CN101668742A - 桥联六员环化合物 - Google Patents

桥联六员环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101668742A
CN101668742A CN200880013774A CN200880013774A CN101668742A CN 101668742 A CN101668742 A CN 101668742A CN 200880013774 A CN200880013774 A CN 200880013774A CN 200880013774 A CN200880013774 A CN 200880013774A CN 101668742 A CN101668742 A CN 101668742A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
ethyl
amino
dicyclo
suffering
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880013774A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101668742B (zh
Inventor
克特·希尔伯特
弗朗西斯·胡伯勒
多特·雷恩伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101668742A publication Critical patent/CN101668742A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101668742B publication Critical patent/CN101668742B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

本发明是关于式(I)化合物，其中，R1、R2、R1a、R2a、R3、R4、A、B、X、W及n如本说明书中所定义，及该等化合物的药学上可接受的盐。这些化合物适用作钙通道阻断剂。

Description

桥联六员环化合物
本发明是关于新颖桥联六员环化合物及其作为有效钙通道阻断剂用于治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、缺血(肾及心脏)、包括心房颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心脏衰竭的用途，本发明还关于含有这些衍生物的药物组合物及其它们的制备方法。本发明桥联六员环化合物衍生物还可单独或以药物组合物形式用于治疗人类及其它哺乳动物的肾病、糖尿病及其并发症、醛固酮过多症、癫痫症、神经病理性疼痛或癌症。
许多心血管病症与由通过心脏及血管平滑肌细胞质膜的异常升高的钙流入所产生的″钙超载″相关。胞外钙可经由3个主要途径进入这些细胞：1)受体活化的钙通道，2)配体门控钙通道及3)电压操作的钙通道(VOC)。
已将VOC分为6种主要种类：L(持久)、T(瞬时)、N(神经元的(neuronal))、P(浦肯雅细胞(Purkinje cell))、Q(P后)及R(剩余或抗性)。
L型钙通道是造成引发心脏及平滑肌细胞收缩的钙向内移动的原因，这暗示这些通道的阻断剂可推定应用于心血管领域的。鉴于此，L型钙通道阻断剂自60年代早期已用于临床且现建议将其作为治疗收缩性-舒张性高血压及心绞痛的一线治疗。
T型钙通道见于各种组织中，诸如冠状动脉及周围脉管系统、窦房结及浦肯雅纤维、脑、肾上腺及肾脏中。这种广泛分布暗示T型通道阻断剂具有推定心血管保护作用，对睡眠障碍、情绪障碍、抑郁症、偏头痛、醛固酮过多症、早产、尿失禁、脑老化或神经退化性病症(诸如阿尔兹海默氏病)具有作应。
米贝地尔(Mibefradil)()，第一L型及T型钙通道阻断剂表现优于主要靶向L通道的钙通道阻断剂的效果。米贝地尔是用于治疗高血压及绞痛，而不展示通常由L通道阻断剂所见的负面副作用，如收缩变力性、反射性心动过速、血管收缩激素释放或周围性水肿。此外，米贝地尔展示潜在心脏保护效果(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15，41-28，2001；Ramires，J Mol Cell Cardiol 1998，30，475-83)、肾保护效果(Honda，Hypertension 19，2031-37，2001)且展示治疗心脏衰竭的积极效果(Clozel，Proceedings Association AmericanPhysicians 1999，111，429-37)。
尽管对具有这种特性简介的化合物有巨大需要，但由于不可接受的CYP 3A4药物相互作用，于1998年(其推出后一年)米贝地尔被撤出市场。此外，还报导ECG异常(亦即QT延伸部分)及与MDR-1介导的地高辛流出的相互作用(du Souich，ClinPharmacol Ther 67，249-57，2000；Wandel，Drug Metab Dispos2000，28，895-8)。
显然需要用作T/L型钙通道阻断剂，但具有比米贝地尔改良的安全特性的新颖化合物。
本发明化合物为有效T/L通道阻断剂，因此适用于T及L通道均有所涉及的疾病。
在下文中将接受本发明的各种实施方式：
1)本发明的第一实施方式是关于式(I)的桥联六员环化合物，
Figure G2008800137740D00031
其中，
X表示碳原子，且R1a及R2a共同形成键；或
X表示碳原子，R1a及R2a共同形成键；且
R1及R2共同形成片段
Figure G2008800137740D00032
其中星号指示R2的连接点；或
X表示碳原子，R1a表示氢或(C1-4)烷氧基，且R2a表示氢；或
X表示碳原子，R1及R1a共同形成3H-苯并呋喃-2，2-二基，且R2及R2a皆表示氢；或
X表示氮原子，R1a不存在，且R2及R2a皆表示氢或R2及R2a共同形成羰基；且
除非另有说明，否则R1及R2独立表示氢；(C1-5)烷基；未取代的或独立被单取代、二取代或三取代的芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及(C3-6)环烷基所组成的组中；或未取代的或独立被单取代、二取代或三取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；其条件为，在R2表示芳基或杂芳基的情况下，R1不可表示芳基或杂芳基，其中，芳基及杂芳基为如上所定义的独立地未取代或被取代的芳基及杂芳基；
R3表示氢或-CO-R31；
R31表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基或R32R33N-；
R32表示(C1-5)烷基；
R33表示氢或(C1-5)烷基；
n表示整数1、2、3或4；
B表示基团-(CH2)m-，其中m表示整数1、2、3、4或5；或B连同R4以及连接到B及R4上的氮原子一起形成4至6员饱和环；
A表示直链(C1-3)烷二基链，其中该直链(C1-3)烷二基链任选地被一个或多个甲基取代；
R4表示氢；(C1-5)烷基；(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C3-6)环烷基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；或R4连同B以及连接到R4及B上的氮原子一起形成4至6员饱和环；
W表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的(尤其为未取代或被二取代的)芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及(C3-6)环烷基(尤其选自(C1-4)烷氧基)所组成的组中；
或W表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；
或W表示选自以下各基团的基团：
Figure G2008800137740D00051
其中，
R5表示氢或(C1-5)烷基；
R6及R7独立表示氢；(C1-5)烷基；或独立地未取代的、被单取代或二取代的苯基，其中各取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中；
R8、R9及R10独立表示氢、卤素、(C1-5)烷基、羟基、(C1-5)烷氧基、-O-CO-(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、-COOH、-CO-(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基或-NH-CO-(C1-5)烷基；
R11表示氢或(C1-5)烷基；
R12表示未取代的、被单取代或二取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自由羟基及(C1-2)烷氧基所组成的组中；
或R12表示任选地含有两个氧环原子的饱和四至八员碳环，其中所述两个氧环原子彼此不相邻。
2)本发明的另一实施方式是由根据实施方式1)的式(I)化合物组成，其中存在以下特征中的至少一个，优选具有所有以下特征：
X表示碳原子，且R1、R1a、R2及R2a是如根据实施方式1)的式(I)所定义；或
X表示氮原子，R1a不存在，R2及R2a都表示氢且R1是如根据实施方式1)的式(I)所定义；
R31表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基或R32R33N-；
B表示基团-(CH2)m-，其中m表示整数1、2、3、4或5；
R4表示氢；或(C1-5)烷基。
3)本发明的另一实施方式是关于式(IP)的化合物，该化合物也是根据实施方式1)的式(I)化合物；
其中，
R1表示(C1-5)烷基；未取代的、被单取代、二取代或三取代的芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及(C3-6)环烷基所组成的组中；或未取代的、被单取代、二取代或三取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；
R2表示氢；(C1-5)烷基；未取代的、被单取代或二取代的芳基，其中各取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中；
其条件为，在R2表示芳基的情况下，R1不可表示芳基或杂芳基，其中芳基及杂芳基为如上所定义的未取代的或被取代的芳基及杂芳基；
或R1及R2共同形成片段
Figure G2008800137740D00071
其中星号指示R2的连接点；
R3表示氢或尤其为-CO-R31；
R31表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、(C1-5)烷氧基或R32R33N-；
R32表示(C1-5)烷基；
R33表示氢或(C1-5)烷基；
n表示整数2；
m表示整数1、2、3、4或5；
p表示整数2或3；
R4表示氢或(C1-5)烷基；
W表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的(尤其为未取代的或被二取代的)芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及(C3-6)环烷基(尤其选自(C1-4)烷氧基)所组成的组中；
或W表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；
或W表示选自以下各基团的基团：
Figure G2008800137740D00081
其中，
R5表示氢或(C1-5)烷基；
R6及R7独立表示未取代的、被单取代或二取代的苯基，其中各取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中；
R8、R9及R10独立表示氢、卤素、(C1-5)烷基、羟基、(C1-5)烷氧基、-O-CO-(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、-COOH或-CO-(C1-5)烷氧基；
R11表示氢或(C1-5)烷基；
R12表示未取代的、被单取代或二取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自由羟基及(C1-2)烷氧基所组成的组中；
或R12表示任选地含有两个氧环原子的饱和四至八员碳环，其中所述两个氧环原子彼此不相邻。
以下段落提供本发明的化合物的各种化学部分的定义，除非另外明确阐明的定义提供更广或更窄定义，否则这些定义在本说明书及权利要求书中具有一致的含意。
在本专利申请中，由波形线中断的键表示所绘基团的连接点。举例而言，以下所绘基团
Figure G2008800137740D00082
为咪唑-2-基，其被R5、R6及R7进一步取代。
此外，若在式(I)化合物中，″X表示碳原子，且R1a及R2a共同形成键″，则其意谓X所表示的碳原子及R2所连接的碳原子是通过双键连接。
术语″(C1-5)烷基″意谓具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。优选为具有1至4个碳原子的基团。术语″(Cx-y)烷基″(x及y为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。(C1-5)烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基及异戊基。优选为甲基、乙基、正丙基及异丙基。最优选为甲基。对于取代基R4、R5及R11，(C1-5)烷基的优选实例为甲基。对于取代基R31，(C1-5)烷基的优选实例为异丙基。
表示未取代的(C1-5)烷基的R12的优选实例为异丙基及叔丁基。在表示″被单取代或二取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自由羟基及(C1-2)烷氧基所组成的组中″的R12的优选实例中，所述取代基选自(C1-2)烷氧基。这些基团的特定实例为1，3-二甲氧基-2-甲基-丙烷-2-基及2-甲氧基-丙烷-2-基。
表示″任选地含有两个氧环原子的饱和四至八员碳环，其中所述两个氧环原子不彼此相邻″的R12的优选实例为1，3-二氧戊环-2-基及1，3-二噁烷-2-基。
用于取代基A的术语″直链(C1-3)烷二基链，其中该直链(C1-3)烷二基链任选地被一个或多个甲基取代″意谓未取代的具有1至3个碳原子的直链烷二基，或其中1至最大数量的氢原子经甲基置换。这些基团的实例为亚甲基、乙烷-1，1-二基、丙烷-2，2-二基、乙烷-1，2-二基、1，2-二甲基-乙烷-1，2-二基、1，1-二甲基-乙烷-1，2-二基、2，2-二甲基-乙烷-1，2-二基、1，1，2，2-四甲基-乙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基及2，2-二甲基-丙烷-1，3-二基。优选为亚甲基、丙烷-2，2-二基、乙烷-1，2-二基及丙烷-1，3-二基。最优选为乙烷-1，2-二基及丙烷-1，3-二基。
术语″(C1-3)氟烷基″意谓被1至7个氟原子取代的直链或支链(C1-3)烷基。(C1-3)氟烷基的实例为2-三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基及五氟乙基。优选为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基及五氟乙基。最优选(尤其)为三氟甲基及2，2，2-三氟乙基。对于取代基R31，2，2，2-三氟乙基是优选的。对于取代基R4，2-氟乙基、2，2-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基是优选的。
术语″(C1-3)氟烷氧基″意谓被1至7个氟原子取代的直链或支链(C1-3)烷基-O-基团。(C1-3)氟烷氧基的实例为三氟甲氧基及2，2，2-三氟乙氧基。优选为三氟甲氧基。
术语″(C3-6)环烷基″意谓具有3至6个碳原子的饱和环烷基。(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基。
术语″(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基″意谓如前所定义的(C3-6)环烷基，该(C3-6)环烷基被由如前所定义的(C1-3)烷基连接至其剩余部分。实例为环丙基-甲基、环戊基-甲基及环己基-甲基；优选为环丙基-甲基。
其中″R4连同B以及连接到R4及B上的氮原子一起形成4至6员饱和环″的环的实例为吖丁啶-3-基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基。
术语″(C1-5)烷氧基″意谓式(C1-5)烷基-O-的基团，其中术语(C1-5)烷基具有先前所给出的意义。术语″(Cx-y)烷氧基″(x及y为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷氧基。(C1-5)烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
术语″(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基″意谓如前所定义的(C1-2)烷氧基，该(C1-2)烷氧基被由如前所定义的(C1-3)烷基连接至其剩余部分。实例为2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-乙基及3-甲氧基-丙基。对于取代基R31，2-甲氧基-2-甲基-乙基是优选的。
″(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基″的实例为2-甲氧基-乙氧基。
″-O-CO-(C1-5)烷基″的实例为-O-CO-CH(CH3)2。
″-CO-(C1-5)烷氧基″的实例为-CO-OCH3。
″-NH-CO-(C1-5)烷基″的实例为乙酰氨基。
术语″卤素″意谓氟、氯、溴或碘，尤其为氟或氯。
术语″芳基″意谓苯基或萘基。优选为苯基。所述芳基可为未取代的或被单取代、二取代或三取代的，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及(C3-6)环烷基所组成的组中。
″芳基″的实例为苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基及4-氰基苯基。
在R1表示″芳基″的情况下，术语优选意谓未取代的、被单取代、二取代或三取代(优选单取代或二取代)的上述基团，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中。更优选地，该术语意谓未取代的、被单取代或二取代的上述基团，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素所组成的组中。在亚实施方式中，用于取代基R1的芳基优选为未取代的。其中R1表示″芳基″的实例为苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基及4-氟苯基。优选为苯基。
在R2表示″芳基″的情况下，术语优选意谓未取代的、被单取代或二取代的上述基团(尤其为苯基)，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中。更优选地，该术语意谓未取代的、被单取代或二取代的上述基团(尤其为苯基)，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素所组成的组中。在亚实施方式中，用于取代基R2的芳基优选为未取代的。
在W表示″芳基″的情况下，术语优选意谓未取代的、被单取代、二取代或三取代(优选为被二取代)的上述基团(尤其为苯基)，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中。更优选地，该术语意谓未取代的或被二取代的上述基团(尤其为苯基)，其中所述取代基独立选自(C1-4)烷氧基。其中W表示″芳基″的实例为苯基、3，4-二甲氧基苯基及3，4-二乙氧基苯基。
术语″杂芳基″意谓5至14员(优选5至10员)单环、双环或三环(优选单环或双环)或环系统；其中至少一个(优选所有)环为芳族环；其中所述环或环系统含有1至4(优选1、2或3)个独立选自氧、氮及硫的杂原子。尤其是，术语″杂芳基″意谓含有1、2或3个独立选自氧、氮及硫的杂原子的5至10员单环或双环芳族环。
这些杂芳基的实例为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(尤其为1，3，4-三嗪基及1，2，3-三嗪基)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(尤其为1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基及1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(尤其为1，2，4-噻二唑基及1，3，4-噻二唑基)、三唑基(尤其为1，2，3-三唑基及1，2，4-三唑基)、四唑基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(尤其为苯并[b]噻吩基及苯并[c]噻吩基)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并咪唑基(尤其为3H-噻吩并[2，3-d]咪唑基及3H-噻吩并[3，4-d]咪唑基)、咪唑并噁唑基(尤其为6H-咪唑并[4，5-d]噁唑基)、咪唑并噻唑基(尤其为6H-咪唑并[4，5-d]噻唑基及咪唑并[2，1-b]噻唑基)、咪唑并咪唑基(尤其为1，4-二氢-咪唑并[4，5-d]咪唑基及1，6-二氢-咪唑并[4，5-d]咪唑基)、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、吡啶并吡啶基(尤其为吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基及吡啶并[4，3-b]吡啶基)、吡啶并嘧啶基(尤其为吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基及吡啶并[2，3-d]嘧啶基)、喋啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、咪唑并吡啶基(尤其为咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-c]吡啶基)、嘌呤基、咔唑基、氧杂蒽基(xanthenyl)及苯并喹啉基。
优选的实例为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(尤其为1，3，4-三嗪基及1，2，3-三嗪基)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(尤其为1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基及1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(尤其为1，2，4-噻二唑基及1，3，4-噻二唑基)、三唑基(尤其为1，2，3-三唑基及1，2，4-三唑基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(尤其为苯并[b]噻吩基及苯并[c]噻吩基)、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并咪唑基(尤其为3H-噻吩并[2，3-d]咪唑基及3H-噻吩并[3，4-d]咪唑基)、咪唑并噁唑基(尤其为6H-咪唑并[4，5-d]噁唑基)、咪唑并噻唑基(尤其为6H-咪唑并[4，5-d]噻唑基及咪唑并[2，1-b]噻唑基)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、吡啶并吡啶基(尤其为吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基及吡啶并[4，3-b]吡啶基)、呋喃并[2，3-b]吡啶基、咪唑并吡啶基(尤其为咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-c]吡啶基)。
在另一种实施方式中，这些杂芳基优选的实例为吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、四唑基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、氧杂蒽基(xanthenyl)及苯并喹啉基。这些杂芳基最优选的实例为吡啶基(尤其为3-吡啶基)、噻吩基(尤其为2-噻吩基)、噁唑基(尤其为2-噁唑基)、噻唑基(尤其为2-噻唑基)、喹啉基(尤其为3或4-喹啉基)、异喹啉基(尤其为4-异喹啉基)及呋喃并[2，3-b]吡啶基(尤其为5-呋喃并[2，3-b]吡啶基)；及除上述最优选的基团以外的咪唑基(尤其为咪唑-2-基)及苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-2-基)。
上述杂芳基为未取代的、被单取代、二取代或三取代的(尤其为未取代的、被单取代或二取代的)，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基(优选(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)所组成的组中。在另一种实施方式中，上述杂芳基优选为未取代的。
在R1或R2表示杂芳基的情况下，实例为上述杂芳基，实例尤其为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基及异喹啉基。在亚实施方式中，R1或R2表示的杂芳基的优选实例为吡啶基、噻吩基、噁唑基及噻唑基。在R1或R2表示杂芳基的情况下，所述杂芳基优选为未取代的。
在W表示杂芳基的情况下，实例为上述杂芳基，实例尤其为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻吩并咪唑基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基及咪唑并吡啶基。优选的实例为苯并咪唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基及呋喃并[2，3-b]吡啶基。在亚实施方式中，W表示杂芳基的优选实例为苯并咪唑基。在另一种亚实施方式中，W表示杂芳基的优选实例为吡啶基、喹啉基、异喹啉基及呋喃并[2，3-b]吡啶基。在W表示杂芳基的情况下，除优选未取代的或被甲基单取代的呋喃并[2，3-b]吡啶基，及如本说明书中特别指出的被取代的咪唑基及苯并咪唑基以外，所述杂芳基优选为未取代的。
在W表示咪唑基的情况下，该咪唑基为未取代的、被单取代、二取代或三取代的，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；或该咪唑基分别被如实施方式1)或3)的式(I)或式(IP)所定义的R5、R6及R7所取代。
在W表示咪唑基的情况下，该咪唑基优选为
Figure G2008800137740D00161
其中，
R5表示氢(优选的)或(C1-5)烷基；且R6及R7独立表示氢；(C1-5)烷基或独立地未取代的、被单取代或二取代的苯基，其中各取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中。
在W表示苯并咪唑基的情况下，该苯并咪唑基为未取代的、经单取代、二取代或三取代的，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基(优选(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基及三氟甲氧基)所组成的组中；或该苯并咪唑基是分别被如实施方式1)或3)的式(I)或式(IP)所定义的R5、R8、R9及R10取代。
在W表示苯并咪唑基的情况下，该苯并咪唑基优选为
Figure G2008800137740D00171
其中R5表示氢，或(C1-5)烷基；且R8、R9及R10独立表示氢、卤素、(C1-5)烷基、羟基、(C1-5)烷氧基、-O-CO-(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、-COOH、-CO-(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基或-NH-CO-(C1-5)烷基。
以下描述本发明的其它实施方式：
4)本发明的另一实施方式是关于实施方式1)或2)的式(I)化合物，其中桥联环己烷、环己烯或哌啶部分的构型为使环己烷、环己烯或哌啶部分的R3-O-取代基及桥A为顺式连系的构型(即绝对构型是如以下式(IE1)或式(IE2)所述)。
5)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)的式(I)化合物，其中绝对构型是如式(IE1)所述，
Figure G2008800137740D00181
6)本发明的另一实施方式是关于实施方式1)、2)或4)的式(I)化合物，其中绝对构型是如式(IE2)所述，
Figure G2008800137740D00182
7)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至6)中任意一种的式(I)化合物，其中，
X表示碳原子，且R1a及R2a共同形成键；或
X表示碳原子，R1a及R2a共同形成键，且R1及R2共同形成片段
Figure G2008800137740D00183
其中星号指示R2的连接点；或
X表示碳原子，R1a表示氢或(C1-4)烷氧基，且R2a表示氢。
8)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至7)中任意一种的式(I)化合物，其中，
X表示碳原子，且R1a及R2a共同形成键；或
X表示碳原子，R1a及R2a共同形成键，且R1及R2共同形成片段
Figure G2008800137740D00191
其中星号指示R2的连接点。
9)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至8)中任意一种的式(I)化合物，其中X表示碳原子且R1a及R2a共同形成键。
10)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至6)中任意一种的式(I)化合物，其中X表示氮原子，R1a不存在且R2及R2a都表示氢。
11)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至10)中任意一种的式(I)化合物，其中若非另有说明，则R1及R2独立表示氢；(C1-5)烷基；未取代的或独立被单取代、二取代或三取代的芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中；或未取代的杂芳基；其条件为，在R2表示芳基或杂芳基的情况下，R1不可表示芳基或杂芳基，该芳基为如上所定义独立地未取代的或被取代的。
12)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至11)中任意一种的式(I)化合物，其中R1表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的芳基(优选的)，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中；或R1表示未取代的杂芳基。
13)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至12)中任意一种的式(I)化合物，其中R2表示氢(优选的)或(C1-5)烷基。
14)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至9)或11)中任意一种的式(I)化合物，其中R1表示(C1-5)烷基；且R2表示未被取代(优选的)或被单取代或二取代的芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中。
15)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至14)中任意一种的式(I)化合物，其中A表示-(CH2)p-，其中p表示整数2或3。
16)本发明的另一种实施方式是关于实施方式3)或15)的式(I)化合物，其中p表示整数2。
17)本发明的另一种实施方式是关于实施方式3)或15)的式(I)化合物，其中p表示整数3。
18)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至17)中任意一种的式(I)化合物，其中R3表示-CO-R31；且R31表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基或(C3-6)环烷基。
19)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至18)中任意一种的式(I)化合物，其中R31表示(C1-5)烷基(优选的)或(C3-6)环烷基。
20)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至17)中任意一种的式(I)化合物，其中R3表示氢。
21)本发明的另一实施方式是关于实施方式1)或4)至20)中任意一种的式(I)化合物，其中B表示基团-(CH2)m-。
22)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至21)中任意一种的式(I)化合物，其中m表示整数1至3(优选为2或3)。
23)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至21)中任意一种的式(I)化合物，其中m表示整数3。
24)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至23)中任意一种的式(I)化合物，其中n表示整数2。
25)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至24)中任意一种的式(I)化合物，其中R4表示(C1-5)烷基。
26)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至25)中任意一种的式(I)化合物，其中，
W表示杂芳基，其为未取代、被单取代、二取代或三取代的，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；
或W表示选自以下各基团的基团：
Figure G2008800137740D00211
27)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至26)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的苯并咪唑基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；或该苯并咪唑基是被R5、R8、R9及R10取代，其中R5、R8、R9及R10是如式(I)所定义。
28)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至27)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示
29)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)、2)或4)至28)中任意一种的式(I)化合物，其中，
R5表示氢或(C1-5)烷基；且
R8、R9及R10独立表示氢、卤素、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基。
30)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至29)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示
其中R8、R9或R10中的一个为苯并咪唑环的位置4处的(C1-5)烷氧基。
31)本发明的另一种实施方式是关于实施方式30)的式(I)化合物，其中W表示
Figure G2008800137740D00231
