KR20090125856A - 6-원 고리 다리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하고
Figure 112009067619855-PCT00047
(I)
여기서 R1, R2, R1a, R2a, R3, R4, A, B, X, W 및 n은 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 칼슘 채널 차단제로서 유용하다.

Description

6-원 고리 다리 화합물 {BRIDGED SIX-MEMBERED RING COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 6-원 고리 다리 화합물 및 만성 안정형 협심증(angina), 고혈압, 허혈(ischemia)(신장허혈 및 심장허혈), 심방세동(atrial fibrillation)을 포함하는 심부정맥(cardiac arrhythmias), 심장비대(cardiac hypertrophy) 또는 울혈성 심부전(congestive heart failure)의 치료 또는 예방에서 유효한 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)로서의 상기 화합물의 용도, 이러한 유도체를 함유하는 제약학적 조성물 및 상기 조성물의 제조에 관한 것이다. 본 발명의 6-원 고리 다리 화합물 유도체는 인간 및 다른 포유류에서 신장 질환, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 고알도스테론혈증(hyperaldosteronism), 간질, 신경병증성 통증(neuropathic pain) 또는 암의 치료를 위하여 단독으로 사용되거나 제약학적 조성물에서 사용될 수 있다.
많은 심혈관 장애들이 심장 및 혈관 평활근세포의 원형질막을 통한 비정상적인 칼슘 유입 증가로 인한 '칼슘 과다'와 관계가 있다. 세포 외 칼슘이 상기 세포에 들어갈 수 있는 주요 경로가 3 가지 있다: 1) 수용체 활성화(receptor-activated) 칼슘 채널, 2) 리간드 개폐(ligand-gated) 칼슘 채널 및 3) 전압 작동성(voltage-operated) 칼슘 채널 (VOC).
VOC는 6 가지 주요 범주로 구분된다: L (Long-lasting), T (Transient), N (Neuronal), P (Purkinje cell), Q (P 이후) 및 R (Remaining 또는 Resistant).
L-형 칼슘 채널은 심장세포 및 평활근세포의 수축을 개시하는 칼슘이 내부로 이동하는 것을 담당하고, 심장혈관 분야에서 이러한 채널의 차단제의 추정 적용을 제안한다. 이러한 견지에서, L-형 칼슘 채널 차단제는 60년대 초반 이래로 임상에서 사용되고 있고, 현재 수축기-이완기(systolic-diastolic) 고혈압 및 협심증(angina pectoris)에 대하여 1차 치료법으로 추천된다.
T-형 칼슘 채널은 심혈관계 및 말초혈관계, 굴심방결절 및 퍼킨제 섬유와 같은 다양한 조직, 뇌, 부신 및 콩팥에서 발견된다. 이러한 광범한 분포는, 심혈관 보호를 할 것으로 추정되고, 수면장애, 기분장애, 우울증, 편두통, 고알도스테론혈증, 조기분만(preterm labor), 요실금, 뇌의 노화 또는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애에 대하여 효과를 가지는 T-형 채널 차단제를 제안한다.
최초의 L-형 및 T-형 칼슘 채널 차단제인 미베프라딜(Posicor®)은 주로 L 채널을 표적으로 하는 칼슘 채널 차단제보다 우수한 효과를 나타냈다. 미베프라딜은 이노트로피 같은 L 채널 차단제에 의하여 흔히 나타나는 부정적 부작용인 반사성 빈맥, 혈관수축 호르몬 방출 또는 말초 부종을 나타내지 않으면서 고혈압과 협심증의 치료에 사용되었다. 또한 미베프라딜은 잠재적인 심근보호 효과(Villame, Cardiovascular Drugs and Therapy 15, 41-28, 2001; Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998, 30, 475-83), 신장 보호 효과(Honda, Hypertension 19, 2031-37, 2001)를 나 타냈고, 심부전의 치료에서 긍정적 효과를 나타냈다 (Clozel, Proceedings Association American Physicians 1999, 111, 429-37).
이러한 프로파일(profile)의 화합물에 대한 거대한 수요에도 불구하고, 미베프라딜은 수용할 수 없는 CYP 3A4 약물 상호작용으로 인하여 1998년(출시 후 1년)에 시장에서 철수했다. 더욱이, ECG 이상(즉 QT 연장) 및 MDR-1 매개된 디곡신 유출과의 상호작용 또한 보고되었다 (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-57, 2000; Wandel, Drug Metab Dispos 2000, 28, 895-8).
T/L-형 칼슘 채널 차단제로 작용하지만 미베프라딜과 비교하여 개선된 안정성 프로파일을 가지는 신규한 화합물에 대한 수요가 명백히 존재한다.
본 발명의 화합물은 유효한 T/L 채널 차단제이고, 따라서 T 및 L 채널 모두 관련된 질환에 유용하다.
본 발명의 다양한 구체예들이 아래에 제시된다:
1) 본 발명의 첫 번째 구체예는 화학식 (I)의 6-원 고리 다리 화합물에 관계하고
Figure 112009067619855-PCT00001
(I)
여기서
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고; 또는
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고,
R 1 및 R 2 는 함께 다음의 단편(fragment)을 형성하고
Figure 112009067619855-PCT00002
여기서 별표는 R 2 의 부착 지점을 명시함; 또는
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 는 수소 또는 (C1 -4)알콕시를 나타내고, R 2a 는 수소를 나타내고; 또는
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1 및 R 1a 는 함께 3H-벤조퓨란-2,2-디일 그룹을 형성하고, R 2 및 R 2a 는 모두 수소를 나타내고; 또는
- X는 질소 원자를 나타내고, R 1a 는 부재하고, R 2 및 R 2a 는 모두 수소를 나타내거나 R 2 및 R 2a 는 함께 카르보닐 그룹을 형성하고; 및
R 1 및 R 2 는 별도로 명시하지 않으면, 독립적으로 다음을 나타내고: 수소; (C1-5)알킬; 비치환되거나 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 (C3 -6)사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 또는 비치환되거나 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 단 R 2 가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 경우, R 1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내지 않을 수 있고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 앞에서 정의한 바와 같이 치환됨;
R 3 은 수소 또는 -CO-R 31 을 나타내고;
R 31 은 (C1 -5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C3 -6)사이클로알킬-(C1 -3)알킬, (C1 -5)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1 -3)알킬 또는 R 32 R 33 N-을 나타내고;
R 32 는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
R 33 은 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
n은 정수 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
B는 그룹 -(CH2)m-을 나타내고, 여기서 m은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타냄; 또는 B는 R 4 및 B와 R 4 이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
A는 선형 (C1 -3)알칸-디일 사슬을 나타내고, 여기서 선형 (C1 -3)알칸-디일 사슬은 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환됨;
R 4 는 수소; (C1 -5)알킬; (C1 -2)알콕시-(C1 -3)알킬; (C1 -3)플루오로알킬; (C3 -6)사이클로알킬; (C3 -6)사이클로알킬-(C1 -3)알킬을 나타내고; 또는 R 4 는 B 및 R 4 와 B가 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
W는 비치환된 아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴(특히 비치환되거나 이중치환된 아릴)을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 (C3 -6)사이클로알킬로 이루어진 군에서(특히 (C1 -4)알콕시에서) 독립적으로 선택됨;
또는 W는 비치환된 헤테로아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
또는 W는 다음에서 선택된 그룹을 나타내고:
Figure 112009067619855-PCT00003
,
Figure 112009067619855-PCT00004
및
Figure 112009067619855-PCT00005
;
여기서
R 5 는 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소; (C1 -5)알킬; 또는 독립적으로 비치환된 페닐, 단일- 또는 이중치환된 페닐을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -5)알킬, 하이드록시, (C1 -5)알콕시, -O-CO-(C1 -5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, -COOH, -CO-(C1 -5)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1 -4)알콕시 또는 -NH-CO-(C1 -5)알킬을 나타내고;
R 11 은 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
R 12 는 비치환된 (C1 -5)알킬, 단일- 또는 이중치환된 (C1 -5)알킬을 나타내고, 여기서 각 치환기는 하이드록시 및 (C1 -2)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
또는 R 12 는 선택적으로 두 개의 산소 고리 원자를 보유하는 포화 4- 내지 8-원 탄소 고리를 나타내고, 여기서 두 개의 산소 고리 원자는 서로 인접하지 않는다.
2) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1)에 따른 화학식 (I)의 화합물로 구성되고, 여기서 다음 특징 중 적어도 하나, 바람직하게는 모두가 존재한다:
-?X는 탄소 원자를 나타내고, R 1 , R 1a , R 2 및 R 2a 는 구체예 1)에 따른 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같고; 또는
X는 질소 원자를 나타내고, R 1a 는 부재하고, R 2 및 R 2a 는 모두 수소를 나타내고, R 1 은 구체예 1)에 따른 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고;
-?R 31 은 (C1 -5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C1 -5)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1 -3)알킬 또는 R 32 R 33 N-을 나타내고;
-?B는 그룹 -(CH2)m-을 나타내고, 여기서 m은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타냄;
-?R 4 는 수소; 또는 (C1 -5)알킬을 나타낸다.
3) 본 발명의 다른 구체예는 역시 구체예 1)에 따른 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (IP)의 화합물에 관계하고;
Figure 112009067619855-PCT00006
(I P )
여기서
R 1 은 다음을 나타내고: (C1 -5)알킬; 비치환된 아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 (C3 -6)사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 또는 비치환된 헤테로아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
R 2 는 수소; (C1 -5)알킬; 비치환된 아릴, 단일- 또는 이중치환된 아릴을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
단, R 2 가 아릴을 나타낼 경우, R 1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내지 않을 수 있고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 앞에서 정의한 바와 같이 치환됨;
또는 R 1 및 R 2 는 함께 다음의 단편을 형성하고
Figure 112009067619855-PCT00007
여기서 별표는 R 2 의 부착 지점을 명시함;
R 3 은 수소 또는 특히 -CO-R 31 을 나타내고;
R 31 은 (C1 -5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C1 -5)알콕시 또는 R 32 R 33 N-을 나타내고;
R 32 는 (C1-5)알킬을 나타내고;
R 33 은 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
n은 정수 2를 나타내고;
m은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;
p는 정수 2 또는 3을 나타내고;
R 4 는 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
W는 비치환된 아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴(특히 비치환되거나 이중치환된 아릴)을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 (C3 -6)사이클로알킬로 이루어진 군에서(특히 (C1 -4)알콕시에서) 독립적으로 선택됨;
또는 W는 비치환된 헤테로아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
또는 W는 다음에서 선택된 그룹을 나타내고:
Figure 112009067619855-PCT00008
,
Figure 112009067619855-PCT00009
및
Figure 112009067619855-PCT00010
;
여기서
R 5 는 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
R 6 및 R 7 은 독립적으로 비치환된 페닐, 단일- 또는 이중치환된 페닐을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -5)알킬, 하이드록시, (C1 -5)알콕시, -O-CO-(C1 -5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬, -COOH 또는 -CO-(C1 -5)알콕시를 나타내고;
R 11 은 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
R 12 는 비치환된 (C1 -5)알킬, 단일- 또는 이중치환된 (C1 -5)알킬을 나타내고, 여기서 각 치환기는 하이드록시 및 (C1 -2)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
또는 R 12 는 선택적으로 두 개의 산소 고리 원자를 보유하는 포화 4- 내지 8-원 탄소 고리를 나타내고, 여기서 두 개의 산소 고리 원자는 서로 인접하지 않는다.
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 부분(moiety)의 정의를 제공하고, 이러한 정의는 달리 명시된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 나타내지 않을 경우에 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
이 특허 출원에서, 물결선에 의하여 단절된 결합은 그려진 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 아래에 그려진 라디칼은 이미다졸-2-일 그룹이고, 이는 R5, R6 및 R7로 더 치환된다.
Figure 112009067619855-PCT00011
이외에도, 화학식 (I)의 화합물에서 "X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성"할 경우, 이는 탄소 원자가 X로 나타나고 R 2 가 부착된 탄소 원자가 이중결합에 의하여 연결됨을 의미한다.
용어 "(C1 -5)알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 선형 사슬 또는 가지형 사슬 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 그룹이다. 용어 "(Cx -y)알킬"(x 및 y는 정수)은 x 내지 y개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 사슬 알킬 그룹을 일컫는다. (C1 -5)알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 이소부틸, n-펜틸 및 이소펜틸이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다. 치환기 R 4 , R 5 및 R 11 에 대하여 바람직한 (C1 -5)알킬 그룹의 예는 메틸이다. 치환기 R 31 에 대하여 바람직한 (C1 -5)알킬 그룹의 예는 이소프로필이다.
비치환된 (C1-5)알킬을 나타내는 R 12 의 바람직한 예는 이소프로필 및 tert.-부틸이다. "각 치환기가 하이드록시 및 (C1-2)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 단일- 또는 이중치환된 (C1-5)알킬"을 나타내는 R 12 의 바람직한 예에서, 치환기(들)은 (C1 -2)알콕시에서 선택된다. 이러한 그룹의 특정 예는 1,3-디메톡시-2-메틸-프로판-2-일 및 2-메톡시-프로판-2-일이다.
"서로 인접하지 않는 두 개의 산소 고리 원자를 선택적으로 보유하는 포화 4- 내지 8-원 탄소 고리"를 나타내는 R 12 의 바람직한 예는 1,3-디옥솔란-2-일 및 1,3-디옥산-2-일이다.
치환기 A에 대하여 사용된 용어 "선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환되는 선형 (C1 -3)알칸-디일 사슬"은 비치환되거나 1 내지 최대의 수소 원자가 메틸로 치환된, 1 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 선형 사슬 알칸-디일 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 에탄-1,2-디일, 1,2-디메틸-에탄-1,2-디일, 1,1-디메틸-에탄-1,2-디일, 2,2-디메틸-에탄-1,2-디일, 1,1,2,2-테트라메틸-에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 및 2,2-디메틸-프로판-1,3-디일이다. 바람직한 것은 메틸렌, 프로판-2,2-디일, 에탄-1,2-디일 및 프로판-1,3-디일이다. 가장 바람직한 것은 에탄-1,2-디일 및 프로판-1,3-디일이다.
용어 "(C1 -3)플루오로알킬"은 1 내지 7개의 플루오린 원자로 치환된 선형 사슬 또는 가지형 사슬 (C1 -3)알킬 그룹을 의미한다. (C1 -3)플루오로알킬 그룹의 예는 2-트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸이다. 가장 바람직한 것은 (특히) 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 치환기 R 31 에 대하여, 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다. 치환기 R 4 에 대하여, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다.
용어 "(C1 -3)플루오로알콕시"는 1 내지 7개의 플루오린 원자로 치환된 선형 사슬 또는 가지형 사슬 (C1 -3)알킬-O- 그룹을 의미한다. (C1 -3)플루오로알콕시 그룹의 예는 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 바람직한 것은 트리플루오로메톡시이다.
용어 "(C3 -6)사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 포화 환형 알킬 그룹을 의미한다. (C3 -6)사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 바람직한 것은 사이클로프로필이다.
용어 "(C3 -6)사이클로알킬-(C1 -3)알킬"은 앞에서 정의한 (C1 -3)알킬 그룹을 통하여 분자의 나머지에 부착되는, 앞에서 정의한 (C3 -6)사이클로알킬 그룹을 의미한다. 예는 사이클로프로필-메틸, 사이클로펜틸-메틸 및 사이클로헥실-메틸이고; 바람직한 것은 사이클로프로필-메틸이다.
"R 4 가 B 및 R 4 와 B가 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하는" 고리의 예는 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일이다.
용어 "(C1 -5)알콕시"는 화학식 (C1 -5)알킬-O-의 그룹을 의미하고, 여기서 용어 (C1-5)알킬은 앞에서 주어진 의미를 가진다. 용어 "(Cx -y)알콕시"(x 및 y는 정수임)는 x 내지 y개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 사슬 알콕시 그룹을 일컫는다. (C1 -5)알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "(C1 -2)알콕시-(C1 -3)알킬"은 앞에서 정의한 (C1 -3)알킬 그룹을 통하여 분자의 나머지에 부착되는, 앞에서 정의한 (C1 -2)알콕시-그룹을 의미한다. 예는 2-메톡시-에틸, 2-메톡시-2-메틸-에틸 및 3-메톡시-프로필이다. 치환기 R 31 에 대하여, 2-메톡시-2-메틸-에틸이 바람직하다.
"(C1 -2)알콕시-(C1 -4)알콕시" 그룹의 한 예는 2-메톡시-에톡시이다.
"-O-CO-(C1 -5)알킬" 그룹의 한 예는 -O-CO-CH(CH3)2이다.
"-CO-(C1 -5)알콕시" 그룹의 한 예는 -CO-OCH3이다.
"-NH-CO-(C1 -5)알킬" 그룹의 한 예는 아세트아미도이다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 특히 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 페닐 그룹이다. 아릴 그룹은 비치환되거나 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 (C3 -6)사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
"아릴" 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐 및 4-시아노페닐이다.
R 1 이 "아릴"을 나타내는 경우에, 상기 용어는 바람직하게는 앞서 언급한 비치환된 그룹, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환된) 그룹을 의미하고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 용어는 앞서 언급한 비치환된 그룹, 단일- 또는 이중치환된 그룹을 의미하고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 하위-구체예에서, 치환기 R 1 에 대하여 사용된 아릴 그룹은 바람직하게는 비치환된다. R 1 이 "아릴"을 나타내는 예는 페닐, 나프틸, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐이다. 바람직한 것은 페닐이다.
R 2 가 "아릴"을 나타내는 경우에, 상기 용어는 바람직하게는 앞서 언급한 비치환된 그룹(특히 페닐), 단일- 또는 이중치환된(특히 페닐) 그룹을 의미하고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 용어는 앞서 언급한 비치환된 그룹(특히 페닐), 단일- 또는 이중치환된 그룹(특히 페닐)을 의미하고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 하위-구체예에서, 치환기 R 2 에 대하여 사용된 아릴 그룹은 바람직하게는 비치환된다.
W가 "아릴"을 나타내는 경우에, 상기 용어는 바람직하게는 앞서 언급한 비치환된 그룹(특히 페닐), 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 (바람직하게는 이중치환된) 그룹(특히 페닐)을 의미하고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 용어는 앞서 언급한 비치환되거나 이중치환된 그룹(특히 페닐)을 의미하고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알콕시에서 독립적으로 선택된다. W가 "아릴"을 나타내는 예는 페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,4-디에톡시페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 단일-, 이중- 또는 삼중환형 (바람직하게는 단일- 또는 이중환형) 고리 또는 고리 시스템을 의미하고; 여기서 적어도 하나의 (바람직하게는 모든) 고리(들)은 방향성이고; 여기서 고리 또는 고리 시스템은 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 (바람직하게는 1, 2 또는 3개) 헤테로원자를 보유한다. 특히, 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 보유하는 5- 내지 10-원 단일환형 또는 이중환형 방향성 고리를 의미한다.
이러한 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐(특히 1,3,4-트리아지닐 및 1,2,3-트리아지닐), 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴(특히 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(특히 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴(특히 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티오페닐(특히 벤조[b]티오페닐 및 벤조[c]티오페닐), 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 티에노이미다졸릴(특히 3H-티에노[2,3-d]이미다졸릴 및 3H-티에노[3,4-d]이미다졸릴), 이미다조옥사졸릴(특히 6H-이미다조[4,5-d]옥사졸릴), 이미다조티아졸릴(특히 6H-이미다조[4,5-d]티아졸릴 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴), 이미다조이미다졸릴(특히 1,4-디하이드로-이미다조[4,5-d]이미다졸릴 및 1,6-디하이드로-이미다조[4,5-d]이미다졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 피리도피리딜(특히 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜 및 피리도[4,3-b]피리딜), 피리도피리미디닐(특히 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐 및 피리도[2,3-d]피리미디닐), 프테리디닐, 퓨로[2,3-b]피리딜, 이미다조피리딜(특히 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜 및 이미다조[4,5-c]피리딜), 퓨리닐, 카르바졸릴, 잔테닐 및 벤조퀴놀릴이다.
