BRPI0810399B1 - composto, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo - Google Patents

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Renneberg Dorte
Hubler Francis
Hilpert Kurt
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

composto, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo a invenção refere-se a compostos da fórmula (i) em que r1, r2, r2a, r3, r4, a, b, x, w e n são tais como definidos na descrição, e aos sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. estes compostos são deutilidade como bloqueadores de canais de cálcio.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O CONTÉM E USO DO MESMO
Refere-se a presente invenção a novos compostos ligados em ponte por anel de seis elementos e ao seu uso como potentes bloqueadores de canais de cálcio no tratamento ou prevenção de angina crônica estável, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca), arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, hipertrofia cardíaca, ou falha cardíaca congestiva, às composições farmacêuticas que contêm estes derivados e aos processos para a sua preparação. Os derivados de compostos ligados em ponte por anel de seis elementos de acordo com a presente invenção também podem ser usados, isoladamente ou em composições farmacêuticas, para o tratamento de enfermidades renais, diabetes e suas complicações, hiperaldosteronismo, epilepsia, dor neuropática, ou câncer em seres humanos e outros mamíferos.
Muitos distúrbios cardiovasculares têm sido associados com uma “sobrecarga de cálcio resultante de um influxo de cálcio elevado anormal através da membrana de plasma das células cardíacas e do músculo liso vascular. Existem 3 caminhos principais através dos quais o cálcio extracelular pode entrar nestas células: 1) canais de cálcio ativados por receptor, 2) canais de cálcio pulsados por ligante e 3) canais de cálcio operados por voltagem (VOCs).
Os VOCs costumam ser classificados em 6 categorias principais: L (Duradouros), T (Transitórios), N
2/253 (Neuronais), P (células de Purkinje), Q (após P) e R (Remanescentes ou Resistentes).
Os canais de cálcio do tipo L (tipo-L) são responsáveis pelo movimento para dentro do cálcio que inicia contração nas células cardíacas e do músculo liso sugerindo uma aplicação suposta para os bloqueadores destes canais no campo cardiovascular. Sob este aspecto, os bloqueadores de canais de cálcio do tipo-L foram usados em clinica desde o inicio dos anos 60 e são atualmente recomendados como um tratamento de primeira linha para hipertensão sistólica-diastólica e angina de peito.
Os canais de cálcio do tipo-L encontram-se em vários tecidos, tais como vasculatura coronal e periférica, nó sinoatrial e fibras de Purkinje, cérebro, glândulas adrenals e no rim. Esta ampla distribuição sugere um bloqueador de canais do tipo-T dotado de uma proteção cardiovascular suposta, para ter um efeito em distúrbios do sono, distúrbios de humor, depressão, enxaqueca, hiperaldosteronemia, trabalho preterm, incontinência urinária, envelhecimento cerebral ou distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Alzheimer.
Mibefradil (Posicor®) , o primeiro bloqueador de canais de cálcio do tipo-L e tipo-T, demonstrou um efeito superior sobre os bloqueadores de canais de cálcio, que visa predominantemente o canal L. O Mibefradil foi usado para o tratamento de hipertensão e angina sem mostrar efeitos colaterais negativos muitas vezes
3/253 observados pelos bloqueadores de canal L, tais como inotropia, taquicardia reflexa, liberação de hormônios vaso constritora ou edema periférico. Adicionalmente, o mibefradil mostrou um efeito potencialmente cardioprotetor (Villame, Cardiovascular Drugs e Therapy 15, 4128, 2001; Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998, 30, 47583), um efeito protetor renal (Honda, Hypertension 19, 2031-37, 2001), mostrou um efeito positivo no tratamento de insuficiência cardíaca (Clozel, Proceedings Association American Physicians 1999, 111, 429-37) .
Apesar da enorme demanda por um composto com este perfil, o mibefradil foi retirado do mercado em 1998 (um ano depois do seu lançamento) , devido a interações da droga CYP 3A4 inaceitáveis. Além disso, foram igualmente reportadas anormalidades de ECG (isto é, prolongamentos de QT) e interação com o influxo de digoxina mediado por MDR-1 (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-57, 2000; Wandel, Drug Metab Dispôs 2000, 28, 895-8).
Existe claramente uma demanda quanto a novos compostos, que funcionem como bloqueadores de canais de cálcio do tipo-T/L, mas sejam dotados de um perfil de segurança aperfeiçoado com relação ao mibefradil.
Os compostos da presente invenção são potentes bloqueadores de canais T/L e, conseqüentemente, de utilidade em enfermidades onde se encontram envolvidos os canais tanto T quanto L.
Doravante encontram-se expostas várias concre
4/253 tizações da invenção:
1) Uma primeira concretização da invenção refere-se a compostos ligados em ponte por anel de seis elementos da fórmula (I)
em que
X representa um átomo de carbono, e Rla e R2a em conjunto formam uma ligação; ou
X representa um átomo de carbono, Rla e R2a em conjunto formam uma ligação, e
2
R e R em conjunto formam o fragmento em que o asterisco indica o ponto de vinculação de R2; ou
X representa um átomo de carbono, Rla representa hidrogênio ou alcoxila (Ci-4) , e R2a representa hidrogênio; ou
X representa um átomo de carbono, R1 e Rla em conjunto formam um grupo 3H-benzofuran-2,2-diil, e R2 e R2a representam os dois hidrogênio; ou
X representa um átomo de nitrogênio, Rla está ausente, e R2 e R2a os dois representam hidrogênio ou R2 e
5/253
2a ·
R em conjunto formam um grupo carbonila; e
R e R , se não forem indicados de outro modo, independentemente representam hidrogênio; alquila (Ci_5) ; arila, que é não-substituido, ou independentemente mono-, di-, ou tri-substituido, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (C1-4) , halogênio, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, e cicloalquila(C3_6); ou heteroarila, que é não-substituido, ou independentemente mono-, di-, ou tri-substituido, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcoxila (C1-4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila; com a condição de que no caso de R2 representar arila ou heteroarila, R1 possa não representar arila ou heteroarila, em que o arila e heteroarila independentemente são não-substituidos ou substituídos como definido anteriormente;
R representa hidrogênio, ou -CO-R ;
R representa alquila (C1-5) , fluoroalquila (C1-3) , cicloalquila (C3-6) , cicloalquila (C3_6) - alquila (C1-3) , alcoxila (C1-5) , alcoxila (C1-2) - alquila (C1-3) , ou R32R33N-;
R representa alquila (C1-5) ;
R33 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ;
n representa o inteiro 1, 2, 3, ou 4;
B representa um grupo -(CH2)m -z em que m representa o inteiro 1, 2, 3, 4, ou 5; ou B em conjunto com R4 e o átomo de nitrogênio ao qual B e R4 estão vinculados
6/253 formam um anel saturado de 4- a 6-elementos;
A representa uma cadeia de alcan-diil (C1-3) linear, em que a dita cadeia de alcan-diil (C1-3) linear é opcionalmente substituída com um ou mais metila;
R4 representa hidrogênio; alquila (Ci_5) ; alcoxila (C1-2) alquila (C1-3) ; fluoroalquila (C1-3) ; (C3-6) cicloalquila; cicloalquila (C3_5) -alquila (C1-3) ; ou R4 em conjunto com B e o átomo de nitrogênio ao qual R4 e B estão vinculados formam um anel saturado de 4- a 6-elementos;
W representa arila, que é não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituído (especialmente não-substituído ou di-substituido), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, e cicloalquila (C3_6) (especialmente a partir de alcoxila (Ci_4) ) ;
ou W representa heteroarila, que é não-substituido, mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila;
ou W representa um grupo selecionado a partir de:
em que
R5 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ;
7/253
7
R e R representam independentemente hidrogênio; alquila (C1-5) ; ou fenila, que é independentemente nãosubstituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcoxila (C1-4) , halogênio e trifluorometila;
R8, R9 e R10 represent am independentemente hidrogênio, halogênio, alquila (Ci_5) , hidroxila, alcoxila (C1-5) , -0C0- (C1-5) alquila, fluoroalquila (C1-3) , fluoroalcoxila (Ci3), -COOH, -CO- (C1-5) alcoxila, alcoxila (C1-2) - alcoxila (C1-4) , ou -NH-CO-alquila (C1-5) ;
R11 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ;
R representa alquila (C1-5) , que é não-substituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de hidroxila e alcoxila (C1-2) ;
ou R representa um anel de carbono de quatro- a oitoelementos saturado que contém opcionalmente dois átomos de anel de oxigênio, pelo que os dois átomos de anel de oxigênio não ficam adjacentes um ao outro.
2) Outra concretização da invenção consiste de compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização 1), em que pelo menos uma, preferentemente todas as características seguintes se encontram presentes:
X representa um átomo de carbono, e R1, Rla, R2 e R2a são tais como definidos para a fórmula (I) de acordo com a concretização 1); ou
X representa um átomo de nitrogênio, Rla está ausen
8/253 te, R2 e R2a representam os dois hidrogênio, e R1 é tal como definido para a fórmula (I) de acordo com a concretização 1);
R representa alquila (C1-5) , fluoroalquila (C1-3) , cicloalquila (C3-6) , alcoxila (Ci_5) , alcoxila (C1-2) alqui-la (Cx-3) ou R32R33N-;
B representa um grupo -(CH2)m-, em que m representa o inteiro 1, 2, 3, 4, ou 5;
R4 representa hidrogênio; ou alquila (C1-5) .
3) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (IP) , os quais são também compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização 1);
(IP) em que
R1 representa alquila (C1-5) ; arila, que é nãosubstituido, mono-, di-, ou tri-substituido em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci-
4) , halogênio, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, e cicloalquila (C3-6) ; ou heteroarila, que é nãosubstituido, mono-, di-, ou tri-substituido em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometo
9/253 xila;
R representa hidrogênio; alquila (Ci-5) ; arila, que é não-substituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila(Ci_ 4), halogênio e trifluorometila;
Com a condição de que no caso de R2 representar arila R1 pode não representar arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são não-substituidos ou substituídos conforme definidos anteriormente;
ou R e R em conjunto formam o fragmento em que o asterisco indica o ponto de vincu lação de R2;
R representa hidrogênio, ou especialmente -CO-R ;
R31 representa alquila (C1-5) , f luoroalquila (Ci_3) , cicloalquila (C3_6) , alcoxila (C1-5) , ou R32R33N-;
R representa alquila (Ci_5) ;
R33 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ;
n representa o inteiro 2;
m representa o inteiro 1, 2, 3, 4, ou 5;
p representa o inteiro 2, ou 3;
R4 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ;
W representa arila, que é não-substituido, mono-, di-, ou tri-substituído (especialmente não-substituido ou di-substituído), em que os substituintes são seleciona
10/253 dos independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, e cicloalquila (C3-6) (especialmente a partir de alcoxila (Ci_4) ) ;
ou W representa heteroarila, que é não-substituido, mono-, di-, ou tri-substituido, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci-4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila;
ou W representa um grupo selecionado a partir de:
R11 em que
R5 representa hidroqênio, ou alquila (C1-5) ;
R6 e R7 independentemente representam fenila, que é não-substituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci4) , halogênio e trifluorometila;
R8, R9 e R10 representam independentemente hidrogênio, halogênio, alquila (C1-5) 1, hidroxila, alcoxila (C1-5) , -0CO-(C1-5) alquila, fluoroalquila (C1-3) , -COOH, ou -CO
11/253 alcoxila (Ci_5) ;
R11 representa hidrogênio, ou alquila (Ci-5) ;
R representa alquila (Ci_5) , que é não-substituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de hidroxila e alcoxila (Ci_2) ;
ou R representa um anel de carbono de quatro- a oitoelementos saturado que contém opcionalmente dois átomos de anel de oxigênio, pelo que os dois átomos de anel de oxigênio não ficam adjacentes um ao outro.
Os parágrafos seguintes proporcionam definições das várias metades quimicas para os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a ser aplicados uniformemente por todo o relatório e reivindicações, a não ser que uma definição expressamente estabelecida de outro modo proporcione uma definição mais ampla ou mais limitada .
Neste pedido de patente, uma pida por uma linha ondulada mostra o ção do radical traçado. . Por exemplo ligação interromponto de vinculao radical traçado em seguida
R6
N
R^
N
R7 é um grupo imidazol-2-il que é ainda substituído com R5, R6, e R7.
Além disso, se em um composto da fórmula (I) X la 2a · representar um átomo de carbono, e R e R em conjunto formarem uma ligação, isto significa que o átomo de
12/253 carbono representado por X e o átomo de carbono ao qual R esta vinculado são encadeados por meio de uma ligação dupla.
O termo alquila (Ci_5) significa um grupo alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 5 átomos de carbono. Preferidos são os grupos com 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo alquila (Cx-y) (sendo x e y um inteiro) refere-se a um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada que contém x até y átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila (Ci_5) são metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, sec.-butila, terc.butila, isobutila, n-pentila, e isopentila. Preferidos são metila, etila, n-propila, e isopropila. De maior preferência é metila. Para o substituinte R4, R5, e R11 um exemplo preferido de um grupo alquila (Ci_5) é metila. Para o substituinte R31 um exemplo preferido de um grupo alquila (Ci_5) é isopropila.
Exemplos preferidos de R12 representando alquila (Ci_5) não-substituido são isopropila e terc.-butila. Nos exemplos preferidos de R12 representando alquila (C1-5) , que é mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de hidroxila e alcoxila (C1-2) o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir de alcoxila (C1-2) . Exemplos particulares de tais grupos são
1,3-dimetoxi-2-metil-propano-2-ila e 2-metoxi-propano2-ila.
Exemplos preferidos de R12 representando um
13/253 anel de carbono de quatro- a oito-elementos saturado que contém opcionalmente dois átomos de anel de oxigênio, pelo que os dois átomos de anel de oxigênio não ficam adjacentes um ao outro são 1,3-dioxolan-2-ila, e
1,3-dioxan-2-ila.
O termo cadeia de alcan-diil (C1-3) linear, em que a dita cadeia de alcan-diil (C1-3) linear é opcionalmente substituída com um ou mais metila quando usado para o substituinte A significa um grupo alcan-diil de cadeia normal com de 1 a 3 átomos de carbono que is não-substituído, ou em que de 1 até o máximo de átomos de hidrogênio foram substituídos por metila. Exemplos de tais grupos são metileno, etano-1,1-diil, propano-
2.2- diil, etano-1,2-diil, 1,2-dimetil-etano-l,2-diil, 111-dimetil-etano-1,2-diil, 2,2-dimetil-etano-l,2-diil,
1.1.2.2- tetrametil-etano-l,2-diil, propano-1,3-diil, e
2.2- dimetil-propano-l,3-diil. Preferidos são metileno, propano-2,2-diil, etano-1,2-diil, e propano-1,3-diil. A maior preferência é para etano-1,2-diil, e propano-1,3diil.
termo fluoroalquila (Ci_3) significa um grupo alquila (C1-3) de cadeia normal ou cadeia ramificada que é substituído com de 1 a 7 átomos de flúor. Exemplos de grupos fluoroalquila (C1-3) compreendem 2-trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2trifluoroetila, e pentafluoroetila. Preferidos são trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, e pentafluoroetila. De maior preferência são (especialmente) trifluorometi
14/253 la e 2,2,2-trif luoroetila. Para o substituinte R31, prefere-se 2,2,2-trifluoroetila. Para o substituinte Σ*4' dá-se preferência a 2-f luoroetila, 2,2difluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
O termo fluoroalcoxila (C1-3) significa um grupo alquila (C1-3) -O- de cadeia normal ou cadeia ramificada que é substituído com de 1 a 7 átomos de flúor. Exemplos de grupos fluoroalcoxila (C1-3) são trifluorometoxila, e 2,2,2-trifluoroetoxila. Preferido é trifluorometoxila.
termo cicloalquila (C3-6) significa um grupo alquila cíclico saturado com de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila (C3-6) são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Preferido é ciclopropila.
O termo cicloalquila (C3_6) -alquila (C1-3) significa um grupo cicloalquila (C3_6) tal como definido anteriormente que é vinculado ao restante da molécula via um grupo alquila (C1-3) tal como definido anteriormente. Exemplos compreendem ciclopropil-metila, ciclopentilmetila e cicloexil-metila; preferido é ciclopropilmetila .
Exemplos de anéis em que R4 em conjunto com B e o átomo de nitrogênio ao qual R4 e B estão vinculados formam um anel saturado de 4- a β-elementos são azetidin-3-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila.
termo alcoxila (C1-5) significa um grupo da
15/253 fórmula alquila (Ci_5) -O- em que o termo alquila (Ci_5) tem o significado dado anteriormente. O termo alcoxila(Cx_y) (sendo x e y um inteiro) refere-se a um grupo alcoxila de cadeia normal ou ramificada que contém x até y átomos de carbono. Exemplos de grupos alcoxila(Ci_5) são metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxin-butoxila, isobutoxila, sec-butoxila e terc.butoxila. Preferidos são metoxila e etoxila.
O termo alcoxila (C1-2) -alquila (C1-3) significa um grupo alcoxila (C1-2) tal como definido anteriormente que é vinculado ao restante da molécula via um grupo alquila (C1-3) tal como definido anteriormente. Exemplos sao 2-metoxi-etila, 2-metoxi-2-metil-etila e 3-metoxipropila. Para o substituinte R31, prefere-se 2-metoxi2-metil-etila.
Um exemplo de um grupo alcoxila (C1-2) alcoxila (C1-4) é 2-metoxi-etoxila .
Um exemplo de um grupo ' '-O-CO-alquila (Ci_5) é -
O-CO-CH (CH3) 2.
Um exemplo de um grupo -CO-alcoxila (C1-5) é -
CO-OCH3.
Um exemplo de um grupo -NH-CO-alquila (Ci_5) é
acetamido.
O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor ou cloro.
O termo arila significa um grupo fenila ou naftila. Preferido é um grupo fenila. O grupo arila pode ser não-substituido ou mono-, di-, ou tri
16/253 substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (C1-4) , halogênio, trif luorometila, trif luorometoxila, ciano, e cicloalquila (C3-6) .
Exemplos de grupos arila são fenila, naftila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3,4dimetilfenila, 2,3-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,5dimetilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4metoxifenila, 2,3-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila,
3,4-dietoxifenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3-clorofenila, 2,3diclorofenila, 3, 4-diclorofenila, 2trifluorometilafenila, 3-trifluorome-tilafenila, 4trifluorometilafenila, 2-trifluorome-toxilafenila, 3trifluorometoxilafenila, 4-trifluorome-toxilafenila, 2cianofenila, 3-cianofenila e 4-cianofenila.
No caso em que R1 representa arila, o termo preferentemente significa os grupos mencionados anteriormente que são não-substituídos, mono-, di-, ou trisubstituidos (preferidos mono- ou di-substituídos), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcoxila (Ci_4), halogênio e trifluorometila. Com maior preferência, o termo significa os grupos mencionados anteriormente que são não-substituídos, mono-, ou disubstituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de al
17/253 quila(Ci_4), alcoxila (Ci_4) e halogênio. Em uma subconcretização o grupo arila quando usado para o substituinte R1 é preferentemente não-substituído. Exemplos em que R1 representa arila são fenila, naftila, 2metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2,6dimetilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4metoxifenila, 3-fluorofenila e 4-fluorofenila. Preferido é fenila.
No caso em que R2 representa arila, o termo preferentemente significa os grupos mencionados anteriormente (especialmente fenila) que são nãosubstituidos, mono-, ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_ 4), halogênio e trifluorometila. Com maior preferência, o termo significa os grupos mencionados anteriormente (especialmente fenila) que são não-substituídos, mono-, ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (Ci_4) e halogênio. Em uma sub-concretização o grupo arila quando usado para o substituinte R2 é preferentemente não-substituído.
No caso onde W representa arila o termo preferentemente significa os grupos que foram mencionados anteriormente (especialmente fenila) que são nãosubstituídos, mono-, di-, ou tri-substituído (preferidos di-substituídos), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que con
18/253 siste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio e trifluorometila. Com maior preferência, o termo significa os grupos que foram mencionados anteriormente (especialmente fenila) que são não-substituidos ou disubstituidos, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alcoxila(Ci-4) . Exemplos em que W representa “arila são fenila, 3,4dimetoxifenila, e 3,4-dietoxifenila.
O termo heteroarila significa um anel ou sistema de anéis mono-, bi- ou triciclico (preferentemente mono- ou bicíclico) de 5- a 14-elementos (preferentemente de 5- a 10-elementos); em que pelo menos um (preferentemente todo(s)) o(s) anel(s) é/são aromáticos; em que o dito anel ou sistema de anéis contém 1 a 4 (preferentemente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Especialmente, o termo “heteroarila significa um anel aromático monociclico ou bicíclico de 5- a 10elementos gue contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
Exemplos de tais grupos heteroarila são piridila, pirimidinila, pirazinila, triazinila (especialmente
1,3,4-triazinila e 1,2,3-triazinila), furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila (especialmente 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila) , tiadiazolila (espe-
19/253 cialmente 1,2,4-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila), triazolila (especialmente 1,2,3-triazolila e 1,2,4triazolila), tetrazolila, benzofurila, [2,3— diidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotiofenila (especialmente benzo[b]tiofenila e benzo [c]tiofenila), indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, tienoimidazolila (especialmente 3H-tieno[2,3-d]imidazolila e 3Htieno[3,4-d]imidazolila) , imidazooxazolila (especialmente 6H-imidazo[4,5-d]oxazolila) , imidazotiazolila (especialmente 6H-imidazo[4,5-d]tiazolila e imidazo[2,1-b]tiazolila), imidazoimidazolila (especialmente
1,4-diidro-imidazo[4,5-d]imidazolila e 1,6-diidroimidazo[4,5-d]imidazolila), quinolila, isoquinolila, quinolizinila, quinazolinila, naftiridinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, piridopiridila (especialmente pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila e pirido[4,3-b]piridila) , piridopirimidinila (especialmente pirido[4,3-d]pirimidinila, pirido[3,4-
d]pirimidinila, pirido [3,2-d]pirimidinila e pirido [2, 3-d] pirimidinila) , pteridinila, furo[2,3-
b] piridila, imidazopiridila (especialmente imidazo[l,2a]piridila, imidazo[4,5-b]piridila e imidazo[4,5-
c] piridila), purinila, carbazolila, xantenila e benzoquinolila.
Exemplos preferidos compreendem piridila, pirimidinila, pirazinila, triazinila (especialmente 1,3,420/253 triazinila e 1,2,3-triazinila) , furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila (especialmente 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila), tiadiazolila (especialmente 1,2,4-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila), triazolila (especialmente 1,2,3-triazolila e 1,2,4triazolila), benzofurila, isobenzofurila, benzotiofenila (especialmente benzo[b]tiofenila e benzo [c]tiofenila), indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, tienoimida(especialmente 3H-tieno [2,3-d]imidazolila e 3Htieno[3,4-d]imidazolila) , imidazooxazolila (especialmente 6H-imidazo[4,5-d]oxazolila) , imidazotiazolila (especialmente 6H-imidazo[4,5-d]tiazolila e imidazo [2, 1-b] tiazolila) , quinolila, isoquinolila, quinazolinila, naftiridinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, piridopiridila (especialmente pirido[3,4b]piridila, pirido[3,2-b]piridila e pirido[4,3b]piridila), furo[2,3-b]piridila, imidazopiridila (especialmente imidazo [ 1,2-a]piridila, imidazo[4,5b]piridila e imidazo[4,5-c]piridila).
Em outra concretização, exemplos preferidos de tais grupos heteroarila compreendem piridila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila,
21/253
1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4oxadiazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-diidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, imidazo[l,2-
a] piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-
b] piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, furo[2,3-b]piridila, tetrazolila, purinila, pteridinila, carbazolila, xantenila e benzoquinolila. Os exemplos de maior preferência de tais grupos heteroarila são piridila (especialmente 3-piridila), tienila (especialmente 2-tienila), oxazolila (especialmente 2oxazolila), tiazolila (especialmente 2-tiazolila), quinolila (especialmente 3- ou 4-quinolila), isoquinolila (especialmente 4-isoquinolila), e furo[2,3-b]piridila (especialmente 5-furo[2,3-b]piridila); e adicionalmente aos grupos de maior preferência mencionados anteriormente, imidazolila (especialmente imidazol-2-ila) e benzimidazolila (especialmente benzimidazol-2-ila). Os grupos heteroarila mencionados anteriormente são nãosubstituidos, mono-, di-, ou tri-substituido (especialmente não-substituidos, mono- ou di-substituidos), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila (preferentemente a partir de alquila (Ci_4) ,
22/253 alcoxila (Ci-4) , e halogênio). Em outra concretização os grupos de heteroarila mencionados anteriormente são preferentemente não-substituidos.
No caso em que R1 ou R2 representam heteroarila, exemplos são os grupos heteroarila mencionados anteriormente, especialmente exemplos são compreendidos por piridila, pirimidinila, pirazinila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, oxadiazolila tiadiazolila benzofurila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, quinolila, e isoquinolila. Em uma sub-concretização, exemplos preferidos de R1 ou R2 representando heteroarila são piridila, tienila, oxazolila e tiazolila. No caso em que R1 ou R2 representa heteroarila, o dito heteroarila é preferentemente nãosubstituido.
No caso em que W representa heteroarila, os exemplos são aqueles grupos de heteroarila mencionados anteriormente, os exemplos especialmente são piridila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, triazolila, indolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, tienoimidazolila, imidazooxazolila, imidazotiazolila, quinolila, isoquinolila, piridopiridila, furo[2,3b]piridila, e imidazopiridila. Exemplos preferidos são benzimidazolila, piridila, quinolila, isoquinolila, e furo [2,3-b]piridila. Em uma sub-concretização um exemplo preferido de W representando heteroarila é benzimidazolila .
23/253
Em outra sub-concretização exemplos preferidos de W representando heteroarila são piridila, quinolila, isoquinolila, e furo [2,3-b] piridila. No caso em que W representa heteroarila, o dito heteroarila é preferentemente não-substituido; com a exceção dos grupos furo [2,3-b]piridila que são preferentemente nãosubstituídos ou mono-substituidos com metila, e grupos imidazolila e benzimidazolila que são substituídos tais como indicados especificamente na descrição.
No caso em que W representa um grupo imidazolila, o dito imidazolila é não-substituido, mono-, di-, ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila; ou o dito imidazolila é substituído por R5, R6 e R7 tal como definido para a fórmula (I) ou para a fórmula (Ip) de acordo com a concretização 1) ou 3), respectivamente .
Preferentemente, no caso de W representar um grupo imidazolila, o dito grupo imidazolila é
R5 em que
R5 representa hidrogênio (preferido), ou alquila (Ci_5) ;
7 e R e R independentemente representam hidrogênio; al
24/253 quila (Ci-5) ; ou fenila, que é independentemente nãosubstituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (CX-4) , alcoxila (Cx_4) , halogênio e trifluorometila.
No caso de W representar um grupo benzimidazolila, o dito benzimidazolila é não-substituido, mono-, di-, ou tri-substituido, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci-4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila (preferentemente a partir de alquila (Cx_4) , alcoxila (Cx_4) , halogênio, trifluorometila, e trifluorometoxila); ou o dito benzimidazolila é substituído por R5, R8, R9 e R10 tais como definidos para a fórmula (I) ou para a fórmula (IP) de acordo com a concretização 1) ou 3), respectivamente.
Preferentemente, no caso de W representar o grupo benzimidazolila, o dito grupo benzimidazolila é
R5 em que R5 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ; e R8, R9 e R10 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila (Ci_5) , hidroxila, alcoxila (C1-5) , -O-COalquila (Ci-5) , fluoroalquila (CX-3) , fluoroalcoxila (C1-3) , -COOH, -CO-alcoxila (C1-5) , alcoxila (C1-2) - alcoxila (Cx_
25/253
4), ou -NH-CO-alquila (Ci-5) .
Em seguida, estão descritas outras concretizações da invenção:
4) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com as concretizações 1) ou 2), em que a configuração da metade de cicloexano, cicloexeno ou piperidina ligada é tal que o substituinte R3-O- e a ligação A da metade de cicloexano, cicloexeno ou piperidina estão em relação cis (isto é, a configuração absoluta é tal como ilustrada seja na fórmula (IEi) ou na fórmula (Ie2) adiante).
5) Uma outra concretização da invenção referese aos compostos da fórmula (I) de acordo com as concretizações 1), 2) ou 4), em que a configuração absolu-
6) Uma outra concretização da invenção referese aos compostos da fórmula (I) de acordo com as concretizações 1), 2) ou 4), em que a configuração absoluta ilustrada é tal como na fórmula (IEz)
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7) Uma outra concretização da invenção refere se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2) ou 4) a 6) , em que
X representa um átomo de junto formam uma ligação;
X representa um átomo de junto formam uma ligação, carbono, e Rla e R2a em conou carbono, Rla e R2a em cone R e R em conjunto formam o fragmento
culação de R2; ou o asterisco indica o ponto de vin-
X representa um átomo de carbono, Rla representa hidrogênio ou alcoxila (Ci_4) , e R2a representa hidrogênio .
8) Uma outra concretização da invenção referese aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2) ou 4) a 7), em que
X representa um átomo de carbono, e Rla e R2a formam em conjunto uma ligação; ou
X representa um átomo de carbono, Rla e R2a formam em conjunto uma ligação, e R1 e R2 formam em conjunto o
27/253 fragmento
em que o asterisco indica o ponto de vinculação de R2.
9) Uma outra concretização da invenção referese aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2) ou 4) até 8), em que X representa um átomo de carbono, e Rla e R2a formam em conjunto uma ligação.
10) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2) ou 4) a 6), em que
X representa um átomo de nitrogênio, Rla está ausente, e R e R os dois representam hidrogênio.
11) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2), ou 4) até 10), em que R e R , se não estiver indicada de outro modo, representa independentemente hidrogênio; alquila (Ci_5) ; arila, que é não-substituido, ou independentemente mono-, di-, ou tri-substituido, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio e trifluorometila; ou heteroarila não-substituido; com a condição de que no caso de R2 representar arila ou heteroarila, R1 pode não representar arila ou heteroa
28/253 rila, em que o arila independentemente é nãosubstituído ou substituído, tal como definido anteriormente .
12) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 11) , em que R1 representa arila (preferido), que é não-substituído, mono-, di-, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio e trifluorometila; ou R1 representa heteroarila nãosubstituído .
13) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma de concretizações 1) até 12), em que R2 representa hidrogênio (preferido), ou alquila (Ci_5) .
14) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 9), ou 11), em que R1 representa alquila (Ci-5) ; e R2 representa arila, que é não-substituído (preferido), ou mono-, ou disubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4), alcoxila (Ci_4) , halogênio e trif luorometila .
15) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2) ou 4) até 14), em que A representa -(CH2)p-, em que p representa o intei
29/253 ro 2 ou 3.
16) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização 3) ou 15), em que p representa o inteiro 2.
17) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com as concretizações 3) ou 15), em que p representa o inteiro 3.
18) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 17), em que R3 representa -CO-R31; e R31 representa alquila (C1-5) , fluoroalquila (C1-3) , ou cicloalquila (C3_6) .
19) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 18), em que
R representa alquila (C1-5) (preferido), ou cicloalquila (C3-6) ·
20) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 17), em que R3 representa hidrogênio.
21) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 4) até 20), em que B representa um grupo -(CHaím-·
22) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qual
30/253 quer uma das concretizações 1) até 21), em que m representa o inteiro de 1 a 3 (preferentemente 2 ou 3).
23) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 21), em que m representa o inteiro 3.
24) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 23), em que n representa o inteiro 2.
25) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 24), em que R4 representa alquila (Ci_5) .
26) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 25), em que
W representa heteroarila, que é não-substituido, mono-, di-, ou tri-substituido, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci_4) , halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila;
ou W representa um grupo selecionado a partir de:
27) Uma outra concretização da invenção refe
31/253 re se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2) ou 4) até 26), em que W representa um grupo benzimidazolila que é nãosubstituido, mono-, di-, ou tri-substituido, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (Ci_ 4), halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila; ou o dito benzimidazolila é substituído por
R5, R8, R9 θ R10, em que R5, R8, R9 e R10 são tais como definidos para a fórmula (I).
28) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 27), em que W representa
29) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 2), ou 4) até 28), em que
R5 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ; e
R8, R9 e R10 repre sentam independentemente hidrogênio, halogênio, alquila (C1-5) , alcoxila (Ci_5) , fluoroalquila(Ci_3), ou fluoroalcoxila (C1-3) .
30) Uma outra concretização da invenção refe- re-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qual32/253 quer uma das concretizações 1) até 29), em que W representa
R5 em que um de R8, R9 ou R10 é alcoxila (C1-5) na posição 4 do anel de benzimidazol.
31) Uma outra concretização da invenção refe- re-se aos compostos da cretização 30), em que
R8
R
R9
R5 fórmula (I) de acordo com a conW representa em que um de
R8,
R9 ou
R10 é alcoxila (C1-5) (especialmente metoxila) na posição 4 do anel de benzimidazol, um de
R8, R9 ou
R10 é hidrogênio e o remanescente é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquila (C1-5) , e alcoxila (Ci_5) (especialmente a partir de hidrogênio e alguila (C1-5) ) .
32) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com concretização 30), em que W representa
R5 em que um de R8, R9 ou R10 é alcoxila (C1-5) (especialmen33/253 te metoxila) na posição 4 do anel de benzimidazol, um de R , R9 ou R10 é hidrogênio e o remanescente é selecionado a partir de alcoxila (Ci_5) (especialmente metoxila) .
33) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 28) a 32) , em que W repre- senta
R5 em que dois de R8, R9 ou R10 estão na posição 4 e 7, respectivamente, do anel de benzimidazol; em que os referidos dois de R8, R9 ou R10 são preferentemente diferentes de hidrogênio.
34) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 33), em que W representa
o 10 em que R e R são independentemente alcoxila (C1-5) (especialmente metoxila), e R9 representa hidrogênio.
35) Uma outra concretização da invenção refe-
34/253 re-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até
26), em que
W representa
R5 em que R5 representa hidrogênio (preferido) ou (Cis)alkyl; e R6 e R7 independentemente representa hidrogênio; alquila (Ci-5) ; ou fenila, que é independentemente não-substituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcoxila (Ci4) , halogênio e trifluorometila (especialmente R6 e R7 os dois representam fenila não-substituido).
36) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 35), em que R5 representa hidrogênio.
37) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 35) , em que R5 representa alquila (C1-5) .
38) Uma outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 25), em que W representa -NR11-CO-R12.
39) Uma outra concretização da invenção refe
35/253 re-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) até 25), em que W representa -NR1;l-CO-R12 e R12 representa alquila (Ci_5) , que é não-substituido, mono-, ou di-substituido, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alcoxila (Ci_2) .
40) Uma outra concretização da invenção refe re-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização 1), em que se encontram presentes pelo menos uma, preferentemente todas, as seguintes características :
X representa um átomo de carbono, e Rla e R2a formam em conjunto uma ligação; ou
X representa um átomo de carbono, Rla e R2a formam em conjunto uma ligação, e
R e R formam em conjunto o fragmento em que o asterisco indica o ponto de vinculação de R2;
R1, se não estiver indicado de outro modo, representa alquila (Ci_5) ; arila, que é não-substituido, mono-, ou di-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci_4) , alcoxila (Ci-4) , e halogênio; ou heteroarila não-substituido;
R , se não estiver indicado de outro modo, representa
36/253 hidrogênio; alquila (Ci_5) ; ou fenila;
R3 representa hidrogênio, ou -CO-R31;
R representa alquila (Ci_5) , fluoroalquila (C1-3) , ou cicloalquila (C3_6) ;
n representa o inteiro 2;
B representa um grupo -(CH2)m-, em que m representa o inteiro 1, 2, ou 3;
A representa -(CH2)P-, em que p representa o inteiro 2 ou 3 ;
R4 representa alquila (Ci_5) ;
W representa fenila não-substituido, fenila disubstituido com alcoxila (Ci_4) , ou heteroarila que é não-substituido ou mono-substituído com alquila (Ci_4) ;
ou W representa um grupo selecionado a partir de:
,6
O.
-5—N
R11 em que
R5 representa hidrogênio, ou alquila (C1-.5) ;
R6 e R7 independentemente representam hidrogênio; alquila (Ci_5) ; ou fenila, que é independentemente nãosubstituido, ou mono-substituído, em que o substituinte é selecionado independentemente a partir de alcóxi
37/253 la (Ci-4) (especialmente R6 e R7 os dois representam fenila não-substituido);
R8, R9 e R10 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila (Ci_5) , hidroxila, alcoxila (C1-5) , -0CO-alquila (C1-5) , fluoroalquila (C1-3) , fluoroalcoxila (Ci_ 3), -CO-alcoxila (C1-5) , alcoxila (Ci_2) - alcoxila (C1-4) , ou -NH-CO-alquila (C1-5) (especialmente R8, R9 e R10 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila (C1-5) , hidroxila, alcoxila (C1-5) , -O-CO-alquila (C1-5) , ou -CO-alcoxila (C1-5)) ;
R11 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) ; e
R representa alquila (C1-5) , que é não-substituido, mono-, ou di-substituído, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alcoxila (C1-2) ·
Os compostos da fórmula (I) contêm centros estereogênicos ou assimétricos, tais como átomos de carbono assimétricos. Os compostos da fórmula (I) podem estar deste modo presentes como misturas de estereoisômeros ou preferentemente como estereoisômeros puros. Misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira por si conhecida de uma pessoa versada na técnica .
Onde se utiliza a forma plural para os compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelhados, o mesmo deverá ser entendido para um único composto, sal, ou assemelhado.
Qualquer referência a um composto das fórmulas
38/253 (I) λ (Ip), (Iei) , e/ou (IE2) deve ser entendida como se referindo também aos sais (e especialmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, tal como for apropriado ou conveniente.
O termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais de adição ácida e/ou básica orgânica ou inorgânica não tóxicos. Pode-se fazer referência a Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. 1986, 33, 201-217.
De acordo com uma concretização, exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(3-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct -5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(3-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(2,β-dimetil-fenil) biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil]
39/253 metil amino} -etil) -5-(2,6-dimetil-fenil) biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en5 2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2 —{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] 10 metil-amino} -etil) -5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en20 2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(3-fluoro-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] 25 metil-amino} -etil) -5-(3-fluoro-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-fluoro-fenil)
40/253 biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-fluoro-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-
5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct10 5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] 15 metil-amino} -etil) -5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [2-(lH-Benzoimidazol-2-il) -etil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[2-(lH-Benzoimidazol-2-il) -etil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1S,2S,4S) -2-{2-[(lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-{2-[(lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-{2-[Metil-(3-fenil-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
41/253 (1R,2R,4R) -2-{2-[Metil-(3-fenil-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino] -etil) -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2 —{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(15.35.45) -1,2,3,4,9,10-Hexaidro-3-hidroxi-3-{N-metil-
N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno;
(1R, 3R,4R) -1,2,3,4,9,10-Hexaidro-3-hidroxi-3-{N-metilN-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno;
Éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-( (IS,2S,4S)-2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-4-carboxilico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-((1R,2R,4R)-2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-4-carboxilico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{[2-((IS,2S,4S)-2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil]
42/253 metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico; Éster metilico de ácido 2- (3-{ [2- ( (1R, 2R, 4R) -2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-tiofen-2-il-biciclo [2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2—{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(2-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [ 3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(2-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-thiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
43/253 (1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2—{[3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) —2—(2—{[3—(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R, 2R,4R) -2-(2-{[3-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) —2—(2—{[3-(5,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2—{ [3-(5,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2 —{ [3-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) 44/253 propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) —2— (2 —{[3-(7-Metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-([3-(7-Metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(7-Etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(7-Etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[2-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) etil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [2-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) etil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) —2— (2 —{ [3-(7-Isopropoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct -5 -en-2-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(7-Isopropoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
— (3—{ [2-( (IS,2S,4S) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino}
45/253 propil) -3H-benzoimidazol-4-ol;
— (3 —{ [2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3H-benzoimidazol-4-ol;
(1S,5S,6S) -6-(2-{[3-(7-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol;
(1R,5R,6R) -6-(2—{[3-(7-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol;
(1S,2S,4S) —2— (2 —{[3-(4-Metoxi-l-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(4-Metoxi-l-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[2-(3,4-Dietoxi-fenil) -etil] -etilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[2-(3,4-Dietoxi-fenil) -etil] -etilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(3,4-Dimetoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(3,4-Dimetoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(3,4-Dietoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-246/253 ol ;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(15.25.45) —2—{2—[(3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R,2R,4R) -2-{2-[(3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(15.25.45) -2-(2-{Metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin5-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{Metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin5-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
N-(3—{ [2-( (IS,2S,4S) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximeti1-2-metil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida;
N- (3—{ [2-( (IS,2S,4S) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -2-metoxi-2-metil-propionamida;
N- (3-{ [2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -2-metoxi-2-metil-propionamida;
47/253
N-(3-{ [2-( (IS,2S, 4S) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il ) -etil] -metil-amino} propil) -2,2-dimetil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino] propil) -2,2-dimetil-propionamida;
(1S,2S,4S) -2-{2-[Metil-(3-piridin-3-il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-{2-[Metil-(3-piridin-3-il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-{2-[(3-Isoquinolin-4-il-propil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-{2-[(3-Isoquinolin-4-il-propil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-4-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-4-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
N-(3-{ [2-( (IS,2S,4S) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
48/253
N—(3 —{ [2-( (IS,2S,4S) -2-Hidroxi-6-metil-5-propilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-6-metil-5-propilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida;
N-(3-{ [2-( (IS,2S,4S) -2-Hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N— (3 —{ [2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
(1S,2R,4S) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1R,2S,4R) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol;
N-(3-{[2-((IS,2R,4S) -2-Hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida;
N-(3-{[2-((1R,2S,4R) -2-Hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida ;
49/253
N-[2-(3-{ [2-( (IS,2S,4S) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) lH-benzoimidazol-4-il] -acetamida;
N-[2-(3-{[2-((1R,2R,4R) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) lH-benzoimidazol-4-il] -acetamida;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) —2— (2—{[3-(7-Cloro-4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(7-Cloro-4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(4,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(4,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2 —{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-250/253 il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,6-Bis-trifIuorometil-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(4,6-Bis-trifIuorometil-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-[2-({3-[4-(2-Metoxi-etoxi) -1Hbenzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol ;
(1R,2R,4R) -2-[2-({3-[4-(2-Metoxi-etoxi) -1Hbenzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol ;
(15.25.45) —2—(2—{[3-(4,5-Dimetoxi-7-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol ;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(4,5-Dimetoxi-7-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,5S,6S) —6—(2—{[3-(7-Metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-ol;
(1R,5R,6R) —6—(2—{[3-(7-Metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol;
(15.25.45) -2-(2-{Metil-[3-(4-trifIuorometoxi-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenil-
51/253 biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R, 2R, 4R) -2-(2-{Metil-[3-(4-trifIuorometoxi-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,5S,6S) -6-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2] non-8-en-6-ol;
(1R,5R,6R) -6- (2—{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenil10 biciclo[3.2.2] non-8-en-6-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R, 2R, 4R, 5R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ol;
(IS,2S,4S,5S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenil20 biciclo [2.2.2] octan-2-ol;
(1R,2S,4R,5S) -2-(2 —{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2] octan-2-ol;
(IS,2R,4S,5R) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) 25 propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2] octan-2-ol;
(1R,2R,4R,5S) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenil52/253 biciclo[2.2.2] octan-2-ol;
(IS,2S,4S,5R) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino] -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] octan-2-ol;
(1R,2R,4R,5R) -5-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήespiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'-isobenzofuran) -5-ol;
(IS,2S,4S,5S) -5- (2 —{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'-isobenzofuran) -5-ol;
(1R,2S,4R,5R) -5-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'-isobenzofuran) -5-ol; e (IS,2R,4S,5S) -5- (2 —{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'-isobenzofuran) -5-ol; em que os primeiros 102 compostos da lista exposta anteriormente constituem uma sub-concretização particular .
Adicionalmente aos compostos da lista exposta anteriormente, outros exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2- (2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-253/253 il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(3-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(3-metoxi-fenil) -biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(2,6-dimetil-fenil) biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2- (2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(2, β-dimetil-fenil) biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2 —{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2- (2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en54/253 il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5- (3-fluoro-fenil) -biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(3-fluoro-fenil) -biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-fluoro-fenil) -biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-fluoro-fenil) -biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
55/253 (1S,2S,4S) -2-(2 —{ [2-(lH-benzoimidazol-2-il) -etil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2—{[2-(lH-benzoimidazol-2-il) -etil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) —2—{2-[(lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-{2-[(lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-{2-[metil-(3-fenil-propil) -amino] -etil} ~5~fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-{2-[metil-(3-fenil-propil) -amino] -etil} ~5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2 —{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil]
56/253 metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2R,4S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2S,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,3S,4S) -1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-3-{N-metilN-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno éster de ácido isobutirico;
(1R,3R,4R) -1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-3-{N-metilN-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno éster de ácido isobutirico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-( (IS,2S,4S)-2isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) etil] -metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-4carboxilico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R) -2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-4-carboxilico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-((IS,2S,4S) -2Isobutyryloxy-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) etil] -metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-5carboxilico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-((1R,2R,4R) -2Isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) etil] -metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-557/253 carboxílico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-tíofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5θη-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimídazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-metoxi-fenil) -biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoímídazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(4-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]ct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(2-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-(2-metoxi-fenil) -biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-thiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-thiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido isobutírico;
58/253 (1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido ciclobutanocarboxilico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido ciclobutanocarboxilico;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido3,3,3trifluoro-propiônico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido 3,3,3trifluoro-propiônico;
(15.25.45) —2 — (2—{[3—(5,6-dicloro-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutiri-
59/253 co;
(1R, 2R,4R) -2-(2—{[3-(5,6-dicloro-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) —2 — (2—{[3—(5,6-dicloro-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido ciclopropanocarboxilico;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3—(5,6-dicloro-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido ciclopropanocarboxilico;
(15.25.45) —2— (2 —{[3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
Ácido isobutirico (1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(5-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(5-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
60/253 (1S,2S,4S) _2—(2—{[3-(7-metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) _2—(2—{[3-(7-metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(7-etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(7-etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[2-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) etil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[2-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) etil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(7-isopropoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(7-isopropoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
61/253 (IS, 2S,4S) -2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R, 2R, 4R) -2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(7-hidroxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) —2— (2 —{[3-(7-hidroxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,5S,6S) -6-(2-{[3-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo [3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico; (1R,5R, 6R) -6- (2-{ [3-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo [3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico;
(1S,5S,6S) -6-(2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido 3,3,3trifluoro-propiônico;
(1R,5R,6R) -6-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido 3,3,3trifluoro-propiônico;
62/253 (1S,2S,4S) _2—(2—{[3-(4-metoxi-l-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5feni1-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-metoxi-l-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil) -etil] -etilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil) -etil] -etilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2- (2—{ [3-(3,4-dimetoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2—{[3-(3,4-dimetoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(3,4-dietoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-263/253 il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-{ 2-[ (3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) metil-amino] -etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) -2 - (2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-
5-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R,2R,4R) -2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin5-11) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (IS,2S,4 S) —2—(2—{[3—(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionilamino) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R,2R,4R) -2-(2— {[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionilamino) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) —2—(2—{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)
-propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R,2R,4R) -2- (2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)
-propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino) propil] -metil-amino} -etil) -5—fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
64/253 (1S,2S,4S) 2 {2 [metil-(3-piridin-3-il-propil) -amino] etil} “5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil) -amino] ©til} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5—en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2- (2-{ [3-(4,5-difenil-lH-imidazol-2-il) propil] -metil-amino] -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2 —{ [3-(4,5-difenil-lH-imidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil) -metilamino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-{ 2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)
65/253 amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2S,4S) —2—[2—({3—[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil] fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil]
5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) -2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil] -6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) —2 — [2—({3—[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil] -6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) —2 — [2—({3—[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil]
5—metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct—5—en—2—il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) —2 — [2—({3—[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil] -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2R,4S) -2- [2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil]
66/253
-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2S,4R) -2 - [2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) -etil] -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido 2,2-dimetilpropiônico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido 2,2-Dimetilpropiônico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] —metil-amino} —etil) —5—fenil— biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isopropilcarbâmico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isopropilcarbâmico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido 2-metoxi-2metil-propiônico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil—
67/253 biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido 2-metoxi-2metil-propiônico;
Isopropil éster (1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido carbônico;
Isopropil éster (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido carbônico;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4-acetilamino-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil- biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R) -2- (2-{[3-(4-acetilamino-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4-cloro-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico; (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-cloro-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(7-cloro-4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
68/253 (1R,2R,4R) 2 (2 { [3-(7-cloro-4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(4,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2ϋ) —propil] —metil-amino} —etil) —5—fenil— biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(4,6-bis-trifIuorometil-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(4,6-bis-trifIuorometil-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
69/253 (15.25.45) 2 [2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi) -1Hbenzoimida-zol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi) -1Hbenzoimida-zol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5fenil-biciclo-[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) —2 — (2— {[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5- fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,5S,6S) -6-(2—{[3-(7-metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico;
(1R,5R,6R) -6-(2—{[3-(7-metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2S,4S) -2-(2-{metil-[3-(4-trifIuorometoxi-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R,2R,4R) -2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-lH-benzo
70/253 imidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,5S,6S) -6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico;
(1R,5R,6R) -6-(2— {[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) -2- (2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-lHimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-lHimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(15.25.45) -2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil) -lH-imidazol2—il] —propil} -metil-amino) —etil] -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil) -lH-imidazol2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R,5R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2S,4S,5R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) 71/253 propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R,5S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2S,4S,5S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R,5R) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS, 2S,4S,5S) -2-(2 —{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2S,4R,5S) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2R,4S,5R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R, 2R,4R,5R) -5-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ή72/253 spiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'-isobenzofuran) -5-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2S,4S,5S) -5-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1’-isobenzofuran) -5-il éster de ácido isobutirico;
(IR,2S,4R,5R) -5- (2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]octano-2,11-isobenzofuran) -5-il éster de ácido isobutirico; e (IS,2R,4S,5S) -5-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]octano-2, 1'-isobenzofuran) -5-il éster de ácido isobutirico;
em que os primeiros 114 compostos da lista anteriormente exposta constituem uma sub-concretização particular.
Em outra concretização os exemplos dos compostos preferidos da fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct -5-en-2-ol;
(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(2,6-dimetil-fenil) biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol;
73/253 (1R ,2R*,4R*) 2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino] -etil) -5-o-tolilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-m-tolilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol ;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-p-tolilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-fluoro-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-fluoro-fenil) biciclo[2.2.2]oct -5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-piridin-3-ilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(lH-Benzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[(lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-S-en-201;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-fenil-propil) -amino]
74/253 etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*, 4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*, 2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,3R*,4R*) -1,2,3,4,9,10-Hexaidro-3-hidroxi-3-{Nmetil-N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil} -1,4etanofenantreno;
éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-((1R*,2R*,4R*) -2Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-4-carboxilico;
éster metilico de ácido 2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) -2Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico;
(1R*, 2R*,4R*) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5—tiofen—2—ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2—{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct -5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(2-metoxi-fenil) biciclo [2.2.2]oct -5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-thiazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
75/253 (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-oxazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R ,2R*,4R*) -2-(2-{ [3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-25 il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
(1R ,2R*,4R*) -2-(2-{ [3-(5,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) —2- (2—{ [ 3-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil15 biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) —2— (2 —{[3-(7-Etoxi-lH-benzoimidazol-2-il)
-propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct- 5 -en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) —2— (2—{[2-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -etil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*, 2R*,4R*) -2- (2-{ [3-(7-Isopropoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
— (3 —{ [2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo
76/253 [2.2.2]oct 5 en 2 il) -etil] -metil-amino} -propil) 3H-benzoimidazol-4-ol;
(1R*,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(7-Metoxi-lH-benzoimidazol-2ü) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2] non-8-en-6-ol;
(1R*,2R*,4R*) _2-(2-{[3-(4-Metoxi-l-metil-lHbenzoimida-zol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(3,4-Dietoxi-fenil) -etil] etil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2—{[3-(3,4-Dimetoxi-fenil) -propil] -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1R*, 2R*, 4R*) -2-(2-{[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1R*,2R*,4R*) —2 — {2 —[(3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) -metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{Metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
N- (3-{ [2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -2-
77/253 metóxi 2-metil-propionamida;
N-(3-{ [2 - ( (1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) 2,2-dimetil-propionamida;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-piridin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IR*,2R*,4R*) -2-{2-[(3-Isoquinolin-4-il-propil) metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol ;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IR*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-4-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
N-(3-{ [2-((IR*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-6-metil-5-propilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida ;
N~(3-{ [2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida;
(1R*,2S*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
N-(3-{ [2 - ( (1R*,2S*,4R*) -2-Hidroxi-5-metil-6-fenil
78/253 biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida ;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct- 5 -en-2-ol ;
N—[2—(3—{[2-((1S*,2S*,4S*) -2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il ) -etil] -metil-amino} propil) —1H—benzoimidazol—4—il] —acetamida;
(IS*,2S*,4S*) —2—(2—{[3-(4-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) —propil] —metil-amino} —etil) —5—fenil— biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IS*,2S*,4S*) —2— (2 —{[3-(7-Cloro-4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IS*,2S*,4S*) —2—(2—{[3-(4,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[ 3-(4,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
(IS*,2S*,4S*) -2-(2-([3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol;
(1S*,2S*,4S*) -2-(2-([3-(4,6-Bis-trifIuorometil-1H79/253 benzoimidazol 2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IS*,2S*,4S*) -2-[2-({3-[4-(2-Metoxi-etoxi) -1Hbenzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IS*,2S*,4S*) —2— (2 —{ [3-(4,5-Dimetoxi-7-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S) —2— (2 —{[3-(4,5-Dimetoxi-7-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IS*,5S*,6S*) —6—(2—{[3-(7-Metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol;
(1R,2R,4R) —2—(2 —{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S*,2S*,4S*) -2-(2 - {Metil-[3-(4-trifluorometoxi-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(IS*,5S*,6S*) -6-(2—{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2] non-8-en-6-ol;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol ;
(1S,4S,5R) -5-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan80/253
5-ol ;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino] -etil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R*,2R*,4R*,5R*) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino] -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]octan-2-ol;
(1R*,2S*,4R*,5S*) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino] -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]octan-2-ol;
(1R*,2R*,4R*,5S*) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]octan-2-ol;
(1R*,2R*,4R*,5R*) -5-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'-isobenzofuran) -5-ol; (1R*,2S*,4R*,5R*) -5-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3 Ή-spiro(biciclo[2.2.2] octano-2,1'-isobenzofuran) -5-ol;
em que os primeiros 51 compostos da lista exposta retro constituem uma sub-concretização particular.
Adicionalmente aos compostos da lista exposta retro, outros exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
81/253 (IR*,2R*,4R*) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(2, 6-dimetil-fenil) biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-o-tolilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*, 2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-m-tolilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-p-tolilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*, 2R*,4R*) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-fluoro-fenil) biciclo[2.2.2]oct -5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-fluoro-fenil) biciclo[2.2.2]oct -5-en-2-il éster de ácido isobutirico ;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il)
82/253 propil] -metil-amino} -etil) -5-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[(lH-benzoimidazol-2-ilmetil) metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R*, 2R*,4R*) -2-{2-[metil-(3-fenil-propil) -amino] etil} 5 fenil—biciclo[2.2.2]oct — 5 — en—2 — il éster de á— cido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -6-metil-5-propilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2S*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (1R*,3R*,4R*) -1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-3-{Nmetil-N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno éster de ácido isobutirico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-((1R*,2R*,4R*)-2isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) etil] -metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-4carboxilico;
Éster metilico de ácido 2-(3-{ [2-((1R*,2R*,4R*)-283/253
Isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) etil] metil-amino} -propil) -lH-benzoimidazol-5carboxilico;
(1R ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} —etil) -5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de acido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct -5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-(2-metoxi-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-thiazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-oxazol-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) —2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) —2— (2 —{[3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido ciclobutanocarboxilico;
(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2
84/253 il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido 3,3,3Trifluoro-propiônico;
(1R ,2R ,4R*) -2-(2-{[3-(5,6-dicloro-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) —2-(2-{ [3-(5, 6-dicloro-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido ciclopropanocarboxilico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2 — {[3-(5, 6-dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(5-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-etoxi-lH-benzoimidazol-2-il)
-propil]
-metil-amino}
-etil)
-5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) 2— (2 —{[2-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2
-etil]
-metil-amino}
-etil)
-5-fenil85/253 biciclo[2.2.2]oct 5-en-2-il éster de ácido isobutírico; (1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3-(7-isopropoxi-lH-benzoimidazol2-11) -propil] -metil-amino] -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R*,2R*, 4R*) —2—(2—{[3-(7-hidroxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(IR*,5R*,6R*) —6—(2—{[3-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2i!) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2] non—8-en—6-il éster de ácido isobutírico;
(1R*,5R*,6R*) -6-(2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo [3.2.2] non-8-en—6 — il éster de ácido 3,3,3— trifluoro-propiônico;
(1R*,2R*,4R*) —2—(2-{[3-(4-metoxi-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2 — il éster de ácido isobutírico;
(1R*,2R*,4R*) -2- (2—{[2-(3,4-dietoxi-fenil) -etil] etil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
86/253 (1R ,2R ,4R*) -2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil) -propil] metll“amino^ -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil) -propil] 5 metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) -metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-215 metil-propionilamino) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil20 biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*, 2R*,4R*) —2—(2 —{[3-(4,5-difenil-lH-imidazol-2-il)
87/253
-propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5~en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil) metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*, 4R*) -2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) —2—[2—({3—[(3-metoxi-2-metoximetil-2metil-propionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) —2—[2—({3—[(3-metoxi-2-metoximetil-2metil-propionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) etil] -6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*, 2R*,4R*) -2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2metil-propionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) etil] -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2S*,4R*) -2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximeti1-2metil-propionil) -metil-amino] -propil} -metil-amino) etil] -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) —2—(2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-288/253 il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido 2,2dimetil-propiônico;
(IS*,2S*,4S*) —2—(2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isopropilcarbâmico;
(IS*,2S*,4S*) —2— (2 —{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido 2-Metoxi-2metil-propiônico;
(IS*,2S*,4S*) —2— (2 —{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de isopropil éster de ácido carbônico;
(1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) —2—(2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) —2—(2 —{ [3-(4-acetilamino-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*, 2S*,4S*) -2-(2-( [3-(4-cloro-lH-benzoimidazol-2-il)
-propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
89/253 (IS*,2S*, 4S*) —2— (2 —{[3-(7-cloro-4-metoxi-lHbenzoimida-zol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S*,2S*,4S*) -2- (2-{ [3-(4,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS,2S,4S) -2-(2-{[3-(4, 6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) -2-(2-( [3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) —2— (2 —{[3-(4,6-bis-trifIuorometil-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) -2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi) -1Hbenzoimi-dazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) —2—(2—{ [3-(4,5-dimetoxi-7-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
90/253 (1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,5S*,6S*) -6-(2 — {[3-(7-metoxi-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo [3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico;
(1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S*,2S*,4S*) -2-(2-{metil-[3-(4-trifIuorometoxi-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,5S*,6S*) —6— (2 —{ [3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenilbiciclo[3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutirico;
(1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) -2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-lHimidazol-2-il) -propil] -amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(IS*,2S*,4S*) -2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil) -1Himidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5-fenil
91/253 biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*, 5R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*,5S*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1S,4S,5R) -5-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*) -2-(2 —{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*,5R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2S*,4R*,5S*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2R*,4R*,5R*) -5-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]oc-tano-2,1'-isobenzofuran) -5-il éster de ácido isobutirico;
(1R*,2S*,4R*,5R*) -5-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -3Ήspiro(biciclo[2.2.2]oc-tano-2,1'-isobenzofuran) -5-il éster de ácido isobutirico;
92/253 em que os primeiros 57 compostos da lista anterior constituem uma sub-concretização particular.