其中R8、R9或R10中的一个为苯并咪唑环的位置4处的(C1-5)烷氧基(尤其为甲氧基)，R8、R9或R10中的一个为氢且其余是选自由氢、卤素、(C1-5)烷基及(C1-5)烷氧基(尤其选自氢及(C1-5)烷基)所组成的组中。
32)本发明的另一种实施方式是关于实施方式30)的式(I)化合物，其中W表示
Figure G2008800137740D00232
其中R8、R9或R10中的一个为苯并咪唑环的位置4处的(C1-5)烷氧基(尤其为甲氧基)，R8、R9或R10中的一个为氢且其余是选自(C1-5)烷氧基(尤其为甲氧基)。
33)本发明的另一种实施是是关于实施方式28)至32)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示
Figure G2008800137740D00241
其中R8、R9或R10中的两个分别在苯并咪唑环的位置4及7处；其中所述R8、R9或R10中的两个优选不同于氢。
34)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至33)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示
Figure G2008800137740D00242
其中R8及R10独立为(C1-5)烷氧基(尤其为甲氧基)且R9表示氢。
35)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至26)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示
Figure G2008800137740D00243
其中R5表示氢(优选的)或(C1-5)烷基；且R6及R7独立表示氢；(C1-5)烷基或独立未取代的、被单取代或二取代的苯基，其中各取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中(尤其R6及R7都表示未取代的苯基)。
36)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至35)中任意一种的式(I)化合物，其中R5表示氢。
37)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至35)中任意一种的式(I)化合物，其中R5表示(C1-5)烷基。
38)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至25)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示-NR11-CO-R12。
39)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)至25)中任意一种的式(I)化合物，其中W表示-NR11-CO-R12且R12表示未取代的、被单取代或二取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自由(C1-2)烷氧基所组成的组中。
40)本发明的另一种实施方式是关于实施方式1)的式(I)化合物，其中存在以下特征中的至少一种，优选存在以下特征中的所有特征：
X表示碳原子，且R1a及R2a共同形成键；或
X表示碳原子，R1a及R2a共同形成键；且
R1及R2共同形成片段
Figure G2008800137740D00251
其中星号指示R2的连接点；
除非另外指明，否则R1表示(C1-5)烷基；未取代的、被单取代或被二取代的芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素所组成的组中；或未取代的杂芳基；
除非另外指明，否则R2表示氢、(C1-5)烷基或苯基；
R3表示氢或-CO-R31；
R31表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基或(C3-6)环烷基；
n表示整数2；
B表示基团-(CH2)m-，其中m表示整数1、2或3；
A表示-(CH2)p-，其中p表示整数2或3；
R4表示(C1-5)烷基；
W表示未取代的苯基；被(C1-4)烷氧基二取代的苯基或未取代的或被(C1-4)烷基单取代的杂芳基；
或W表示选自以下各基团的基团：
Figure G2008800137740D00261
其中，
R5表示氢或(C1-5)烷基；
R6及R7独立表示氢；(C1-5)烷基；或独立未取代或被单取代的苯基，其中所述取代基独立选自(C1-4)烷氧基(尤其R6及R7皆表示未经取代的苯基)；
R8、R9及R10独立表示氢、卤素、(C1-5)烷基、羟基、(C1-5)烷氧基、-O-CO-(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、-CO-(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基或-NH-CO-(C1-5)烷基(尤其R8、R9及R10独立表示氢、卤素、(C1-5)烷基、羟基、(C1-5)烷氧基、-O-CO-(C1-5)烷基或-CO-(C1-5)烷氧基)；
R11表示氢或(C1-5)烷基；且
R12表示未取代的、被单取代或二取代的(C1-5)烷基，其中各取代基是独立选自由(C1-2)烷氧基所组成的组中。
式(I)化合物含有立体对称中心或不对称中心，诸如不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体存在。可以按照本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
当复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病等时，这也指单一化合物、盐等。
任何提及的式(I)、(IP)、(IE1)及/或(IE2)化合物的在适宜的情况下应当理解为还指代所述化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)。
术语″药学上可接受的盐″是指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.1986，33，201-217。
在一种实施方式中，式(I)优选的化合物的实例是选自由下列各物所组成的组中：
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，3S，4S)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲(ethanophenanthrene)；
(1R，3R，4R)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇；
(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
(1S，2R，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2S，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1S，2R，4S)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2S，4R)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-[2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1S，2S，4S，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R，2S，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1S，2R，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R，2R，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1S，2S，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R，2R，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
(1S，2S，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
(1R，2S，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；及
(1S，2R，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
其中以上清单中前102个化合物构成特定亚实施方式。
除以上清单中的化合物以外，式(I)的优选化合物的其它实例是选自由下列各化合物所组成的组中：
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2R，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，3S，4S)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲酯；
异丁酸(1R，3R，4R)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲酯；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丁烷羧酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丁烷羧酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丙烷羧酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丙烷羧酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-异丁酰基氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-异丁酰基氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2R，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2，2-二甲基-丙酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2，2-二甲基-丙酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丙基-氨基甲酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丙基-氨基甲酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
碳酸异丙基酯(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
碳酸异丙基酯(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基)-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2R，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；及
异丁酸(1S，2R，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
其中以上清单中前114个化合物构成特定亚实施方式。
在另一种实施方式中，式(I)的优选化合物的实例是选自由下列各物所组成的组中：
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，3R*，4R*)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲；
2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇；
(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
(1R*，2S*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1R*，2S*，4R*)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-[2-(3-{[2-((1S*，2S*，4S*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺；
(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，2S*，4S*)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，5S*，6S*)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S*，5S*，6S*)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，4S，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇；
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R*，2R*，4R*，5R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R*，2S*，4R*，5S*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R*，2R*，4R*，5S*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R*，2R*，4R*，5R*)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
(1R*，2S*，4R*，5R*)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
其中以上清单中前51个化合物构成特定亚实施方式。
除以上清单中的化合物以外，式(I)的优选化合物的其它实例选自由下列各化合物所组成的组中：
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2S*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，3R*，4R*)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲酯；
2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丁烷羧酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丙烷羧酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-异丁酰基氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2S*，4R*)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2，2-二甲基-丙酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丙基-氨基甲酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
碳酸异丙基酯(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，5S*，6S*)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，5S*，6S*)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-(2-{甲基-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S*，2S*，4S*)-2-[2-({3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*，5R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*，5S*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，4S，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*，5R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R*，2S*，4R*，5S*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R*，2R*，4R*，5R*)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
异丁酸(1R*，2S*，4R*，5R*)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
其中以上清单中前57个化合物构成特定亚实施方式。
立体异构体的相对构型表示如下：例如
(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇表示
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇、
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇，
或这两种对映异构体的混合物。
可将式(I)、(IP)、(IE1)和/或(IE2)的化合物及其药学上可接受的盐用作，例如，用于肠内或肠胃外给药的药物组合物形式的药剂。
药物组合物的制备可以通过本领域技术人员所熟悉的任何方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版2005，第5部分，″Pharmaceutical Manufacturing″[LippincottWilliams & Wilkins出版])，通过使所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，任选地与其它治疗上有价值的物质组合以及与合适的、无毒性、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及若需要还与常见药物佐剂一起成为盖伦(galenical)制剂给药形式而实现。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐适用于制备药剂，该药剂用于：
治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、缺血(肾及心脏)、包括心房颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心脏衰竭。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐另外还适用于制备用于单独或任何组合的以下疾病组的药剂：
用于治疗人类及其它哺乳动物肾病、糖尿病及其并发症、醛固酮过多症、癫痫症、神经病理性疼痛或癌症；
用作抗纤颤药剂、抗哮喘药剂、抗动脉粥样硬化药剂、用于肺转流的心脏麻痹液的添加剂、溶血栓疗法的佐剂、用作抗凝集药剂或用作治疗不稳定性心绞痛的药剂；
用于治疗或预防高血压，尤其为门静脉高血压、以红细胞生成素治疗继发的高血压及低肾素性高血压；
用于低氧性或缺血性疾病；或用作用于治疗例如心脏、肾及大脑缺血及再灌注(例如发生于心肺转流手术后)、冠状动脉及脑血管痉挛等的抗缺血性药剂；周围血管病(例如雷诺氏症(Raynaud′s disease)、间歇性跛行、高安氏病(Takayashusdisease))、镰状细胞病(包括疼痛危象的起始和/或演化)的疗法；
用于治疗或预防与肾、肾小球及系膜细胞功能相关的病症，包括急性及慢性肾衰竭、糖尿病性肾病、高血压诱导的肾病、肾小球损伤、与年龄或透析相关的肾损害、肾硬化、与成像及对比剂及与环孢霉素相关的肾毒性、肾缺血、原发性膀胱输尿管反流或肾小球硬化症；
用于心肌梗死的疗法；治疗心脏肥大、原发性及继发性肺循环高血压；用于充血性心脏衰竭的疗法，包括抑制纤维化、抑制左心室扩张、重塑及功能异常，或血管成形术或血管支架术后再狭窄；
用于治疗内毒素血症或内毒素休克或出血性休克；
通过改良生殖器(尤其为海绵体)血流量来治疗男性的性功能障碍(例如由于糖尿病、脊髓损伤、根除性前列腺切除术、心因性病原学及其它病因导致的勃起困难)及女性的性功能障碍；
用于预防和/或降低癌症或与细胞增殖相关的末梢器官损害；
用于治疗代谢障碍或慢性发炎性疾病、胰岛素依赖及非胰岛素依赖型糖尿病及其并发症(例如神经病、视网膜病)、醛固酮过多症、骨骼重塑、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎类肉瘤病或湿疹性皮炎；
用于治疗肝中毒及猝死；包括伴随并发症的早期及晚期肝脏疾病及损伤(例如肝中毒、纤维化、硬化)；肿瘤的有害结果，诸如由血管外皮瘤产生的高血压、泌尿道及/或膀胱痉挛病、肝肾综合症；涉及脉管炎的免疫疾病，诸如狼疮、系统性硬化症、混合型冷球蛋白血症；与肾功能异常及肝中毒相关的纤维化；
用于胃肠疾病，诸如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、胃黏膜损伤、溃疡发炎性肠道疾病及缺血性肠道疾病；基于胆囊或胆管的疾病，诸如胆管炎；胰腺炎；调节细胞生长；良性前列腺肥大或移植；或用作抗腹泻药剂；
用于治疗涉及支气管收缩的病症，或慢性或急性炎症病症，诸如阻塞性肺病及成人窘迫综合症；
用于缓解疼痛，包括神经病理性疼痛、周围疼痛及与癌症相关的疼痛，诸如与前列腺癌或骨癌相关的疼痛；
用于治疗中枢神经系统血管性病症，诸如中风、短暂性缺血性发作、偏头痛及蛛网膜下出血、中枢神经系统行为障碍；治疗痴呆，包括阿尔兹海默氏痴呆(Alzheimer′s dementia)、老年痴呆症及血管型痴呆症，癫痫症或睡眠障碍；或
由于以上效用用于降低一般发病率及/或死亡率。
本发明还关于用于预防或治疗本文中所述的疾病或病症的方法，该方法包含给予受试者医药活性量的式(I)化合物。
此外，式(I)化合物还可有利地与一种或多种选自下列药剂的药剂组合使用：降脂剂，诸如斯达汀(statin)；抗凝剂，诸如香豆素(coumarin)；抗血栓剂，诸如克罗匹多(clopidogrel)；β-阻断剂及其它心脏保护剂。
此外，对式(I)化合物(无论对化合物自身，其盐，含有化合物或其盐的组合物，化合物或其盐的用途等)指示的任何优先选择经过必要的修正后适用于式(IP)、(IE1)及/或(IE2)的化合物，反之亦然。
制备式(I)化合物：
本发明的另一方面为一种用于制备本发明式(I)、(IE1)及/或(IE2)的化合物的方法。也可以本身已知的方式将所获得的化合物转化为其药学上可接受的盐。
一般而言，可根据如文献中所述或如概述于以下方案1至8中的程序中所述的众所公知的标准方法进行所有化学转化。除非另有说明，否则通用基团或整数W、R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A、B、p、m及n是如对于式(I)所定义。所使用的其它缩写是如实验部分所定义。在某些情况下，通用基团W、R1、R2、R3、R5、R8、R9、R10或R12可能与说明于以下方案中的系集不兼容且因此需要使用保护基(PG)。保护基的用途在本领域中为公众所熟知(参见例如″Protective Groups in Organic Synthesis″，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。为了论述的目的，假定这些保护基在适当位置是必要的。
根据概述在以下方案1中的程序制备式(I)化合物。使用标准还原剂及条件(诸如LiAlH4)及如Et2O或THF的溶剂，优选在-20℃至室温的温度下将关键中间体K还原为对应二醇1.1。使用熟知方法，例如Ts-Cl的在诸如NEt3、DMAP的碱存在下且在诸如甲苯的适当溶剂中，将1.1中的一级醇基转化为化合物1.2的离去基L1，其中L1为OTs、OMs、OTf、Cl或Br。在室温与110℃的间的温度下，在诸如DIPEA的无核碱存在下，以适当胺R4-NHB-W处理1.2得到式(I)化合物，其中R3表示H。
方案1：
Figure G2008800137740D00741
或者，可通过在室温下使用标准碱性条件(诸如LiOH或NaOH)，在如乙醇、甲醇、THF或水的溶剂中或在室温下使用标准酸性条件(诸如含水HCl或TFA)在如乙醇、甲醇、THF、DCM或水的溶剂中使酯K皂化以产生酸衍生物1.3(其中n≥2)来制备R3表示H的式(I)化合物。由腈K*起始，在标准酸性条件下水解获得酸1.3，其中n＝1。接着优选在室温下使用诸如EDC、HOBt或PyBOP的标准偶合试剂，在诸如NEt3或DIPEA的碱存在下且在诸如THF、DCM或DMF的溶剂中，将酸1.3与胺R4-NH-B-W偶合得到酰胺衍生物1.4。接着使用如LiAlH4或Red-Al的标准还原剂，在诸如甲苯的适当溶剂中，在0℃与室温之间的温度下将酰胺1.4还原得到所需式R3表示H的(I)化合物。
在变型中，可通过在稍高的温度(约40℃)下在诸如乙醇的溶剂中使活化的化合物1.2与适当胺R4-NH2反应得到氨基醇衍生物1.5来制备R3表示H的式(I)化合物。在标准条件下，使用适当醛W-(CH2)m-1-CHO使1.5还原胺化产生式R3表示H的(I)化合物。
在另一变型中，可通过将氨基醇衍生物1.5与适当酸W-(CH2)m-1-COOH偶合以产生酰胺衍生物1.6，接着使用如上所述的相同条件将酰胺衍生物1.6进一步还原为R3表示H的式(I)化合物来制备式R3表示H的(I)化合物。
在0℃与65℃之间的温度下使用标准试剂(诸如酸氯化物、酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯或胺甲酰氯)，若需要在诸如MgBr2的路易斯酸存在下，或在诸如NEt3的碱存在下，在诸如DCM或THF的惰性溶剂中可将R3表示H的式(I)醇酰化得到R3表示-COR31的式(I)化合物。
根据方案2制备R2为H的关键中间物K。可根据已知程序来制备二酮2.1及单保护酮2.2(Can.J.Chem.1992，70，974-980，Can.J.Chem.1968，46，3713-17，J.Org.C hem.1978，43，4648-4650)。
在-78℃与室温之间的温度下，在如Et2O或THF的适当溶剂中，以如格氏试剂或锂化试剂(使用标准反应条件，由对应溴化合物与例如丁基锂制备)(诸如溴化苯基镁、3-锂吡啶、2-锂苄基醇或2-锂噻唑)的亲核试剂使酮2.2烷基化产生醇2.3。
使用标准脱氢试剂及程序，诸如TsOH在诸如丙酮的适当溶剂中并优选在室温下，使醇衍生物2.3的缩酮水解且随后脱水产生酮2.4。
使用标准条件，以诸如MeI的烷基化试剂使醇2.3经O烷基化产生R*为(C1-4)烷基的醚2.8。接着可在以上用于制备醇2.3所述的相同条件下，将醚2.8转化为酮2.4。
方案2                                                  
在一变型中，可在0℃与室温之间的温度下，在如DCM的溶剂中，使用如TFA的酸由R1表示2-羟基甲基-苯基的化合物2.3形成化合物2.4，其中R1及R1a共同形成3H-苯并呋喃-2，2-二基。
或者，此去保护/消除反应可以两步进行。如上所述在室温下，在诸如丙酮的溶剂中，使用诸如TsOH的质子条件使醇衍生物2.3的缩酮水解以产生酮衍生物2.5。可在0℃与室温之间的温度下在如NEt3的碱存在下且在如DCM的适当溶剂中使用诸如Ms-Cl的标准条件，或在0℃与室温之间的温度下在如THF的适当溶剂中使用伯吉斯试剂(Burgess reagent)进行脱水产生酮衍生物2.4。
在另一变型中，在约0℃的温度下，在如Et2O或THF的标准溶剂中通过如格氏试剂的适当亲核试剂可将二酮2.1直接烷基化为酮衍生物2.5。
在一变型中，在约0℃至室温的温度下，在诸如DCM的惰性溶剂中，使酮2.2与强亲电子试剂(例如三氟甲烷磺酸酐)反应得到2.6。接着，在诸如Na2CO3水溶液的碱及诸如四-(三苯基膦)钯的合适催化剂存在下，在诸如DME的适当溶剂中以可购得或众所熟知的适当有机硼酸处理烯醇衍生物2.6以产生经保护的酮衍生物2.7。优选在室温下，在诸如丙酮的适当溶剂中，使用诸如TsOH的标准水解条件使2.7去保护产生酮衍生物2.4。
在-50℃与室温之间的温度下，通过添加诸如格氏试剂或诸如锂化叔丁基乙酸酯的锂化烷基(在-50℃的温度下，在诸如甲苯-THF或己烷-THF的适当溶剂混合物中使用溴乙酸叔丁基酯、正丁基锂及DIPA原位制备)的亲核试剂将酮衍生物2.4转化为所需关键中间物K。
在室温下，在如MeCN或DCM的适当溶剂中，使用例如KCN或TMSCN在标准条件下，经由酮2.4的氢氰化作用可形成关键中间物K*。
根据方案3制备R2不为H的关键中间物K。
方案3                                                   
Figure G2008800137740D00791
如Jung，Michael E.；Tetrahedron Letters 2005，46(30)，5057-5061所述，在约0℃的温度下，在如五氧化二磷的脱水剂及诸如三氟甲烷磺酸的强亲电子试剂存在下，于诸如DCM的适当溶剂中使可购得或熟知的适当酮3.1与可购得的烯酮3.2的混合物反应得到双环衍生物3.3。使用以上用于制备使酮衍生物2.4烷基化所述的类似方法使酮衍生物3.3烷基化提供关键中间物K。使用以上用于制备酮2.4所述的类似方法，使酮衍生物3.3氢氰化产生关键中间物K*。
根据方案4制备X为N的关键中间物K。
方案4                                                      
Figure G2008800137740D00792
如Sunden，Henrik；Angew.Chem.Int.编2005，44，4877-4880所述，在约室温至50℃的温度下，在催化量的(S)-脯胺酸存在下，在诸如DMSO的适当溶剂中使可购得或众所熟知的适当烯酮4.1、甲醛及可购得的胺4.2的混合物反应得到双环衍生物4.3。使用以上关于使酮衍生物2.4烷基化所述的类似方法使酮衍生物4.3烷基化提供关键中间物K。使用以上用于制备酮2.4所述的类似方法，使酮衍生物4.3氢氰化产生关键中间物K*。
可根据以下描述制备氨基基本组份R4-NH-B-W。
在W表示苯并咪唑基的情况下，将合成概述于方案5中。使用标准偶合试剂以及条件如在室温下，EDC/HOBt在诸如NEt3的碱存在下，如THF的溶剂中，将可购得或根据以下实验部分给出的方法合成的被合适取代的双苯胺衍生物5.1与被相应保护的可购得N-烷基氨基-烷酸衍生物偶合得到苯胺衍生物5.2。优选在微波条件下将纯或在诸如甲苯或乙酸的适当溶剂中的5.2加热至约150℃产生经保护的氨基烷基苯并咪唑衍生物5.3。视情况，在R5为烷基的情况下，可使用标准反应，诸如在约0℃的温度下，在如丙酮、DMF或THF的溶剂中，在如NaH或K2CO3的碱存在下，以适当烷基卤化物烷基化来引入取代基。使用本领域技术人员已知的标准去保护试剂及程序(对于PG＝Cbz而言为氢，对于PG＝BOC而言为TFA或HCl)去保护得到所需氨基烷基苯并咪唑衍生物5.4。
方案5                                           
Figure G2008800137740D00811
在W表示芳基或杂芳基的情况下，所需基本组份R4-NH-B-W、CHO-(CH2)m-1-W及HOOC-(CH2)m-1-W为可购得的，或是根据众所熟知的方法或根据下述方法合成。
可通过应用文献中所述及本领域技术人员已知的标准化学反应，首先以诸如BOC或Cbz的标准N保护基保护R4-NH-B-W的氨基，随后引入对应取代基来引入为芳基或杂芳基的W上的适当取代基。使如上所述的氮去保护产生所需R4-NH-B-W。
式R4-NH-B-W的氨基衍生物的其它合成途径展示在以下方案6中。在方案6中，R表示烷基，L2表示O-Tf、Cl或Br，且环A表示为芳基或杂芳基的W。
在一变型中，可通过对式HOOC-(CH2)m-1-W化合物的对应酯6.1应用如上所述的相同取代基改变引入为芳基或杂芳基的W上的适当取代基。随后使酯皂化，使所得酸与R4-NH2反应得到对应酰胺，随后使用标准程序还原得到对应胺R4-NH-(CH2)m-W。在另一变型中，可通过对式CHO-(CH2)m-1-W的醛应用上述相同取代基改变来引入W上的适当取代基。随后使用标准程序以R4-NH2还原胺化得到对应胺R4-NH-(CH2)m-W。式R4-NH2的胺为可购得的。
在一变型中，如方案6所示，通过在如DMF的溶剂中，在钯催化剂、膦配位体(例如乙酸钯、三甲氧基膦)存在下，在如DIPEA的碱存在下，使芳基或杂芳基衍生物6.2与丙烯酸的酯反应，随后在钯催化剂存在下氢化及标准酯裂解(对于叔丁基而言为TFA，对于甲基、乙基而言为THF-水中的LiOH)来制备酸衍生物HOOC-(CH2)2-W，其中m＝3且W表示芳基或杂芳基。
在R4表示烷基的情况下，可通过对式NH2-(CH2)m-W化合物(在于氨基的氮上存在或不存在保护基的情况下)应用本领域技术人员已知的方法，诸如在碱存在下以烷基卤化物烷基化，或通过以醛还原胺化，或在氢及诸如碳上铑的合适催化剂存在下以诸如乙腈的腈处理来引入取代基。使用标准条件使保护基裂解产生所需式R4-NH-B-W衍生物。
在m表示整数3的情况下，式R4-NH-(CH2)m-W化合物可替代地由可购得的酯6.3及/或其母酸或由式6.4的醛制备。酯6.3及/或其母酸可通过一下方法被转化为醛6.4，即使用众所熟知的反应技术，例如在诸如THF的溶剂中使用诸如LiAlH4的试剂还原成醇，且随后使用斯文或戴斯马丁条件(Swern-orDess-Martin conditions)将醇氧化为式6.4的母醛。在本领域中众所熟知的条件下使用可购得或根据众所熟知的方法(参见例如J.Med.Chem.2003，46，399)合成的维悌希试剂(Wittigreagents)使醛衍生物6.4烯化直接或经由随后的酰胺形成产生不饱和酰胺6.5，可使用例如在钯催化剂存在下使双键氢化，随后使用如上所述的标准条件使酰胺还原的顺序而将不饱和酰胺6.5还原为所需式R4-NH-(CH2)m-W的化合物，其中m表示整数3。
方案6                                                
Figure G2008800137740D00831
在W表示咪唑基的情况下，在文献中记载了以及本领域技术人员已知制备取代的咪唑的各种合成方法(Katritzky；Rees.Comprehensive Heterocyclic Chemistry。第5卷，第469-498页，1984；Grimmett，M.Ross.Imidazole and Benzimidazole Synthesis.Academic Press，1997；TL Gilchrist，Heterocyclic Chemistry，TheBath Press 1985)。一种变型概述于方案7中。在方案7中，R表示烷基且Ra及Rb独立表示乙基或甲基；或共同形成乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基接头。
方案7                                                          
Figure G2008800137740D00841
在约100℃的温度下，在诸如乙酸的质子溶剂中且在乙酸铵存在下，使二酮7.2与经适当保护的缩醛-酯7.1反应历时若干小时产生咪唑衍生物7.3，其中R5为氢。二酮7.2及酯7.1为可购得的或为本领域中众所熟知的。在R5为烷基的情况下，可使用标准反应，诸如在约0℃下，在如丙酮、DMF或THF的溶剂中，在如氢化钠或K2CO3的碱存在下，以适当烷基卤化物烷基化来引入取代基得到相应咪唑衍生物7.3。使用如上所述的方法使7.3中的酯基皂化产生所需咪唑基本组份7.4。
优选使用基本组份CHO-(CH2)m-1-W来合成W表示-N(R11)-CO-R12的式(I)化合物。可按照方案8所概述的方法合成所需基本组份，其中Ra及Rb如以上方案7中所定义。使用标准酰胺偶合试剂及条件，诸如EDC/HOBt在诸如NEt3的碱存在下，在如THF的溶剂中以及在室温下，将可购得的烷基胺衍生物8.1与可购得的适当酸8.2偶合得到酰胺衍生物8.3。在室温下，在丙酮中使用诸如TsOH的标准酸性条件使缩醛水解产生所需醛8.4。
