BRPI0911538A2 - Composição farmacêutica contendo um composto derivado de benzimidazol e uso do composto - Google Patents
Composição farmacêutica contendo um composto derivado de benzimidazol e uso do composto Download PDFInfo
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Abstract
composto derivado de benzimidazol e uso do mesmo refere-se a presente invenção aos compostos da fórmula (i) em que r' representa arila, que é não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (c1_4) , alcoxila(c1_4), halogênio, e trifluorometila; r2 representa hidrogênio, ou -co-r21; r21 representa alquila (c1_5) , fluoroalquila (c1_3) , ou ciclo- alquila (c3_6) ; representa o inteiro 2, ou 3; p representa o inteiro 2 ou 3; e r3 representa hidrogênio, ou alquila (c1_5) ; e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. estes compostos são de utilidade como bloqueadores de canais de cálcio.
Description
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COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO UM COMPOSTO DERIVADO DE BENZIMIDAZOI· E USO DO COMPOSTO
Refere-se a presente invenção a novos derivados de benzimidaz-o-l—e- ao seu uso- como potentes bloqueadores—de canais de cálcio no tratamento ou prevenção de angina crônica estável, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca), arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, hipertrofia cardíaca, ou falência cardíaca congestiva, às composições farmacêuticas que contêm estes derivados e aos processos para a sua preparação. Os derivados de benzimidazoi de acordo com a presente invenção também podem ser usados, exclusivamente ou em composições farmacêuticas, para o tratamento de enfermidades renais, diabetes e suas complicações, hiperaldosteronismo, epilepsia, dor neuropática, ou câncer em seres humanos e outros mamíferos.
Muitos distúrbios cardiovasculares têm sido associados com uma sobrecarga de cálcio resultante de um influxo de cálcio elevado anormal através da membrana de plasma das células cardíacas e do músculo liso vascular. Existem 3 caminhos principais através dos quais o cálcio extracelular pode entrar nestas células: 1) canais de cálcio ativados por receptor, 2) canais de cálcio pulsados por ligante e 3) canais de cálcio operados por voltagem (VOCs).
Os VOCs costumam ser classificados em 6 categorias principais: L (Duradouros), T (Transitórios), N (Neuronais), P (células de Purkinje), Q (após P) e R (Remanescentes ou Resistentes).
Os canais de cálcio do tipo L são responsáveis pelo movimento para dentro do cálcio que inicia contração nas csiuias caraiacas e ao xnusouio uso, sugorxnao ®ta a
em que
P? representa arila, que é não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído em que· os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alqui5 la(O..q, alcoxiia (C1-4) < halogênio, e trif luorometi.la;
Pf representa hidrogênio, ou -CO-R1*1;
R representa alquila (C5...U ? f luorcalquila (C1-3) , ou cicloalquila (CR-U;
m representa o inteira 2, ou 3;
p representa o inteiro 2 ou 3; e
R4 representa hidrogênio, ou alquila (Cx-5) .
Os parágrafos seguintes proporcionam definições das várias metades químicas para os compostos de acordo com a 15 invenção e destinam-se a aplicar uniformidade por toda o relatório e reivindicações, a não ser que uma definição de outro modo ex.pressamen.te estabelecida proporciona uma definição mais ampla ou mais restrita, termo alquila (Cx-s) significa um grupo alquila 20 de cadeia normal ou cadeia ramificada eom 1 até 5 átomos de carbono.. Preferidos sao os grupos com 1 até 4 átomos de carbono. O termo alquila (Cx..?) (sendo que x e y é um inteiro) refere-se a um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada que contém x a y átomos de carbono. Exemplos de 25 grupos alquila (Cv-g) compreendem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butil, sec.-butil, terem -but11, isobutil, npentil, e isopenf.il. Preferidos são metil, etil, n-propil, e ísopropil. De maior preferência é metil. Para o substi-
pode ser nã.o substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4? # alcoxila(C-....4), halogênio, e trifluorometila. Ετη uma subconcretização o grupo atila é preferentemente não substituído. Exemplos de grupos !'arilaf' são feníla, naftila, 2metilfenila, 3~metí1-fenila, 4-metílfeníia, 3,4dimetilfenila, 2,3-dimetil-fenila, 2,4-dimetilfenila, 2,6dimetilfenila, 3,4-dimetílíenila, 3,5-dimetilfenila, 2metoxifenila, 3-metoxifenila, 4 -me toxifen.il a, 2,.3dimet.oxifen.ila, 3,4~d.i.metoxi feníla, 2-f luorofenila, 3fluorcfenila, 4-fluorofenila, 3,4-dífluorofenila, 3clorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2trifluorometila-fenila, 3-trifluorometilafenila, e 4trifluorometila-fenila. .Preferido ê fenila.
Em seguida encontram-se descritas outras concretizações da:
ii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos, da fórmula (I) de acordo com a concretização ii, em que a configuração da metade de cicloexano ligada em ponte é tal que o substítuinte κ'-Ο- e a ponte da metade de cieloexenc estão em cia relação (isto é, a configuração absoluta é tal como ilustrada seja na fórmula (I^i) ou na fórmula (Is2) expostas adiante) .
iii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (1) da acordo com a concretização i), em que a configuração absoluta é tal como ilustrada na fórmula ( ;
A configuração relativa dos estereoisômeros ê dis~ guida como se segue: por exemplo, (IR*,5R*f63*;-6-(2~ (4,7~dimetoxi“lH~benzoiirádazol”2~i 1) ~propi 1 ] -met fino }-et11; -8-ieni 1-biciclo [ 3.2.2] non~8~e:'~6~.i.l éster de (IR, 5R, 6R) -6- (2-{ [3- (4,7-dimetoxi-lH~benzoimidazol-2-il) propil] -meti1-amino) -etil) -3-fenil-biciclo [3.2.2] n.on-8-en~ 6-íl éster de ácido isobutirico, (1.8, 53, €8) -6- (2~i [3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol~2-il) ~ propil] -meti1-amino}-etil) -8-fenil-bicício [3.2.2] non-8~en€•—.1.1 és ter de ácido isobutirico, ou as misturas destes dois enantiômeros.
Onde se utiliza a forma múltipla para os compostos, .sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelhados, pretende-se significar também um único composto, sal.
ou a s semfri ba oo.
Qualquer referência a um composto das fórmulas (Ί), (Iíu) , e:/ou tleg)· deve ser compreendida como referendo-se igualmente aos sais (e espe-cialmente aos sais farmacêuticamente aceai-averS} de tais compostosr taf como seta apropriado e conveniente.