A configuração relativa de estereoisômeros é assinalada como se segue: por exemplo, (IR*, 2R*, 4R*) 2-(2—{ [3- (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol denomina-se (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol, (1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol, ou misturas destes dois enantiômeros.
Os compostos das fórmula s (I) , (IP) , (IEi) e/ou (Iez) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parenteral.
A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science e Practice of Pharmacy, 21st Edition 2005, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing [published by Lippincott Williams & Wilkins]) ao trazerem-se os compostos descritos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente va
93/253 liosas, para uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado, com adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são de utilidade na preparação de um medicamento:
• Para o tratamento ou prevenção de angina estável crônica, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca), arritmias cardíacas, que inclui fibrilação atrial, hipertrofia cardíaca, ou deficiência cardíaca congestiva .
Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são ainda também de utilidade na preparação de um medicamento para os seguintes grupos de enfermidades isoladamente ou em qualquer combinação:
• para o tratamento de enfermidades renais, diabetes e suas complicações, hiperaldosteronismo, epilepsia, dor neuropática, ou câncer em seres humanos e outros mamíferos;
• para o uso como agente anti-fibrilatório, agente antiasmático, agente anti-aterosclerótico, aditivo de soluções cardioplégicas passagens auxiliares pulmonares, auxiliares da terapia trombolitica, como agente antiagregante, ou como agente para o tratamento de angina instável;
94/253 • para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, especialmente hipertensão de veia porta, hipertensão subordinada ao tratamento com eritropoietina e hipertensão de baixa renina;
• para o uso em enfermidades hipóxicas ou isquêmicas, ou como agente anti-isquêmico para o tratamento, por exemplo, de isquemia cardíaca, renal e cerebral e reperfusão (por exemplo, que ocorre depois de cirurgia de desvio cardiopulmonar) , espasmo de vasos coronals e cerebrais e assemelhados, terapia para enfermidades vasculares periféricas (por exemplo, doença de Raynaud, claudicação intermitente, doença de Takayashus), enfermidade das células foicinhas, incluindo iniciação e/ou evolução da crise de dor;
• para o tratamento ou profilaxia de distúrbios relacionados com função das células renal, glomerular e mesangial, incluindo deficiência renal crônica e aguda, nefropatia diabética, nefropatia induzida por hipertensão, lesão glomerular, dano renal relacionado com idade ou diálise, nefrosclerose, nefrotoxicidade relacionada com agente de formação de imagem e contraste e com ciclosporina, isquemia renal, refluxo vesicourreteral primário, ou glomeruloesclerose;
• para o uso em terapia para infarto do miocárdio, tratamento de hipertrofia cardíaca e hipertensão pulmonar primária e secundária, terapia para deficiência cardíaca congestiva, incluindo inibição de fibrose, inibição de dilatação ventricular esquerda,
95/253 remodelação e disfunção, ou restenose em seguida a angioplastia ou stenting;
• para o tratamento de endotoxemia ou choque de endotoxina, ou choque hemorrágico;
• para o tratamento de disfunção sexual tanto em homens (disfunção erétil, por exemplo, devido a diabetes mellitus, lesão do cordão espinal, prostatectomia radical, etiologia psicogênica e outras causas) quanto em mulheres pelo aperfeiçoamento do fluxo sanguíneo para a genitália, especialmente para o corpo cavernoso;
• para a prevenção e/ou redução de câncer ou dano de órgão extremo associada com a proliferação de células;
• para terapia de distúrbios metabólicos ou enfermidades inflamatórias crônicas, diabetes mellitus dependente de insulina e não dependente de insulina e suas complicações (por exemplo, neuropatia, retinopatia) , hiperaldosteronismo, remodelagem óssea, psoríase, artrite, artrite reumatóide, sarcoidose osteoartrite, ou dermatite eczematosa;
• para o tratamento de hepatotoxicidade e falência repentina, enfermidade e lesão do fígado prematura e adiantada, incluindo complicação concomitante (por exemplo, hepatotoxicidade, fibrose, cirrose) , consequências prejudiciais de tumores, tais como hipertensão resultante de hemangiopericitoma, enfermidades espáticas do trato urinário e/ou bexiga, síndro-
96/253 me hepato-renal, enfermidades imunológicas envolvendo vasculite, tais como lúpus, esclerose sistêmica, crioglobulinemia mista, fibrose associada com disfunção renal e hepatotoxicidade;
• para o uso em enfermidades gastrintestinais, tais como colite ulcerosa, doença de Crohn, lesão da mucosa gástrica, enfermidade do intestino inflamatória de úlcera e enfermidade do intestino isquêmica, enfermidades da vesícula biliar ou baseadas em conduto biliar, tais como colangite, pancreatite, regulação do crescimento das células, hipertrofia prostática benigna, ou transplante, ou para o uso como agente anti-diarréico;
• para o tratamento de distúrbios envolvendo broncoconstrição ou distúrbios de inflamação crônica ou aguda, tais como enfermidade pulmonar obstrutiva e síndrome de sofrimento adulto;
• para o alívio de dor incluindo doe neuropática, dor periférica e dor associada com câncer, tal como dos associada com câncer de próstata ou câncer ósseo;
• para o tratamento de distúrbios vasculares do sistema nervoso central tais como acesso, ataques isquêmicos transitórios, enxaqueca e hemorragia subaracnóide, distúrbios comportamentais do sistema nervoso central, tratamento de demência incluindo demência de Alzheimer, demência senil e demência vascular, epilepsia, ou distúrbios do sono; ou • para a redução da morbidez e/ou da mortalidade geral
97/253 como um resultado das utilidades mencionadas anteriormente .
A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I).
Além disso, os compostos da fórmula (I) também podem ser usados favoravelmente em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de agentes de diminuição de lipidios, tais como estatinas, anticoagulantes tais como cumarinas, agentes antitrombóticos tais como clopidogrel, bloqueadores-β, e outros agentes cardioprotetores.
Também, quaisquer referências indicadas para os compostos da fórmula (I) (seja para os compostos propriamente ditos, seus sais, composições que contêm os compostos ou seus sais, usos dos compostos ou seus sais, e assim por diante) aplicam-se mutatis mutandis aos compostos da fórmulas (IP) , (Iei) > e/ou (Ie2) θ vice versa.
Preparação dos compostos da fórmula (I) :
Outro aspecto da invenção é um processo para a preparação dos compostos das fórmulas (I), (Iei) λ e/ou (Ie2) da presente invenção. Os compostos obtidos também podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira por si conhecida.
De uma maneira geral, todas as transformações
98/253 químicas podem ser realizadas de acordo com metodologias padrão amplamente conhecidas tais como descritas na literatura ou tais como descritas nos procedimentos como sumariados nos Esquemas 1 até 8 adiante. Se não estiver indicado de outro modo, os grupos genéricos ou inteiros W, R1, Rla, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R , R , R , A, B, p, m e n são tais como definidos para a fórmula (I). Outras abrevisoburas usadas são definidas na seção experimental. Em alguns casos os grupos genéricos W, R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10, ou R12 poderão ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas adiante e deste modo irão requerer o uso de grupos de proteção (PG). O uso de grupos de proteção é amplamente conhecido na técnica (vide, por exemplo, “Protective Groups in organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para os propósitos desta discussão, supor-se-á que tais grupos de proteção quando necessários estão em seu lugar.
Os compostos da fórmula (I) são preparados seguindo-se os procedimentos salientados no Esquema 1 adiante. O intermediário chave K é reduzido para o correspondente diol 1.1 utilizando-se reagentes de redução padrão e condições tais como LiAlH4 e solventes tais como Et2O ou THE, preferentemente sob temperaturas entre -20°C até temperatura ambiente. O grupo de álcool primário em 1.1 é transformado em um grupo retirante L1 do composto 1.2, em que L1 é OTs, OMs, OTf, Cl ou Br, utilizando-se métodos bem conhecidos tais como Ts-Cl na
99/253 presença de bases tais como NEt3, DMAP, e em um solvente adequado tal como tolueno. O tratamento de 1.2 com a amina apropriada R4-NHB-W na presença de uma base não nuclear tal como DIPEA sob temperaturas entre rt e 110°C proporciona os compostos da fórmula (I) em que R3 representa H.
Esquema 1:
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) em que R3 representa H podem ser preparados por saponi ficação do éster K utilizando-se condições básicas pa
100/253 drão, tais como LiOH ou NaOH em solventes tais como etanol, metanol, THF ou água sob rt, ou condições ácidas padrão tais como HC1 ou TFA aq. em solventes tais como etanol, metanol, THF, DCM, ou água sob rt para proporcionar os derivados ácidos 1.3, em que n>2. Partindo-se de nitrila K* uma hidrólise sob condições ácidas padrão proporciona acesso ao ácido 1.3 em que n=l. O ácido
1.3 é então acoplado com amina R4-NH-B-W para proporcionar os derivados de amida 1.4 utilizando-se reagentes de acoplamento padrão tais como EDC, HOBt ou PyBOP na presença de uma base tal como NEts ou DIPEA e em solventes tais como THF, DCM ou DMF, pref erentemente sob rt. A amida 1.4 é então reduzida para proporcionar os compostos desejados da fórmula (I) em que R3 representa H, utilizando-se agentes de redução padrão tais como LiAlH4 ou Red-Al em solventes adequados, tais como tolueno sob temperaturas entre 0°C e rt.
Em uma variação, os compostos da fórmula (I) em que R3 representa H podem ser preparados por reação do composto ativado 1.2 com a amina apropriada R4-NH2 em um solvente tal como etanol sob temperaturas ligeiramente elevadas (cerca de 40°C) para proporcionar os derivados de amino álcool 1.5. Aminação redutora de 1.5 utilizando-se o aldeido apropriado W-(CH2) m-i~CHO sob condições padrão conduz aos compostos da fórmula (I) em o que R representa H.
Em outra variação os compostos da fórmula (I) em que R3 representa H podem ser preparados por acopla
101/253 mento dos derivados de amino álcool 1.5 com o ácido apropriado W- (CH2)m-i-COOH para proporcionar derivados de amida 1.6 que são então ainda reduzidos para os compostos da fórmula (I) em que R3 representa H utilizando-se as mesmas condições descritas anteriormente.
Os álcoois da fórmula (I) em que R3 representa H podem ser acilados utilizando-se reagentes padrão tais como cloretos ácidos, anidridos ácidos, cloroformatos, isocianatos, ou carbamoilcloretos, se necessário na presença de um ácido de Lewis tal como MgBr2, ou na presença de uma base tal como NEt3 em solventes inertes tais como DCM ou THE sob temperaturas entre 0°C e 65°C β para proporcionar compostos da fórmula (I) em que R q i representa -COR .
Os intermediários chave K, em que R e H sao preparados acordo com o Esquema 2. A dicetonas 2.1 e cetonas mono protegidas 2.2 podem ser preparadas acordo com procedimentos conhecidos (Can. J. Chem. 1992, 70, 974-980, Can. J. Chem. 1968, 46, 3713-17, J.Org.Chem. 1978, 43, 4648-4650).
A alquilação da cetona 2.2 com nucleófilos tais como reagentes Grignard ou reagentes litiados (preparados a partir do correspondente composto de bromo com por exemplo, butillitio utilizando-se condições de reação padrão) tais como brometo de fenilmagnésio, 3litiopiridina, álcool de 2-litiobenzila, ou 2litiotiazol em solventes adequados tais como Et2O ou THF sob temperaturas entre -78°C e temperatura ambiente
102/253 proporciona os álcoois 2.3.
A hidrólise do cetal de derivado de álcool 2.3 e subsequente eliminação de água utilizando-se reagentes de desidratação padrão e procedimentos tais como TsOH em solventes adequados, tais como, acetona preferentemente sob temperatura ambiente conduz à cetona 2.4.
A O-alquilação de álcoois 2.3 com reagentes de alquilação tais como Mel utilizando-se condições padrão proporciona os éteres 2.8 em que R* é alquila (Ci_4) . Os éteres 2.8 podem ser então transformados na cetona 2.4 sob as mesmas condições que se descreveram anteriormente para os álcoois 2.3.
Esquema 2
2.6
2.7
103/253
Em uma variação, compostos 2.4 em que R1 e Rla formam em conjunto um grupo 3H-benzofuran-2,2-diil podem ser formados a partir de compostos 2.3, em que R1 representa 2-hidroximetil-fenila, utilizando-se ácidos tais como TFA em solventes tais como DCM sob temperaturas entre 0°C e rt.
Alternativamente, esta reação de desproteção/eliminação pode ser realizada em duas etapas. O cetal derivado de álcool 2.3 é hidrolisado tal como descrito anteriormente utilizando-se condições próticas tais como TsOH em solventes tais como acetona sob rt para proporcionar o derivado de cetona 2.5. A eliminação de água pode ser realizada utilizando-se condições padrao tal como Ms-Cl na presença de uma base tal como NEt3 e em solventes adequados tais como DCM sob temperaturas entre 0°C e rt ou utilizando-se o reagente Burgess em solventes adequados, tais como THF, sob temperaturas situadas entre 0°C e rt para conduzir aos derivados de cetona 2.4.
Em outra variação a dicetona 2.1 pode ser alquilada diretamente para derivado de cetona 2.5 por nucleófilos apropriados, tais como reagentes Grignard em solventes padrão, tais como Et2O ou THF sob temperaturas de cerca de 0°C.
Em uma variação faz-se reagir a cetona 2.2 com um eletrófilo forte, por exemplo, anidrido de ácido trifluorometanossulfônico em um solvente inerte, tal como DCM sob temperaturas de cerca de 0°C até rt para
104/253 proporcionar 2.6. O derivado de enol 2.6 é então tratado com ácidos organo-borônicos apropriados que são encontrados disponíveis comercialmente ou amplamente conhecidos em solventes adequados tais como DME, na presença de uma base tal como NasCCb aq.e um catalisador adequado tal como tetraquis-(trifenilfosfina) -paládio para proporcionar o derivado de cetona protegido 2.7. A desproteção de 2.7 utilizando-se condições de hidrólise padrão, tais como TsOH em solventes adequados tais como acetona preferentemente sob rt conduz ao derivado de cetona 2.4.
Os derivados de cetona 2.4 são transformados para os intermediários chave desejados K por adição de nucleófilos tais como reagentes de Grignard ou grupos alquila litiados, tais como terc.-butilacetato litiados (preparados em situ utilizando-se bromoacetato de terc.-butila, n-butillítio e DIPA sob temperaturas de 50°C em uma mistura de solventes adequados tais como tolueno-THF ou hexano-THF) sob temperaturas situadas entre -50°C e rt.
Os intermediários chave K* podem ser formados por meio de hidrocianação de cetona 2.4 sob condições padrão utilizando-se, por exemplo, KCN ou TMSCN em solventes apropriados, tais como MeCN ou DCM sob temperatura ambiente.
Os intermediários chave K, em que R2 não é H são preparados de acordo com o Esquema 3.
Esquema 3
105/253
R2
OH CN
R1
K*
Rk /R2
3.2
R2
R1
3.3
R1
OH n>2 R2
3.1
Faz-se reagir uma mistura da cetona apropriada
3.1, que é encontrada disponível comercialmente ou amplamente conhecida e a cetona disponível comercialmente
3.2 em solventes apropriados, tais como DCM, na presença de um agente de desidratação tal como pentóxido fosforoso e um eletrófilo forte, tal metanossulfônico sob temperatura forme descrito por ters 2005, 46 (30), vado bicíclico 3.3.
Jung, Michael como ácido trifluorode cerca de 0°C conE.; Tetrahedron Let5057-5061, para proporcionar o deriA alquilação dos derivados de cetona 3.3 utilizando-se métodos análogos aos descritos anteriormente para a
2.4 proporciona os nação dos derivados alquilação de derivados de cetona intermediários chave K. A hidrociade cetona 3.3 utilizando-se métodos análogos àqueles descritos anteriormente para as cetonas 2.4 proporciona intermediários chave K*.
Os intermediários chave K, em que X é N são preparados acordo com o Esquema 4.
Esquema 4
106/253
Uma mistura da enona apropriada 4.1, que é encontrada disponível comercialmente ou amplamente conhecida, formaldeído e a amina disponível comercialmente 4.2 é levada a reagir em solventes apropriados, tais como DMSO na presença de uma quantidade catalítica de (S) -prolina sob temperaturas de cerca de rt até 50°C tal como descrito por Sunden, Henrik; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877-4880, para proporcionar o derivado bicíclico 4.3. A alquilação dos derivados de cetona 4.3 utilizando-se métodos análogos àqueles descritos anteriormente para a alquilação dos derivados de cetona 2.4 proporciona os intermediários chave K. A hidrocianação dos derivados de cetona 4.3 utilizando-se métodos análogos àqueles descritos anteriormente para as cetonas
2.4 proporciona os intermediários chave K*.
Os blocos de construção amino R4-NH-B-W podem ser preparados acordo com a descrição exposta mais adiante .
No caso onde W representa um grupo benzimidazol a síntese encontra-se descrita em linhas gerais no Esquema 5. Um derivado de dianilina adequadamente substi107/253 tuído 5.1, que se encontra disponível comercialmente ou sintetizado acordo com os métodos expostos na parte experimental adiante, é acoplado a um derivado de ácido N-alquilamino-alcanóico disponível comercialmente correspondentemente protegido utilizando-se reagentes de acoplamento padrão e condições tais como EDC/HOBt na presença de uma base tal como NEts, em solventes tais como THF sob rt para proporcionar os derivados de anilina 5.2. Aquecimento de 5.2, preferentemente sob condições de microondas até cerca de 150°C, puro ou em solventes apropriados tais como tolueno ou ácido acético conduz aos derivados de benzimidazol aminoalquila 5.3 protegidos. Opcionalmente, no caso de R5 ser alquila, o substituinte pode ser introduzido utilizando-se reações padrão, tais como alquilação com um halogeneto de alquila apropriado na presença de uma base, tal como NaH ou K2CO3 em um solvente, tal como acetona, DMF ou THF sob temperaturas de cerca de 0°C. Desproteção utilizando-se reagentes de desproteção padrão e procedimentos conhecidos daqueles versados na técnica (hidrogênio para PG = Cbz, TFA ou HC1 para PG = BOC) proporciona os derivados de benzimidazol aminoalquila 5.4 dese j ados.
Esquema 5
108/253
5.1 5.2
5.3
5.4
No caso em que W representa um grupo arila ou heteroarila os blocos de construção requeridos R4-NH-B5 W, CHO-(CH2) m-i-W e HOOC- (CH2) m-i~W encontram-se disponíveis comercialmente, ou sintetizados acordo com métodos amplamente conhecidos ou por meio dos métodos descritos adiante.
Substituintes apropriados em W sendo um grupo 10 arila ou heteroarila podem ser introduzidos ao proteger-se primeiro o grupo amino de R4-NH-B-W com grupos de N-proteção padrão tais como BOC ou Cbz antes de introduzir os correspondentes substituintes aplicando-se química padrão descrita na literatura e conhecida da15 queles versados na técnica. A desproteção do nitrogênio tal como descrita anteriormente conduz ao R4-NH-B-W desejado .
Outros caminhos sintéticos para os amino derivados da fórmula R4-NH-B-W estão expostos no Esquema 6
109/253 adiante. No Esquema 6, R representa alquila, L2 representa Ο-Tf, Cl ou Br, e o anel A que representa W sendo um grupo arila ou heteroarila.
Em uma variação os substituintes apropriados em W sendo um grupo arila ou heteroarila podem ser introduzidos pela aplicação das mesmas modificações de substituintes descritas anteriormente para os ésteres correspondentes 6.1 dos compostos da fórmula HOOC- (CH2)m-iW. Saponificação subseqüente do éster, reação do ácido resultante com R -NH2 para proporcionar a correspondente amida seguida por redução utilizando-se procedimentos padrão proporciona as correspondentes aminas R4-NH(CH2)m-W. Em outra variação, os substituintes apropriados em W podem ser introduzidos pela aplicação das mesmas modificações de substituintes descritas anteriormente para os aldeidos da fórmula CHO-(CH2)m_i~W. A aminação redutora subseqüente com R4-NH2 utilizando-se procedimentos padrão proporciona as correspondentes aminas R4-NH- (CH2)m-W. As aminas da fórmula R4-NH2 encontram-se disponíveis comercialmente.
Em uma variação os derivados ácidos HOOC(CH2)2-W, em que m = 3 e W representa um grupo arila ou heteroarila, são preparados pela reação dos derivados de arila- ou heteroarila 6.2 com ésteres de ácido acrílico na presença de catalisadores de paládio, ligantes de fosfina (por exemplo, acetato de paládio acetato, trimetoxifosfina) na presença de uma base, tal como DIPEA em solventes, tais como DMF seguida por hidrogena
110/253 ção na presença de um catalisador de paládio e divagem de éster padrão (TFA para terc. -butila, LiOH em THFágua para metila, etila) tal como se encontra ilustrado no Esquema 6.
No caso em que R4 representa alquila o substituinte pode ser introduzido por aplicação de processos aos compostos da fórmula NH2~(CH2)m -W (na ausência ou presença de um grupo de proteção no nitrogênio do grupo amino) conhecidos daqueles versados na técnica, tais como alquilação com um halogeneto de alquila na presença de uma base ou por aminação redutora com um aldeido, ou tratamento com uma nitrila, tal como acetonitrila, na presença de hidrogênio e um catalisador adequado tal como ródio em carbono. Clivagem do grupo de proteção utilizando-se condições padrão conduz aos derivados desejados da fórmula R4-NH-B-W.
No caso em que m representa o inteiro 3 os compostos da fórmula R4-NH- (CH2)m-W podem ser alternativamente preparados a partir dos ésteres disponíveis comercialmente 6.3 e/ou seus ácidos de origem ou a partir de aldeídos da fórmula 6.4. Os ésteres 6.3 e/ou seus ácidos de origem podem ser transformados para os aldeídos 6.4 utilizando-se técnicas de reação amplamente conhecidas, tais como redução para o álcool utilizando-se reagentes tais como LiAlH4 em solventes tais como THF e subsequente oxidação do álcool para o aldeido de origem da fórmula 6.4 utilizando-se condições de Swern- ou Dess-Martin. A olefinação dos derivados de aldeido 6.4
111/253 utilizando-se reagentes de Wittig, que são encontrados disponíveis comercialmente ou sintetizados de acordo com métodos amplamente conhecidos (vide, por exemplo, J. Med. Chem. 2003, 46, 399), sob condições amplamente 5 conhecidas na técnica conduz seja diretamente ou por intermédio de formação de amida subsequente para amidas não-saturadas 6.5 que podem ser reduzidas para os compostos desejados da fórmula R4-NH-(CH2) m-W, em que m representa o inteiro 3, utilizando-se, for exemplo, uma 10 seqüência de hidrogenação da ligação dupla na presença de um catalisador de paládio seguida por redução da amida utilizando-se condições padrão tais como descritas anteriormente.
Esquema 6
112/253
Ο
6.2 roAw — hAw
6.3 64
No caso em que W representa um grupo imidazol várias sínteses para preparar imidazóis substituídos são conhecidos na literatura e daqueles versados na técnica (Ksobritzky; Rees. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol. 5, p.469-498, 1984; Grimmett, M. Ross. Imidazole e Benzimidazole Synthesis. Academic Press, 1997; TL Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, The Bsobh Press 1985). Uma variação encontra-se delineada no Esquema 7. No Esquema 7, R representa um grupo alquila e Ra e Rb representam independentemente etila ou metila, ou formam em conjunto urn ligante de etano-1,2-diil, ou
113/253 propano-1,3-diil.
Esquema 7
R O
CW p-Ra ^m^0_Rb
7.3 7.4
7.1 7.2
A reação de uma dicetona 7.2 com um acetaléster apropriadamente protegido 7.1 em um solvente prótico tal como ácido acético e na presença de acetato de amônio sob temperaturas de cerca de 100°C durante varias horas proporciona o derivado de imidazol 7.3 em que R é hidrogênio. As dicetonas 7.2 e ésteres 7.1 são encontrados disponíveis comercialmente ou amplamente conhecidas na técnica. No caso de R5 ser alquila, o substituinte pode ser introduzido utilizando-se reações padrão, tais como alquilação com um halogeneto de alquila apropriado na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou K2CO3 em solventes tais como acetona, DMF ou THF sob cerca de 0°C para proporcionar o correspondente derivado de imidazol 7.3. A saponificação do grupo éster em 7.3 utilizando-se métodos descritos anteriormente conduz ao bloco de construção de imidazol desejado 7.4.
Os compostos da fórmula (I) em que W representa -NÍR11) -CO-R12 são preferentemente sintetizados utilizando-se o bloco de construção CHO- (CH2) m-i-W. Os blocos de construção requeridos podem ser sintetizados tal co
114/253 mo descrito em linhas gerais no Esquema 8 em que Ra e R são tais como definidos no Esquema 7 anterior. Um derivado de alquilamina disponível comercialmente 8.1 é acoplado ao ácido apropriado 8.2, que se encontra disponível comercialmente, utilizando-se reagentes de acoplamento de amida padrão, tais como EDC/HOBt na presença de uma base tal como NEt3, em solventes tais como THE sob rt para proporcionarem o derivado de amida 8.3. Ά hidrólise do acetal utilizando-se condições ácidas padrão tais como TsOH em acetona sob rt conduz ao aldeído desejado 8.4.
Esquema 8 ob^CL/H H R )Cn „
Ra'° d m-1
HO
Rb—O H F
R12
8.4
8.1 8.2
8.3
Sempre que os compostos da fórmula (I) são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica: por exemplo, pela formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-Ol(R,R) (ΙΟμπι), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μιη), ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μιη) ou AD-H (5pm) . Condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina tal como trietilamina, dietilamina) e eluente B (hexano) , sob uma taxa
115/253 de fluxo de 0,8 até 150 ml/min.
PARTE EXPERIMENTAL
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não limitam o seu escopo em hipótese alguma.
Todas as temperaturas são estabelecidas em °C.
Os compostos são caracterizados por ^-NMR (400 MHz) ou
C-NMR (100 MHz) (Bruker; os desvios químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = simples, d = dupla, t = tripla, q = quarteto, p = pêntupla, hex = hexeto, hept = hepteto, m = múltipla, br = ampla; as constantes de acoplamento são dadas em Hz) ; por LC-MS (Finnigan Navigator com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 pm, 120 Â, gradiente: 5-95% acetonitrila em água, 1 min, com 0,04% ácido trifluoroacético, fluxo: 4,5 ml/min), tR é dado em min; por TLC (TLC-placas a partir de Merck, Silica gel 60 F254) ; ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por HPLC de preparação (coluna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 pm, gradiente: 10-95% acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou por cromatografia de coluna em gel de silica. Os racematos podem ser separados nos seus enantiômeros por HPLC de preparação (condições preferidas: Daicel, ChiralCel OD 20x250 mm, 10 pm, 4% de etanol em hexano, fluxo 10-20 ml/min).
Abreviaturas: (quando usadas neste contexto ou na descrição exposta anteriormente):
aq. aquoso
116/253
Ac acetil
AcOH ácido acético
anh . anidrico
BOC terc.-butoxicarbonila
BSA albumina de soro bovino
Bu butila
Cbz benziloxicarbonila
CC cromatografia de coluna em gel de silica
reagents Burgess hidróxido de (metoxicarbonil-
sulfamoil)trietilamônio
d dia (s)
DCM diclorometano
dil. diluido
DI PA diisopropilamina
DI PEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina
DMAP dimetilaminopiridina
DME dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino-κΡ)ferrocene
EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N' - etilcarbodiimida
eq. equivalente(s)
Et etila
EtOAc acetate de etila
EtOH etanol
117/253
Et2O dietil éter
h hora (s)
HSOBU hexafluorfosfato de (0-(7- azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3- tetrametil-urônio
Hept heptane
Hex hexano
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alto desempe- nho
LC-MS cromatografia líquida - espectrometria de massa
Me metila
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
min minuto (s)
Ms metanossulfonila
NaOAc acetato de s[ódio
NEt3 trietilamina
OAc 0-acetil, acetato
Pd/C paládio em carbono
prep. preparação
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxi-tris-pirrolidino-fosfônio
sat. saturado
SEM 2-(trimetilsilila)etoximetila
terc.- terciário (terc.-butila = t-butila = bu- tila terciária)
118/253
Tf trifluorometanossulfonila
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
TMS trimetilsilila
Red-Al hidreto de sodium-bis(2-metoxietoxi alumínio
Rh/C ródio em carbono
rt temperatura ambiente
Lr tempo de retenção
Ts pa.ra-toluenossulfonila
TsOH ácido para-toluenossulfônico
Preparação de intermediários
Procedimentos gerais para a preparação de intermediários chave K:
Intermediários chave K1A até K10B que são derivados biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ou biciclo[3.2.2]non8-en-6-il são obtidos na forma de uma mistura entre o racemato principal que tem a configuração relativa (R*,R*,R*) (isto é, a ligação -(ΟΗ2)ρ- da metade de cicloexeno é cis para o grupo -OR3 sendo hidroxila) e o racemato menor tendo a configuração relativa (R*,S*,R*) ou (R*,R*,S*), respectivamente (isto é, a ligação (CH2)P-, em que p representa 2 ou 3, respectivamente, da metade cicloexeno é tran.s para o grupo -OR3 sendo hidroxila). Os racematos principal e o secundário podem ser separados como descrito para o intermediário chave
119/253
KIA no procedimento Al. 5. Se não for estabelecido de outro modo, somente o racemato principal é isolado e usado na preparação dos exemplos adiante.