方案8                                                 
Figure G2008800137740D00851
当式(I)化合物以对映异构体混合物的形式获得时，可使用本领域技术人员已知的方法将对映异构体分离：例如通过形成且分离非对映异构盐，或通过手性固定相HPLC，诸如RegisWhelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱。典型手性HPLC条件为洗脱剂A(EtOH，在存在或不存在诸如三乙胺、二乙胺的胺的情况下)与洗脱剂B(己烷)的等度混合物，流动速率为0.8至150mL/min。
实验部分
以下实施例说明本发明但完全不限制其范畴。
所有温度均以℃陈述。化合物是以1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移是以相对于所使用溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数是以Hz给出)表征；以LC-MS表征(具有HP1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator；管柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，梯度：5-95％于水中的乙腈，1min，具有0.04％三氟乙酸；流速：4.5mL/min)，tR是以min给出；以TLC表征(来自Merck的TLC盘，硅胶60 F254)；或以熔点表征。通过制备性HPLC(柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm；梯度：10-95％于含有0.5％甲酸的水中的乙腈)或通过硅胶上柱层析纯化化合物。可通过制备性HPLC(优选条件：Daicel，ChiralCel OD 20×250mm，10μm，4％于己烷中的乙醇，流速：10-20mL/min)将外消旋体分离为其对映异构体。缩写：(如本文中或于以上描述中所使用)
aq.               含水
Ac                乙酰基
AcOH              乙酸
anh.              无水
BOC               叔丁氧基羰基
BSA               牛血清白蛋白
Bu                丁基
Cbz               苄氧羰基
CC                硅胶柱层析
Burgess reagent   氢氧化(甲氧基羰基胺磺酰基)三乙铵
d                 天
DCM               二氯甲烷
dil.              稀释的
DIPA              二异丙基胺
DIPEA             二异丙基-乙基胺、Hünig氏碱、乙基-二异丙基
                  胺
DMAP              二甲基氨基吡啶
DME               二甲氧基乙烷
DMF               二甲基甲酰胺
DMSO              二甲基亚砜
dppf              1，1′-双(二苯基膦基-κP)二茂铁
EDC                 N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺
eq.                当量
Et                 乙基
EtOAc              乙酸乙酯
EtOH               乙醇
Et2O               乙醚
h                  小时
HATU               (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲
                   六氟磷酸酯
Hept               庚烷
Hex                己烷
HOBt               1-羟基苯并三唑
HPLC               高效液相层析
LC-MS              液相层析-质谱法
Me                 甲基
MeCN               乙腈
MeOH               甲醇
min                分钟
Ms                 甲烷磺酰基
NaOAc              乙酸钠
NEt3               三乙胺
OAc                O-乙酰基，乙酸酯
Pd/C               碳上钯
prep.              制备型
PyBOP              六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-参-吡咯烷基-磷
sat.               饱和
SEM                 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
tert.-              叔(tert.-丁基＝t-丁基＝叔丁基)
Tf                  三氟甲烷磺酰基
TFA                 三氟乙酸
THF                 四氢呋喃
TLC                 薄层层析
TMS                 三甲基硅烷基
Red-Al              双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠
Rh/C                碳上铑
rt                  室温
tR                  滞留时间
Ts                  对甲苯磺酰基
TsOH                对甲苯磺酸
制备中间物
制备关键中间物K的一般程序
为双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基或双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基衍生物的关键中间物K1A至K10B是以具有相对构型(R*，R*，R*)的主要外消旋体(亦即环己烯部分的桥-(CH2)p-相对于为羟基的基团-OR3为顺式)与分别具有相对构型(R*，S*，R*)或(R*，R*，S*)的次要外消旋体(亦即环己烯部分的桥-(CH2)p-(其中p分别表示2或3)相对于为羟基的基团-OR3为反式)的间的混合物获得。可按照关于程序A1.5中的关键中间物K1A所述分离主要及次要外消旋体。除非另有说述，否则仅分离主要外消旋体且将其用于以下实施例的制备中。
K1A：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K1A.1(程序A1.1)：外消旋(1R＊，4R＊)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮
将25mL 2-(三甲基硅烷氧基)-1，3-环己二烯及13mL α-乙酰氧基丙烯腈混合且在密闭容器中在150℃下加热22小时。将所获得的暗橘黄色黏性油溶解于200mL MeOH中。逐滴添加2.2g甲醇钠于150mL MeOH中的溶液后，将反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰/水中且以DCM萃取。将有机相在真空中浓缩且通过CC以EtOAc-Hept(1∶2)纯化粗残余物以产生7.9g外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮。
LC-MS：tR＝0.44min。
K1A.2(程序A1.2)：外消旋(1R＊，4R＊)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮
向溶解于120mL甲苯中的4.0g外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮(中间物K1A.1)中添加1.7mL乙二醇及0.27g TsOH，且在剧烈搅拌下加热溶液至回流历时3.5小时。使反应混合物冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液中止，以Et2O萃取且蒸发有机相。通过CC以Hex-EtOAc(7∶3)纯化粗产物以产生2.41g呈黄色油状的外消旋(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮。
LC-MS：tR＝0.64min；[M+H+CH3CN]+：224.35。
K1A.3(程序A1.3)：外消旋(7R＊，8R＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇及外消旋(7R＊，8S＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇的混合物
经10分钟向2.41g外消旋(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮(中间物K1A.2)于80mL Et2O中的溶液中逐滴添加14.5mL溴化苯基镁溶液(Et2O中1M)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。接着以冰小心地中止混合物，添加8mL 2 N HCl且使各相分离。蒸发有机相且通过CC以Hept-EtOAC(7∶3)纯化粗产物得到0.37g呈无色油状的7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇。(可能通过CC分离非对映异构体，但仅在说明时进行)。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M-H2O+H]+：243.34。
K1A.4(程序A1.4)：外消旋(1R＊，4R＊)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
向540mg 7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(中间物K1A.3)于20mL丙酮中的溶液中添加200mg TsOH，接着在室温下搅拌混合物2天。将反应混合物以饱和NaHCO3水溶液中止，以EtOAC萃取且蒸发有机相。通过CC以Hept-EtOAC(7∶3)纯化粗产物得到0.34g呈无色油状的外消旋(1R*，4R*)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H+CH3CN]+：240.11。
K1A.5(程序A1.5)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯及外消旋(1R＊，2S＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
在-20℃下向0.51mL DIPA于0.5mL THF中的溶液中逐滴添加2.2mL正丁基锂(己烷中1.6M)。10分钟后，添加0.5mL甲苯且搅拌溶液30分钟。使混合物冷却至-50℃，添加0.73mL乙酸叔丁基酯且在-50℃下持续搅拌1小时。接着添加溶解于1mL THF中的0.32g外消旋(1R*，4R*)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(中间物K1A.4)，在-50℃至-20℃下搅拌溶液2.5小时。将反应混合物倾至冰/HCl水溶液上，将有机相分离、洗涤且蒸发。通过CC以Hept-EtOAc(9∶1)纯化粗反应产物以产生0.30g呈白色固体状的主要外消旋体，外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯及0.07g呈无色油状的次要外消旋体，外消旋(1R*，2S*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.06分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：241.11。
LC-MS(次要外消旋体)：tR＝1.05分钟；[M+H]+：315.18。
K1A.6：(1S，2S，4S)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯及(1R，2R，4R)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用制备型手性HPLC(柱：Daicel ChiralPak AD-H，20×250mm，5μm；Hex/EtOH 95∶5，流速：16mL/分钟)将外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯分离为各对映异构体。
手性分析HPLC(Daicel ChiralPak AD-H，4.6×250mm，5μm；Hex/EtOH 95∶5，流速：0.8mL/分钟)：
对映异构体A：tR＝6.70分钟。
对映异构体B：tR＝7.93分钟。
K1B：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-(3-甲氧基苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于K1A，在步骤A1.3中使用由3-溴苯甲醚及Mg新制备的格氏试剂由外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮合成。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.06分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：271.31。
K1C：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(5-(2，6-二甲基-苯基)-2-羟基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于K1A，在步骤A1.3中使用溴化2，6-二甲基-苯基镁，由外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮合成。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.12分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：269.42。
K1D：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于K1A，在步骤A1.3中使用溴化噻吩-2-基镁，由外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮合成。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.05分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：247.32。
K2A：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K2A.1(程序A1.6)：外消旋(1R＊，4R＊，5R＊)-(5-羟基-5-(4-甲氧基-苯基))-双环[2.2.2]辛-2-酮与外消旋(1R＊，4R＊，5S＊)-(5-羟基-5-(4-甲氧基-苯基))-双环[2.2.2]辛-2-酮的混合物
在0℃下向2.11g外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮(中间物K1A.1)于80mL Et2O中的溶液中相继添加33.6mL溴化4-甲氧基苯基镁溶液(THF中0.5M)，在0℃下搅拌混合物85分钟。将反应混合物以冰-水中止，以HCl水溶液酸化且以Et2O萃取。将有机相在真空中浓缩得到3.03g呈无色油状的标题产物，在不经任何表征的情况下使其直接参与下一脱水步骤。
K2A.2(程序A1.7)：外消旋(1R＊，4R＊)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
将3.03g粗5-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-2-酮(中间物K2A.1)溶解于100mL丙酮中，添加2.90g TsOH且在室温下搅拌混合物过夜。接着以EtOAc稀释反应混合物，将有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤且蒸发。通过CC以Hep-EtOAc(20∶1)纯化粗物质以产生2.36g外消旋(1R*，4R*)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝229.36。
K2A.3：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5由外消旋(1R*，4R*)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(中间物K2A.2)制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.06分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：271.39。
K2B：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K2A，在程序A1.6中使用溴化2-甲氧基苯基镁来制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.07分钟；[M-H2O+H]+：327.49
K2C：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-(2-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K2A，在程序A1.6中使用溴化4-甲氧基苯基镁来制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.09分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：255.24。
K2D：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-(3-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K2A，在程序A1.6中使用溴化3-甲基苯基镁来制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.09分钟；[M-H2O+H]+：311.39。
K2E：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-(4-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K2A，在程序A1.6中使用溴化4-甲基苯基镁来制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.10分钟；[M-H2O+H]+：311.46。
K2F：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(5-(3-氟-苯基)-2-羟基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K2A，在程序A1.6中使用溴化3-氟苯基镁来制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.09分钟；[M+H]+：333.19。
K2G：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(5-(4-氟-苯基)-2-羟基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K2A，在程序A1.6中使用溴化4-氟苯基镁来制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.07分钟；[M-H2O+H]+：315.32。
K2H：外消旋(1R＊，5R＊，6R＊)-(6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K2A，在程序A1.6中使用溴化苯基镁由外消旋(1R*，5R*)-双环[3.2.2]壬烷-6，8-二酮(根据已知程序合成：Can .J.Chem.1968，46，3713-3717)制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.11分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：254.02。
K3A：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K3A.1(程序A1.8)：外消旋(7R＊，8R＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-吡啶-3-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇与外消旋(7R＊，8S＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-吡啶-3-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇的混合物
在-72℃下，向3.56mL n-BuLi(己烷中1.6M)于7mL Et2O中的溶液中逐滴添加0.55mL 3-溴吡啶于7mL Et2O中的溶液。将所得悬浮液在相同温度下搅拌30分钟，随后添加6mL Et2O中0.70g外消旋(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮(中间物KA1.2)。将反应混合物在-60℃下搅拌3h，接着倾入饱和NH4Cl溶液/冰的混合物中。以DCM萃取水相，将经合并的有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥且接着在真空中浓缩得到1.1g呈黄色油状的粗7，10-(1，2-乙烯)-8-吡啶-3-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇。
LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+：262.38。
K3A.2(程序A1.9)：外消旋(1R＊，4R＊，5R＊)-5-羟基-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-2-酮与外消旋(1R＊，4R＊，5S＊)-5-羟基-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-2-酮的混合物
向0.99g 7，10-(1，2-乙烯)-8-吡啶-3-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(中间物KA3.1)在20mL丙酮中的溶液中添加2.16Ts OH，在室温下搅拌混合物过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液中止反应。通过使用1M NaOH将pH值调节至10。以EtOAc萃取混合物，将有机相以盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩以获得0.98g呈黄色油状的粗5-羟基-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-2-酮。
LC-MS：tR＝0.37分钟；[M+H]+：218.34。
K3A.3(程序A1.10)：外消旋(1R＊，4R＊)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
向0.5g粗5-羟基-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-2-酮(中间物K3A.2)在20mL DCM中的溶液中添加84mg DMAP及1.6mLNEt3。使混合物冷却至0℃，随后逐滴添加0.53mL甲磺酰氯。将所得悬浮液在0℃下搅拌1h且接着在室温下搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液中止反应。以EtOAc萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。通过CC(EtOAc)纯化产生0.27g呈黄色油状的外消旋(1R*，4R*)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+：200.30。
K3A.4：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5，由外消旋(1R*，4R*)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(中间物K3A.3)制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝0.71分钟；[M+H]+：316.50。
K4A：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K4A.1：外消旋(7R＊，8R＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-噻唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇与外消旋(7R＊，8S＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-噻唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇的混合物
类似于程序A1.8，在氩下将0.228mL噻唑溶解于无水THF(7.4mL)中且将混合物冷却至-78℃。经10分钟逐滴添加1.85mL n-BuLi溶液(己烷中1.6M)。在-78℃下，搅拌所得浅橘黄色反应混合物历时1h。在-78℃下逐滴添加THF(5mL)中的450mg外消旋(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮且搅拌反应混合物5h，使温度增加至室温。使反应以饱和NH4Cl中止且以DCM萃取。将有机相以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且于真空中浓缩得到576mg呈黄色油状的7，10-(1，2-乙烯)-8-噻唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇。
LC-MS：tR＝0.69/0.71分钟；[M+H]+：268.37。
K4A.2：外消旋(1R＊，4R＊，5R＊)-5-羟基-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-2-酮与外消旋(1R＊，4R＊，5S＊)-5-羟基-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-2-酮的混合物
类似于程序A1.9由7，10-(1，2-乙烯)-8-噻唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇制备。
LC-MS：tR＝0.62/0.63分钟；[M+H]+：224.29。
K4A.3(程序A1.11)：外消旋(1R＊，4R＊)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
将806mg 5-羟基-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-2-酮溶解于THF(7.2mL)中且在0℃下逐份添加2.58g伯吉斯试剂(Burgess试剂)。移除冰浴且将反应混合物在室温下搅拌4h，接着以冷水中止且以DCM萃取。将有机相以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且于真空中浓缩。使用EtOAc/庚烷(1/2)作为洗脱剂通过CC纯化粗物质以产生412mg呈浅黄色油状的外消旋(1R*，4R*)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：206.25。
K4A.4：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于程序A1.5，由外消旋(1R*，4R*)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(中间物K4A.3)制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝0.93分钟；[M+H]+：322.39。
K4B：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K4B.1：外消旋(7R＊，8R＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-噁唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇与外消旋(7R＊，8S＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-噁唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇的混合物
类似于程序A1.8，在氩下将264mg噁唑溶解于无水THF(8.5mL)中且在室温下添加3.8mL BH3-THF络合物溶液(THF中1M)。将混合物在室温下搅拌3h且冷却至-78℃。经5分钟逐滴添加2.2mL n-BuLi溶液(己烷中1.6M)。将所得暗黄色反应混合物在-78℃下搅拌1h且在-78℃下逐滴添加THF(6.6mL)中的536mg外消旋(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮且搅拌反应混合物过夜，使温度增加至室温。使反应以饱和NH4Cl中止且以DCM萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，且于真空中浓缩得到698mg呈浅黄色油状的粗7，10-(1，2-乙烯)-8-噁唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇。
LC-MS：tR＝0.64分钟；[M+H]+：252.32。
K4B.2：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K3A，于程序A1.9中使用7，10-(1，2-乙烯)-8-噁唑-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝0.92分钟；[M+H]+：306.40。
K5A：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K5A.1(程序A1.12)：外消旋三氟-甲烷磺酸(1R＊，4R＊)-5-氧代-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-基酯
在0℃下，向0.8g外消旋(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮(A1.2)及3.16g 2，5-二叔丁基-4-甲基吡啶于25mL DCM中的溶液中添加1.1mL三氟甲烷磺酸酐。在0℃下搅拌2h且在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物且蒸发溶剂得到外消旋三氟甲烷磺酸(1R*，4R*)-5-氧代-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-基酯。在不经纯化的情况下使用粗物质。
1H-NMR(CDCl3)：6.02(dd，1H)；3.93(m，4H)；2.79(m，2H)；1.98(m，2H)；1.81(dd，1H)；1.68(m，2H)；1.32(m，1H)。
K5A.2(程序A1.13)：外消旋(6R＊，9R＊)-6，9-(1，2-乙烯)-8-(2-萘基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯
向0.42g粗外消旋三氟甲烷磺酸(1R*，4R*)-5-氧代-双环[2.2.2]辛-2-烯-2-基酯于6mL DME中的溶液中添加0.58g 2-萘硼酸及0.75mL 2M Na2CO3水溶液且以N2冲洗混合物。接着，添加0.15g四-(三苯基膦)-钯且将混合物于密闭容器中加热至80℃过夜。将黑色粗混合物以DCM稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥且于真空中浓缩。通过CC，以Hept至Hept-EtOAc(7∶3)纯化产生0.095g呈黄色油状的外消旋(6R*，9R*)-6，9-(1，2-乙烯)-8-(2-萘基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：293.29。
K5A.2：外消旋(1R＊，4R＊)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
使用程序A1.4，由外消旋(6R*，9R*)-6，9-(1，2-乙烯)-8-(2-萘基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯制备。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：249.40
K5A.3：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5，由外消旋(1R*，4R*)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.12分钟；[M-(CH3)3-H2O+H]+：291.40。
K6A：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K6A.1：外消旋(1R＊，4R＊)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
使用Jung，Michael E.；Tetrahedron Letters 2005，46(30)，5057-5061中所述的方法制备。在室温下向2.8g五氧化二磷于30mL无水DCM中的悬浮液中添加6.1mL 2-己酮，随后添加14.4mL 2-环己烯-1-酮。以冰浴将悬浮液冷却至0℃，随后小心添加13mL三氟甲烷磺酸。将反应混合物温至室温且接着在40℃下加热过夜。在0℃下逐滴添加27mL NEt3，将混合物在室温下搅拌10分钟且接着蒸发至干燥。通过CC以EtOAc-Hept(25∶75)纯化产生3.37g呈棕色油状的外消旋(1R*，4R*)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H+CH3CN]+：220.31。
K6A.2：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5，由外消旋(1R*，4R*)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.12分钟；[M+H]+：295.38。
K6B：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K6B.1：外消旋(1R＊，4R＊)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮：