바람직한 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐(특히 1,3,4-트리아지닐 및 1,2,3-트리아지닐), 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴(특히 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(특히 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴(특히 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴), 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티오페닐(특히 벤조[b]티오페닐 및 벤조[c]티오페닐), 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 티에노이미다졸릴(특히 3H-티에노[2,3-d]이미다졸릴 및 3H-티에노[3,4-d]이미다졸릴), 이미다조옥사졸릴(특히 6H-이미다조[4,5-d]옥사졸릴), 이미다조티아졸릴(특히 6H-이미다조[4,5-d]티아졸릴 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 피리도피리딜(특히 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜 및 피리도[4,3-b]피리딜), 퓨로[2,3-b]피리딜, 이미다조피리딜(특히 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜 및 이미다조[4,5-c]피리딜)이다.
다른 구체예에서, 이러한 헤테로아릴 그룹의 바람직한 예는 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퓨로[2,3-b]피리딜, 테트라졸릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 잔테닐 및 벤조퀴놀릴이 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 가장 바람직한 예는 피리딜(특히 3-피리딜), 티에닐(특히 2-티에닐), 옥사졸릴(특히 2-옥사졸릴), 티아졸릴(특히 2-티아졸릴), 퀴놀릴(특히 3- 또는 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(특히 4-이소퀴놀릴) 및 퓨로[2,3-b]피리딜(특히 5-퓨로[2,3-b]피리딜)이고; 앞서 언급한 가장 바람직한 그룹 이외에도 이미다졸릴(특히 이미다졸-2-일) 및 벤즈이미다졸릴(특히 벤즈이미다졸-2-일)이다.
앞서 언급한 헤테로아릴 그룹은 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고(특히 비치환되고, 단일- 또는 이중치환되고), 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 (바람직하게는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐에서) 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, 앞서 언급한 헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 비치환된다.
R 1 또는 R 2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우에, 예는 앞서 언급한 헤테로아릴 그룹이고, 특히 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 티아디아졸릴 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이다. 하위-구체예에서, 헤테로아릴을 나타내는 R 1 또는 R 2 의 바람직한 예는 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴이다. R 1 또는 R 2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우에, 헤테로아릴은 바람직하게는 비치환된다.
W가 헤테로아릴을 나타내는 경우에, 예는 앞서 언급한 헤테로아릴 그룹이고, 특히 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노이미다졸릴, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리도피리딜, 퓨로[2,3-b]피리딜 및 이미다조피리딜이다. 바람직한 예는 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퓨로[2,3-b]피리딜이다. 하위-구체예에서, 헤테로아릴을 나타내는 W의 바람직한 예는 벤즈이미다졸릴이다. 다른 하위-구체예에서, 헤테로아릴을 나타내는 W의 바람직한 예는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퓨로[2,3-b]피리딜이다. W가 헤테로아릴을 나타내는 경우에, 바람직하게는 비치환되거나 메틸로 단일치환되는 퓨로[2,3-b]피리딜 그룹, 명세서에서 특정하게 나타나는 것과 같이 치환된 이미다졸릴 및 벤즈이미다졸릴 그룹을 제외하고; 헤테로아릴은 바람직하게는 비치환된다.
- W가 이미다졸릴 그룹을 나타내는 경우에, 이미다졸릴은 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 또는 이미다졸릴은 구체예 1) 또는 3) 각각에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (IP)에 대하여 정의된 바와 같은 R 5 , R 6 및 R 7 로 치환된다.
바람직하게는, W가 이미다졸릴 그룹을 나타내는 경우에, 이미다졸릴 그룹은
Figure 112009067619855-PCT00012
;
여기서
R 5 는 수소(바람직), 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고; R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소; (C1 -5)알킬; 또는 독립적으로 비치환된 페닐, 단일- 또는 이중치환된 페닐을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
- W가 벤즈이미다졸릴 그룹을 나타내는 경우에, 벤즈이미다졸릴은 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서(바람직하게는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서) 독립적으로 선택되고; 또는 벤즈이미다졸릴은 구체예 1) 또는 3) 각각에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (IP)에 대하여 정의된 바와 같은 R 5 , R 8 , R 9 및 R 10 으로 치환된다.
바람직하게는, W가 벤즈이미다졸릴 그룹을 나타내는 경우에, 벤즈이미다졸릴 그룹은
Figure 112009067619855-PCT00013
;
여기서 R 5 는 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고; R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -5)알킬, 하이드록시, (C1 -5)알콕시, -O-CO-(C1 -5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, -COOH, -CO-(C1 -5)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1 -4)알콕시 또는 -NH-CO-(C1 -5)알킬을 나타낸다.
다음에는, 본 발명의 또 다른 구체예가 기재된다:
4) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 다리 사이클로헥산, 사이클로헥센 또는 피페리딘 부분의 배열(configuration)은 R3-O- 치환기와 사이클로헥산, 사이클로헥센 또는 피페리딘 부분의 다리 A가 시스 관계인 것이다 (즉, 절대 배열은 아래의 화학식 (IE1) 또는 화학식 (IE2)에 나타나는 것과 같다).
5) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 절대 배열은 화학식 (IE1)에 나타나는 것과 같다
Figure 112009067619855-PCT00014
.
(IE1)
6) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 절대 배열은 화학식 (IE2)에 나타나는 것과 같다
Figure 112009067619855-PCT00015
.
(IE2)
7) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 6) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고; 또는
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고, R 1 및 R 2 는 함께 다음 단편을 형성하고
Figure 112009067619855-PCT00016
여기서 별표는 R 2 의 부착 지점을 명시함; 또는
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 는 수소 또는 (C1 -4)알콕시를 나타내고, R 2a 는 수소를 나타낸다.
8) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 7) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고; 또는
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고, R 1 및 R 2 는 함께 다음의 단편을 형성한다
Figure 112009067619855-PCT00017
여기서 별표는 R 2 의 부착 지점을 명시함.
9) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 8) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성한다.
10) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 6) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서
X는 질소 원자를 나타내고, R 1a 는 부재하고, R 2 및 R 2a 는 모두 수소를 나타낸다.
11) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 10) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 1 및 R 2 는, 별도로 명시하지 않으면, 독립적으로 다음을 나타내고: 수소; (C1-5)알킬; 비치환되거나 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 또는 비치환된 헤테로아릴; 단, R 2 가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 경우에, R 1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내지 않을 수 있고, 여기서 아릴은 독립적으로 비치환되거나 앞에서 정의한 바와 같이 치환된다.
12) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 11) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 1 은 아릴(바람직함)을 나타내는데, 아릴은 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R 1 은 비치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
13) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 12) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 2 는 수소(바람직함) 또는 (C1-5)알킬을 나타낸다.
14) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 9) 또는 11) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 1 은 (C1-5)알킬을 나타내고; R 2 는 비치환되거나(바람직함) 단일- 또는 이중치환된 아릴을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
15) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 14) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 A는 -(CH2)p-를 나타내고, 여기서 p는 정수 2 또는 3을 나타낸다.
16) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 3) 또는 15)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 p는 정수 2를 나타낸다.
17) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 3) 또는 15)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 p는 정수 3을 나타낸다.
18) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 3 은 -CO-R 31 을 나타내고; R 31 은 (C1 -5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬 또는 (C3 -6)사이클로알킬을 나타낸다.
19) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 31 은 (C1 -5)알킬(바람직함) 또는 (C3 -6)사이클로알킬을 나타낸다.
20) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 3 은 수소를 나타낸다.
21) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 또는 4) 내지 20) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 B는 그룹 -(CH2)m-을 나타낸다.
22) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 21) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 m은 정수 1 내지 3(바람직하게는 2 또는 3)을 나타낸다.
23) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 21) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 m은 정수 3을 나타낸다.
24) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 23) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 n은 정수 2를 나타낸다.
25) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 24) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 4 는 (C1 -5)알킬을 나타낸다.
26) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 25) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서
W는 비치환된 헤테로아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
또는 W는 다음에서 선택된 그룹을 나타낸다:
Figure 112009067619855-PCT00018
,
Figure 112009067619855-PCT00019
.
27) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 26) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 비치환된 벤즈이미다졸릴 그룹, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 벤즈이미다졸릴 그룹을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 벤즈이미다졸릴은 R 5 , R 8 , R 9 및 R 10 으로 치환되고, 여기서 R 5 , R 8 , R 9 및 R 10 은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
28) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 27) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 다음을 나타낸다
Figure 112009067619855-PCT00020
.
29) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 28) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서
R 5 는 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고; 및
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -5)알킬, (C1 -5)알콕시, (C1 -3)플루오로알킬 또는 (C1 -3)플루오로알콕시를 나타낸다.
30) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 29) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 다음을 나타내고
Figure 112009067619855-PCT00021
;
여기서 R 8 , R 9 또는 R 10 중 하나는 벤즈이미다졸 고리의 위치 4에 있는(C1-5)알콕시이다.
31) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 30)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 다음을 나타내고
Figure 112009067619855-PCT00022
;
여기서 R 8 , R 9 또는 R 10 중 하나는 벤즈이미다졸 고리의 위치 4의 (C1 -5)알콕시(특히 메톡시)이고, R 8 , R 9 또는 R 10 중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, 할로겐, (C1-5)알킬, 및 (C1 -5)알콕시로 이루어진 군에서 (특히 수소 및 (C1 -5)알킬에서) 선택된다.
32) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 30)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 다음을 나타내고
Figure 112009067619855-PCT00023
;
여기서 R 8 , R 9 또는 R 10 중 하나는 벤즈이미다졸 고리의 위치 4에 있는 (C1 -5)알콕시(특히 메톡시)이고, R 8 , R 9 또는 R 10 중 하나는 수소이고, 나머지는 (C1 -5)알콕시(특히 메톡시)에서 선택된다.
33) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 28) 내지 32) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 다음을 나타내고
Figure 112009067619855-PCT00024
;
여기서 R 8 , R 9 또는 R 10 중 둘은 각각 벤즈이미다졸 고리의 위치 4 및 7에 있고; 여기서 R 8 , R 9 또는 R 10 중 둘은 바람직하게는 수소와 상이하다.
34) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 33) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 다음을 나타내고
Figure 112009067619855-PCT00025
;
여기서 R 8 및 R 10 은 독립적으로 (C1-5)알콕시(특히 메톡시)이고, R 9 는 수소를 나타낸다.
35) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 26) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 다음을 나타내고
Figure 112009067619855-PCT00026
;
여기서 R 5 는 수소(바람직함) 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고; R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소; (C1 -5)알킬; 또는 독립적으로 비치환된 페닐, 단일- 또는 이중치환된 페닐을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다 (특히 R 6 및 R 7 은 모두 비치환된 페닐을 나타낸다).
36) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 35) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 5 는 수소를 나타낸다.
37) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 35) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 R 5 는 (C1-5)알킬을 나타낸다.
38) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 25) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 -NR11-CO-R12를 나타낸다.
39) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 25) 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 -NR11-CO-R12를 나타내고, R 12 는 비치환된 (C1 -5)알킬, 단일- 또는 이중치환된 (C1-5)알킬을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1-2)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
40) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관계하고, 여기서 다음 특징 중 적어도 하나, 바람직하게는 모두가 존재한다:
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고; 또는
- X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고,
R 1 및 R 2 는 함께 다음 단편을 형성하고
Figure 112009067619855-PCT00027
여기서 별표는 R 2 의 부착 지점을 명시함;
R 1 은 별도로 명시하지 않으면, 다음을 나타내고 (C1 -5)알킬; 비치환된 아릴, 단일- 또는 이중치환된 아릴, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 또는 비치환된 헤테로아릴;
R 2 는 별도로 명시하지 않으면, 수소; (C1 -5)알킬; 또는 페닐을 나타내고;
R 3 은 수소 또는 -CO-R31을 나타내고;
R 31 은 (C1-5)알킬, (C1-3)플루오로알킬 또는 (C3-6)사이클로알킬을 나타내고;
n은 정수 2를 나타내고;
B는 그룹 -(CH2)m-을 나타내고, 여기서 m은 정수 1, 2 또는 3을 나타냄;
A는 -(CH2)p-를 나타내고, 여기서 p는 정수 2 또는 3을 나타냄;
R 4 는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
W는 비치환된 페닐, (C1 -4)알콕시로 이중치환된 페닐, 또는 비치환되거나 (C1 -4)알킬로 단일치환된 헤테로아릴을 나타내고;
또는 W는 다음에서 선택된 그룹을 나타내고:
Figure 112009067619855-PCT00028
,
Figure 112009067619855-PCT00029
및
Figure 112009067619855-PCT00030
;
여기서
R 5 는 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고;
R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소; (C1 -5)알킬; 또는 독립적으로 비치환되거나 단일치환되는 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알콕시에서 독립적으로 선택되고 (특히 R 6 및 R 7 은 모두 비치환된 페닐을 나타냄);
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -5)알킬, 하이드록시, (C1 -5)알콕시, -O-CO-(C1-5)알킬, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, -CO-(C1 -5)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1-4)알콕시 또는 -NH-CO-(C1 -5)알킬을 나타내고 (특히 R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -5)알킬, 하이드록시, (C1 -5)알콕시, -O-CO-(C1 -5)알킬 또는 -CO-(C1 -5)알콕시를 나타내고);
R 11 은 수소 또는 (C1 -5)알킬을 나타내고; 및
R 12 는 비치환된 (C1-5)알킬, 단일- 또는 이중치환된 (C1-5)알킬을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1-2)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자와 같은 입체 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center)을 보유한다. 따라서 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체(stereoisomer)의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질병 등에 대하여 복수 형태가 사용될 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미한다.
화학힉 (I), (IP), (IE1), 및/또는 (IE2)의 화합물에 대한 언급은 또한 적절하고 적당한 이러한 화합물의 염(및 특히 제약학적으로 허용되는 염)을 일컫는 것으로 이해해야 한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 무독성의, 무기 또는 유기의 산 및/또는 염기 부가염(addition)을 일컫는다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. 1986, 33, 201-217을 참조할 수 있다.
한 구체예에서, 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 예는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌;
(1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌;
2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올;
2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올;
(1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
(1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
(1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
N-(3-{[2-((1S,2R,4S)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R,2S,4R)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-[2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
(1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
(1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올; 및
(1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
여기서 상기 목록의 처음 102개의 화합물이 특정 하위-구체예를 구성한다.
상기 목록의 화합물 이외에도, 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 다른 예가 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌 에스테르;
이소부티르산 (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌 에스테르;
2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
사이클로부탄카르복실산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
사이클로부탄카르복실산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
사이클로프로판카르복실산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
사이클로프로판카르복실산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-이소부티릴옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-이소부티릴옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2R,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2S,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소프로필-카르밤산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소프로필-카르밤산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
2-메톡시-2-메틸-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
2-메톡시-2-메틸-프로피온산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
카르본산 이소프로필 에스테르 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
카르본산 이소프로필 에스테르 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르 ;
이소부티르산 (1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르 ;
이소부티르산 (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르; 및
이소부티르산 (1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르;
여기서 상기 목록의 처음 114개의 화합물이 특정 하위-구체예를 구성한다.
다른 구체예에서, 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 예가 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌;
2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올;
(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
(1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
N-(3-{[2-((1R*,2S*,4R*)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
N-[2-(3-{[2-((1S*,2S*,4S*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,2S*,4S*)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-올;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
(1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
여기서 상기 목록의 처음 51개의 화합물이 특정 하위-구체예를 구성한다.
상기 목록의 화합물 이외에도, 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 다른 예가 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌 에스테르;
2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
사이클로부탄카르복실산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
사이클로프로판카르복실산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-이소부티릴옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2S*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소프로필-카르밤산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
2-메톡시-2-메틸-프로피온산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
카르본산 이소프로필 에스테르 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{메틸-[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S*,2S*,4S*)-2-[2-({3-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르 ;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르;
이소부티르산 (1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르;
여기서 상기 목록의 처음 57개의 화합물이 특정 하위-구체예를 구성한다.
입체이성질체의 상대 배열은 다음과 같이 표시된다: 예를 들어,
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올은
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올,
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올,
또는 이들 두 가지 거울상이성질체(enantiomer)의 혼합물을 나타낸다.
화학식 (I), (IP), (IE1) 및/또는 (IE2)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 약제(medicament)로서, 예를 들어 장관 또는 비경구 투여를 위한 제약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다.
제약학적 조성물의 제조는 임의의 당업자에게 익숙할 방식으로 수행될 수 있는데 (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2005, Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins에서 출판] 참조), 이는 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 선택적으로 치료적으로 유용한 다른 물질과 조합하여, 적절한 무독성, 불활성의 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체(carrier) 물질, 필요한 경우 일반적인 제약학적 어쥬번트(adjuvant)와 함께 갈레누스(galenical) 투여 형태로 만드는 것에 의한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은
- 만성 안정형 협심증, 고혈압, 허혈(신장허혈 및 심장허혈), 심방세동을 포함하는 심부정맥, 심장비대 또는 울혈성심부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 단독 또는 조합의 다음의 질환군을 위한 약제의 제조에도 또한 유용하다:
- 인간 및 다른 포유류의 신장 질환, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 고알도스테론혈증, 간질, 신경병증성 통증 또는 암의 치료;
- 항세동제(anti-fibrillatory agent), 항천식제, 항죽상경화제(anti-atherosclerotic agent), 폐 바이패스(pulmonary bypass)용 심정지용액에 첨가하는 첨가제, 혈전용해요법(thrombolytic therapy)에 대한 보조약(adjunct), 항응집제(antiaggregant agent), 또는 불안정형 협심증의 치료용 제제(agent)로서 사용;
- 고혈압, 특히 간문맥 고혈압, 에리스로포이에틴으로 치료하는 이차고혈압 및 저레닌 고혈압의 치료 또는 예방;
- 저산소성 또는 허혈성 질환에서 사용, 또는 예를 들어 심장허혈, 신장허혈 및 뇌허혈 및 재관류(예를 들어, 심폐 바이패스 수술 후에 발생하는 재관류), 관상동맥 연축 및 뇌혈관 연축 등의 치료, 말초 혈관 질환(예를 들어, 레이노병, 간헐성 파행, 타카야스병), 통증위기의 개시 및/또는 발전을 포함하는 겸상적혈구 질환에 대한 요법을 위한 항허혈제로서 사용;
- 급성 및 만성 신부전, 당뇨병성 신장병, 고혈압-유도 신장병, 사구체 손상, 연령 또는 투석 관련 신장 손상, 신장경화증, 영상 및 조영제 관련 및 사이클로스포린 관련 신독성, 신장 허혈,일차성 방광요관 역류, 또는 사구체경화증을 포함하는 콩팥세포, 사구체세포 및 혈관사이세포 기능 관련 장애의 치료 또는 예방;
- 심근경색증을 위한 요법, 심장비대, 일차 및 이차 폐고혈압의 치료, 섬유증 저해, 좌심실 확장, 재형성 및 기능장애 저해를 포함하는 울혈성심부전을 위한 요법 또는 혈관성형술 또는 스텐팅(stenting) 다음의 재협착에서 사용;
- 내독소혈증 또는 내독소 쇼크, 또는 출혈성 쇼크의 치료;
- 남성 성기능장애 (예를 들어 당뇨병, 척수손상, 근치적 전립선절제술, 심인성 병인 및 다른 원인으로 인한 발기 기능장애) 및 생식기, 특히 음핵해면체를 향한 혈류 증가에 의한 여성 성기능장애의 치료;
- 암 또는 세포 증식 관련 종말 기관 손상의 예방 및/또는 감소;
- 대사장애 또는 만성 염증성 질환, 인슐린 의존성 및 인슐린 비의존성 당뇨병 및 당뇨병의 합병증(예를 들어 신경병증, 망막병증), 고알도스테론혈증, 골 재형성, 건선, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 사르코이드증, 또는 습진성 피부염의 치료;
- 간독성 및 돌연사, 초기 및 진행된 간질환 및 수반하는 합병증(예를 들어, 간독성, 섬유증, 경화증)을 포함하는 간손상, 종양 혈관주위세포종에서 기인한 고혈압 같은 종양의 유해한 결과, 요로 및/또는 방광의 경직성 질환, 간신증후군, 루푸스와 같은 혈관염을 포함하는 면역 질환, 전신 경화증, 혼합 한랭글로불린증, 신장 기능장애 관련 섬유증 및 간독성의 치료;
- 궤양성 대장염, 크론병, 위점막 손상, 궤양 염증성 장질환 및 허혈성 장질환과 같은 위장관 질환, 담관염, 이자염과 같은 담낭 또는 담관계 질환, 세포 성장 조절, 양성 전립성 비대증, 또는 이식에서 사용, 또는 항설사제로서 사용;
- 기관지수축 또는 폐쇄성 폐질환 및 성인성 호흡곤란 증후군과 같은 만성 또는 급성 염증 장애를 포함하는 장애의 치료;
- 신경병증성 통증, 말초성 통증 및 전립선암 또는 골암 관련 통증과 같은 암 관련 통증을 포함하는 통증 완화;
- 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 편두통 및 지주막하 출혈과 같은 중추신경계 혈관성 장애, 중추신경계 행동 장애의 치료, 알츠하이머성 치매, 노인성 치매 및 혈관성 치매를 포함하는 치매, 간질, 또는 수면장애의 치료; 또는
- 상기 효용의 결과로서 일반적인 질병률 및/또는 사망률의 감소.