C> termo sais farmaceuticamente aceitáveis referese a sais de adição ácida e/ou de base, nâo tóxicos, orgânico ou inorgânicos. Pode-se fazer referência a Salt selection for basic drugs”, Znt. J. Pharm. (1986), 33, 201Os comoostos das fórmulas il), e/ou (Iv?) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêutica* para administração entéríca cu parentética»
A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, par exempla, Remington, The Sauence e Fxectioe o.f Pharmacy, 21st Edition 2005, Part S, >;'Pharmac.eutleal Mannfactnring [published. by Lippincott Williams s WilkinsJ: ao tra?ere^-ss os compostos descritas a a raraiuia (1?, ou seus sais rarmaesurmamente auei. taveis, opcianalmenxe em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração gaú.ên,XOS £ü$a COnn U Vi T-O CC·*?:· ΠΆ3 Γ. ct X S QX Y?ζί G G G X β; S SCXldOS OU .1.1“ quidos, terapeuticamerlte compatíveis< inertes? não tóxicos, adequados e, se desejado, com adjuvant.es farmacêuticos usuOs compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuti-·· camente aceitável, dos mesmos, são de utilidade na preparação de um medicamento:
♦ Para o tratamento au prevenção de angina estável crônica, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca), arritmias cardíacas, que inclui fibrilação atria.l, hipertrofia cardíaca, ou deficiência cardíaca congestiva.
Os compostos da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmas, sâo ainda também, de utilidade na preparação de um medicamento para os seguintes grupas de enfermidades isoladamente ou em qualquer combinação:
• para o tratamento de enfermidades renais, diabetes e -suas complicações, hiperaldoste.ron.isma, epilepsia, dor neuropãtica, ou câncer em seres humanos e outros mamife- « para α uso como agente antí-fibrilatório, agente antias caΤ-Ό..'.Gp.i 6Qicâs pa s sa geris auz.i. a iss pu rmonax'€ s, suxt.i. z a — res da terapia trombolitica, como agente antiagregante, ou como agente para o tratamento de angina instável;
« para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, especialmente hipertensão da vela porta, hipertensão subo.rd.i-
« para o uso em enfermidades hipóxicas ou isquèmicas, ou como agente anti-isquèmico para o tratamento, por exemplo, de isquemia cardíaca, renal e cerebral e reperfusão (por exemplo, que ocorre depois de cirurgia de desvio cardiopulmonar) , espasmo de vasca coronais e cerebrais e assemelhados, terapia para enfermidades vasculares periféricas (por exemplo, doença de Raynaud, claudioaçao intermitente, doença de Takayasnus', enfermidade das células foicinhas, incluindo iniciação e/ou evolução da crise de dor;
♦ para o tratamento ou pro.filaxia de distúrbios relacionados com função das células renais, glomerulares e mesan- giais, incluindo deficiência renal crônica e aguda, nefropatia diabética, nefropatia induzida por hipertensão, lesão glomerular, dano renal relacionado com idade eu diálise, nefrosclerose, nefrotcxicidade relacionada oom agente de formação de imagem e contraste e com ciclospo25 rina, isquemia renal, refluxo vesicoureteral primário, ou glomeruloesclerose;
* para o uso em terapia para infart-o do miccárdio, tratamento de hipertrofia cardíaca e hipertensão pulmonar primária e secundária, terapia para deficiência cardíaca congestíva, .incluindo inibição de fibrose, inibição de dilataçâo ventricuiar esquerda, remodelação e disfunção, ou .res T-O η o-S g o.Gí sgouió^ g ηώοί.ορu sr.i. g ou st..Griu / * para o tratamento de endoroxemia ou choque de endotoxina, ou choque hemorrágico;
• para o tratamento de disfunção sexual tanto em homens idisfunçào erétil, por exemplo, devido a diabetes mellitua, lesão do cordão espinal, crostateotomia radical, etiologia psicogênica e outras causas), quanto em mulheres pelo aperfeiçoamento do fluxo sanguíneo para a genítáiia, especialmente para o corpo cavernoso;
• para a prevenção e/ou redução de câncer ou dano de órgão extremo associada com a proliferação- de células;
« para terapia de distúrbios metabóliccs ou enfermidades in.flamat6r.ias crônicas, diabetes mellitus dependente de insulina e não dependente de insulina e suas complicações (por exemplo, neuropatia, retinopatia), hiperaldosteronismo, remodelagem óssea, psoríase, artrite, artrite 20 reumatóide, sarcoidose osteoartrite, ou derm.ati.te eczema tosa;
• para o tratamento de hepatotoxioida.de e falência repentina, enfermidade e lesão do fígado prematura e adiantada, incluindo complicação concomitante (por exemplo, he- patotoxioidade, fibrose, cirrose), consequências prejudiciais de tumores, tais como hipertensão resultante de hemangiopericitoma, enfermidades espáticas do trato urinário e/ou bexiga, síndrome hepato-renal, enfermidades
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♦ para o uso em enfermidades gastrintestinais, tais como coiíte ulcerosa, doença de Crohn, lesão da mu cosa, gástrica, enfermidade do intestino in.flamatória de úlcera e enfermidade do intestino isquêmica, enfermidades, da vesícula bíiiar ou baseadas em conduto biliar, tais como colangite, pancreatite, regulação do crescimento das células, mpertrotia prostátioa benigna, ou transplante, ou para. o uso como agente anti-diaxréico;
• para o tratamento de distúrbios que envolvem broncoconstr-rção ou distúrbios de inflamação crônica ou aguda, tais como enfermidade pulmonar obstrutiva e sindrome do sofrimento- adulto;
* para o alívio do dor incluindo doe n.eurooática, -der periférica e dor associada com câncer, tal como dos assocsada com câncer de próstata ou câncer ósseo;
♦ para o tratamento de distúrbios vasculares do sistema nervoso central tais como acesso, ataques ísquêm.í. cos transitórios, enxaqueca e hemorragia subaracnóide, distúrbios c.omportamentais do sistema nervoso central, tratamento de demência incluindo demência de .Alzheimer, demência senil e demência vascular, epilepsia, ou distúrbios do sono; ou * para a redução da morbidez e/ou da mortalidade geral coma um resultado das utilidades mencionadas anteriormen-
A presente invenção também se- refere a um método
a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (X.) .
Além disso, os compostos da fórmula (I) também podem ser usados favoravelmente em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de agentes de diminuição de .rpicios< tais como estatinas, anticoagmantes tais como cumarínas, agentes antitrombóticos tais como clo.pidog.rel,
compostos da fórmula (I; (seja para os compostos propriamente ditos, seus sais, composições que contem os compostos ou seus sais, usos dos compostos ou seus sais, e assim por diante) aplicam~se mutatis mutandfs aos compostos da fórmulas (Is;.), e/ou ÍIss) e vice versa.
greparação dos compostos da fórmula (I):
Outro aspecto da invenção consiste em um processo adequado para a preparação dos- comoostos das fórmulas (I) da presente invenção. Os compostos obtidos também podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira por si conhecida.