在室温下向0.5g五氧化二磷于30mL无水DCM中的悬浮液中添加1.3mL苯丙酮，随后添加2.9mL 2-环己烯-1-酮。以冰浴将悬浮液冷却至0℃，随后小心添加2.6mL三氟甲烷磺酸。使反应混合物温至室温且接着在40℃下加热过夜。在0℃下逐滴添加5.4mL NEt3，将混合物在室温下搅拌10分钟且接着蒸发至干燥。通过CC，以EtOAc-Hept(2∶8)纯化产生1.2g呈黄色油状的外消旋(1R*，4R*)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+：213.09。
K6B.2：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯及外消旋(1R＊，2S＊，4R＊)-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5，由外消旋(1R*，4R*)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.11分钟；[M+H]+：329.36。
LC-MS(次要外消旋体)：tR＝1.10分钟；[M+H]+：329.34。
K6C：外消旋(1R＊，3R＊，4R＊)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-1，4-乙桥菲-3-基乙酸叔丁基酯
K6C.1：外消旋(1R＊，4R＊)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-氧代-1，4-乙桥菲：
在室温下向1.9g五氧化二磷于50mL无水DCM中的悬浮液中添加4.5mLα-四氢萘酮，随后添加9.9mL 2-环己烯-1-酮。以冰浴将悬浮液冷却至0℃，随后小心添加9.0mL三氟甲烷磺酸。将反应混合物温至室温且接着在40℃下加热过夜。在0℃下逐滴添加18.5mL NEt3，将混合物在室温下搅拌10分钟且接着蒸发至干燥。通过CC，以EtOAc-Hept(2∶8)纯化产生3.9g呈黄色油状的外消旋(1R*，4R*)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-氧代-1，4-乙桥菲。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：225.10。
K6C.2：外消旋(1R＊，3R＊，4R＊)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-1，4-乙桥菲-3-基乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5由外消旋(1R*，4R*)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-氧代-1，4-乙桥菲制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.12分钟；[M+H]+：341.12。
K7A：((1S，4S)-(5RS)-5-羟基-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-基)-乙酸叔丁基酯
K7A.1：(1S，4S)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-酮
使用Sunden，Henrik，Angew.Chem.Int.编2005，44，4877-4880中所述的方法制备：
向2.4mL甲醛(水中36.5％)、3.1mL苯胺及1.0g(S)-脯胺酸于125mL DMSO中的溶液中添加6.0mL 2-环己烯-1-酮。将混合物在室温下搅拌72h，以水中止且以甲苯萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。通过CC，使用1/5至1/3的EtOAc/庚烷纯化粗产物以产生1.1g呈黄色油状的(1S，4S)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-酮。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：202.32。
K7A.2：((1S，4S)-(5RS)-5-羟基-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5由(1S，4S)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-酮制备，但不分离非对映异构体。
LC-MS(两种非对映异构体)：tR＝0.90/0.99分钟；[M+H]+：318.48。
K8A：外消旋((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
K8A.1：外消旋(1R＊，4R＊)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
将7.0g α-乙酰氧基丙烯腈与3.2g 1，3-环己二烯的混合物在密闭微波管中在90℃下加热24h。将所获得的棕色油状物溶解于DCM中且蒸发。将粗混合物使用300mLHept-EtOAc(9∶1)经硅藻土垫(2cm)洗涤且接着于真空中浓缩。将黄色油状物再溶解于10mL DMSO中且小心添加溶解于5mL水中的3.2g KOH。将所得黑色混合物在室温下搅拌2天，以水稀释且以Hept萃取3次。将经合并的有机相以盐水洗涤3次，经Na2SO4干燥且于真空中浓缩以获得1.0g呈米色固体状的外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)：6.42(m，1H)；6.18(m，1H)；3.08(m，1H)；2.96(m，1H)；1.80-1.40(m，6H)。
K8A.2：外消旋((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5，由外消旋(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(中间物K8A.1)制备。
1H-NMR(DMSO)(主要外消旋体)：6.16(t，2H)；4.44(s，1H)；2.41(m，1H)；2.15(s，2H)；2.05(m，1H)；1.49(m，3H)；1.36(s，9H)；1.30(m，1H)；1.11(m，1H)；0.89(m，1H)。
K9A：外消旋((1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-2-羟基-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸叔丁基酯
K9A.1(程序A1.14)：外消旋(7R＊，8R＊，10R＊)-8-甲氧基-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷
在0℃下，向267mg外消旋(7R*，8R*，10R*)-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇(中间物K1A.3，次要异构体)于8mL THF中的溶液中添加123mg NaH(60％)，随后添加0.19mL MeI。在10分钟后移除冰浴且在室温下持续搅拌过夜。将反应混合物以水中止，以EtOAc萃取，经MgSO4干燥且于真空中浓缩得到0.32mg呈黄色油状的外消旋(7R*，8R*，10R*)-8-甲氧基-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M-MeOH+H]+：243.40。
K9A.2：外消旋(1R＊，4R＊，5R＊)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-酮
使用程序A1.4，由外消旋(7R*，8R*，10R*)-8-甲氧基-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(中间物K9A.1)制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H+CH3CN]+：272.39
K9A.3：外消旋((1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-2-羟基-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5，由外消旋(7R*，8R*，10R*)-8-甲氧基-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(中间物K9A.2)制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.07分钟；[M+H]+：347.54。
K9B：外消旋((1R＊，2R＊，4R＊，5S＊)-2-羟基-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K9A，于程序A1.14中使用外消旋(7R*，8S*，10R*)-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇(中间物K1A.3，主要异构体)制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.06分钟；[M-MeOH+H]+：315.45。
K9C：外消旋((1R＊，2S＊，4R＊，5S＊)-2-羟基-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K9A，于程序A1.14中使用外消旋(7R*，8S*，10R*)-7，10-(1，2-乙烯)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇(中间物K1A.3，主要异构体)制备。
LC-MS(次要外消旋体)：tR＝1.06分钟；[M-MeOH-H2O+H]+：297.46。
K10A：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-5-羟基-(3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基)-乙酸叔丁基酯
K10A.1：外消旋(7R＊，8R＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-(2-羟基甲基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇及外消旋(7R＊，8S＊，10R＊)-7，10-(1，2-乙烯)-8-(2-羟基甲基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇
在-78℃下向7.20g 2-溴苄醇于75mL无水THF中的溶液中逐滴添加36.3mL正丁基锂(己烷中1.6M)。在相同温度下搅拌30分钟后，添加2.30g外消旋(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，2]二氧戊环]-5-酮(中间物K1A.2)于25mL无水THF中的溶液，且在冷却浴中持续搅拌2.5h。将反应混合物以饱和NH4Cl水溶液中止，以EtOAc萃取，经MgSO4干燥且于真空中浓缩。通过CC，以Hept-EtOAc(1∶1)纯化粗产物以产生0.66g呈黄色油状的次要外消旋体，外消旋(7R*，8R*，10R*)-7，10-(1，2-乙烯)-8-(2-羟基甲基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇及1.74g呈黄色油状的主要外消旋体，外消旋(7R*，8S*，10R*)-7，10-(1，2-乙烯)-8-(2-羟基甲基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇。
LC-MS(次要外消旋体)：tR＝0.76分钟；[M-H2O+H]+：273.39。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝0.79分钟；[M-H2O+H]+：273.40。
K10A.2(程序A1.15)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛-2，1′-异苯并呋喃)-5-酮
在0℃下，向0.72g外消旋(7R*，8R*，10R*)-7，10-(1，2-乙烯)-8-(2-羟基甲基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇(中间物K10A.1，次要外消旋体)于7mL DCM中的溶液中添加1.0mLTFA。将反应混合物在室温下搅拌过夜且接着于真空中浓缩。通过CC以Hept-EtOAc(9∶1)纯化粗产物以产生0.30g呈白色固体状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛-2，1′-异苯并呋喃)-5-酮。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+CH3CN+H]+：270.41。
K10A.3：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-5-羟基-(3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基)-乙酸叔丁基酯
使用程序A1.5由外消旋(1R*，2R*，4R*)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛-2，1′-异苯并呋喃)-5-酮(中间物K10A.2)制备。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：345.66。
K10B：外消旋(1R＊，2S＊，4R＊，5R＊)-5-羟基-(3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基)-乙酸叔丁基酯
类似于中间物K10A，于程序A1.15中使用外消旋(7R*，8S*，10R*)-7，10-(1，2-乙烯)-8-(2-羟基甲基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-醇(中间物K10A.1，主要异构体)制备。
LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+：345.54。
基本组份的制备
BB1.[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB1.1 [3-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基胺甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯
向0.95g 4-(苄氧羰基-甲基-氨基)-丁酸于20mL THF中的溶液中添加3.3mL DIPEA、0.61g HOBt及0.86g EDC。搅拌5分钟后，添加1.0g 4，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺二盐酸盐且在室温下搅拌混合物过夜。添加饱和NaHCO3水溶液，分离各相且以盐水洗涤有机相。将合并的有机相经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：402.56。
BB1.2 [3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯
向粗[3-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯酸(由4-(甲基氨基)丁酸及氯甲酸苄基酯获得)于6mL甲苯中的混合物中添加几滴DMF及358mgTsOH，在微波中在150℃下加热反应混合物2h。添加饱和NaHCO3水溶液，分离各相且以盐水洗涤有机相。将合并的有机相经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。通过CCEtOAc-MeOH(95∶5)纯化产生0.65g呈棕色油状的[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：384.49。
BB1.3 [3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
将0.65g[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯于10mL EtOH中的溶液以N2排空3次，随后添加100mg 10重量％Pd/C。接着在室温下，在H2气氛(气球)下搅拌反应混合物过夜。经硅藻土垫过滤且以100mL EtOH洗涤，在真空中浓缩后产生377mg呈黄色油状的[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺。
LC-MS：tR＝0.48分钟；[M+H]+：250.20。
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的程序，合成以下苯并咪唑类似物：
BB2.[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB2.13-甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺
通过将3.3g 1-甲氧基-4-甲基-2，3-二硝基-苯(Can.J.Chem.65，1233-1240，1987)悬浮于100mL EtOH中，以N2排空3次且添加450mg 10重量％Pd/C合成3-甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺。将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌过夜。经硅藻土垫过滤且以100mL EtOH洗涤，于真空中浓缩后产生2.2g呈棕色油状的3-甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺。
LC-MS：tR＝0.45分钟；[M+H]+：153.35。
BB2.2 [3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+：234.18。
BB3.{3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-胺
BB3.13-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯-1，2-二胺
通过将4.86g 2，3-二氨基苯酚溶解于80mL DCM中且添加6.5g TBDMSCl，随后添加3.2g咪唑来合成3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯-1，2-二胺。在室温下搅拌过夜后，添加水，将有机相分离，以饱和NH4Cl水溶液洗涤且经MgSO4干燥。于真空中浓缩提供9.0g呈棕色油状的3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯-1，2-二胺。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：239.33。
BB3.2 {3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法由3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：320.37。
BB4.[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-甲氧基-N1-甲基-苯-1，2-二胺(J.Med.Chem.1998，41，4062-4079)制备。
LC-MS：tR＝0.42分钟；[M+H]+：234.33。
BB5.[3-(4-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB5.13-异丙氧基-苯-1，2-二胺
向5g 2-氨基-3-硝基苯酚于10mL DMF中的溶液中添加4.9g K2CO3及3.6mL 2-碘丙烷。将反应混合物在室温下搅拌过夜且接着于真空中浓缩。将残余物溶解于饱和NH4Cl水溶液中且以EtOAc(3x)萃取。将有机相合并，以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥且于真空中浓缩。通过CC，以EtOAc-Hept(2∶8)纯化提供5.2g呈橘黄色油状的2-异丙氧基-6-硝基-苯基胺。
LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+：197.04。
将5.2g 2-异丙氧基-6-硝基-苯基胺于100mL EtOH中的溶液以N2排空3次，随后添加600mg 10重量％Pd/C。将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌6h。经硅藻土垫过滤且以EtOH洗涤，于真空中浓缩后产生4.2g呈黑色油状的3-异丙氧基-苯-1，2-二胺。
LC-MS：tR＝0.48分钟；[M+H]+：167.05。
BB5.2[3-(4-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-异丙氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.54分钟；[M+H]+：248.34。
BB6.[3-(4-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB6.1 3-乙氧基-苯-1，2-二胺
类似于3-异丙氧基-苯-1，2-二胺，由碘乙烷制备。
LC-MS：tR＝0.43分钟；[M+H]+：153.26。
BB6.2 [3-(4-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-乙氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+：234.33。
BB7.2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由2，3-二氨基-苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.2000，43(22)，4084-4097)制备。
LC-MS：tR＝0.49分钟；[M+H]+：248.37。
BB8.2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3，4-二氨基-苯甲酸甲酯(Eur.J.Med.Chem.2004，39(3)，291-298)制备。
LC-MS：tR＝0.49分钟；[M+H]+：248.31。
BB9.[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-甲氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.46分钟；[M+H]+：220.17。
BB10.[3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由4-甲氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.45分钟；[M+H]+：220.28。
BB11.[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-胺
BB11.1 [2-(2-氨基-3-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
向1.35g叔丁氧基羰基-甲基氨基-丙酸于50mL DCM中的溶液中添加3.4mL DIPEA、81mg DMAP、1.0g HOBt、1.5gEDC及0.91g 3-甲氧基苯-1，2-二胺。将所得混合物在室温下搅拌3h且接着以水中止。将有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥且于真空中浓缩以产生2.9g呈棕色油状的[2-(2-氨基-3-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：324.35。
BB11.2 [2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将2.1g粗[2-(2-氨基-3-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯于10mL乙酸中的溶液在65℃下加热2h。将反应混合物浓缩且通过CC，以EtOAc纯化以产生1.5g呈橘黄色泡沫状的[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：306.22。
BB11.3 [2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-胺
将1.5g[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯于10mL DCM中的溶液以0.39mL TFA处理且在室温下搅拌隔夜。将反应混合物于真空中浓缩，再溶解于DCM中且以稀NaOH处理。将2个相分离后，使水相冻干以产生380mg呈米色固体状的[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-胺。
LC-MS：tR＝0.43分钟；[M+H]+：206.25。
BB12.[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由4，5-二氯苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.64分钟；[M+H]+：258.25。
BB13.3-吡啶-3-基-丙醛
如J.Med.Chem.2004，47(10)，2414-2417中所述制备。
BB14.[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺
如Hengartner，Urs；Ramuz，Henri：EP 388739中所述制备。
BB15.[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺
BB15.1 3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙酸乙酯
向1.9g 3-(3，4-二羟基-苯基)-丙酸乙酯于3mL DMF中的溶液中添加2.5g K2CO3及1.5mL碘乙烷。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂，将残余物以饱和NH4Cl水溶液稀释且以EtOAc(3x)萃取。将有机相合并且以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC，以EtOAc-Hept(2∶8)纯化提供1.6g呈黄色油状的3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙酸乙酯。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：267.36。
BB15.2 3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙酸
向0.94g 3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙酸乙酯于6mL EtOH中的溶液中添加溶解于3mL H2O及5mL MeOH中的0.59gLiOH.H2O。在室温下搅拌混合物30分钟。接着将反应混合物在真空中浓缩且将残余物于水与Et2O之间分配。将含水层分离且以1N HCl酸化。将所得白色固体过滤且干燥以产生0.67g呈白色固体状的3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙酸。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：239.30。
BB15.3 3-(3，4-二乙氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺
向0.72g 3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙酸于10mL THF中的溶液中添加1.6mL DIPEA、0.45g HOBt、0.63g ED C及10mLMeNH2(THF中2M)。将反应混合物在密闭容器中在70℃下加热过夜。在其后12h期间，进一步添加MeNH2。接着于真空中浓缩混合物，将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中且以EtOAc(2x)洗涤。将有机层合并，以盐水洗涤，经MgSO4干燥且于真空中浓缩。通过CC以EtOAc纯化产生0.16g呈固体状的3-(3，4-二乙氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：252.32。
BB15.4 [3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺
在0℃下，向0.26g 3-(3，4-二乙氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺于5mL THF中的溶液中添加1.4mL LiAlH4溶液(THF中2.3M)。将反应混合物在室温下搅拌1h且在60℃下搅拌2h。在室温下，逐滴添加1M NaOH溶液。将所得混合物经硅藻土垫过滤，以THF洗涤且于真空中浓缩滤液。通过CC，以EtOAc-MeOH(7∶3)纯化产生0.13g呈黄色油状的[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺。
LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+：238.35。
BB16.[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-胺
BB16.1 [2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向7.5g[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(J.Am.Chem.Soc.2004，126(46)，15030-15031)于20mL DMF中的溶液中添加8.1g K2CO3及4.7mL碘乙烷。将反应混合物于室温下搅拌过夜且接着于真空中浓缩。将残余物溶解于饱和NH4Cl溶液中且以EtOAc(3x)萃取。将有机相合并且以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥且于真空中浓缩。通过CC以EtOAc-Hept(2∶8)纯化产生6.8g呈黄色油状的[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+：310.27。
BB16.2 2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基胺
在0℃下，向6.5g[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯于20mL DCM中的溶液中添加5mL TFA。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时再添加5mL TFA。再搅拌2h后，逐滴添加1M NaOH溶液。将混合物以DCM萃取两次，以水及盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥且于真空中浓缩以产生4.3g呈黄色油状的2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基胺。
LC-MS：tR＝0.57分钟；[M+H]+：210.32。
BB16.3 [2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-胺
向0.43g 2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基胺于3mL MeOH中的溶液中添加270mg 5重量％Rh/C及0.22mL MeCN。将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌3天且接着经硅藻土垫过滤且以100mL MeOH洗涤。于真空中浓缩提供0.4g呈黄色油状的[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-胺。
LC-MS：tR＝0.64分钟；[M+H]+：238.35。
BB17.3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺
BB17.1 N-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺
将5g 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酸(如EP 609058中制备)溶解于49mL DCM及12mL THF中。相继添加11.4mLDIPEA、5.84g HOBt、7.07g EDCl及5.45g 3，3-二乙氧基-丙基胺。将混合物在室温下搅拌23h，以DCM稀释且以饱和NaHCO3洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用3/1至0/1的庚烷/EtOAc作为洗脱剂，通过CC纯化所得粗物质以产生7.25g呈浅黄色油状的N-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)：7.04(s，1H)，4.51(t，1H)，3.45-3.7(m，4H)，3.43(s，4H)，3.32(s，6H)，3.30(dd，2H)，1.79(dd，2H)，1.19(t，6H)，1.12(s，3H)。
BB17.2 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺
向3g N-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺于71mL丙酮中的溶液中添加3.91g TsOH·H2O。将混合物在室温下搅拌过夜，以饱和NaHCO3中止且以DCM萃取。将有机相以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。通过CC，使用100/0至0/100庚烷/EtOAc作为洗脱剂纯化所得粗物质以产生2.19g 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺。
LC-MS：tR＝0.52/0.67分钟；[M+H]+：218.35。
BB18.2-甲氧基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺
类似于用于制备3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺所述的方法由2-甲氧基-2-甲基-丙酸(如J.Am.Chem.Soc.1948，70 1153-8中制备)制备。
LC-MS：tR＝0.41分钟；[M+H]+：174.39。
BB19.2，2-二甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺
以类似于用于制备3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺所述的方法，在不存在偶合试剂的情况下由2，2-二甲基-丙酰氯制备。
1H-NMR(CDCl3)：9.81(s，1H)，6.18(s，1H)，3.52(dd，2H)，2.72(t，2H)，1.16(s，9H)。
