CN103153947A - 非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物 - Google Patents

非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的非对映选择性制备的新颖方法，该化合物即为式(II)化合物，可随后进一步转化为式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物：
Figure DDA00002987285300011
式(I) 式(II)。本发明进一步涉及新颖的甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基(oxo)-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯化合物，该化合物为式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物的制备中适用的中间物。

Description

非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物
【技术领域】
本发明涉及一种用于(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的非对映选择性制备的新颖方法，该化合物即为式(II)化合物，可随后进一步转化为式(I)化合物：
Figure BDA00002987285200011
   式(I)                    式(II)。
本发明进一步涉及新颖的式(V)的甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯化合物。本发明的式(V)化合物可用作制备式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物的中间物。该式(I)化合物为WO2008/132679及WO2009/130679中所描述的某些钙离子通道阻断剂的合成中的关键构筑嵌段。其尤其可进一步转化为化合物异丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或其相应(1S,2S,4S)-立体异构体。
【背景技术】
此外，式(I)化合物可用于合成式(III)的手性双环二烯：
Figure BDA00002987285200021
   式(III)
其中R4表示可由有机金属试剂引入的任何基团；尤其为烷基或芳基。式(III)化合物，尤其C2对称性2,5-双取代的双环[2.2.2]辛-2,5-二烯(bod*)作为不对称催化中的手性配位体快速地获得极大关注，参见例如：E.Carreira等人，Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,2-23；T.Hayashi等人，Aldrichim.Acta.2009,42,31。当前合成方法的产率通常极低。
式(I)化合物自文献(T.Kinoshita,K.Haga,K.Ikai,K.Takeuchi,Tetrahedron Letters1990,31,4057-4060)已知，然而其通常以多步骤反应合成，在关键步骤中使用2-(三甲基硅烷氧基)-1,3-环己二烯与α-氯丙烯腈(Funel,J.-A.;Schmidt,G.;Abele,S.Org.Process Res.Dev.公开日期(网路):2011年6月27日；Y.Luo,A.J.Carnell,J.Org.Chem.2010,75,2057-2060)或与α-乙酰氧基丙烯腈(N.H.Werstuik,S.Yeroushalmi,H.Guan-Lin,Can.J.Chem.1992,70,974-980及WO2008/132679；WO2009/130679)的狄尔斯-阿尔德反应(Diels Alder reaction)；或氢醌与顺丁烯二酸酐的狄尔斯-阿尔德反应(R.K.Hill,G.H.Morton,J.R.Peterson,J.A.Walsh,L.A.Paquette,J.Org.Chem.1985,50,5528-5533)。该方法通常具有外消旋双环[2.2.2]辛烷-2,5-二酮作为中间物且通常产率极低，使用昂贵且有毒的起始物质及/或在大规模使用时不够稳定。
制备式(II)化合物的方法在文献中已知(M.Bella等人；「Synergic asymmetric organocatalysis(SAOc)of Chinchonaalkaloids and secondary amines in the synthesis ofbicyclo[2,2,2]octan-2-ones」;Chem.Commun.2009,597-599)。所描述的方法涉及2-环己烯-1-酮及苯乙醛或其在苯环处经取代的衍生物，或2-苯基-丙醛(氢化阿托醛(hydratropaldehyde))由5员环胺基酸(诸如脯胺酸或结构(IV)的环状半胱胺酸衍生的催化剂)的盐催化的连续一锅式(串联)迈克尔加成-醛醇环化(Michael addition-aldolcyclization)。然而，当金鸡纳生物碱衍生物(诸如奎宁)作为大型手性碱与结构(IV)的半胱胺酸衍生的催化剂组合使用，其中手性碱及催化剂各以25mol%的量使用时，该方法仅产生高度非对映选择性(dr<1:10)以及中度对映选择性(ee高达87%)。
   結構(IV)                         奎寧
当使用小型碱(例如在不存在奎宁碱的情况下脯胺酸的锂盐)及基质2-苯基-丙醛时，该方法产生低非对映异构体比率(d.r.1:1.3)及低对映选择性(至多33%ee)。使用小型胺碱[三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)]替代锂作为添加剂(再次使用相同基质：2-苯基-丙醛)会产生类似低选择性。在基质苯乙醛的情况下，使用脯胺酸锂盐产生类似结果[低非对映异构体比率(d.r.=1:4)及低对映选择性(至多17%ee)]。因此，小型胺碱尚未与基质苯乙醛组合使用。实情为，Bella等人声称当使用脯胺酸时，「已证实获得主要非对映异构体的高ee具有挑战性[在苯乙醛作为基质的情况下]」。指出使用作为大型胺碱的奎宁与结构(IV)的胺的组合获得的优良非对映选择性及对映选择性系归因于催化剂系统的两种组分的协同有益作用。在上文所引用的论文第598页中[结构(IV)的催化剂的情形下]，Bella等人声称「奎宁作为共催化剂不仅使对映选择性增加至82%ee，且亦诱导优先形成一种非对映异构体」且「假设较大阳离子(质子化奎宁替代Li+)[...]增强Re面遮蔽，则ee的增加合理化」。
尽管Bella等人提出此教示，但现意外发现2-环己烯-1-酮与(经取代的)苯乙醛的高度非对映选择性串联迈克尔加成-醛醇环化可在不使用成本密集型手性奎宁碱的情况下由脯胺酸催化。该方法可使用商业上更容易获得的由脯胺酸及非手性碱组成的催化剂系统，尤其在小型及不太昂贵的非手性含N(含氮)碱存在下进行，或甚至在完全不存在任何碱的情况下使用脯胺酸进行。
本发明方法使得所需非对映异构体沉淀，其接着由固体-液体分离进行分离，从而以规模可变的方式产生具有优良产率及高度非对映选择性的所需式(II)化合物的非对映异构体。若使用对映异构性增浓的脯胺酸，则该方法可产生对映异构性增浓的产物。立体选择仅取决于脯胺酸的绝对构型，亦即使用D-脯胺酸与使用L-脯胺酸相比产生具有相对绝对构型的式(II)化合物。无需手性碱的协同作用。对映异构性增浓产物的简单再结晶可使对映异构体过量进一步显着增加。
本发明方法为规模可变的且可在极简单条件下进行，从而使得单元操作显着减少。此外，该方法可由两步骤反应扩展，该反应包含极温和且可改变规模的脱去反应作为关键步骤以获得适用的呈对映异构性增浓形式的式(I)的构筑嵌段。上文所引用的文献中未揭示该方法。
【发明内容】
1)在第一实施方式中，本发明涉及一种合成(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的非对映选择性方法，该化合物即为式(II)化合物(无论呈外消旋形式或呈对映异构性增浓形式)：
Figure BDA00002987285200051
   式(II)
该方法包含以下各物的环化：
·2-环己烯-1-酮，及
·式Ar-CH2-CHO的化合物，其中Ar表示芳基；
在以下各物存在下：
·脯胺酸(无论呈外消旋形式或呈对映异构性增浓形式)；及
·由下列各物组成的群组中选出的溶剂：芳族溶剂、醚溶剂、氯化有机溶剂、及酯、或者它们的混合物；其中该溶剂以相对于2-环己烯-1-酮为约1至10体积(特别为约3至10体积)的量存在；
·及可选地在非手性碱存在下；
其中该式(II)化合物藉由固体-液体分离方法从反应混合物中分离出来。