De uma maneira gerai, tocas as transíormações qui— micas podem ser realizadas de acordo com metodologias padrão .amplamente conhecidas tais como descritas na literatura ou tais como descritas nos procedimentos como sumariados nos Esquemas 1 até 3 adiante. Se não estiver indicado de outro modo, os grupos genéricos ou
0.1.00.-13 casos os grupos genéricos f-', / R', poderão st compatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas adiante e, deste modo, irão requerer o uso de grupos de proteção íPG) . 0 uso de grupos de proteção é amplamente conhecido ns técnica (vide, por exemplo, Proteotive Groups in organic Synthesis, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, WileyInterscience, 1999}. Para os propósitos desta discussão, supor-se-à que tais grupos de proteção quando necessários estão em seu lugar.
Os compostos da fórmula íl) são preparados seguindo-se os procedimentos salientados no Esquema 1 adiante.
Os compostos da fórmula (1} em que Rz representa K podem ser preparados por saponificação do éster K ntilidando-se condições básicas padrão·, tais como LiOH ou NaCW em solventes tais como etanol, metanol, THF ou água sob rt, ou condições ácidas padrão, tais como HC1 ou TFA aq. em. solventes tais como etanol, metanol, THF, DCM, ou água sob rt para proporcionar os derivados de ácido 1.1. Este ácido é então acoplado com derivados de benzímidazol BB para proporcionar os ííexivaaos de am.io.a i<2 utiiizando-se reagentes de acoplamento padrão, tais como EDC, HOBt ou FyBOP na presença de uma .base tal como NEt.3 ou DI.PEA e em solventes tais como THF, DCM ou DME, preferentemente sob rt. Ά amida 1.2 e então reduzida para proporcionar os compostos desejados da fórmula (I) em que Rs representa H utilizando-se a-
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1968, 46, 3713-17, JQC 1978, 43, 4648-4630).
A. alquilação da cetona 2.2 com nucleófilcs tais co~ mo reagentes de Gr.ignard ou reagentes litiados (preparados partir do correspondente composto de bromo cdm por exemplo, butillitio utilizando-se condições de reação padrão} tais como brometo de fenil magnésio, em solventes adequados tais como Et;>0 ou THF sob temperaturas entre -78°C e a rt proporciona os alocais 2.3.
A hidrólíse do cetal de derivado dd álcool 2.3 e eliminação subsequente de água utilizando-se reagentes e procedimentos de desidratação padrão tais como TsOH em solventes adequados tais como acetona preferentemente sob rt 15 conduz ã cetona 2.4,
Alternativamente, esta reação -de desproteção/eliminaçâo pode ser realizada em duas etapas. 0 cetal do derivado de álcool 2.3 é hidrolisado tal como se descreveu anteriormente utilizando-se condições práticas tais co~ 20 mo TsOH em solventes tais como acetona sob rt para proporcionar c derivado de cetona 2.5. A Eliminação de água pode ser realizada utilizando-se condições padrão, tais como Ms01, na presença de uma base tal como NEt; e em solventes
19/42 adequados, tais como DCM, sob temperaturas entre QQC e rt ou utilizando-se o reagente de Burgess e® solventes adequados tais como THF sob temperaturas entre 0°C e rt para conduzir aos derivados de cetona 2.4.
Em outra variação a dicetona 2.1 pode ser seletivasente mono-alquilada diretamente para o derivado de ceto.na 2.5 por nucleõdilos apropriados tais como reagentes de Grignard em solventes padrão tais como EtaO ou THF sob temperaturas de cerca de C'C. A eliminação de água pude ser 10 então realizada aplicando-se as mesmas condições mencionadas anteriormente.
Os derivados de cetona 2.4 são transformados para os intermediários chave K desejados por adição de nucleófilos tais como reagentes de Grignard ou grupos de alquila 15 litiados tais como terc.-butilacetato litiados (preparado in si ti.? utilizando-se bromoacetato de terc. -butila, nbutiliitio e Dl PA sob temperaturas, de ~50°C em uma. mistura adequada de solventes tais como tolueno-ΤΗϊ' ou hexano-TüFl sob temperaturas situadas entre -50°C e a rt.
A síntese dos derivados de benzimidazol BB (Esquema
1) encontra-se delineado no Esquema 3. Um derivado de dianiüna adequadamente substituído 3.1, que é sintetizado, per exemplo, partir de 1, 4-dimetoxi-2,3-dinitro-benzeno (Eur< d.Org.Chem. 2006, 2786-2704) de acordo com. procedi25 mentes padrão ou seguindo-se os métodos expostos na parte experimental exposta adiante, é acoplado a um derivado de ácido M-alquilamino-alcanóico disponível comercialmente protegido correspondentemente utilizando-se reagentes e
21/42 (lOpja), um coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μτ'η) f ou um coluna Daicel ChiralPak IA (10 pm) ou AD-H (5pm) . Condições típicas de HPLC quiral compreendem. uma mistura isocrática de eluente A {EtOH, na presença ou ausência de uma amina, 5 tal como trietilamina, dietilamina) e eluente B (hexa.no) , sob um taxa de fluxo de 0,8 até 150 mi/min.
PARTE EXPERIMENTAL
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sendo que não limitam o seu escopo em hipótese alguma.
Todas as temperaturas são estabelecidas em ®C. Os compostos são caracterizados por AH~NMR (400 MHz) ou isC~NMR (100 MHz) (Bruker; Os desvios quimíccs sãc dados em ppm em relação ao solvente usado; mui tipl..icidades: s ~ simples, d - dupla, t tripla, q - quarteto, p = pêntupla, hex ~ he~ xeto, hept ::: hepteto, m ::: múltipla, br :::: ampla; as constantes de acoplamento são dadas em Hz) ; por LC-MS (Finnigan Navigator com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4,6x50 mm, Zorbaz SB-AQ, 5 pm, 120 A, gradiente: 5-95% acetonitrila em água, 1 min, com 0,04% ácido trifluoroacético, fluxo: 4,5 20 ml/min) , t» é dado em min; por TLC (TLC-placas a partir de
Merok, Sílica gel 60 F-^a) ; ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por HPLC do preparação (coluna: Xterra RP16, 50x12 mm, 5 pm, gradiente: 10-95% acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou por cromatogra25 fia de coluna em gel de sílica. Os racematcs pedem ser separados nos seus enantiômeros por HPLC de preparação (condições preferidas: Daiçel, ChiralCel. OD 20x250 mm, 10 um, 4% de etancl em hexano, fluxo 10-20 ml/min).
