prvního účinného inhibitoru protein-kinázy, která je závislá na ío cyklinu /viz například Sedlaček, Hans-Harald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter, Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline se spol., Flavopiridol /L 86-8275; NSC 649890/, a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int.
J. Oncol. /1996/, 9/6/, 1143-1168 nebo Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlaček, Hans-Harald, Antitumoral activity of flavone L 86-8275, Int. J. Oncol. /1995/, 6/1/,
31-36/.
Dosavadní stav techniky
Dosud známý způsob výroby sloučenin vzorce II, který je popsán ve spisech EP-B 0241 003 a EP-B 0 366 061, je časově náročný a obsahuje reakce /hydroborace, Swemova oxidace, redukce borohydridem sodným/, které lze v technickém měřítku jen obtížně zvládnout. S překvapením byl nyní nalezen podstatně jednodušší způsob výroby, který znázorňuje schéma 1.
Schéma 1:
(III) (IV) (VI) (VII) (VIII)
- 1 CZ 298852 B6
Podstata vynálezu
Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/piperidinu vzorce II o-
CH, (H) se vyznačuje tím, že se ai/ 1-methylpiperidin-4-on vzorce III
N (111) přivádí známým způsobem v hydrobromid, nebo se a2/ l-methylpiperidin-4-on vzorce III ještě před následující bromací převádí vnesením do roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové v hydrobromid, a b/ hydrobromid l-methylpiperidin-4-onu se ve vhodném rozpouštědle, jako například v kyselině octové, v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C, působením bromu převádí v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methylA-oxo-piperidinu vzorce IV
O li
Br
N H Br
UV) c/ tento meziprodukt vzorce IV se přídavkem 0,8 až 1 ekvivalentu 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V
'0' O (V)
-2CZ 298852 B6 k reakěnímu roztoku v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C převádí přímo v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl^l-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI
(VI) a popřípadě se k odstranění vznikající reakční vody přidává ještě acetanhydrid, di/ sloučenina vzorce VI se vmícháním reakčního roztoku do vhodného organického rozpouštědla, jako je například methyl-terc-butylether, dichlormethan apod., nejdříve izoluje jako pevná látka a potom se získaný produkt smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C, s výhodou v rozmezí od 60 °C do 80 °C, se převádí ve 3/R,S/-hydroxy-li o methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VI
(VII), nebo se d2/ reakční směs, která obsahuje sloučeniny vzorce VI, přímo smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C s výhodou v rozmezí od 60 °C do 80 °C, se převádí ve
3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, a d3/ podle dŘ, popřípadě podle d2/ získané reakční směsi se ochladí, popřípadě dále zředí vodou a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C se přídavkem vodné alkálie, s výhodou hydroxidem sodným, upraví na hodnotu pH vyšší než 12, při tom se 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyrin vzorce VII vyloučí, získaný surový produkt se odsaje a popřípadě se pro vyčištění opět vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje se a popřípadě extrahuje s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například ethylace25 tátem, a nakonec se vodná fáze přídavkem vodné alkálie, s výhodou hydroxidem sodným, upraví na hodnotu pH vyšší než 12, při tom se vyloučí 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, vyloučený produkt se pro další
-3CZ 298852 B6 čištění vymíchává s jedním nebo více vhodnými organickými rozpouštědly, jako je například aceton, izopropylalkohol, diizopropylether nebo také se směsmi těchto rozpouštědel, a ej/ získaný produkt vzorce VII se v methanolu, izopropylalkoholu, vodě nebo ve směsích těchto 5 rozpouštědel, katalyticky hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí nebo rhodia na uhlí na racemický 3,4-cis-alkohol vzorce VIII
(VIII), přičemž při redukci popřípadě v malém množství vznikající trans-3,4-alkohol se může odstranit krystalizací z vhodných rozpouštědel, například z acetonu, nebo se e2/ pro hydrogenaci použijí ze sloučeniny vzorce VII snadno přístupné estery obecného vzorce IXa nebo karbonáty obecného vzorce IXb,
(Kb) ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 15 až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci IXa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až atomy v alkylové části, čímž se získají sloučeniny vzorce Xa nebo Xb, ze kterých se může známými způsoby uvol20 nit sloučenina vzorce VII, buď fi/ štěpením racemátů vhodnými pomocnými chirálními reakčními činidly, jako například kyselinou ketopinovou, se známými způsoby získá ze sloučeniny vzorce VIII cis-alkohol vzorce II bez enantiomerů, nebo se
-4CZ 298852 B6 f2/ štěpení racemátů provádí sloučeninami obecných vzorců Xa nebo Xb
(XaJ
ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo aiylovou sku5 pinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci Xa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy v alkylové části, potom se tyto sloučeniny převádějí známými způsoby ve sloučeninu vzorce II, ío přičemž se pořadí reakčních stupňů e/ a f/ může zaměnit, tzn., že štěpení racemátů může být také realizováno již na stupni allylalkoholu vzorce VII nebo z něj získaných sloučenin vzorce IXa nebo vzorce IXb.