实施方式1)的方法为非对映选择性方法。其通常产生大于90:10、特别大于95:5、尤其大于99:1的非对映异构体比率[相对于其他非对映异构体的总和：(1R*,4R*,5R*,6R*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮、(1R*,4R*,5R*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮、(1R*,4R*,5S*,6R*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮]的分离的(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物。在特定实施方式中，分离基本上非对映异构性纯的式(II)化合物。
可选地在非手性碱存在下进行实施方式1)的方法。该方法较佳在不存在手性碱(其较为昂贵且本发明方法中无需使用其获得高度非对映选择性)的情况下进行。该方法尤其在非手性碱存在下或在完全不存在碱的情况下进行。尽管并非较佳，但使用手性碱(例如呈与非手性碱的混合物形式)属于本发明方法的范畴，因为本发明的非对映选择性不会由于该手性碱存在而受不利影响。任何非手性碱均适用作非手性碱，尤其较佳为市售的熟知碱，涉及低成本物品。当添加至反应混合物中时，该碱较佳使得反应混合物中pH值为约7至10(尤其为8至10)。该碱的较佳实施方式为非手性含N碱、碱水溶液或水性缓冲溶液；或其混合物。非手性含N碱特别系选自由以下组成的群：三级胺碱，如NR1R2R3，其中R1、R2及R3独立地表示烷基；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；脒碱，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)及吡啶，其中吡啶未经取代(较佳)或经甲基单取代、双取代或三取代。该非手性含N碱通常以相对于2-环己烯-1-酮为约0.1当量至0.5当量的量存在。碱水溶液可为该非手性含N碱的水溶液；或其特别为碱金属氢氧化物溶液，尤其诸如NaOH水溶液或KOH水溶液。该碱水溶液通常以相对于2-环己烯-1-酮为约0.05当量至0.3当量的量存在。水性缓冲溶液特别为磷酸钠缓冲液(例如20mMNa3PO4缓冲液，pH8)或熟习此项技术者已知的其他水性缓冲系统。该水性缓冲液通常以相对于2-环己烯-1-酮为约0.4至1体积的量存在。若使用混合物，则该混合物较佳为非手性含N碱与水性缓冲溶液的混合物。在该混合物中，非手性含N碱通常以相对于2-环己烯-1-酮为约0.1当量至0.5当量的量存在；且水性缓冲液通常以相对于2-环己烯-1-酮为约0.4至1体积的量存在。实施方式1)的方法亦可在完全不存在碱的情况下进行。
市售脯胺酸(无论呈外消旋形式或呈对映异构性增浓形式)通常以约0.1至0.5当量的量使用。尽管并非本发明的本身部分，但以下内容应加以说明以便更好地理解本发明：已发现脯胺酸另外可由脯胺酸酯(诸如脯胺酸甲酯)替换。
用于实施方式1)的方法的溶剂为芳族溶剂，诸如甲苯及苯甲醚(anisol)；醚溶剂，诸如叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃(THF)、二恶烷及2-甲基-四氢呋喃；氯化有机溶剂，诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯及1,2-二氯苯；或酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯及乙酸正丁酯；或该溶剂的混合物。较佳溶剂为芳族溶剂，特别诸如甲苯；及醚溶剂，特别诸如叔丁基甲基醚(TBME)。所有溶剂均可在无额外干燥程序下按购买品原样使用。
2)在第二实施方式中，根据实施方式1)的方法在由下列各物组成的群组中选出的非手性碱存在下进行：
·非手性含N碱；
·碱水溶液或水性缓冲溶液；及
·非手性含N碱与水性缓冲溶液的混合物。
3)在第三实施方式中，根据实施方式1)或2)的方法在以下各物存在下进行：
·碱水溶液或水性缓冲溶液；或
·非手性含N碱与水性缓冲溶液的混合物。
根据实施方式3)的该方法产生高非对映异构体纯度的式(II)化合物，但即使当使用对映异构性增浓的脯胺酸时仍未观测到对映异构性增浓。该方法产生外消旋式(II)化合物，在需要获得呈外消旋形式的式(II)化合物的情况下可为较佳方法，但例如出于商业原因，较佳使用对映异构性增浓的D-脯胺酸或L-脯胺酸。该方法较佳在醚溶剂(特别为TBME)或芳族溶剂(特别为甲苯)或其混合物中进行。以下实施方式7)至36)对实施方式3)的该非对映选择性方法进行必要修正。
本发明的其他实施方式呈现于下文中：
4)在第四实施方式中，根据实施方式1)的方法在非手性含N碱存在下或在不存在碱的情况下进行。
根据实施方式4)的该方法在非手性含N碱存在下在不存在手性碱、未添加碱水溶液或水性缓冲溶液的情况下；或在未添加任何碱，尤其不存在任何手性碱、未添加碱水溶液或水性缓冲溶液的情况下；在根据实施方式1)的溶剂或溶剂混合物中，在未添加水的情况下进行。根据实施方式4)的该方法产生如上所述的高非对映异构体纯度的式(II)化合物。
此外，若使用对映异构性增浓的脯胺酸，则获得对映异构性增浓的式(II)化合物。
5)在另一实施方式中，根据实施方式1)的方法在非手性含N碱存在下进行。
根据实施方式5)的该方法在非手性含N碱存在下在未添加碱水溶液或水性缓冲溶液的情况下，尤其于根据实施方式1)的溶剂中，在未添加水的情况下进行。根据实施方式5)的该方法产生如上所述的高非对映异构体纯度的式(II)化合物。
此外，若使用对映异构性增浓的脯胺酸，则获得对映异构性增浓的式(II)化合物。
6)在另一实施方式中，根据实施方式1)的方法在不存在碱的情况下进行。
根据实施方式6)的该方法在未添加任何碱，尤其不存在任何手性碱，且亦不存在非手性含N碱的情况下且在未添加碱水溶液或水性缓冲溶液的情况下，尤其于根据实施方式1)的溶剂中，特别在未添加水的情况下进行。根据实施方式6)的该方法产生如上所述的高非对映异构体纯度的式(II)化合物。
此外，若使用对映异构性增浓的脯胺酸，则获得对映异构性增浓的式(II)化合物。
7)另一实施方式涉及根据实施方式4)至6)的方法，其中该方法在对映异构性增浓的D-脯胺酸或L-脯胺酸(尤其为基本上纯的D-脯胺酸或特别为L-脯胺酸)存在下进行。
在子实施方式中，若该方法在L-脯胺酸存在下进行，则获得呈对映异构性增浓形式的式(IIa)化合物，或在另一子实施方式中，若该方法在D-脯胺酸存在下进行，则获得呈对映异构性增浓形式的式(IIb)化合物：
Figure BDA00002987285200111
   式(IIa)                        式(IIb)。
8)另一实施方式涉及根据实施方式4)至7)的方法，其中对映异构体比率为至少约60:40(特别为至少约70:30)。
为避免任何疑问，若该方法在L-脯胺酸存在下进行，则对映异构体比率系指式(IIa)化合物:式(IIb)化合物的比率；且若该方法在D-脯胺酸存在下进行，则对映异构体比率系指式(IIb)化合物:式(IIa)化合物的比率；两种比率均为至少约60:40(特别为至少约70:30)。
9)另一实施方式涉及根据实施方式4)至8)中任一者的方法，其中若该方法在对映异构性增浓的脯胺酸(尤其L-脯胺酸)存在下进行，则分离的对映异构性增浓的式(II)化合物在后续步骤中再结晶。用于该再结晶的溶剂较佳选自由醚(特别为THF)、乙腈、酮(特别为丙酮)及醇(特别为乙醇)组成的群。溶剂特别为THF或乙腈，尤其为THF。
10)另一实施方式涉及根据实施方式9)的方法，其中自该再结晶获得的式(II)化合物的对映异构体比率为至少约90:10(特别为至少约95:5)。
11)另一实施方式涉及根据实施方式1)至10)中任一者的方法，其中该方法在芳族溶剂(特别为甲苯)或醚溶剂(特别为TBME)存在下进行。
12)另一实施方式涉及根据实施方式1)至10)中任一者的方法，其中该方法在芳族溶剂(特别为甲苯)存在下进行。
13)另一实施方式涉及根据实施方式4)至12)中任一者的方法，其中该溶剂基本上不含水。
14)另一实施方式涉及根据实施方式1)至13)中任一者的方法，其中该方法在约0℃至55℃的温度下(尤其在约30℃至50℃下，特别在约45℃下)进行。
15)另一实施方式涉及根据实施方式2)至14)中任一者的方法，其中若存在该非手性含N碱，则其分子量低于约200。
16)另一实施方式涉及根据实施方式2)至14)中任一者的方法，其中若存在该非手性含N碱，则其选自：NR1R2R3，其中R1、R2及R3独立地表示烷基；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)；及吡啶，其中吡啶未经取代(较佳)或经甲基单取代、双取代或三取代。
