JP2013543841A - ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物のジアステレオ選択的な製造 - Google Patents
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Abstract
【化1】
【選択図】 なし
Description
本発明は、式(II)の化合物、(1R*,4R*,5S*,6S*)−6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物のジアステレオ選択的な製造のための新規な方法に関し、この化合物は、その後、さらに式(I)の化合物に変換してもよい:
1990、31、4057−4060)、それらは通常、2−(トリメチルシロキシ)−1,3−シクロヘキサジエンの、アルファ−クロロアクリロニトリルとの(Funel、J.A.;Schmidt、G.;Abele、S.Org.Process Res.Dev.公開日(Web):2011年6月27日;Y.Luo、A.J.Carnell、J.Org.Chem.2010、75、2057−2060)又はアルファ−アセトキシアクリロニトリルとの(N.H.Werstuik、S.Yeroushalmi、H.Guan−Lin、Can.J.Chem.1992、70、974−980及びWO2008/132679;WO2009/130679)Diels Alder反応;又はヒドロキノンと無水マレイン酸のDiels−Alder反応(R.K.Hill、G.H.Morton、J.R.Peterson、J.A.Walsh、L.A.Paquette、J.Org.Chem.1985、50、5528−5533)をキーとなる工程中に用いて、多工程反応において合成される。これらの方法は、一般に、ラセミ体のビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジオンを中間体として用い、一般に、収率が非常に低く、高価で有毒な出発物質を用い及び/又はスケールアップに対する信頼性に欠けるという問題がある。
、再び同じ基質:2−フェニル−プロピオンアルデヒドを用いると、同様に、選択性は低くなる。プロリンリチウム塩を用いた場合、基質がフェニルアセトアルデヒドでは、同様の結果が得られた[低いジアステレオマー比(d.r.=1:4)及び低いエナンチオ選択性(17%までのee)]。結果として、小さなアミン塩基は、基質、フェニルアセトアルデヒドと共に使用されていない。事実、Bellaらは、プロリンを使用する場合、「[フェニルアセトアルデヒドを基質とすると]主ジアステレオマーに対して高いeeを得ることは困難であることが証明された」と述べている。大きなアミン塩基としてのキニンと構造(IV)のアミンの組み合わせを用いた場合に得られる良好なジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性は、触媒系の2つの成分の相乗的な有利な効果によるものであると述べている。[構造(IV)の触媒に関する]上記で引用した文書の598頁において、Bellaらは、「共触媒としてのキニンは、エナンチオ選択性を82%eeに上昇させたのみならず、1つのジアステレオマーの好ましい形成を導いた」、そして「大きなカチオン(Li+の代わりにプロトン化キニン)[中略]が面遮蔽をさらに増強する(enhances Re face shielding)と考えると、eeの大きさは合理的に説明がつく」と述べている。
1) 第1の態様において、本発明は、(ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態にある)式(II)の化合物、(1R*,4R*,5S*,6S*)−6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の合成のためのジアステレオ選択的な方法に関し:
−(ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態にある)プロリン;及び
−芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化有機溶媒及びエステル;又はこれらの混合物からなる群より選択される溶媒;
の存在下;
−及び任意にアキラル塩基の存在下;
における、
−2−シクロヘキセン−1−オンと
−式Ar−CH2−CHOの化合物(式中、Arはアリール基を表す。)との環化を含み;
当該溶媒は、2−シクロヘキセン−1−オンに対して約1〜10vol(特に約3〜10vol)の量で存在し;
当該式(II)の化合物を反応混合物から固液分離により単離する。
ルN−含有塩基は通常、2−シクロヘキセン−1−オンに対して約0.1equ.〜0.5equ.の量で存在する。塩基水溶液は、当該アキラルN−含有塩基の水溶液であってもよく;又は特にaqu.NaOH又はaqu.KOH等のアルカリ金属水酸化物溶液である。そのような水性塩基は通常、2−シクロヘキセン−1−オンに対して約0.05equ.〜0.3equ.の量で存在する。緩衝水溶液は特に、リン酸ナトリウム緩衝液(例えば、20mM Na3PO4緩衝液、pH8)又は当業者に既知の他の緩衝系である。そのような水性緩衝液は通常、2−シクロヘキセン−1−オンに対し通常、約0.4〜1volの量で存在する。混合物を使用する場合は、そのような混合物は、好ましくは、アキラルN−含有塩基と緩衝水溶液の混合物である。そのような混合物において、2−シクロヘキセン−1−オンに対し、アキラルN−含有塩基は通常、約0.1equ.〜0.5equ.の量で存在し;水性緩衝液は通常、約0.4〜1vol.の量で存在する。本発明の態様1)の方法はまた、塩基の完全な非存在下で行ってもよい。
−アキラルN−含有塩基;
−水性塩基又は緩衝水溶液;及び
−アキラルN−含有塩基及び緩衝水溶液の混合物:
からなる群より選択されるアキラル塩基の存在下で行われる。
−水性塩基又は緩衝水溶液;又は