Estery vzorce IXa nebo uhličitany vzorce IXb se v analogii se způsobem, který je popsán v litera15 túře /Trošt se spol, JACS, 116, 10320/, hodí k deracemizaci v estery bez enantiomerů. Po hydrogenaci a štěpení esterů se nakonec získá /-/-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidin vzorce II.
Hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce I a 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetradropyridinu vzorce VII jsou cenné meziprodukty pro výrobu /-/-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu vzorce II.
Bližší podrobnosti způsobu podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících příkladech pro25 vedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrobromidu 3/R,S/-brom-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI
Ke 200 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se najednou za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do tak vzniklé suspenze hydrobromidu se během 30 minut při teplotě od 20 do 25 °C přikape 70,4 g /0,44 mol/ bromu, čímž vznik40 ne čirý, nažloutlý roztok. Míchá se ještě 15 minut při teplotě 25 °C a potom se k reakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V. Potom se ještě míchá po dobu 1 h při teplotě 25 °C, přilije se 300 ml methyl-terc-butyletheru, přičemž se produkt vyloučí jako olej. Supematant se oddekantuje, znovu se rozmíchá se 300 ml methyl-terc-butyletheru a oddekantu-5CZ 298852 B6 je. Zbytek se pak rozmíchá se 150 ml dichlormethanu a produkt při tom vykrystaluje. Získaný hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI se odsaje, promyje 50 ml dichlormethanu a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 174 g téměř bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 190 až 192 °C.
MS/ES7: 342.2/M + HA ío Příklad 2
Příprava 3/R,S/-l-hydroxy-l-methyl—4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII
50 g /0,118 mol/ hydrobromidu 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI se vaří ve 100 ml vody po dobu 2 h pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a přikapáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 12,5. Po krátké době vykrystaluje světlehnědá sraženina. Míchá se ještě po dobu 1 h při teplotě od 5 do 10 °C, vyloučený produkt se odsaje a promyje 30 ml vody. Surový produkt se potom rozmíchá se 20 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 25,2 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C.
MS/CF7: 280.3/M + HA
Příklad 3
Příprava 3/R,S/-hydroxy-l -methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l ,2,3,6-tetrahysdropyridinu vzorce VII
Ke 100 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C najednou přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do takto získané suspenze hydrobromidu se v atmosféře dusíku přikape během 30 min při teplotě od 20 do 25 °C 70,4 g /0,44 mol/ bromu, ěímž se získá čirý nažloutlý roztok. Míchá se ještě po dobu 60 min při teplotě 25 °C a potom se k reakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V a míchá se ještě po dobu 1 h při teplotě 25 °C. Potom se připustí 400 ml vody a směs se zahřívá po dobu 3 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, zředí se 400 ml vody, pak se ochladí na teplotu 10 °C a během 4 h se při této teplotě přikape k dobře míchané směsi celkem 320 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného /hodnota pH po přidání je 10,7/. Při tom se vyloučí allylalkohol vzorce VII, nejdříve v lehce mazlavé podobě, po delším míchá pak ztuhne a lehce se odsává. Tmavěžlutá sraženina se odsaje, promyje vodou a dobře vysuší. Surový produkt se nakonec rozmíchá s 80 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 55 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C.