17)另一实施方式涉及根据实施方式2)至14)中任一者的方法，其中若存在该非手性含N碱，则其选自由以下组成的群：三乙胺、二异丙基-乙胺、三丁胺、三辛胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及吡啶。
18)另一实施方式涉及根据实施方式1)至17)中任一者的方法，其中若存在该非手性含N碱，则其选自由三乙胺、二异丙基-乙胺及三丁胺组成的群(尤其为三乙胺及二异丙基-乙胺)。
19)另一实施方式涉及根据实施方式1)至18)中任一者的方法，其中若存在该非手性含N碱，则其以相对于2-环己烯-1-酮为约0.1当量至0.5当量(特别为约0.2当量至0.3当量；尤其为约0.25当量)的量存在。
20)另一实施方式涉及根据实施方式1)至19)中任一者的方法，其中脯胺酸以相对于2-环己烯-1-酮为约0.05当量至0.5当量(特别为约0.2当量至0.3当量；尤其为约0.25当量)的量存在。
21)另一实施方式涉及根据实施方式1)至20)中任一者的方法，其中该式Ar-CH2-CHO的化合物以相对于2-环己烯-1-酮为约1当量至2当量(特别为约1当量至1.3当量；尤其为约1.1当量)的量存在。
22)另一实施方式涉及根据实施方式1)至21)中任一者的方法，其中该溶剂以相对于2-环己烯-1-酮为约3至10体积(尤其约5至7体积)的量存在。
23)另一实施方式涉及根据实施方式1)至22)中任一者的方法，其中该方法进行至少24小时(特别为约24小时至10天；尤其为约4天)。
24)另一实施方式涉及根据实施方式1至23)中任一者的方法，其中若使用非手性碱，则反应混合物的pH值为约8至10。
在子实施方式中，若非手性碱由碱水溶液或水性缓冲溶液组成或由非手性含N碱与水性缓冲溶液的混合物组成，则反应混合物的pH值尤其为约9至10。
在另一子实施方式中，若非手性碱由非手性含N碱组成，则反应混合物的pH值尤其为约8至9。若完全不使用碱，则反应混合物的pH值通常为约6至8。
25)另一实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任一者的方法，其中该式(II)化合物于反应混合物中以大于约70:30(特别大于约80:20，尤其大于90:10)的非对映异构体比率形成。
为避免任何疑问，在实施方式25)中，术语「反应混合物中形成」的式(II)化合物的非对映异构体比率系指如使用反应混合物的制程中控制量测所观测到的非对映异构体比率。术语关于式(II)化合物的非对映异构体比率系指式(II)化合物(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮(无论呈外消旋形式或对映异构性增浓形式，因此对应于式(IIa)化合物或式(IIb)化合物或其任何混合物)与其他非对映异构体((1R*,4R*,5R*,6R*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮、(1R*,4R*,5R*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮、(1R*,4R*,5S*,6R*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮)的总和的比率；其中结构(dia-II)的化合物(1R*,4R*,5R*,6R*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮(无论呈外消旋形式或对映异构性增浓形式)通常为最重要的次要非对映异构体：
   式(II)                         結構(dia-II)。
26)另一实施方式涉及根据实施方式1)至25)中任一者的方法，其中该藉由固体-液体分离方法从反应混合物的分离系如下达成：
·藉由在反应温度下对沉淀产物进行固体-液体分离(尤其过滤)；或
·藉由
1.使反应混合物冷却至低于反应温度的温度，及
2.对沉淀产物进行固体-液体分离(尤其过滤)。
27)本发明的另一态样涉及根据实施方式1)至26)中任一者的方法，其中式(II)化合物进一步转化为式(I)化合物：
Figure BDA00002987285200152
   式(I)。
28)另一实施方式涉及根据实施方式27)的方法，其中经脱去步骤实现该使式(II)化合物转化为式(I)化合物。
29)另一实施方式涉及根据实施方式28)的方法，其中该脱去步骤包含活化式(II)化合物的醇官能基。
30)另一实施方式涉及根据实施方式28)或29)的方法，其中式(V)化合物[亦即化合物甲烷磺酸(1S*,2R*,3R*,4S*)-6-侧氧基-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯]：
Figure BDA00002987285200161
     式(V)
为该脱去步骤的中间物。
31)另一实施方式涉及实施方式27)至30)中任一者的方法，其中式(I)化合物分别以式(I)化合物的对映异构性增浓(R,R)-异构体及(S,S)-异构体形式获得：
Figure BDA00002987285200162
   (R，R)-式(I)          (S，S)-式(I)。
为避免任何疑问，实施方式29)尤其涉及实施方式27)至30)及实施方式7)的方法，其中实施方式8)至26)的特定条件进行必要修正。
32)另一实施方式涉及实施方式27)至30)中任一者的方法，其中式(I)化合物以外消旋形式或以任何比率的对映异构体混合物形式获得；且式(I)化合物的对映异构性增浓(R,R)-异构体及(S,S)-异构体：
Figure BDA00002987285200163
   (R，R)-式(I)          (S，S)-式(I)
系分别藉由随后使用制备型手性HPLC分离对映异构体而获得。
为避免任何疑问，实施方式32)尤其涉及实施方式27)至30)及实施方式3)，或实施方式4)至6)中任一者的方法，其中脯胺酸以外消旋形式使用。
33)本发明的另一态样涉及根据实施方式27)至32)中任一者的方法，其中式(I)化合物进一步转化为式(III)化合物：
   式(III)
其中R4表示可由有机金属试剂(尤其为有机锂、有机镁或有机硼试剂)引入的任何基团；R4尤其表示烷基或芳基。
在子实施方式中，藉由直接加成及脱去的顺序或藉由使该有机金属试剂与各别式(VI)的烯醇三氟甲烷磺酸酯偶合来实现该转化：
Figure BDA00002987285200172
     式(VI)。
34)另一实施方式涉及根据实施方式33)的方法，其中经加成-脱去顺序来实现该转化。
35)另一实施方式涉及根据实施方式34)的方法，其中式(VII)化合物为该加成-脱去顺序中的中间物：
Figure BDA00002987285200181
   式(VII)
其中该式(VII)化合物藉由该有机金属试剂与式(I)化合物的酮的加成反应获得。
36)另一实施方式涉及根据实施方式33)至35)中任一者的方法，其中R4与Ar不同；亦即式(III)化合物不为C2对称性。
37)另一实施方式涉及实施方式33)至36)中的任一者的方法，其中式(III)化合物分别以式(III)化合物的对映异构性增浓(R,R)-异构体及(S,S)-异构体形式获得：
Figure BDA00002987285200182
   (R，R)-式(III)          (S，S)-式(III)。
为避免任何疑问，实施方式37)尤其涉及实施方式31)的方法。
38)本发明的另一态样涉及新颖的具有相对构型(1R*,2S*,3S*,4R*)的式(V)化合物[亦即该化合物为甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯]：
   式(V)
其中
Ar表示芳基。
在子实施方式中，该式(V)化合物特别为对映异构性增浓的(较佳为基本上对映异构性纯的)；亦即该化合物为具有绝对构型(1R,2S,3S,4R)的对映异构性增浓化合物或具有绝对构型(1S,2R,3R,4S)的对映异构性增浓化合物。
该化合物为实施方式30)的方法中的中间物。
39)另一实施方式涉及根据实施方式38)的式(V)化合物，其选自由以下组成的群：
甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯；及
rac-甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯。
40)本发明的另一态样涉及根据实施方式27)至32)中任一者的方法，其中式(I)化合物(其中在此特定情况下，Ar表示苯基)进一步转化为以下化合物中的任一者：