K1A: Éster terc.-butílico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) acético Κ1Α· 1_____(Procedimento Al.l):_____rac- (IR*, 4R*)_____Biciclo[2.2.2] octano-2,5-diona
Misturaram-se 25 ml de 2-(trimetilsililoxi)
1,3-cicloexadieno e 13 ml de a-acetoxiacrilonitrila e aqueceram-se sob 150°C em um vaso fechado durante 22 h. O óleo viscoso cor de laranja escuro obtido foi dissolvido em 200 ml de MeOH. Depois de adição gota a gota de uma solução de 2,2 g de metóxido de sódio em 150 ml de MeOH a mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 h sob rt, vazada em gelo/água e extraída com DCM. As fases orgânicas foram concentradas in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por CC com EtOAc-Hept (1:2) para proporcionar 7,9 g de rac-(IR*,4R*) biciclo[2.2.2]octano-2,5-diona.
LC-MS: tR = 0,44 min.
K1A, 2_____(Procedimento_____Al. 2 ) :_____rac- (IR*, 4R*)_____z
Espiro[biciclo [2,2.2]octano-2,2'-[1,3]dioxolan] -5-ona
A 4,0 g de rac-(1R*,4R*) -biciclo[2.2.2]octano2,5-diona (intermediário K1A.1), dissolvidos em 120 ml de tolueno, adicionaram-se 1,7 ml de etileno glicol e 0,27 g de TsOH e a solução foi aquecida sob agitação vigorosa para refluxo durante 3,5 h. A mistura de rea120/253 ção foi refrigerada para a rt, resfriada rapidamente com NaHCC>3 saturado aq., extraída com Et2O, e a fase orgânica foi evaporada. O produto bruto foi purificado por CC com Hex-EtOAc (7:3) para proporcionar 2,41 g de rac-(IR*,4R*) -espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'[1,3]dioxolan] -5-ona na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H+CH3CN] +: 224,35.
K1A.3 (Procedimento Al.3): Mistura de rac-(7R*,8R*, 10R*) e rac-(7R*,8S*, 10R*) -7,10-(1,2-Etilen) -8-fenil1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol
A uma solução de 2,41 g de rac- (1R*, 4R*) espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'-[1,3]dioxolan] -5-ona (intermediário K1A.2) em 80 ml Et2O, adicionou-se gota a gota 14,5 ml de solução de brometo de fenilmagnésio (1M em Et2O) durante 10 min. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 4 h sob rt. Então, a mistura foi resfriada rapidamente cuidadosamente com gelo, adicionaram-se 8 ml 2N HC1 e as fases foram separadas. A fase orgânica foi evaporada e o produto bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAC (7:3) para proporcionar 0,37 g de 7,10-(1,2-etilen) -8-fenil-l,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-ol na forma de um óleo incolor, (a separação dos diastereômeros por CC é possível, mas foi realizada somente se estabelecida).
LC-MS: tR = 0,84 min; [M-H2O+H]+: 243,34.
K1A.4 (Procedimento Al.4): rac-(IR*,4R*) -5-Fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
A uma solução de 540 mg de 7,10-(1,2-etilen)
121/253
8-fenil-l,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (intermediário KIA. 3) em 20 ml de acetona adicionaram-se 200 mg de TsOH e então a mistura foi submetida a agitação durante 2 dias sob rt. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com NaHCO3 aq.saturado, extraída com EtOAC e a fase orgânica foi evaporada. O produto bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAC (7:3) para proporcionar 0,34 g de rac-(IR*,4R*) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ona na forma de um óleo incolor.
LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H+CH3CN]+: 240, 11.
K1A.5 (Procedimento Al.5): éster terc-butílico de ácido rac- (1R*, 2R*, 4R*)_____________________- (2-Hidroxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético e éster tercbutilico de ácido rac-(IR*,2S*,4R*) - (2-hidroxi-5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
A uma solução de 0,51 ml de Dl PA em 0,5 ml de THE adicionaram-se gota a gota 2,2 ml de n-butilítio (1,6M em hexano) sob -20°C. Depois de 10 min, adicionaram-se 0,5 ml de tolueno e a solução foi submetida a agitação durante 30 min. A mistura foi refrigerada para a -50°C, adicionaram-se 0,73 ml de acetato de terc.butila e continuou-se com agitação durante 1 h sob 50°C. Então adicionaram-se 0,32 g de rac-(IR*,4R*) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermediário K1A.4) dissolvido em 1 ml de THE e a solução foi submetida a agitação sob -50 até -20°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi vazada em gelo/HCl aq., a fase orgânica foi separada, lavada e evaporada. O produto de re122/253 ação bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAc (9:1) para proporcionar 0,30 g do racemato principal, éster terc-butílico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético, na forma de um sólido branco e 0,07 g do racemato secundário, éster terc-butílico de ácido rac-(IR*,2S*,4R*) -2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético, na forma de um óleo incolor.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 241,11.
LC-MS (racemato secundário): tR = 1,05 min; [M+H]+: 315,18 .
K1A.6: Éster terc-butílico de ácido (1S,2S,4S) -(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético e éster terc-butílico de ácido (1R,2R,4R) -(2-Hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
Separou-se éster terc-butílico de ácido rac(IR*,2R*,4R*) -(2-Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético nos respectivos enantiômeros utilizando-se HPLC quiral prep. (coluna: Dagelol ChiralPak AD-H, 20x250 mm, 5 pm; Hex/ EtOH 95:5, fluxo 16 ml/min).
HPLC analítico quiral (Dagelol ChiralPak AD-H, 4,6x250 mm, 5 pm; Hex/ EtOH 95:5, fluxo 0,8 ml/min): Enantiômero A: tR = 6,70 min.
Enantiômero B: tR = 7,93 min.
K1B: Éster terc-butílico de ácido rac-(IR*, 2R*, 4R*) (2-hidroxi-5- (3-metoxifenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2123/253 il) -acético
Sintetizado em analogia a KIA a partir de rac(1R*,4R*) -biciclo[2.2.2]octano-2,5-diona utilizando-se um reagente Grignard recém preparado a partir do 3bromoanisol e Mg na etapa Al.3.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 271,31.
K1C: Ester terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (5-(2,6-dimetil-fenil) -2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5©n-2-il) -acético
Sintetizado em analogia a K1A a partir de rac(1R*,4R*) -biciclo[2.2.2]octano-2,5-diona utilizando-se brometo de 2,β-dimetil-fenilmagnésio na etapa Al.3. LC-MS (racemato principal): tR = 1,12 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 269,42.
K1D: Ester terc-butilico de ácido rac-(1R* , 2R* , 4R*) (2-Hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) acético
Sintetizado em analogia a KIA a partir de rac(1R*,4R*) -biciclo[2.2.2]octano-2,5-diona utilizando-se brometo de tiofen-2-il-magnésio na etapa Al.3.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,05 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 247,32
K2A: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il) -acético
K2A.1 (Procedimento Al.6): Mistura de rac-(IR*,4R*,5R*) e rac-(IR*,4R*,5S*) -(5-Hidroxi-5-(4-metoxi-fenil))
124/253 bi-ciclo[2,2.2]octan-2-ona
A uma solução de 2,11 g de rac-(1R*,4R*) biciclo[2.2.2]octano-2,5-diona (intermediário K1A.1) em 80 ml de Et2O adicionou-se sucessivamente 33, 6 ml de solução de brometo de 4-metoxifenilmagnésio (0,5M em THE) sob 0°C e a mistura foi submetida a agitação durante 85 min. sob 0°C. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com gelo-água, acidulada com aq. HC1, e extraída com Et2O. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para proporcionar 3,03 g do produto do título na forma de um óleo incolor, que foi encaixado diretamente na etapa de desidratação seguinte sem qualquer outra caracterização.
K2A.2 (Procedimento Al.7): rac-(IR*,4R*) -5-(4-Metoxifenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
Adicionaram-se 3,03 g de 5-hidroxi-5-(4-metoxifenil) -biciclo[2.2.2]octan-2-ona bruto (intermediário K2A.1) em 100 ml de acetona, adicionaram-se 2,90 g de TsOH e a mistura foi submetida a agitação sob rt durante a noite, então a mistura de reação foi diluída com EtOAc, a fase orgânica lavada com NaHCO3 aq. sat. e evaporada. O material bruto foi purificado por CC com Hep-EtOAc (20:1) para proporcionar 2,36 g de rac(1R*,4R*) -5-(4-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ona.
LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 229,36.
K2A.3: Éster terc-butílico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en125/253
2-il) -acético
Preparado a partir do rac-(IR*,4R*) -5-(4metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermediário K2A. 2) utilizando -se o procedimento Al.5.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 271,39.
K2B: Éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-(2-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K2A utilizando-se brometo de 2-metoxifenilmagnésio no procedimento Al. 6.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,07 min; [M-H2O+H]+: 327,49
K2C: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-Hidroxi-5-(2-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K2A utilizando-se brometo de 4-metoxifenilmagnésio no procedimento Al. 6.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,09 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 255,24.
K2D : Éster terc-butilico de ácido rac-(IR* , 2R* , 4R*) (2-hidroxi-5-(3-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K2A utilizando-se brometo de 3-metilfenilmagnésio no procedimento Al. 6.
126/253
LC-MS (racemato principal): tR = 1,09 min; [M-H2O+H]+: 311,39.
K2E: Éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) (2-Hidroxi-5-(4-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K2A utilizando-se brometo de 4-metilfenilmagnésio no procedimento Al. 6.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,10 min; [M-H2O+H]+: 311,46
K2F: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR* , 2R* , 4R*) (5-(3-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K2A utilizando-se brometo de 3-fluorofenilmagnésio no procedimento Al. 6.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,09 min; [M+H]+: 333,19.
K2G: Éster terc-butilico de ácido rac- (IR*, 2R*, 4R*) (5-(4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K2A utilizando-se brometo de 4-fluorofenilmagnésio no procedimento Al. 6.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,07 min; [M-H2O+H]+: 315,32.
K2H: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,5R*,6R*) (6-Hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il)
127/253 acético
Preparado a partir do rac-(IR*,5R*) biciclo [3.2.2]nonana-6, 8-diona (sintetizado de acordo com procedimentos conhecidos: Can.J.Chem. 1968, 46,
3713-3717) em analogia ao intermediário K2A utilizandose brometo de fenilmagnésio no procedimento Al.6.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,11 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 254,02.
K3A: Éster terc-butílico de ácido rac-(IR* , 2R* , 4R*) (2-hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
K3A.1 (Procedimento Al.8): Mistura de rac-(7R*,8R*, 10R*) e rac-(7R*,8S*,10R*) -7,10-(1,2-Etilen) -8piridin-3-il-l,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol
A uma solução de 3,56 ml n-BuLi (1,6M em hexanos) em 7 ml Et2O adicionou-se gota a gota uma solução de 0,55 ml 3-bromopiridina em 7 ml de Et2O sob -72°C. A suspensão obtida foi submetida a agitação durante 30 min sob a mesma temperatura antes de adicionar-se 0,70 g de rac-(IR*,4R*) -espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2 ' [1,3]dioxolan] -5-ona (intermediário KA1.2) em 6 ml Et2O. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 h sob -60°C e então vazada em uma mistura de solução de NH4C1 sat./gelo. A fase aquosa foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. sat., submetidas a secagem sobre MgSCg e então concentradas in vacuo para proporcionarem 1,1 g de 7,10- (1,2-etilen) -8-piridin-3-il-l,4-dioxa-espiro
128/253 [4.5]decan-8-ol bruto na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+: 262,38.
K3A.2 (Procedimento Al.9) ; Mistura de rac-(IR*,4R*,5R*) e rac-(IR*,4R*,5S*) -5-Hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo [2.2.2]octan-2-ona
A uma solução de 0,99 g de 7,10-(1,2-etilen) 8-piridin-3-il-l,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (intermediário KA3.1) em 20 ml acetona adicionou-se 2,16 g de TsOH e a mistura foi submetida a agitação durante a noite sob rt. A reação foi resfriada rapidamente pela adição de solução de NaHCO3 sat. aq. O pH foi ajustado para 10 mediante utilização de 1M NaOH. A mistura foi extraída com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSCú e concentrada in vacuo para obter-se 0,98 g de 5-hidroxi-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona bruto na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,37 min; [M+H]+: 218,34.
K3A.3 (Procedimento Al.10): rac-(IR*,4R*) -5-Piridin-3il-biciclo[2.2,2]oct-5-en-2-ona
A uma solução de 0,5 g de 5-hidroxi-5-piridin-
3-il-biciclo[2.2.2]octan-2-ona bruto (intermediário K3A.2) em 20 ml DCM adicionaram-se 84 mg de DMAP e 1,6 ml de NEt3. A mistura foi refrigerada para 0°C antes de se adicionar 0,53 ml de mesilcloreto gota a gota. A suspensão resultante foi submetida a agitação sob 0°C durante lhe então durante a noite sob rt. A reação foi resfriada rapidamente pela adição de solução de
129/253
NaHCOa sat. aq. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por CC (EtOAc) proporcionou 0,27 g de rac-(1R*,4R*) -5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ona na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+: 200,30.
K3A.4: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
Preparado utilizando-se o procedimento Al. 5 a partir de rac-(IR*,4R*) -5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ona (intermediário K3A.3).
LC-MS (racemato principal): tR = 0,71 min; [M+H]+: 316,50.
K4A: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-Hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) acético
K4A.1: Mistura de rac-(7R*,8R*, 10R*) e rac-(7R*,8S*, 10R* )_______-7,10 - (1,2-Etilen)_______-8-tiazol-l, 4-dioxaespiro[4.5] decan-8-ol
Em analogia ao procedimento Al.8, dissolveu-se 0,228 ml de tiazol em THE anh. (7,4 ml) sob argônio e a mistura foi refrigerada para -78°C. Adicionaram-se 1,85 ml de uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexanos) gota a gota durante 10 min. A mistura de reação cor de laranja pálido resultante foi submetida a agitação durante lh sob -78°C. Adicionaram-se gota a gota 450 mg
130/253 de rac-(1R*,4R*) -espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'[1,3] dioxo-lan] -5-ona em THF (5 ml) sob -78°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 5 h permitindo-se que a temperatura aumentasse para a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com NH4CI sat. e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 anh.e concentrada in vacuo para proporcionar 576 mg de 7,10-(1,2-etilen) -8-tiazol-l,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,69/0,71 min; [M+H]+: 268,37.
K4A.2: Mistura de rac-(IR*,4R*,5R*) e rac-(1R*,4R*, 5S*) -5-Hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]octan-2-ona
Preparados a partir do 7,10-(1,2-etilen) -8tíazol-1,4-dioxa-espíro[4.5]decan-8-ol em analogia ao procedimento Al.9.
LC-MS: tR = 0,62/0,63 min; [M+H]+: 224,29.
K4A.3 (Procedimento Al.11): rac-(IR*,4R*) -5-Tiazol-2il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
Dissolveram-se 806 mg de 5-hidroxi-5-tiazol-2il-biciclo[2.2.2]octan-2-ona em THF (7,2 ml) e adicionaram-se 2,58 g do reagente de Burgess por partes sob 0°C. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante 4 h, então resfriada rapidamente com água fria e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 anh.,filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por CC utilizan
131/253 do-se EtOAc/heptano (1/2) como eluente para proporcionar 412 mg de rac-(1R*,4R*) -5-tiazol-2-il-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ona na forma de um óleo amarelado. LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+: 206,25.
K4A.4: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) acético
Preparado a partir do rac-(1R*,4R*) -5-tiazol2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermediário K4A.3) em analogia ao procedimento Al.5.
LC-MS (racemato principal): tR = 0,93 min; [M+H]+: 322,39.
K4B: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR* , 2R* , 4R*) (2-hidroxi-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) acético
K4B.1; Mistura de rac-(7R*,8R*,10R*) e rac-(7R*,8S*, 10R*)_______-7,10-(1,2-Etilen)______-8-oxazol-l, 4-dioxaespiro [4. 5] decan-8-ol
Em analogia ao procedimento Al.8, dissolveramse 264 mg de oxazol em THF anh. (8.5 ml) sob argônio e adicionaram-se 3,8 ml de uma solução de complexo BH3THF (1M em THF) sob rt. A mistura foi submetida a agitação durante 3h sob rt e refrigerada para -78°C. Adicionaram-se 2,2 ml de uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexanos) gota a gota durante 5 min. A mistura de reação amarelo escuro resultante foi submetida a agitação durante Ih sob -78°C e adicionaram-se 536 mg de rac(IR*,4R*) -espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'-[1,3]dioxo
132/253 lan] -5-ona em THE (6,6 ml) gota a gota sob -78°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite permitindo-se que a temperatura aumentasse para a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com NH4CI sat. e extraída com DCM. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh.e concentrada in vacuo para proporcionar 698 mg de 7,10-(1,2-etílen) -8-oxazol-l,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol bruto na forma de um sólido amarelado.
LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H]+: 252,32.
K4B.2: Éster terc-butílico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-oxazol-2-il-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) acético
Preparado em analogia ao intermediário K3A utilizando-se 7,10-(1,2-etilen) -8-oxazol-l,4-dioxa-espiro [4.5]decan-8-ol no procedimento Al.9.
LC-MS (racemato principal): tR = 0,92 min; [M+H]+: 306,40
K5A: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
K5A.1 (Procedimento Al.12): (1R*,4R*) -5-oxo-biciclo [2,2.2]oct-2-en-2-il éster de ácido rac-trifluorometanossulfônico
A uma solução de 0,8 g de rac- (IR*, 4R*) espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'-[1,3]dioxolan] -5-ona (Al.2) e 3,16 g de 2,5-di-terc.-butil-4-metilpiridina em 25 ml de DCM, adicionou-se 1,1 ml de anidrido de á133/253 cido trifluorometanossulfônico sob 0°C. Depois de agitação durante 2 h sob 0°C e sob rt durante a noite a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado para proporcionar (1R*,4R*) -5-oxobiciclo[2.2.2]oct-2-en-2-il éster de ácido ractrifluoro-metanossulfônico. O material bruto foi usado sem purificação.
^-NMR (CDC13) : 6,02 (dd, 1H) ; 3,93 (m, 4H) ; 2,79 (m, 2H) ; 1,98 (m, 2H) ; 1,81 (dd, 1H) ; 1,68 (m, 2H) ; 1,32 (m, 1H) .
K5A.2 (Procedimento Al.13): rac-(6R*,9R*) -6,9-(1,2Etilen) -8-(2-naftil) -1, 4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno
A uma solução de 0,42 g de (1R*,4R*) -5-oxobiciclo [2.2.2]oct-2-en-2-i1 éster de ácido ractrifluoro-metanossulfônico bruto em 6 ml de DME adicionaram-se 0,58 g de ácido 2-naftaleno borônico e 0,75 ml de Na2CO3 aq. 2M e a mistura foi lavada com N2. Então, adicionaram-se 0,15 g de tetraquis-(trifenilfosfin) paládio e a mistura foi aquecida em um vaso fechado até 80°C durante a noite. A mistura negra bruta foi diluida com DCM, lavada com água, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. Purificação por CC com Kept to Hept-EtOAc (7:3) proporcionou 0,095 g de rac(6R*,9R*) -6,9-(1,2-etilen) -8-(2-naftil) -1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 1,06 min; [M+H]+: 293,29.
K5A.2:__________rac- (IR*, 4R*)______-5-Naftalen-2-il biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ona
134/253
Preparado a partir do rac-(6R*,9R*) -6,9-(1,2etilen) -8-(2-naftil) -1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno utilizando-se o procedimento Al.4.
LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+: 249,40
K5A.3: Éster terc-butílico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
Preparado utilizando-se o procedimento Al. 5 a partir de rac-(IR*,4R*) -5-naftalen-2-ί1-bicíclo[2.2.2] oct-5-en-2-ona.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,12 min; [M-(CH3)3H2O+H]+: 291,40
K6A: Éster terc-butílico de ácido rac-(IR* , 2R* , 4R*) (2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il) -acético
K6A. 1:__________rac- (1R*, 4R*)__________-6-Metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct -5-en-2-ona
Preparado utilizando-se o método descrito em Jung, Michael E.; Tetrahedron Letters 2005, 46(30),
5057-5061. A uma suspensão de 2,8 g de pentóxido fosforoso em 30 ml DCM anh. adicionaram-se 6,1 ml de 2hexanona seguidos por 14,4 ml de 2-cicloexen-l-ona sob rt. A suspensão foi refrigerada para 0°C com um banho de gelo antes de se adicionarem cuidadosamente 13 ml de ácido trifluorometanossulfôníco. A mistura de reação foi aquecida para rt e então aqueceu-se sob 40°C durante a noite. Adicionaram-se 27 ml de NEt3 gota a gota sob 0°C, a mistura foi submetida a agitação sob rt du
135/253 rante 10 min e então evaporada para secagem. Purificação por CC com EtOAc-Hept (25:75) proporcionou 3,37 g de rac-(IR*,4R*) -6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ona na forma de um óleo castanho.
LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H+CH3CN]+: 220,31 K6A.2: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) (2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il) -acético
Preparado utilizando-se o procedimento Al. 5 a partir de rac-(IR*,4R*) -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ona.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,12 min; [M+H]+: 295,38
K6B: Éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) (2-Hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético K6B·1:___________rac-(IR*,4R*)___________-5-Metil-6-fenilbiciclo [2. 2.2]oct-5-en-2-ona:
A uma suspensão de 0,5 g de pentóxido fosforoso em 30 ml de DCM anh. adicionaram-se 1,3 ml de propiofenona seguido por 2,9 ml de 2-cicloexen-l-ona sob rt. A suspensão foi refrigerada para 0°C com um banho de gelo antes de se adicionarem cuidadosamente 2,6 ml de ácido trifluorometanossulfônico. A mistura de reação foi aquecida para rt e então aqueceu-se sob 40°C durante a noite. Adicionaram-se gota a gota 5,4 ml de NEt3 sob 0°C, a mistura foi submetida a agitação sob rt durante 10 min e então evaporada para secagem. Purificação por
136/253
CC com EtOAc-Hept (2:8) proporcionou 1,2 g de rac(1R*,4R*) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+: 213,09
K6B.2: Éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) (2-Hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético e éster terc-butilico de ácido rac(1R*, 2S*, 4R*)_______________- (2-Hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético
Preparado utilizando-se o procedimento Al. 5 a partir de rac-(1R*,4R*) -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ona.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,11 min; [M+H]+:
329,36
LC-MS (racemato secundário): tR = 1,10 min; [M+H]+: 329,34
K6C: Éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,3R*,4R*) 1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-l,4-etanofenantren-3il-acético
K6C.1: rac-(1R*,4R*) -1,2,3,4,9,10-Hexaidro-3-oxo-l, 4etanofenantreno:
A uma suspensão de 1,9 g de pentóxido fosforoso em 50 ml de DCM anh. adicionaram-se 4,5 ml de alfa tetralona seguido por 9,9 ml de 2-cicloexen-l-ona sob rt. A suspensão foi refrigerada para 0°C com um banho de gelo antes de se adicionarem cuidadosamente 9,0 ml de ácido trifluorometanossulfônico. A mistura de reação foi aquecida para rt e então aqueceu-se sob 40°C duran137/253 te a noite. Adicionaram-se 18,5 ml de NEt3 gota a gota sob 0°C, a mistura foi submetida a agitação sob rt durante 10 min e então evaporada para secagem. Purificação por CC com EtOAc-Hept (2:8) proporcionou 3,9 g de rac-(IR*,4R*) -1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-oxo-l, 4etanofenantreno na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+: 225,10
K6C.2: Éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,3R*,4R*) -
1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-l,4-etanofenantren-3ilacético
Preparado utilizando-se o procedimento Al. 5 a partir de rac-(1R*,4R*) -1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-oxo1,4-etanofenantreno.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,12 min; [M+H]+: 341,12
K7A: Éster terc-butilico de ácido ((1S,4S) -(5RS) -5hidroxi-2 —fenil-2—aza-biciclo[2.2.2]oct—5—il) —acético
K7A.1: (1S,4S) -2-Fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5-ona
Preparado utilizando-se o método descrito em Sunden, Henrik, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 48774880:
A uma solução de 2,4 ml de formaldeido (36,5% em água), 3,1 ml de anilina e 1,0 g de (S) -prolina em 125 ml de DMSO adicionaram-se 6,0 ml de 2-cicloexen-lona. A mistura foi submetida a agitação durante 72h sob rt, resfriada rapidamente com água e extraída com tolueno. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi
138/253 purificado por CC utilizando-se EtOAc/heptano 1/5 até 1/3 para proporcionar 1,1 g de (1S,4S) -2-fenil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ona na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 202,32.
K7A.2: Éster terc-butílico de ácido ((1S,4S) ~(5RS) -5hidroxi-2-feni1-2-a za-biciclo[2.2.2]oct-5-il) -acético
Preparado utilizando-se o procedimento Al. 5 a partir de (1S,4S) -2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5ona, exceto que os diastereoisômeros não foram separados .
LC-MS (os dois diastereoisômeros): tR = 0, 90/0, 99 min; [M+H]+: 318,48.
K8A: Éster terc-butilico de ácido rac-((IR*,2R*,4R*) 2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
K8A.1 : rac-(1R*,4R*) -Biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
Aqueceu-se uma mistura de 7,0 g de aacetoxiacrilonitrila e 3,2 g de 1,3-cicloexadieno em um tubo de microondas fechado sob 90°C durante 24 h. O óleo castanho obtido foi coletado em DCM e evaporado. A mistura bruta foi lavada sobre um chumaço de Celite (2 cm) utilizando-se 300 ml de Hept-EtOAc (9:1) e então concentrada in vacuo. O óleo amarelo foi redissolvido em 10 ml de DMSO e adicionaram-se cuidadosamente 3,2 g de KOH, dissolvido em 5 ml de água. A mistura negra resultante foi submetida a agitação durante 2 d sob rt, diluída com água e extraída 3 vezes com Hept. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 3 vezes com salmoura, submetidas a secagem sobre NaaSCg e concentradas in
139/253 vacuo para obter-se 1,0 g de rac- (1R*, 4R*) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona na forma de um sólido de cor bege.
^-NMR (CDC13) : 6,42 (m, 1H) ; 6,18 (m, IH) ; 3,08 (m, IH); 2,96 (m, 1H); 1,80 - 1,40 (m, 6H).
K8A.2: Éster terc-butilico de ácido rac-((1R*,2R*,4R*) -2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
Preparado a partir do rac-(1R*,4R*) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermediário K8A.1) utilizando-se o procedimento Al.5.
1H-NMR (DMSO) (racemato principal): 6,16 (t, 2H) ; 4,44
(s, 1H) ; 2,41 (m, 1H); 2,15 (s, 2H) ; 2,05 (m, 1H) ; 1,49
(m, 3H) ; 1,36 (s, 9H); 1,30 (m, 1H); 1,11 (m, 1H) ; 0,89
(m, IH).
K9A: Éster terc-butilico de ácido rac-((1R*,2R*,4R*, 5R*) ~2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2il) -acético
K9A.1 (Procedimento Al.14); rac-(7R*,8R*,10R*) -8Metoxi______-7,10-(1, 2-etilen)______-8-fenil-l,4-dioxaespiro[4.5]decano
A uma solução de 267 mg de rac-(7R*,8R*,10R*) -
7,10-(1,2-etilen) -8-fenil-l,4-dioxa-espiro[4,5]decan8-0I (intermediário KIA.3, isômero secundário) em 8 ml THE adicionaram-se 123 mg de NaH (60%) seguidos por 0,19 ml de Mel sob 0°C. Removeu-se o banho de gelo depois de 10 min e prosseguiu-se com a agitação durante a noite sob rt. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com água, extraída com EtOAc, submetida a secagem
140/253 sobre MgSC^ e concentrada in vacuo para proporcionar 0,32 mg de rac-(7R*,8R*, 10R*) -8-metoxi-7,10-(1,2etilen) -8-fenil-l,4-dioxa-espiro[4.5]decano na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,98 min; [M-MeOH+H]+: 243,40
K9A.2: rac-(IR*,4R*,5R*) - 5-Metoxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]octan-2-ona
Preparado a partir do rac-(7R*,8R*,10R*) -8metoxi-7,10-(1,2-etilen) -8-fenil-l,4-dioxa-espiro[4.5] decano (intermediário K9A.1) utilizando-se o procedimento Al. 4.
LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H+CH3CN]+: 272,39
K9A. 3 :____Éster____terc-butilico____de____ácido____rac( (1R*,2R*,4R*,5R*)__________-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-2-il) -acético
Preparado a partir do rac-(7R*,8R*,10R*) -8metoxi-7,10-(1,2-etilen) -8-fenil-l,4-dioxa-espiro[4.5] decano (intermediário K9A.2) utilizando-se o procedimento Al. 5.
LC-MS (racemato principal): tR = 1,07 min; [M+H]+: 347,54.
K9B: Éster terc-butilico de ácido rac((IR*,2R*,4R*,5S*) -2-hidroxi-5-metoxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-2-il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K9A utilizando-se rac-(7R*,8S*,10R*) -7,10-(1,2-etilen) -8fenil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (intermediário K1A.3, isômero principal) no procedimento Al.14.
141/253
LC-MS (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-MeOH+H]+: 315,45.
K9C: Éster terc-butilico de ácido rac((1R*,2S*,4R*,5S*) -2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-2-il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K9A utilizando-se rac-(7R*,8S*,10R*) -7,10-(1,2-etilen) -8fenil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (intermediário KIA.3, principal isômero) no procedimento Al.14.
LC-MS (racemato secundário): tR = 1,06 min; [M-MeOHH2O+H]+: 297,46.