MS/C17: 280.3//M + HA ‘H-NMR/dmso-d6/: δ /PPM/ 6,15 /s, 2H/; 5,65 /dd, 1H/; 4,20 /m, 1H/; 3,80 /s, 3H/; 3,75 /s, 6H/;
3,31 /ddlH/; 2,89 /m, 1H/; 2,84 /dd, 1H/; 2,71 /d, 1H/; 2,57 /dd, 1H/; 2,24 /s, 3H/.
-6CZ 298852 B6
Příklad 4
Příprava 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII
Ke 100 ml ledové kyseliny octové se přidá 75,7 ml /0,44 mol/ 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a potom se za chlazení ledem při teplotě od 20 do 25 °C najednou přikape 50 g /0,44 mol/ l-methylpiperidin-4-onu vzorce III. Do takto získané suspenze hydrobromidu se přikape v atmosféře dusíku při teplotě od 20 do 25 °C během 30 minut 70,4 g /0,44 mol/ ío bromu, čímž se získá čirý nažloutlý roztok. Míchá se ještě po dobu 60 minut při teplotě 25 °C a pak se kreakčnímu roztoku přidá 67,2 g /0,40 mol/ 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V.
Po 15 min se za chlazení přidá 40,8 g /0,4 mol/ acetanhydridu a míchá se dále po dobu 1 h při teplotě 25 °C. Potom se přilije 750 ml vody a směs se zahřívá po dobu 9,5 h na teplotu 80 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu od 5 do 10 °C a přikapáním 200 ml koncentrovaného roz15 toku hydroxidu sodného se během 30 min upraví pH na teplotu 5,5. Při tom se nezreagovaný 1,3,5-trimethoxybenzen vyloučí. Suspenze se zfiltruje a filtrát se dalšími 200 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného upraví při teplotě od 5 do 10 °C na pH 14. Při tom se allylalkohol vzorce VII vyloučí nejdříve v lehce mazlavé podobě, po dalším míchání ale ztuhne a dobře se odsává. Násada se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se světležlutá sraženina odsa20 je, promyje asi 300 ml vody do neutrální hodnoty pH a dobře vysuší. Hrubý výtěžek: 87,2 g světležlutých krystalů. Surový produkt se nakonec rozmíchá se 100 ml acetonu, odsaje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 73 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 125 až 127 °C.
MS /Cl7: 280.3 /Μ+ΗΛ
Příklad 5
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VIII
3,5 g /12,5 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl^l-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí ve 100 ml methanolu a po přidání 0,35 g katalyzátoru /5% palladium na uhlí, předem se promyje methanolem/ se v autoklávu Biichi hydrogenuje po dobu 15 h při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří v rotačním odpařováku a odparek se rozmíchá se 4 ml acetonu. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 2,7 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
MS/Cl7: 282.3 /Μ + ΗΛ
Příklad 6
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VII
10,0 g /35,8 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydro50 pyridinu vzorce VII se rozpustí ve 100 ml methanolu a po přidání 1,5 g katalyzátoru /5% palladium na uhlí, předem se promyje methanolem/ se v autoklávu Buchi hydrogenuje po dobu 39 h při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 5 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu
-7CZ 298852 B6 odpaří v rotačním odpařováku a odparek se rozmíchá s 20 ml acetonu. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 9,2 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
MS /Cl+/: 282.3 /Μ + ΗΛ
Příklad 7
Příprava 3/R,S/-acetoxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXa /R = methylová skupina
2,79 g /10 mmol/ 3 /R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyri15 dnu vzorce VII se rozpustí v 15 ml acetanhydridu a míchá se po dobu 4 h při teplotě 100 °C. Roztok se potom odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku, odparek se rozpustí v 10 ml vody, roztokem hydroxidu sodného se upraví na hodnotu pH vyšší než 12 a dvakrát extrahuje po 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 10 ml nasyceného roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku.