rac-异丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯、异丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；或尤其为异丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
根据实施方式40)的该多步骤转化尤其描述于WO2009/130679中(实施例1A、2A、3A)，该参考文献以全文引用的方式并入本文中：在第一步骤中，式(I)化合物(其中在此特定情况下，Ar表示苯基)(且其中应充分了解，该式(I)化合物可以外消旋或适当对映异构性增浓形式使用)转化为(1R*,2R*,4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁酯；其又脱除保护基，产生化合物(1R*,2R*,4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸；该化合物又与3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺偶合，产生(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺；其又可还原为(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；该化合物又可经酰化为化合物(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯，其为钙离子通道阻断剂。
如本文中所用的术语「芳基」意谓苯基或萘基(较佳为苯基)，该基团未经取代(较佳)或经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基组成的群。
术语「杂芳基」意谓含有1至最多4个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10员单环或稠合双环芳环。单环杂芳基的实施例为5员单环杂芳基，诸如呋喃基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基；及6员单环杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。双环杂芳基的实施例包含8员双环杂芳基，诸如4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基及咪唑并[2,1-b]噻唑基；9员双环杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并恶二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；及10员双环杂芳基，诸如喹啉基、异喹啉基、啶基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。
单独或组合使用的术语「烷基」系指含有1至8个碳原子的饱和直链或分支链烷基。术语「(Cx-y)烷基」(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷基。举例而言，(C1-4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的实施例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基及乙基。最佳为甲基。
单独或组合使用的术语「烷氧基」系指烷基-O-基团，其中烷基如先前定义。术语「(Cx-y)烷氧基」(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意谓式(C1-4)烷基-O-基团，其中术语「(C1-4)烷基」具有先前给出的含义。(C1-4)烷氧基的实施例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为乙氧基且尤其为甲氧基。
术语「氟烷基」系指含有1至3个碳原子的如先前定义的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语「(Cx-y)氟烷基」(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的氟烷基。举例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟置换。氟烷基的代表性实施例包括三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。较佳为(C1)氟烷基，诸如三氟甲基。
术语「氟烷氧基」系指含有1至3个碳原子的如先前定义的烷氧基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的氟烷氧基。举例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟置换。氟烷氧基的代表性实施例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为(C1)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
如本文中所用的术语「卤素」意谓氟、氯、溴或碘，较佳为氯。
如用于取代基R4的术语「可由有机金属试剂引入的任何基团」意谓可经能够在酮羰基上进行加成反应的有机金属试剂安装的各种残基。该术语尤其表示可使用有机锂、有机镁、有机硼、有机铝或有机锌试剂，特别为有机锂、有机镁或有机硼试剂引入的任何残基。该残基的实施例为烷基；芳基；烯基；及经一或多个选自氟、烷氧基、芳基及-CO-R5(其中R5为烷基或烷氧基)的取代基取代的烷基。此外，在一些情况下，亦可经有机金属试剂引入杂芳基，尤其诸如5或6员杂芳基。该残基的较佳实施例为烷基及芳基。
如本文中单独或组合使用的术语「烯基」系指含有2至6个碳原子及至少1个碳-碳双键的直链或分支链烃链。术语「(Cx-y)烯基」(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的烯基。烯基的代表性实施例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基(亦称为「烯丙基」)、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基，尤其为乙烯基或2-丙烯基。
术语「固体-液体分离」系指熟习此项技术者熟知的常用固体-液体分离技术(参见例如Perry's ChemicalEngineers'Handbook,第7版,Perry,R.H.;Green,D.W.McGraw-Hill1997)。详言的，该术语包括诸如过滤、离心及重力沈积的技术；尤其为过滤。
术语「液体-液体萃取」系指熟习此项技术者熟知的常用液体-液体萃取或洗涤技术(参见例如Perry's ChemicalEngineers'Handbook,第7版,Perry,R.H.;Green,D.W.McGraw-Hill1997)。详言的，该术语包括使用沈降器、旋风器、离心机、混合器-沈降器、各种连续接触设备的洗涤或萃取技术；蒸馏：分批及连续蒸馏；及超临界流体分离技术。
除非关于温度使用，否则在本申请案中置于数值「X」的前的术语「约」系指自X减10%X延伸至X加10%X的区间，且较佳系指自X减5%X延伸至X加5%X的区间。若术语约置于某一范围的前，则各别区间将适用于该范围的两个端点值。在特定温度情况下，在本申请案中置于温度「Y」的前的术语「约」系指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且较佳系指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
当词语「在…的间」或「至」用于描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言，若温度范围描述为介于40℃与80℃的间(或40℃至80℃)，则此意谓端点40℃及80℃包括于该范围中；或若变数定义为介于1与4的间(或1至4)的整数，则此意谓变数为整数1、2、3或4。
表述%w/w系指与所述组合物的总重量相比的重量百分比。同样，表述v/v系指所述两种组分的体积比。同样，表述%a/a系指层析图中相对于曲线下面积(亦即积分)的纯度，较佳量度UV吸收。表述「体积(vol)」表示体积(L，例如溶剂体积)/重量(kg，例如反应物重量)。举例而言，7体积表示7公升(溶剂)/公斤(反应物)。
术语「增浓」，例如当用于对映异构体或非对映异构体情形中时，在本发明的情形中应理解为尤其意谓各别对映异构体/非对映异构体以明确指定的比率(进行必要修正：纯度)存在；通常相对于各别其他对映异构体/非对映异构体以至少60:40，尤其至少70:30且特别为至少90:10的比率存在(进行必要修正：纯度为60%/70%/90%)。该术语较佳系指各别基本上纯的对映异构体/非对映异构体。