−アキラルN−含有塩基と緩衝水溶液の混合物:
の存在下で行われる。
4) 第4の態様において、態様1)に従う方法は、アキラルN−含有塩基の存在下で又は塩基の非存在下で行われる。
ドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン、(1R*,4R*,5R*,6S*)−6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン、(1R*,4R*,5S*,6R*)−6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン((ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態の)構造(dia−II)の化合物:(1R*,4R*,5R*,6R*)−6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オンが一般に、最も重要な副次的ジアステレオマーである。)の合計に対する比を意味する。
−沈殿した生成物を反応温度にて固液分離(特に、ろ過)することにより行うか;又は
−1. 反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして
2. 沈殿した生成物を固液分離(特に、ろ過)することにより行う、
態様1)〜25)のいずれか1つに従う方法に関する。
(1R,2S,3S,4R)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルメタンスルホネート;及び
rac−(1R*,2S*,3S*,4R*)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルメタンスルホネート、
からなる群より選択される、態様38)に従う式(V)の化合物に関する。
rac−イソ酪酸 (1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル、
イソ酪酸 (1S,2S,4S)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル;又は、
特に、
イソ酪酸 (1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル。
第1の工程において、Arがフェニルを表すこの特定の場合における式(I)の化合物(当該式(I)の化合物を、ラセミ体又は適宜なエナンチオマーを富化した形態で用いてもよいことがよく理解されるべきである。)を、(1R*,2R*,4R*)−2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルに変換し;それをさらに脱保護して、化合物、(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イル)−酢酸とし;それをさらに3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミンとカップリングして、(1R*,2R*,4R*)−N−[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−2−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イル)−N−メチル−アセタミドを得;それをさらに(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−オールに還元してもよく;それをさらにアシル化して、カルシウムチャンネルブロッカーである化合物、(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステルとしてもよい。
合も、1から8個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖飽和アルキル基を意味する。「(Cx−Cy)アルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、(C1−C4)アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル及びtert.ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
も、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する、2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「(Cx−y)アルケニル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。アルケニルの代表的な例は、エテニル(「ビニル」とも呼ばれる)、2−プロペニル(「アリル」とも呼ばれる)、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル及び5−ヘキセニル、特に、エテニル又は2−プロペニルを含むが、これらに限定されるものではない。
contact equipment);蒸留:バッチ及び連続蒸留;並びに超臨界流体分離技術を用いた洗浄又は抽出技術含む。
。その後、混合物に水を添加する。水の量は、2−シクロヘキセン−1−オンに対して、約1〜5vol.、通常、約2volである。次いで、混合物を固液分離により後処理する。例えば、反応温度にてろ過し、又は、まず20−25℃に冷却し、次いでろ過する。フィルターケークを、まず水で、次いで溶媒、例えばトルエンで洗浄する。水及びトルエン洗浄工程のための量は、2−シクロヘキセン−1−オンに対して3vol.、通常、約1vol.である。洗浄工程は5回まで、通常3回繰り返す。得られた式(II)の化合物を、減圧下で、高温にて、通常、45℃にて乾燥する。このプロトコルに従って合成した式(II)の化合物のジアステレオマー比は、一般に99:1より高く、エナンチオマー比(e.r.)は60:40より高い。