K10A: Éster terc-butilico de ácido rac— (1R*,2R*,4R*,5R*) -5-hidroxi-(3'H-espiro(biciclo[2.2.2] octano-2,1'-iatenzofuran) -5-il) -acético
K10A.1; rac-(7R*,8R*,10R*) -7,10-(1,2-etilen) -8-(2hidroximetil-fenil) -1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol e rac-(7R*,8S*,10R*)
-7,10-(1,2-etilen)
-8- (2hidroximetil-fenil) -1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol
A uma solução de 7,20 g de álcool 2bromobenzilico em 75 ml de THE anh. adicionaram-se gota a gota sob -78°C 36,3 ml de n-butilitio (1,6M em hexa no). Depois de submetida a agitação durante 30 min sob e mesma temperatura adicionou-se uma solução de 2,30 g de rac-(IR*,4R*) -espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'[1,2] dioxolan] -5-ona (intermediário K1A.2) em 25 ml THF anh. e continuou-se com a agitação durante 2,5 h no banho de refrigeração. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com NH4C1 sat. aq. , extraída com EtOAc,
142/253 submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAc (1:1) para proporcionar 0,66 g do racemato secundário, rac-(7R*,8R*,10R*) -7,10-(1,2-etilen) -8-(2hidroximetil-fenil) -1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol, na forma de um óleo amarelo e 1,74 g do racemato principal, rac-(7R*,8S*, 10R*) -7,10-(1,2-etilen) -8-(2hidroximetil-fenil) -1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol, na forma de um óleo amarelo.
LC-MS (racemato secundário): tR = 0.76 min; [M-H2O+H]+:
273.39.
LC-MS (racemato principal): tR = 0,79 min; [M-H2O+H]+:
273.40.
K10A.2 (Procedimento Al.15): rac-(1R*, 2R*, 4R*) -3Ήespiro(biciclo[2.2.2]octan-2,11-iatenzofuran) -5-ona
A uma solução de 0,72 g de rac-(7R*,8R*,10R*) -
7,10-(1,2-etilen) -8-(2-hidroximetil-fenil) -1,4-dioxaespiro [4, 5] decan-8-ol (intermediário K10A.1, racemato secundário) em 7 ml DCM adicionou-se 1,0 ml de TFA sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob rt e então concentrada in vacuo. Ο produto bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAc (9:1) para proporcionar 0,30 g de rac-(IR*,2R*,4R*) 3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1'-iatenzofuran) -5ona na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,89 min; [M+CH3CN+H]+: 270,41.
K10A. 3 :____Éster____terc-butilico____de____ácido____rac(1R*,2R*,4R*,5R*) -5-hidroxi-(3'H-espiro(biciclo[2.2.2]
143/253 octano 2,1' iatenzofuran) -5-11) -acético
Preparado a partir do rac- (1R*, 2R*, 4R*) -3Ήespiro (biciclo[2.2.2]octan-2,11-iatenzofuran) -5-ona
(intermediário K10A.2) utilizando-se o procedimento
Al. 5.
LC-MS: tR = 1,06 min; [M+H]+: 345, 66.
K10B: Éster terc-butilico de ácido rac-
(1R*,2S*,4R*,5R*) -5-hidroxi-(3'H-espiro(biciclo[2.2.2] octano-2,1'-iatenzofuran) -5-il) -acético
Preparado em analogia ao intermediário K10A utilizando-se rac-(7R*,8S*,10R*) -7,10-(1,2-etilen) -8(2-hidroximetil-fenil) -1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (intermediário K10A.1, principal isômero) no procedimento Al.15.
LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+: 345,54.
Preparação de blocos de construção
BB1. [3-(5,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
BB1.1 Éster terc-butilico de ácido [3-(2-Amino-4,5dimetoxi-fenilcarbamoil) -propil] -metil-carbâmico
A uma solução de 0,95 g de ácido 4(benziloxicarbonil-metil-amino) -butirico em 20 ml de THF adicionaram-se 3,3 ml de DIPEA, 0,61 g de HOBt e 0,86 g EDC. Depois de submetida a agitação durante 5 min adicionou-se 1,0 g de diidrocloreto de 4,5dimetoxi-benzeno-1,2-diamina e a mistura foi submetida a agitação sob rt durante a noite. Adicionou-se solução de NaHCO3 aq. saturado, as fases foram separadas e a
144/253 fase orgânica foi lavadas com salmoura. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, e concentradas in vacuo.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 402,56.
BB1.2 Éster terc-butilico de ácido [3-(5, 6-DimetoxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbâmico
A uma mistura de éster benzilico de ácido [3(2-amino-4,5-dimetoxi-fenilcarbamoil) -propil] -metilcarbâmico bruto (obtido a partir de ácido 4(metilamino)butirico e benzilcloroformato) em 6 ml tolueno adicionaram-se umas poucas gotas de DMF e 358 mg de TsOH e a mistura de reação foi aquecida sob 150°C durante 2 h no microondas. Adicionou-se solução de NaHCO3 aq.saturado, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, e concentradas in vacuo. Purificação por CC EtOAc-MeOH (95:5) proporcionou 0,65 g de éster benzilico de ácido [3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-carbâmico na forma de um óleo castanho.
LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+: 384,49.
BB1.3 [3- (5, 6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
Evacuou-se 3 vezes uma solução de 0,65 g de éster benzilico de ácido [3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbâmico em 10 ml EtOH com N2 antes de se adicionarem 100 mg de 10%, peso, de Pd/C . A mistura de reação foi então submetida a agitação
145/253 sob uma atmosfera de H2 (balão) sob rt durante a noite. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com 100 ml de EtOH proporcionou depois de concentração in vacuo 377 mg de [3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,48 min; [M+H]+: 250,20.
De forma análoga ao procedimento descrito para
3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina, sintetizaram-se os seguintes análogos de benzimidazol:
BB2 . [3-(7-Metoxi-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
BB2.1 3-Metoxi-6-metil-benzeno-l,2-diamina
Sintetizou-se 3-metoxi-6-metil-benzeno-l,2diamina por suspensão de 3,3 g de l-metoxi-4-metil-2,3dinitro-benzeno (Can.J.Chem.65, 1233-1240, 1987) em 100 ml EtOH, evacuação 3 vezes com N2 e adição de 450 mg de 10%, peso, de Pd/C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) durante a noite. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com 100 ml de EtOH proporcionou depois de concentração in vacuo 2,2 g de 3-metoxi-6-metil-benzeno-l,2-diamina na forma de um óleo castanho.
LC-MS: tR = 0,45 min; [M+H]+: 153,35.
BB2.2 [3-(7-Metoxi-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)____propil] -metil-amina
Preparado a partir de 3-metoxi-6-metil-benzeno-
1,2-diamina em analogia aos métodos descritos para [3-
146/253 (5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina.
LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+: 234,18.
BB3. {3-[4-(terc.-Butil-dimetil-silaniloxi) -1Hbenzoimidazol-2-il] -propil} -meti] -amina
BB3.1 3 - (terc. -Butil-dimetil-silaniloxi)_____-benzeno-
1,2-diamina
Sintetizou-se 3-(terc.-butil-dimetilsilaniloxi) -benzeno-1,2-diamina mediante dissolução de 4,86 g de 2,3-diamino-fenol em 80 ml DCM e adição de
6,5 g de TBDMSC1 seguido por 3,2 g de imidazol. Depois de agitação durante a noite sob rt adicionou-se água, a fase orgânica foi separada, lavada com NH4C1 aq. sat. e submetida a secagem sobre MgSO4. Concentração in vacuo proporcionou 9,0 g de 3-(terc.-butil-dimetilsilaniloxi) -benzeno-1,2-diamina na forma de um óleo castanho.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 239,33.
BB3.2 { 3 - [4 - (terc . -Butil-dimetil-silaniloxi)______-1Hbenzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amina
Preparado a partir de 3-(terc.-butil-dimetilsilaniloxi) -benzeno-1,2-diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+: 320,37.
BB4. [3-(4-Metoxi-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
Preparado a partir de 3-metoxi-N1-metil
147/253 benzeno-1,2-diamina (J.Med.Chem.1998, 41, 4062-4079) em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6-dimetoxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,42 min; [M+H]+: 234,33.
BB5. [3-(4-Isopropoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
BB5.1 3-Isopropoxi-benzeno-l,2-diamina
A uma solução de 5 g de 2-amino-3-nitrofenol em 10 ml DMF adicionaram-se 4,9 g de K2CO3 e 3,6 ml de 2iodopropano. A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante a noite e então concentrada in vacuo. O resíduo foi recolhido em NH4C1 aq.sat. e extraído com EtOAc (3 vezes). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por CC com EtOAc-Hept (2:8) proporcionou 5,2 g de 2isopropoxi-6-nitro-fenilamina na forma de um óleo de cor laranja.
LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+: 197,04.
Evacuou-se 3 vezes uma solução de 5,2 g de 2isopropoxi-6-nitro-fenilamina em 100 ml de EtOH com N2 antes de se adicionarem 600 mg de 10%, peso, de Pd/C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 6 h. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH proporcionou depois de concentração in vacuo 4,2 g de 3-isopropoxibenzeno-1,2-diamina na forma de um óleo escuro. LC-MS: tR = 0,48 min; [M+H]+: 167,05
148/253
BB5.2 [3-( 4-Isopropoxi-lH-benzoimidazol-2-il)________ propil] -metil-amina
Preparado a partir de 3-isopropoxi-benzeno-l,2diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,54 min; [M+H]+: 248,34.
BB6. [3-(4-Etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina
BB6.1 3-Etoxi-benzeno-l,2-diamina
Preparado a partir do iodoetano em analogia a
3-isopropoxi-benzeno-l,2-diamina.
LC-MS: tR = 0,43 min; [M+H]+: 153,26
BB6.2 [3-(4-Etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina
Preparado a partir do 3-etoxi-benzeno-l,2diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+: 234,33.
BB7 . Éster metilico de ácido 2-(3-metilamino-propil) -lH-benzoimidazol-4-carboxílico
Preparado a partir de éster metilico de ácido
2,3-diamino-benzóico (J. Med. Chem. 2000, 43(22), 40844097) em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,49 min; [M+H]+: 248,37.
BB8. Ester metilico de ácido 2-(3-metilamino-propil) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico
Preparado a partir de éster metilico de ácido
149/253
3,4-diamino-benzóico (Eur.J.Med.Chem. 2004, 39(3), 291298) em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,49 min; [M+H]+: 248,31.
BB9. [3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina
Preparado a partir de 3-metoxi-benzeno-l,2diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,46 min; [M+H]+: 220,17.
BB10. [3-(6-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina
Preparado a partir de 4-metoxi-benzeno-l,2diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,45 min; [M+H]+: 220,28.
BB11. [2-(7-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -etil] metil-amina
BB11.1 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-amino-3metoxi-fenilcarbamoil) -etil] -metil-carbâmico
A uma solução de 1,35 g de ácido terc.butoxicarbonil-metilamino-propanóico em 50 ml de DCM adicionaram-se 3,4 ml de DIPEA, 81 mg de DMAP, 1,0 g de HOBt, 1,5 g de EDC e 0,91 g de 3-metoxibenzeno-l, 2diamina. A mistura resultante foi submetida a agitação sob rt durante 3 h e então resfriada rapidamente com água. A fase orgânica foi lavadas com NaHCO3 sat. aq., submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo
150/253 para proporcionar 2,9 g de éster terc-butilico de ácido [2-(2-amino-3-metoxi-fenilcarbamoil) -etil] -metilcarbâmico na forma de um óleo castanho.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 324,35.
BB11.2 Éster terc-butilico de ácido [2-(7-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -etil] -metil-carbâmico
Aqueceu-se uma solução de 2,1 g de éster tercbutilico de ácido [2-(2-amino-3-metoxi-fenilcarbamoil) -etil] -metil-carbâmico bruto em 10 ml de ácido acético sob 65°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por CC com EtOAc para proporcionar
1,5 g de éster terc-butilico de ácido [2-(7-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -etil] -metil-carbâmico na forma de uma espuma de cor laranja.
LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+: 306,22
BB11.3 [2-(7-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -etil] metil-amina
Tratou-se uma solução de 1,5 g de éster tercbutilico de ácido [2-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) etil] -metil-carbâmico em 10 ml DCM com 0,39 ml de TEA e submeteu-se a agitação durante a noite sob rt. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, redissolvida em DCM e tratada com NaOH diluído. Depois de separação das 2 fases a fase aquosa foi liofilizada para proporcionar 380 mg de [2-(7-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amina na forma de urn ÈÔlMdo tie =coCt, trèg^ein; [M+H]+: 206, 25.
BB12. [3-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il) -propil]
151/253
-metil-amina
Preparado a partir do 4,5-diclorobenzeno-l, 2diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dímetoxí-lH-benzoimidazol-2-í1) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H]+: 258,25.
BB13. 3-Piridin-3-il-propionaldeído
Preparado conforme descrito em J.Med.Chem. 2004, 47(10), 2414-2417.
BB14. [3-(3,4-Dimetoxi-fenil) -propil] -metil-amina
Preparado conforme descrito em Hengartner, Urs; Ramuz, Henri: EP 388739.
BB15. [3-(3,4-Dietoxi-fenil) -propil] -metil-amina
BB15.1 Etil éster de ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil) propiônico
A uma solução de 1,9 g de etil éster de ácido 3-(3,4-diidroxi-fenil) -propiônico em 3 ml de DMF adicionaram-se 2,5 g de K2CO3 e 1,5 ml de iodoetano. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob rt. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi diluído com NH4CI aq. sat. e extraído com EtOAc (3x) . As fase orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por CC com EtOAc-Hept (2:8) proporcionou 1,6 g de etil éster de ácido 3(3,4-dietoxi-fenil) -propiônico na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+: 267,36.
BB15.2 Ácido 3-(3, 4-dietoxi-fenil) -propiônico
152/253
A uma solução de 0,94 g de etil éster de ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil) -propiônico em 6 ml de EtOH adicionaram-se 0,59 g de LiOH.H2O dissolvido em 3 ml de H20 e 5 ml de MeOH. A mistura foi submetida a agitação sob rt durante 30 min. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre água e Et2O. A camada aq. foi separada e acidulada com IN HC1. O sólido branco resultante foi filtrado e submetido a secagem para proporcionar 0,67 g de ácido 3(3,4-dietoxi-fenil) -propiônico na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: 239,30.
BB15.3 3-(3,4-Dietoxi-fenil) -N-metil-propionamida
A uma solução de 0,72 g de ácido 3-(3,4dietoxi-fenil) -propiônico em 10 ml de THE adicionaramse 1,6 ml de DIPEA, 0,45 g de HOBt, 0,63 g de EDC e 10 ml de MeNH2 (2M em THE) . A mistura de reação foi aquecida em um vaso fechado durante a noite sob 70°C. Realizaram-se outras adições de MeNH2 durante as 12 h seguintes. A mistura foi então concentrada in vacuo, ο resíduo foi recolhido em NaHCCA aq. sat. e lavado com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por CC com EtOAc proporcionou 0,16 g de 3-(3,4-dietoxi-fenil) -N-metilpropionamida na forma de um sólido.
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 252,32.
BB15.4 [3-(3,4-Dietoxi-fenil) -propil] -metil-amina
153/253
A uma solução de 0,26 g de 3-(3,4-dietoxifenil) -N-metil-propionamida em 5 ml de THF adicionouse 1,4 ml de uma solução de LiAlH4 (2,3M em THF) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 h sob rt e durante 2 h sob 60°C. Sob rt, adicionou-se gota a gota uma solução IM de NaOH. A mistura resultante foi filtrada sobre um chumaço de celite, lavada com THF e o filtrado concentrado in vacuo. Purificação por CC com EtOAc-MeOH (7:3) proporcionou 0,13 g de [3-(3,4-dietoxi-fenil) -propil] -metil-amina na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H]+: 238,35.
BB16. [2-(3,4-Dietoxi-fenil) -etil] -etil-amina
BB16.1 Éster terc-butilico de ácido [2-(3,4-Dietoxifenil) -etil] -carbâmico
A uma solução de 7,5 g de éster terc-butilico de ácido [2-(3,4-dihidroxi-fenil) -etil] -carbâmico (J. Am.Chem. Soc. 2004, 126(46), 15030-15031) em 20 ml DMF adicionaram-se 8,1 g de K2CO3 e 4,7 ml de iodoetano. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob rt e então concentrada in vacuo. O resíduo foi recolhido com solução de NH4C1 sat. e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por CC com EtOAc-Hept (2:8) proporcionou 6,8 g de éster tercbutilico de ácido [2-(3,4-dietoxi-fenil) -etil] carbâmico na forma de um óleo amarelo.
154/253
LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+: 310,27.
BB16.2 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -etilamina
A uma solução de 6,5 g de éster terc-butilico de ácido [2-(3,4-dietoxi-fenil) -etil] -carbâmico em 20 5 ml DCM adicionaram-se 5 ml de TEA sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante 30 min quando se adicionaram outros 5 ml de TEA. Depois de submetida a agitação durante outras 2 h, adicionou-se solução de IM NaOH gota a gota. A mistura foi extraída 10 duas vezes com DCM, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar 4,3 g de 2-(3,4dietoxi-fenil) -etilamina na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+: 210,32.
BB16.3 [2-(3,4-Dietoxi-fenil) -etil] -etil-amina
A uma solução de 0,43 g de 2-(3,4-dietoxifenil) -etilamina em 3 ml MeOH adicionaram-se 270 mg de 5%, peso, Rh/C e 0,22 ml de MeCN. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (ba20 lão) durante 3 dias e então filtrada sobre um chumaço de celite e lavada com 100 ml MeOH. Concentração in vacuo proporcionou 0,4 g de [2-(3,4-dietoxi-fenil) -etil] -etil-amina na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H]+: 238,35.
BB17 . 3-Metoxi-2-metoximetil-2-metil-N- (3-oxo-propil)
-propionamida
BB17.1 N-(3,3-Dietoxi-propil) -3-metoxi-2-metoximetil2-metil-propionamida
155/253
Dissolveram-se 5 g de ácido 3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propiônico (preparado como em EP609058) em 49 ml de DCM e 12 ml de THF. Adicionaramse sucessivamente 11,4 ml de DIPEA, 5,84 g de HOBt, 7,07 g de EDC1 e 5,45 g de 3,3-dietoxi-propilamina. A mistura foi submetida a agitação durante 23 h sob rt, diluída com DCM e lavada com NaHCO3 sat. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. 0 material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se heptano/EtOAc a partir de 3/1 até 0/1 como eluente para proporcionar 7,25 g de N-
(3,3-dietoxi-propil) -3-metoxi-2-metoximetí1 -2-metil-
propionamida na forma de um óleo amarelado.
1H-NMR (CDC13): 7,04 (s, 1H) , 4,51 (t, 1H), 3,45-3,7
(m, 4H) , 3,43 (s, 4H ), 3,32 (s, 6H) , 3,30 l [dd, 2H) ,
1,79 (dd, 2H) , 1,19 (t, 6H), 1,12 (s, 3H).
BB17.2 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil) -propionamida
A uma solução de 3 g de N-(3,3-díetoxí-propí1) -3-metoxi-2-metoxímetí1-2-metil-propionamida em 71 ml de acetona adicionou-se 3,91 g de TsOH’H2O. A mistura foi submetida a agitação durante noite sob rt, resfriada rapidamente com -NaHCCh sat.e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se heptano/EtOAc a partir de 100/0 até 0/100 como eluente para proporcionar 2,19 g de 3-metoxi-2
156/253 metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil) -propionamida. LC-MS: tR = 0,52/0.67 min; [M+H]+: 218,35.
BB18. 2-Metoxi-2-metil-N- (3-oxo-propil) -propionamida
Preparado a partir de ácido 2-metoxi-2-metilpropiônico (preparado como em J. Am. Chem. Soc. 1948, 70 1153-8) em analogia aos métodos descritos para 3metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil) propionamida.
LC-MS: tR = 0,41 min; [M+H]+: 174,39.
BB19. 2,2-Dimetil-N-(3-oxo-propil) -propionamida
Preparados a partir de cloreto de 2,2-dimetilpropionil na ausência de um reagente de acoplamento em analogia aos métodos descritos para 3-metoxi-2metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil) -propionamida. ^-NMR (CDC13) : 9,81 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 3,52 (dd, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,16 (s, 9H).
BB20. Ácido 3-[4,5-difenil-l-(2-trimetilsilaniletoximetil) -lH-imidazol-2-il] -propiônico
BB20.1. Ácido 3-[4,5-Difenil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil) -lH-imidazol-2-il] -propiônico
Submeteu-se a refluxo uma solução de 1 g de benzil, 1,01 g de metila 4,4-dimetoxibutirato e 2,87 g de acetato de amônio em 23 ml de ácido acético durante 5 h. A mistura foi vazada em água, basifiçada com uma solução de hidróxido de amônio aq. a 25% e extraída com DCM. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh.e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se hepta
157/253 no/EtOAc a partir de 85/15 até 0/100 como eluente para proporcionar 633 mg de éster metílico de ácido 3-(4,5difenil-lH-imidazol-2-il) -propiônico na forma de urn sólido amarelado.
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 307,31.
BB20.2 Éster metílico de ácido 3-[4,5-difenil-l-(2trimetilsilanil-etoximetil)_____-lH-imidazol-2-il]_____Ξ propiônico
Adicionaram-se por partes 47 mg de hidreto de sódio a uma solução de 300 mg de éster metílico de ácido 3-(4,5-difenil-lH-imidazol-2-il) -propiônico em 2 ml de DMF anh. sob 0°C. A mistura foi submetida a agitação durante lh sob 0°C então adicionaram-se gota a gota 179 mg de SEM-C1 sob 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a rt, submetida a agitação durante lh, então vazada em água e extraída com Et2O. A fase orgânica foi lavada com água/salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 anh., e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se heptano/EtOAc a partir de 88/12 até 0/100 na forma de um eluente para proporcionar 308 mg de éster metílico de ácido 3 - [4,5-difenil-l-(2-trimetilsilani1-etoxime-1il) -lH-imidazol-2-il] -propiônico na forma de um óleo amarelado .
LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+: 437,41.
BB20.3 Ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -propiônico
Dissolveram-se 150 mg de éster metílico de áci
158/253 do 3-[4,5-difenil-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1Himidazol-2-il] -propiônico em 1 ml de etanol e trataram-se com 0,7 ml de uma solução IM aq. de hidróxido de sódio. A mistura foi dividida entre água e Et2O. A camada aq. foi separada, acidulada com 25%-HCl e extraída com DCM. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo para proporcionar 137 mg do produto ácido 3-[4,5-difenil-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -propiônico na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+: 423,47.
BB21. Acido 3-isoquinolin-4-il-propiônico
BB21.1__Éster terc-butílico de ácido 3-isoquinolin-4il-acrílico
A uma mistura de 3 g de 4-bromoisoquinolina, 6,2 ml de éster terc-butilico de ácido acrilico e 2,66 ml de DIPEA em 30 ml de DMF sob argônio adicionou-se 0,169 ml de P(OMe)3 e 160 mg de Pd(OAc)2. A mistura de reação foi aquecida durante 2 h sob 120°C e o DMF foi evaporado sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com DCM e filtrado sobre um chumaço de silica gel. O filtrado foi lavado com ácido cítrico a 10%, água e salmoura. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se heptano/EtOAc a partir de 94/6 até 50/50 na forma de um eluente para proporcionar 2,7 g de éster terc-butílico de ácido 3-isoquinolin-4-il-acrílico na forma de um sólido
159/253 amarelo .
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 256,29.
BB21.2—Éster—terc-butilico de ácido 3-isoquinolin-4il-propiônico
Evacuou-se uma solução de 1,58 g de éster tercbutilico de ácido 3-isoquinolin-4-il-acrilico em 12 ml de EtOAc 3 vezes com N2 antes de se adicionarem 200 mg de Pd/C a 10%, peso. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 durante a noite sob rt e filtrada sobre um chumaço de celite. A torta foi lavada com EtOAc/MeOH e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar 1,54 g de éster terc-butilico de ácido 3-isoquinolin-4-il-propiônico na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 258,31 —B21·3__Ácido 3-isoquinolin-4-il-propiônico
A uma solução de 800 mg de éster terc-butilico de ácido 3-isoquinolin-4-il-propiônico em 6,2 ml de DCM adicionou-se 6,2 ml de TEA. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 h sob rt e evaporada para secagem para proporcionar 1,57 g de ácido 3isoquinolin-4-il-propiônico como o sal de ácido trifluoroacético na forma de um sólido castanho.
LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+: 202,24
BB22. Ácido 3—quinolin-3-il-propiônico
Preparado como sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-quinolin-3-il-propiônico a partir de 3bromoquinolina em analogia aos métodos descritos para
160/253 ácido 3 isoquinolin-4-il-propiônico utilizando-se PdCl2dppf. CH2C12 e NaOAc na reação de Heck.
LC-MS: tR = 0,53 min; [M+H]+: 202,23.
BB23. Ácido 3-quinolin-4-il-propiônico
Preparado como sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-quinolin-4-il-propiônico a partir de 4cloroquinolina em analogia aos métodos descritos para o ácido 3-isoquinolin-4-il-propiônico utilizando-se as condições descritas em J. oug. Chem. 2003, 68(18),
7077-7084, na reação de Heck.
LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+: 202,25.
BB24. (3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) -metil-amina
BB24.1 Furo[2,3-b]piridin-5-il-metanol
A uma solução de 1,9 g de etil éster de ácido furo[2,3-b]piridina-5-carboxilico (GB 2289276) em 30 ml de THF adicionaram-se gota a gota 17,3 ml de uma solução de LÍA1H4 (2,3M THF) sob ~20°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 h sob -20°C e então resfriada rapidamente por adição de solução 1M NaOH. A mistura resultante foi filtrada sobre um chumaço de celite, lavada com THF e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação por CC utilizando-se EtOAc proporcionou 0,5 g de furo[2,3-b]piridin-5-il-metanol na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+: 150,20.
BB24.2 Furo[2,3-b]piridina-5-carbaldeido
A uma solução de 0,47 g de furo [2,3-b] piridin5-il-metanol em 2 ml de DCM adicionou-se 10 ml de uma
161/253 solução Dess-Martins-Periodinane (15% em DCM). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então resfriada rapidamente com sat.-NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. Ο material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se heptano/EtOAc 30/70 como eluente para proporcionar 0,38 g de furo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+: 148,02.
BB24.3__3-Furo[2,3-b] piridin-5-il-N-metil-acrilamida
A uma solução de 0,25 g de cloreto de metilcarbamoilmetil-trifenil-fosfônio (J.Med.Chem.2003, 46,
399) em 1 ml de THF adicionou-se 0,88 ml de n-BuLí (1,6M) sob -60°C. Depois de agitação durante 1 h sob 60°C adicionou-se uma solução de 0,1 g de furo [2,3b]pirídina-5-carbaldeido em 1 ml de THF e a mistura de reação resultante foi submetida a agitação durante 5 h alcançando lentamente a rt. A mistura de reação foi vazada sobre gelo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. Purificação por CC utilizando-se EtOAc como eluente proporcionou 0,13 g de 3-furo[2,3-b]piridin-5-ί1N-metil-acrilamída na forma de uma mistura de isômeros E/Z.
LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+: 203,03.
BB24.4 3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-propionamida
Evacuou-se 3 vezes uma solução de 1,69 g de 3
162/253 furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-acrilamida em 19 ml de EtOH com N2 antes de se adicionarem 350 mg de Pd/C a 10-5, peso. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 durante 90 min sob rt e filtrada sobre um chumaço de celite. A torta foi lavada com EtOAc/MeOH e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação por CC utilizando-se EtOAc/MeOH 90/10 como eluente proporcionou 0.39 g de 3-furo[2,3-b]piridin-5-ilN-metil-propionamida na forma de um sólido branco. LC-MS: tR = 0,69 min; [M+H]+: 205,48.
BB2 4.5--(3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) -metil-amina
A uma solução de 0,36 g de 3-furo [2,3b]piridin-5-il-N-metil-propionamida em 10 ml de THF adicionou-se gota a gota 2,3 ml de uma solução de LÍA1H4 (2,3M THE) sob 0°C. A mistura de reação foi aquecida lentamente para 60°C durante lhe submetida a agitação durante outras 2 h sob 60°C. A reação foi resfriada rapidamente por adição de solução 1M NaOH. A mistura resultante foi filtrada sobre um chumaço de celite, lavada com THF e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar 0,35 g de (3-furo[2,3-b]piri-din-5-ilpropil) -metil-amina na forma de um óleo castanho. LC-MS: tR = 0,56 min; [M+H]+: 191,09.
BB25. Metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il) propil] -amina
Preparado a partir de etil éster de ácido 2metoximetil-furo[2,3-b]piridina-5-carboxilico em analogia aos métodos descritos para (3-furo[2,3-b]piridin-5163/253 il propil) -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+: 205,54.
BB26 . Metil- [3- (4-trif luorometoxila-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -amina
BB26.1 3-Trifluorometoxila-benzeno-1,2-diamina
Sintetizou-se 3-trifluorometoxila-benzeno-1,2diamina por dissolução de 0,79 g de 2-nitro-6trifluorometoxila-fenilamina (J.Med.Chem. 1999, 42, 15, 2828-2843) em 20 ml EtOH, evacuando-se 3 vezes com N2 e adicionando-se 80 mg de Pd/C a 10%, peso. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 5 h. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH e EtOAc proporcionaram depois de concentração in vacuo 0,55 g de 3-trifluorometoxilabenzeno-1 , 2-diamina na forma de um óleo castanho.
LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+: 193,20.
BB26·2__Metil- [3-(4-trifluorometoxila-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -amina
Preparado a partir do 3-trifluorometoxilabenzeno-1 , 2-diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina.
LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+: 274,06.
BB27. [3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
BB27.1 3,6-Dimetoxi-benzeno-l,2-diamina
Sintetizou-se 3,6-dimetoxi-benzeno-l,2-diamina por dissolução de 6,0 g de 1,4-dimetoxi-2,3-dinitro
164/253 benzeno (Eur. J.Org.Chem. 2006, 2786-2794) em 220 ml EtOH, evacuação 3 vezes com N2 e adição de 600 mg de Pd/C a 10%, peso. A reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão). Adicionaram-se outros 300 mg de Pd/C a 10%, peso, depois de 2 dias e a mistura foi submetida a agitação durante outras 24 h. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH e EtOAc proporcionaram depois de concentração in vacuo 4,3 g de 3, 6-dimetoxi-benzeno-l,2-diamina na forma de um sólido escuro.