术语「基本上」，例如当用于诸如「基本上纯」的术语中时，在本发明的情形中应理解为尤其意谓各别立体异构体/组合物/化合物等为至少90重量百分比、尤其至少95重量百分比且特别为至少99重量百分比的量的各别纯立体异构体/组合物/化合物等。
立体异构体的相对构型表示如下：例如，若未明确提及为外消旋物，则甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯表示甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯或甲烷磺酸(1S,2R,3R,4S)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯，或该两种对映异构体的任何混合物。
【具体实施方式】
根据本发明，可藉由下文给出的方法制备式(I)至式(III)的化合物。通常，该化合物根据以下一般反应流程1至5中概述的一般反应顺序来制备。Ar具有实施方式1)中给出的含义。
一般反应流程1：
Figure BDA00002987285200261
環己烯酮             苯乙醛                  式(II)
在步骤a的第一变体中，2-环己烯-1-酮与苯乙醛在脯胺酸及可选地选用的非手性含N碱存在下反应，获得式(II)化合物[此处：对应于式(IIa)的对映异构性增浓非对映异构体]。典型条件如下：溶剂可为芳族溶剂，诸如甲苯及苯甲醚；醚溶剂，诸如叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃(THF)、二恶烷及2-甲基-四氢呋喃；氯化有机溶剂，诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯及1,2-二氯苯；或酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯及乙酸正丁酯。较佳溶剂为芳族溶剂，诸如甲苯；及醚溶剂，诸如叔丁基甲基醚(TBME)。溶剂以相对于2-环己烯-1-酮为3至10体积(通常5至7体积)的量使用。脯胺酸以相对于2-环己烯-1-酮为约0.05当量至0.5当量(通常约0.25当量)的量存在。苯乙醛(Ar-CH2-CHO)以相对于2-环己烯-1-酮为约1当量至2当量(通常约1.1当量)的量存在。若存在，则较佳的非手性含N碱为三级胺碱，如三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺。该非手性含N碱可以例如相对于2-环己烯-1-酮为约0.1当量至0.5当量(通常为0.25当量)的量存在。反应温度为0-55℃，通常为45℃。反应进行至少24小时，通常为约4天。该时间后，向混合物中添加水。水的量为相对于2-环己烯-1-酮为约1至5体积，通常为约2体积。接着藉由固体-液体分离处理混合物。举例而言，可在反应温度下过滤或首先冷却至20-25℃且接着过滤。滤饼首先用水洗涤，接着用溶剂(例如甲苯)洗涤。用于水及甲苯洗涤步骤的水及甲苯的量为相对于2-环己烯-1-酮为1-3体积，通常为约1体积。重复洗涤步骤多达5次，通常为3次。在减压下于高温(通常为45℃)下干燥所得式(II)化合物。根据此方案合成的式(II)化合物的非对映异构体比率通常高于99:1且对映异构体比率(e.r.)高于60:40。
自以上方法获得的对映异构性增浓的式(II)化合物的后续再结晶(特别自THF(约10体积)再结晶)通常使对映异构体比率为至少90:10。
在第二变体中，在存在或不存在该非手性含N碱的情况下使用碱水溶液来产生呈外消旋形式的式(II)化合物。典型条件如下：碱水溶液特别为碱金属氢氧化物溶液，尤其诸如NaOH水溶液或KOH水溶液。该碱水溶液通常以相对于2-环己烯-1-酮为约0.05当量至0.3当量(通常0.25当量)的量存在。水性缓冲溶液特别为磷酸钠缓冲液(例如20mMNa3PO4缓冲液，pH8)或熟习此项技术者已知的其他水性缓冲系统。该水性缓冲液以相对于2-环己烯-1-酮为约0.4至1体积(通常0.7体积)的量存在。若使用混合物，则该混合物较佳为非手性含N碱与水性缓冲溶液的混合物。在该混合物中，非手性含N碱以相对于2-环己烯-1-酮为约0.1当量至0.5当量(通常0.25当量)的量存在；且水性缓冲液以相对于2-环己烯-1-酮为约0.4至1体积(通常0.7体积)的量存在。反应进行至少24小时，通常为1-4天。
步骤a的技术优点为：
·获得高非对映异构体纯度的化合物。
·使用商业上容易获得且便宜的催化剂系统。
·合成过程简单，有效且适于大规模使用。
·可藉由选择适当反应条件获得对映异构性增浓或外消旋式(II)化合物。
·对映异构性增浓的式(II)化合物可由后续再结晶步骤进一步增浓。
一般反应流程2：
   式(II)                    式(V)                    式(I)
在步骤b中，式(II)化合物[此处：对应于式(IIa)的对映异构性增浓非对映异构体]在碱存在下转化为相应的式(V)的甲磺酸酯衍生物。典型条件如下：合适溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、醚(诸如THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二恶烷或叔丁基甲基醚)、极性非质子性溶剂(诸如DMSO、DMF、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙酰胺)或氯化烃(诸如DCM)。最佳溶剂为甲苯。较佳试剂为甲烷磺酰氯，其以约1-2当量/当量式(II)化合物使用，通常以约1.3当量使用。适当碱为三乙胺，二乙基异丙胺或吡啶，其量为约1.5-3当量/当量式(II)化合物，通常为约1.5当量。反应通常在约10-25℃下进行约10-60分钟。反应完成后，添加水，接着进行相分离且溶剂换为步骤c的溶剂。或者，可藉由使式(II)化合物与苯甲酰氯在室温下于DCM中在三乙胺存在下反应来实现活化。或者，可藉由自庚烷/EtOAc(1:1v/v)或甲苯结晶获得呈结晶形式的式(V)化合物。
在步骤c中，藉由脱去甲烷磺酸使式(V)化合物转化为式(I)化合物[此处：对应于对映异构性增浓的式(I)化合物]。合适溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯、苯、氯苯或二甲苯)、极性非质子性溶剂(诸如DMSO、环丁砜、DMF、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙酰胺)、沸点较高的腈(诸如乙腈或丁腈)、沸点较高的醚(诸如双(2-甲氧基乙基)醚)、沸点较高的氮碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯)或吡啶类(诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)。反应在约85-160℃下，通常在约100-150℃下进行。反应时间自10分钟至16小时变化，通常为约0.5-2小时。
在较佳变体中，使用上文所提及的溶剂在碱存在下进行反应步骤c。在此情况下，当使用碱性溶剂(诸如上文所提及的沸点较高的氮碱或吡啶类)时，该溶剂可同时用作溶剂及碱。通常，合适碱为脒或胍碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯)、三级胺(诸如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或四甲基丙二胺)、无机碱(诸如碳酸钾、碳酸锂)或醇化物(诸如甲醇、乙醇或第三丁醇的锂、钠或钾盐)。碱以约1-10当量/当量式(V)化合物的量(通常为约1-2当量)使用。当同时用作溶剂及碱时，该碱以相对于式(V)化合物为约1-15体积、特别为5-10体积的量使用。可能添加剂为碘化物(诸如NaI)或锂盐(诸如LiBr)，其以约0.1-1当量/当量式(V)化合物的量使用。在特定变体中，在约140℃下于甲苯中在2当量1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯存在下经约1小时实现脱去。在另一特定变体中，在约100℃下于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯中在约1.5当量Li2CO3存在下经约0.5小时实现脱去。
在第二变体中，于DMSO中在二氧化硅存在下在不存在碱的情况下进行反应步骤c。