Výtěžek: 2,55 g oleje.
MS /ES+/: 322.2 /Μ+ΗΛ
Příklad 8
Příprava 3/R,S/-methyloxykarbonyloxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXb /R = methylová skupina/
8,37 g /30 mmol/ 3/R,S/-hydroxy-l-methyM-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VII se rozpustí v 83,7 ml tetrahydrofuranu a přidá se 12,4 ml /90 mmol/ triethylaminu. Ochladí se na teplotu 5 °C, během 15 min se přikape 2,55 ml /33 mmol/ methylesteru kyseliny chlormravenčí a míchá se ještě po dobu 3 h při teplotě od 5 do 10 °C. Poněvadž kontrola chromatografií na tenké vrstvě vykazuje ještě edukt, přidá se další 1,0 ml /12,9 mol/ methylesteru kyseliny chlormravenčí a ještě se po dobu 1 h míchá. Potom se přidá 50 ml vody a extrahuje se dvakrát po 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu v rotačním odpařováku.
Výtěžek: 8,7 g oleje, který stáním ztuhne.
MS/ES+/: 338.2/m + HT.
Příklad 9
Příprava racemického cis-esteru vzorce Xa /R = methylová skupina/
15,33 g soli 3/R,S/-acetoxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce IXa /R = methylová skupina/ s kyselinou toluensulfonovou se rozpustí ve 153 ml methanolu, zfiltruje se přes aktivní uhlí k filtrátu se přidá 1,53 g katalyzátoru /5% rhodium na uhlí/ a hydrogenuje se v autoklávu Buchi po dobu 24 h při teplotě 50 °C za tlaku 5,8 MPa vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří v rotačním odpařováku. Odparek se rozpustí v 50 ml vody a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu
-8CZ 298852 B6 vyšší než 12. Po krátké době se báze vyloučí. Získaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 8,5 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 115 až 117 °C.
MS/C1+/: 324,2/Μ + ΗΛ
Příklad 10
Příprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorce VIII ze sloučeniny Xa /R = methylová skupina/
1,61 g /5 mmol/ racemického cis-esteru vzorce Xa /R = methylová skupina/ se ve 20 ml methanolu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu 8 h pod zpětným chladičem.
Potom se methanol odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s 10 ml vody a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného se pH nastaví na hodnotu vyšší než 12, přičemž se produkt vyloučí. Získaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.
Výtěžek: 1,1 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
MS/ClA: 282.4/Μ+ΗΛ
Průmyslová využitelnost
Význam tohoto vynálezu spočívá především v tom, že značně zjednodušuje dosud velmi náročnou výrobu důležitých meziproduktů syntézy flavopiridolu, inhibitoru protein-kinázy, použitelného k terapeutickým účelům v onkologii.
Claims (3)
- 5 1. Způsob výroby /-/-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-/
- 2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu vzorce IIO--- vyznačující se tím, že se10 aj/ 1 -methylpiperidin-4-on vzorce IIIO (III) přivádí známým způsobem v hydrobromid, nebo se a2/ 1-methylpiperidin-4-on vzorce III před následující bromací vnesením 1 -methylpiperidin15 4-onu do roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové přímo převádí v hydrobromid, a b/ hydrobromid l-methylpiperidin-4-onu se působením bromu ve vhodném rozpouštědle v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C převádí v hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methy 1-4-oxopiperidinu vzorce IVO-10CZ 298852 B6 c/ tento meziprodukt vzorce IV se přidáním 0,8 až 1 ekvivalentu 1,3,5-trimethoxybenzenu vzorce V (v;k reakčnímu roztoku v rozmezí teplot od 0 °C do 30 °C přímo převádí v hydrobromid 5 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI (VI) a popřípadě se k odstranění vznikající reakční vody přidává ještě acetanhydrid, di/ sloučenina vzorce VI se vmícháním reakčního roztoku do vhodného organického rozpoušío tědla, nejdříve izoluje jako pevná látka a potom se získaný produkt smísí s vodou a mícháním při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C se převádí ve 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l ,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII (VII) nebo se d2/ reakční směs, která obsahuje sloučeniny vzorce VI, přímo smísí s vodou a mícháním v rozmezí teplot od 50 °C do 100 °C převádí ve 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, a- 11 CZ 298852 B6 d3/ podle d]/, popřípadě d2/ získané reakční směsi se ochladí, popřípadě dále zředí vodou a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C se přídavkem vodné alkálie upraví hodnota pH nad 12, přičemž se 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyrin vzorce VII vyloučí, získaný