Abreviaturas: (quando usadas neste contexto ou na descrição exposta auter iormerite):
| aq. aquoso Ac aceti.l | |
| 5 | «uh. anidrico BOC terc.-butoxicarbonila BS.A albumina de soro bovino Hu butila Cbz benzilóxicarbonila |
| 10 | CC cromatografia de poluna en gel de silica reagente Burgess hidróxido de (metoxioarbonilsulfa- mo.il i trieti lainônio d di a (s) DCM díclorometano |
| 15 20 | d11. diluído DIPA di.isopropilamina D1PEA diísopropil~etilamin.«; base de Hünig, etil diisopropilamina DMAP dime111aminopir i dina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido EUC M- (3-dimetilaminopropil) ~N' ~etilcarboàiimid.a eq. equivalente(s) Et. etila |
| 25 | EtOAc acetato de etila EtOH etanol Et2O dietil éter h hora(s) |
| Hept Hex | heptano hexano 1 -hidrGxibenzotriazcl | |
| HOBt HPLU | ||
| cromatografia líquida de alto desempenho | ||
| 5 | LC-MS | cromatografia líquida - espectrometria de massa |
| Me | metila | |
| MeCR | acetonitrila | |
| MeOH | metanol | |
| 10 | mi n | minuto(s) |
| Ms | meta nossulfon.il a | |
| NEt3 | trieti lamina | |
| Pd/C | paládio em carbono | |
| prep. | preparação | |
| 15 | PyBOP | hexaf luorof osf. ato de benzot riazcl.-l-.il -oxi~ tris-pirrolidine-fosfônio |
| sa t. | saturado | |
| terc.- | terciário (terc. -butila ~ t-bar.ila ~ butila terciária) | |
| 20 | TFA | ácido tri f1uoroacét i cc |
| THF | te t ra idrof iira.no | |
| TI,C | cromatografia de camada fina | |
| Red-Al | hidreto de sodium-bis(2-metoxietoxi) alumí- nio | |
| 10 | Rh/C | ródio em carbono |
| rt | temperatura ambiente | |
| U | tempo de retenção | |
| Ts | pa-ra ~t o luencssulfon ila |
Preparação de intermediários
Procedimentos gerais para a preparação de intermediá-rios «WWTOwWWWwWWíWWWWWWAíiWWWWWMjí^eWWW^^ chave K:
intermediários chave K1A até K1GB que são derivados bieiOJ.o : 2.2.2}oct-5-en~2-il ou biciclo[3.2.2] ηοπ-8-en-e-il
outro modo, somente o racemato principal é isolado e usado na preparação dos exemplos adiante.
K1A: Éster terc. -butilico de ácido rac“(lR*,2Rií,4B*)(2 hidroxi~5~fenil-biciclo [2 .2.2]cct“5“en~2“il) -acêtico
Kl ΑΛ 1......(Procedimento A.1.1): rac- (lR*, 4.R*) qBiciclo [2.2.2] qctanc-2 Ji-diona
Misturaram-se 25 ml de 2-(trimetilsililoxi}-1,3cicloexadieno e 13 ml de a~acetoxiac.rilonitrila e aqueceram-se sob 150°C em um vaso fechado durante 22 h. 0 óleo viscoso cor de laranja escuro obtido foi dissolvido em 20ü ml de MeOH. Depois de adição gota a cota de uma solução de
2,2 g de metóxidc de sódio em 150 ml de MeOH a mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 h sob rtf vazada em gelo/água e extraída com DCM, As fases orgânicas foram concentradas in vacso e o resíduo bruto foi purificado por CC com EtOAc-Hept (1:2) para proporcionar 7,9 g de rac(.1H.* f e r* ) “Ο.:.ο λ cr.o t z. z.»2 j oc ta.no—z , 5—dr.ona.
LC-MS: t& ::: 0,44 min.
K1A, 2 (Procedimento Al. 2} :___rac- (IR*, 4R·*) -Espiro ['biciclo (2.2.2], octano-2, 2 * -[1, 3]dioxolan]-5-ona
A 4,0 g de rac- (IR*, 4R*) -bicicio [2.2.21 octano-2, 5diona (intermediário K1A.1), dissolvidos em 120 ml de toluano, adicionaram-se 1,7 ml de etileno glicol e 0,27 g de TsQH e a solução foi aquecida sob agitação vigorosa para refluxo durante 3,5 h. A mistura de reação .foi refrigerada para a rt, resfriada rapidamente oom NaHCOj saturado aq., extraída com EtjG, e a fase orgânica foi evaporada. Q produto bruto foi purificado por CC com Hex-Et.ÔAo (7:3) para proporcionar 2,41 g de rac-(IR*,4R*)espiro[biciclo[2.2.2]octano-2, 2’-[1,3]dioxolan]-5-ona na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tn =“ 0,64 min; [MHHCH3CN)-í: 224,35.
K1Ã.3 (Procedimento Al,3) : Mistura de rac-(7R*, 8.R*, 10R*)_e rac- (78* , 8S*, 10R*) -7,1Q~ (1,2-Etilen) ~8gfenil-1, 4-dicxaespiro (4 . SJ decan-8-ol
A uma solução de 2,41 g de rac-(IR*, 4R*)espiro [biciclo [2.2.2] octano-2,2 ! - [ 1, 3 Jdioxolan] - 5-ona (intermediário K1A.2) em 80 ml Et^O, adie tonou-se gota a gota 14,5 ml de solução de brometo de fen.il magnésio (1M em
EtíO) durante 10 min. A mistura de reação foi submetida a agitação: durante 4 h sob rt. Então, a mistura foi resfriada rapidamente cuidadosamente com gelo, adicionaram-se 8 ml foram separadas, A fase orgânica foi e-
LC-MS: tR - 0,84 min; ÍM-R2O-Hj\ 243,34.
K1A. 4 (Procedimento Al. .4 ) ; _rac- (IR* , 4R*) -5-Feni1-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
A uma solução de 0, 54 g de 7,10-(1,2-etilen) -8fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]deoan-8-ol (intermediário K1A.3) em 20 ml de acetona adicionaram-se 200 mg de TsOH e então a mistura foi submetida a agitação durante 2 dias sob rt. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com NaHCOj aq. saturado, extraída oom EtOAC e a fase orgânica foi evaporada. 0 produto bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAC (7:3) para proporcionar 0,34 g de rac-(IR*, 4R*)-5-feni.lbiciclo [2.2.2] oct-.5-en~2-cna na forma de um óleo incolor. LC-MS: tK = 0,9 3 min; [FHHfCHsCN] A 240, 11.