在第三变体中，在不存在碱的情况下藉由在140-150℃下于合适溶剂(如邻二甲苯、氯苯、3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、DMSO、环丁砜、DMF、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)中加热式(V)化合物1-2小时进行反应步骤c。用于此变体的较佳溶剂为环丁砜、N-甲基吡咯啶酮且尤其为2,4,6-三甲基吡啶。式(V)化合物的浓度为约0.5-10体积(亦即0.5-10公升溶剂/当量式(V)化合物)，通常为约1体积。反应完成后，相继添加1N HCl水溶液及合适溶剂(诸如iPrOAc、EtOAc、甲苯或庚烷)。较佳溶剂为iPrOAc、EtOAc或庚烷。有机相用稀HCl水溶液洗涤且藉由共沸蒸馏干燥。
在步骤c的较佳变体中，藉由自合适溶剂(如庚烷、叔丁基甲基醚、庚烷与叔丁基甲基醚的混合物)结晶来分离式(I)化合物。用于结晶的较佳溶剂为庚烷。
在另一变体中，合并步骤b与步骤c：因此藉由简单过滤反应混合物获得式(V)化合物且在约135℃下搅拌滤液约1-2小时以获得式(I)化合物。
步骤b及c的技术优点：
·步骤c极为紧凑，因此获得高通量。
·步骤b及c(尤其在使用较佳方法的情况下)产生具有高化学纯度的粗式(I)化合物，因此可藉由结晶进一步提高纯度，尤其在式(I)化合物为低熔点固体(其在粗产物具有低纯度的情况下可能难以结晶)的情况下。
·可合并两个步骤b及c且以一锅法进行，从而提高效率。
一般反应流程3：
Figure BDA00002987285200311
   式(II)                              式(I)
或者，式(II)化合物可在无中间形成式(V)化合物的情况下转化为式(I)化合物。在步骤d中，在约50-150℃下于溶剂中或无溶剂情况下以合适布忍斯特酸(Bronsted acid)或路易斯酸(Lewis acid)(诸如在氯化铜(I)存在下乙酸合并乙酸钠、聚磷酸、亚硫酰氯、磷酰氯或二异丙基碳化二亚胺，或单独乙酸)处理式(II)化合物约1-16小时。较佳试剂为亚硫酰氯。在此情况下，反应在约50℃下在无溶剂情况下进行约3小时。
一般反应流程4：
Figure BDA00002987285200321
   式(I)                    (R，R)-式(I)           (S，S)-式(I)
或者，在步骤e中，可藉由手性相上的层析使外消旋式(I)化合物分离为两种各别对映异构体：(R,R)-式(I)及(S,S)-式(I)。合适溶剂为烃与酯的混合物，诸如正庚烷与EtOAc的混合物，较佳为75:25v/v；或者具有0.01-0.3%三乙胺。此外，甲醇可用作洗脱剂(较佳具有0.01-0.3%三乙胺)。合适管柱包含Chiralpak AS-V或Chiralpak IA(例如20μm)。
步骤e的技术优点为：
·可获得两种对映异构体，尤其当用于制备式(III)化合物时。
·手性固定相上的分离效率较高。
一般反应流程5：
   式(I)                式(III)
在步骤f中，式(I)化合物可转化为式(III)化合物。此转化可类似于公开程序(而二酮为基质，首先合成烯醇三氟甲磺酸酯，接着与格林纳试剂(Grignard reagent)在例如Pd催化剂存在下偶合，参见Hayashi等人，J.Am.Chem.Soc.2004,126,13584)或藉由相继以有机金属试剂处理(第一子步骤)，接着脱水(第二子步骤)来实现。合适有机金属试剂为有机锂、有机镁或有机硼化合物，较佳为有机镁试剂(格林纳试剂)。可添加其他金属盐，如三氯化铈或三氯化镧、二氯化锌、氯化铜、氯化锂、(三甲基硅烷基)氯化镁、氯化镁。与有机金属试剂的反应在-80℃与30℃的间，较佳在-10℃与30℃的间进行。用于第一子步骤的合适溶剂为醚(如THF或2-甲基四氢呋喃、二甲氧基甲烷)及芳族溶剂(如甲苯)，较佳为THF或甲苯及其混合物。在第二子步骤中，中间物以酸(较佳为无机酸水溶液，最佳为HCl水溶液)或磺酰氯(尤其为甲烷磺酰氯)处理。第二子步骤在20-100℃下，通常在20-40℃下进行。水性处理得到二烯，其可藉由层析或结晶进一步纯化。在变体中，可向有机金属试剂中添加式(I)化合物。一般反应流程5中描绘的方法可类似地用于对映异构性增浓化合物以得到对映异构体增浓的式(III)化合物。
步骤f的技术优点为：
·C1对称性手性二烯或C2对称性手性二烯的合成较为灵活，对催化的作用为迄今最大。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例
给出的所有温度均为外部温度且以℃表示。化合物藉由1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)表征(Bruker；相对于所用溶剂以ppm给出化学位移；多重性：s=单峰，d=双重峰，t=三重峰；p=五重峰；hex=六重峰；hept=七重峰；m=多重峰；br=宽峰；偶合常数以Hz给出)；定量NMR的内标为1,4-二甲氧苯；藉由LC-MS及手性HPLC进行(方法定义如下)；tR以分钟给出。熔点以Büchi熔点装置B540量测且未经校正。除非另有说明，否则产率按原样给出。经校正的产率系藉由起始物质及产物的NMR分析(利用内标)校正。
LC-MS方法1：
Agilent G1956B(MS，电离：ESI+，APCI)，Agilent G1312B仓式泵，Agilent G1315C DAD，Agilent G1316B(恒温管柱腔)，Agilent G1367C(自动取样器)
注射体积：    2μL
管柱：        Kinetex C18，2.6μm，2.1×50mm
管柱流动速率：1ml/min
洗脱剂：      洗脱剂A：水，0.08%TFA(三氟乙酸)
洗脱剂B：     乙腈，0.012%TFA
梯度：        2.0min          95%B
              2.8min          95%B
              3.0min          5%B
压力：        380巴
温度：        40℃
侦测波长：    210nm
LC-MS方法2：
与LC方法1相同的硬件
注射体积：    2μL
管柱：        Eclipse Plus C18，1.8μm，2.1×50mm
管柱流动速率：1ml/min
洗脱剂：      洗脱剂A：水，0.08%TFA(三氟乙酸)
              洗脱剂B：          乙腈，0.012%TFA
梯度：        2.0min          95%B
              2.8min          95%B
              3.0min          5%B
压力：        480巴
温度：        50℃
侦测波长：    210nm
手性HPLC方法：
Dionex HPG-3400SD仓式泵，Dionex DAD-3000
注射体积：    2μL
管柱：        ChiralPak AS-H，4.6×250mm，5m
管柱流动速率：0.8ml/min
洗脱剂：      庚烷(60%)/2-丙醇(40%)
浓度：        4mg/mL庚烷/2-丙醇，1:1
侦测波长：    210nm
温度：        25℃
缩写(如本文及以上说明中所用)：
aqu.          水性
DCM           二氯甲烷
DMF           二甲基甲酰胺
DMSO          二甲亚砜
d.r.          非对映异构体比率
DSC           差示扫描热量测定
ee            对映异构体过量
equ.          当量
e.r.          对映异构体比率
EtOAc         乙酸乙酯
h             小时
iPrOAc        乙酸异丙酯
IPC           制程中控制
LC-MS         液相层析-质谱分析
GC-MS         气相层析-质谱分析
min.          分钟
m.p.          熔点
Ms            甲烷磺酰基(甲磺酰基，-SO2-CH3)
org.          有机
rac.          外消旋
r.t.          室温
soln.         溶液
TBME          叔丁基甲基醚
temp.         温度
THF           四氢呋喃
TLC           薄层层析
tR            滞留时间
%w/w          质量%(NMR分析法)
%a/a          面积%(藉由面积%表示的纯度)
实施例1：
制备(1R,4R,5S,6S)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮(化合物2)