BB20.3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]+丙酸
BB20.1.3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸
将1g二苯基乙二酮、1.01g 4，4-二甲氧基丁酸甲酯及2.87g乙酸铵于23mL乙酸中的溶液回流5h。将混合物倾入水中，以25％氢氧化铵水溶液碱化，且以DCM萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。通过CC，使用85/15至0/100庚烷/EtOAc作为洗脱剂纯化所得粗物质以产生633mg呈浅黄色固体状的3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙酸甲酯。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：307.31。
BB20.2 3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸甲酯
在0℃下将47mg氢化钠逐份添加至300mg 3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙酸甲酯于2mL无水DMF中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，接着在0℃下逐滴添加179mg SEM-Cl。使反应混合物温至室温，搅拌1h，接着将其倾入水中，且以Et2O萃取。将有机相以水/盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。通过CC，使用88/12至0/100庚烷/EtOAc作为洗脱剂，纯化所得粗物质，产生308mg呈浅黄色油状的3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸甲酯。
LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+：437.41。
BB20.3 3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸
将150mg 3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸甲酯溶解于1mL乙醇中且以0.7mL 1M氢氧化钠水溶液处理。将混合物于水与Et2O之间分配。将水层分离，以25％HCl酸化且以DCM萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩得到137mg 3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸，产物呈白色固体状。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：423.47。
BB21.3-异喹啉-4-基-丙酸
BB21.1 3-异喹啉-4-基-丙烯酸叔丁基酯
在氩下向3g 4-溴异喹啉、6.2mL丙烯酸叔丁基酯及2.66mL DIPEA于30mL DMF中的混合物中添加0.169mL P(OMe)3及160mg Pd(OAc)2。将反应混合物在120℃下加热2小时且将DMF在真空下蒸发。将所得残余物以DCM稀释且经硅胶垫过滤。将滤液以10％柠檬酸、水及盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用94/6至50/50的庚烷/EtOAc作为洗脱剂，通过CC纯化所得粗物质，产生2.7g呈黄色固体状的3-异喹啉-4-基-丙烯酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：256.29。
BB21.2 3-异喹啉-4-基-丙酸叔丁基酯
将1.58g 3-异喹啉-4-基-丙烯酸叔丁基酯于12mL EtOAc中的溶液以N2排空3次，随后添加200mg 10重量％Pd/C。在室温下，将反应混合物在H2气氛下搅拌过夜且经硅藻土垫过滤。将滤饼以EtOAc/MeOH洗涤且将滤液于真空中浓缩以产生1.54g呈黄色油状的3-异喹啉-4-基-丙酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：258.31。
BB21.3 3-异喹啉-4-基-丙酸
向800mg 3-异喹啉-4-基-丙酸叔丁基酯于6.2mL DCM中的溶液中添加6.2mL TFA。将反应混合物在室温下搅拌2小时且蒸发至干燥，产生1.57g呈棕色固体状的三氟乙酸盐形式的3-异喹啉-4-基-丙酸。
LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+：202.24。
BB22.3-喹啉-3-基-丙酸
以类似于用于制备3-异喹啉-4-基-丙酸所述的方法，于Heck反应中使用PdCl2dppf.CH2Cl2及NaOAc，由3-溴喹啉制备为三氟丙酸盐形式的3-喹啉-3-基-丙酸。
LC-MS：tR＝0.53分钟；[M+H]+：202.23。
BB23.3-喹啉-4-基-丙酸
以类似于用于制备3-异喹啉-4-基-丙酸所述的方法，于Heck反应中使用J.Org.Chem.2003，68(18)，7077-7084中所述的条件，由4-氯喹啉制备为三氟乙酸盐形式的3-喹啉-4-基-丙酸。
LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+：202.25。
BB24.(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-胺
BB24.1 呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-甲醇
在-20℃下向1.9g呋喃并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(GB2289276)于30ml THF中的溶液中逐滴添加17.3mlLiAlH4(2.3M THF)溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌3小时且接着通过添加1M NaOH溶液中止。将所得混合物经硅藻土垫过滤，以THF洗涤且将滤液于真空中浓缩。使用EtOAc通过CC纯化产生0.5g呈黄色油状的呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-甲醇。
LC-MS：tR＝0.57分钟；[M+H]+：150.20。
BB24.2 呋喃并[2，3-b]吡啶-5-甲醛
向0.47g呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-甲醇于2ml DCM中的溶液中添加10ml戴斯马丁高碘烷溶液(Dess-Martins-Periodinane solution)(DCM中15％)。将反应混合物搅拌过夜且接着以饱和NaHCO3中止且以DCM萃取。将有机相以盐水洗涤，经MgSO4干燥且于真空中浓缩。使用30/70的庚烷/EtOAc作为洗脱剂，通过CC纯化所得粗物质，产生0.38g呈白色固体状的呋喃并[2，3-b]吡啶-5-甲醛。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：148.02。
BB24.3 3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-N-甲基-丙烯酰胺
在-60℃下向0.25g甲基氨基甲酰基甲基-三苯基-氯化膦(J.Med.Chem.2003，46，399)于1ml THF中的溶液中添加0.88ml n-BuLi(1.6M)。在-60℃下搅拌1小时后，添加0.1g呋喃并[2，3-b]吡啶-5-甲醛于1ml THF中的溶液且将所得反应混合物搅拌5h，缓慢达到室温。将反应混合物倾至冰上。将有机相以盐水洗涤，经MgSO4干燥且于真空中浓缩。使用EtOAc作为洗脱剂，通过CC纯化产生0.13g E/Z异构体混合物形式的3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-N-甲基-丙烯酰胺。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：203.03。
BB24.4 3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-N-甲基-丙酰胺
将1.69g 3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-N-甲基-丙烯酰胺于19mL EtOH中的溶液以N2排空3次，随后添加350mg 10重量％Pd/C。在室温下，将反应混合物在H2气氛下搅拌90分钟且经硅藻土垫过滤。将滤饼以EtOAc/MeOH洗涤且将滤液于真空中浓缩。使用90/10的EtOAc/MeOH作为洗脱剂，通过CC纯化产生0.39g呈白色固体状的3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-N-甲基-丙酰胺。
LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+H]+：205.48。
BB24.5 (3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-胺
在0℃下，向0.36g 3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-N-甲基-丙酰胺于10ml THF中的溶液中逐滴添加2.3ml LiAlH4(THF中2.3M)溶液。将反应混合物经1小时缓慢加热至60℃且在60℃下再搅拌2小时。通过添加1M NaOH溶液中止反应。将所得混合物经硅藻土垫过滤，以THF洗涤且于真空中浓缩滤液以产生0.35g呈棕色油状的(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-胺。
LC-MS：tR＝0.56分钟；[M+H]+：191.09。
BB25.甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-胺
类似于用于制备(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-胺所述的方法，由2-甲氧基甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯制备。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：205.54。
BB26.甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-胺
BB26.1 3-三氟甲氧基-苯-1，2-二胺
通过将0.79g 2-硝基-6-三氟甲氧基-苯基胺(J.Med.Chem.1999，42，15，2828-2843)溶解于20mL EtOH中，以N2排空3次且添加80mg 10重量％Pd/C来合成3-三氟甲氧基-苯-1，2-二胺。将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌5小时。经硅藻土垫过滤且以EtOH及EtOAc洗涤，于真空中浓缩后产生0.55g呈棕色油状的3-三氟甲氧基-苯-1，2-二胺。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：193.20。
BB26.2 甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-三氟甲氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+：274.06。
BB27.[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB27.1 3，6-二甲氧基-苯-1，2-二胺
通过将6.0g 1，4-二甲氧基-2，3-二硝基-苯(Eur.J.Org.Chem.2006，2786-2794)溶解于220mL EtOH中，以N2排空3次且添加600mg 10重量％Pd/C来合成3，6-二甲氧基-苯-1，2-二胺。在H2气氛(气球)下搅拌反应。2天后再添加300mg 10重量％Pd/C，且再搅拌混合物24小时。经硅藻土垫过滤且以EtOH及EtOAc洗涤，于真空中浓缩后产生4.3g呈黑色固体状的3，6-二甲氧基-苯-1，2-二胺。
LC-MS：tR＝0.48分钟；[M+H]+：169.09。
BB27.2 [3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
以类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3，6-二甲氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.57分钟；[M+H]+：250.13。
BB28.[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB28.1 1，2-二甲氧基-5-甲基-3，4-二硝基-苯
通过向60mL发烟硝酸与300mL水的混合物中逐份添加15.0g 3，4-二甲氧基甲苯，藉助于冰浴保持温度＜20℃来合成1，2-二甲氧基-5-甲基-3，4-二硝基-苯。将反应物在0℃下搅拌1小时，通过添加冰中止且再搅拌1小时。将黄色固体过滤去，以冰冷水洗涤且于真空中干燥，产生9.2g呈黄色固体状的1，2-二甲氧基-5-甲基-3，4-二硝基-苯。
1H-NMR(CDCl3)：6.88(s，1H)；4.01(s，3H)；3.98(s，3H)；2.52(s，3H)。
BB28.2 3，4-二甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺
通过将11.5g 1，2-二甲氧基-5-甲基-3，4-二硝基-苯溶解于300mL EtOH中，以N2排空3次，且添加1.0g 10重量％Pd/C合成3，4-二甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺。将反应物在H2气氛(气球)下搅拌2天。经硅藻土垫过滤且以EtOH洗涤，于真空中浓缩后产生8.8g呈棕色油状的3，4-二甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺。
LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+：183.27。
BB28.3 [3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3，4-二甲氧基-6-甲基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.58分钟；[M+H]+：264.14。
BB29.{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-胺
BB29.1 3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯-1，2-二胺
类似于用于制备3-异丙氧基-苯-1，2-二胺的方法，由1-溴-2-甲氧基乙烷及2-氨基-3-硝基苯酚制备。
LC-MS：tR＝0.48分钟；[M+H]+：183.12。
BB29.2 {3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法由3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.56分钟；[M+H]+：264.12。
BB30.[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
以类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-氯-苯-1，2-二胺(J.Med.Chem.1981，24(1)，93-101)制备。
LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+：224.18。
BB31.N-[2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺
BB31.1 [3-(2-氨基-3-硝基-苯基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
向9g 4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁酸(由4-(甲基氨基)丁酸及BOC酐制备)于159mL DCM中的溶液中添加14.2mLDIPEA、8g HOBt及9.1g EDC。搅拌5分钟后，添加6.1g 3-硝基-苯-1，2-二胺且在室温下搅拌混合物4天。添加饱和NaHCO3水溶液，分离各相且以盐水洗涤有机相。将合并的有机相经MgSO4干燥且于真空中浓缩。使用1/4至3/1的EtOAc/庚烷，通过CC纯化产生5.2g呈橘黄色泡沫状的[3-(2-氨基-3-硝基-苯基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：352.48。
BB31.2 甲基-[3-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将4.4g[3-(2-氨基-3-硝基-苯基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯于36mL乙酸中的溶液在90℃下加热5小时且在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM中，以饱和NaHCO3溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩，产生3.8g呈暗黄色油状的甲基-[3-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+：335.15。
BB31.3 [3-(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将4.4g甲基-[3-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯于85mL EtOH中的溶液以N2排空3次，随后添加347mg 10重量％Pd/C。接着在室温下将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌6小时。经硅藻土垫过滤且以EtOA洗涤，于真空中浓缩后产生3.79g呈暗绿色泡沫状的[3-(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：305.47。
BB31.4 [3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将3.66g[3-(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯于40mL乙酸酐中的溶液回流2小时。将过量乙酸酐蒸发去且将残余物以16mL EtOH及1M NaOH处理直至pH值为10，接着以EtOAc萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用100/1至90/1的EtOAc/MeOH，通过CC纯化产生1.86g呈黄色泡沫状的[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：347.15。
BB31.5 N-[2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺盐酸盐
将1.84g[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯于2.6mL EtOAc中的溶液以7.75mL于二噁烷中的4M HCl处理5小时且于真空中浓缩，产生1.7g呈黄色固体状的N-[2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺盐酸盐。
LC-MS：tR＝0.30分钟；[M+H]+：247.12。
BB32.[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB32.1 N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺
在0℃下向10.59g 2-氯-5-甲氧基苯胺于50mL AcOH中的溶液中逐滴添加6.8mL乙酸酐。使反应混合物温至室温，搅拌6小时且在真空中浓缩。使用1/3 EtOAc/庚烷，通过CC纯化粗产物，产生13.0g呈白色固体状的N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+CH3CN+H]+：241.05。
BB32.2 6-氯-3-甲氧基-2-硝基-苯基胺
向8.56g硝酸四甲基铵于160mL DCM中的悬浮液中添加10.4mL三氟甲烷磺酸酐且搅拌混合物2小时。在-45℃下添加12.0g N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺且在-45℃至-30℃下进一步搅拌反应混合物1小时，接着使其温至室温且搅拌过夜。将反应混合物以水洗涤，经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用1/3的EtOAc/庚烷，通过CC纯化粗产物，产生6.25g呈浅棕色固体状的N-(6-氯-3-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酰胺与N-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酰胺的混合物。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+CH3CN+H]+：286.04。
使6.25g N-(6-氯-3-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酰胺与N-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酰胺的混合物于30mL 25％HCl及150mL 1M HCl中的溶液回流2小时。将反应混合物以2MNaOH碱化且以EtOAc萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用1/3 EtOAc/庚烷，通过C C纯化粗产物，产生819mg呈暗黄色油状的6-氯-3-甲氧基-2-硝基-苯基胺。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+CH3CN+H]+：243.57。
BB32.3 3-氯-6-甲氧基-苯-1，2-二胺
将819mg 6-氯-3-甲氧基-2-硝基-苯基胺于26mL EtOH中的溶液以N2排空3次，随后添加107mg 10重量％Pd/C。接着在室温下，将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌4小时。经硅藻土垫过滤且以EtOH洗涤，于真空中浓缩后，产生呈黄色固体状的317mg 3-氯-6-甲氧基-苯-1，2-二胺。
LC-MS：tR＝0.60分钟；[M+CH3CN+H]+：214.20。
BB32.4 [3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3-氯-6-甲氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.59分钟；[M+H]+：.254.05。
BB33.[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB33.1 N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于用于制备N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺所述的方法，由4，5-二甲氧基苯胺制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：196.29。
BB33.2 N-(3，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酰胺
类似于用于制备N-(6-氯-3-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酰胺所述的方法，由N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+CH3CN+H]+：282.09。
BB33.3 3，5-二甲氧基-2-硝基-苯基胺
将9.7g N-(3，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酰胺于47mL25％HCl及100mL 1M HCl中的溶液回流1.5小时。将反应混合物以2M NaOH碱化且以EtOAc萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空内浓缩。使用1/3的EtOAc/庚烷通过CC纯化粗产物，产生5.6g呈橘黄色固体状的3-氨基-5-甲氧基-4-硝基-苯酚与3，5-二甲氧基-2-硝基-苯基胺的混合物。向5.33g上述混合物于78mL THF中的溶液中添加9.3g三苯基膦、1.4mL MeOH及5.7mL偶氮二甲酸二乙酯。将混合物在室温下搅拌4小时，接着于真空中浓缩。在0℃下，将残余物溶解于DCM中，以水中止。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用DCM通过CC纯化粗产物，产生4.21g呈橘黄色固体状的3，5-二甲氧基-2-硝基-苯基胺。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：199.22。
BB33.4 3，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺
以类似于用于制备3-氯-6-甲氧基-苯-1，2-二胺所述的方法，由3，5-二甲氧基-2-硝基-苯基胺制备。
LC-MS：tR＝0.50分钟；[M+H]+：169.05。
BB33.5 [3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+：250.17。
BB34.[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
类似于用于制备[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺所述的方法，由3，5-双-三氟甲基-苯-1，2-二胺制备。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：326.09。
BB35.3-[4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸
类似于用于制备3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸所述的方法，以1-苯基-丙烷-1，2-二酮替换二苯基乙二酮制备。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：361.14。
BB36.3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸
类似于用于制备3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸所述的方法，以(2-甲氧基-苯基)-氧代-乙醛替换二苯基乙二酮制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：377.08。
实施例的制备
实施例1：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇1.1(程序P1.1)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
将295mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯(中间物K1A，主要外消旋体)溶解于6mL THF中且冷却至-15℃。向此溶液中逐滴添加1.65mL LiAlH4溶液(THF中2.3M)。添加完成后，使反应混合物经3小时温至0℃。在冷却下，逐滴添加1M NaOH水溶液。将混合物以THF稀释，经硅藻土垫过滤，以THF、EtOAc洗涤。将滤液蒸发至干燥得到0.25g呈白色固体状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M-H2O+H]+：227.10。
1.1A：(1S，2S，4S)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇及(1R，2R，4R)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
使用制备型手性HPLC(柱：ChiralCel OD 20×250mm，10μm；Hex/EtOH 96∶4)，将外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇分离为单独的对映异构体。
手性分析HPLC(ChiralCel OD 4.6×250mm，10μm，Hex/EtOH 97∶3，流速：0.8mL/min)：
对映异构体A：tR＝18.1分钟。
对映异构体B：tR＝21.2分钟。
1.2(程序P1.2)：外消旋甲苯-4-磺酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酯
将227mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇、195mg Ts-Cl、0.16mL NEt3与11mgDMAP于3mL甲苯中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物以水中止，将有机相分离，以盐水洗涤且蒸发。以Hept-EtOAc(6∶4)通过CC纯化残余物，产生0.32g呈浅黄色油状的油性外消旋甲苯-4-磺酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酯。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M-H2O+H]+：381.00。
1.3(程序P1.3)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
将115mg外消旋甲苯-4-磺酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酯与55mg[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺于2mL DIPEA中的混合物加热至110℃历时30分钟。将反应混合物冷却至室温，以MeOH-水中止且以EtOAc萃取。将有机相分离，干燥且蒸发且以EtOAc-MeOH(3∶1)通过C C纯化残余物得到34mg呈米色泡沫状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：416.25。
实施例1A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
1A.1(程序P1.4)：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
在0℃下，向150mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇及0.176mL NEt3于4mL DCM中的溶液中添加0.1mL异丁酰氯。将黄色反应混合物在室温下搅拌3小时且接着以饱和NaHCO3水溶液中止。将产物以DCM萃取，将有机相蒸发至干燥。将残余物溶解于EtOAc中，添加硅胶及几滴MeOH且剧烈搅拌混合物5小时。将混合物过滤，蒸发滤液且以EtOAc-MeOH(3∶1)通过CC纯化残余物，产生86mg呈无色泡沫状的纯外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：486.50。
1A.2(程序P1.5)：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯二盐酸盐
使用以下程序可将以上产物转化为对应二盐酸盐。
将86mg外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯溶解于2mL EtOAc中，以冰浴冷却溶液且添加1mL于EtOAC中3M HCl。在不加热的情况下将反应混合物蒸发至干燥得到所需外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯二盐酸盐。
实施例2：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔]基酯制备。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：446.34。
实施例2A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇来制备。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：516.39。
实施例3：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(5-(2，6-二甲基-苯基)-2-羟基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：444.47。
实施例3A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇来制备。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：514.58。
实施例4：外消旋-(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(2-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：430.46。
实施例4A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中的程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：500.50。
实施例5：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(3-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：430.55。
实施例5A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：500.71。
实施例6：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(4-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：430.62。
实施例6A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：500.53。
实施例7：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：434.20。
实施例7A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+：504.50。
实施例8：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋-(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：434.54。