surový produkt se odsaje a popřípadě se pro vyčištění opět5 vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové, zfíltruje se a popřípadě extrahuje s vodou nemísitelným rozpouštědlem, a posléze se vodná fáze přídavkem vodné alkálie upraví na hodnotu pH nad 12, přičemž se vyloučí 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII, vyloučený produkt se popřípadě pro další čištění vymíchává sjedním nebo více vhodnými organickými rozpouštědly nebo také se směsmi io těchto rozpouštědel, a e3/ získaný produkt vzorce Vil se v methanolu, izopropylalkoholu, vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel, katalyticky hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí nebo rhodia na uhlí na racemický 3,4-cis-alkohol vzorce Vlil (VIII) přičemž při redukci popřípadě v malém množství vznikající trans-3,4-alkohol se může odstranit krystalizaci z vhodných rozpouštědel, nebo se e2/ pro hydrogenací použijí ze sloučeniny vzorce VII snadno přístupné estery obecného vzor20 ce IXa nebo karbonáty obecného vzorce IXb, ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci IXa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až25 6 atomy v alkylové části,- 12CZ 298852 B6 čímž se získají sloučeniny obecného vzorce Xa, popřípadě obecného vzorce Xb, ze kterých se může známými způsoby uvolnit sloučenina vzorce VIII, a fi/ známým štěpením racemátů vhodnými pomocnými chirálními činidly, se ze sloučeniny 5 vzorce VIII získá cis-alkohol bez enantiomerů, nebo se f2/ štěpení racemátů provádí sloučeninami obecných vzorců Xa nebo Xb (XaJ (Xb) ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 io až 14 atomy uhlíku v arylové a s 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a ve vzorci Xa znamená dále karboxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy v alkylové části, a ty se potom známými způsoby převádějí ve sloučeninu vzorce II, přičemž pořadí reakčních stupňů e/ a f/ může zaměnit, tj. štěpení racemátů může být realizováno také už na stupni allylalkoholu vzorce VII nebo z něj získaných sloučenin vzorce IXa popřípadě IXb.20 2. Hydrobromid 3/R,S/-brom-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorce VI definovaný v nároku 1.
- 3. 3/R,S/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce VII definovaný v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19802449A DE19802449A1 (de) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002665A3 CZ20002665A3 (cs) | 2001-11-14 |
| CZ298852B6 true CZ298852B6 (cs) | 2008-02-27 |
Family
ID=7855418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002665A CZ298852B6 (cs) | 1998-01-23 | 1998-12-18 | Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225473B1 (cs) |
| EP (1) | EP1049674B1 (cs) |
| JP (1) | JP4585116B2 (cs) |
| KR (1) | KR100567941B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137096C (cs) |
| AR (1) | AR015218A1 (cs) |
| AT (1) | ATE355270T1 (cs) |
| AU (1) | AU762407B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814774B1 (cs) |
| CA (1) | CA2318946C (cs) |
| CY (1) | CY1106511T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298852B6 (cs) |
| DE (2) | DE19802449A1 (cs) |
| DK (1) | DK1049674T3 (cs) |
| ES (1) | ES2281943T3 (cs) |
| HK (1) | HK1033319A1 (cs) |
| HU (1) | HU227928B1 (cs) |
| IL (1) | IL137422A (cs) |
| NO (1) | NO321933B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505897A (cs) |
| PL (1) | PL190790B1 (cs) |
| PT (1) | PT1049674E (cs) |
| RU (1) | RU2265595C2 (cs) |
| SK (1) | SK285883B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002146T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999037615A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA99477B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6437136B2 (en) * | 1998-01-23 | 2002-08-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine |
| DE19809649A1 (de) * | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
| MX2017013383A (es) | 2015-04-20 | 2017-12-07 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial. |
| TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
| AU2016301315C1 (en) | 2015-08-03 | 2022-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| KR20190099260A (ko) | 2016-12-19 | 2019-08-26 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법 |
| WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
| WO2020117988A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| CN110577974B (zh) * | 2019-09-10 | 2021-07-20 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0241003A2 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0366061A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| WO1998013344A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