−化合物が高いジアステレオマー純度で得られる。
−市販の容易に入手でき安価な触媒系を使用する。
−合成が簡易、効率的かつ大スケールに適切である。
−適宜な反応条件を選択することにより、エナンチオマーを富化した又はラセミ体の式(II)の化合物を得ることができる。
−エナンチオマーを富化した式(II)の化合物を、その後の再結晶工程により、さらに富化することができる。
マーに対応する]式(II)の化合物を、塩基の存在下、対応する式(V)のメシレート誘導体に変換する。典型的な条件は下記の通りである:適宜な溶媒は、(トルエン又はベンゼン等の)有機溶媒、(THF、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン又はtert−ブチルメチルエーテル等の)エーテル、(DMSO、DMF、N−メチルピロリジノン又はジメチルアセタミド等の)極性非プロトン性溶媒又は(DCM等の)塩素化炭化水素である。最も好ましい溶媒はトルエンである。好ましい試薬はメタンスルフォニルクロリドであり、式(II)の化合物のequ.当たり約1−2equ.、通常、約1.3equ.で使用される。適宜な塩基は、式(II)の化合物のequ.当たり約1.5−3equ.、通常、約1.5equ.の量のトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン又はピリジンである。反応は、通常、約10−25℃にて約10−60min行う。反応完了後、水を添加し、次いで相を分離し、そして溶媒を工程cの溶媒に換える。あるいは、トリエチルアミンの存在下、DCM中、r.t.にて、式(II)の化合物を塩化ベンゾイルと反応させることにより活性化を行う。あるいは、ヘプタン/EtOAc(1:1、v/v)又はトルエンからの結晶化により、式(V)の化合物が結晶形で得られる。
ゼン、3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、DMSO、スルホラン、DMF、N−メチルピロリジノン、ピリジン、2,6−ルチジン又は2,4,6−コリジン等の適宜な溶媒中、140−150℃にて1−2h加熱することにより、塩基なしで行われる。この態様の好ましい溶媒は、スルホラン、N−メチルピロリジノン、そして特に2,4,6−コリジンである。式(V)の化合物の濃度は、約0.5−10vol.(すなわち、式(V)の化合物のequ.当たり0.5〜10Lの溶媒)であり、通常、約1vol.である。反応完了後、1Nの水性HCl、次いで(iPrOAc、EtOAc、トルエン又はヘプタン等の)適宜な溶媒を添加する。好ましい溶媒は、iPrOAc、EtOAc又はヘプタンである。有機相を、希釈したaqu.HClで洗浄し、共沸蒸留により乾燥する。
−工程cは高度に濃縮されているため、大量処理が可能である。
−好ましい方法を用いた場合は特に、工程b及びcにより、粗製の式(I)の化合物が高い化学純度で得られるため、結晶化により純度をさらに高くすることができる。特に、式(I)の化合物が低融点の固体である場合には、粗生成物が低純度の場合、結晶化が難しい。
−工程b及びcの2工程は圧縮してワンポットで行うことができるため、効率を上げることができる。
−特に式(III)の化合物の製造に使用する場合には、両エナンチオマーが使用できる。
−キラル固定相上の分離は高効率である。
ルホニルクロリドで処理する。第2の副工程は、20−100℃、通常は20−40℃にて行う。Aqu.後処理によりジエンが得られ、それをさらにクロマトグラフィー又は結晶化のいずれかにより精製することができる。変形において、式(I)の化合物を有機金属試薬に添加してもよい。一般的反応スキーム5に示した方法をエナンチオマーを富化した化合物に同様に使用して、エナンチオマーを富化した式(III)の化合物を得てもよい。
−これまで先例のない触媒作用に対する効果を用いて、C1−又はC2−対称キラルジエンのいずれかの合成を柔軟に行える。
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化する:1H−NMR(400MHz)又は13C−NMR(100MHz)(Bruker;化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。);定量的NMRの内部標準は、1,4−ジメトキシベンゼンである;LC−MS及びキラルHPLC(方法は以下に記載する。);tRは分で示す。融点はBuechi融点装置B540上で測定し、補正は行わない。別段の記載が無い限り、収率はそのまま記載する。補正収率は、出発物質及び生成物を内部標準としたNMRアッセイで補正したものである。
Agilent G1956B(MS、イオン化:ESI+、APCI)、Agilent G1312B Bin Pump、Agilent G1315C DAD、Agilent G1316B(温度制御カラムコンパートメント)、Agilent G1367C(オートサンプラー)
LC−方法1と同じハードウェア
Dionex HPG−3400SD Bin pump、Dionex DAD−3000
aqu. 水性
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
d.r. ジアステレオマー比
DSC 示差走査熱量測定
ee 鏡像体過剰率
equ. 当量
e.r. エナンチオマー比
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
iPrOAc 酢酸イソプロピル
IPC インプロセス制御
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
GC−MS ガスクロマトグラフィー−質量分光
min. 分
m.p. 融点
Ms メタンスルホニル(メシル、−SO2−CH3)
org. 有機
rac. rac.