实施例8A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+：504.68。
实施例9：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+：417.60。
实施例9A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.65分钟；[M+H]+：487.25。
实施例10：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：466.59。
实施例10A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：536.49。
实施例11：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇的对映异构体A制备(参见实施例1.1A)。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：416.54。
实施例11A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例11化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：486.70。
实施例12：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇的对映异构体B制备(参见实施例1.1A)。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：416.61。
实施例12A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例12的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：486.70。
实施例13：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：402.58。
实施例13A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：472.63。
实施例14：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：388.51。
实施例14A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+：458.61。
实施例15：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用甲基-(3-苯基-丙基)-胺制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：376.55。
实施例15A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：446.59。
实施例16：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：396.23。
实施例16A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据以下实施例43A中程序P3.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：466.32。
实施例17：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：430.56。
实施例17A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：500.31。
实施例17B：外消旋(1R＊，2S＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用次要外消旋体外消旋(1R*，2S*，4R*)-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：430.56。
实施例17C：外消旋异丁酸(1R＊，2S＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2S*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：500.32。
实施例18：外消旋(1R＊，3R＊，4R＊)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋(1R*，3R*，4R*)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-1，4-乙桥菲-3-基乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：440.23。
实施例18A：外消旋异丁酸(1R＊，3R＊，4R＊)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，3R*，4R*)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲制备。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：512.43。
实施例19：外消旋2-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：474.22。
实施例19A：外消旋2-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+：543.95。
实施例20：外消旋2-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：474.34。
实施例20A：外消旋2-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+：543.35。
实施例21：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
21.1(程序P2.1)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸
将276mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯溶解于EtOH(1.7mL)中且以LiOH.H2O(181mg)、H2O(0.55mL)及MeOH(1.65mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌4天且在真空中浓缩。将所得含水残余物在水与Et2O之间分配。将水层分离，以25％HCl酸化且以DCM萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥且浓缩得到205mg呈白色固体状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M-H2O+H]+：247.30。
21.2(程序P2.2)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺
将100mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸溶解于THF(0.15mL)/DCM(0.6mL)中。在室温下相继添加0.194mL DIPEA、77mg HOBt及109mgEDC。搅拌反应混合物10分钟，接着在室温下添加86mg[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺。将反应混合物在室温下搅拌，接着以DCM稀释且以饱和NaHCO3及盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且于真空中浓缩。使用98/2/1至70/30/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱剂通过CC纯化所得粗物质，产生82mg呈无色油状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：436.52。
21.3(程序P2.3)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
在0℃下，向70mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺于甲苯(0.8mL)中的溶液中逐滴添加0.196mL Red-Al溶液(甲苯中65％)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着使温度增加至室温历时3.5小时。将混合物小心地倾至1M NaOH(6.1mL)与冰的混合物上。将混合物搅拌5分钟直至室温，以甲苯萃取。以甲苯萃取水相。将合并的甲苯相以1M NaOH及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩，产生54mg呈无色固体状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：422.56。
实施例21A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：492.62。
实施例22：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.1至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：446.58。
实施例22A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.08分钟；[M+H]+：516.29。
实施例23：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.1至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：446.56。
实施例23A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：516.54。
实施例24：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.1至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+：423.55。
实施例24A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：493.63。
实施例25：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.1至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+：407.23。
实施例25A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备(二盐酸盐形式)。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：477.45。
实施例26：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
26.1 外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸
向溶解于25mL EtOH中的4.0g外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯溶液中添加2.1g LiOH.H2O、8mL H2O及22mL MeOH。将反应混合物在室温下搅拌3天且接着浓缩。使残余物在水与Et2O之间分配。将水相分离且以1N HCl酸化，使形成白色固体。将固体过滤，以5mL稀HCl洗涤且于真空中干燥获得3.19g呈白色固体状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M-H2O+H]+：241.28。
26.1 外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中的程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：446.47。
实施例26A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：516.36。
实施例26B：外消旋环丁烷羧酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇及环丁烷甲酰氯制备。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：528.64。
实施例26C：外消旋3，3，3-三氟-丙酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇与3，3，3-三氟丙酰氯制备。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：556.31。
实施例26D：外消旋2，2-二甲基丙酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
向150mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇于2mL DCM及2mL THF中的溶液中添加0.21mLNEt3及41mg DMAP。将反应混合物冷却至0℃，添加0.17mL新戊酰氯且接着将其在65℃下搅拌24h。在其后4天期间，以较小等分试样再添加0.52mL NEt3及0.41mL新戊酰氯。将反应以饱和NaHCO3水溶液中止，以DCM萃取，干燥且于真空中浓缩。使用DCM-MeOH(10∶1)通过CC纯化产生40mg呈浅棕色泡沫状的外消旋2，2-二甲基丙酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：530.12。
实施例26E：外消旋异丙基-氨基甲酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
在-10℃下向91mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇于2mL无水THF中的溶液中添加57mgNaH。搅拌悬浮液45分钟，使温度达到0℃。在-10℃下，添加171mg 1，1′-羰基二咪唑，且在室温下搅拌混合物30分钟。在0℃下添加0.178mL异丙基胺，且在室温下搅拌反应混合物过夜。以饱和NaHCO3中止且以DCM萃取后，将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用70/30/1的氯仿/MeOH/NEt3通过制备型TLC纯化粗产物，产生45mg呈浅黄色油状的外消旋异丙基-氨基甲酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：531.11。
实施例26F：外消旋2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
在0℃下，向295mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇于6.6mL DCM中的溶液中添加1.4mLNEt3、81mg DMAP及0.8mL 2-甲氧基-2-甲基丙酰氯(如JOC，1976，41，19，3182-3187中制备)。使反应混合物温至室温且在室温下搅拌5分钟，随后添加0.3mL无水THF。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，以DCM萃取且以饱和NaHCO3洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用95/5/1的DCM/MeOH/DIPEA通过CC纯化粗产物，产生214mg呈白色泡沫状的外消旋2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：546.16。
实施例26G：外消旋碳酸异丙基酯(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
在0℃下，向221mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇于5mL甲苯中的溶液中添加1.0mL NEt3、61mg DMAP及5mL氯甲酸异丙基酯。将混合物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，将混合物以EtOAc萃取且以饱和NaHCO3洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。在室温下将粗产物溶解于1mL无水THF中且以0.6mL TBAF(THF中1M)处理。将混合物在50℃下搅拌2小时且在室温下添加0.6mL TBAF(THF中1M)。将反应混合物在50℃下再搅拌4小时且于真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中且以水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用98/2至80/20的EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物，产生140mg呈黄色油状的外消旋碳酸异丙基酯(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：532.03。
实施例27：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：484.50。
实施例27A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+：554.59。
实施例27B：外消旋环丙烷羧酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中的程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇及环丙烷甲酰氯制备。
LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+：552.61。
实施例28：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：476.36。
实施例28A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+：546.39。
实施例29：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：446.59。
实施例29A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A的程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：516.91。
实施例30：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：460.39。
实施例30A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：530.40。
实施例31：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：460.49。
实施例31A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：530.37。
实施例32：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：432.44。
实施例32A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：502.57。
实施例33：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：474.54。
实施例33A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：544.63。
实施例34：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(3-{[2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及2-(3-甲基氨基-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇制备。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：432.44。
实施例34A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-异丁酰基氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(3-{[2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇及5当量异丁酰氯制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：572.51。
实施例35A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
35A.1：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例21中程序P2.1至P2.3及实施例1A中程序P1.4，使用{3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-胺制备。
35A.2：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
向287mg外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯于6mL THF中的溶液中添加73mg NEt3三氢氟酸盐。搅拌45分钟后，通过添加饱和NaHCO3水溶液中止反应。将混合物以EtOAc萃取且将有机相经MgSO4干燥。于真空中浓缩，以EtOAc-MeOH(2∶1)通过CC纯化，产生131mg呈黄色油状的外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：502.39。
实施例36：外消旋(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇
根据实施例21中程序P2.1至P2.3，于步骤P2.1中使用外消旋(1R*，5R*，6R*)-(6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸叔丁基酯且于步骤P2.2中使用[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺来制备。
LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+：460.29。
实施例36A：外消旋异丁酸(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇制备。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：530.32。
实施例36B：外消旋3，3，3-三氟-丙酸(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用3，3，3-三氟丙酰氯及外消旋(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：570.29。
实施例37：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：460.46。
实施例37A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：530.52。
实施例38：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：464.51。
实施例38A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：534.55。
实施例39：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：436.48。
实施例39A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：506.25。
实施例40：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：464.33。
实施例40A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：534.29。
实施例41：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：416.31。
实施例41A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：487.26。
实施例42：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-胺制备。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：431.35。
实施例42A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：501.27。
实施例43：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺
43.1(程序P3.1)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-甲基氨基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
将4.28g外消旋甲苯-4-磺酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酯(参见实施例1，程序P1.1至P1.2)溶解于MeNH2于EtOH(54mL)中的8M溶液中。将混合物在40℃下搅拌过夜，以DCM稀释且以饱和NaHCO3洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥且浓缩得到2.73g呈白色固体状的外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-甲基氨基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：258.35。
43.2(程序P3.2)：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺
将50mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-甲基氨基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇溶解于DCM/AcOH中。添加46mg 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺及50mg氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌3天，以饱和NaHCO3中止且以DCM萃取。将有机相以盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，于真空中浓缩。使用90/10/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱剂通过CC纯化所得粗物质，产生49mg呈黄色油状的外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：459.63。
实施例43A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
43A.1(程序P3.3)：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
将44mg外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺溶解于无水DCM中。添加50mg乙醚溴化镁及77mg异丁酸酐。将反应混合物在室温下搅拌5小时，以饱和NaHCO3中止且以DCM萃取。将有机相以饱和NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用98/2/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱剂通过CC纯化所得粗物质，产生22mg呈浅黄色油状的外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：529.74。
43A.2：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯二盐酸盐
使用实施例1A中程序P1.5，可将以上产物转化为对应二盐酸盐。
实施例44：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
根据实施例43中程序P3.1及P3.2，使用2-甲氧基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺来制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：415.65。
实施例44A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例43A中程序P3.3，使用外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：485.54。
实施例45：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2，2-二甲基-丙酰胺
根据实施例43中程序P3.1及P3.2，使用2，2-二甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺制备。
LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+：399.63。
实施例45A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例43A中程序P3.3，使用外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2，2-二甲基-丙酰胺制备。
LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+：469.64。
实施例46：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例43中程序P3.1及P3.2，使用3-吡啶-3-基-丙醛制备。
LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+：377.52。
实施例46A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：447.38。
实施例47A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
47A.1(程序P4.1)：外消旋3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-N-[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺
将145mg 3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸溶解于THF(0.13mL)/DCM(0.5mL)中。在室温下相继添加0.160mL DIPEA、50mg HOBt及71mgEDC。将反应混合物搅拌5分钟，接着在室温下添加80mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-甲基氨基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。将反应混合物在室温下搅拌，接着以DCM稀释且以饱和NaHCO3及盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且于真空中浓缩。使用100/0/1至95/5/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱剂通过CC纯化所得粗物质，产生189mg呈黄色油状的外消旋3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-N-[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：662.51。
47A.2(程序P4.2)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
在0℃下，将0.241mL Red-Al溶液(甲苯中65％)逐滴添加至131mg外消旋3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-N-[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺于甲苯(0.23mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌2小时。将混合物小心地倾至1M NaOH(175mL)与冰的混合物上。将混合物搅拌5分钟直至室温且以甲苯萃取。以甲苯萃取水相。将合并的甲苯相以1M NaOH及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用100/0/1至95/5/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱剂通过CC纯化所得粗物质，产生125mg呈无色油状的外消旋-(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+：648.48。
47A.3(程序P4.3)：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中的程序P.1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+：718.64。
47A.4(程序P4.4)：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
向30mg外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[4，5-二苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯于0.5mL无水THF中的溶液中逐滴添加0.2mL TBAF于THF中1M溶液中。将反应混合物回流6小时，以DCM稀释且以饱和NaHCO3洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥且于真空中浓缩。使用100/0/1至90/10/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱剂通过CC纯化所得粗物质，产生14mg呈浅黄色固体状的外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：588.54。