본 발명은 또한, 환자에게 제약학적으로 활성인 양의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 본 명세서에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관계한다.
더욱이, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 스타틴과 같은 지질강하제, 쿠마린과 같은 항응고제, 클로피도그렐과 같은 항혈전제, β-차단제, 및 다른 심장보호제에서 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수도 있다.
이외에도, (화합물 자체 또는 이의 염, 상기 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물, 화합물 또는 이의 염의 용도 등 어떤 것에 대한 것이던) 화학식 (I)의 화합물에 대하여 나타난 임의의 선호를 화학식 (IP), (IE1) 및/또는 (IE2)의 화합물에 준용하고, 그 반대도 그러하다.
화학식 (I)의 화합물의 제조:
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화학식 (I), (IE1) 및/또는 (IE2)의 화합물의 제조 공정이다. 수득된 화합물은 또한 공지 방식으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변환은 문헌에 기재되거나 하기 반응식 1 내지 8에 요약된 절차에 기재된 공지의 표준 방법에 따라 수행될 수 있다. 별도로 명시하지 않으면, 일반적인 그룹 또는 정수 W, R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A, B, p, m 및 n은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같다. 사용한 다른 약어는 실험 부분에서 정의한다. 일부 예에서, 일반적인 그룹 W, R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10 또는 R12는 하기 반응식에 도해된 어셈블리에 부적합할 수 있고 보호기(PG)의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당해 분야에 공지이다 (예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이러한 논의의 목적을 위하여, 이러한 보호기가 필요한 경우에 적소에 위치하는 것으로 가정할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 약술한 절차를 따라 제조된다. 핵심 중간체 K는 LiAlH4와 같은 표준 환원 시약과 조건 및 Et2O 또는 THF와 같은 용매를 사용하여, 바람직하게는 -20℃ 내지 rt의 온도에서 대응하는 디올 1.1로 환원된다. 1.1의 1차 알코올 그룹은 NEt3, DMAP와 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 적합한 용매에서, Ts-Cl과 같은 공지 방법을 사용하여, 화합물 1.2의 이탈기 L1로 변환되는데, 여기서 L1은 OTs, OMs, OTf, Cl 또는 Br이다. DIPEA와 같은 비핵성(non-nuclear) 염기의 존재하에, rt 내지 110℃의 온도에서 적절한 아민 R4-NHB-W을 사용하여 1.2를 처리하면 R3이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Figure 112009067619855-PCT00031
대안으로, R3이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 rt에서 에탄올, 메탄올, THF 또는 물과 같은 용매에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 표준 염기성 조건을 사용하여, 또는 rt에서 에탄올, 메탄올, THF, DCM 또는 물과 같은 용매에서 aq. HCl 또는 TFA와 같은 표준 산성 조건을 사용하여, 에스테르 K를 비누화(saponification) 하여 n≥2인 산 유도체 1.3을 산출하여 제조될 수 있다. 니트릴 K*에서 출발하면 표준 산성 조건하의 가수분해가 n=1인 산 1.3을 제공한다. 이후 산 1.3은 NEt3 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 THF, DCM 또는 DMF와 같은 용매에서 바람직하게는 rt에서 HOBt 또는 PyBOP와 같은 표준 커플링 시약을 사용하여, 아민 R4-NH-B-W와 커플링되어 아미드 유도체 1.4를 제공한다. 이후 아미드 1.4는 톨루엔과 같은 적당한 용매에서 0℃ 내지 rt의 온도에서 LiAlH4 또는 Red-Al 같은 표준 환원제 사용으로 환원되어, R3이 H를 나타내는 원하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 변형에서, R3이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 에탄올와 같은 용매에서 약간 상승한 온도(약 40℃)에서 활성화된 화합물 1.2를 적절한 아민 R4-NH2와 반응시켜 아미노 알코올 유도체 1.5를 제공하여 제조될 수 있다. 표준 조건하에서 적절한 알데하이드 W-(CH2)m-1-CHO를 사용한 1.5의 환원성 아민화가 R3이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
다른 변형에서, R3이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 아미노 알코올 유도체 1.5를 적절한 산 W-(CH2)m-1-COOH와 커플링하여 아미드 유도체 1.6를 산출하여 제조될 수 있고, 이후 아미드 유도체 1.6은 앞서 기재한 것과 동일한 조건을 사용하여 R3이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 더 환원된다.
R3이 H를 나타내는 화학식 (I)의 알코올은, 필요하다면 MgBr2와 같은 루이스 산의 존재하에 또는 NEt3와 같은 염기의 존재하에, DCM 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 0℃ 내지 65℃의 온도에서 산 염화물, 산 무수물, 클로로포르메이트, 이소시아네이트, 또는 카르바모일클로라이드와 같은 표준 시약을 사용하여 아실화되어, R3이 -COR31을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
R2가 H인 핵심 중간체 K는 반응식 2에 따라 제조된다. 디케톤 2.1 및 단일 보호된 케톤 2.2는 공지 절차에 따라 제조될 수 있다 (Can. J. Chem. 1992, 70, 974-980, Can. J. Chem. 1968, 46, 3713-17, J.Org.Chem. 1978, 43, 4648-4650).
그리냐르 시약(Grignard reagent), 또는 페닐마그네슘브로마이드, 3-리티오피리딘, 2-리티오벤질 알코올 또는 2-리티오티아졸과 같은 리튬화 시약(예를 들어 부틸리튬으로써 표준 반응 조건을 사용하여 대응하는 브로모 화합물로부터 제조됨)과 같은 친핵체를 사용하여 Et2O 또는 THF 같은 적당한 용매에서 -78℃ 내지 rt의 온도에서 케톤 2.2를 알킬화하여 알코올 2.3을 산출한다.
알코올 유도체의 케탈 2.3의 가수분해 및 아세톤과 같은 적당한 용매에서 바람직하게는 rt에서 TsOH와 같은 표준 탈수 시약 및 절차를 사용하는 추후의 물 제거는 케톤 2.4를 생성한다.
MeI와 같은 알킬화 시약으로써 표준 조건을 사용한 알코올 2.3의 O-알킬화는 R*가 (C1-4)알킬인 에테르 2.8을 산출한다. 이후 에테르 2.8은 알코올 2.3에 대하여 위에서 기재한 것과 동일한 조건하에 케톤 2.4로 변형될 수 있다.
Figure 112009067619855-PCT00032
한 변형에서, R1 및 R1a가 함께 3H-벤조퓨란-2,2-디일 그룹을 형성하는 화합물 2.4는, DCM 같은 용매에서 0℃ 내지 rt의 온도에서 TFA 같은 산을 사용하여, R1이 2-하이드록시메틸-페닐을 나타내는 화합물 2.3으로부터 형성될 수 있다.
대안으로, 이러한 탈보호/제거 반응은 두 단계로 수행될 수 있다. 알코올 유도체의 케탈 2.3은 아세톤 같은 용매에서 rt에서 TsOH와 같은 양성자성 조건을 사용하여 상기한 바와 같이 가수분해되어, 케톤 유도체 2.5를 산출한다. NEt3 같은 염 기 존재하에 DCM 같은 적당한 용매에서 0℃ 내지 rt의 온도에서 Ms-Cl와 같은 표준 조건을 사용하여, 또는 THF 같은 적당한 용매에서 0℃ 내지 rt의 온도에서 Burgess 시약을 사용하여 물을 제거하여, 케톤 유도체 2.4를 생성할 수 있다.
다른 변형에서, 디케톤 2.1은 Et2O 또는 THF 같은 표준 용매에서 약 0℃의 온도에서 그리냐르 시약 같은 적절한 친핵체에 의하여 케톤 유도체 2.5로 직접 알킬화될 수 있다.
한 변형에서, 케톤 2.2는 DCM 같은 불활성 용매에서 약 0℃ 내지 rt의 온도에서 강한 친전자체, 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응하여 2.6을 제공한다. 이후 엔올 유도체 2.6은 DME 같은 적당한 용매에서, aq. Na2CO3 같은 염기 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 같은 적절한 촉매 존재하에, 상용으로 구입 가능하거나 공지인 적절한 유기-보론산으로 처리되어 보호된 케톤 유도체 2.7을 산출한다. 아세톤 같은 적당한 용매에서 바람직하게는 rt에서 TsOH 같은 표준 가수분해 조건을 사용한 2.7의 탈보호는 케톤 유도체 2.4를 생성한다.
케톤 유도체 2.4는 -50℃ 내지 rt의 온도에서 그리냐르 시약, 또는 tert.-부틸아세테이트 같은 리튬화 알킬 그룹(-50℃의 온도에서 톨루엔-THF 또는 헥산-THF 같은 적당한 용매 혼합물에서 tert.-부틸 브로모아세테이트, n-부틸리튬 및 DIPA를 사용하여 인 시추(in situ)로 제조됨) 같은 친핵체의 첨가에 의하여 원하는 핵심 중간체 K로 변형된다.
핵심 중간체 K*는 MeCN 또는 DCM 같은 적절한 용매에서 rt에서 표준 조건하 에 예를 들어 KCN 또는 TMSCN을 사용하는 케톤 2.4의 하이드로시안화를 통하여 형성될 수 있다.
R2가 H가 아닌 핵심 중간체 K가 반응식 3에 따라 제조된다.
Figure 112009067619855-PCT00033
상용으로 구입 가능하거나 공지인 적절한 케톤 3.1과 상용으로 구입 가능한 엔온 3.2의 혼합물이 DCM과 같은 적절한 용매에서, 포스포러스 펜톡사이드와 같은 탈수제와 트리플루오로메탄설폰산과 같은 강한 친전자체의 존재하에, 약 0℃의 온도에서 Jung, Michael E.에 의하여; Tetrahedron Letters 2005, 46(30), 5057-5061에 기재된 것과 같이 반응되어 이중환형 유도체 3.3을 제공한다. 앞서 케톤 유도체 2.4의 알킬화에 대하여 기재한 것과 유사한 방법을 사용하는 케톤 유도체 3.3의 알킬화는 핵심 중간체 K를 제공한다. 케톤 2.4에 대하여 앞서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하는 케톤 유도체 3.3의 하이드로시안화는 핵심 중간체 K*를 산출한다.
X가 N인 핵심 중간체 K는 반응식 4에 따라 제조된다.
Figure 112009067619855-PCT00034
상용으로 구입 가능하거나 공지인 적절한 엔온 4.1, 포름알데하이드 및 상용으로 구입 가능한 아민 4.2의 혼합물은 DMSO와 같은 적절한 용매에서 촉매량의 (S)-프롤린 존재하에 약 rt 내지 50℃의 온도에서 Sunden, Henrik에 의하여; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877-4880에 기재된 바와 같이 반응하여, 이중환형유도체 4.3를 제공한다. 케톤 유도체 2.4의 알킬화에 대하여 앞서 기재한 것과 같은 유사한 방법을 사용하는 케톤 유도체 4.3의 알킬화는 핵심 중간체 K를 제공한다. 케톤 2.4에 대하여 앞서 기재한 것과 같은 유사한 방법을 사용하는 케톤 유도체 4.3의 하이드로시안화는 핵심 중간체 K*를 산출한다.
아미노 빌딩 블럭(building block) R4-NH-B-W는 하기 상세한 설명에 따라 제조될 수 있다.
W가 벤즈이미다졸 그룹을 나타내는 경우에, 합성은 반응식 5에 약술된다. 상용으로 구입 가능하거나 하기 실험 부분에 주어진 방법에 따라 합성된, 적절하게 치환된 디아닐린 유도체 5.1은 NEt3 같은 염기의 존재하에, THF 같은 용매에서 rt에 서 EDC/HOBt 같은 표준 커플링 시약 및 조건을 사용하여, 보호된, 상용으로 구입 가능한 N-알킬아미노-알칸산 유도체와 커플링되어, 아닐린 유도체 5.2를 제공한다. 용매 없이 또는 톨루엔 또는 아세트산 같은 적절한 용매에서, 바람직하게는 초고주파 조건하에 5.2를 약 150℃로 가열하는 것은 보호된 아미노알킬 벤즈이미다졸 유도체 5.3를 생성한다. 선택적으로, R5가 알킬인 경우에, 치환기는 NaH 또는 K2CO3 같은 염기 존재하에 아세톤, DMF 또는 THF 같은 용매에서 약 0℃의 온도에서 적절한 알킬 할로게나이드로써 알킬화 같은 표준 반응을 사용하여 도입될 수 있다. 당업자에게 공지인 표준 탈보호 시약 및 절차(PG = Cbz, TFA에 대하여 수소 또는 PG = BOC에 대하여 HCl)를 사용하는 탈보호는 원하는 아미노알킬 벤즈이미다졸 유도체 5.4를 제공한다.
Figure 112009067619855-PCT00035
W가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내는 경우에, 원하는 빌딩 블럭 R4-NH-B-W, CHO-(CH2)m-1-W 및 HOOC-(CH2)m-1-W는 상용으로 구입 가능하거나 공지 방법 또는 아래 기재한 방법에 따라 합성된다.
아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 W의 적절한 치환기는, 대응하는 치환기를 도입하기 전에 문헌에 기재되고 당업자에게 공지인 표준 화학을 적용하여 우선 R4-NH-B-W의 아미노 그룹을 BOC 또는 Cbz 같은 표준 N-보호기로써 보호하여 도입될 수 있다. 앞서 기재한 것과 같은 질소 탈보호는 원하는 R4-NH-B-W를 생성한다.
화학식 R4-NH-B-W의 아미노 유도체로의 다른 합성 경로가 하기 반응식 6에 나타난다. 반응식 6에서, R은 알킬을 나타내고, L2는 O-Tf, Cl 또는 Br를 나타내며, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 W를 나타낸다.
한 변형에서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 W의 적절한 치환기는, 앞서 기재한 동일한 치환기 변경을 적용하여, 화학식 HOOC-(CH2)m-1-W 화합물에 대응하는 에스테르 6.1에 도입될 수 있다. 그 다음 에스테르의 비누화, 대응하는 아미드를 제공하기 위한 생성된 산과 R4-NH2의 반응에 이은 표준 절차를 사용하는 환원은 대응하는 아민 R4-NH-(CH2)m-W을 제공한다. 다른 변형에서, W의 적절한 치환기가 앞서 기재한 동일한 치환기 변경을 적용하여, 화학식 CHO-(CH2)m-1-W의 알데하이드에 도입될 수 있다. 그 다음 표준 절차를 사용하여 R4-NH2로써 환원성 아민화하면 대응하는 아민 R4-NH-(CH2)m-W를 제공한다. 화학식 R4-NH2의 아민은 상용으로 구입 가능하다.
한 변형에서, m = 3이고 W가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내는 산 유도체 HOOC-(CH2)2-W는 반응식 6에 나타나는 것과 같이, 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드(예를 들어 팔라듐 아세테이트, 트리메톡시포스핀)의 존재하에 DIPEA 같은 염기 존재하에 DMF 같은 용매에서 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 6.2와 아크릴산의 에스테르의 반응, 이어서 팔라듐 촉매 존재하에 수소화 및 표준 에스테르 분해(tert.-부틸에 대하여 TFA; 메틸, 에틸에 대하여 THF-물에 용해된 LiOH)에 의하여 제조된다.
R4가 알킬을 나타내는 경우에, 치환기는 당업자에게 공지인 공정, 예를 들어 염기 존재하에 알킬 할라이드를 사용한 알킬화 같은 공정을 화학식 NH2-(CH2)m-W의 화합물(아미노 그룹의 질소 상의 보호기 부재 또는 존재하에)에 적용하여 도입되거나, 수소 및 탄소 상의 로듐 같은 적절한 촉매 존재하에 아세토니트릴 같은 니트릴을 사용하여 처리 또는 알데하이드를 사용하는 환원성 아민화로 도입될 수 있다. 표준 조건을 사용하는 보호기의 분해는 화학식 R4-NH-B-W인 원하는 유도체를 생성한다.
m이 정수 3을 나타내는 경우에, 화학식 R4-NH-(CH2)m-W의 화합물은 대안으로 상용으로 구입 가능한 에스테르 6.3 및/또는 이의 모(parent) 산으로부터 또는 화학식 6.4의 알데하이드로부터 제조될 수 있다. 에스테르 6.3 및/또는 이의 모 산은, THF 같은 용매에서 LiAlH4 같은 시약을 사용하는 알코올로의 환원에 이어 Swern- 또는 Dess-Martin 조건을 사용하는 화학식 6.4의 모 알데하이드로의 알코올 산화와 같은 공지 반응 기법을 사용하여, 알데하이드 6.4로 변형될 수 있다. 당해 분야에 공지인 조건하에 상용으로 구입 가능하거나 공지 방법에 따라 합성된 (J. Med. Chem. 2003, 46, 399 참조) Wittig 시약을 사용하는 알데하이드 유도체 6.4의 올레핀화는 직접 또는 추후의 아미드 형성을 통하여 불포화 아미드 6.5를 생성하는데, 불포화 아미드는 예를 들어 연달아 일어나는 팔라듐 촉매하의 이중결합 수소화 및 앞서 기재한 표준 조건을 사용하는 아미드 환원을 사용하여, m이 정수 3을 나타내는 화학식 R4-NH-(CH2)m-W의 원하는 화합물로 환원될 수 있다.
Figure 112009067619855-PCT00036
W가 이미다졸 그룹을 나타내는 경우에, 치환된 이미다졸을 제조하기 위한 다양한 합성이 문헌에, 그리고 당업자에게 공지되어 있다 (Katritzky; Rees. Comprehensive Heterocyclic Chemistry . Vol. 5, p.469-498, 1984; Grimmett, M. Ross. Imidazole and Benzimidazole Synthesis . Academic Press, 1997; TL Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, The Bath Press 1985). 한 변형이 반응식 7에 약술된다. 반응식 7에서 R은 알킬 그룹을 나타내고, Ra 및 Rb는 독립적으로 에틸 또 는 메틸을 나타내거나, 함께 에탄-1,2-디일, 또는 프로판-1,3-디일 링커(linker)를 형성한다.
Figure 112009067619855-PCT00037
아세트산 같은 양성자성 용매에서 암모늄 아세테이트 존재하에 약 100℃의 온도에서 여러 시간 동안 디케톤 7.2와 적절하게 보호된 아세탈-에스테르 7.1이 반응하여 R5가 수소인 이미다졸 유도체 7.3을 산출한다. 디케톤 7.2 및 에스테르 7.1은 상용으로 구입 가능하거나 당해 분야에서 공지이다. R5가 알킬인 경우에, 치환기는 소듐 하이드라이드 또는 K2CO3 같은 염기 존재하에 아세톤, DMF 또는 THF 같은 용매에서 약 0℃에서 적절한 알킬 할로게나이드를 사용하는 알킬화와 같은 표준 반응을 사용하여 도입되어, 대응하는 이미다졸 유도체 7.3을 제공할 수 있다. 앞서 기재한 방법을 사용한 7.3의 에스테르 그룹의 비누화는 원하는 이미다졸 빌딩 블럭 7.4를 생성한다.
W가 -N(R11)-CO-R12를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 빌딩 블럭 CHO-(CH2)m-1-W을 사용하여 합성된다. 원하는 빌딩 블럭은 반응식 8에 약술된 바 와 같이 합성될 수 있는데, 반응식 8에서 Ra 및 Rb는 상기 반응식 7에서 정의한 바와 같다. 상용으로 구입 가능한 알킬아민 유도체 8.1은 NEt3 같은 염기 존재하에, THF 같은 용매에서 rt에서 표준 아미드 커플링 시약 및 EDC/HOBt 같은 조건을 사용하여, 상용으로 구입 가능한 적절한 산 8.2와 커플링되어 아미드 유도체 8.3을 제공한다. 아세톤에서 rt에서 TsOH 같은 표준 산성 조건을 사용하는 아세탈의 가수분해는 원하는 알데하이드 8.4를 생성한다.