LC-MS: tR = 0,48 min; [M+H]+: 169,09.
BB27.2 [3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)________propil] -metil-amina
Preparados a partir de 3,6-dimetoxi-benzeno1,2-diamina em analogia aos métodos descritos para [3(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina .
LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+: 250,13.
BB28. [3-(4,5-Dimetoxi-7-metil-lH-benzoimidazol-2-il)
-propil] -metil-amina
BB28.1 1,2-Dimetoxi-5-metil-3,4-dinitro-benzeno
Sintetizou-se 1,2-dimetoxi-5-metil-3,4-dinitrobenzeno por adição de 15,0 g de 3,4-dimetoxitolueno por partes a uma mistura de 60 ml de ácido nitrico fumigado e 300 ml de água mantendo-se a temperatura < 20°C com o auxílio de um banho de gelo. A reação foi submetida a agitação durante 1 h sob 0°C, resfriada rapidamente pela adição de gelo e submetida a agitação durante outra
165/253
h. O sólido amarelo foi removido por filtragem, lavado com água gelada e submetido a secagem in vacuo para proporcionar 9,2 g de 1,2-dimetoxi-5-metil-3,4-dinitrobenzeno na forma de um sólido amarelo.
1H-NMR (CDC13) : 6,88 (s, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H); 2,52 (s, 3H).
BB28.2 3,4-Dimetoxi-6-metil-benzeno-l,2-diamina
Sintetizou-se 3,4-dimetoxi-6-metil-benzeno-l,2diamina por dissolução de 11,5 g de 1,2-dimetoxi-5metil-3,4-dinitro-benzeno em 300 ml EtOH, evacuação 3 vezes com N2 e adicionando-se 1,0 g de Pd/C a 10%, peso. A reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 2 dias. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH proporcionaram depois de concentração in vacuo 8,8 g de 3,4-dimetoxi-6-metilbenzeno-1,2-diamina na forma de um óleo castanho.
LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+: 183,27.
BB28.3 [3-(4,5-Dimetoxi-7-metil-lH-benzoimidazol-2-il)
-propil] -metil-amina
Preparado a partir do 3,4-dimetoxi-6-metilbenzeno-1,2-diamina em analogia aos métodos descritos para [3- (5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina.
LC-MS: tR = 0,58 min; [M+H]+: 264,14.
BB29. {3-[4-(2-Metoxi-etoxi) -lH-benzoimidazol-2-il]
-propil) -metil-amina
BB29.1 3-(2-Metoxi-etoxi) -benzeno-1,2-diamina
Preparado a partir do l-bromo-2-metoxietano e
166/253 amino 3 nitrofenol em analogia a 3-isopropoxibenzeno-1,2-diamina.
LC-MS: tR = 0,48 min; [M+H]+: 183,12.
BB29.2 {3-[4-(2-Metoxi-etoxi) -lH-benzoimidazol-2-il]
-propil} -metil-amina
Preparado a partir do 3-(2-metoxi-etoxi) benzeno-1,2-diamina em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina.
LC-MS: tR = 0,56 min; [M+H]+: 264,12.
BB30. [3-(4-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina
Preparado a partir do 3-cloro-benzeno-l,2diamina (J. Med. Chem. 1981, 24(1), 93-101) em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6-dimetoxí-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+: 224,18.
BB31. N-[2-(3-Metilamino-propil) -lH-benzoimidazol-4il] -acetamida
BB31.1 Éster terc-butilico de ácido [3-(2-Amino-3nitro-fenilcarbamoil) -propil] -metil-carbâmico
A uma solução de 9 g de ácido 4-(tercbutoxicarbonil-metíl-amíno) -butírico (preparado a partir de ácido 4-(metilamino)butírico e anidrido BOC) em 159 ml DCM adicionaram-se 14,2 ml de DIPEA, 8 g de HOBt e 9, 1 g de EDC. Depois de agitação durante 5 min adicionaram-se 6,1 g de 3-nitro-benzeno-l, 2-diamina e a mistura foi submetida a agitação durante 4 dias sob rt.
167/253
Adicionou-se solução de NaHCO3 aq. saturado, as fases foram separadas e a fase orgânica lavada com salmoura. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, e concentradas in vacuo. Purificação por CC utilizando-se EtOAc/heptano 1/4 a 3/1 proporcionou 5,2 g de éster terc-butilico de ácido [3-(2-amino3-nitro-fenilcarbamoil) -propil] -metil-carbâmico na forma de uma espuma cor de laranja.
LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+: 352,48.
BB31.2 Éster terc-butilico de ácido metil-[3-(4-nitrolH-benzoimidazol-2-il) -propil] -carbâmico
Aqueceu-se uma solução de 4,4 g de éster tercbutilico de ácido [3-(2-amino-3-nitro-fenilcarbamoil) propil] -metil-carbâmico em 36 ml de ácido acético sob 90°C durante 5 h e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi recolhido em DCM, lavado com solução de NaHCO3 sat. , submetido a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrado in vacuo para proporcionar 3,8 g de éster tercbutilico de ácido metil-[3-(4-nitro-lH-benzoimidazol-2íl) —propil] -carbâmico na forma de um óleo de cor amarelo escuro.
LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: 335,15
BB31.3 Éster terc-butílico de ácido [3-(4-Amino-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbâmico
Evacuou-se 3 vezes com N2 uma solução de 4,4 g de éster terc-butilico de ácido metil-[3-(4-nitro-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -carbâmico em 85 ml de EtOH antes de se adicionarem 347 mg de Pd/C a 10%, peso.
168/253
A mistura de reação foi então submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) sob rt durante 6h. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH proporcionaram depois de concentração in vacuo 3,79 g de éster terc-butilico de ácido [3-(4-amino-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbâmico na forma de uma espuma de cor verde escuro.
LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+: 305,47.
BB31.4 Éster terc-butilico de ácido [3-(4-acetilaminolH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbâmico
Submeteu-se a refluxo uma solução de 3,66 g de éster terc-butilico de ácido [3-(4-amino-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbâmico em 40 ml de anidrido acético durante 2h. O excesso de anidrido acético foi removido por evaporação e o resíduo foi tratado com 16 ml de EtOH e IM-NaOH até obtenção de pH 10 então extraído com EtOAc. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. Purificação por CC utilizando-se EtOAc/MeOH 100/1 até 90/1 proporcionou 1,86 g de éster terc-butílico de ácido [ 3-(4-acetilamino-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbâmico na forma de uma espuma amarela.
LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+: 347,15.
BB31.5 Sal de cloridrato de N-[2-(3-metilamino-propil) -lH-benzoimidazol-4-il] -acetamida
Tratou-se uma solução de 1,84 g de éster tercbutilico de ácido [3-(4-acetilamino-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-carbâmico em 2,6 ml de EtOAc com
169/253
7,75 ml de 4M-HC1 em dioxana durante 5h e concentrou-se in vacuo para proporcionar 1,7 g de sal de cloridrato de N-[2-(3-metilamino-propil) -lH-benzoimidazol-4-il] acetamida na forma de um sólido amarelo.
LC-MS: tR = 0,30 min; [M+H]+: 247,12.
BB32. [3-(7-Cloro-4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
BB32.1 N-(2-Cloro-5-metoxi-fenil) -acetamida
A uma solução de 10.59 g de 2-cloro-5metoxianiline em 50 ml de AcOH adicionaram-se gota a gota sob 0°C 6,8 ml de anidrido acético. A mistura de reação foi deixada aquecer para a rt, submetida a agitação durante 6h e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 13,0 g de N-(2-cloro-5-metoxifenil) -acetamida na forma de um sólido branco. LC-MS: tR = 0,77 min; [M+CH3CN+H]+: 241,05.
BB32.2 6-Cloro-3-metoxi-2-nitro-fenilamina
A uma suspensão de 8,56 g de nitrato de tetrametilamônio em 160 ml de DCM adicionaram-se 10,4 ml de anidrido trifluorometanossulfônico e a mistura foi submetida a agitação durante 2h. Adicionaram-se 12,0 g de N-(2-cloro-5-metoxi-fenil) -acetamida sob -45°C e a mistura de reação foi ainda submetida a agitação durante Ih sob -45°C até -30°C, então deixada aquecer até à rt e submetida a agitação durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água, submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. O produto bruto foi
170/253 purificado por CC utilizando-se EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 6,25 g de uma mistura de N-(6-cloro-3metoxi-2-nitro-fenil) -acetamida e N-(2-cloro-5-metoxi4_nitro-fenil) -acetamida na forma de um sólido acastanhado .
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+CH3CN+H]+: 286, 04.
Submeteu-se a refluxo uma solução de 6,25 g de uma mistura de N-(6-cloro-3-metoxi-2-nitro-fenil) -acetamida e N-(2-cloro-5-metoxi-4-nitro-fenil) -acetamida em 30 ml de 25%-HCl e 150 ml de 1M-HC1 durante 2h. A mistura de reação foi basificada com 2M-NaOH e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 819 mg de 6-cloro-3-metoxi-2-nitrofenilamina na forma de um óleo amarelo escuro.
LC-MS: tR = 0,89 min; [M+CH3CN+H]+: 243,57.
BB32.3 3-Cloro-6-metoxi-benzeno-l,2-diamina
Uma solução de 819 mg de 6-cloro-3-metoxi-2nitro-fenilamina em 26 ml de EtOH foi submetida a evacuação 3 vezes com N2 antes de se adicionarem 107 mg de Pd/C a 10%, peso. A mistura de reação foi então submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) sob rt durante 4h. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH proporcionaram depois de concentração in vacuo 317 mg de 3-cloro-6-metoxi-benzeno-l,2-diamina na forma de um sólido amarelo.
LC-MS: tR = 0,60 min; [M+CH3CN+H]+: 214,20.
171/253
BB32.4 [3 (7-Cloro-4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il)____ propil] -metil-amina
Preparado a partir de 3-cloro-6-metoxi-benzeno1,2-diamina, em analogia aos métodos descritos para [3(5,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina .
LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+: . 254,05
BB33. [3-(4,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amina
BB33.1 N-(3,5-Dimetoxi-fenil) -acetamida
Preparado a partir de 4,5-dimetoxianilina, em analogia aos métodos descritos para N-(2-cloro-5metoxi-fenil) -acetamida.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 196,29.
BB33.2 N-(3,5-Dimetoxi-2-nitro-fenil) -acetamida
Preparado a partir do N-(3,5-dimetoxi-fenil) acetamida, em analogia ao método descrito para N-(6cloro-3-metoxi-2-nitro-fenil) -acetamida.
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+CH3CN+H]+: 282,09.
BB33.3 3,5-Dimetoxi-2-nitro-fenilamina
Submeteu-se a refluxo uma solução de 9,7 g de N-(3,5-dimetoxi-2-nitro-fenil) -acetamida em 47 ml de 25%-HCl e 100 ml de 1M-HC1 durante 1,5 h. A mistura de reação foi basifiçada com 2M-NaOH e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 5,6 g de uma mistura de 3-amino-5-metoxi-4
172/253 nitro-fenol e 3,5-dimetoxi-2-nitro-fenilamina na forma de um sólido de cor laranja. A uma solução de 5,33 g da mistura mencionada anteriormente em 78 ml de THF adicionaram-se 9,3 g de trifenilfosfina, 1,4 ml de MeOH e 5,7 ml de dietil azodicarboxilato. A mistura foi submetida a agitação durante 4h sob rt então concentrada in vacuo. O resíduo foi recolhida em DCM, resfriado rapidamente com água sob 0°C. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. Ο produto bruto foi purificado por CC utilizando-se DCM para proporcionar 4,21 g de 3,5-dimetoxi-2-nitrofenilamina na forma de um sólido laranja.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: 199,22.
BB33.4 3,5-Dimetoxi-benzeno-l,2-diamina
Preparado a partir do 3,5-dimetoxi-2-nitrofenilamína em analogia ao método descrito para 3-cloro-
6-metoxi-benzeno-l,2-diamina.
LC-MS: tR = 0,50 min; [M+H]+: 169,05.
BB33.5 [3-(4,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)_____propil] -metil-amina
Preparado a partir do 3,5-dimetoxi-benzeno-l,2díamína em analogia aos métodos descritos para [3-(5,6dimetoxí-lH-benzoimídazol-2-íl) -propil] -metil-amina. LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+: 250,17.
BB34 . [3- (4,6-Bis-trifluorometila-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amina
Preparado a partir do 3,5-bis-trifluorometílabenzeno-1,2-diamina em analogia aos métodos descritos
173/253 para [3 (5,6 dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina.
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 326,09.
BB35. Ácido 3-[4-metil-5-fenil-l-(2-trimetilsilaniletoximetil) -lH-imidazol—2-il] -propiônico
Preparado em analogia aos métodos descritos para ácido 3-[4,5-difenil-l-(2-trimetilsilaniletoximetil) -lH-imidazol-2-il] -propiônico substituindo-se benzila com 1-fenil-propano-l,2-diona.
LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 361,14.
BB36. Ácido 3-[5-(2-metoxi-fenil) -l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2—il] —propiônico
Preparado em analogia aos métodos descritos para ácido 3-[4,5-difenil-l-(2-trimetilsilaniletoximetil) -lH-imidazol-2-il] -propiônico aubstituindo-se benzila com (2-metoxi-fenil) -oxo-acetaldeido. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 377,08.
Preparação de Exemplos
Exemplo 1: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
1.1 (Procedimento Pl.l):_________rac-(1R*, 2R*, 4R*) -2- (2-Hidroxi-etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Dissolveram-se 295 mg de éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético (intermediário K1A, racemato principal) em 6 ml de THF e refrigeraram-se para -15°C. A esta solução adicionaram-se gota a gota 1,65
174/253 ml de uma solução de LiAlH4 (2,3M em THF). Depois de concluída a adição a mistura de reação foi deixada aquecer para 0°C durante 3 h. Sob refrigeração adicionou-se 1M NaOH aq. gota a gota. A mistura foi diluída com THF, filtrada sobre um chumaço de celite, lavada com THF, EtOAc. O filtrado foi evaporado para secagem para proporcionar 0,25 g de rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2hidroxi-eti1) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,85 min; [M-H2O+H]+: 227,10.
— —:__(1S,2S,4S) -2-(2-Hidroxi-etil) -5-f enil-biciclo _[2.2.2 ] oct-5-en-2-ol e (1R,2R,4R) -2-(2-Hidroxi-etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Separou-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-Hidroxietil) ~5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol nos respectivos enantiômeros utilizando-se HPLC quiral de prep, (coluna: ChiralCel OD 20x250mm, 10pm; Hex/ EtOH 96:4). HPLC analítico quiral (ChiralCel OD 4,6x250mm, 10μΜ, Hex/ EtOH 97:3, fluxo 0,8 ml/min):
Enantiômero A: tR = 18,1 min.
Enantiômero B: tR = 21,2 min.
1.2 (Procedimento Pl, 2);_________(1R*, 2R*, 4R* )______-2 -(2- hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil éster de ácido rac-tolueno-4-sulfônico
Submeteu-se a agitação uma mistura de 227 mg de rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-hidroxi-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol, 195 mg de Ts-Cl, 0,16 ml de NEt3 e 11 mg de DMAP em 3 ml de tolueno durante a noite sob
175/253 rt. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com água, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e evaporada. O resíduo foi purificado por CC com HeptEtOAc (6:4) para proporcionar 0,32 g de (IR*,2R*,4R*) 2-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil éster de ácido rac-tolueno-4—sulfônico oleoso na forma de um óleo amarelado.
LC-MS: tR = 1,06 min; [M-H2O+H]+: 381,00.
1.3 (Procedimento Pl, 3): rac-(1R*, 2R*,4R*) -2-(2-{[3 — (lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Aqueceu-se a 110°C uma mistura de 115 mg de (IR*,2R*,4R*) -2-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il) -etil éster de ácido rac-tolueno-4-sulfônico e 55 mg de [3- (lH-benzoímídazol-2-í1) -propil] -metilamina em 2 ml de DIPEA, durante 30 min. A mistura de reação foi refrigerada para a rt, resfriada rapidamente com MeOH-água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, submetida a secagem e evaporada e o resíduo foi purificado por CC com EtOAc-MeOH (3:1) para proporcionar 34 mg de rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1Hbenzoímidazol-2-í1) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol na forma de uma espuma de cor bege.
LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+: 416,25.
Exemplo IA: (1R*,2R* , 4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidaz°l-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac176/253 isobutirico
1A.1 (Procedimento Pl.4):_______ (1R*,2R*,4R*) -2-(2[ 3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil)__~5~fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico
A uma solução de 150 mg de rac-(1R*,2R*,4R*) 2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol e 0,176 ml de NEts em 4 ml DCM adicionou—se 0, 1 ml de cloreto de isobutiril sob 0°C. A mistura de reação amarela foi submetida a agitação durante 3 h sob rt e então resfriada rapidamente com NaHCCb eg. sat. O produto foi extraído com DCM, a fase orgânica foi evaporada para secagem. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, silica gel e adicionaram—se umas poucas gotas de MeOH e a mistura foi submetida a agitação vigorosamente durante 5 h. A mistura foi filtrada, o filtrado evaporado e o resíduo purificado por CC com EtOAc-MeOH (3:1) para proporcionar 86 mg de (1R*,2R*, 4R*) -2-(2-{ [3-(IH-benzoimidazol2 —il) -propil] -metil-amino} —etil) —5 —fenil —
biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-
isobutirico puro na forma de uma espuma incolor.
LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: 486,50.
1A.2 (Procedimento PI.5): Diidrocloridrato de
(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3—( lH-benzoimidazol-2-il) _
propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-
biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-
isobutirico
177/253
O produto retro pode ser transformado no correspondente sal de diidrocloreto utilizando-se o seguinte procedimento:
Dissolveram-se 86 mg de (IR*,2R*,4R*) -2-(2{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico em 2 ml de EtOAc, a solução foi refrigerada com um banho de gelo e adicionou-se 1 ml de 3M HC1 em EtOAC. A mistura de reação foi evaporada para secagem sem aquecimento para proporcionar o diidrocloreto de (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en—2—il éster de ácido racisobutirico desejado.
Exemplo 2: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol -2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5(3-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l a P1.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-(3-metoxifenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+: 446,34
Exemplo 2A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-metoxi-fenil) —bici-cio[2.2.2]oct—5—en—2—il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3
178/253 (1H benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(3-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: 516,39
Exemplo 3: rac- (1R* , 2R*, 4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5(2,6-dimetil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 1 até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) - (5-(2,6-dimetil-fenil) -2hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+: 444,47.
Exemplo 3A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(2,6-dimetilfenil) -biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2—(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(2,6-dimetil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: 514,58.
Exemplo 4:rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5(2-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 1 até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*, 2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-(2-metilfenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+: 430,46.
179/253
Exemplo 4A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(2-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5—en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) —2-(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino] -etil) 5-(2-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 500,50.
Exemplo 5: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-metilfenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l a Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butílico de ácido rac-(IR*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-(3-metil-fenil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+: 430,55.
Exemplo 5A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(lH-benzoímidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(3-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 500,71.
Exemplo 6: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-metil180/253 fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*, 2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-(4-metilfenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+: 430,62.
Exemplo 6A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-metil-fenil) “biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(4-metil-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 500,53.
Exemplo 7: rac-(1R*, 2R* , 4R*) -2-(2-{ [3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-fluorofenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butílico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-(3-fluorofenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-i1) -acético.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 434,20.
Exemplo 7A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(3-fluoro-fenil) -bici-clo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutxrico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no
181/253
Exemplo 1A utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(3-fluoro-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: 504,50.
Exemplo 8: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-fluorofenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(IR*, 2R*, 4R* ) -(2-hidroxi-5-(4-fluorofenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 434,54.
Exemplo 8A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazolü) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-fluoro-fenil) -kici-clo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(4-fluoro-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: 504,68.
Exemplo 9: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-piridin-3il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 1 até P1.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) - (2-hidroxi-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
182/253
LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+: 417,60.
Exemplo 9A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-piridin-3-ilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,65 min; [M+H]+: 487,25.
Exemplo 10: rac-(1R*, 2R* , 4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidaz°l-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-naftalen-2il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+: 466,59.
Exemplo 10A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimida-zol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico «Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: 536,49.
Exemplo 11: (1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil
183/253 biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) —2-(2-( [3— (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.1 a Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se enantiomer© A de rac(1R*,2R*,4R*) -2-(2-hidroxi-etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol (vide exemplo 1.1A). LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+: 416,54.
Exemplo 11A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se o 2-(2-{ [3-(lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol retro (composto do exemplo 11) .
LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: 486,70.
Exemplo 12: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) -2-(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l a Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se enantiômero B de rac(1R*,2R*,4R*) -2-(2-hidroxi-etil) -5-fenil184/253 biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol (vide exemplo 1.1A).
LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+: 416,61.
Exemplo 12A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-
11) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil- biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (1S,2S,4S) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no
Exemplo IA utilizando-se o 2-(2-{[3-(IH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol retro (composto do exemplo
12) .
LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: 486,70.
Exemplo 13: rac-(1R*, 2R* , 4R*) -2-(2-{ [2-(1H-Benzoimidaz°l-2-il) -etil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se [2-(lHbenzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amina na etapa Pl.3. LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 402,58.
Exemplo 13A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(IH-benzoimidazol2-il) -etil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2(lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amino} -etil) -5185/253 fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: 472,63.
Exemplo 14: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[ (1H-Benzoimidazol2-ilmetil) -metil-amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl.3 no Exemplo 1, utilizando-se (lH-benzoimidazol2-ilmetil) -metil-amina na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 388,51.
Exemplo 14A: (1R*,2R*,4R*) -2-{2-[(lH-Benzoimidazol-2ilmetil) -metil-amino] -etil} -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A, utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—{2—[(lH— benzoimidazol-2-ilmetil) -metil-amino] -etil} -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+: 458,61.
Exemplo 15: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-fenilpro-pil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se metil-(3-fenilpropil) -amina na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 376,55.
Exemplo 15A: (1R*,2R*,4R*> -2-{2-[Metil-(3-fenilpropil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il éster de ácido rac-isobutirico
186/253
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-{2[metil- (3-fenil-propil) -amino] -etil} -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct -5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+: 446,59.
Exemplo 16: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -6-metil-5propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até P1.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-6-metil-5propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 396,23.
Exemplo 16A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P3.3 no Exemplo 43A adiante utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -6-meti1-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 466,32.
Exemplo 17: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até P1.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-metil-6-fenil187/253 biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 430,56.
Exemplo 17A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenilbici-clo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1Ά utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 500,31.
Exemplo 17B: rac-(1R*,2S*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimida-zol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se o racemato secundário éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2S*,4R*) -(2hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) acético.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 430,56
Exemplo 17C: (1R* ,2S*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-metil-6-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2S*,4R*) —2—(2—{[3— (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
188/253
LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: 500,32.
Exemplo 18: rac-(1R*,3R*,4R*) -1,2,3,4,9,10-Hexaidro-3hidroxi-3-{N-metil-N- (3-benzimidazol-2-ilpropil) ami noetil} -1,4-etanofenantreno
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 1 até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,3R*,4R*) -1,2,3,4,9,10-hexaidro-3hidroxi-1,4-etanofenantren-3-ilacético.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 440,23.
Exemplo ISA: (1R*,3R*,4R*) -1,2,3,4,9,10-Hexaidro-3hidroxi-3-{N-metil-N- (3-benzimidazol-2-ilpropil) ami noetil} -1,4-etanofenantreno éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1Ά utilizando-se rac-(1R*,3R*,4R*)
1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil} -1,4-etanofenantreno. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 512,43.
Exemplo 19: Éster metilico de ácido rac-2-(3-{[2((1R*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -1Hbenzoimidazol-4-carboxilico
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 1 até Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se éster metilico de ácido 2-(3-metilamino-propil) -lH-benzoimidazol-4-carboxilico na etapa Pl. 3.
LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+: 474,22.
Exemplo 19A: éster metilico de ácido rac-2-(3-{[2189/253 ((1R*,2R*,4R*) -2-Isobutiriloxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} propil) -lH-benzoimidazol-4-carboxilico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se éster metilico de ácido rac-2(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -1Hbenzoimi-dazol-4-carboxilico.
LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+: 543,95.
Exemplo 20: Éster metilico de ácido rac-2-(3-{[2((1R*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -1Hbenzoimidazol-5-carboxilico
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l até Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se éster metilico de ácido 2-(3-metilamino-propil) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 474,34.
Exemplo 20A: Éster metilico de ácido rac-2-(3-{[2((1R*,2R*,4R*) -2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -1Hbenzoimi-dazol-5-carboxilico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se éster metilico de ácido rac-2(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -1Hbenzoimi-dazol-5-carboxilico.
LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+: 543,35.
190/253
Exemplo 21: rac-(1R* , 2R* , 4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
21.1 (Procedimento P2.1): Ácido rac-(IR*,2R*,4R*) -(2hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)_____2 acético
Dissolveram-se 276 mg de éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético em EtOH (1,7 ml) e trataram-se com LiOH.H2O (181 mg), H2O (0,55 ml) e MeOH (1,65 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante 4 dias e concentrada in vacuo. 0 resíduo aq. resultante foi dividido entre água e Et2O. A camada aq. foi separada, acidulada com 25%-HCl, e extraída com DCM. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada para proporcionar 205 mg de ácido rac-(IR*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5-tiofen-2il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,85 min; [M-H2O+H]+: 247,30.
21.2 (Procedimento P2.2): rac-(IR*, 2R*, 4R*)____-N[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil]-2-(2-hidroxi-5tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)_______-N-metilacetamida
Dissolveram-se 100 mg de ácido rac(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético em THE (0,15 ml) /DCM (0,6 ml). Adicionaram-se sucessivamente 0,194 ml de DIPEA, 77 mg
191/253 de HOBt e 109 mg de EDC sob rt. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 10 min então adicionaramse 86 mg de [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina sob rt. A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt, então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 sat. e salmoura. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh., filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/MeOH/NEt3 na forma de um eluente a partir de 98/2/1 até 70/30/1 para proporcionar 82 mg de rac-(IR*,2R*,4R*) -N-[3-(lH-benzoimidazol-2-il) pro-pil] -2-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il) -N-metil-acetamida na forma de um óleo incolor .
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 436.52.
21.3 (Procedimento P2.3):_______rac-(IR*,2R*,4R*)____-2- (2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-tiofen-2-íl-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Adicionou-se gota a gota 0,196 ml de uma Solução Red-Al (65% em tolueno) sob 0°C a uma solução de 70 mg de rac-(IR*,2R*,4R*) -N-[3-(lH-benzoimidazol-2-ί1) propil] -2-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-íl) -N-metil-acetamida em tolueno (0,8 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 min sob 0°C, então a temperatura foi deixada aumentar para a rt durante 3,5 h. A mistura foi vazada cuidadosamente em uma mistura de IM-NaOH (6,1 ml) e gelo. A mistura foi submetida a agitação durante 5 min até à rt
192/253 e extraída com tolueno. A fase aquosa foi extraída com tolueno. A fase de tolueno combinada foi lavada com 1MNaOH e salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo para proporcionar 54 mg de rac(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol na forma de um sólido incolor .
LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+: 422,56.
Exemplo 2IA: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 492,62.
Exemplo 22: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(4metoxi-fenil) -2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se éster tercbutilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-(4metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético. LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 446,58.
Exemplo 22A: (IR* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-(4-metoxi
193/253 fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2—(2-{[3(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(4-metoxi-fenil) -2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 1,08 min; [M+H]+: 516,29.
Exemplo 23: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5(2-metoxi-fenil) -2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se éster tercbutilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-(2metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético. LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 446,56.
Exemplo 23A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimida-zol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5(2-metoxi-fenil) -biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-(2-metoxi-fenil) -2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 516,54.
Exemplo 24: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-tiazol2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1
194/253 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se éster tercbutilico de ácido rac-(IR*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético. LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+: 423,55.
Exemplo 24A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimida-zol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+: 493,63.
Exemplo 25: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-oxazol2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se éster tercbutilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético. LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+: 407,23.
Exemplo 25A: (IR* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimida-zol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5oxazol-2-il-bi-ciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobu-tirico
Preparado (na forma de sal de diidrocloreto) de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*, 4R* ) -2-(2-{ [ 3-(lH-benzoimidazol-2
195/253 il) propil] -metil-amino} -etil) -5-oxazol-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 477,45.
Exemplo 26: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
6-1____Ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) -(2-Hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
A uma solução de 4,0 g de éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético dissolvido em 25 ml de EtOH adicionaram-se 2,1 g de LiOH.H2O, 8 ml H2O e 22 ml MeOH. A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante 3 dias e então concentrada. O resíduo foi dividido entre água e Et2O. A camada aq. foi separada e acidulada com IN HC1 resultando na formação de um sólido branco. O sólido foi filtrado, lavado com 5 ml de HC1 dil. e submetido a secagem in vacuo para se obterem 3,19 g de ácido rac-(IR*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M-H2O+H]+: 241,28.
26.1 rac-(IR*,2R*,4R*)_________-2- (2-{ [3-(4-Metoxi-lHbenzoi-midazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-bici-clo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
196/253 en 2 il) -acético e [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 446,47.
Exemplo 26A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 516,36.
Exemplo 26B: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racciclo-butanocarboxilico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol e cloreto de ciclobutanocarbonil.
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 528,64.
Exemplo 26C: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHBenzo-imidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-bici-clo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac3,3,3-trifluoro-propiônico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3
197/253 (4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol e cloreto de 3,3,3-trifluoropropionil.
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 556, 31.