47A.5外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯二盐酸盐
使用实施例1A中程序P1.5，可将以上产物转化为对应二盐酸盐。
实施例48：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例47中程序P4.1及P4.2，于步骤P4.1中使用3-异喹啉-4-基-丙酸三氟乙酸盐及较大程度过量的DIPEA且于步骤P4.2中以LiAlH4替换Red-Al来制备。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：427.18。
实施例48A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：497.24。
实施例49：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例47中程序P4.1及P4.2，于步骤P4.1中使用3-喹啉-3-基-丙酸三氟乙酸盐及较大程度过量的DIPEA来制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：427.28。
实施例49A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：497.21。
实施例50：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例47中程序P4.1及P4.2，于步骤P4.1中使用3-喹啉-4-基-丙酸三氟乙酸盐及较大程度过量的DIPEA来制备。
LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+：427.33。
实施例50A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：497.32。
实施例51：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺
51.1(程序P5.1)：外消旋(2-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
向159mg BOC-β-丙胺酸于4mL DCM中的溶液中添加0.36mL DIPEA及113mg HOBt。搅拌15分钟后，添加于4mL DCM中的300mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-甲基氨基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇，随后添加161mg EDCl。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时，接着以水中止。将水相以DCM再萃取，将合并的有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥且于真空中浓缩。以EtOAc通过制备型TLC纯化残余物，得到168mg呈白色泡沫状的外消旋(2-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：429.17。
51.2(程序P5.2)：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-{2-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
向88mg外消旋(2-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯于5mL THF中的冷溶液中逐滴添加0.5mLRed-Al、65％甲苯。移除冰浴且将反应混合物加热至60℃历时1.5小时。将反应以冰浴冷却且通过小心添加1M NaOH中止。搅拌10分钟后，将2个相分离且于真空中浓缩有机相，获得80mg呈黄色油状的粗外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+：329.22。
51.3(程序P5.3)：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺
向65mg 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酸于0.5mLDCM中的溶液中添加0.14mL DIPEA，随后添加133mgHATU。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，随后添加溶解于1mL DCM中的88mg外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-{2-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。搅拌过夜后，以水中止反应。以DCM萃取水相，将合并的有机相以盐水洗涤，干燥且于真空中浓缩。以EtOAc-MeOH(3∶1)通过CC纯化残余物，获得115mg呈无色油状的外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：473.35。
实施例51A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺制备。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：543.67。
实施例52：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺
根据程序P1.1、P1.2、P3.1及P5.1至P5.3，于步骤P1.1中使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：453.71。
实施例52A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺来制备。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：523.66。
实施例53：外消旋N-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺
根据程序P1.1、P1.2、P3.1及P5.1至P5.3，于步骤P1.1中使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：487.31。
实施例53A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋N-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺来制备。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：557.68。
实施例53B：外消旋(1R＊，2S＊，4R＊)-N-(3-{[2-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺
根据程序P1.1、P1.2、P3.1及P5.1至P5.3，于步骤P1.1中使用次要外消旋体外消旋(1R*，2S*，4R*)-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：487.75。
实施例53C：外消旋异丁酸(1R＊，2S＊，4R＊)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P.1.4，使用外消旋(1R*，2S*，4R*)-N-(3-{[2-(2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺制备。
LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+：557.35。
实施例54：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.2至P1.3，于步骤P1.3中使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇的对映异构体A(参见步实施例1.1A中的骤P1.2)及[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺来制备。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：446.14。
实施例54A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例54的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：516.27。
实施例55：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.2至P1.3，于步骤P1.3中使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-羟基-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇的对映异构体B(参见实施例1.1A的步骤P1.2)及[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺来制备。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：446.17。
实施例55A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例55的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：516.28。
实施例56：外消旋N-[2-(3-{[2-((1R＊，2R＊，4R＊)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用盐酸盐形式的N-[2-(3-甲基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺来制备。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：473.21。
实施例56A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋N-[2-(3-{[2-((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺来制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：543.27。
实施例57：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：450.21。
实施例57A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：520.13。
实施例58：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：479.89。
实施例58A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：550.03。
实施例59：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中的程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：476.19。
实施例59A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：546.24。
实施例60：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
60.1：(1R，2R，4R)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸或(1S，2S，4S)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸
根据实施例21中程序P2.1，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯的对映异构体A制备(参见K1A.6)。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M-H2O+H]+：241.05。
60.2：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用以上(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：476.09。
实施例60A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例60的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：546.11。
实施例61：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：476.13。
实施例61A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：546.23。
实施例62：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：551.94。
实施例62A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：622.01。
实施例63：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：490.18。
实施例63A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+：560.07。
实施例64：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：490.09。
实施例64A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：560.03。
实施例65：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸的对映异构体A(参见实施例60.1)及[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：490.10。
实施例65A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例65的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：560.09。
实施例66：外消旋(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇
根据实施例21中程序P2.1至P2.3，于步骤P2.1中使用外消旋(1R*，5R*，6R*)-6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸叔丁基酯且于步骤P2.2中使用[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺来制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：474.14。
实施例66A：外消旋异丁酸(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇来制备。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+：544.45。
实施例67：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
67.1：(1R，2R，4R)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸或(1S，2S，4S)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸
根据实施例21中的程序P2.1，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯的对映异构体B来制备(参见K1A.6)。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M-H2O+H]+：241.10。
67.2：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用以上(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺来制备。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：476.09。
实施例67A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例67的化合物)来制备。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+：546.19。
实施例68：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸及甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-胺制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：500.02。
实施例68A：外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：569.97。
实施例69：外消旋(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇
根据实施例21中程序P2.1至P2.3，于步骤P2.1中使用外消旋(1R*，5R*，6R*)-6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸叔丁基酯且于步骤P2.2中使用[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺来制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：490.06。
实施例69A：外消旋异丁酸(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇制备。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：560.05。
实施例70：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例21中程序P2.2至P2.3，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸的对映异构体A(参见实施例60.1)及[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺来制备。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：476.09。
实施例70A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实施例70的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+：546.11。
实施例71A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{甲基-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例47A中程序P4.1至P4.4，使用3-[4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸制备。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：526.13。
实施例72A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-[2-({3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例47A中程序P4.1至P4.4，使用3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸制备。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：542.05。
实施例73A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊，5S＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯及外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯
向22mg外消旋异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯溶解于0.6mL EtOH中的溶液(以N2排空3次)中添加10mg 10重量％Pd/C。将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌1小时，经硅藻土垫过滤且将滤饼以EtOH洗涤且于真空中浓缩，提供2种非对映异构外消旋体混合物形式的粗异丁酸(1R*，2R*，4R*)-(5RS)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯。使用2/1的EtOAc/MeOH通过CC纯化，产生都呈无色油状的5mg外消旋体A及6mg外消旋体B。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：488.35。(外消旋体A)。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：488.36。(外消旋体B)。
实施例74：(1S，4S，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇
74.1：N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-((1S，4S，5R)-5-羟基-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-基)-N-甲基-乙酰胺
根据实施例21中程序P2.1至P2.2，使用((1S，4S)-(5RS)-5-羟基-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS(主要非对映异构体)：tR＝0.76分钟；[M+H]+：433.60。
LC-MS(次要非对映异构体)：tR＝0.68分钟；[M+H]+：433.59。
74.2：(1S，4S，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇
根据实施例21中程序P2.3，使用N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-((1S，4S，5R)-5-羟基-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-基)-N-甲基-乙酰胺(主要非对映异构体)制备。
LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+：419.62。
实施例74A：异丁酸(1S，4S，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用(1S，4S，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-2-苯基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：489.67。
实施例75：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，使用外消旋((1R*，2R*，4R*)-2-羟基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁基酯制备。
LC-MS：tR＝0.60分钟；[M+H]+：340.41。
实施例75A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：410.37。
实施例76：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用外消旋((1R*，2R*，4R*，5R*)-2-羟基-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸叔丁基酯(中间物K9A)及[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：448.59。
实施例76A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*，5R*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：518.65。
实施例77：外消旋(1R＊，2S＊，4R＊，5S＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用外消旋((1R*，2S*，4R*，5S*)-2-羟基-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸叔丁基酯(中间物K9C)及[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：448.59。
实施例77A：外消旋异丁酸(1R＊，2S＊，4R＊，5S＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2S*，4R*，5S*)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：518.68。
实施例78：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊，5S＊)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用外消旋((1R*，2R*，4R*，5S*)-2-羟基-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酸叔丁基酯(中间物K9B)及[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：448.56。
实施例79：外消旋(1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用外消旋(1R*，2R*，4R*，5R*)-5-羟基-(3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基)-乙酸叔丁基酯(中间物K10A)及[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：446.55。
实施例79A：外消旋异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊，5R＊)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2R*，4R*，5R*)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇制备。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：516.61。
实施例80：外消旋(1R＊，2S＊，4R＊，5R＊)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇
根据实施例1中程序P1.1至P1.3，于步骤P1.3中使用外消旋(1R*，2S*，4R*，5R*)-5-羟基-(3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基)-乙酸叔丁基酯(中间物K10B)及[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺制备。
LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+H]+：446.55。
实施例80A：外消旋异丁酸(1R＊，2S＊，4R＊，5R＊)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯
根据实施例1A中程序P1.4，使用外消旋(1R*，2S*，4R*，5R*)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇制备。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：516.62。
生物测试
活体外检定L通道
根据以下实验方法测定式(I)化合物的L通道拮抗活性(IC50值)。
使除了表达辅助亚单位β-2a及α2δ-1以外还表达人类Cav1.2通道的人类胚胎肾(HEK293)细胞于培养基(含有10％热失活的胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、100μg/ml G418、40μg/ml博莱霉素(zeocin)及100μg/ml潮霉素的DMEM)中生长。将细胞以每孔20.000个细胞接种于384孔黑色透明底无菌培养皿(经聚-L-赖氨酸涂覆，Becton Dickinson)。将接种的培养皿在37℃下于5％CO2中培养过夜。KCl溶液通过采用测定缓冲液(含有0.1％BSA、20mM HEPES、0.375g/lNaHCO3的HBSS，以NaOH调节至pH值为7.4)制备成80mM的储备溶液，在测定中其最终浓度为20mM。拮抗剂是用DMSO制备成10mM的储备溶液，接着先用DMSO然后用测定缓冲液将拮抗剂储备溶液在384孔培养皿中稀释，获得3倍原液。在检测当日，将25μl染色缓冲液(含有20mM HEPES、0.375g/lNaHCO3及3μM萤光钙指示剂fluo-4 AM(于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普流尼克(pluronic))的HBSS)添加至接种的培养皿各孔中。将384孔细胞培养皿在37℃下于5％CO2中培育60分钟，随后使用测定缓冲液以每孔2×50微升洗涤，每孔留下50微升的此缓冲剂以在室温下平衡(30-60分钟)。在萤光成像培养皿读取器(FLIPR，Molecular Devices)内，将拮抗剂以每孔25微升的体积添加至培养皿中，孵育3分钟且最后每孔添加25微升KCl溶液用于细胞去极化。以2秒的时间间隔测量各孔萤光，历时8分钟，且将各萤光峰值曲线下的面积与通过20mM KCl以及媒介物替代拮抗剂诱发的萤光峰值面积相比较。对于每种拮抗剂，测定了最高至10μM的IC50值(抑制50％KCl所诱发的萤光反应所需的化合物浓度(以nM计))。在此测定中已测出实施例25、75及10A的化合物＞10μM。于此测定中未测试实施例45、48、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、53B、60A及65A的化合物。剩余140种实施例化合物的IC50值在156至9777nM的范围内，平均为1273nM。
活体外检定T通道：
根据以下实验方法测定式(I)化合物T通道拮抗活性(IC50值)，数据表示在表1中。
使分别表达人类Cav3.1、Cav3.2或Cav3.3通道的人类胚胎肾(HEK293)细胞在培养基(含有10％热失活的胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素及1mg/ml G418的DMEM)中生长。将细胞以每孔20.000个细胞接种于384孔黑色透明底无菌培养皿(经聚-L-赖氨酸涂覆，Becton Dickinson)中。将接种的培养皿在37℃下于5％CO2中培养过夜。用含有100mM氯化四乙基铵(TEA氯化物)、50mM HEPES、2.5mM CaCl2、5mM KCl、1mM MgCl2，以TEA氢氧化物调节pH值为7.2的溶液将Ca2+溶液制备成100mM储备溶液，在测定中其最终浓度为10mM。用DMSO将拮抗剂制备成10mM储备溶液，接着首先用DMSO接着用含有100mM TEA氯化物、50mM HEPES、2.5mM CaCl2、5mM KCl、1mM MgCl2，以TEA氢氧化物调节pH值为7.2的溶液将拮抗剂储备溶液在384孔培养皿中稀释，获得9倍原液。在测定当日，将25μl染色缓冲液(含有20mM HEPES，0.375g/l NaHCO3及3μM萤光钙指示剂fluo-4AM(于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普流尼克(pluronic))的HBSS)添加至接种的培养皿的各孔中。将384孔细胞培养皿在37℃下于5％CO2中培育60分钟，随后使用含有0.1％BSA、20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3的HBSS，以每孔2×50微升洗涤，每孔留下50微升的此缓冲剂以在室温下平衡(30-60分钟)。在萤光成像培养皿读取器(FLIPR，Molecular Devices)内，将拮抗剂以每孔6.25微升的体积添加至培养皿中，孵育3分钟且最后每孔添加6.25微升Ca2+溶液。以2秒的时间间隔测量各孔萤光，历时8分钟，且将各萤光峰值曲线下的面积与通过10mM Ca2+以及媒介物替代拮抗剂诱发的萤光峰值面积相比较。对于每种拮抗剂，测定了最高至10μM的IC50值(抑制50％Ca2+所诱发的萤光反应所需的化合物浓度(以nM计))达至10μM。
表1：
  化合物   IC50   化合物   IC50   化合物   IC50   化合物   IC50
  1   2295   2   5982   3   6632   4   3607.8
  5   8415   6   4854.5   7   4401.5   8   1792
  9   ＞10000   10   5867.5   11   ＞10000   12   ＞10000
  13   2728   14   8951.5   15   ＞10000   16   5689.5
  17   1255   18   1337   19   1570   20   ＞10000
  21   3470   22   ＞10000   23   3309.5   24   ＞10000
  25   ＞10000   26   ＞10000   27   ＞10000   28   2531
  29   ＞10000   30   1784.5   31   2575.5   32   1481.5
  33   2993   34   2563   36   1334   37   6650.5
  38   6698   39   ＞10000   40   3326.5   41   ＞10000
  42   ＞10000   43   ＞10000   44   ＞10000   45   NA
  46   ＞10000   48   NA   49   ＞10000   50   ＞10000
  51   ＞10000   52   NA   53   NA   54   NA
  55   NA   56   NA   57   NA   58   NA