KIA.S (Procedimento Al.5): éster fcexc-butílico de ácido rac- (IR*, 2R*,4R*} - (2-Hídróxi-5-fenil-bicic 1 o í 2.2.2] oct-5en-2-il) -acético......e........éster terc-butí 1 ico de_ácido rac(1R*,2S*, 4R») - (l-hidroxl-S-fenil-biciclo (2.2 < 2] oct-5-en-2il)-acético
A uma solução de 0,51 ml· de DIPA em 0,5 ml de THF
il)-acético nos respectivos enantiômeros utilizando-se HPLC q u x r a 1 p r e ρ. (c o 1 u π a: ua g e i o 1 C h x r a 1P a k A. u—H f 20x2 3 u mm, um; Hex/ EtGH 95:5, fluxo 16 ml/min).
HPLC analítico quiral (Dagelol ChiralPak AD-H, 4,6x250 mm, um; Hex/ EtOH 95:5, fluxo 0,8 ml/min):
Enantiômero A: t?. - 6,70 min,
Enantiômero B: tg ::: 7,93 min.
Κ2Ά: éster tero. -butílice de ácido rac~(lR*,5R*,6R*)~(6~ hidraxi-S-fenil-bicicio[3.2. 2]πθή-8-en-e-il) ~acétí.co
K2A. 1 (Procedimento Al. 6} : _Mistura de rac- (IR*, 5R*, 8R*j e rac- (IR*, 5R*, 8S*') -8~hidroxi~8“fenil-biciclo [3.2,2] nonan-6A uma suspensão ae 1,4 g ot rac-(1R*', 0R*) ~ biciclo[3.2.2jnonano-6,8-diona (sintetizado de acordo ccm procedimentos conhecidos: Can. J. Chetn, 1968, 46, 37133717) em 45 ml de E'tgO adicionou-se sucessivamente 10,3 ml de solucào de brometo de fenilmaonésic Í1M em THF· durante
ornatida a agitação durante 2 foi então refrigerada para água gelada, acidulada com A fase orgânica foi iavada em sobre MgSCg e concentrada sto do titulo bruto na forma : _ rac-(IR*,5R*)~8-Feníliclo[3.2,21nonan-6-ona bruto
tros 3,5 g de TsòH e coíitinuou-se com a agitação durante outras 5 h< A mistura de reação foi então diluída com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com KaHCOj aq. sat> e evaporada. 0 material bruto foi purificado por CC com HeptEtOAc (4: ‘1} para proporcionar 0,9 g de rac-(IR*-, 5-R*)-8fenil-biciclo [3.2.2] non-8--en-6-ona na forma de um olee de 10 cor amarela.
LC-MS: tg 0,99 min.; [Μ+H1 *213,11.
K2A,. 3: Ester £erc.-butílico de ácido rac-(lR*,5R*,6R*)-(6hidroxi-8'-fenil-bieiclo [3.2.2Vnon-8-en- 5-11} -aeético
Preparado partir de rac-(IR*, 5R*)-8-fenil-bici15 cio[3.2.2]non“8-en~6~cna (intermediário K2A.2) utilizandose o procedimento Al..5.
LC-MS (racematos principal): t?. - 1,11 min.; [M-CCH·?);»J-hOeHF: 254,02.
BB. [3- (4,7~Dà.metoxi“lH™benzoimíd&^ol“-2-il) -pxopil] 20 snetil-amina
SB. 1 3ç_βgDime toxi-ben zeno-1,2-diamína
Sintetisou-se 3, 6-dímetoxi-benzen.e-l, 2-dlamina mediante dissalvimento de 6,0 g de 1,4-dimetoxi-2,3-dinitrobenzeno (Eur.J.Org. Chem. 2006, 2736-2794) em 220 ml de E~ 25 tOH, evaouou~se 3 vezes com e adicionaram-se 600 mg de 10% em peso de Bd/C. A reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de rb (balão). Adicionaram-se outros 300 mg de 10% em peso de Pd/C depois de 2 dias e a mistura foi submetida a agitação durante outras 24 h. Filtragem sobre um chumaço de uel.xte e lavagem com EtOH e EtOAo proporcionaram depois de concentração ín vac-uo 4,3 g de 3,€dimetoxi-benzeno-l,2-diamina na forma de um sólido preto.
A uma solução de 3,1 g de ácido 4- (benziloxicarbonil-metil-amino;-butírico e.m 60 ml DCM adicionaram-se 6,5 ml de D1BEA, 1,8 g de liOBt, 2,6 g de EDC e 154 mg de DMAP. Depois de agitação durante 1Q min, adicionaram-se 2,1 g de 3,6-dimetoxi-benzeno-l,2-diamina, dissolvidos em 20 ml D€M, e a mistura foi submetida a agitação sob rt durante a noite. A reação Foi resfriada rapidamente com NaH5 CO3 ag. sat., as fases Foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO* e concentrada in vacuo para proporcionai o composto do titulo bruto na forma de um óleo preto.
LC-MS: - 0,88 min; Ítb-H]a: 402,06.
BB. 3 Éster benzílico de ácido .(3-(4,7-dimetoxi-1Hbenzoimidazol~2-i 1} -propi 1 ]_-metil-carbâmico
A uma mistura do éster benzilico de ácido 3-(2amino-3, β-dimetoxi-fénilcarbamoil) -própil] -metil-carbâmlco bruto supra em 16 ml de tolueno adicionaram-se 4 ml de DMF e 1,9 g de IsOH e a reação foi aquecida até 150°C durante 2 h no microondas. Adicionou-se NaHCO3 aq. sat. e. as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSC·^, concentrada in vacno, fil~ trada sobre um chumaço curto de gel de silica com EtOAc e concentrada novamente. Purificação por CC com EtOAc proporcionou 2f ' g de este.r ben sulco de a cicio 6-(4,7dimetoxi-lH-hanzoimi.dazGl~2-.il) -propil] -metí 1 -carbâmico na forma de uma resina de cor castanha.
LC-MS: t.R «= 0.85 min; [b-s-H]”: 384,62.
BB. 4______________(3— (4 > ?~Dimetozi-lH-benro 1 midazo.l-2-il) -propil.] mstil-amina üma solução de 2,6 g de éster benzílico de ácido 3(4,7-dimetoxi-lH-bensoimidazol-2-il)-propil]-metil carbâmieo em 60 ml E-tOH foi evacuada 3 vezes com. N·, antas oe serem adicionados 260 mg de 10%, em c-eso, de Pd/C. A mistura de reação foi então submetida a agitação sob uma atmosfera de 1% (balão) durante 3 h sob rt. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem oom EtOH proporcionou depois de concentração zn vácuo 1,7 g de 3-(4,7-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il).....propil]-metíl-amina na forma de uma espuma de cor castanha.
LC-MS: t;> = 0,57 min; 250, 13.