Exemplo 26D: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5f®nil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac2,2-dimetil propionic©
A uma solução de 150 mg de rac- (1R*, 2R*, 4R*) 2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol em 2 ml de DCM e 2 ml de THF adicionaram-se 0,21 ml de NEt3 e 41 mg de DMAP. A mistura de reação foi refrigerada para 0°C, adicionaram-se 0,17 ml de cloreto de pivaloila e foi então submetida a agitação sob 65°C durante 24 h. Durante os 4 dias seguintes adicionaram-se mais 0,52 ml de NEt3 e 0,41 ml de cloreto de pivaloila em pequenas alíquotas. A reação foi resfriada rapidamente com NaHCO3 aq. sat., extraída com DCM, submetida a secagem e concentrada in vacuo. Purificação por CC utilizando-se DCM-MeOH (10:1) proporcionou 40 mg (IR*,2R*,4R*) —2— (2 —{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-2,2dimetil propiônico na forma de uma espuma acastanhada. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 530,12.
Exemplo 26E: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5198/253 fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisopropila-carbâmico
A uma solução de 91 mg de rac-(1R*,2R*,4R*) -2(2-{ [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol em 2 ml de THE anh. adicionaram-se 57 mg de NaH sob -10°C. A suspensão foi submetida a agitação durante 45 min permitindo-se gue a temperatura atingisse 0°C. Adicionaram-se 171 mg de 1,1'-carbonildiimidazol sob -10°C e a mistura foi submetida a agitação durante 30 min sob rt. Adicionou-se 0,178 ml de isopropila amina sob 0°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob rt. Depois de resfriamento rápido com NaHCO3 sat. e extração com DCM, a fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por TLC prep. utilizandose clorofórmio/MeOH/NEts 70/30/1 para proporcionar 45 mg de (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisopropil-carbâmico na forma de um óleo amarelado. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: 531,11.
Exemplo 26F: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-2metoxi-2—metil-propiônico
A uma solução de 295 mg de rac-(IR*, 2R*, 4R*) 2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil]
199/253 metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol em 6,6 ml de DCM adicionou-se 1,4 ml de NEt3, 81 mg de DMAP e 0,8 ml de cloreto de 2-metoxi-2-metila propanoil (preparado como em JOC, 1976, 41, 19, 3182-3187) sob 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a rt e submetida a agitação durante 5 min sob rt antes de se adicionar 0,3 ml de THF anh. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob 50°C, extraída com DCM e lavada com NaHCO3 sat. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh., e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por CC utilizando-se DCM/MeOH/DIPEA 95/5/1 para proporcionar 214 mg de (IR*,2R*,4R*) —2—(2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-2metoxi-2-metil-propiônico na forma de uma espuma branca .
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: 546, 16.
Exemplo 26G: (1R* , 2R* , 4R*) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzo-imidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de isopropil éster de ácido rac-carbônico
A uma solução de 221 mg de rac-(IR*,2R*, 4R*) 2-(2-{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol em 5 ml de tolueno adicionaram-se sob 0°C 1,0 ml de NEt3, 61 mg de DMAP e 5 ml de cloroformato de isopropil. A mistura foi submetida a agitação durante 30 min
200/253 sob rt, então durante 30 min sob 50°C. Depois de resfriamento para rt, a mistura foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 sat. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh., e concentrada in vacuo. Ο bruto foi dissolvido em 1 ml de THF anh. e tratado com 0,6 ml de TBAF (1M em THF) sob rt. A mistura foi submetida a agitação durante 2 h sob 50°C e adicionou-se 0,6 ml de TBAF (1M em THF) sob rt. A mistura de reação foi ainda submetida a agitação durante 4h sob 50°C e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi recolhido em DCM e lavado com água. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/MeOH a partir de 98/2 até 80/20 para proporcionar 140 mg de (IR*,2R*,4R*) —2— (2—{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2íl) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de isopropil éster de ácido rac-carbônico na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 532,03.
Exemplo 27: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(5,6-DiclorolH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(5, 6-dicloro-lH-benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 484,50.
201/253
Exemplo 27A: (IR* , 2R* , 4R*) -2-(2-{[3-(5,6-dicloro-lHBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(5,6-dicloro-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+: 554,59.
Exemplo 27B: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(5,6-Dicloro-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5f®nil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racciclo-propanocarboxilico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3— (5,6-dicloro-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol e cloreto de ciclopropanocarbonil.
LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+: 552,61.
Exemplo 28: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(5,6-DimetoxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(IR*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5θη-2-il) -acético e [3-(5, 6-dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+: 476,36.
202/253
Exemplo 28A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(5,6-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(5, 6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: 546,39.
Exemplo 29: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(5-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(IR*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(5-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H] +: 446, 59.
Exemplo 29A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(5-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3(5-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: 516, 91.
Exemplo 30: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Metoxi-4
203/253 metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(7-metoxi-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H] + : 460,39.
Exemplo 30A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Metoxi-4-metillH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{ [3(7-metoxi-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol.
LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: 530,40.
Exemplo 31: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Etoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(7-etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+: 460,49
Exemplo 31A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Etoxi-lH
204/253 benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino] -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*, 4R*) -2-(2-{[3(7-etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: 530,37.
Exemplo 32: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(7-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amino} -etil) -5f enil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(IR*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [2-(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+: 432,44.
Exemplo 32A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(7-Metoxi-lHbenzo-imidazol-2-il) -etil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2(7-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: 502,57.
Exemplo 33: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-IsopropoxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 205/253
5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(7-isopropoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H] + : 474,54.
Exemplo 33A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{ [3-(7-Isopropoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2—(2-{[3(7-isopropoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+:544,63.
Exemplo 34: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(3-{[2-(2-Hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3H-benzoimidazol-4-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e 2-(3-metilamino-propil) -3H-benzoimidazol-4-ol.
LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+: 432,44.
Exemplo 34A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{ [3-(7-IsobutiriloxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac206/253 isobutírico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*, 4R*) -2-(3-{[2(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino] -propil) -3H-benzoimidazol-4-ol e 5 eq. de cloreto de isobutirila.
LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H] +: 572,51.
Exemplo 35A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Hidroxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutírico
35A.1: (IR*,2R*,4R*)
-2-[2-({3-[7-(terc.-Butildimetil-silaniloxi) -lH-benzoimidazol-2-il] -propil} metil-amino) -etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 a
P2.3 no Exemplo 21 e o procedimento P1.4 no Exemplo IA, utilizando-se { 3-[4-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi) lH-benzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amina.
35A. 2 ;____(1R*, 2R*, 4R*)___________-2-(2-{ [3-(7-Hidroxi-lHbenzoimi-dazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo [2,2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
A uma solução de 287 mg de (IR*,2R*,4R*) -2-[2({3-[7 - (terc.-butil-dimetil-silaniloxi) -IH-benzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico em 6 ml de THF adicionaram-se 73 mg de NEt3
207/253 triidrofluoreto. Depois de agitação durante 45 min a reação foi resfriada rapidamente por adição de NaHCO3 aq. sat. A mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi submetida a secagem sobre MgSO4. Concentração in vacuo e purificação por CC com EtOAc-MeOH (2:1) proporcionaram 131 mg de (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7hidroxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H] +: 502,39.
Exemplo 36: rac-(1R*,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,5R*,6R*) -(6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il) -acético na etapa P2.1 e [3-(4metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina na etapa P2.2.
LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+: 460,29.
Exemplo 36A: (IR*,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido racisobutírico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(IR*,5R*,6R*) —6—(2—{[3— (4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol.
208/253
LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 530,32.
Exemplo 36B: (1R*,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido rac3,3,3-trifluoro-propiônico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se cloreto de 3,3,3trifluoropropionil e rac-(1R*,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(4metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol.
LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 570,29.
Exemplo 37: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lmetil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(4-metoxi-l-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+: 460,46.
Exemplo 37A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-l-metillH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (4-metoxi-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2209/253 ol.
LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: 530,52.
Exemplo 38: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(3,4-Dietoxifenil) -etil] -etil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [2-(3,4-dietoxi-fenil) -etil] etil-amina.
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 464,51.
Exemplo 38A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[2-(3,4-Dietoxifenil) -etil] -etil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[2— (3,4-dietoxi-fenil) -etil] -etil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+: 534,55.
Exemplo 39: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(3,4-Dimetoxifenil) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(3,4-dimetoxi-fenil) -propil] metil-amina.
210/253
LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 436,48.
Exemplo 39A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(3,4-Dimetoxifenil) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (3,4-dimetoxi-fenil) -propil] -metil-amino] -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: 506,25.
Exemplo 40: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(3,4-Dietoxifenil) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(3,4-dietoxi-fenil) -propil] metil-amina.
LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+: 464,33.
Exemplo 40A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(3,4-Dietoxifenil) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (3,4-dietoxi-fenil) -propil] -metil-amino] -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+: 534,29.
Exemplo 41: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[(3-Furo[2,3b]piridin-5-il-propil) -metil-amino] -etil} -5-fenil211/253 biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e (3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 416,31.
Exemplo 41A: (1R*,2R*,4R*) -2-{2-[(3-Furo[2,3b]piridin-5-il-propil) -metil-amino] -etil] -5-fenilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—{2—[(3— furo[2,3-b]piridin-5-il-propil) -metil-amino] -etil} 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+: 487,26.
Exemplo 42: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{Metil-[3-(2-metilfuro[2,3-b]piridin-5-il) -propil] -amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e metil-[3-(2-metil-furo[2,3b]piridin-5-il) -propil] -amina.
LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 431,35.
Exemplo 42A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{metil-[3-(2-metilfuro [2 , 3-b] piridin-5-il) -propil] -amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac212/253 isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il) -propil] amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+: 501,27.
Exemplo 43: rac-N-(3-{ [2-( (IR* , 2R* , 4R*) -2Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2-metilpropionamida
43.1 (Procedimento P3.1):____ rac- (IR*, 2R*, 4R*)____-2- (2-Metilamino-etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol
Dissolveram-se 4,28 g de (IR*,2R*,4R*) -2-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil éster de ácido rac-tolueno-4-sulfônico (vide Exemplo 1, procedimentos Pl. 1 e P1.2) em uma solução 8 M de MeNH2 em EtOH (54 ml). A mistura foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C, diluída com DCM e lavada com NaHCCb sat. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada para proporcionar 2,73 g de rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-metilamino-etil) -5-fenilbi-ciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol na forma de um sólido branco.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 258,35.
43.2 (Procedimento P3.2): rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) 2-Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-
213/253 propionamida
Dissolveram-se 50 mg de rac-(1R*,2R*,4R*) -2(2-metilamino-etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol em DCM/AcOH. Adicionaram-se 46 mg de 3-metoxi-2metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil) -propionamida e 50 mg de cianoboroidreto de sódio. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 dias sob temperatura ambiente, resfriada rapidamente com -NaHCCb sat.e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. 0 material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/MeOH/NEts 90/10/1 na forma de um eluente para proporcionar 49 mg de rac-N-(3-{[2((IR*,2R*,4R*) -2-hidroxí-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-íl) -etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi-2metoxi-metil-2-metil-propionamida na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 459.63.
Exemplo 43A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(3-Metoxi-2metoximetil-2-metil-propionilamino) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
43A.1 (Procedimento P3.3):________(IR*, 2R*, 4R*)_____-2- (2{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino) propil]_______-metil-amino}_______-etil)________-5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Dissolveram-se 44 mg de rac-N- (3—{ [2214/253 ((IR*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionamida em DCM anh. Adicionaram-se 50 mg de eterato etil brometo de magnésio e 77 mg de anidrido isobutirico. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 5 h sob temperatura ambiente, resfriada rapidamente com -NaHCO3 sat.e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com -NaHCO3 sat., submetida a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/MeOH/NEt3 98/2/1 na forma de um eluente para proporcionar 22 mg de (IR*,2R*,4R*) -2-(2{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutírico na forma de um óleo amarelado.
LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+: 529,74.
43A.2: Diidrocloreto de (IR*,2R*,4R*) —2—(2—{[3—(3— metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido rac-isobutírico
O produto retro pode ser transformado no correspondente sal de diidrocloreto utilizando-se o procedimento Pl.5 no Exemplo IA.
Exemplo 44: rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) - 2 -me toxi - 2 -me ti 1 -pr opionamida
Preparado de acordo com os procedimentos P3.1 e
215/253
P3.2 no Exemplo 43 utilizando-se 2-metoxi-2-metil-N-(3oxo-propil) -propionamida.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 415,65.
Exemplo 44A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(2-Metoxi-2-metilpropionilamino) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P3.3 no Exemplo 43A utilizando-se rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) 2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -2-metoxi-2-metil-propionamida. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 485,54.
Exemplo 45: rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) -2-Hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino} -propil) -2,2-dimetil-propionamida
Preparado de acordo com os procedimentos P3.1 e P3.2 no Exemplo 43 utilizando-se 2,2-dimetil-N-(3-oxopropil) -propionamida.
LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: 399,63.
Exemplo 45A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(2,2-dimetilpropionilamino) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P3.3 no Exemplo 43A utilizando-se rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) 2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -2,2-dimetil-propionamida. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+: 469, 64.
216/253
Exemplo 46: rac- (1R* , 2R*, 4R*) -2-{2-[Metil-(3-piridin3-il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P3.1 e P3.2 no Exemplo 43 utilizando-se 3-piridin-3-ilpropionaldeido.
LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+: 377,52.
Exemplo 46A: (1R*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-piridin-3il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-{2[metil-(3-piridin-3-il-propil) -amino] -etil} -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+ : 447,38.
Exemplo 47A: (IR* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,5-Difenil-lHimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
47A.1 (Procedimento P4.1):______rac-3- [4,5-Difenil-l(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -N[2-((IR*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il) -etil] -N-metil-propionamida
Dissolveram-se 145 mg de ácido 3-[4,5-difenil1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] propiônico em THF (0,13 ml) /DCM (0,5 ml). Adicionaramse 0,160 ml de DIPEA, 50 mg de HOBt e 71 mg de EDC sucessivamente sob rt. A mistura de reação foi submetida
217/253 a agitação durante 5 min então adicionaram-se 80 mg de rac-(1R*,2R*, 4R*) -2-(2-metilamino-etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol sob rt. A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt, então diluída com DCM e lavada com -NaHCO3 sat.e salmoura. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anh., filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/MeOH/NEt3 na forma de um eluente a partir de 100/0/1 até 95/5/1 para proporcionar 189 mg de rac-3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-ímidazol-2-il] -N-[2-((lR*, 2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il) -etil] -N-metil-propionamida na forma de um óleo amarelo.
LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+: 662,51.
47A.2 (Procedimento P4.2):______rac- (IR*, 2R*, 4R* )____-2[2-({3 - [4,5-Difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) lH-imidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5fenil-biciclo[2,2.2]oct-5-en-2-ol
Adicionou-se gota a gota 0,241 ml de uma solução Red-Al (65% em tolueno) sob 0°C a uma solução de 131 mg de rac-3-[4,5-difenil-l-(2-trimetilsilaniletoximetil) -lH-imidazol-2-il] -N-[2-((IR*,2R*,4R*) -2hídroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -Nmetil-propionamida em tolueno (0,23 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 min sob 0°C e durante 2 h sob temperatura ambiente. A mistura foi vazada cuidadosamente em uma mistura de IM-NaOH (1,75
218/253 ml) e gelo. A mistura foi submetida a agitação durante 5 min até a rt e extraída com tolueno. A fase aq. foi extraída com tolueno. As fases de tolueno combinadas foram lavadas com IM-NaOH e salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anh. e concentradas in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/MeOH/NEts na forma de eluente a partir de 100/0/1 até 95/5/1 para proporc ionar 125 mg de rac(1R*,2R*,4R*) -2-[2-({3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imídazol-2-il] -propil} -metilamino) -etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol na forma de um óleo incolor.
LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+: 648,48.
47A.3 (Procedimento P4.3)________(IR*, 2R*, 4R*)______-2- [2({3-[4,5-Difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1Himidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) —2—[2—({3— [4,5-difenil-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1Himidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol
LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+: 718,64.
47A.4 (Procedimento P4.4)________(IR*, 2R*, 4R* )______-2- (2{[3-(4,5-Difenil-lH-imidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico
219/253
A uma solução de 30 mg de (1R*, 2R*, 4R*) -2-[2({3-[4,5-difenil-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1Himidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutírico em 0,5 ml de THF anh. adicionou-se gota a gota 0,2 ml de uma solução 1M de TBAF em THF. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 6 h, diluída com DCM e lavada com -NaHCO3 sat. . A fase orgânica foi submetida a secagem sobre anh. Na2SO4 e concentrada in vacuo. 0 material bruto resultante foi purificado por CC utilizando-se EtOAc/MeOH/NEt3 a partir de 100/0/1 até 90/10/1 na forma de um eluente para proporcionar 14 mg de (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,5-difeníllH-ímidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-bici-clo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutírico na forma de um sólido amarelado.
LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 588,54.
47A.5 Diidrocloreto de (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,5difenil-lH-imidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) ~5~fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico
O produto retro pode ser transformado no correspondente sal de diidrocloreto utilizando-se o procedimento P1.5 no Exemplo 1A.
Exemplo 48: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-{2-[(3-Isoquinolin-4il-propil) -metil-amino] -etil} -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct -5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P4.1 e
220/253
P4.2 no Exemplo 47 utilizando-se sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-isoquinolin-4-il-propiônico e um excedente maior DIPEA na etapa P4.1 e substituindo-se Red-Al por LiAlH4 na etapa P4.2.
LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+: 427,18.
Exemplo 48A: ,(IR*,2R*,4R*) -2-{2-[(3-Isoquinolin-4-ilpropil) -metil-amino] -etil} -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) -2—{2-[(3isoquinolin-4-il-propil) -metil-amino] -etil] -5-fenilbiciclo [2 . 2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: 497,24.
Exemplo 49: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-quinolin3-il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P4.1 e P4.2 no Exemplo 47 utilizando-se sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-quinolin-3-il-propiônico e um excedente maior de DIPEA na etapa P4.1.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 427,28.
Exemplo 49A: (1R* ,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-3il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido rac-isobutírico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) —2—{2— [metil-(3-quinolin-3-il-propil) -amino] -etil] -5221/253 fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 497,21.
Exemplo 50: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[Metil-(3-quinolin-
4- il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-
5- en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P4.1 e P4.2 no Exemplo 47 utilizando-se sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-quinolin-4-il-propiônico e um excesso maior de DIPEA na etapa P4.1.
LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+: 427,33.
Exemplo 50A: (IR* ,2R*,4R*> -2-{2-[Metil-(3-quinolin-4il-propil) -amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5®n—2—il éster de ácido rac—isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) —2—{2— [metil-(3-quinolin-4-il-propil) -amino] -etil} -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: 497,32.
Exemplo 51: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metilamino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetilpropionamida
51.1 (Procedimento P5.1): Éster terc-butilico de ácido rac-(2-{ [2 - ( (1R*,2R*,4R*)_____-2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-carbamoil} -etil) carbâmico
A uma solução de 159 mg de BOC-beta-alanina em 4 ml de DCM adicionaram-se 0,36 ml de DIPEA e 113 mg de
222/253
HOBt. Depois de submetida a agitação durante 15 min, adicionaram-se 300 mg de rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2metilamino-etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol em 4 ml DCM seguidos por 161 mg de EDC1. A suspensão resultante foi submetida a agitação durante 2 h sob rt, então resfriada rapidamente com água. A fase aquosa foi reextraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. sat., submetidas a secagem e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por TLC de preparação com EtOAc para proporcionar 168 mg de éster terc-butilico de ácido rac-(2-{ [2-((IR*,2R*, 4R*) 2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-carbamoil} -etil) -carbâmico na forma de uma espuma branca.
LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+: 429, 17.
51.2 (Procedimento P5.2):________rac- (IR*, 2R*, 4 R *) - 2 {2-[Metil-(3-metilamino-propil) -amino] -etil} -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
A uma solução fria de 88 mg de éster tercbut í 1 ico de ácido rac—(2—{[2—((1R*,2R*,4R*) -2—hidroxi— 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metilcarbamoil} -etil) -carbâmico em 5 ml de THE adicionouse gota a gota 0.5 ml Red-Al, 65% tolueno. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até 60°C durante 1,5 h. A reação foi refrigerada com um banho de gelo e resfriada rapidamente mediante adição cuidadosa de 1M NaOH. Depois de submetida a agitação durante 10 min, as 2 fases foram separadas e a fase or
223/253 gânica foi concentrada in vacuo para obter-se 80 mg de rac-(IR*,2R*,4R*) -2-{2-[metil-(3-metilamino-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol bruto na forma de um óleo amarelo.
LC-MS : tR = 0,67 min; [M+H]+: 329,22
51.3 (Procedimento P5.3) : rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,
4R*) -2-Hidroxi-5-fenil-bicicloΓ2.2.21oct-5-en-2-i1) -
etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-
2, N-dimetil-propionamida
A uma solução de 65 mg de ácido 3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propiônico em 0,5 ml DCM adicionouse 0,14 ml DIPEA seguido por 133 mg de HSOBU. A mistura resultante foi submetida a agitação sob rt durante 20 min antes de se adicionarem 88 mg de rac(1R*,2R*,4R*) -2-{2-[metil-(3-metilamino-propil) amino] -etil} -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol, dissolvidos em 1 ml de DCM. Depois de submetida a agitação durante a noite a reação foi resfriada rapidamente com água. A fase aquosa foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por CC com EtOAc-MeOH (3:1) para se obterem 115 mg de rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) -2-hidroxi5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metilamino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2, N-dimetilpropionamida na forma de um óleo incolor.
LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: 473,35.
Exemplo 51A: (IR*,2R*,4R*) -2-[2-({3-[(3-Metoxi-2224/253 metoximetil-2-metil-propionil) -metil-amino] -propil} metil-amino) -etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) 2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,Ndimetil -propionamida.
LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: 543, 67.
Exemplo 52: rac-N-(3-{[2-((IR*,2R*,4R*) -2-hidroxi-6metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil -amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2 ,Ndimetil-propionamida
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l, Pl.2, P3.1, e P5.1 até P5.3 utilizando-se éster tercbutílico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-6metil-5-propil-bicíclo[2.2.2]oct-5-en-2-í1) -acético na etapa Pl.l.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: 453,71.
Exemplo 52A: (IR*,2R*,4R*) -2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil) -metil-amino] -propil} metil-amino) -etil] -6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-N- (3-{ [2-((IR*,2R*,4R*) 2-hídroxi-6-metíl-5-propil-bíciclo[2.2.2]oct-5-en-2-íl) -etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoxímetí1225/253
2,N dimetil-propionamida.
LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+: 523,66.
Exemplo 53: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,Ndime til-propionamida
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l, Pl.2, P3.1, e P5.1 até P5.3 utilizando-se éster tercbutilico de ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético na etapa Pl.l.
LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: 487,31.
Exemplo 53A: (1R* ,2R*,4R*) -2-[2-({3-[(3-Metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil) -metil-amino] -propil} metil-amino) -etil] -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5—en—2—il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) 2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil2,N-dimetil-propionamida.
LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: 557,68.
Exemplo 53B: rac-(1R*,2S*,4R*) -N-(3-{[2-(2-hidroxi-5metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil-2,Ndimetil-propionamida
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l, Pl.2, P3.1, e P5.1 até P5.3 utilizando-se o racemato
226/253 secundário éster terc-butilico de ácido rac(1R*,2S*,4R*) _(2-hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético na etapa Pl.l. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: 487,75.
Exemplo 53C : (IR*,2S*,4R*) -2-[2-({3-[(3-Metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil) -metil-amino] -propil} metil-amino) -etil] -5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct5—en—2—il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P.1.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(1R*,2S*,4R*) -N-(3-{[2(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) etil] -metil-amino} -propil) -3-metoxi-2-metoximetil2, N-dimetil-propionamida.
LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+: 557,35.
Exemplo 54: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) -2-(2{[3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos PI. 2 to Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se o enantiômero A de rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-hidroxi-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol (vide exemplo 1.IA na etapa P1.2) e [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina na etapa P1.3.
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 446,14.
Exemplo 54A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5
227/253 fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se o 2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol retro (composto do exemplo 54).
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 516,27.
Exemplo 55: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) -2-(2-{ [3-(4metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 2 to Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se o enantiômero B de rac-(lR*,2R*,4R*) -2-(2-hidroxi-etil) -5-fenilbiciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-ol (vide exemplo 1.1A na etapa Pl. 2) e [3-(4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina na etapa Pl. 3.
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 446,17.
Exemplo 55A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4-Metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5228/253 fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo IA utilizando-se ο 2-(2-{[3-(4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino] -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol retro (composto do exemplo 55).
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 516,28.
Exemplo 56: rac-N-[2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) -2-Hidroxi5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metilamino] -propil) -lH-benzoimidazol-4-il] da
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l to Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se N-[2-(3-metilaminopropil) -lH-benzoimidazol-4-il] -acetamida na forma de um sal de cloridrato na etapa P1.3.
LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+: 473,21.
Exemplo 56A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-Acetilamino-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino) -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se rac-N-[2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*) “2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -etil] -metil-amino] -propil) -lH-benzoimidazol-4-il] acetamida.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 543,27.
Exemplo 57: rac-(1R*,2R*, 4R*) -2-(2-{[3-(4-Cloro-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5229/253 fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(4-cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 450,21.
Exemplo 57A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4-Cloro-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5“biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (4-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+: 520,13.
Exemplo 58: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Cloro-4metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) “5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5θη-2-il) -acético e [3-(7-cloro-4-metoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: 479,89.
Exemplo 58A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(7-Cloro-4-metoxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac230/253 isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (7-cloro-4-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino] -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol.
LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+: 550,03
Exemplo 59: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,6-DimetoxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(IR*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en 2 il) -acético e [3-(4,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,19.
Exemplo 59A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,6-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (4,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 546,24.
Exemplo 60: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,6-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) -2-(2231/253 {[3-(4,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol θθ·1 · Ácido (1R,2R,4R) - (2-Hidroxi-5-fenil-biciclo _[.2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético ou ácido (1S,2S,4S) -(2hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético
Preparado de acordo com o procedimento P2.1 no Exemplo 21 utilizando-se o enantiômero A de éster tercbutilico de ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) -(2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético (vide
KIA.6)
LC-MS: tR = 0,91 min; [M-H2O+H]+: 241,05.
- ®:—(1R,2R,4R) -2-(2-{ [3-(4,6-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino] -etil) -5-fenilbiciclo [2,2.2]oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) —2—(2-{[3(4,6-dime-toxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino }_-etil) -5-fenil-biciclo[2,2.2]oct-5-en~2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se o ácido (2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético retro e [3(4,6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,09.
Exemplo 60A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5biciclo [2.2.2] oct—5—en-2—il éster de ácido isobu— tirico ou (1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5232/253 fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se o 2- (2-{ [3-(4,6-dimetoxi-lH5 benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol retro (composto do exemplo 60).
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 546,11.
Exemplo 61: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi10 lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 to P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-515 en 2 11) -acético e [3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,13.
Exemplo 61A: (1R* ,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -520 fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil25 amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 546,23.
Exemplo 62: rac-(1R*,2R*, 4R*) -2-(2-{[3-(4,6-Bistrif luorometila-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil233/253 amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(4,6-bis-trifIuorometila-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: 551,94.
Exemplo 62A: (1R* , 2R* , 4R*) -2-(2-{[3-(4,6-bisluorometila-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se rac-(IR*,2R*, 4R*) —2—(2—{ [3 — (4,6-bis-trifluorometila-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 1,07 min; [M+H]+: 622,01
Exemplo 63: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-[2-({3-[4-(2-Metoxietoxi) -lH-benzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amino) etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(IR*,2R*,4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e {3-[4-(2-metoxi-etoxi) -1Hbenzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 490,18.
Exemplo 63A: (IR*,2R*,4R*) -2-[2-({3-[4-(2-Metoxietoxi) -lH-benzoimidazol-2-il] -propil} -metil-amino) 234/253 etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—[2—({3— [4 (2 metoxi-etoxi) —1H—benzoimidazol—2—il] —propil} — metil-amino) -etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol.
LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: 560,07.
Exemplo 64: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,5-Dimetoxi7-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 até P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e [3-(4,5-dimetoxi-7-metil-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 490,09.
Exemplo 64A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(4,5-Dimetoxi-7metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-ami nr>} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3 — (4,5-dimetoxi-7-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol.
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 560,03.
Exemplo 65: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,5-Dimetoxi-7-metil235/253 lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol on (1S,2S,4S) -2(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-lH-benzoimidazol-2-il) Pr°pil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se o enantiômero A de ácido rac-(1R*,2R*,4R*) -(2-hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético (vide exemplo 60.1) e [3-(4,5-dimetoxi-7-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina.
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 490,10.
Exemplo 65A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,5-Dimetoxi-7metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi7-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se o 2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol retro (composto do exemplo 65).
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 560,09.
Exemplo 66: rac-(1R*,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(7-Metoxi-4metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol
236/253
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,5R*,6R*) -6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il) -acético na etapa P2.1 e [3-(7metoxi-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina na etapa P2.2.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 474,14.
Exemplo 66A: (1R* ,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(7-Metoxi-4-metillH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en—6—il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(IR*,5R*,6R*) -6-(2-{[3— (7-metoxi-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino] -etil) -8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ol.
LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: 544,45.
Exemplo 67: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) -2-(2{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol
67.1: Ácido (IR,2R,4R) -(2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético ou ácido (1S,2S,4S) -(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético
Preparado de acordo com o procedimento P2.1 no
Exemplo 21 utilizando-se o enantiômero B de éster terc
237/253 butilico de ácido rac-(1R*,2R*, 4R* ) -(2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético (vide KIA.6).
LC-MS: tR = 0,91 min; [M-H2O+H]+: 241,10.
67.2: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenilbiciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) -2-(2-{ [3(4,7-dime-toxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se o ácido (2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético retro e [3(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamina .
LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 476,09.
Exemplo 67A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (1S,2S,4S) —2—(2—{[3-(4,7-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se o 2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol retro (composto de exemplo 67).
LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: 546,19.
238/253
Exemplo 68: rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2-{Metil-[3-(4lu-orometoxila-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2·3 no Exemplo 21 utilizando-se ácido rac(IR*,2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il) -acético e metil-[3-(4-trifIuorometoxila-1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -amina.
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 500,02.
Exemplo 68A: (IR*,2R*,4R*) -2-(2-{metil-[3-(4trifluoro-metoxila-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac—isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento P1.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(IR*,2R*,4R*) -2-(2{metil-[3-(4-trifluorometoxila-lH-benzoimidazol-2-il) propil] -amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol
LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+: 569,97.
Exemplo 69: rac-(IR*,5R*,6R*) -6-(2-{[3-(4,7-DimetoxilH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) 8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,5R*, 6R*) -6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il) -acético na etapa P2.1 e [3-(4,7dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina na etapa P2.2.
239/253
LC MS: tR - 0,80 min; [M+H]+: 490,06.
Exemplo 69A: (1R* , 5R* , 6R*) -6-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,5R*,6R*) —6—(2—{[3— (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metilamino} -etil) -8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 560,05.
Exemplo 70: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lHbenzo-imidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S) -2-(2{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol
Preparado de acordo com os procedimentos P2.2 a P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se o enantiômero A de ácido rac-(1R*,2R*, 4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético (vide exemplo 60.1) e [3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amina.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,09.
Exemplo 70A: (1R,2R,4R) -2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil“biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobu— tirico ou (1S,2S,4S) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5
240/253 fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se o 2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lHbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol retro (composto do exemplo 70).
LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: 546,11.
Exemplo 71A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{Metil-[3-(4-metil-5f®nil—lH-imidazol—2-il) -propil] -amino} -etil) -5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido racisobutirico
Preparado de acordo com os procedimentos P4.1 a P4.4 no Exemplo 47A utilizando-se ácido 3-[4-metil-5fenil-1— (2—trimetilsilanil—etoximetil) —1H—imidazol —2 — il] -propionic©.
LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 526,13.
Exemplo 72A: (1R* ,2R*,4R*) -2-[2-( {3-[5-(2-Metoxifenil) -lH-imidazol-2-il] -propil} -metil-amino) -etil] -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com os procedimentos P4.1 a P4.4 no Exemplo 47A utilizando-se ácido 3-[5-(2-metoxifenil) -1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol2-il] -propiônico.
LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: 542,05.
Exemplo 73A: (1R*,2R*,4R*,5S*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5241/253 fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido racisobutirico e (1R*,2R*,4R*,5R*) -2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5biciclo [2.2.2] oct-2-il éster de ácido rac— isobutirico
A uma solução de 22 mg de (1R*,2R*, 4R*) -2-(2{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino] etil) ~5~fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac—isobutirico dissolvido em 0.6 ml EtOH (evacua— 10 do 3 vezes com N2) adicionaram-se 10 mg de Pd/C a 10%, peso. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) durante Ih, filtrada sobre um chumaço de celite e a torta foi lavada com EtOH e concentrada in vacuo para proporcionar (IR*,2R*,4R*) 15 (5RS) -2-(2—{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] metil-amino] -etil) -5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutirico bruto na forma de uma mistura de 2 racematos diastereoisoméricos. Purificação por CC utilizando-se EtOAc/MeOH 2/1 proporcionou 5 mg de race20 mato A e 6 mg de racemato B, os dois na forma de óleos incolores.
LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 488,35. (racemato A) LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+: 488,36. (racemato B) Exemplo 74: (1S,4S,5R) -5-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-225 il) -propil] -metil-amino} -etil) -2-fenil-2-azabiciclo [2.2.2]octan-5-ol
74.1; N-[3-(lH-Benzoimidazol-2-il) -propil] -2-((lS,4S, 5R) -5-hidroxi-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-il) 242/253
N-metil-acetamida
Preparado de acordo com os procedimentos P2.1 a P2·2 no Exemplo 21 utilizando-se éster terc-butilico de ácido ((IS,4S) —(5RS) -5-hidroxi-2-fenil-2-aza-biciclo [2.2.2]oct-5-il) -acético.
LC-MS (diastereoisômero principal): tR = 0,76 min; [M+H]+: 433,60.
LC-MS (diastereoisômero secundário): tR = 0,68 min; [M+H]+: 433,59.
·2 :---(1S,4S,5R) -5- (2-{ [3-(lH-Benzoimidazol-2-il) propil]_____-metil-amino} -etil)_____-2-fenil-2-azabiciclo[2.2.2] octan-5-ol
Preparado de acordo com o procedimento P2.3 no Exemplo 21 utilizando-se N-[3-(lH-benzoimidazol-2-il) propil] -2-( (IS,4S,5R) -5-hidroxi-2-fenil-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il) -N-metil-acetamida (diastereoisômero principal).
LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+: 419,62.
Exemplo 74A: (1S,4S,5R) -5-(2-{[3-(lH-Benzoimidazol-2il) -propil] -metil-amino] -etil) -2-fenil-2-azabiciclo [2.2.2]oct-5-il éster de ácido isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se (1S,4S,5R) -5-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -2feni1-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5-ol.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 489,67.
Exemplo 75: rac-(1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidaz°l-2-il) -propil] -metil-amino} -etil)
243/253 biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l a Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-((1R*,2R*,4R*) -2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il) -acético.
LC-MS: tR = 0,60 min; [M+H]+: 340,41
Exemplo 75A: (1R*,2R*,4R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol2-11) -propil] -metil-amino} -etil) -biciclo[2.2.2]oct5—en—2—il éster de ácido rac—isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*) —2—(2—{[3— (lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 410,37
Exemplo 76: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxi5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l a Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-((IR*,2R*, 4R*,5R*) -2-hidroxi-5-metoxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il) -acético (intermediário K9A) e [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+: 448,59
Exemplo 76A: (1R*,2R*,4R*,5R*) -2-(2-{[3-(1HBenzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5metoxi —5—fenil—biciclo[2.2.2]oct—2—il éster de ácido rac-Isobutirico
244/253
Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2R*,4R*,5R*) -2-(2{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino] etil) -5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol. LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+: 518,65
Exemplo 77: rac-(1R*,2S*,4R*,5S*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino] -etil) -5-metoxi5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.l a
Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-((1R*,2S*, 4R*, 5S* ) -2-hidroxi-5-metoxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il) -acético (intermediário K9C) e [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+: 448,59
Exemplo 77A: (1R*,2S*,4R*,5S*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-metoxifonil—biciclo[2.2.2]oct—2—il éster de ácido rac— isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2S*,4R*,5S*) -2-(2{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 518,68
Exemplo 78: rac-(1R*,2R*, 4R*, 5S*) -2-(2-{[3-(1H-Benzoim^-c^azoT-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) - 5 -met oxi 5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 1
245/253 to Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-((1R*,2R*, 4R*, 5S*) -2-hidroxi-5-metoxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il) -acético (intermediário K9B) e [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+: 448,56
Exemplo 79: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*) -5-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -3'H-espiro (biciclo[2.2.2]octano-2,1'-iatenzofuran) -5—ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl.1 a Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*,5R*) -5-hidroxi-(3'H-espiro(biciclo [2.2.2]octano-2,1'-iatenzofuran) -5-il) -acético (intermediário K10A) e [3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+: 446,55
Exemplo 79A: (1R* ,2R*,4R*,5R*) -5-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -3'H-espiro (Biciclo[2.2.2]octano-2,1'-iatenzofuran) —5—il éster de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*, 2R*, 4R*, 5R*) -5-(2{[3-(lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} etil) -3 Ή-espiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'iatenzofuran) -5-ol.
LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+: 516,61
Exemplo 80: rac-(1R*,2S*,4R*, 5R*) -5-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -3Ή246/253 espiro (biciclo[2.2.2]octano-2,1'-iatenzofuran) -5-ol
Preparado de acordo com os procedimentos Pl. 1 to Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2S*, 4R*, 5R*) -5-hidroxi-(3Ή-espiro( biciclo[2.2.2]octano-2,1'-iatenzofuran) -5-il) -acético (intermediário K10B) e [3-(lH-benzoímídazol-2-í1) propil] -metil-amina na etapa Pl.3.
LC-MS: tR = 0,69 min; [M+H]+: 446, 55
Exemplo 80A: (1R*, 2S*, 4R* , 5R*) -5-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -3' Hespiro (biciclo[2.2.2]octano-2,1'-iatenzofuran) -5-il ester de ácido rac-isobutirico
Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,2S*,4R*,5R*) -5-(2{[3-(lH-benzoímidazol-2-í1) -propil] -metil-amino} etil) -3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano-2,1'iatenzofuran) -5-ol.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 516,62
247/253
Testes biológicos
Ensaio de canal L in vitro:
A atividade antagonista de canal L (valores IC50) dos compostos da fórmula (I) é determinada de acordo com o seguinte método experimental.
Células de rim embrionárias humanas (HEK293) expressoras do canal Cavl.2 humano em adição às subunidades auxiliares p-2a e α2δ-1, são desenvolvidas em meio de cultura (DMEM que contém soro fetal de bezerro desativado a quente a 10% (FCS), 100 U/ml penicilina, 100 pg/ml estreptomicina, 100pg/ml G418, 40pg/ml de zeocina e 100pg/ml de higromicina). As células são semeadas sob 20.000 células/cavidade em placas estéreis de fundo transparente pretas de 384-cavidades (revestidas de poli-L-lisina, Becton Dickinson). As placas semeadas são incubadas durante a noite sob 37°C em 5% CO2. A solução de KC1 é preparada como solução de cepas 80 mM em tampão de ensaio (HBSS contendo 0,1% BSA, 20 mM HEPES, 0,375g/l NaHCO3, ajustado para pH 7,4 com NaOH) para o uso no ensaio sob uma concentração final de 20 mM. Os antagonistas são preparados como soluções de cepas 10 mM em DMSO, então diluídos em placas de 384 cavidades primeiro em DMSO, então em tampão de ensaio para se obterem 3x cepas. No dia do ensaio, adicionam-se 25 μΐ de tampão de coloração (HBSS contendo 20 mM de HEPES, 0,375g/l NaHCO3, e 3 μΜ do indicador de cálcio fluorescente fluo-4 AM (1 mM de solução de cepa em DMSO, contendo 10% plurônico) a cada cavidade da placa semeada.
248/253
As placas de células de 384 cavidades são incubadas durante 60 min sob 37°C em C02 5% seguido por lavagem com x 50μ1 por cavidade utilizando-se tampão de ensaio deixando 50 μΐ/cavidade deste tampão para equilíbrio sob temperatura ambiente (30-60 min). Dentro da Leitora de Placas de Formação de Imagem Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), os antagonistas são adicionados à placa em um volume de 25 μΐ/cavidade, incubados durante min e finalmente adicionam-se 25 μΐ/cavidade de solução KC1 para despolarização celular. A fluorescência é medida para cada cavidade a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, e a área sob a curva de cada pico de fluorescência é comparada à área do pico de fluorescência induzido por 20 mM KC1 com veículo no lugar do antagonista. Para cada antagonista, é então determinado o valor de IC50 (3 concentração (em nM) do composto necessário para inibir 50% da resposta de fluorescência induzida por KC1) até 10μΜ.
Os compostos dos exemplos 25, 75, e 10A foram testados >10μΜ neste ensaio. Os compostos dos exemplos 45, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 53B, 60A, e 65A não foram testados neste ensaio. Os valores de IC50 dos compostos dos demais 140 exemplos estão na faixa de 156 até 9777 nM com uma média de 1273 nM.
Ensaio de canal T in vitro:
A atividade antagonista de canal T (valores IC50) dos compostos da fórmula (I) é determinada de a
249/253 cordo com o seguinte método experimental e os dados estão expostos na Tabela 1.
Células de rim embrionárias humanas (HEK293) expressoras do canal Cav3.1 Cav3.2 ou Cav3.3 humano, respectivamente, são desenvolvidas em meio de cultura (DMEM que contém soro fetal de bezerro desativado a quente a 10% (FCS), 100 U/ml penicilina, 100 μς/ml estreptomicina e 1 mg/ml de G418). As células são semeadas a 20.000 células/cavidade em placas estéreis de fundo transparente pretas de 384-cavidades (revestidas de poli-L-lisina, Becton Dickinson) . As placas semeadas são incubadas durante a noite a 37°C em CO2 a 5%. A solução de Ca2+ é preparada como solução de cepas de 100 mM em cloreto de tetraetilamônio 50 mM HEPES, 2,5 mM CaCl2, 5 mM de KC1, 1 mM de MgCl2, ajustado para pH 7,2 com hidróxido de TEA, para o uso no ensaio sob uma concentração final de 10 mM. Os antagonistas são preparados como soluções de cepas 10 mM em DMSO, então diluídos em placas de 384 cavidades, primeiro em DMSO, então em 100 mM de cloreto de TEA, 50 mM HEPES, 2,5 mM de CaCl2, 5 mM de KC1, 1 mM de MgCl2, ajustado para pH 7,2 com hidróxido de TEA, para obtenção de 9x cepas. No dia do ensaio, adicionam-se 25 μΐ de tampão de coloração (HBSS contendo 20 mM de HEPES, 0,375g/l NaHCO3, e 3 μΜ do indicador de cálcio fluorescente fluo-4 AM (1 mM de solução de cepa em DMSO, contendo 10% plurônico) a cada cavidade da placa semeada. As placas de células de 384 cavidades são incubadas durante 60 min sob 37°C em CO2
250/253
5o seguido por lavagem com 2 x 50μ1 por cavidade utilizando-se HBSS contendo 0,1% de BSA, 20 mM de HEPES, 0,37 g/l de NaHCCR, deixando 50 μΐ/cavidade deste tampão para equilíbrio sob temperatura ambiente (30-60 5 min) . Dentro da Leitora de Placas de Formação de Imagem Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), os antagonistas são adicionados à placa em um volume de 6,25 μΐ/cavidade, incubados durante 3 min e finalmente adicionam-se 6,25 μΐ/cavidade de solução Ca2+. A fluores0 cência é medida para cada cavidade a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, e a área sob a curva de cada pico de fluorescência é comparada à área do pico de fluorescência induzido por 10 mM Ca2+ com veículo no lugar do antagonista. Para cada antagonista, é determi5 nado o valor de IC50 (a concentração (em nM) do composto necessário para inibir 50% da resposta de fluorescência induzida por Ca2+) até 10μΜ.
251/253
Tabela 1:
Composto ÍC50 Composto IC50 Composto IC50 Composto IC50
1 2295 2 5982 3 6632 4 3607,8
5 8415 6 4854,5 7 4401,5 8 1792
9 >10000 10 5867,5 11 >10000 12 >10000
13 2728 14 8951,5 15 >10000 16 5689,5
17 1255 18 1337 19 1570 20 >10000
21 3470 22 >10000 23 3309,5 24 >10000
25 >10000 26 >10000 27 >10000 28 2531
29 >10000 30 1784,5 31 2575,5 32 1481,5
33 2993 34 2563 36 1334 37 6650,5
38 6698 39 >10000 40 3326,5 41 >10000
42 >10000 43 >10000 44 >10000 45 NA
46 >10000 48 NA 49 >10000 50 >10000
51 >10000 52 NA 53 NA 54 NA
55 NA 56 NA 57 NA 58 NA
59 NA 60 NA 61 NA 62 NA
63 NA 64 NA 65 NA 66 NA
67 NA 68 NA 69 NA 70 NA
74 6074 75 >10000 76 >10000 77 9099
78 >10000 79 2917 80 3710 1A 4938
2a 2308 3A 4601 4A 4222 5A 3454
6a 6831 7A 3141,5 8A 1626 9A 2337
10a >10000 11A 4651 12A 4234 13A 4339
14a 3178 15A 8631,5 16A 2391 17A 1371
17B 751 17C 550,5 18A 2054 19A 1705
20a 4566 21A 2420 22A 6932 23A 4009
252/253
24a 2750 25A 1591 26A 2091 26B >10000
26C 4638,3 26D 1047 26E 1112 26F 951
26G 935 27A 6738 27B 4734,5 28A 3456
29a 4506 30A 1246,5 31A 2604 32A 3392
33a 1656 34A 4335 35A 1335 36A 1005,5
36B 2446 37A 935 38A 2511,5 39A 7493
40a 8928,5 41A 8262 42A >10000 43A 2709
44a >10000 45A 1704,5 46A 2558,5 47A 8030
48a >10000 49A 8504 50A >10000 51A 4429
52a 4208 53A 688 53B NA 53C 906
54a 1143 55A 1067 56A 2525 57A 1985
58a 762 59A 952 60A NA 61A 571
62a 469 63A 1441 64A 914 65A NA
66a 680 67A 778 68A 839 69A 727
70a 793 71A 1454 72A 2290 73A 1750
73a 2004 74A 8601 75A 1781 76A 2124
77a 2629 79A 9474 80A 4176 I
ΝΑ = não disponível / não testado —^e-ito em Corações Isolados de acordo com o método de Langendorff (Lgdff)
Os compostos foram testados quanto ao seu potencial de reduzir a pressão sanguínea e seu efeito na contratividade do músculo do coração. Os valores EC50 nos corações de camundongo isolados foram determinados de acordo com o Litersobure (Doring HJ., The isolated perfused heart de acordo com a técnica Langendorff função—aplicação, Physiol. Bohemoslov. 1990, 39(6),
253/253
481 504; Kligfield P, Horner H, Brachfeld N., A model of graded ischemia in isolated perfused rat heart, J. Appl. Physiol. 1976 Jun, 40(6), 1004-8).
Os compostos do exemplo 51 foram medidos utili5 zando-se o procedimento descrito anteriormente na experiência de Langendorff. Os valores de EC50 medidos ficaram situados na faixa de 4 a 669 nM com uma média de 37 nM. Os resultados para os compostos selecionados encontram-se expostos na tabela 2.
Tabela 2 :
______Composto do Exemplo Lgdff EC50 [nM]
2A 15
10A 13
__17A 12
21A 10
26C 4
46A 9
61A 5
/ 36

Claims (14)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (I)
em que em conjunto
X representa um átomo de carbono e Ria e
R2a formam uma ligação;
ou
X representa um átomo de carbono
Ria e R2a em conjunto formam uma ligação, e
Ri e
R2 em conjunto formam o fragmento
* em que o asterisco indica o ponto de ligação de R2;
ou representa um átomo de carbono
Ria representa hidrogênio ou alcoxila(C1-4) e R2a representa hidrogênio;
ou
X representa um átomo de carbono conjunto formam um grupo 3H-benzofuran-2,2-diil
Ri e Ria em e R2 e R2a
ambos representam hidrogênio; ou
X representa um átomo de nitrogênio
Ria está ausente, e R2 e R2a ambos representam hidrogênio ou R2 e R2a em conjunto formam um grupo carbonila; e
Ri e R2, se não forem indicados de outro modo,
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2- il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-
2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
(1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)
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16 / 36 propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
N-(3-{[2-((1S,2R,4S)-2-hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2S,4R)-2-hidroxi-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-[2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1Hbenzoimidazol-4-il]-acetamida;
N-[2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]-acetamida;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoPetição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 21/81
17 / 36 imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(4,6-bis-trifluorometila-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometila-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1Hbenzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi4-metil-1H-benzo
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18 / 36 imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol;
(15.25.45) -2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxila-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxila-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] octan-2-ol;
(1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] octan-2-ol;
(1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] octan-2-ol;
(1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] octan-2-ol;
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19 / 36 (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] octan-2-ol;
(1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi5-fenil-biciclo[2.2.2] octan-2-ol;
(1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-ol;
(1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-ol;
(1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-ol;
(1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-ol;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
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20 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolilabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolilabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolilabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolilabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolilabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolilabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluorofenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluorofenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
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21 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluorofenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluorofenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1Hbenzoimidazol-2-il)-etil] -metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1Hbenzoimidazol-2-il)-etil] -metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-benzoimidazol2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-benzoimidazol2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il isobutírico;
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22 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-fenilpropil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-fenilpropil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-hexaidro-3hidroxi-3-{N-metil-N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)amino-etil}1,4-etanofenantreno isobutírico;
éster de ácido (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-hexaidro-3hidroxi-3-{N-metil-N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)amino-etil}1,4-etanofenantreno isobutírico;
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23 / 36 éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico;
éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico;
éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxifenil)-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 28/81
24 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ciclobutanocarboxílico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ciclobutanocarboxílico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il 3,3,3-trifluoro-propiônico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il 3,3,3-trifluoro-propiônico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 29/81
25 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ciclopropanocarboxílico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ciclopropanocarboxílico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-metoxi4metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-metoxi4metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 30/81
26 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(7-metoxi1Hbenzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 31/81
27 / 36 éster de ácido (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-il isobutírico;
éster de ácido (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-il isobutírico;
éster de ácido (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-il 3,3,3-trifluoro-propiônico;
éster de ácido (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-il 3,3,3-trifluoro-propiônico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi1metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxifenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxifenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct5-en-2-il isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 32/81
28 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxifenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxifenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-furo[2,3b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-furo[2,3b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(2-metilfuro[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(2-metilfuro[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2-metoxi2metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2-metoxi2metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 33/81
29 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2,2-dimetilpropionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2,2-dimetilpropionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-piridin-3il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-piridin-3il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1Himidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1Himidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-isoquinolin-4il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-isoquinolin-4il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-
2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2,2-dimetilpropionamida;
(15.25.45) -2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metilamino ]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metilamino ]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
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15 / 36 (15.25.45) -2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
N-(3-{ [2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2] oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2,2-dimetilpropionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2] oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2metil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2] oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2metil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2] oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionamida;
N-(3-{ [2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol;
(1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8
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2-(3-{ [2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol;
2-(3-{ [2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2. 2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2] oct5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2] oct5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil] metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil] metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
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2]oct-5-en-2-ol ;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2. 2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.
2) -alquila(Ci-3) ; fluoroalquila(Ci-3) ;
(C3-6)cicloalquila; cicloalquila(C3-6) -alquila(Ci-3); ou R4 em conjunto com B e o átomo de nitrogênio ao qual R4 e B estão ligados formam um anel saturado de 4- a 6-elementos;
W representa arila, que é não-substituída, mono-, di-, ou tri-substituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(Ci-4), alcoxila(Ci-4), halogênio, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, e cicloalquila(C3-6);
ou W representa heteroarila, que é não-substituída, mono-, di-, ou tri-substituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(Ci-4), alcoxila(Ci-4), halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila;
R5 ou W representa um grupo selecionado a partir de: R6
R7
n
R5
R9
R8
R11
R12 em que
R10
R5
R6 representa hidrogênio, ou alquila(C1-5);
e R7 representam independentemente hidrogênio;
alquila(C1-5); ou fenila, que é independentemente nãosubstituída, mono-, ou di-substituída, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(C1-4), alcoxila(C1-4), halogênio e trifluorometila;
R8, R9 e R10 representam independentemente hidrogênio, halogênio, alquila(C1-5), hidroxila, alcoxila(C15), -O-CO-(C1-5)alquila, fluoroalquila(C1-3), fluoroalcoxila(C1
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2 / 36 independentemente representam hidrogênio; alquila(Ci-5); arila, que é não-substituída, ou independentemente mono-, di, ou tri-substituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(C1-4), alcoxila(C1-4), halogênio, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, e cicloalquila(C3-6); ou heteroarila, que é não-substituída, ou independentemente mono-, di-, ou tri-substituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(C1-4), alcoxila(C1-4), halogênio, ciano, trifluorometila, e trifluorometoxila; com a condição de que no caso de R2 representar arila ou heteroarila, R1 não pode representar arila ou heteroarila, em que o arila e heteroarila independentemente são não-substituídos ou substituídos como definido anteriormente;
R3 representa hidrogênio, ou -CO-R31;
R31 representa alquila(C1-5), fluoroalquila(C1-3), cicloalquila(C3-6), cicloalquila(C3-6)-alquila(C1-3), alcoxila(C1-5), alcoxila(C1-2) -alquila(C1-3), ou R32R33N-;
R32 representa alquila(C1-5) ;
R33 representa hidrogênio, ou alquila(C1-5);
n representa o inteiro 1, 2, 3, ou 4;
B representa um grupo -(CH2)m-, em que m representa o inteiro 1, 2, 3, 4, ou 5; ou B em conjunto com R4 e o átomo de nitrogênio ao qual B e R4 estão ligados formam um anel saturado de 4- a 6-elementos;
A representa uma cadeia de alcan-diil(C1-3) linear, em que a dita cadeia de alcan-diil(C1-3) linear é opcionalmente substituída com uma ou mais metila;
R4 representa hidrogênio; alquila(C1-5); alcoxila(C1Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 7/81
3- il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2il isobutírico;
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30 / 36 éster de ácido (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-
3. Composto da fórmula (I), de acordo com quaqluer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X representa um átomo de carbono; R1a e R2a formam em conjunto uma ligação; R1 representa arila, que é nãosubstituída, mono-, di-, ou tri-substituída em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila(C1-4), alcoxila(C1-4), halogênio e trifluorometila; ou R1 representa heteroarila nãosubstituído; e R2 representa hidrogênio ou alquila (C1-5) ;
ou um sal de tal composto.
3), -COOH, -CO-(Ci-5)alcoxila, alcoxila(Ci-2)-alcoxila(Ci-4), ou -NH-CO-alquila(Ci-5) ;
R11 representa hidrogênio, ou alquila(C1-5);
R12 representa alquila(Ci-5), que é não-substituída, mono-, ou di-substituída, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de hidroxila e alcoxila(C1-2);
ou R12 representa um anel de carbono de quatro- a oito-elementos saturado que contém opcionalmente dois átomos
de anel de oxigênio, pelo que os dois átomos de anel de oxigênio não ficam adjacentes um ao outro; ou um sal de tal composto. 2 . Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a
configuração da metade ligada em ponte de cicloexano, cicloexeno ou piperidina é tal que o substituinte R3-O- e a ligação em ponte A da metade de cicloexano, cicloexeno ou piperidina estão em relação cis;
ou um sal de tal composto.
3 / 36
4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metilamino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metilamino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metilamino)-etil]-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metilamino)-etil]-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metilamino)-etil]-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metilamino)-etil]-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico;
éster de ácido (1S,2R,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil
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31 / 36 amino)-etil]-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutirico;
éster de ácido (1R,2S,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metilamino)-etil]-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutirico;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido isopropil-carbâmico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster isopropil-carbâmico;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido 2-metoxi-2-metil-propiônico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido 2-metoxi-2-metil-propiônico;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de isopropil éster de ácido carbônico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de isopropil éster de ácido carbônico;
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32 / 36 (15.25.45) -2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzo- imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 37/81
33 / 36 (15.25.45) -2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H- benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1Hbenzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxila-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxila-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 38/81
34 / 36 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1Himidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1Himidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45) -2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1Himidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R)-2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1Himidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il éster de ácido isobutírico;
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 39/81
35 / 36 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-2-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45.55) -2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-2-il éster de ácido isobutírico;
(1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-2-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-il éster de ácido isobutírico;
(15.25.45.55) -5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-il éster de ácido isobutírico;
(1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-il éster de ácido isobutírico; e (1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-3'H-espiro(biciclo[2.2.2]octano2,1'-isobenzofuran)-5-il éster de ácido isobutírico;
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36 / 36 ou um sal de tal composto.
4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2il isobutírico;
éster de ácido (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-
4. Composto da fórmula (I), de acordo com
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 9/81
4 / 36
5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 representa -CO-R31; e R31 representa alquila(C15), fluoroalquila(C1-3), ou cicloalquila(C3-6);
ou um sal de tal composto.
5 / 36 qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa -(CH2)p-, em que p representa o inteiro 2 ou 3;
ou um sal de tal composto.
6 / 36
6. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que B representa um grupo
-(CH2)m-, e m representa o inteiro 1 até 3;
ou um sal de tal composto.
7 / 36 oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxifenil)-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2. 2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2. 2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolila-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolila-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolila-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolila-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolila-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolila-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.
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7. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que n representa o inteiro 2;
ou um sal de tal composto.
8 / 36
8. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila(C1-5);
ou um sal de tal composto.
9 / 36 (15.25.45) -2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(15.35.45) -1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-3-{Nmetil-N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1, 4-etanofenantreno;
(1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-hexaidro-3-hidroxi-3-{Nmetil-N-(3-benzimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4-etanofenantreno;
éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metilamino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico;
éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metilamino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico;
éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metilPetição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 14/81
9. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que W representa ,8
R9
R5
R10 ou um sal de tal composto.
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 10/81
10 / 36 amino}-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
éster metílico de ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metilamino }-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxifenil)-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxifenil)-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(1H-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxifenil)-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxifenil)-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 15/81
10. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que W representa
em que R8 e R10 são independentemente alcoxila (C15), e R5 e R9 representam hidrogênio;
ou um sal de tal composto.
11 / 36 en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzo-imidazol2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzo-imidazol2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(7-metoxi4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 16/81
11. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que W representa -NR11-CO-R12 e R12 representa alquila(C1-5), que é não-substituída, mono-, ou disubstituída, em que cada um substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alcoxila(C1-2);
ou um sal de tal composto.
12 / 36 [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-metoxi4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[2-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{ [3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
12. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir dos seguintes compostos:
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxifenil)-biciclo[2.2.2]
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 11/81
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de conter, como princípio ativo, um composto da fórmula (I) conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
13 / 36 en-6-ol;
(1R,5R,6R)-6-(2-{ [3-( 7-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8en-6-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(4-metoxi1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etilamino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etilamino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil] metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil] metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-(2-{ [3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(15.25.45) -2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il- propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R,2R,4R)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-ilpropil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(15.25.45) -2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b] piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]
Petição 870190090690, de 12/09/2019, pág. 18/81
14 / 36 oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b] piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ol;
N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.
14. Uso de um composto da fórmula (I), conforme descrito em com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de angina estável crônica, hipertensão, isquemia renal ou cardíaca, arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, hipertrofia cardíaca, ou falência cardíaca congestiva.
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