Figure 112009067619855-PCT00038
화학식 (I)의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득될 때는 언제나, 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있는데: 예를 들어 부분입체이성질체성 염의 형성과 분리에 의하거나 Regis Whelk-O1(R,R) (10 mm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 mm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 mm) 또는 AD-H (5 mm) 컬럼 같은 키랄 정지상에서의 HPLC에 의한다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min의 유량에서 용리액 A(EtOH, 트리에틸아민, 디에틸아민 같은 아민의 부재 또는 존재하에)와 용리액 B(헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다.
실험 부분
다음의 실시예는 본 발명을 설명하지만 발명의 범위를 한정하지 않는다.
온도는 모두 ℃로 나타난다. 화합물은 1H-NMR (400 MHz) 또는 13C-NMR (100 MHz)에 의하여 (Bruker; 화학적 이동(chemical shift)은 사용된 용매에 대하여 ppm으로 주어짐; 다중도(multiplicity): s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선, br = 넓음, 커플링 상수는 Hz로 주어짐); LC-MS에 의하여 (HP 1100 Binary Pump 및 DAD를 구비한 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 mm, 120Å, 구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1 min, 0.04% 트리플루오로아세트산 함유, 유량: 4.5 mL/min), tR은 min으로 주어짐; TLC에 의하여 (Merck사의 TLC-판, 실리카겔 60 F254); 또는 녹는점에 의하여 특성결정된다. 화합물은 조제용(preparative) HPLC에 의하여 (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 mm, 구배: 0.5 %의 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴) 또는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제된다. 라세미체는 조제용 HPLC에 의하여 거울상이성질체로 분리될 수 있다 (바람직한 조건: Daicel, ChiralCel OD 20x250 mm, 10 mm, 헥산에서 4% 에탄올, 유량 10-20 mL/min).
약어: (실시예 또는 상기 상세한 설명에서 사용됨)
aq. 수성
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
anh. 무수의
BOC tert.-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피
Burgess reagent (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄 하이드록사이드
d 일
DCM 디클로로메탄
dil. 희석된
DIPA 디이소프로필아민
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, Huenig 염기, 에틸-디이소프로필 아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노-κP)페로센
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
eq. 당량
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로 늄 헥사플루오르포스페이트
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
Ms 메탄설포닐
NaOAc 소듐 아세테이트
NEt3 트리에틸아민
OAc O-아세틸, 아세테이트
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
prep. 조제용
PyBOP 벤조트리아졸-1-모노-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
sat. 포화된
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
tert.- 3차 (tert .-부틸 = t-부틸 = 3차 부틸)
Tf 트리플루오로메탄설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
Red-Al 소듐-비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드
Rh/C 탄소 상의 로듐
rt 실온
tR 체류시간
Ts 파라-톨루엔설포닐
TsOH 파라-톨루엔설폰산
중간체 제조
핵심 중간체 K 제조를 위한 일반적인 절차:
비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 또는 비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 유도체인 핵심 중간체 K1A 내지 K10B는 상대 배열 (R*,R*,R*)을 가지는 (즉, 사이클로헥센 부분의 다리 -(CH2)p-가 하이드록시인 그룹 -OR3에 시스) 주 라세미체 및 상대 배열 (R*,S*,R*) 또는 (R*,R*,S*) 각각을 가지는 (즉, 사이클로헥센 부분의 다리 -(CH2)p-가 하이드록시인 그룹 -OR3에 트랜스, 여기서 p는 각각 2 또는 3을 나타냄) 부 라세미체의 혼합물로서 수득된다. 주(major) 라세미체 및 부(minor) 라세미체는 절차 A1.5에서 핵심 중간체 K1A에 대하여 기재한 바에 따라 분리될 수 있다. 달리 명시되지 않으면 주 라세미체만이 분리되고 하기 실시예의 제조에서 사용된다.
K1A: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K1A.1 (절차 A1.1): rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온
25 mL의 2-(트리메틸실릴옥시)-1,3-사이클로헥사디엔 및 13 mL의 α-아세톡시아크릴로니트릴을 혼합하고 밀폐용기에서 22 h 동안 150℃에서 가열했다. 수득한 어두운 주황색 점성 오일을 200 mL의 MeOH에 용해했다. 150 mL의 MeOH에 용해된 2.2 g의 소듐 메톡사이드의 용액을 한 방울씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 3 h 동안 rt에서 교반하고, 얼음/물에 붓고, DCM을 사용하여 추출했다. 유기상(organic phase)을 진공에서 농축하고, 미정제 잔류물을 EtOAc-Hept (1:2)을 사용하여 CC로 정제하여, 7.9 g의 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온을 수득했다.
LC-MS: tR = 0.44 min.
K1A.2 (절차 A1.2): rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온
120 mL의 톨루엔에 용해된 4.0 g의 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온(중간체 K1A.1)에 1.7 mL의 에틸렌 글리콜 및 0.27 g의 TsOH를 첨가하고, 용액을 격렬한 교반하에 가열하여 3.5 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 포화 aq. NaHCO3를 사용하여 급랭(quenching)하고, Et2O를 사용하여 추출하고, 유기상을 증발시켰다. 미정제 생성물을 Hex-EtOAc (7:3)을 사용하여 CC로 정제하여, 2.41 g의 rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온을 황색 오일로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H+CH3CN]+: 224.35.
K1A.3 (절차 A1.3): rac-(7R*,8R*,10R*) 및 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 혼합물
2.41 g의 rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔 란]-5-온(중간체 K1A.2)이 80 mL Et2O에 용해된 용액에, 14.5 mL 페닐마그네슘 브로마이드 용액(Et2O에서 1M)을 10 min에 걸쳐 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 4 h 동안 rt에서 교반했다. 이후 혼합물을 얼음을 사용하여 조심스럽게 급랭하고, 8 mL 2N HCl을 첨가하고, 상을 분리했다. 유기상을 증발시키고, 미정제 생성물을 Hept-EtOAC (7:3)을 사용하여 CC로 정제하여, 0.37 g의 7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올을 무색 오일로 수득했다. (CC에 의한 부분입체이성질체 분리가 가능하지만 언급한 경우에만 수행했다.)
LC-MS: tR = 0.84 min; [M-H2O+H]+: 243.34.
K1A.4 (절차 A1.4): rac-(1R*,4R*)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
540 mg의 7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 K1A.3)이 20 mL 아세톤에 용해된 용액에 200 mg의 TsOH을 첨가한 다음, 혼합물을 2 일 동안 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3를 사용하여 급랭하고, EtOAC를 사용하여 추출하고, 유기상을 증발시켰다. 미정제 생성물을 Hept-EtOAC (7:3)을 사용하여 CC로 정제하여, 0.34 g의 rac-(1R*,4R*)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 무색 오일로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H+CH3CN]+: 240.11.
K1A.5 (절차 A1.5): rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 및 rac-(1R*,2S*,4R*)- (2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
0.51 mL의 DIPA이 0.5 mL THF에 용해된 용액에 2.2 mL의 n-부틸리튬(헥산에서 1.6M)을 -20℃에서 한 방울씩 첨가했다. 10 min 후에, 0.5 mL의 톨루엔을 첨가했고, 용액을 30 min 동안 교반했다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 0.73 mL의 tert.-부틸 아세테이트를 첨가하고 교반을 -50℃에서 1 h 동안 지속했다. 이후 1 mL의 THF에 용해된 0.32 g의 rac-(1R*,4R*)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온(중간체 K1A.4)을 첨가했고, 용액을 -50 내지 -20℃에서 2.5 h에 걸쳐 교반했다. 반응 혼합물을 얼음/aq. HCl에 붓고, 유기상을 분리, 세척하고, 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 Hept-EtOAc (9:1)을 사용하여 CC로 정제하여, 0.30 g의 주 라세미체, rac-(1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 백색 고체로, 0.07 g의 부 라세미체, rac-(1R*,2S*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.06 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 241.11.
LC-MS (부 라세미체): tR = 1.05 min; [M+H]+: 315.18.
K1A.6: (1S,2S,4S)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 및 (1R,2R,4R)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클 로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 prep. 키랄 HPLC를 사용하여 각각의 거울상이성질체로 분리했다. (컬럼: Daicel ChiralPak AD-H, 20×250 ㎜, 5 ㎛; Hex/ EtOH 95:5, 유량 16 mL/min)
키랄 분석 HPLC (Daicel ChiralPak AD-H, 4.6×250 ㎜, 5 ㎛; Hex/ EtOH 95:5, 유량 0.8 mL/min):
거울상이성질체 A: tR = 6.70 min.
거울상이성질체 B: tR = 7.93 min.
K1B: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(3-메톡시페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
단계 A1.3에서 3-브로모아니솔 및 Mg로부터 새로 제조된 그리냐르 시약을 사용하여 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온으로부터 K1A와 유사하게 합성했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.06 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 271.31.
K1C: rac-(1R*,2R*,4R*)-(5-(2,6-디메틸-페닐)-2-하이드록시-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
단계 A1.3에서 2,6-디메틸-페닐마그네슘브로마이드를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온으로부터 K1A와 유사하게 합성했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.12 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 269.42.
K1D: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
단계 A1.3에서 티오펜-2-모노-마그네슘브로마이드를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온으로부터 K1A와 유사하게 합성했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.05 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 247.32
K2A: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K2A.1 (절차 A1.6): rac-(1R*,4R*,5R*) 및 rac-(1R*,4R*,5S*)-(5-하이드록시-5-(4-메톡시-페닐))-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온의 혼합물
2.11 g의 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온(중간체 K1A.1)이 80 mL의 Et2O에 용해된 용액에 33.6 mL의 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 용액(THF에서 0.5M)을 0℃에서 연속으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 85 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음-물로 급랭하고, aq. HCl로 산성화하고, Et2O로 추출했다. 유기상을 진공에서 농축해서 3.03 g의 표제 생성물(title product)을 무색 오일로 제공했고, 상기 생성물은 특성결정 없이 다음 탈수 단계에 직접 참여했다.
K2A.2 (절차 A1.7): rac-(1R*,4R*)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
3.03 g의 미정제 5-하이드록시-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온(중간체 K2A.1)을 100 mL의 아세톤에 용해하고, 2.90 g의 TsOH을 첨가하고 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고 증발시킨다. 미정제 물질을 Hep-EtOAc (20:1)를 사용하여 CC로 정제하여 2.36 g의 rac-(1R*,4R*)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 산출했다.
LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 229.36.
K2A.3: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.5를 이용하여 rac-(1R*,4R*)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온(중간체 K2A. 2)으로부터 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.06 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 271.39.
K2B: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.6에서 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 K2A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.07 min; [M-H2O+H]+: 327.49
K2C: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(2-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2] 옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.6에서 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 K2A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.09 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 255.24.
K2D: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(3-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.6에서 3-메틸페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 K2A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.09 min; [M-H2O+H]+: 311.39.
K2E: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(4-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.6에서 4-메틸페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 K2A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.10 min; [M-H2O+H]+: 311.46
K2F: rac-(1R*,2R*,4R*)-(5-(3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.6에서 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 K2A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.09 min; [M+H]+: 333.19.
K2G: rac-(1R*,2R*,4R*)-(5-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.6에서 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 K2A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.07 min; [M-H2O+H]+: 315.32.
K2H: rac-(1R*,5R*,6R*)-(6-하이드록시-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.6에서 페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 rac-(1R*,5R*)-비사이클로[3.2.2]노난-6,8-디온(공지 절차에 따라 제조됨: Can.J.Chem. 1968, 46, 3713-3717)으로부터 중간체 K2A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.11 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 254.02.
K3A: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K3A.1 (절차 A1.8): rac-(7R*,8R*,10R*) 및 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-피리딘-3-모노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 혼합물
3.56 mL n-BuLi(헥산에서 1.6M)가 7 mL Et2O에 용해된 용액에 0.55 mL 3-브 로모피리딘이 7 mL Et2O에 용해된 용액을 -72℃에서 한 방울씩 첨가했다. 수득된 현탁액을 동일한 온도에서 30 min 동안 교반한 후, 6 mL Et2O에 용해된 0.70 g의 rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온(중간체 KA1.2)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -60℃에서 3 h 동안 교반한 다음 sat. NH4Cl 용액/얼음의 혼합물에 부었다. 수상(water phase)을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기상을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조한 다음 진공에서 농축하여 1.1 g의 미정제 7,10-(1,2-에틸렌)-8-피리딘-3-모노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올을 황색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+: 262.38.
K3A.2 (절차 A1.9): rac-(1R*,4R*,5R*) 및 rac-(1R*,4R*,5S*)-5-하이드록시-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온의 혼합물
0.99 g의 7,10-(1,2-에틸렌)-8-피리딘-3-모노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 KA3.1)이 20 mL 아세톤에 용해된 용액에 2.16 g의 TsOH를 첨가하고 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 sat. aq. NaHCO3 용액을 첨가하여 급랭했다. 1M NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 브라인(brine)으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축해서 0.98 g의 미정제 5-하이드록시-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온을 황 색 오일로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.37 min; [M+H]+: 218.34.
K3A.3 (절차 A1.10): rac-(1R*,4R*)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
0.5 g의 미정제 5-하이드록시-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온(중간체 K3A.2)이 20 mL DCM에 용해된 용액에 84mg DMAP 및 1.6 mL NEt3를 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 0.53 mL의 메실클로라이드를 한 방울씩 첨가했다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 다음 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 sat. aq. NaHCO3 용액을 첨가하여 급랭했다. 수상을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축했다. CC에 의한 정제(EtOAc)는 0.27 g의 rac-(1R*,4R*)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+: 200.30.
K3A.4: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온(중간체 K3A.3)으로부터 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 0.71 min; [M+H]+: 316.50.
K4A: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K4A.1: rac-(7R*,8R*,10R*) 및 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-티아졸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 혼합물
절차 A1.8과 유사하게, 0.228 mL의 티아졸을 아르곤하에 anh. THF(7.4 mL)에 용해하고 혼합물을 -78℃로 냉각했다. 1.85 mL의 n-BuLi 용액(헥산에서 1.6 M)을 10 min 동안 한 방울씩 첨가했다. 생성된 연한 주황색 반응 혼합물을 -78℃에서 1h 동안 교반했다. THF(5 mL)에 용해된 450 mg의 rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온을 -78℃에서 한 방울씩 첨가하고, 온도가 rt까지 증가하도록 하며 반응 혼합물을 5 h 동안 교반했다. 반응물을 sat. NH4Cl로 급랭하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 물과 브라인으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 576 mg의 7,10-(1,2-에틸렌)-8-티아졸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올을 황색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.69/0.71 min; [M+H]+: 268.37.
K4A.2: rac-(1R*,4R*,5R*) 및 rac-(1R*,4R*,5S*)-5-하이드록시-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온의 혼합물
7,10-(1,2-에틸렌)-8-티아졸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올로부터 절차 A1.9와 유사하게 제조했다.
LC-MS: tR = 0.62/0.63 min; [M+H]+: 224.29.
K4A.3 (절차 A1.11): rac-(1R*,4R*)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
806 mg의 5-하이드록시-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온을 THF(7.2 mL)에 용해하고 2.58 g의 Burgess 시약을 0℃에서 여러 번에 나누어(portionwise) 첨가했다. 얼음 배스(bath)를 제거하고 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반한 다음, 차가운 물로 급랭하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 물과 브라인으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 용리액으로서 EtOAc/헵탄(1/2)을 사용하여 CC로 미정제 물질을 정제해서 412 mg의 rac-(1R*,4R*)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 황색을 띠는 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 206.25.
K4A.4: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
rac-(1R*,4R*)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온(중간체 K4A.3)으로부터 절차 A1.5와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 0.93 min; [M+H]+: 322.39.
K4B: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K4B.1: rac-(7R*,8R*,10R*) 및 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-옥사졸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 혼합물
절차 A1.8과 유사하게, 264 mg의 옥사졸을 아르곤하에 anh. THF(8.5 mL)에 용해하고, BH3-THF 복합물(complex)의 용액(THF에서 1M) 3.8 mL를 rt에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3h 동안 교반하고 -78℃로 냉각했다. 2.2 mL의 n-BuLi 용액(헥산에서 1.6 M)을 5 min 동안 한 방울씩 첨가했다. 생성된 어두운 황색 반응 혼합물을 -78℃에서 1h 동안 교반하고 THF(6.6 mL)에 용해된 536 mg의 rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온을 -78℃에서 한 방울씩 첨가하고 온도가 rt까지 증가하도록 하며 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 sat. NH4Cl로 급랭하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축해서 698 mg의 미정제 7,10-(1,2-에틸렌)-8-옥사졸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올을 황색을 띠는 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H]+: 252.32.
K4B.2: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.9에서 7,10-(1,2-에틸렌)-8-옥사졸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올을 사용하여 중간체 K3A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 0.92 min; [M+H]+: 306.40
K5A: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K5A.1 (절차 A1.12): rac-트리플루오로-메탄설폰산 (1R*,4R*)-5-옥소-비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-일 에스테르
0.8 g의 rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온(A1.2)과 3.16 g의 2,5-디-tert.-부틸-4-메틸피리딘이 25 mL의 DCM에 용해된 용액에 1.1 mL의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 2 h 동안, 그리고 rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 rac-트리플루오로-메탄설폰산 (1R*,4R*)-5-옥소-비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-일 에스테르를 제공했다. 미정제 물질은 정제하지 않고 사용했다.
1H-NMR (CDCl3): 6.02 (dd, 1H); 3.93 (m, 4H); 2.79 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 1.81 (dd, 1H); 1.68 (m, 2H); 1.32 (m, 1H).
K5A.2 (절차 A1.13): rac-(6R*,9R*)-6,9-(1,2-에틸렌)-8-(2-나프틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔
0.42 g의 미정제 rac-트리플루오로-메탄설폰산 (1R*,4R*)-5-옥소-비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-일 에스테르가 6 mL DME에 용해된 용액에 0.58 g의 2-나프탈렌 보론산 및 0.75 mL의 2M aq. Na2CO3를 첨가하고, 혼합물을 N2로 플러 싱(flushing)했다. 이후, 0.15 g의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 첨가하고 혼합물을 밀폐된 용기에서 80℃까지 하룻밤 동안 가열했다. 검은색 미정제 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. Hept-EtOAc (7:3)를 사용하여 CC로 정제해서 0.095 g의 rac-(6R*,9R*)-6,9-(1,2-에틸렌)-8-(2-나프틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 293.29.