一般方法1：
Figure BDA00002987285200371
流程1：步骤a(一般方法)
在氮气下在20-25℃下向2-环己烯-1-酮(1重量，1当量)及苯乙醛(1.1当量)于甲苯(7体积)中的混合物中相继添加L-脯胺酸(0.25当量)及碱(0.25当量)。在45℃下搅拌混合物4天。冷却悬浮液至20-25℃，添加水(2体积)且在20-25℃下搅拌混合物15分钟。过滤悬浮液且用水(3×1体积)洗涤，接着用甲苯(3×1体积)洗涤。在真空中于45℃下干燥滤饼，得到化合物2。
一般方法2：
在氮气下在20-25℃下向2-环己烯-1-酮(1重量，1当量)及苯乙醛(1.1当量)于指定溶剂(6体积)中的混合物中添加L-脯胺酸(0.25当量)。在45℃下搅拌混合物3天。冷却悬浮液至20-25℃，添加水(2体积)且在20-25℃下搅拌混合物15分钟。过滤悬浮液且用水(3×1体积)洗涤，接着用指定溶剂(3×1体积)进行洗涤步骤。在真空中于45℃下干燥滤饼，得到化合物2。
藉由1H NMR及13C NMR、LC-MS方法1及手性HPLC进行分析。藉由手性HPLC方法测定非对映异构体比率(2:dia-2的比率；根据手性HPLC方法，其他非对映异构体<0.5%)及对映异构体比率(2:ent-2的比率)。
2：无色固体；LC-MS方法1：>99%a/a，tR=1.23，[M-18+1]+=199；1H-NMR(CDCl3):δ=7.34-7.42(m,4H),7.27-7.32(m,1H),4.48(t,J=3.7Hz,1H),2.93-2.97(m,1H),2.58(q,J=3.1Hz,1H),2.49-2.56(m,1H),2.35-2.44(m,2H),1.87-1.95(m,3H),1.72-1.83(m,1H),1.42-1.53(m,1H)；13C-NMR(CDCl3):δ=215.40,142.21,128.60,127.56,126.59,74.37,52.83,51.50,45.55,34.42,20.21,18.22。
表1：使用一般方法1的实施例1A至1H(存在不同碱)
Figure BDA00002987285200381
Figure BDA00002987285200391
1)4天后反应混合物中2:dia-2的比率。
IPC：对充分搅拌的混合物取样，蒸发样品至干燥。
2mg残余物溶解于水/乙腈(1mL)中以用于LC-MS。
2)分离的产物中2:dia-2的比率。
3)分离的产物中2:ent-2的比率。
4)于甲苯(6体积)中反应。
表2：使用一般方法2的实施例1I至1K(不存在碱)。
编号 规模 溶剂 IPC d.r.1) 分离的2d.r.2) 分离的2e.r.3) 分离的2(产率)
1I 5g 甲苯 N.A. 100:0 63:37 4.5g(41%)
1J 5g TBME 66:34 100:0 62:38 3.2g(29%)
1K 5g EtOAc 79:21 100:0 63:37 3.5g(32%)
1)3天后反应混合物中2:dia-2的比率。
IPC：对充分搅拌的混合物取样，蒸发样品至干燥。
2mg残余物溶解于水/乙腈(1mL)中以用于LC-MS。
2)分离的产物中2:dia-2的比率。
3)分离的产物中2:ent-2的比率。
1L)制备(1S,4S,5R,6R)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮(化合物ent-2)
在20-25℃下向D-脯胺酸(2.93g)、N-乙基-二异丙胺(4.36mL)于甲苯(70mL)中的混合物中添加2-环己烯-1-酮(10mL)及苯乙醛(14.6mL)。在45℃下搅拌混合物3天。根据LC-MS方法1的IPC指示转化率>99%。冷却悬浮液至20-25℃且过滤。滤饼用水(3×10mL)洗涤，接着用甲苯(3×10mL)洗涤。在过滤器上藉由经过滤器吸入空气来干燥滤饼。产量：13.2g，60%。1H-NMR(CDCl3)对应于化合物ent-2的结构。手性HPLC方法：对映异构体比率=27:73(2:ent-2)，非对映异构体纯度：100%；LC-MS方法1：100%a/a，tR=1.19。
实施例2：
制备rac-(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮(化合物rac-2)
实施例2A)在20-25℃下向L-脯胺酸(5.87g)、2-环己烯-1-酮(20g)及苯乙醛(29.9g，1.1当量)于甲苯(140mL)中的混合物中添加N-二异丙基乙胺(6.6mL)及20mM磷酸钠缓冲溶液(pH8，14mL)。在45℃下搅拌混合物10天。过滤悬浮液(pH8-9)。滤饼用水(3×10mL)洗涤，接着用甲苯(3×20mL)洗涤。在减压下于45℃下干燥滤饼，得到呈白色固体状的rac-2。产量：15.7g，36%。1H-NMR(CDCl3)对应于化合物rac-2的结构。手性HPLC方法：对映异构体比率=50:50，非对映异构体纯度：100%；LC-MS方法1：100%a/a，tR=1.23。
实施例2B)在20-25℃下向L-脯胺酸(1.46g)于TBME(34mL)中的混合物中添加2-环己烯-1-酮(5g)及苯乙醛(8.1g，1.2当量)。添加1N NaOH(3.47mL)后，在20-25℃下搅拌混合物1天。过滤悬浮液(pH8-9)。滤饼用水(3×5mL)洗涤，接着用TBME(3×5mL)洗涤。在减压下于45℃下干燥滤饼，得到呈白色固体状的rac-2。产量：2.59g，24%。1H-NMR(CDCl3)对应于化合物rac-2的结构。手性HPLC方法：对映异构体比率=50:50，非对映异构体纯度：100%。
实施例2C)在20-25℃下向L-脯胺酸(1.46g)于TBME(34mL)中的混合物中添加2-环己烯-1-酮(5g)及苯乙醛(13.5g，2当量)。添加1N NaOH(3.47mL)后，在20-25℃下搅拌混合物1天。过滤悬浮液(pH8-9)。滤饼用水(3×5mL)洗涤，接着用TBME(2×4mL)洗涤。在减压下于45℃下干燥滤饼，得到呈淡黄色固体状的rac-2。产量：3.4g，32%。1H-NMR(CDCl3)对应于化合物rac-2的结构。
实施例3：
对映异构性增浓(1R,4R,5S,6S)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮(化合物2)的再结晶：
编号 规模 条件 初始e.r.1) 分离的e.r.2) 产率
3A 2g THF(10体积)，回流，在20℃下过滤 74:26 94:6 26%
3B 5g THF(10体积)，回流，在20℃下过滤 72:28 96:4 23%
3C 5g 乙腈(32体积)，回流，在20℃下过滤 72:28 100:0 9%
3D 5g 乙腈(16体积)，回流，在50℃下过滤 72:28 92:8 30%
1)起始物质中2:ent-2的比率
2)分离的产物中2:ent-2的比率。
实施例4：
制备(1R,4R)-5-苯基双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物1)
Figure BDA00002987285200421
流程2：自化合物2合成化合物1的反应顺序。
4.1制备甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯(化合物5)
化合物2(25g)及三乙胺(24mL)相继溶解于DCM(125mL)中。悬浮液冷却至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺酰氯(11.6mL)。1.5小时后，洗涤并过滤混合物且滤液用水(3×125mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥且在减压下浓缩至干燥，得到呈黄色油状的化合物5，其在室温下凝固。产量：32.5g，96%。
在50℃下20g产物溶解于庚烷(350mL)及EtOAc(350ml)中且经硅胶(15g)过滤。冷却滤液至0℃，过滤且用庚烷(100mL)洗涤滤饼，得到第一批呈无色固体状的化合物5。第一批产量：8.33g(回收率42%)。自母液滤出其他晶体，得到第二批呈无色固体状的化合物5。第二批产量：2.75g。
熔点=87℃(藉由DSC获得峰值)；LC-MS方法1：100%a/a，tR=1.4，[M-96+1]+=199；1H-NMR(CDCl3):δ=7.38-7.49(m,2H),7.30-7.38(m,3H),5.45(t,J=3.8Hz,1H),3.22-3.30(m,1H),2.88-3.00(m,4H),2.54-2.63(m,1H),2.44-2.53(m,1H),2.35-2.42(m,1H),1.96-2.08(m,2H),1.71-1.88(m,1H),1.43-1.60(m,1H)；13C-NMR(CDCl3):δ=210.97,139.91,129.03,127.34,82.51,50.59,48.58,45.54,39.45,35.41,20.21,18.02。