r.t. 室温
soln. 溶液
TBME tert−ブチルメチルエーテル
temp. 温度
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
%w/w 質量%(NMRアッセイ)
%a/a 面積%(面積%による純度)。
2−シクロヘキセン−1−オン(1wt.、1equ.)とフェニルアセトアルデヒド(1.1equ.)の、後記する溶媒(6vol.)中の混合物に、窒素下、20−25℃にて、L−プロリン(0.25equ.)を添加した。混合物を45℃にて3d攪拌した。懸濁液を20−25℃に冷却し、水(2vol.)を添加し、混合物を20−25℃にて15分攪拌した。懸濁液をろ過し、水(3×1vol.)で洗浄し、次いで、後記する溶媒(3×1vol.)を用いた洗浄工程に付した。フィルターケークを、真空下、45℃にて乾燥し、化合物2を得た。
は0.5%未満。)及びエナンチオマー比(2:ent−2の比率)は、キラルHPLC法で決定した。
IPC:よく攪拌した混合物からサンプルを採取し、蒸発乾固した。LC−MS用に、2mgの残渣を水/アセトニトリル(1mL)に溶解した。
2) 単離した生成物の2:dia−2比
3) 単離した生成物の2:ent−2比
4) トルエン中の溶液(6vol.)
IPC:よく攪拌した混合物からサンプルを採取し、蒸発乾固した。LC−MS用に、2mgの残渣を水/アセトニトリル(1mL)に溶解した。
2) 単離した生成物の2:dia−2比
3) 単離した生成物の2:ent−2比
rac−(1R*,4R*,5S*,6S*)−6−ヒドロキシ−5−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン(化合物rac−2)の製造
実施例2A)
L−プロリン(5.87g)、2−シクロヘキセン−1−オン(20g)及びフェニルアセトアルデヒド(29.9g、1.1equ.)の、トルエン(140mL)中の混合物に、20−25℃にて、N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6mL)と20mMリン
酸ナトリウム緩衝溶液(pH8、14mL)を添加した。混合物を45℃にて10d攪拌した。懸濁液(pH8−9)をろ過した。フィルターケークを水(3×10mL)、次いでトルエン(3×20mL)で洗浄した。フィルターケークを、減圧下、45℃にて乾燥し、rac−2を白色の固体として得た。収量:15.7g、36%。化合物rac−2の構造に対応する1H−NMR(CDCl3)。キラルHPLC法:エナンチオマー比=50:50、ジアステレオマー純度:100%;LC−MS法1:100%a/a、tR=1.23。
L−プロリン(1.46g)の、TBME(34mL)中の混合物に、20−25℃にて、2−シクロヘキセン−1−オン(5g)とフェニルアセトアルデヒド(8.1g、1.2equ.)を添加した。1N NaOH(3.47mL)を添加した後、混合物を20−25℃にて1d攪拌した。懸濁液(pH8−9)をろ過した。フィルターケークを水(3×5mL)、次いでTBME(3×5mL)で洗浄した。フィルターケークを、減圧下、45℃にて乾燥し、rac−2を白色の固体として得た。収量:2.59g、24%。化合物rac−2の構造に対応する1H−NMR(CDCl3)。キラルHPLC法:エナンチオマー比=50:50、ジアステレオマー純度:100%。
L−プロリン(1.46g)のTBME(34mL)中の混合物に、20−25℃にて、2−シクロヘキセン−1−オン(5g)とフェニルアセトアルデヒド(13.5g、2equ.)を添加した。1N NaOH(3.47mL)を添加した後、混合物を20−25℃にて1d攪拌した。懸濁液(pH8−9)をろ過した。フィルターケークを水(3×5mL)、次いでTBME(2×4mL)で洗浄した。フィルターケークを、減圧下、45℃にて乾燥し、rac−2を明−黄色の固体として得た。収量:3.4g、32%。化合物rac−2の構造に対応する1H−NMR(CDCl3)。
エナンチオマーを富化した(1R,4R,5S,6S)−6−ヒドロキシ−5−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン(化合物2)の再結晶:
2) 単離した生成物の2:ent−2比
化合物2(25g)を、DCM(125mL)、次いで、トリエチルアミン(24mL)に溶解した。懸濁液を0℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド(11.6mL)を10−20℃にて添加した。1.5h後、混合物を洗浄し、ろ過し、ろ液を水(3×125mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、化合物5を、r.t.にて固化する黄色のオイルとして得た。収量:32.5g、96%。
エナンチオマー比72:28の化合物2を出発物質とした工程bとcを共に
化合物2(100g、エナンチオマー比72:28)を、トルエン(500mL)、次いで、トリエチルアミン(97mL)に溶解した。懸濁液を0℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド(46.5mL)を10−20℃にて添加した。10min後、IPC(LC−MS法1)が99%を超える変換を示した。混合物を水(2×250mL)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、化合物5を、r.t.にて固化する明−黄色のオイルとして得た。化合物5の収量:136g、100%。NMRアッセイ値:95%w/w。キラルHPLC法:エナンチオマー比=72:28;LC−MS法1:100%a/a、tR=1.39、[M−96+1]+=199。CDCl3において、構造に対応する1H−NMRデータ。