K5A.2: rac-(1R*,4R*)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
절차 A1.4를 사용하여 rac-(6R*,9R*)-6,9-(1,2-에틸렌)-8-(2-나프틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 249.40
K5A.3: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온으로부터 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.12 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 291.40
K6A: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K6A.1: rac-(1R*,4R*)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
Jung, Michael E.; Tetrahedron Letters 2005, 46(30), 5057-5061에 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 2.8 g의 포스포러스 펜톡사이드가 30 mL anh. DCM에 현탁된 현탁액에 6.1 mL의 2-헥산온을 첨가한 다음, 14.4 mL의 2-사이클로헥센-1-온을 rt에서 첨가했다. 현탁액을 얼음 배스를 사용하여 0℃까지 냉각한 후 13 mL의 트리플루오로메탄설폰산을 조심스럽게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt까지 덥힌 다음 40℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 27 mL의 NEt3를 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 rt에서 10min 동안 교반한 다음 증발시켜 건조했다. EtOAc-Hept (25:75)을 사용하여 CC로 정제해서 3.37 g의 rac-(1R*,4R*)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 갈색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H+CH3CN]+: 220.31
K6A.2: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온로부터 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.12 min; [M+H]+: 295.38
K6B: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K6B.1: rac-(1R*,4R*)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온:
0.5 g의 포스포러스 펜톡사이드가 30 mL anh. DCM에 현탁된 현탁액에 1.3 mL의 프로피오페논에 이어서 2.9 mL의 2-사이클로헥센-1-온을 rt에서 첨가했다. 얼음 배스를 사용하여 현탁액을 0℃로 냉각한 후 2.6 mL의 트리플루오로메탄설폰산을 조심스럽게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt까지 덥힌 다음 40℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 5.4 mL의 NEt3을 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 rt에서 10min 동안 교반한 다음 증발시켜 건조했다. EtOAc-Hept (2:8)을 사용하여 CC로 정제해서 1.2 g의 rac-(1R*,4R*)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.99min; [M+H]+: 213.09
K6B.2: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 및 rac-(1R*,2S*,4R*)-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온으로부터 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.11min; [M+H]+: 329.36
LC-MS (부 라세미체): tR = 1.10min; [M+H]+: 329.34
K6C: rac-(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-1,4-에타 노페난트렌-3-일아세트산 tert.-부틸 에스테르
K6C.1: rac-(1R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-옥소-1,4-에타노페난트렌:
1.9 g의 포스포러스 펜톡사이드가 50 mL DCM anh.에 현탁된 현탁액에 4.5 mL의 알파 테트라론에 이어서 9.9 mL의 2-사이클로헥센-1-온을 rt에서 첨가했다. 얼음 배스를 사용하여 현탁액을 0℃로 냉각한 후 9.0 mL의 트리플루오로메탄설폰산을 조심스럽게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt로 덥힌 다음 40℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 18.5 mL의 NEt3를 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 rt에서 10min 동안 교반한 다음 증발시켜 건조했다. EtOAc-Hept (2:8)을 사용하여 CC로 정제해서 3.9 g의 rac-(1R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-옥소-1,4-에타노페난트렌을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 1.00min; [M+H]+: 225.10
K6C.2: rac-(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-1,4-에타노페난트렌-3-일아세트산 tert.-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-옥소-1,4-에타노페난트렌으로부터 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.12min; [M+H]+: 341.12
K7A: ((1S,4S)-(5RS)-5-하이드록시-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5- 일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
K7A.1: (1S,4S)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-온
Sunden, Henrik, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877-4880에 기재된 방법을 사용하여 제조했다:
2.4 mL의 포름알데하이드 (물에서 36.5%), 3.1 mL의 아닐린 및 1.0 g의 (S)-프롤린이 125 mL의 DMSO에 용해된 용액에 6.0 mL의 2-사이클로헥센-1-온을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 72h 동안 교반하고, 물로 급랭하고, 톨루엔으로 추출했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 1/5 내지 1/3의 EtOAc/헵탄을 사용하여 CC로 정제해서 1.1 g의 (1S,4S)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-온을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 202.32.
K7A.2: ((1S,4S)-(5RS)-5-하이드록시-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
부분입체이성질체를 분리하지 않는 것을 제외하고 절차 A1.5를 사용하여, (1S,4S)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-온으로부터 제조했다.
LC-MS (두 부분입체이성질체): tR = 0.90/0.99 min; [M+H]+: 318.48.
K8A: rac-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
K8A.1 : rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
7.0 g의 α-아세톡시아크릴로니트릴과 3.2 g의 1,3-사이클로헥사디엔의 혼합물을 90℃에서 24 h 동안 밀폐된 마이크로웨이브 튜브에서 가열했다. 수득한 갈색 오일을 DCM에 흡수시키고 증발시켰다. 미정제 혼합물을 300 mL의 Hept-EtOAc (9:1)를 사용하여 셀라이트 패드(2 cm) 상에서 세척한 다음 진공에서 농축한다. 황색 오일을 10 mL DMSO에 재용해하고 5 mL 물에 용해된 3.2 g의 KOH를 조심스럽게 첨가했다. 생성된 검정색 혼합물을 rt에서 2 d 동안 교반하고, 물로 희석하고, Hept.로 3 번 추출했다. 조합된 유기상을 브라인으로 3 번 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 1.0 g의 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 베이지색 고체로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3): 6.42 (m, 1H); 6.18 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 1.80 - 1.40 (m, 6H).
K8A.2: rac-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(1R*,4R*)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온(중간체 K8A.1)으로부터 제조했다.
1H-NMR (DMSO) (주 라세미체): 6.16 (t, 2H); 4.44 (s, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.15 (s, 2H); 2.05 (m, 1H); 1.49 (m, 3H); 1.36 (s, 9H); 1.30 (m, 1H); 1.11 (m, 1H); 0.89 (m, 1H).
K9A: rac-((1R*,2R*,4R*,5R*)-2-하이드록시-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
K9A.1 (절차 A1.14): rac-(7R*,8R*,10R*)-8-메톡시-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸
267 mg의 rac-(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올(중간체 K1A.3, 부 이성질체)이 8 mL THF에 용해된 용액에 123 mg의 NaH(60%)에 이어서 0.19 mL의 MeI를 0℃에서 첨가했다. 10 min 후에 얼음 배스를 제거하고, rt에서 하룻밤 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 0.32 mg의 rac-(7R*,8R*,10R*)-8-메톡시-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸을 황색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M-MeOH+H]+: 243.40
K9A.2: rac-(1R*,4R*,5R*)- 5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온
절차 A1.4를 사용하여 rac-(7R*,8R*,10R*)-8-메톡시-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(중간체 K9A.1)으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H+CH3CN]+: 272.39
K9A.3: rac-((1R*,2R*,4R*,5R*)-2-하이드록시-5-메톡시-5-페닐-비사이클 로[2.2.2]옥트-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(7R*,8R*,10R*)-8-메톡시-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(중간체 K9A.2)으로부터 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.07 min; [M+H]+: 347.54.
K9B: rac-((1R*,2R*,4R*,5S*)-2-하이드록시-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
절차 A1.14에서 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올(중간체 K1A.3, 주 이성질체)을 사용하여 중간체 K9A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.06 min; [M-MeOH+H]+: 315.45.
K9C: rac-((1R*,2S*,4R*,5S*)-2-하이드록시-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
절차 A1.14에서 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올(중간체 K1A.3, 주 이성질체)을 사용하여 중간체 K9A와 유사하게 제조했다.
LC-MS (부 라세미체): tR = 1.06 min; [M-MeOH-H2O+H]+: 297.46.
K10A: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-하이드록시-(3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
K10A.1: rac-(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-(2-하이드록시메틸-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올 및 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-(2-하이드록시메틸-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올
7.20 g의 2-브로모벤질 알코올이 75 mL THF anh.에 용해된 용액에 36.3 mL의 n-부틸리튬(헥산에서 1.6M)을 -78℃에서 한 방울씩 첨가했다. 동일한 온도에서 30 min 동안 교반한 후, 2.30 g의 rac-(1R*,4R*)-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,2]디옥솔란]-5-온(중간체 K1A.2)이 25 mL THF anh.에 용해된 용액을 첨가하고, 냉각 배스에서 2.5 h 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 급랭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 Hept-EtOAc (1:1)를 사용하여 CC로 정제해서 0.66 g의 부 라세미체, rac-(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-(2-하이드록시메틸-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올을 황색 오일로, 1.74 g의 주 라세미체, rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-(2-하이드록시메틸-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS (부 라세미체): tR = 0.76 min; [M-H2O+H]+: 273.39.
LC-MS (주 라세미체): tR = 0.79 min; [M-H2O+H]+: 273.40.
K10A.2 (절차 A1.15): rac-(1R*,2R*,4R*)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-온
0.72 g의 rac-(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-(2-하이드록시메틸-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올(중간체 K10A.1, 부 라세미체)이 7 mL DCM에 용해된 용액에 1.0 mL의 TFA를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 Hept-EtOAc(9:1)를 사용하여 CC로 정제해서 0.30 g의 rac-(1R*,2R*,4R*)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-온을 백색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+CH3CN+H]+: 270.41.
K10A.3: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-하이드록시-(3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
절차 A1.5를 사용하여 rac-(1R*,2R*,4R*)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-온(중간체 K10A.2)으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 345.66.
K10B: rac-(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-하이드록시-(3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
절차 A1.15에서 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-(2-하이드록시메틸-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올(중간체 K10A.1, 주 이성질체)을 사용하여 중간체 K10A와 유사하게 제조했다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 345.54.
빌딩 블럭의 제조
BB1. [3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB1.1 [3-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르
0.95 g 4-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-부티르산이 20 mL THF에 용해된 용액에 3.3 mL의 DIPEA, 0.61 g의 HOBt 및 0.86 g EDC를 첨가했다. 5 min 동안 교반한 후, 1.0 g의 4,5-디메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 포화 aq. NaHCO3 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 브라인으로 세척했다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 402.56.
BB1.2 [3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르
6 mL 톨루엔에 용해된 미정제 [3-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르 산(4-(메틸아미노)부티르산 및 벤질클로로포르메이트로부터 수득)의 혼합물에 몇 방울의 DMF 및 358 mg의 TsOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2 h 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 포화 aq. NaHCO3 용 액을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 브라인으로 세척했다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. EtOAc-MeOH (95:5)를 사용하여 CC로 정제해서 0.65 g의 [3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르를 갈색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 384.49.
BB1.3 [3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
0.65 g의 [3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르가 10 mL EtOH에 용해된 용액을 N2로 3 번 퍼지한 후 100 mg의 10 wt% Pd/C를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고 100 mL EtOH로 세척하고 진공에서 농축한 후 377 mg의 [3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.48 min; [M+H]+: 250.20.
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 절차와 유사하게 다음의 벤즈이미다졸 유사체를 합성했다:
BB2. [3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB2.1 3-메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민
3.3 g의 1-메톡시-4-메틸-2,3-디니트로-벤젠(Can.J.Chem.65,1233-1240, 1987)을 100 mL EtOH에 현탁시키고, N2로 3 번 퍼지하고, 450 mg의 10wt% Pd/C를 첨가하여 3-메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민을 합성했다. 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 하룻밤 동안 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고 100 mL EtOH로 세척하고 진공에서 농축한 후 2.2 g의 3-메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.45 min; [M+H]+: 153.35.
BB2.2 [3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게3-메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+: 234.18.
BB3. {3-[4-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아민
BB3.1 3-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠-1,2-디아민
4.86 g의 2,3-디아미노-페놀을 80 mL DCM에 용해하고 6.5 g의 TBDMSCl에 이어서 3.2 g의 이미다졸을 첨가하여 3-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠-1,2-디아민을 합성했다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고 sat. aq. NH4Cl로 세척하고 MgSO4로 건조했다. 진공에서 농축하여 9.0 g의 3-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 239.33.
BB3.2 {3-[4-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+: 320.37.
BB4. [3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-메톡시-N'-메틸-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다 (J.Med.Chem.1998, 41, 4062-4079).
LC-MS: tR = 0.42 min; [M+H]+: 234.33.
BB5. [3-(4-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB5.1 3-이소프로폭시-벤젠-1,2-디아민
5 g의 2-아미노-3-니트로페놀이 10 mL DMF에 용해된 용액에 4.9 g의 K2CO3 및 3.6 mL의 2-아이오도프로판을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 sat. aq. NH4Cl에 흡수시키고 EtOAc로 추출 했다 (3 번). 유기상을 조합하고, 물, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. EtOAc-Hept (2:8)을 사용하여 CC로 정제해서 5.2 g의 2-이소프로폭시-6-니트로-페닐아민을 주황색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+: 197.04.
5.2 g의 2-이소프로폭시-6-니트로-페닐아민이 100 mL EtOH에 용해된 용액을 N2로 3 번 퍼지한 후 600 mg의 10wt% Pd/C를 첨가했다. 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 6 h 동안 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고 EtOH로 세척하고 진공에서 농축한 후 4.2 g의 3-이소프로폭시-벤젠-1,2-디아민을 검정색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.48 min; [M+H]+: 167.05
BB5.2 [3-(4-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-이소프로폭시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.54 min; [M+H]+: 248.34.
BB6. [3-(4-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB6.1 3-에톡시-벤젠-1,2-디아민
3-이소프로폭시-벤젠-1,2-디아민과 유사하게 아이오도에탄으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.43 min; [M+H]+: 153.26
BB6.2 [3-(4-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-에톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+: 234.33.
BB7. 2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 2,3-디아미노-벤조산 메틸 에스테르로부터 제조했다 (J. Med. Chem. 2000, 43(22), 4084-4097).
LC-MS: tR = 0.49 min; [M+H]+: 248.37.
BB8. 2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3,4-디아미노-벤조산 메틸 에스테르로부터 제조했다 (Eur.J.Med.Chem. 2004, 39(3), 291-298).
LC-MS: tR = 0.49 min; [M+H]+: 248.31.
BB9. [3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.46 min; [M+H]+: 220.17.
BB10. [3-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 4-메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.45 min; [M+H]+: 220.28.
BB11. [2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아민
BB11.1 [2-(2-아미노-3-메톡시-페닐카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert.-부틸 에스테르
1.35 g의 tert.-부톡시카르보닐-메틸아미노-프로판산에 50mL DCM이 용해된 용액에 3.4 mL의 DIPEA, 81 mg의 DMAP, 1.0 g의 HOBt, 1.5 g의 EDC 및 0.91 g의 3-메톡시벤젠-1,2-디아민을 첨가했다. 생성된 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반한 다음 물로 급랭했다. 유기상을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 2.9 g의 [2-(2-아미노-3-메톡시-페닐카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert.-부틸 에스테르를 갈색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 324.35.
BB11.2 [2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert.-부틸 에스테르
2.1 g의 미정제 [2-(2-아미노-3-메톡시-페닐카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert.-부틸 에스테르가 10 mL 아세트산에 용해된 용액을 65℃에서 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc를 사용하여 CC로 정제해서 1.5 g의 [2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert.-부틸 에스테르를 주황색 폼(foam)으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+: 306.22
BB11.3 [2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아민
1.5 g의 [2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert.-부틸 에스테르가 10 mL DCM에 용해된 용액을 0.39 mL의 TFA로 처리하고 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM에 재용해하고, 희석된 NaOH로 처리했다. 2 상을 분리한 후, 수상을 동결건조하여 380 mg의 [2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아민을 베이지색 고체로 산출한다.
LC-MS: tR = 0.43 min; [M+H]+: 206.25.
BB12. [3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H]+: 258.25.
BB13. 3-피리딘-3-모노-프로피온알데하이드
J.Med.Chem. 2004, 47(10), 2414-2417에 기재된 바와 같이 제조했다.
BB14. [3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아민
Hengartner, Urs; Ramuz, Henri: EP 388739에 기재된 바와 같이 제조했다.
BB15. [3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아민
BB15.1 3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
1.9 g의 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르가 3 mL DMF에 용해된 용액에 2.5 g의 K2CO3 및 1.5 mL의 아이오도에탄을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 sat. aq. NH4Cl로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 물, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축했다. EtOAc-Hept (2:8)를 사용하여 CC로 정제해서 1.6 g의 3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 황색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 267.36.
BB15.2 3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로피온산
0.94 g의 3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르가 6 mL EtOH에 용해된 용액에 3 mL H2O 및 5 mL MeOH에 용해된 0.59 g의 LiOH.H2O를 첨가했다. 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축했고, 잔류물은 물과 Et2O 사이에 분배되었다. aq. 층을 분리하고 1N HCl로 산성화했다. 생성된 백색 고체를 여과하고 건조하여 0.67 g의 3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로피온산을 백색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 239.30.
BB15.3 3-(3,4-디에톡시-페닐)-N-메틸-프로피온아미드
0.72 g의 3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로피온산이 10 mL THF에 용해된 용액에 1.6 mL의 DIPEA, 0.45 g의 HOBt, 0.63 g의 EDC 및 10 mL의 MeNH2(THF에서 2M)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밀폐된 용기에서 70℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 다음 12 h 동안 MeNH2를 더 첨가했다. 이후 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 sat. aq. NaHCO3에 흡수시키고 EtOAc(2x)로 세척했다. 유기층을 조합하고, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. EtOAc를 사용하여 CC로 정제해서 0.16 g의 3-(3,4-디에톡시-페닐)-N-메틸-프로피온아미드를 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 252.32.
BB15.4 [3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아민
0.26 g의 3-(3,4-디에톡시-페닐)-N-메틸-프로피온아미드가 5 mL THF에 용해 된 용액에 1.4 mL의 LiAlH4 용액(THF에서 2.3M)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안, 60℃에서 2 h 동안 교반했다. rt에서, 1M NaOH 용액을 한 방울씩 첨가했다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과하고, THF로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축했다. EtOAc-MeOH (7:3)를 사용하여 CC에서 여과하여 0.13 g의 [3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아민을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.66 min; [M+H]+: 238.35.
BB16. [2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아민
BB16.1 [2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert.-부틸 에스테르
7.5 g의 [2-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert.-부틸 에스테르(J. Am.Chem. Soc. 2004, 126(46), 15030-15031)가 20 mL DMF에 용해된 용액에 8.1 g의 K2CO3 및 4.7 mL의 아이오도에탄을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 sat. NH4Cl 용액에 흡수시키고 EtOAc(3x)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 물, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. EtOAc-Hept (2:8)를 사용하여 CC로 정제해서 6.8 g의 [2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert.-부틸 에스테르를 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 310.27.
BB16.2 2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸아민
6.5 g의 [2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert.-부틸 에스테르가 20 mL DCM에 용해된 용액에 5 mL의 TFA를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물 rt에서 30 min 동안 교반할 때 5 mL의 TFA를 더 첨가했다. 2 h 동안 추가로 교반한 후, 1M NaOH 용액을 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 DCM로 두 번 추출하고, 물과 브라인으로 세척했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 4.3 g의 2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸아민을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H]+: 210.32.
BB16.3 [2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아민
0.43 g의 2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸아민이 3 mL MeOH에 용해된 용액에 270 mg의 5wt% Rh/C 및 0.22 mL의 MeCN를 첨가했다. 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 3 일 동안 교반한 다음 셀라이트 패드에서 여과하고, 100 mL MeOH로 세척했다. 진공에서 농축하여 0.4 g의 [2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아민을 황색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H]+: 238.35.
BB17. 3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드
BB17.1 N-(3,3-디에톡시-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드
5 g의 3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온산(EP609058에 따라 제조됨)을 49 mL의 DCM 및 12 mL의 THF에 용해했다. 11.4 mL의 DIPEA, 5.84 g의 HOBt, 7.07 g의 EDCl 및 5.45 g의 3,3-디에톡시-프로필아민을 연속으로 첨가했다. 혼합물을 rt에서 23 h 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, sat. NaHCO3로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 3/1 내지 0/1의 헵탄/EtOAc을 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 7.25 g의 N-(3,3-디에톡시-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드를 황색을 띠는 오일로 산출했다.
1H-NMR (CDCl3): 7.04 (s, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.45-3.7 (m, 4H), 3.43 (s, 4H), 3.32 (s, 6H), 3.30 (dd, 2H), 1.79 (dd, 2H), 1.19 (t, 6H), 1.12 (s, 3H).
BB17.2 3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드
3 g의 N-(3,3-디에톡시-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드가 71 mL의 아세톤에 용해된 용액에 3.91 g의 TsOH . H2O를 첨가했다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하고, sat.-NaHCO3로 급랭하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 브라인으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 100/0 내지 0/100의 헵탄/EtOAc를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 2.19 g의 3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드를 산출했다.
LC-MS: tR = 0.52/0.67 min; [M+H]+: 218.35.
BB18. 2-메톡시-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드
3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드에 대하여 기재한 방법과 유사하게 2-메톡시-2-메틸-프로피온산(J. Am. Chem. Soc. 1948, 70 1153-8에 따라 제조됨)으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.41 min; [M+H]+: 174.39.
BB19. 2,2-디메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드
3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드에 대하여 기재한 방법과 유사하게 커플링 시약의 부재에서 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드로부터 제조했다.
1H-NMR (CDCl3): 9.81 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.52 (dd, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.16 (s, 9H).
BB20. 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산
BB20.1. 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산
1 g의 벤질, 1.01 g의 메틸 4,4-디메톡시부티레이트 및 2.87 g의 암모늄 아세테이트가 23 mL의 아세트산에 용해된 용액을 5 h 동안 환류했다. 혼합물을 물에 붓고, 25% aq. 암모늄 하이드록사이드 용액으로 염기화하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 85/15 내지 0/100의 헵탄/EtOAc을 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 633 mg의 3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 황색을 띠는 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 307.31.
BB20.2 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르
0℃에서 47 mg의 소듐 하이드라이드를 300 mg의 3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르가 2 mL의 anh. DMF에 용해된 용액에 여러 번에 나누어 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반한 다음 179 mg의 SEM-Cl을 0℃에서 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 rt까지 덥히고, 1h 동안 교반한 다음 물에 붓고, Et2O로 추출했다. 유기상을 물/브라인으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 88/12 내지 0/100의 헵탄/EtOAc를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 308 mg의 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 황색을 띠는 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 437.41.