Exemplos de Preparação
Exemplo 1: rac-(IR*,2R*,4R*)-2-(2~{[3-(4,7-Dimetoxx-lHbenzoimidazol-2~il) -propil] -5-fenilbicíclo[2.2.2]oct“5“-0n-2~ol ______{Brocedimenso PI .1) :............ácido rac-(lR,2R%4R^i-(2hidroxi -5 - f enil-biciclo [2.2 ♦ 2] oc t ~ 5 - e n - 2 - i. 1) - a c é t i o o
A uma solução de 4,0 g de éster terc.-butílico de ácido rac- <(1R*, 2R*f 4R*} - (2-hidroxi-5-fenil~biciclo se 2,1 g de LiOH.HgO, 8 ml de H:}0 e 22 ml de MeOH. A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante 3 d então concentrada. 0 resíduo foi dividido entre água e £0. A camada, aq. foi separada e acidulada com IN HC1 re-
1-biciclo[2.2.2]oct-5-en~2-il)-acético forma de um solido branco.
Dimetoxi-lH-benzoímidazol-2-il)-propi1j ~2~(2-hidroxi-5reni 1-biçiclo [2.2,2] oct-5-en.~2-il) - N-met il~acetamida
A uma solução de 280 mg de ácidc rac- (IR'·'’, 2R*, 4R*) IS (2~hidroxi~5~fenil~b.ic.iclo [2.2.2 j oct-5~en~2~i.l) -acético em 7 ml THF adicionaram-se 0,58 ml de D1PEA, 175 mg de HOBt e 250 mg de EDC sob rt. Depois de agitação durante 10 min, adicionaram-se 270 mg de 3- (4, V-dimetcxi-lR-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amina e a mistura de reação foi subme20 tida a agitação sob rt durante a noite. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com. NaHCO;, aq. sat., as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, submetida a secagem sobre MgSO.< e concentrada in vacuo.. Purificação por CC utilizando-as EtOAc-MeOH (5:1 para 2:1) proporcionou 475 mg de rac-(IR*, 2R*, 4R*j ~N-[3(4, /-dimetoxi-iH-benzoimidazol-2-11)-propil]-2-(2-hidroxi5-fenil~bicic.lo [2.2.2] oct-5-en-2~.il) -N~met.il-acetamída na i or.ma ue uma espuma r>ranca>
1.3_______(Procedimento.....PI. 3j : rao- (IR*, 2R*r 4R* ).-2- (2- { [3- Í1JDi.raetox.i-lH-benzoim.idazo.l.-2-i..l;j -propil]-metil~am.ino)-etil)~ 5“fenil“biciclo-[2»2.2j oct-5-en-2-ol
A um.a solução de 310 mg de rac- (1R*, 2R*, 4R*} -N~ (3(4,7-dimetoxi-lH-ben.zoimidazol-2~il) -prop.il] ~2~ (2-hidroxi~ 5~.fenil.~bic.iclo [2.2.21 oct-5-en-2~i.l) -N-metil-acetamida em 8 ml de tolueno adicionou-se gota a gota 0,77 ml. de uma solução Red-Al. (63% em tolueno) a O^C. Depois de agitação durante 10 min a 0°C, removeu-se o .banho de refrigeração e prosseguiu-se com a agitação durante 3 h sob rt. A mistura de reação foi então vazada cuidadosamente em uma mistura de 1M NaOH/gelo e submetida a agitação durante 10 min. A fase aq. foi extraída com tolueno, as fases orgânicas foram lavadas com. salmoura, submetidas a secagem sobre MgSCg e concentradas in vácuo. Purificação por CC utilizando-se EtO~ Ac~MeGH (2:1) proporcionou 230 mg de rac- (IR*, 2R*, 4R*}-2(2-{ [3- (4,'7~d.imetozi~lH“behzoimidaz.ol-2-il) -propil] ~met.ilamino} -etil) -5~fenil-bici.c?.lo[2.2.2] oot~5-en~2-d na forma da uma espuma branca.
LC-MS: t? - 0,79 min; [MóHju 475,13.
Exemplo 1A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lHbensoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) biaiclo[2.2.2]oct™5-®n-2-íl éster de ácido rac-isobutirico 1A.1 (Procedimento.........P1.4) : (1R*, 2R*, 4R*)-2-(2-{ [3-(4,7dímetoxi-lH-benz.oimidszol~2-.il) -propil] -meti 1 -amino}~et.il) 3“fenil~b.iciclo[2.2.2]oct-5-en-2~il éster........de_______ácido racisobutirico
A uma solução de 199 mg o.f rac- (1R*, 2R* f 4.R*) -2- (2í [3- (4,7-dimetoxi-lH~benzoimidazol-2--íl).-propí 1 j -metilamino} ~etí 1) -5~.feni.1 -bícicio [2.2.21 oct-5-en-2~o.l. em 4 ml de DCR adicionaram-se 0,2 ml de e 0,1 ml de isobutirilcloreto sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite proporcionando-se a temperatura para alcançar lentamente a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente co® NaHCCn sat. aq., as fases- foram separadas e a fase aguosa foi re-extraida com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem, sobre MgSQ$ e concentradas in vácuo. 0 resíduo- foi redissolvido em 3 ml de EtOAc, adicionaram-se gel de .sílica e 1,5 ml de MeOH e a mistura foi submetida a agitação vigorosamente durante 7 d. A mistura foi filtrada, lavada plenamente com EtOAc-MeOR {2:1} e evaporada. Purificação por CC utilizando-se EtOAc-MeOH (5:1 para 3:1 0,1% da NEt3) proporcionou 186 mg de (IR*,2R*,4R*)-2-(2-{[3(4,7-dimetoxí-lH~benzoimídazol-2-il) -propilj -metil-amino} etil)-5-fenil-bicicio[2.2.2]oct-5-en~2-il éster de ácido rac-isobutirico na forma de uma espuma de cor beqe.
LC-MS: ts :::: ü,90 min; [M-diV: 54 6,2'3.