エナンチオマーを富化した(1R,4R)−5−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−オン(化合物1)の再結晶:
1) 出発物質の1:ent−1比。
2) 単離した生成物の1:ent−1比。
rac−(1R*,4R*)−5−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−オン(化合物rac−1)の製造
6.1 rac−(1R * ,2S * ,3S * ,4R * )−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル メタンスルホネート(化合物rac−5)の製造
化合物rac−2(171g)を、DCM(1200mL)、次いでトリエチルアミン(221mL)に溶解した。懸濁液を0℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド(11.6mL)を10−20℃にて添加した。1h後、混合物を濃縮乾固した。残渣を、iPrOAc(1L)と水(1L)中に取った。層を分離し、水相をiPrOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、化合物rac−5を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量:208g(粗収量)、89%。LC−MS法2:70%a/a、tR=1.1。1H−NMR(CDCl3):化合物rac−5に対応。
Claims (17)
- 式(II)の化合物、(1R*,4R*,5S*,6S*)−6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の合成のための方法であって:
−芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化有機溶媒及びエステル;又はこれらの混合物からなる群より選択される溶媒;
の存在下;
−及び任意にアキラル塩基の存在下;
における、
−2−シクロヘキセン−1−オンと
−式Ar−CH2−CHOの化合物(式中、Arはアリール基を表す。)
との環化を含み;
当該溶媒は、2−シクロヘキセン−1−オンに対して約1〜10volの量で存在し;
当該式(II)の化合物を反応混合物から固液分離により単離する、上記方法。 - 当該方法を、キラル塩基の非存在下であって、
−アキラル塩基の存在下、又は
−塩基の非存在下、
で行う、請求項1に記載の方法。 - 当該方法をアキラル塩基の存在下で行う、請求項1又は2に記載の方法。
- 当該アキラル塩基がアキラルN−含有塩基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 当該アキラルN−含有塩基がNR1R2R3から成る群より選択され、R1、R2及びR3は独立に、アルキル;1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ(4.3.0)ノナ−5−エン;及びピリジンを表し、当該ピリジンは未置換であるか又は1、2若しくは3個のメチルにより置換される、請求項4に記載の方法。
- 当該方法を、エナンチオマーを富化したD−又はL−プロリンの存在下で行う、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 当該方法を、芳香族溶媒又はエーテル溶媒の存在下で行う、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 当該アキラルN−含有塩基が、2−シクロヘキセン−1−オンに対して、約0.1equ.〜0.5equ.の量で存在する、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- プロリンが、2−シクロヘキセン−1−オンに対して、約0.05equ.〜0.5equ.の量で存在する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 当該式Ar−CH2−CHOの化合物が、2−シクロヘキセン−1−オンに対して、約1equ.〜2equ.の量で存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 当該溶媒が、2−シクロヘキセン−1−オンに対して、約5〜7vol.の量で存在する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 当該反応混合物のpHが約8〜10である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 固液分離による反応混合物からの当該単離を、
−沈殿した生成物を反応温度にてろ過することにより行うか;又は
−1. 反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして
−2. 沈殿した生成物をろ過することにより行う、
請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 下記からなる群より選択される、請求項16に記載の化合物:
(1R,2S,3S,4R)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル メタンスルホネート;及び
rac−(1R*,2S*,3S*,4R*)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル メタンスルホネート。
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