BB20.3 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산
150 mg의 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 1 mL의 에탄올에 용해하고 0.7 mL의 소듐 하이드록사이드1M aq. 용액으로 처리했다. 혼합물은 물과 Et2O 사이에 분배되었다. aq. 층을 분리하고, 25%-HCl로 산성화하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 137 mg의 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산 생성물을 백색 고체로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 423.47.
BB21. 3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산
BB21.1 3-이소퀴놀린-4-모노-아크릴산 tert.-부틸 에스테르
30 mL의 DMF에 용해된 3 g의 4-브로모이소퀴놀린, 6.2 mL의 아크릴산 tert.-부틸 에스테르 및 2.66 mL의 DIPEA의 혼합물에 아르곤하에 0.169 mL의 P(OMe)3 및 160 mg의 Pd(OAc)2를 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 h 동안 가열하고 DMF를 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 희석하고 실리카겔 패드에서 여과했다. 여과액을 10%-시트르산, 물 및 브라인으로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 94/6 내지 50/50의 헵탄/EtOAc를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 2.7 g의 3-이소퀴놀린-4-모노-아크릴산 tert.-부틸 에스테르를 황색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 256.29.
BB21.2 3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산 tert.-부틸 에스테르
1.58 g의 3-이소퀴놀린-4-모노-아크릴산 tert.-부틸 에스테르가 12 mL의 EtOAc에 용해된 용액을 N2로 3 번 퍼지한 후 200 mg의 10 wt% Pd/C를 첨가했다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 rt에서 하룻밤 동안 교반하고 셀라이트 패드에서 여과했다. 케이크(cake)를 EtOAc/MeOH로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하여 1.54 g의 3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산 tert.-부틸 에스테르를 황색 오일로 산출한다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 258.31
BB21.3 3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산
800 mg의 3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산 tert.-부틸 에스테르가 6.2 mL의 DCM에 용해된 용액에 6.2 mL의 TFA를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하고 증발시켜 건조하여 1.57 g의 3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산을 트리플루오로아세트산 염으로서 갈색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+: 202.24
BB22. 3-퀴놀린-3-모노-프로피온산
3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산에 대하여 기재한 방법과 유사하게, Heck 반 응에서 PdCl2dppf.CH2Cl2 및 NaOAc를 사용하여 3-브로모퀴놀린으로부터 3-퀴놀린-3-모노-프로피온산 트리플루오로아세트산 염으로서 제조했다.
LC-MS: tR = 0.53 min; [M+H]+: 202.23.
BB23. 3-퀴놀린-4-모노-프로피온산
3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산에 대하여 기재한 방법과 유사하게, J. Org. Chem. 2003, 68(18), 7077-7084에 기재된 조건을 사용하여 Heck 반응에서 4-클로로퀴놀린으로부터 3-퀴놀린-4-모노-프로피온산 트리플루오로아세트산 염으로서 제조했다.
LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+: 202.25.
BB24. (3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아민
BB24.1 퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-메탄올
1.9 g의 퓨로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(GB 2289276)가 30 mL의 THF에 용해된 용액에 17.3 mL의 LiAlH4 (2.3M THF) 용액을 -20℃에서 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3 h 동안 교반한 다음 1M NaOH 용액을 첨가하여 급랭했다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과하고, THF로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축했다. EtOAc을 사용하여 CC로 여과하여 0.5 g의 퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-메탄올을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H]+: 150.20.
BB24.2 퓨로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데하이드
0.47 g의 퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-메탄올이 2 mL의 DCM에 용해된 용액에 10 mL의 Dess-Martins-Periodinane 용액(DCM에서 15%)을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음 sat.-NaHCO3로 급랭하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 30/70의 헵탄/EtOAc를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 0.38 g의 퓨로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데하이드를 백색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 148.02.
BB24.3 3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-N-메틸-아크릴아미드
0.25 g의 메틸카르바모일메틸-트리페닐-포스포늄 클로라이드(J.Med.Chem.2003, 46, 399)가 1 mL의 THF에 용해된 용액에 0.88 mL의 n-BuLi(1.6M)를 -60℃에서 첨가했다. -60℃에서 1 h 동안 교반한 후, 0.1 g의 퓨로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데하이드가 1ml의 THF에 용해된 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 rt에 서서히 도달시키며 5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 세척하고, 진공에서 농축했다. EtOAc를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 0.13 g의 3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-N-메틸-아크릴아미드를 E/Z 이성질체의 혼합물로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 203.03.
BB24.4 3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-N-메틸-프로피온아미드
1.69 g의 3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-N-메틸-아크릴아미드가 19 mL의 EtOH에 용해된 용액을 N2로 3 번 퍼지한 후 350 mg의 10 wt% Pd/C를 첨가했다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 rt에서 90 min 동안 교반하고, 셀라이트 패드에서 여과했다. 케이크를 EtOAc/MeOH로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 90/10의 EtOAc/MeOH를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 0.39 g의 3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-N-메틸-프로피온아미드를 백색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+: 205.48.
BB24.5 (3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아민
0.36 g의 3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-N-메틸-프로피온아미드가 10 mL의 THF에 용해된 용액을 0℃에서 2.3 mL의 LiAlH4 (2.3M THF) 용액에 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h에 걸쳐 60℃까지 서서히 가열하고, 60℃에서 2 h 동안 더 교반했다. 반응물을 1M NaOH 용액을 첨가하여 급랭했다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과하고, THF로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하여 0.35 g의 (3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아민을 갈색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.56 min; [M+H]+: 191.09.
BB25. 메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아민
(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 2-메톡시메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 205.54.
BB26. 메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아민
BB26.1 3-트리플루오로메톡시-벤젠-1,2-디아민
0.79 g의 2-니트로-6-트리플루오로메톡시-페닐아민(J.Med.Chem. 1999, 42, 15, 2828-2843)을 20 mL EtOH에 용해하고, N2로 3 번 퍼지하고, 80 mg의 10wt% Pd/C를 첨가하여 3-트리플루오로메톡시-벤젠-1,2-디아민을 합성했다. 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 5 h 동안 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고, EtOH 및 EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축한 후 0.55 g의 3-트리플루오로메톡시-벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 193.20.
BB26.2 메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-트리플루오로메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.62 min; [M+H]+: 274.06.
BB27. [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB27.1 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민
6.0 g의 1,4-디메톡시-2,3-디니트로-벤젠(Eur.J.Org.Chem. 2006, 2786-2794)을 220 mL EtOH에 용해하고, N2로 3 번 퍼지하고, 600 mg의 10wt% Pd/C를 첨가하여 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민을 합성했다. 반응물을 H2 대기(풍선)하에서 교반했다. 300 mg의 10wt% Pd/C를 2 일 후 추가로 첨가하고, 혼합물을 24 h 동안 더 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고, EtOH 및 EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축하여 4.3 g의 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민을 검은색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.48 min; [M+H]+: 169.09.
BB27.2 [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H]+: 250.13.
BB28. [3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB28.1 1,2-디메톡시-5-메틸-3,4-디니트로-벤젠
얼음 배스를 사용하여 온도를 ＜ 20℃로 유지하며 15.0 g의 3,4-디메톡시톨 루엔을 여러 번에 나누어 60 mL 발연(fumic) 질산 및 300 mL 물의 혼합물에 첨가하여1,2-디메톡시-5-메틸-3,4-디니트로-벤젠을 합성했다. 반응물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 얼음을 첨가하여 급랭하고, 1 h 동안 추가로 교반했다. 황색 고체를 여과하고, 얼음처럼 차가운 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 9.2 g의 1,2-디메톡시-5-메틸-3,4-디니트로-벤젠을 황색 고체로 산출한다.
1H-NMR (CDCl3): 6.88 (s, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 2.52 (s, 3H).
BB28.2 3,4-디메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민
11.5 g의 1,2-디메톡시-5-메틸-3,4-디니트로-벤젠을 300 mL EtOH에 용해하고, N2로 3 번 퍼지하고, 1.0 g의 10wt% Pd/C를 첨가하여 3,4-디메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민을 합성했다. 반응물을 H2 대기(풍선)하에 2 일 동안 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공에서 농축한 후 8.8 g의 3,4-디메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H]+: 183.27.
BB28.3 [3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3,4-디메톡시-6-메틸-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.58 min; [M+H]+: 264.14.
BB29. {3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아민
BB29.1 3-(2-메톡시-에톡시)-벤젠-1,2-디아민
3-이소프로폭시-벤젠-1,2-디아민과 유사하게 1-브로모-2-메톡시에탄 및 2-아미노-3-니트로페놀로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.48 min; [M+H]+: 183.12.
BB29.2 {3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-(2-메톡시-에톡시)-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.56 min; [M+H]+: 264.12.
BB30. [3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 방법과 유사하게 3-클로로-벤젠-1,2-디아민(J. Med. Chem. 1981, 24(1), 93-101)으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+: 224.18.
BB31. N-[2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드
BB31.1 [3-(2-아미노-3-니트로-페닐카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
9 g의 4-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-부티르산(4-(메틸아미노)부티르 산 및 BOC 무수물로부터 제조됨)가 159 mL DCM에 용해된 용액에 14.2 mL의 DIPEA, 8 g의 HOBt 및 9.1 g의 EDC를 첨가했다. 5 min 동안 교반한 후, 6.1 g의 3-니트로-벤젠-1,2-디아민을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 4 일 동안 교반했다. 포화 aq. NaHCO3 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 브라인으로 세척했다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 1/4 내지 3/1의 EtOAc/헵탄을 사용하여 CC로 정제해서 5.2 g의 [3-(2-아미노-3-니트로-페닐카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 주황색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 352.48.
BB31.2 메틸-[3-(4-니트로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4.4 g의 [3-(2-아미노-3-니트로-페닐카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르가 36 mL의 아세트산에 용해된 용액을 90℃에서 5h 동안 가열하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고, sat. NaHCO3 용액으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 3.8 g의 메틸-[3-(4-니트로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 어두운 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+: 335.15
BB31.3 [3-(4-아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4.4 g의 메틸-[3-(4-니트로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르가 85 mL의 EtOH에 용해된 용액을 N2로 3 번 퍼지한 후 347 mg의 10 wt% Pd/C를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 rt에서 6h 동안 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조한 후 3.79 g의 [3-(4-아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 어두운 녹색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 305.47.
BB31.4 [3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
3.66 g의 [3-(4-아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르가 40 mL의 아세트산 무수물에 용해된 용액을 2h 동안 환류했다. 과량의 아세트산 무수물을 증발시키고, 잔류물을 16 mL의 EtOH 및 1M-NaOH로 pH 10이 될 때까지 처리한 다음 EtOAc로 추출했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 100/1 내지 90/1의 EtOAc/MeOH를 사용하여 CC로 정제해서 1.86 g의 [3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 347.15.
BB31.5 N-[2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드 하이드로클로라이드 염
1.84 g의 [3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르가 2.6 mL의 EtOAc에 용해된 용액을 디옥산에서 7.75 mL의 4M-HCl로 5h 동안 처리하고 진공에서 농축하여 1.7 g의 N-[2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드 하이드로클로라이드 염을 황색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.30 min; [M+H]+: 247.12.
BB32. [3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB32.1 N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트아미드
10.59 g의 2-클로로-5-메톡시아닐린이 50 mL의 AcOH에 용해된 용액에 0℃에서 6.8 mL의 아세트산 무수물을 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 rt까지 덥히고, 6h 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 1/3의 EtOAc/헵탄을 사용하여 CC로 정제해서 13.0 g의 N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+CH3CN+H]+: 241.05.
BB32.2 6-클로로-3-메톡시-2-니트로-페닐아민
8.56 g의 테트라메틸암모늄 니트레이트가 160 mL의 DCM에 현탁된 현탁액에 10.4 mL의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 교반했다. 12.0 g의 N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트아미드를 -45℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -45℃ 내지 -30℃에서 1h 동안 추가로 교반하고, 이후 rt로 덥히고 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 1/3의 EtOAc/헵탄을 사용하여 CC로 정제해서 6.25 g의 N-(6-클로로-3-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트아미드와 N-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로-페닐)-아세트아미드의 혼합물을 갈색을 띠는 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+CH3CN+H]+: 286.04.
6.25 g의 N-(6-클로로-3-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트아미드와 N-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로-페닐)-아세트아미드의 혼합물이 30 mL의 25%-HCl 및 150 mL의 1M-HCl에 용해된 용액을 2h 동안 환류했다. 반응 혼합물을 2M-NaOH로 염기화하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 1/3의 EtOAc/헵탄을 사용하여 CC로 정제해서 819 mg의 6-클로로-3-메톡시-2-니트로-페닐아민을 어두운 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+CH3CN+H]+: 243.57.
BB32.3 3-클로로-6-메톡시-벤젠-1,2-디아민
819 mg의 6-클로로-3-메톡시-2-니트로-페닐아민이 26 mL의 EtOH에 용해된 용 액을 N2로 3 번 퍼지한 후 107 mg의 10 wt% Pd/C를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 rt에서 4h 동안 교반했다. 셀라이트 패드에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공에서 농축한 후 317 mg의 3-클로로-6-메톡시-벤젠-1,2-디아민을 황색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.60 min; [M+CH3CN+H]+: 214.20.
BB32.4 [3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 3-클로로-6-메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.59 min; [M+H]+:.254.05
BB33. [3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB33.1 N-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드
N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트아미드에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 4,5-디메톡시아닐린으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 196.29.
BB33.2 N-(3,5-디메톡시-2-니트로-페닐)-아세트아미드
N-(6-클로로-3-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트아미드에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 N-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+CH3CN+H]+: 282.09.
BB33.3 3,5-디메톡시-2-니트로-페닐아민
9.7 g의 N-(3,5-디메톡시-2-니트로-페닐)-아세트아미드가 47 mL의 25%-HCl 및 100 mL의 1M-HCl에 용해된 용액을 1.5h 동안 환류했다. 반응 혼합물을 2M-NaOH로 염기화하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 1/3의 EtOAc/헵탄을 사용하여 CC로 정제해서 5.6 g의 3-아미노-5-메톡시-4-니트로-페놀과 3,5-디메톡시-2-니트로-페닐아민의 혼합물을 주황색 고체로 산출했다. 5.33 g의 앞서 언급한 혼합물이 78 mL의 THF에 용해된 용액에 9.3 g의 트리페닐포스핀, 1.4 mL의 MeOH 및 5.7 mL의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가했다. 혼합물을 rt에서 4h 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 물을 사용하여 0℃로 급랭한다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 DCM을 사용하여 CC로 정제해서 4.21 g의 3,5-디메톡시-2-니트로-페닐아민을 주황색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 199.22.
BB33.4 3,5-디메톡시-벤젠-1,2-디아민
3-클로로-6-메톡시-벤젠-1,2-디아민에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 3,5-디메톡시-2-니트로-페닐아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.50 min; [M+H]+: 169.05.
BB33.5 [3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 3,5-디메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+: 250.17.
BB34. [3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 326.09.
BB35. 3-[4-메틸-5-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산
3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로, 벤질을 1-페닐-프로판-1,2-디온으로 치환하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 361.14.
BB36. 3-[5-(2-메톡시-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산
3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 벤질을 (2-메톡시-페닐)-옥소-아세트알데하이드로 치환하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 377.08.
실시예의 제조
실시예 1: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
1.1 (절차 P1.1): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
295 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르(중간체 K1A, 주 라세미체)를 6 mL THF에 용해하고 -15℃로 냉각했다. 이 용액에 1.65 mL의 LiAlH4 용액(THF에서 2.3M)을 한 방울씩 첨가했다. 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 3 h에 걸쳐 0℃로 덥혔다. 냉각하면서, 1M aq. NaOH를 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 THF로 희석하고, 셀라이트 패드에서 여과하고, THF, EtOAc로 세척했다. 여과액을 증발시켜 건조해서 0.25 g의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2- 올을 백색 고체로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M-H2O+H]+: 227.10.
1.1A : (1S,2S,4S)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 및 (1R,2R,4R)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
prep. 키랄 HPLC(컬럼: ChiralCel OD 20x250mm, 10㎛; Hex/ EtOH 96:4)를 사용하여 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 각각의 거울상이성질체로 분리했다.
키랄 분석 HPLC (ChiralCel OD 4.6x250mm, 10μM, Hex/ EtOH 97:3, 유량 0.8 mL/min):
거울상이성질체 A: tR = 18.1 min.
거울상이성질체 B: tR = 21.2 min.
1.2 (절차 P1.2): rac-톨루엔-4-설폰산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸 에스테르
3 mL 톨루엔에 용해된, 227 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올, 195 mg의 Ts-Cl, 0.16 mL의 NEt3 및 11 mg의 DMAP의 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 유기상을 분리하고, 브라인으로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 Hept-EtOAc (6:4) 를 사용하여 CC로 정제해서 0.32 g의 오일 같은(oily) rac-톨루엔-4-설폰산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸 에스테르를 황색을 띠는 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M-H2O+H]+: 381.00.
1.3 (절차 P1.3): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
2 mL의 DIPEA에 용해된, 115 mg의 rac-톨루엔-4-설폰산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸 에스테르 및 55 mg의 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민의 혼합물을 110℃로 30 min 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, MeOH-물로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기상을 분리하고 건조하고 증발시키고, 잔류물을 EtOAc-MeOH (3:1)를 사용하여 CC로 정제해서 34 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 베이지색 폼으로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+: 416.25.
실시예 1A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
1A.1 (절차 P1.4): rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미 다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
150 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 및 0.176 mL의 NEt3가 4 mL DCM에 용해된 용액에 0.1 mL의 이소부티릴클로라이드를 0℃에서 첨가했다. 황색 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반한 다음 sat. aq. NaHCO3로 급랭했다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 증발시켜 건조했다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 실리카겔 및 몇 방울의 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 5 h 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc-MeOH (3:1)를 사용하여 CC로 정제해서 86 mg의 순수한 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 무색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 486.50.
1A.2 (절차 P1.5): rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 디하이드로클로라이드
다음 절차를 이용하여 상기 생성물을 대응하는 디하이드로클로라이드 염으로 전환할 수 있다.
86 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)- 프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 2 mL EtOAc에 용해하고, 얼음 배스를 사용하여 용액을 냉각하고, EtOAC에 용해된 1 mL의 3M HCl를 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하지 않고 증발시켜 건조하여 원하는 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 디하이드로클로라이드를 제공했다.
실시예 2: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(3-메톡시페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+: 446.34
실시예 2A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 516.39
실시예 3: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(5-(2,6-디메틸-페닐)-2-하이드록시-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 444.47.
실시예 3A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 514.58.
실시예 4: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(2-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 430.46.
실시예 4A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 500.50.
실시예 5: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(3-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 430.55.
실시예 5A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 500.71.
실시예 6: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(4-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 430.62.
실시예 6A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 500.53.
실시예 7: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메 틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 434.20.
실시예 7A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+: 504.50.
실시예 8: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 434.54.
실시예 8A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+: 504.68.
실시예 9: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+: 417.60.
실시예 9A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5- 엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.65 min; [M+H]+: 487.25.
실시예 10: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)- 5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 466.59.
실시예 10A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 536.49.
실시예 11: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥 트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올의 거울상이성질체 A를 사용하여 제조했다 (실시예 1.1A 참조).
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 416.54.
실시예 11A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 11의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 486.70.
실시예 12: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시 -에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올의 거울상이성질체 B를 사용하여 제조했다 (실시예 1.1A 참조).
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 416.61.
실시예 12A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 12의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 486.70.
실시예 13: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 단계 P1.3에서 [2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 402.58.
실시예 13A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 472.63.
실시예 14: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 단계 P1.3에서 (1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 388.51.
실시예 14A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 458.61.
실시예 15: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 단계 P1.3에서 메틸-(3-페닐-프로 필)-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 376.55.
실시예 15A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 446.59.
실시예 16: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 396.23.
실시예 16A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
하기 실시예 43A의 절차 P3.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥 트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 466.32.
실시예 17: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 430.56.
실시예 17A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 500.31.
실시예 17B: rac-(1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 부 라세미체 rac-(1R*,2S*,4R*)-(2- 하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 430.56
실시예 17C: rac-이소부티르산 (1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 500.32.
실시예 18: rac-(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-1,4-에타노페난트렌-3-일아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 440.23.
실시예 18A: rac-이소부티르산 (1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난 트렌 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 512.43.
실시예 19: rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 단계 P1.3에서 2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 474.22.