  59   NA   60   NA   61   NA   62   NA
  63   NA   64   NA   65   NA   66   NA
  67   NA   68   NA   69   NA   70   NA
  74   6074   75   ＞10000   76   ＞10000   77   9099
  78   ＞10000   79   2917   80   3710   1A   4938
  2A   2308   3A   4601   4A   4222   5A   3454
  6A   6831   7A   3141.5   8A   1626   9A   2337
  10A   ＞10000   11A   4651   12A   4234   13A   4339
  14A   3178   15A   8631.5   16A   2391   17A   1371
  17B   751   17C   550.5   18A   2054   19A   1705
  20A   4566   21A   2420   22A   6932   23A   4009
  24A   2750   25A   1591   26A   2091   26B   ＞10000
  26C   4638.3   26D   1047   26E   1112   26F   951
  26G   935   27A   6738   27B   4734.5   28A   3456
  29A   4506   30A   1246.5   31A   2604   32A   3392
  33A   1656   34A   4335   35A   1335   36A   1005.5
  36B   2446   37A   935   38A   2511.5   39A   7493
  40A   8928.5   41A   8262   42A   ＞10000   43A   2709
  44A   ＞10000   45A   1704.5   46A   2558.5   47A   8030
  48A   ＞10000   49A   8504   50A   ＞10000   51A   4429
  52A   4208   53A   688   53B   NA   53C   906
  54A   1143   55A   1067   56A   2525   57A   1985
  58A   762   59A   952   60A   NA   61A   571
  62A   469   63A   1441   64A   914   65A   NA
  66A   680   67A   778   68A   839   69A   727
  70A   793   71A   1454   72A   2290   73A   1750
  73A   2004   74A   8601   75A   1781   76A   2124
  77A   2629   79A   9474   80A   4176
NA＝未获得/未测试
根据Langendorff法(Lgdff)对分离的心脏的效应
测试化合物降低血压的潜力及其对心肌收缩性的效应。根据文献(Doring HJ.，The isolated perfused heart according toLangendorff technique--function--application，Physiol.Bohemoslov.1990，39(6)，481-504；Kligfield P，Horner H，Brachfeld N.，A model of graded ischemia in the isolatedperfused rat heart，J.Appl.Physiol.1976年6月，40(6)，1004-8)测定对分离的小鼠心脏的EC50值。
使用以上关于Langendorff实验所述的程序测量51种实施例化合物。所量测的EC50值在4至669nM范围内，平均值为37nM。于表2中给出所选化合物的结果。
表2：
  实施例化合物   Lgdff EC50[nM]
  2A   15
  10A   13
  17A   12
  21A   10
  26C   4
  46A   9
  61A   5

Claims (8)

1.一种式(I)化合物，
Figure A2008800137740002C1
(I)
其中，
X表示碳原子，且R1a及R2a共同形成键；或
X表示碳原子，R1a及R2a共同形成键；且
R1及R2共同形成片段
Figure A2008800137740002C2
其中星号指示R2的连接点；或
X表示碳原子，R1a表示氢或(C1-4)烷氧基，且R2a表示氢；或
X表示碳原子，R1及R1a共同形成3H-苯并呋喃-2，2-二基，且R2及R2a都表示氢；或
X表示氮原子，R1a不存在，且R2及R2a都表示氢或R2及R2a共同形成羰基；且
除非另有说明，否则R1及R2独立表示氢；(C1-5)烷基；未取代的或独立地被单取代、二取代或三取代的芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及(C3-6)环烷基所组成的组中；或未取代的或独立地被单取代、二取代或三取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；其条件为，在R2表示芳基或杂芳基的情况下，R1不可表示芳基或杂芳基，其中所述芳基及杂芳基为如上所定义的独立地未取代的或被取代的芳基及杂芳基；
R3表示氢或-CO-R31；
R31表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基或R32R33N-；
R32表示(C1-5)烷基；
R33表示氢或(C1-5)烷基；
n表示整数1、2、3或4；
B表示基团-(CH2)m-，其中m表示整数1、2、3、4或5；或B连同R4以及连接到B及R4上的氮原子一起形成4至6员饱和环；
A表示直链(C1-3)烷二基链，其中该直链(C1-3)烷二基链任选地被一个或多个甲基取代；
R4表示氢、(C1-5)烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基、(C1-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；或R4连同B以及连接到R4及B上的氮原子一起形成4至6员饱和环；
W表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的(尤其为未取代或被二取代的)芳基，，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及(C3-6)环烷基所组成的组中(尤其选自(C1-4)烷氧基)；
或W表示未取代、被单取代、二取代或三取代的杂芳基，，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基所组成的组中；
或W表示选自以下各基团的基团：
Figure A2008800137740004C1
其中，
R5表示氢或(C1-5)烷基；
R6及R7独立表示氢；(C1-5)烷基；或独立为未取代的、被单取代或二取代的苯基，，其中各取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中；
R8、R9及R10独立表示氢、卤素、(C1-5)烷基、羟基、(C1-5)烷氧基、-O-CO-(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、-COOH、-CO-(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基或-NH-CO-(C1-5)烷基；
R11表示氢或(C1-5)烷基；
R12表示未取代的、经单取代或二取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自由羟基及(C1-2)烷氧基所组成的组中；
或R12表示任选地含有两个氧环原子的饱和四至八员碳环，其中所述两个氧环原子彼此不相邻；
或该化合物的盐。
根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中桥联环己烷、环己烯或哌啶部分的构型为使得R3-O取代基及所述环己烷、环己烯或哌啶部分的桥A为顺式连系的构型；
或该化合物的盐。
根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中X表示碳原子；R1a及R2a共同形成键；R1表示未取代的、被单取代、二取代或三取代的芳基，其中所述取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基所组成的组中；或R1表示未取代的杂芳基；且R2表示氢或(C1-5)烷基；
或该化合物的盐。
根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，其中，A表示-(CH2)p-，其中p表示整数2或3；
或该化合物的盐。
根据权利要求1至4中任意一项所述的式(I)化合物，其中R3表示-CO-R31，且R31表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基或(C3-6)环烷基；
或该化合物的盐。
根据权利要求1至5中任意一项所述的式(I)化合物，其中，B表示基团-(CH2)m-，且m表示整数1至3；
或该化合物的盐。
根据权利要求1至6中任意一项所述的式(I)化合物，其中，n表示整数2；
或该化合物的盐。
根据权利要求1至7中任意一项所述的式(I)化合物，其中，R4表示(C1-5)烷基；
或该化合物的盐。
根据权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物，其中，W表示
Figure A2008800137740006C1
或该化合物的盐。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物，其中，W表示
Figure A2008800137740006C2
其中，R8及R10独立为(C1-5)烷氧基，且R5及R9表示氢；
或该化合物的盐。
11.根据权利要求1至7中任意一项所述的式(I)化合物，其中W表示-NR11-CO-R12且R12表示未取代的、被单取代或二取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自由(C1-2)烷氧基所组成的组中；
或该化合物的盐。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，该化合物选自下列化合物：
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，3S，4S)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲；
(1R，3R，4R)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛--烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3H-苯并咪唑-4-醇；
(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
(1S，2R，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2S，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
N-(3-{[2-((1S，2R，4S)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-(3-{[2-((1R，2S，4R)-2-羟基-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2，N-二甲基-丙酰胺；
N-[2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙酰胺；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，2R，4R，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1S，2S，4S，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R，2S，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1S，2R，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R，2R，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1S，2S，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-醇；
(1R，2R，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
(1S，2S，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
(1R，2S，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
(1S，2R，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-醇；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2，6-二甲基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-邻甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-间甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-对甲苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(3-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-氟-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-吡啶-3-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-萘-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2R，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，3S，4S)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲酯；
异丁酸(1R，3R，4R)-1，2，3，4，9，10-六氢-3-羟基-3-{N-甲基-N-(3-苯并咪唑-2-基丙基)氨基乙基}-1，4-乙桥菲酯；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1S，2S，4S)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；
2-(3-{[2-((1R，2R，4R)-2-异丁酰基氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻吩-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-(2-甲氧基-苯基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噻唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-噁唑-2-基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丁烷羧酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丁烷羧酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丙烷羧酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
环丙烷羧酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-异丁酰基氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-异丁酰基氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(2-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[(3-异喹啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-3-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-{2-[甲基-(3-喹啉-4-基-丙基)-氨基]-乙基}-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-5-丙基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2R，4S)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R)-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-甲基-6-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2，2-二甲基-丙酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2，2-二甲基-丙酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丙基-氨基甲酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丙基-氨基甲酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
碳酸异丙基酯(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
碳酸异丙基酯(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-乙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(7-氯-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，5-二甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(7-甲氧基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(4-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{甲基-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{甲基-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-[2-({3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-[2-({3-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R，5S)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1S，2R，4S，5R)-2-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-甲氧基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-2-基酯；
异丁酸(1R，2R，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
异丁酸(1R，2S，4R，5R)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；及
异丁酸(1S，2R，4S，5S)-5-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-3′H-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，1′-异苯并呋喃)-5-基酯；
或该化合物的盐。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用作药剂。
14.一种药物组合物，该药物组合物含有根据权利要求1至12中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
15.一种根据权利要求1至12中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求14的医药组合物在制备用于治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、缺血(肾及心脏)、包括心房颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心脏衰竭的药剂中的用途。
16.根据权利要求1至12中任意一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用于治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、缺血(肾及心脏)、包括心房颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心脏衰竭。
CN200880013774.0A 2007-04-27 2008-04-25 桥联六员环化合物 Expired - Fee Related CN101668742B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB2007/051581 2007-04-27
WOPCT/IB2007/051581 2007-04-27
IB2007051581 2007-04-27
PCT/IB2008/051599 WO2008132679A1 (en) 2007-04-27 2008-04-25 Bridged six-membered ring compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101668742A true CN101668742A (zh) 2010-03-10
CN101668742B CN101668742B (zh) 2014-04-30

Family

ID=39736999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880013774.0A Expired - Fee Related CN101668742B (zh) 2007-04-27 2008-04-25 桥联六员环化合物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8202885B2 (zh)
EP (1) EP2152670B1 (zh)
JP (1) JP4595040B2 (zh)
KR (1) KR101114725B1 (zh)
CN (1) CN101668742B (zh)
AR (1) AR066148A1 (zh)
AU (1) AU2008243860B2 (zh)
BR (1) BRPI0810399B8 (zh)
CA (1) CA2683866C (zh)
CL (1) CL2008001205A1 (zh)
CY (1) CY1115328T1 (zh)
DK (1) DK2152670T3 (zh)
ES (1) ES2449147T3 (zh)
HK (1) HK1141296A1 (zh)
HR (1) HRP20140273T1 (zh)
IL (1) IL201730A (zh)
MA (1) MA31383B1 (zh)
MX (1) MX2009011365A (zh)
MY (1) MY149400A (zh)
NZ (1) NZ581388A (zh)
PL (1) PL2152670T3 (zh)
PT (1) PT2152670E (zh)
RU (1) RU2503663C2 (zh)
SI (1) SI2152670T1 (zh)
TW (1) TWI353837B (zh)
WO (1) WO2008132679A1 (zh)
ZA (1) ZA200908392B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153947A (zh) * 2010-10-20 2013-06-12 埃科特莱茵药品有限公司 非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物
CN103772288A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009130679A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers
RU2516247C2 (ru) * 2008-10-22 2014-05-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты
KR20110079736A (ko) * 2008-10-22 2011-07-07 액테리온 파마슈티칼 리미티드 가교된 테트라하이드로나프탈렌 유도체
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
EP2578573A4 (en) * 2010-05-24 2014-08-06 Toa Eiyo Ltd CONDENSATE IMIDAZOLE DERIVATIVE
EP2580218B1 (en) 2010-06-11 2015-02-25 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
HUE025195T2 (en) 2010-10-20 2016-02-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of bicyclo [2.2.2] octan-2-one derivatives
MX2017007874A (es) * 2014-12-24 2018-01-24 Lg Chemical Ltd Derivado de biarilo como agonista de gpr120.
TW202116314A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商普雷西斯精密藥品公司 T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184960B (en) * 1981-07-20 1984-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane
CA1319144C (en) * 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
CA2011461A1 (en) 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
IL108432A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Sankyo Co DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5489685A (en) 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
CA2462913A1 (en) 2001-10-10 2003-04-17 Aryx Therapeutics Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina
WO2009130679A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153947A (zh) * 2010-10-20 2013-06-12 埃科特莱茵药品有限公司 非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物
CN103153947B (zh) * 2010-10-20 2015-11-25 埃科特莱茵药品有限公司 非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物
CN103772288A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物
CN103772288B (zh) * 2012-10-23 2015-11-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TW200848040A (en) 2008-12-16
PT2152670E (pt) 2014-03-04
CA2683866C (en) 2016-01-26
EP2152670B1 (en) 2013-12-25
SI2152670T1 (sl) 2014-04-30
MY149400A (en) 2013-08-30
BRPI0810399A8 (pt) 2017-12-26
KR20090125856A (ko) 2009-12-07
CL2008001205A1 (es) 2008-11-14
MX2009011365A (es) 2009-11-05
RU2503663C2 (ru) 2014-01-10
BRPI0810399B1 (pt) 2019-12-17
RU2009143752A (ru) 2011-06-10
US20100130545A1 (en) 2010-05-27
HK1141296A1 (zh) 2010-11-05
CA2683866A1 (en) 2008-11-06
US8202885B2 (en) 2012-06-19
WO2008132679A1 (en) 2008-11-06
BRPI0810399B8 (pt) 2021-05-25
IL201730A0 (en) 2010-06-16
AU2008243860A1 (en) 2008-11-06
EP2152670A1 (en) 2010-02-17
ZA200908392B (en) 2011-02-23
AU2008243860B2 (en) 2013-04-18
HRP20140273T1 (hr) 2014-04-25
ES2449147T3 (es) 2014-03-18
JP4595040B2 (ja) 2010-12-08
JP2010527330A (ja) 2010-08-12
NZ581388A (en) 2011-05-27
CN101668742B (zh) 2014-04-30
CY1115328T1 (el) 2017-01-04
AR066148A1 (es) 2009-07-29
KR101114725B1 (ko) 2012-06-12
TWI353837B (en) 2011-12-11
IL201730A (en) 2015-09-24
PL2152670T3 (pl) 2014-05-30
MA31383B1 (fr) 2010-05-03
BRPI0810399A2 (pt) 2014-11-04
DK2152670T3 (en) 2014-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101668742B (zh) 桥联六员环化合物
KR100655808B1 (ko) 혈관 손상제로서 콜치놀 유도체, 그것의 용도 및 제조 방법
JPH07502742A (ja) Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体
JPH06509820A (ja) 選択的ホスホジエステラーゼ■阻害剤としての三置換フェニル誘導体
JP2004533464A (ja) ヘテロアリールスルホニル側鎖を有するアントラニル酸アミド、その製造方法、その医薬または診断助剤としての使用、およびこの化合物を含有する医薬製剤
CN102015658B (zh) 用作为钙通道阻断剂的苯并咪唑衍生物
WO2014135617A1 (en) Novel sulfonamide trpa1 receptor antagonists
JP5006344B2 (ja) ヘテロ二環性アミド誘導体
JPS63107958A (ja) 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤
AU2002333626B2 (en) 1-glyoxlylamide indolizines for treating cancer
CN102177133A (zh) 四氢萘化合物
AU2002333626A1 (en) 1-glyoxlylamide indolizines for treating cancer
CN103665042A (zh) 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN104341481B (zh) 一种磺酰胺化合物的合成和应用
CN110183433B (zh) 吡唑类化合物及其制备方法与用途
WO2002006249A1 (fr) Procede de fabrication d'un derive de 1,2,3 triasol substitue en position 1
JP6545254B2 (ja) リン含有フェナントロリン誘導体及びその調製方法と応用
JPH0662567B2 (ja) ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
CN102186829A (zh) 桥连四氢萘衍生物
US20150291507A1 (en) Panthenyl docosahexaeneoate and its use for treating and preventing cardiovascular diseases
CN101287712B (zh) 杂环化合物
US20090247588A1 (en) 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as hdl-cholesterol raising agents
US6214882B1 (en) Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof
CN105541766B (zh) 一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途
WO2005063671A1 (ja) エーテル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171113

Address after: Swiss A Skei Weil

Patentee after: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD.

Address before: Swiss A Schriewer

Patentee before: Actelion Pharmaceuticals Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140430