4.2制备(1R,4R)-5-苯基双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物1)
步骤b及c共同以对映异构体比率72:28的化合物2为起始物质。
化合物2(100g，对映异构体比率72:28)及三乙胺(97mL)相继溶解于甲苯(500mL)中。悬浮液冷却至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺酰氯(46.5mL)。10分钟后，IPC(LC-MS方法1)显示转化率>99%。混合物用水(2×250mL)洗涤且在减压下浓缩至干燥，得到呈淡黄色油状的化合物5，其在室温下凝固。化合物5的产量：136g，100%。NMR分析：95%w/w。手性HPLC方法：对映异构体比率=72:28；LC-MS方法1：100%a/a，tR=1.39，[M-96+1]+=199。CDCl3中的1H-NMR资料对应于该结构。
化合物5(67.8g)溶解于2,4,6-三甲基吡啶(65mL)中且在140-145℃下搅拌80分钟。添加2N HCl(320mL)及庚烷(800mL)且各层分离。有机相相继用2N HCl(2×170mL)及水(170mL)洗涤且经由MgSO4过滤。在减压下于50℃下蒸发滤液至干燥，得到呈油状的粗化合物1。
粗化合物1产量：36g，79%。手性HPLC方法：对映异构体比率=69:31。LC-MS方法1：95.2%a/a，tR=1.54；CDCl3中的1H-NMR资料对应于该结构。
在50℃下此粗产物(36g)溶解于TBME(30mL)中。冷却至0℃且在0℃下搅拌0.5-1小时后，过滤悬浮液且用TBME(3×3mL)洗涤滤饼。在减压下于50℃下干燥产物，得到呈无色固体状的第一批晶体1#1(cryst1#1)。
晶体1#1：11.95g，回收率33%，产率26%(以化合物5计)。手性HPLC方法：对映异构体比率=98:2。CDCl3中的1H-NMR资料对应于该结构。
第一次结晶的母液用庚烷(30ml)稀释且在0℃下搅拌0.5小时。过滤悬浮液且用TBME(3×1mL)洗涤滤饼。在减压下于50℃下干燥产物，得到呈无色固体状的第二批晶体1#2。
晶体1#2：1.63g，4%。手性HPLC方法：对映异构体比率=98:2。CDCl3中的1H-NMR资料对应于该结构。
实施例5：
对映异构性增浓(1R,4R)-5-苯基双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物1)的再结晶：
Figure BDA00002987285200451
滤饼用2-3×0.1体积用于结晶的溶剂洗涤。
1)起始物质中1:ent-1的比率。
2)分离的产物中1:ent-1的比率。
实施例6：
制备rac-(1R*,4R*)-5-苯基双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物rac-1)
6.1制备rac-甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯(化合物rac-5)
化合物rac-2(171g)及三乙胺(221mL)相继溶解于DCM(1200mL)中。悬浮液冷却至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺酰氯(11.6mL)。1小时后，浓缩混合物至干燥。残余物溶解于iPrOAc(1L)及水(1L)中。各层分离且水相用iPrOAc(500mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机萃取物，得到呈棕色油状的化合物rac-5，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：208g(粗产量)，89%。LC-MS方法2：70%a/a，tR=1.1。1H-NMR(CDCl3)：对应于化合物rac-5。
6.2制备rac-(1R*,4R*)-5-苯基双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物rac-1)
在室温下向LiBr(56g)及Li2CO3(48g)于DMF(570mL)中的悬浮液中添加化合物rac-5(190g)于DMF(380mL)中的溶液。加热所得混合物至150℃并保持1小时。冷却至室温。添加水(1300mL)及iPrOAc(1300mL)且各层分离。有机层用盐水(1300mL)、水(1300mL)洗涤且在真空中于50℃下浓缩至干燥，得到化合物rac-1。产量：117g(粗产量)，91%。在120℃及0.001毫巴下藉由短程蒸馏纯化108g此粗产物，得到47g(37%)化合物rac-1。LC-MS方法2：97%a/a，tR=1.26。1H-NMR(CD3OD)：δ=对应于化合物rac-1。

Claims (17)

1.一种合成(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的方法，该化合物即为式(II)化合物：
Figure FDA00002987285100011
   式(II)
该方法包含以下各物的环化：
2-环己烯-1-酮，及
式Ar-CH2-CHO的化合物，其中Ar表示芳基；
在以下各物存在下：
脯胺酸；及
由下列各物组成的群组中选出的溶剂：芳族溶剂、醚溶剂、氯化有机溶剂、及酯；或者它们的混合物；其中该溶剂以相对于2-环己烯-1-酮为约1至10体积的量存在；
及可选地在非手性碱存在下；
其中该式(II)化合物藉由固体-液体分离方法从该反应混合物中分离出来。
2.如权利要求1的方法，其中该方法在不存在手性碱的情况下在以下条件下进行：
在非手性碱存在下；
或在不存在碱的情况下。
3.如权利要求1或2的方法，其中该方法在非手性碱存在下进行。
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中该非手性碱为非手性含N碱。
5.如权利要求4的方法，其中该非手性含N碱选自：NR1R2R3，其中R1、R2及R3独立地表示烷基；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯；及吡啶，其中该吡啶未经取代或经甲基单取代、双取代或三取代。
6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中该方法在对映异构性增浓的D-脯胺酸或L-脯胺酸存在下进行。
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中该方法在芳族溶剂或醚溶剂存在下进行。
8.如权利要求2至7中任一项的方法，其中该非手性含N碱以相对于2-环己烯-1-酮为约0.1当量至0.5当量的量存在。
9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中脯胺酸以相对于2-环己烯-1-酮为约0.05当量至0.5当量的量存在。
10.如权利要求1至9中任一项的方法，其中该式Ar-CH2-CHO的化合物以相对于2-环己烯-1-酮为约1当量至2当量的量存在。
11.如权利要求1至10中任一项的方法，其中该溶剂以相对于2-环己烯-1-酮为约5至7体积的量存在。
12.如权利要求1至11中任一项的方法，其中该反应混合物的pH值为约8至10。
13.如权利要求1至12中任一项的方法，其中该藉由固体-液体分离方法从该反应混合物的分离系如下达成：
藉由在反应温度下过滤沉淀产物；或
藉由
1.使该反应混合物冷却至低于反应温度的温度，及
2.过滤该沉淀产物。
14.如权利要求1至13中任一项的方法，其中该式(II)化合物进一步转化为式(I)化合物：
Figure FDA00002987285100031
   式(I)
其中该式(II)化合物至该式(I)化合物的转化系经脱去步骤实现。
15.如权利要求14的方法，其中式(V)化合物：
   式(V)
为该脱去步骤的中间物。
16.一种式(V)化合物，其具有相对构型(1R*,2S*,3S*,4R*)：
Figure FDA00002987285100041
   式(V)
其中Ar表示芳基。
17.如权利要求16的化合物，其选自：甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯；及rac-甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯。
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