실시예 19A: rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+: 543.95.
실시예 20: rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 단계 P1.3에서 2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 474.34.
실시예 20A: rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 543.35.
실시예 21: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
21.1 (절차 P2.1): rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산
276 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클 로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 EtOH(1.7 mL)에 용해하고, LiOH.H2O(181 mg), H2O(0.55 mL) 및 MeOH(1.65 mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 4 일 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 생성된 aq. 잔류물은 물과 Et2O 사이에 분배되었다. aq. 층을 분리하고, 25%-HCl로 산성화하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 anh. Na2SO4에서 건조하고 농축하여 205 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산을 백색 고체로 제공한다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M-H2O+H]+: 247.30.
21.2 (절차 P2.2): rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드
100 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산을 THF(0.15 mL)/DCM(0.6 mL)에 용해했다. 0.194 mL의 DIPEA, 77 mg의 HOBt 및 109 mg의 EDC를 rt에서 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 10 min에서 교반한 다음 86 mg의 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 교반한 다음 DCM으로 희석하고, sat.-NaHCO3 및 브라인으로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 98/2/1 내지 70/30/1의 EtOAc/MeOH/NEt3를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 82 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드를 무색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+: 436.52.
21.3 (절차 P2.3): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
0.196 mL의 Red-Al 용액(톨루엔에서 65%)을 70 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-하이드록시-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드가 톨루엔(0.8 mL)에 용해된 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반한 다음, 3.5 h 동안 온도가 rt까지 증가하도록 했다. 혼합물을 1M-NaOH(6.1 mL)와 얼음의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 rt가 될 때까지 5 min 동안 교반하고 톨루엔으로 추출했다. aq. 층을 톨루엔으로 추출했다. 조합된 톨루엔 상을 1M-NaOH 및 브라인으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 54 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 무색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 422.56.
실시예 21A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2- 일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 492.62.
실시예 22: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 446.58.
실시예 22A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 516.29.
실시예 23: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 446.56.
실시예 23A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 516.54.
실시예 24: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.62 min; [M+H]+: 423.55.
실시예 24A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 493.63.
실시예 25: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.62 min; [M+H]+: 407.23.
실시예 25A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 (디하이드로클로라이드 염으로서) 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 477.45.
실시예 26: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
26.1 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산
4.0 g의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르가 25 mL EtOH에 용해된 용액에 2.1 g의 LiOH.H2O, 8 mL H2O 및 22 mL MeOH를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3 일 동안 교반한 다음 농축했다. 잔류물은 물과 Et2O 사이에 분배되었다. aq. 층을 분리하고 1N HCl로 산성화하여 백색 고체를 형성했다. 상기 고체를 여과하고, 5 mL dil. HCl로 세척하고, 진공에서 건조하여 3.19 g의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산을 백색 고체로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M-H2O+H]+: 241.28.
26.1 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 446.47.
실시예 26A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 516.36.
실시예 26B: rac-사이클로부탄카르복실산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 및 사이클로부탄카르보닐 클로라이드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 528.64.
실시예 26C: rac-3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+:556.31.
실시예 26D: rac-2,2-디메틸 프로피온산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
150 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올이 2 mL DCM 및 2 mL THF에 용해된 용액에 0.21 mL의 NEt3 및 41 mg의 DMAP를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 0.17 mL의 피발로일 클로라이드를 첨가하고, 이후 65℃에서 24 h 동안 교반했다. 다음 4 일 동안, 추가의 0.52 mL의 NEt3 및 0.41 mL의 피발로일 클로라이드를 작은 분취량(aliquot)으로 첨가했다. 반응물을 sat. aq. NaHCO3로 급랭하고, DCM으로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축했다. DCM-MeOH (10:1)를 사용하여 CC로 정제해서 40 mg의 rac-2,2-디메틸 프로피온산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2- {[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 갈색을 띠는 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 530.12.
실시예 26E: rac-이소프로필-카르밤산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
91 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올이 2mL의 anh. THF에 용해된 용액에 57 mg의 NaH를 -10℃에서 첨가했다. 온도가 0℃에 도달하도록 하며 현탁액을 45 min 동안 교반했다. 171 mg의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반했다. 0.178 mL의 이소프로필 아민을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. sat. NaHCO3로 급랭하고 DCM으로 추출한 후, 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 70/30/1의 클로로포름/MeOH/NEt3를 사용하여 prep. TLC로 정제하여 45 mg의 rac-이소프로필-카르밤산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 황색을 띠는 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 531.11.
실시예 26F: rac-2-메톡시-2-메틸-프로피온산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
295 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올이 6.6 mL의 DCM에 용해된 용액에 1.4 mL의 NEt3, 81 mg의 DMAP 및 0.8 mL의 2-메톡시-2-메틸 프로파노일 클로라이드(JOC, 1976, 41, 19, 3182-3187에 따라 제조됨)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt까지 덥히고 rt에서 5 min 동안 교반한 후 0.3 mL의 anh. THF를 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하고, DCM으로 추출하고, sat. NaHCO3로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 95/5/1의 DCM/MeOH/DIPEA를 사용하여 CC로 정제해서 214 mg의 rac-2-메톡시-2-메틸-프로피온산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 백색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 546.16.
실시예 26G: rac-카르본산 이소프로필 에스테르 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
221 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프 로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올이 5 mL의 톨루엔에 용해된 용액에 0℃에서 1.0 mL의 NEt3, 61 mg의 DMAP 및 5 mL의 이소프로필 클로로포르메이트를 첨가했다. 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반한 다음 50℃에서 30 min 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, sat. NaHCO3로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제물을 rt에서 1 mL의 anh. THF에 용해하고 0.6 mL의 TBAF(THF에서 1M)로 처리했다. 혼합물을 50℃에서 2h 동안 교반하고, 0.6 mL의 TBAF(THF에서 1M)를 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 4h 동안 추가로 교반하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고 물로 세척했다. anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했디. 미정제 생성물을 98/2 내지 80/20의 EtOAc/MeOH를 사용하여 CC로 정제해서 140 mg의 rac-카르본산 이소프로필 에스테르 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 532.03.
실시예 27: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(5,6-디클로로-1H-벤조 이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 484.50.
실시예 27A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 554.59.
실시예 27B: rac-사이클로프로판카르복실산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+: 552.61.
실시예 28: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 476.36.
실시예 28A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+: 546.39.
실시예 29: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+:446.59.
실시예 29A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이 미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+:516.91.
실시예 30: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+:460.39.
실시예 30A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+:530.40.
실시예 31: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+:460.49
실시예 31A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+:530.37.
실시예 32: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [2-(7-메톡시-1H-벤조이미 다졸-2-일)-에틸]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 432.44.
실시예 32A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 502.57.
실시예 33: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+:474.54.
실시예 33A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+:544.63.
실시예 34: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(3-{[2-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 2-(3-메틸아미노-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+:432.44.
실시예 34A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-이소부티릴옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(3-{[2-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올 및 5 당량의 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+:572.51.
실시예 35A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤 조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
35A.1: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[7-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3 및 실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 {3-[4-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
35A.2: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
287 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[7-(tert.-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르가 6 mL THF에 용해된 용액에 73 mg의 NEt3 트리하이드로플루오라이드를 첨가했다. 45 min 동안 교반한 후, sat. aq. NaHCO3을 첨가하여 반응물을 급랭했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 MgSO4로 건조했다. 진공에서 농축하고 EtOAc-MeOH(2:1)를 사용하여 CC로 정제해서 131 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 황색 오 일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+:502.39.
실시예 36: rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3에 따라 단계 P2.1의 rac-(1R*,5R*,6R*)-(6-하이드록시-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 및 단계 P2.2의 [3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 460.29.
실시예 36A: rac-이소부티르산 (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 530.32.
실시예 36B: rac-3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[ 3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 및 rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 570.29.
실시예 37: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 460.46.
실시예 37A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 530.52.
실시예 38: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 464.51.
실시예 38A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 534.55.
실시예 39: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 436.48.
실시예 39A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 506.25.
실시예 40: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 464.33.
실시예 40A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사 용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 534.29.
실시예 41: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 (3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 416.31.
실시예 41A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 487.26.
실시예 42: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시- 5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 431.35.
실시예 42A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 501.27.
실시예 43: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드
43.1 (절차 P3.1): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-메틸아미노-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
4.28 g의 rac-톨루엔-4-설폰산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸 에스테르(실시예 1, 절차 P1.1 및 P1.2 참조)를 MeNH2가 EtOH(54 mL)에 용해된 8 M 용액에 용해했다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, sat.-NaHCO3로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 농축하여 2.73 g의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-메틸아미노-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 백색 고체로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 258.35.
43.2 (절차 P3.2): rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드
50 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-메틸아미노-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 DCM/AcOH에 용해했다. 46 mg의 3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드 및 50 mg의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고, sat.-NaHCO3로 급랭하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 브라인으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 90/10/1의 EtOAc/MeOH/NEt3를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 49 mg의 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드를 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 459.63.
실시예 43A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
43A.1 (절차 P3.3): rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
44 mg의 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드를 anh. DCM. 50 mg의 마그네슘 브로마이드 에틸 에테레이트에 용해하고, 77 mg의 이소부티르산 무수물을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하고, sat.-NaHCO3로 급랭하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 sat.-NaHCO3로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 98/2/1의 EtOAc/MeOH/NEt3를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 22 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 황색을 띠는 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 529.74.
43A.2: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸- 2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 디하이드로클로라이드
실시예 1A의 절차 P1.5를 이용하여, 상기 생성물을 대응하는 디하이드로클로라이드 염으로 전환할 수 있다.
실시예 44: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드
실시예 43의 절차 P3.1 및 P3.2에 따라 2-메톡시-2-메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 415.65.
실시예 44A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 43A의 절차 P3.3에 따라 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 485.54.
실시예 45: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클 로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2,2-디메틸-프로피온아미드
실시예 43의 절차 P3.1 및 P3.2에 따라 2,2-디메틸-N-(3-옥소-프로필)-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+: 399.63.
실시예 45A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 43A의 절차 P3.3에 따라 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 469.64.
실시예 46: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 43의 절차 P3.1 및 P3.2에 따라 3-피리딘-3-모노-프로피온알데하이드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+: 377.52.
실시예 46A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+:447.38.
실시예 47A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
47A.1 (절차 P4.1): rac-3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-N-[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-N-메틸-프로피온아미드
145 mg의 3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산을 THF(0.13 mL)/DCM(0.5 mL)에 용해했다. 0.160 mL의 DIPEA, 50 mg의 HOBt 및 71 mg의 EDC를 rt에서 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 5 min 동안 교반한 다음 80 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-메틸아미노-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 교반한 다음 DCM으로 희석하고, sat.-NaHCO3 및 브라인으로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 100/0/1 내지 95/5/1의 EtOAc/MeOH/NEt3를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 189 mg의 rac-3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-N-[2- ((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-N-메틸-프로피온아미드를 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 662.51.
47A.2 (절차 P4.2): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
0.241 mL의 Red-Al 용액(톨루엔에서 65%)을 131 mg의 rac-3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-N-[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-N-메틸-프로피온아미드가 톨루엔(0.23 mL)에 용해된 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고, 실온에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 1M-NaOH(1.75 mL)와 얼음의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 rt까지 5 min 동안 교반하고 톨루엔으로 추출했다. aq. 상을 톨루엔으로 추출했다. 조합된 톨루엔 상을 1M-NaOH 및 브라인으로 세척하고, anh. Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 100/0/1 내지 95/5/1의 EtOAc/MeOH/NEt3를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 125 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 무색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+: 648.48.
47A.3 (절차 P4.3) rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 718.64.
47A.4 (절차 P4.4) rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
30 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-디페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르가 0.5 mL의 anh. THF에 용해된 용액에 0.2 mL의 TBAF가 THF에 용해된 1M 용액을 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 6 h 동안 환류하고, DCM으로 희석하고, sat.-NaHCO3로 세척했다. 유기상을 anh. Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 100/0/1 내지 90/10/1의 EtOAc/MeOH/NEt3를 용리액으로 사용하여 CC로 정제해서 14 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 황색을 띠는 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 588.54.
47A.5 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 디하이드로클로라이드
실시예 1A의 절차 P1.5를 이용하여 상기 생성물을 대응하는 디하이드로클로라이드 염으로 전환할 수 있다.
실시예 48: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 47의 절차 P4.1 및 P4.2에 따라, 단계 P4.1에서 3-이소퀴놀린-4-모노-프로피온산 트리플루오로아세트산 염 및 큰 과량의 DIPEA를 사용하여, 그리고 단계 P4.2에서 Red-Al을 LiAlH4로 대체하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 427.18.
실시예 48A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4- 모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 497.24.
실시예 49: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 47의 절차 P4.1 및 P4.2에 따라 단계 P4.1에서 3-퀴놀린-3-모노-프로피온산 트리플루오로아세트산 염 및 큰 과량의 DIPEA를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 427.28.
실시예 49A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 497.21.
실시예 50: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 47의 절차 P4.1 및 P4.2에 따라 단계 P4.1에서 3-퀴놀린-4-모노-프로피온산 트리플루오로아세트산 염 및 큰 과량의 DIPEA를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 427.33.
실시예 50A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 497.32.
실시예 51: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드
51.1 (절차 P5.1): rac-(2-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert.-부틸 에스테르
159 mg의 BOC-베타-알라닌이 4 mL DCM에 용해된 용액에 0.36 mL DIPEA 및 113 mg의 HOBt를 첨가했다. 15 min 동안 교반한 후, 4 mL DCM에 용해된 300 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-메틸아미노-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올에 이어서 161 mg의 EDCl를 첨가했다. 생성된 현탁액을 rt에서 2 h 동안 교반한 다음, 물로 급랭했다. 수상을 DCM으로 재추출하고, 조합된 유기상을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc를 사용하여 조제용 TLC로 정제하여 168 mg의 rac-(2-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert.-부틸 에스테르를 백색 폼으로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 429.17.
51.2 (절차 P5.2): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
88 mg의 rac-(2-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert.-부틸 에스테르가 5 mL THF에 용해된 차가운 용액에 0.5 mL Red-Al, 65% 톨루엔을 한 방울씩 첨가했다. 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 60℃로 1.5 h 동안 가열했다. 반응물을 얼음 배스로 냉각하고, 1M NaOH를 조심스럽게 첨가하여 급랭했다. 10 min 동안 교반한 후, 2 상을 분리하고, 유기상을 진공에서 농축하여 80 mg의 미정제 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 황색 오일로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+: 329.22
51.3 (절차 P5.3): rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸 -2,N-디메틸-프로피온아미드
65 mg 3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온산이 0.5 mL DCM에 용해된 용액에 0.14 mL DIPEA에 이어서 133 mg HATU를 첨가했다. 생성된 혼합물을 rt에서 20 min 동안 교반한 후, 1 mL DCM에 용해된 88 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 첨가했다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 물로 급랭했다. 수상을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc-MeOH (3:1)를 사용하여 CC로 정제해서 115 mg의 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드를 무색 오일로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 473.35.
실시예 51A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 543.67.
실시예 52: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드
절차 P1.1, P1.2, P3.1, 및 P5.1 내지 P5.3에 따라 단계 P1.1에서 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 453.71.
실시예 52A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 523.66.
실시예 53: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드
절차 P1.1, P1.2, P3.1, 및 P5.1 내지 P5.3에 따라 단계 P1.1에서 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 487.31.
실시예 53A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 557.68.
실시예 53B: rac-(1R*,2S*,4R*)-N-(3-{[2-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드
절차 P1.1, P1.2, P3.1, 및 P5.1 내지 P5.3에 따라 단계 P1.1에서 부 라세미체 rac-(1R*,2S*,4R*)-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 487.75.
실시예 53C: rac-이소부티르산 (1R*,2S*,4R*)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P.1.4에 따라 rac-(1R*,2S*,4R*)-N-(3-{[2-(2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 557.35.
실시예 54: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.2 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올의 거울상이성질체 A (단계 P1.2에서 실시예 1.1A 참조) 및 단계 P1.3에서 [3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 446.14.
실시예 54A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스 테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 54의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 516.27.
실시예 55: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.2 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올의 거울상이성질체 B (단계 P1.2에서 실시예 1.1A 참조) 및 단계 P1.3에서 [3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 446.17.
실시예 55A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프 로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 55의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 516.28.
실시예 56: rac-N-[2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 단계 P1.3에서 N-[2-(3-메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드를 하이드로클로라이드 염으로 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 473.21.
실시예 56A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-N-[2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 543.27.
실시예 57: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 450.21.
실시예 57A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 520.13.
실시예 58: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(7-클로로-4-메톡시-1H- 벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 479.89.
실시예 58A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 550.03
실시예 59: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 476.19.
실시예 59A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 546.24.
실시예 60: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
60.1: (1R,2R,4R)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 또는 (1S,2S,4S)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산
실시예 21의 절차 P2.1에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르의 거울상이성질체 A를 사용하여 제조했다 (K1A.6 참조)
LC-MS: tR = 0.91 min; [M-H2O+H]+: 241.05.
60.2: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐- 비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 상기 (2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 476.09.
실시예 60A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 60의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 546.11.
실시예 61: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조 이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 476.13.
실시예 61A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 546.23.
실시예 62: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 551.94.
실시예 62A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[ 2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 622.01
실시예 63: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 {3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 490.18.
실시예 63A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+: 560.07.
실시예 64: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 490.09.
실시예 64A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 560.03.
실시예 65: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시- 5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산의 거울상이성질체 A (실시예 60.1 참조) 및 [3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 490.10.
실시예 65A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 65의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 560.09.
실시예 66: rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3에 따라 단계 P2.1에서 rac-(1R*,5R*,6R*)-6-하이드록시-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 및 단계 P2.2의 [3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민 을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 474.14.
실시예 66A: rac-이소부티르산 (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+: 544.45.
실시예 67: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
67.1: (1R,2R,4R)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 또는 (1S,2S,4S)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산
실시예 21의 절차 P2.1에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르의 거울상이성질체 B를 사용하여 제조했다 (K1A.6 참조).
LC-MS: tR = 0.91 min; [M-H2O+H]+: 241.10.
67.2: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 상기 (2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 476.09.
실시예 67A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 67의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+: 546.19.
실시예 68: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 및 메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 500.02.
실시예 68A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 569.97.
실시예 69: rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.3에 따라 단계 P2.1에서 rac-(1R*,5R*,6R*)-6-하이드록시-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테 르 및 단계 P2.2의 [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 490.06.
실시예 69A: rac-이소부티르산 (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 560.05.
실시예 70: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올 또는 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 21의 절차 P2.2 내지 P2.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산의 거울상이성질체 A (실시예 60.1 참조) 및 [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 476.09.
실시예 70A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 또는 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 상기 2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올(실시예 70의 화합물)을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+: 546.11.
실시예 71A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{메틸-[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 47A의 절차 P4.1 내지 P4.4에 따라 3-[4-메틸-5-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 526.13.
실시예 72A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5- 엔-2-일 에스테르
실시예 47A의 절차 P4.1 내지 P4.4에 따라 3-[5-(2-메톡시-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 542.05.
실시예 73A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르 및 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르
22 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르가 0.6 mL EtOH에 용해된 용액(N2로 3 번 퍼지됨)에 10 mg의 10wt% Pd/C를 첨가했다. 반응 혼합물을 H2 대기(풍선)하에 1h 동안 교반하고, 셀라이트 패드에서 여과하고, 케이크를 EtOH로 세척하고 진공에서 농축하여 미정제 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-(5RS)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르를 2 가지 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물로 제공했다. 2/1의 EtOAc/MeOH을 사용하여 CC로 정제해서 5 mg의 라세미체 A 및 6 mg의 라세미체 B를 모두 무색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 488.35. (라세미체 A)
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 488.36. (라세미체 B)
실시예 74: (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-올
74.1: N-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-((1S,4S,5R)-5-하이드록시-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5-일)-N-메틸-아세트아미드
실시예 21의 절차 P2.1 내지 P2.2에 따라 ((1S,4S)-(5RS)-5-하이드록시-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS (주 부분입체이성질체): tR = 0.76 min; [M+H]+: 433.60.
LC-MS (부 부분입체이성질체): tR = 0.68 min; [M+H]+: 433.59.
74.2: (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-올
실시예 21의 절차 P2.3에 따라 N-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-((1S,4S,5R)-5-하이드록시-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5-일)-N-메틸-아세트아미드(주 부분입체이성질체)를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+: 419.62.