| US5849733A (en) * | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
-
1998
- 1998-01-23 DE DE19802449A patent/DE19802449A1/de not_active Withdrawn
- 1998-12-18 ES ES98966836T patent/ES2281943T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 RU RU2000122151/04A patent/RU2265595C2/ru active
- 1998-12-18 EP EP98966836A patent/EP1049674B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 HU HU0100649A patent/HU227928B1/hu unknown
- 1998-12-18 PT PT98966836T patent/PT1049674E/pt unknown
- 1998-12-18 SK SK1097-2000A patent/SK285883B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 DK DK98966836T patent/DK1049674T3/da active
- 1998-12-18 CA CA002318946A patent/CA2318946C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 BR BRPI9814774-9A patent/BR9814774B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 IL IL13742298A patent/IL137422A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 TR TR2000/02146T patent/TR200002146T2/xx unknown
- 1998-12-18 US US09/600,775 patent/US6225473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 KR KR1020007007959A patent/KR100567941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 DE DE59813924T patent/DE59813924D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 AU AU25135/99A patent/AU762407B2/en not_active Expired
- 1998-12-18 CN CNB988132311A patent/CN1137096C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 CZ CZ20002665A patent/CZ298852B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 WO PCT/EP1998/008327 patent/WO1999037615A1/de active IP Right Grant
- 1998-12-18 PL PL342064A patent/PL190790B1/pl unknown
- 1998-12-18 JP JP2000528539A patent/JP4585116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 AT AT98966836T patent/ATE355270T1/de active
- 1998-12-18 NZ NZ505897A patent/NZ505897A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-21 AR ARP990100242A patent/AR015218A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-22 ZA ZA9900477A patent/ZA99477B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-04 NO NO20003454A patent/NO321933B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-14 HK HK01104087A patent/HK1033319A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-12 CY CY20071100513T patent/CY1106511T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0241003A2 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0366061A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5849733A (en) * | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
| WO1998013344A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221295B1 (en) | 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them | |
| CZ298852B6 (cs) | Zpusob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu | |
| CA1322553C (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds | |
| WO2006034092A2 (en) | Process for production of piperidine derivatives | |
| US6437136B2 (en) | Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine | |
| US6093815A (en) | Galanthamine derivatives and process for their preparation | |
| CZ20011465A3 (cs) | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin | |
| ITMI990364A1 (it) | Processo per la produzione di paroxetina | |
| US4833169A (en) | Hydropyridine derivatives | |
| US6252082B1 (en) | Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates | |
| JP4144048B2 (ja) | １−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法 | |
| CA2462156A1 (en) | A process for the stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl-chromans | |
| OA11864A (en) | Substituted benzolactam compounds. | |
| KR20010075249A (ko) | 4-치환된 ｎ-[(알크-2-엔-1-일)옥시]- 및ｎ-아르알킬옥시-2,2,6,6-테트라알킬피페리딘의 합성방법 | |
| JP2000515534A (ja) | ３，３―二置換ピペリジンの製造方法 | |
| MXPA00006631A (en) | Method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4- (2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine | |
| WO2004026855A1 (en) | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives | |
| KR20000063287A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| CS252845B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 3-fenyl-2-propenaminu | |
| JP2006199600A (ja) | アルコキシピペリジン誘導体の製造法 | |
| KR20020000077A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| EP0251713A2 (en) | Enantioselective synthesis of 1,3,4,6,7,12B (S)- hexahydro-2H-bezo (B) furo (2,3-A) quinolizin-2-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181218 |