1A.2 (Procedimento P1.5): D i c 1 o r i d. r a te de (1R*,2R*, 4R*}-2(2-{[3-(4,7-dimetoxi~lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metilamino}-etil)-5-fenil-biçiclo[2,2.2]oct-5-en~2-il éster de ácido rac-isobutírico produto supra pode ser transformado no sal de diclotidrato correspondente utilizando-se o procedimento exposto em seguida.
rac-isobutirico em 2 ml. de EtGAc à.dicionOu-se 0,3 ml. de 3R
(IR*, 2R* f 4R*) -2- (2~ { [3- (4, 7-dimetoxi-1 H-benzoimioazol-2~ il>-propí1]-metil-amino}-et11}-5-fenil-biciclo[2.2.2 Joct-5en-2~i.l êster de. ácido rac-isobutirico na forma de dicloriExemplo 2: (1R,2R,4R) -2- (2~{ [3- (4, d-Dimotoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propiX] -metil-amino}-etí 1) -5~fenxX-bicialo(2.2. 2]oat.-5-en-2-oX ou (IS,23,4S) -2- (2-{ [3-(4,7dimetoxi-lH-~ben®oimidazol-2~il) -propil] -metil-amino) -etil) S-feniX-biciclo[2.2.2]oct-S-en-2-oX
2.1:............Ácido.............(IR, 2R, 4R) - (2-Hidroxi“5-fenil-b.iciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il.)-acético ou ácido (IS,2S,4S)-(2-hidrozi-5~ fenil-oiciclo [2,.__2.2 ] oct-5-en-2-i 1) -acético
Preparado de acordo com o procedimento PI. 1 no Exempio 1 utilisando~se o enantiômero B de éster terc.butllicc· de ácido rac-(lR*,2R*z4R*)~(2-hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5~en-2-ii)-acético (vide Κ1Ά.6).
LC-MS: ts ::: 0,91 min; r: 241,10,
2.2:.......(IR, 2R, 4.R) -2- (2- ( [3- (4,7--Dimetoxi-lH-benzoimida-zol-211) -propil] -metil-amino}-etil.) -5-.fenil-biciclo J2 < 2.2] octS-en-l-oi_____ou................. (IS, 28, 4S)-2-(2-{ [3-(4Z 7-dimetcxi-lHPreparado de acordo com o procedimentos Pi. 2 até P1.3 no Exemplo 1 utilizando-ae o ácido (l-hidroxi-S-fenilbioicio[2.2.2joct~5-en~2-í1)-aeético supra.
LC-ME: t& « 0,78 min; [ M-i-H] 4.76,09.
Exemplo 2A: (IR,2R,4R)-2-(2-{[3~(4,7-dimetoxi~lH~ bansoimidasol-2-il) -propil] -metil-amino]-etil) ~5~fenil~ biciolo[2.2.2]oct”5~en~2~il éster de ácido isobutirico ou (IS, 2S, 4S) -2“ (2-{ [3- (4f7-dimfôtoxi-~lH”b®nzoiJ»idasol~2~il) propil] ~5netil~ami.no}-etil) -5~£enil~biciclo[2.2.2] oct~5~en2~il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo 1.A ntilizando-se o 2- (2-{ [3-(4, 7-dimetoxi-XHbenxoimidazel~2-il) -propil] -metil-aminoj-etil) ~5-fenilbiciclo[2.2.2joct-5~en-2-ol supra (composto do exemplo 2). LC-MSt t;> =- 0,89 min; [M4-H]*: 546,19.
Exemplo 3i (1R;2R,4R)~2~(2-{[3-(4,d-Dimetoxi-lH-henzoinidazol~2-il} -propil] -s&®til~amino)-etil) -5™fenil~ biciclo[2.2.2]oct-S-en-S-ol ou (1S,2S,4S)~2~(2-{[3~(4,7dimetoxi-lE-bensoimidazol~2~iI) -propil] ~metil~aminol~et.il) 5“fenil~bicialo[2.2.2]oct~5~en-2~ol
3.1;____Ác.t.do (1R, 2R, 4R) - (2-Hidrox 1 - 5-f en.11 -bic:ic 1 o [2.2.2 ] ''^-^η-Ι-ΐ-ί-) -acético ou ácido (IS, 2S, 43) - (2-hidroxi~5ferri 1-biciclo [ 2.2.2 j oct~5-en-2-11) -acético
Preparado de acordo com o procedimento P1.1 no Exemplo 1 utilrxsndo-se o enantiômero A de éster terc.~ but.il.roo cie ácido rac-(lR:À'f2R*í4R*)~(2--hid.rGxi-5~fen.il~ bicícloí2.2.2]oot-5~en-2-il;.-acético (vide K1A.6).
LC-MS: ta. :::: 0,91 min; [M-Hj-O-tH] 241,16.
benzoimidazol-2-il) -propi 1] -meti 1 -amino} -etil) -5~fenilbiciclo[2.2.2]oct-5~en-2~ol
Preparado de acordo com o procedimentos P1.2 até PI. 3 no Exemplo 1 utilizando-se o ácido i2-hidroxi-5-fen.ilbiciclo [2.2.2].oct-5-en-2~il) -acético supra .
LC-HS: tR - 0,-79 min; ιΜ+Ή]': 476,09.
Exemplo 3Ά: (lR,2R.,4R)-2“(2-{[3-(4?7-dimetoxx-lH~b®ji®oimidazol-~2”il) -propil] -metil-aminu}-etxl) -5-fenilbiciclo[2,2.2]oct“5~en™2”il éster de ácido isobutirico ou (lSf2S,4S) ~2~ (2~{ [3- (4,7“dim®toxi-lH-b®nzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino]-etil)-5-feuil-biciclo[2.2.2] oct-5~an2-il éster de ácido iscbutxricc
Preparado de acordo com o procedimento PI. 4 no Exemplo IA utilizando-se o 2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2~.il) -propil] -metil~and.no} -etil} -5~fenilbiciclo[2.2.2]oct-S-en-2-ol supra (composto do exemplo 3). LC-MS: t;, - 0,8 8 min; [M+H]+54 6,11.
Exemplo 4: rac~ (1R*,5R*,6R*)-6-(2~{ [3~ (4,7~Dxmetoxi~lH~ benzcimidazol-2~il) -propil] -metil-amino) -etil) -P-fenilbiciclo [3.2.2]non.-8~en“6-ol
4.1: Ácido rac-(lR*, 5R*, 6R*) - (6-hidroxí-8-.f eni 1-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il)-acético
Preparado de acordo cem o procedimento PI. 1 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc.-butílico de ácido rac(IR*, 5R*, 6R*) -6-hidroxi~8 - f eni 1-bieiclo [3.2.2 ] non-8-en-6~
LC-MS: t.R « 0,96 min; : 296,10.