실시예 74A: 이소부티르산 (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프 로필]-메틸-아미노}-에틸)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-2-페닐-2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 489.67.
실시예 75: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-((1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.60 min; [M+H]+: 340.41
실시예 75A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 410.37
실시예 76: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로 필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-((1R*,2R*,4R*,5R*)-2-하이드록시-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르(중간체 K9A) 및 단계 P1.3에서 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 448.59
실시예 76A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 518.65
실시예 77: rac-(1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-((1R*,2S*,4R*,5S*)-2-하이드록시-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르(중간체 K9C) 및 단계 P1.3에서 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용 하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+: 448.59
실시예 77A: rac-이소부티르산 (1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 518.68
실시예 78: rac-(1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-((1R*,2R*,4R*,5S*)-2-하이드록시-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르(중간체 K9B) 및 단계 P1.3에서 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 448.56
실시예 79: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5- 올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-하이드록시-(3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르(중간체 K10A) 및 단계 P1.3에서 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 446.55
실시예 79A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 516.61
실시예 80: rac-(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올
실시예 1의 절차 P1.1 내지 P1.3에 따라 rac-(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-하이드록시-(3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일)-아세트산 tert- 부틸 에스테르(중간체 K10B) 및 단계 P1.3에서 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+: 446.55
실시예 80A: rac-이소부티르산 (1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르
실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 rac-(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올을 사용하여 제조했다.
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+: 516.62
생물학적 시험
L 채널 생체외 분석( In vitro assay)
화학식 (I)의 화합물의 L 채널 길항 활성(IC50 값)을 다음의 실험 방법에 따라 결정한다.
보조 아단위(auxiliary subunit) β-2a 및 α2δ-1 이외에 인간 Cav1.2 채널을 발현하는 인간 배아신장 (HEK293) 셀을 배지(10% 열-비활성화된 소 태아 혈청 (FCS), 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 100㎍/ml G418, 40㎍/ml 제 오신 및 100㎍/ml 하이그로마이신을 함유하는 DMEM)에서 성장시켰다. 셀을 20,000 셀/웰로 384-웰 검은색 투명 바닥 무균 플레이트(폴리-L-라이신-코팅됨, Becton Dickinson)에 접종(seeding)한다. 접종된 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양한다. 20 mM의 최종 농도로 분석에 사용하기 위하여, KCl 용액을 분석 완충액(assay buffer)(0.1% BSA, 20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3를 함유하는 HBSS, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정됨)에서 80 mM 저장 용액(stock solution)으로서 제조한다. 길항제(antagonist)를 DMSO에서 10 mM 저장 용액으로 제조한 다음, 384w 플레이트에서 먼저 DMSO로, 이후 분석 완충액으로 희석하여 3x 저장액을 수득한다. 분석 당일에, 25 ㎕의 염색 완충액(staining buffer)(20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3, 및 3 μM의 형광 칼슘 지시약 플루오-4 AM(DMSO에서 1 mM 저장 용액, 10% 플루로닉(pluronic)을 함유)을 함유하는 HBSS)을 접종된 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 384-웰 셀-플레이트를 37℃, 5% CO2에서 60 min 동안 배양하고, 이어서 분석 완충액을 사용하여 웰당 2 x 50㎕로 세척하고, 실온에서 평형을 이루도록(30-60 min) 상기 완충액을 50 ㎕/웰로 남긴다. 형광 영상 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 25 ㎕/웰 부피로 플레이트에 첨가하고, 3 min 동안 배양하고, 마지막으로 세포 탈분극(cellular depolarization)을 위하여 25 ㎕/웰의 KCl 용액을 첨가한다. 각 웰에 대하여 형광을 2 초 간격으로 8 분 동안 측정하고, 각 형광 피크 곡선 아래의 면적을 길항제 대신 부형제(vehicle)와 함께 20 mM KCl 에 의하여 유도된 형광 피크의 면적과 비교한다. 각 길항제에 대하여, IC50 값(50 %의 KCl-유도된 형광 반응을 억제하기 위하여 필요한 화합물의 농도(nM))이 최대 10μM으로 결정된다.
실시예 25, 75 및 10A의 화합물을 이 분석에서 ＞10μM으로 시험했다. 실시예 45, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 53B, 60A, 및 65A의 화합물은 이 분석에서 시험하지 않았다. 나머지 140 실시예 화합물의 IC50 값은 평균 1273 nM이고 156 내지 9777 nM 범위였다.
T 채널 생체외 분석:
화학식 (I)의 화합물의 T 채널 길항 활성(IC50 값)이 다음의 실험 방법 및 표 1에 나타나는 데이터에 따라 결정된다.
인간 Cav3.1 Cav3.2 또는 Cav3.3 채널을 각각 발현하는 인간 배아신장 (HEK293) 셀을 배지(10% 열-비활성화된 소 태아 혈청 (FCS), 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 1 mg/ml G418을 함유하는 DMEM)에서 성장시켰다. 세포를 20,000 세포/웰로 384-웰 검은색 투명 바닥 무균 플레이트(폴리-L-라이신-코팅됨, Becton Dickinson)에 접종한다. 접종된 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양한다. 10 mM의 최종 농도로 분석에 사용하기 위하여, Ca2+ 용액을 100 mM 테트라에틸암모늄클로라이드(TEA-클로라이드), 50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2에서 100 mM 저장 용액으로 제조하고, TEA-하이드록사이드를 사용하여 pH 7.2로 조정한다. 길항제를 DMSO에서 10 mM 저장 용액으로 제조한 다음, 384w 플레이트에서 먼저 DMSO로, 이후 100 mM TEA-클로라이드, 50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2로 희석하고, TEA-하이드록사이드를 사용하여 pH 7.2로 조정하여 9x 저장액을 수득한다. 분석 당일에, 25 ㎕의 염색 완충액(20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3 및 3 μM의 형광 칼슘 지시약 플루오-4 AM(DMSO에서 1 mM 저장 용액, 10% 플루로닉을 함유)를 포함하는 HBSS)를 접종된 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 384-웰 셀-플레이트를 37℃, 5% CO2에서 60 min 동안 배양하고, 이어서 0.1% BSA, 20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3을 함유하는 HBSS를 사용하여 웰당 2 x 50㎕로 세척하고, 실온에서 평형을 이루도록(30-60 min) 상기 완충액을 50 ㎕/웰로 남긴다. 형광 이미지 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 6.25 ㎕/웰 부피로 플레이트에 첨가하고, 3 min 동안 배양하고, 마지막으로 6.25 ㎕/웰의 Ca2+ 용액을 첨가한다. 각 웰에 대하여 형광을 2 초 간격으로 8 분 동안 측정하고, 각 형광 피크 곡선 아래의 면적을 길항제 대신 부형제(vehicle)와 함께 10 mM Ca2+의하여 유도된 형광 피크의 면적과 비교한다. 각 길항제에 대하여, IC50 값(50 %의 Ca2+-유도된 형광 반응을 억제하기 위하여 필요한 화합물의 농도(nM))이 최대 10μM로 결정된다.
화합물 IC50 화합물 IC50 화합물 IC50 화합물 IC50
1 2295 2 5982 3 6632 4 3607.8
5 8415 6 4854.5 7 4401.5 8 1792
9 >10000 10 5867.5 11 >10000 12 >10000
13 2728 14 8951.5 15 >10000 16 5689.5
17 1255 18 1337 19 1570 20 >10000
21 3470 22 >10000 23 3309.5 24 >10000
25 >10000 26 >10000 27 >10000 28 2531
29 >10000 30 1784.5 31 2575.5 32 1481.5
33 2993 34 2563 36 1334 37 6650.5
38 6698 39 >10000 40 3326.5 41 >10000
42 >10000 43 >10000 44 >10000 45 NA
46 >10000 48 NA 49 >10000 50 >10000
51 >10000 52 NA 53 NA 54 NA
55 NA 56 NA 57 NA 58 NA
59 NA 60 NA 61 NA 62 NA
63 NA 64 NA 65 NA 66 NA
67 NA 68 NA 69 NA 70 NA
74 6074 75 >10000 76 >10000 77 9099
78 >10000 79 2917 80 3710 1A 4938
2A 2308 3A 4601 4A 4222 5A 3454
6A 6831 7A 3141.5 8A 1626 9A 2337
10A >10000 11A 4651 12A 4234 13A 4339
14A 3178 15A 8631.5 16A 2391 17A 1371
17B 751 17C 550.5 18A 2054 19A 1705
20A 4566 21A 2420 22A 6932 23A 4009
24A 2750 25A 1591 26A 2091 26B >10000
26C 4638.3 26D 1047 26E 1112 26F 951
26G 935 27A 6738 27B 4734.5 28A 3456
29A 4506 30A 1246.5 31A 2604 32A 3392
33A 1656 34A 4335 35A 1335 36A 1005.5
36B 2446 37A 935 38A 2511.5 39A 7493
40A 8928.5 41A 8262 42A >10000 43A 2709
44A >10000 45A 1704.5 46A 2558.5 47A 8030
48A >10000 49A 8504 50A >10000 51A 4429
52A 4208 53A 688 53B NA 53C 906
54A 1143 55A 1067 56A 2525 57A 1985
58A 762 59A 952 60A NA 61A 571
62A 469 63A 1441 64A 914 65A NA
66A 680 67A 778 68A 839 69A 727
70A 793 71A 1454 72A 2290 73A 1750
73A 2004 74A 8601 75A 1781 76A 2124
77A 2629 79A 9474 80A 4176
NA = 이용 불가능/시험하지 않음
Langendorff 법(Lgdff)에 따른 적출심장에 미치는 영향
화합물을 혈압 강하 잠재력 및 심장근육의 수축성에 미치는 영향에 대하여 시험했다. 마우스 적출심장에 대한 EC50 값을 문헌(Doring HJ., The isolated perfused heart according to Langendorff technique--function--application, Physiol. Bohemoslov. 1990, 39(6), 481-504; Kligfield P, Horner H, Brachfeld N., A model of graded ischemia in the isolated perfused rat heart, J. Appl. Physiol. 1976 Jun, 40(6), 1004-8)에 따라 결정했다.
Langendorff 실험에 대하여 앞서 기재한 절차를 사용하여 51 실시예 화합물을 측정했다. 측정된 EC50 값은 평균 37 nM이고 4 내지 669 nM 범위에 있었다. 선택된 화합물에 대한 결과가 표 2에 주어진다.
실시예의 화합물 Lgdff EC 50 [nM]
2A 15
10A 13
17A 12
21A 10
26C 4
46A 9
61A 5
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하고
Figure 112009067619855-PCT00039
(I)
여기서 R1, R2, R1a, R2a, R3, R4, A, B, X, W 및 n은 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 칼슘 채널 차단제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염
    Figure 112009067619855-PCT00040
    (I)
    여기서
    - X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고; 또는
    - X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고,
    R 1 및 R 2 는 함께 다음의 단편(fragment)을 형성하고
    Figure 112009067619855-PCT00041
    여기서 별표는 R 2 의 부착 지점을 명시함; 또는
    - X는 탄소 원자를 나타내고, R 1a 는 수소 또는 (C1-4)알콕시를 나타내고, R 2a 는 수소를 나타내고; 또는
    - X는 탄소 원자를 나타내고, R 1 및 R 1a 는 함께 3H-벤조퓨란-2,2-디일 그룹을 형성하고, R 2 및 R 2a 는 모두 수소를 나타내고; 또는
    - X는 질소 원자를 나타내고, R 1a 는 부재하고, R 2 및 R 2a 는 모두 수소를 나타내거나 R 2 및 R 2a 는 함께 카르보닐 그룹을 형성하고; 및
    R 1 및 R 2 는 별도로 명시하지 않으면, 독립적으로 다음을 나타내고: 수소; (C1-5)알킬; 비치환되거나 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 (C3-6)사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 또는 비치환되거나 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨; 단 R 2 가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 경우, R 1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내지 않을 수 있고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 앞에서 정의한 바와 같이 치환됨;
    R 3 은 수소 또는 -CO-R 31 을 나타내고;
    R 31 은 (C1-5)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C3-6)사이클로알킬 -(C1-3)알킬, (C1-5)알콕시, (C1-2)알콕시-(C1-3)알킬 또는 R 32 R 33 N-을 나타내고;
    R 32 는 (C1-5)알킬을 나타내고;
    R 33 은 수소 또는 (C1-5)알킬을 나타내고;
    n은 정수 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
    B는 그룹 -(CH2)m-을 나타내고, 여기서 m은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타냄; 또는 B는 R 4 및 B와 R 4 이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
    A는 선형 (C1-3)알칸-디일 사슬을 나타내고, 여기서 선형 (C1-3)알칸-디일 사슬은 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환됨;
    R 4 는 수소; (C1-5)알킬; (C1-2)알콕시-(C1-3)알킬; (C1-3)플루오로알킬; (C3-6)사이클로알킬; (C3-6)사이클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내고; 또는 R 4 는 B 및 R 4 와 B가 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
    W는 비치환된 아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴(특히 비치환되거나 이중치환된 아릴)을 나타내고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 (C3-6)사이클로알킬 로 이루어진 군에서(특히 (C1-4)알콕시에서) 선택됨;
    또는 W는 비치환된 헤테로아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택됨;
    또는 W는 다음에서 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure 112009067619855-PCT00042
    ,
    Figure 112009067619855-PCT00043
    및
    Figure 112009067619855-PCT00044
    ;
    여기서
    R 5 는 수소 또는 (C1-5)알킬을 나타내고;
    R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소; (C1-5)알킬; 또는 독립적으로 비치환된 페닐, 단일- 또는 이중치환된 페닐을 나타내고, 여기서 각 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택됨;
    R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-5)알킬, 하이드록시, (C1-5)알콕시, -O-CO-(C1-5)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, -COOH, -CO-(C1- 5)알콕시, (C1-2)알콕시-(C1-4)알콕시 또는 -NH-CO-(C1-5)알킬을 나타내고;
    R 11 은 수소 또는 (C1-5)알킬을 나타내고;
    R 12 는 비치환된 (C1-5)알킬, 단일- 또는 이중치환된 (C1-5)알킬을 나타내고, 여기서 각 치환기는 독립적으로 하이드록시 및 (C1-2)알콕시로 이루어진 군에서 선택됨;
    또는 R 12 는 선택적으로 두 개의 산소 고리 원자를 보유하는 포화 4- 내지 8-원 탄소 고리를 나타내고, 여기서 두 개의 산소 고리 원자는 서로 인접하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 다리(bridged) 사이클로헥산, 사이클로헥센 또는 피페리딘 부분(moiety)의 배열(configuration)은, R3-O- 치환기와 사이클로헥산, 사이클로헥센 또는 피페리딘 부분의 다리 A가 시스 관계인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 탄소 원자를 나타내고; R 1a 및 R 2a 는 함께 결합을 형성하고; R 1 은 비치환된 아릴, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴을 나타 내고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R 1 은 비치환된 헤테로아릴을 나타내고; R 2 는 수소 또는 (C1-5)알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 A는 -(CH2)p-를 나타내고, p는 정수 2 또는 3을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 는 -CO-R 31 을 나타내고; R 31 은 (C1-5)알킬, (C1-3)플루오로알킬, 또는 (C3-6)사이클로알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B는 그룹 -(CH2)m-을 나타내고, m은 정수 1 내지 3을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 n은 정수 2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 (C1-5)알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W는
    Figure 112009067619855-PCT00045
    을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, W는
    Figure 112009067619855-PCT00046
    을 나타내고;
    R 8 및 R 10 은 독립적으로 (C1-5)알콕시이고, R 5 및 R 9 는 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -NR11-CO-R12를 나타내고 R 12 는 비치환된 (C1-5)알킬, 단일- 또는 이중치환된(C1-5)알킬을 나타내고, 여기서 각 치환기는 (C1-2)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 다음의 화합물에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌;
    (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌;
    2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올;
    2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3H-벤조이미다졸-4-올;
    (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
    (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로 피온아미드;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
    (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    N-(3-{[2-((1S,2R,4S)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
    N-(3-{[2-((1R,2S,4R)-2-하이드록시-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-3-메톡시-2-메톡시메틸-2,N-디메틸-프로피온아미드;
    N-[2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-하이드록시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일]-아세트아미드;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
    (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
    (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-올;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올;
    (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
    (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
    (1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
    (1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
    (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
    (1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-올;
    (1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
    (1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
    (1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
    (1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-올;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2,6-디메틸-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-o-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-m-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-p-톨릴-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-피리딘-3-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-나프탈렌-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌 에스테르;
    이소부티르산 (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-3-하이드록시-3-{N-메틸-N-(3-벤즈이미다졸-2-일프로필)아미노에틸}-1,4-에타노페난트렌 에스테르;
    2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-이소부티릴옥시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티오펜-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-(2-메톡시-페닐)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-티아졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-옥사졸-2-모노-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    사이클로부탄카르복실산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    사이클로부탄카르복실산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    사이클로프로판카르복실산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    사이클로프로판카르복실산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테 르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-에톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-이소프로폭시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-이소부티릴옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-이소부티릴옥시-1H-벤조이미다졸-2- 일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-하이드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    3,3,3-트리플루오로-프로피온산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2- 일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-디에톡시-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-디에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-퓨로[2,3-b]피리딘-5-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(2-메틸-퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-피리딘-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-이소퀴놀린-4-모노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-3-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-{2-[메틸-(3-퀴놀린-4-모노-프로필)-아미노]-에틸}-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피 오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-6-메틸-5-프로필-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2R,4S)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2S,4R)-2-[2-({3-[(3-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-메틸-6-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소프로필-카르밤산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소프로필-카르밤산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    2-메톡시-2-메틸-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    2-메톡시-2-메틸-프로피온산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    카르본산 이소프로필 에스테르 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    카르본산 이소프로필 에스테르 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-클로로-4-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스 테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-디메톡시-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-메톡시-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(4-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-8-페닐-비사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{메틸-[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{메틸-[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-에틸]-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르 ;
    이소부티르산 (1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르 ;
    이소부티르산 (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-메톡시-5-페닐-비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르;
    이소부티르산 (1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르; 및
    이소부티르산 (1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-3'H-스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,1'-이소벤조퓨란)-5-일 에스테르.
  13. 약제(medicament)로서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항을 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 유효성분(active principle)으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항을 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 불활성인 부형제(excipient)를 포함하는 제약학적 조성물.
  15. 만성 안정형 협심증, 고혈압, 허혈(신장허혈 및 심장허혈), 심방세동을 포함하는 심부정맥, 심장비대, 또는 울혈성심부전의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항을 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 제14항을 따르는 제약학적 조성물의 용도.
  16. 만성 안정형 협심증, 고혈압, 허혈(신장허혈 및 심장허혈), 심방세동을 포함하는 심부정맥, 심장비대, 또는 울혈성심부전의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항을 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110039905A1 (en) * 2008-04-25 2011-02-17 Francis Hubler Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers
BRPI0920635B8 (pt) * 2008-10-22 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd sais do éster do ácido (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1h-benzoilimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il isobutírico, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
JP2012506415A (ja) * 2008-10-22 2012-03-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 架橋テトラヒドロナフタレン誘導体
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
EP2578573A4 (en) * 2010-05-24 2014-08-06 Toa Eiyo Ltd CONDENSATE IMIDAZOLE DERIVATIVE
EP2580218B1 (en) 2010-06-11 2015-02-25 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
CA2813160C (en) 2010-10-20 2018-01-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diastereoselective preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds
CN103168019B (zh) 2010-10-20 2015-05-27 埃科特莱茵药品有限公司 双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的制备
CN102875474A (zh) * 2012-10-23 2013-01-16 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物
MX2017007874A (es) * 2014-12-24 2018-01-24 Lg Chemical Ltd Derivado de biarilo como agonista de gpr120.
BR112022000429A2 (pt) 2019-07-11 2022-03-29 Praxis Prec Medicines Inc Formulações de moduladores do canal de cálcio tipo t e métodos de uso dos mesmos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184960B (en) * 1981-07-20 1984-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane
CA1319144C (en) * 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
CA2011461A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
IL108432A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Sankyo Co DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5489685A (en) 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
US6268377B1 (en) * 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
CA2462913A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-17 Aryx Therapeutics Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina
US20110039905A1 (en) 2008-04-25 2011-02-17 Francis Hubler Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers

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