Exemplo 4A: (IR*,5R*,6R*)-6-(2~{[3-(4f7-Dimetoxi~lH benzoimidazal-Z-il)-propil]-metil-amino}-S-fenilbiaiclo [3.2.2] non-~8~en-6~il éster d® ácido rac-isobu-tirico
higromicina) . As células são semeadas sob 20.000 células/cavidade em placas .estéreis de fundo transparente pretas de 384-cavidad.es (revestidas de poli-L-lisina, Becton Dickíns-on) . As placas semeadas são incubadas durante a noite sob 37°C em 5% COs. A soluç-âo de KC1 é preparada como solução de cepas 80 mM em tampão de ensaio (HBSS contendo 0,1% B5A, 20 md KEPES, 0,375g/l NaBCCç, ajustado para pH
7,4 com NaOH) para o uso no ensaio sob uma concentração final de 20 mM. Os antagonistas são preparados como soluções 10 de cepas 10 mM em DMSO, então diluídos em placas de 384 cavidades primeiro em DMSO, então em tampão de ensaio para se obterem. 3.x cepas. No dia do ensaio, adicionam-se 25 μΐ de tampão de coloração (HBSS contendo 20 mM de HEPES, 0,375g/l NaHCOs, e 3 pM do indicador de cálcio fluorescente 15 fluo-4 AM (1 mM de solução de cepa em EMSQ, contendo 10% plurôníco) a cada, cavidade da placa semeada. As placas- de células de 384 cavidades são incubadas durante 60 min sob
37°C em C02 5% seguido por lavagem com 2 x 50pl por cavidade utilizando-se tampão de ensaio deixando 50 pl/cavidade deste tampão para equilíbrio sob temperatura ambiente (3060 min). Dentro da Leitora de Placas de Formação de Imagem Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices}, os antagonistas são adicionados, à placa em um. volume de 2 5 pl/cavidade, incubados durante. 3 min e finalmente adicionam-se 2 5 μΐ/eavidade de solução KC1 para despolarização celular. A fluorescência é medida para cada cavidade a intervales de 2 segundos durante 8 minutos, e a área sob a curva de cada pico de fluorescência é comparada à área do pico de fluo-
41/42 são preparadas como soluções de cepas 10 mM shi DMSO, então diluídos em placas de 384 cavidades, primeiro em DMSO, então em 100 mM de cloreto de TEA, 50 mM HEPES, 2,5 mM de CaClg, 5 mM de KC1, 1 mM de MgCl?., ajustada para pH 7,2 com hidróxido de TEA, para obtenção de 9x cepas. No dia do ensaia, adicionam-se 25 pl de tampão de coloração (HBSS contendo 20 mM de HEPES, 0,375g/l NaHXO.?, e 3 μΜ do indicador de cálcio fluorescente fluc-4 AM (1 mM de solução de cepa em DMSO, contendo 10% plurôni.co) a cada cavidade da placa 10 semeada. As placas de células de 384 cavidades são incubadas durante 00 min sob 37C em CO:> 5% seguido por lavagem com 2 x 50pl par cavidade utilizando-se HBSS contendo 0,1% de BSA, 20 mM de HEPES, 0,37 g/1 de NaHCCg, deixando 50 μΐ/cavidade deste tampão para equilíbrio sob temperatura 15 ambiente (30-60 min}. Dentro da Leitora de Placas de formação de Imagem Fluorescente (EL1PR, Molecular Devioes), os antagonistas são adicionados à placa em um volume de 6,25 μΐ/cavidade, incubados durante 3 min e finalmente adicionam-se 0,25 μΙ/cavidade de solução Ca^*, A fluorescência ê 20 medida para cada cavidade a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, e a área sob a curva de cada pico de fluorescência é comparada à área do pico de fluorescência induzido por 10 mM Ca‘'~ com veiculo no lugar do antagonista. Para cada antagonista, é determinado o valor de IC50 (a conoen25 tração (em nM) do composto necessário para inibir 50% da resposta de fluorescência induzida por Ca2’) até IQuM.
Tabela 1:
i Composto (Cgc ornposto j ÍCSa
Composto j ICs;i
Composto j ÍCÍ0
teratura (Dcring HJ., The isolated perfused heart accordinç to Langendorft -functicn—applioation, Physiol„ Bobemoslov. 1990, 39(67, 481-504; Kligfield P, Horner H, Brachfeld N., A model of gradeei ischemia in isolated perfused rat heart, J. Appl. Physiol. 1976 nnn, 40(6), 1004-8),
O composto do exemplo IA foi medido utilizando-se o procedimento descrito anteriormente na experiência cie Langendorff, com uma £C- de 5 nM.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de conter, como princípio ativo, um composto selecionado dentre os seguintes compostos:(lR,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster ácido isobutírico;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
- 2. Uso de um composto selecionado dentre os seguintes compostos:(IR,2R,4R)-2-(2-{[
- 3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil] -metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster ácido isobutírico;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de angina crônica estável, hipertensão, isquemia renal ou cardíaca, arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, hipertrofia cardíaca ou falência cardíaca congestiva.reivindicação 1 ou 2, caracterizado por PC representar fenila não substituído? ou um sal desse comoosto.
- 4 - Composto da fórmula (5}z de acordo com
- 5 qualquer uma. das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R* representar -CQ-P?3·;ou um sãi desse comoosto.X5 - Composto da fórmula (I), -de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado10 por r·1 representar alquila íC;.y} ;ou um sal desse composto.
- 6 ~ Compostos, da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados çor m renresentar o inteiro 3?15 ou um sal desse composto.
- 7 - Compostos da fórmula (I) , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por R? representar hidrogênio?ou um sai desse composto.
- 10 δ ~ Composto da fórmula (X) , de acordo coa-; a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir dos seguintes compostos:(IR, 2R,. 4R> -2- (2~{ [3- (4, —dimetoxi”lH-benzoimidazol~2~ il.) “prop.ilj “.metil-amino} -et.il.) ~5~fenii --bicioio [2.2.2]25 oct--5-en~2-il éster de ácido isobutirico;í 13,23,45}-2~(2~{[3~(4,7“dimetoxi~lH~benzoimidazol~2~ i1)-propi11~metil-amino}-eti1)-5-feni1-biciclo[ 2.2.21 oct-5-en~2~i1 éster ácido isobut i rico;
u. um sal desses compostos lü - Composto da fórmula (I), de acordo com ua.iquer uma oas reivindicações 1 a 9, cu um. sal farmaeutxcamente aceitável do mesmo, caracterizado Ο .V S í. ' ara o uso como um medicamento. - 11 - Composição farmacêutica, caracterizada por conter, como principio ativo, um composto da formul (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um ezoipiente terapeuticamente inerte.
- 12 - Uso de um composto da fórmula (I), de a cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou u sai farmaceuticamente aceitavei ao mesmo, cu de um composição farmacêutica de acordo com a reivindicaçã 11, caracterizado por ser para a manufatura de um medi camento para o tratamento ou prevenção- de angina crõni ca estável, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca) arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, hiper trofia cardíaca, ou falência cardíaca congestíva.
- 13 ~ Composto da fórmula (I) , do acordo co: qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farma ceuticamente aceitável, de mesmo, caracterizado por se para o tratamento ou prevenção de angina crônica está vei, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca), arritmi as cardíacas incluindo fibrilaçã-o atrial, hipertrofi
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