JP2013543841A5

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Publication number: JP2013543841A5
Application number: JP2013534441A
Authority: JP
Filing date: 2011-10-19
Publication date: 2014-12-04
Anticipated expiration: 2031-10-19

Claims

式（ＩＩ）の化合物、（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の合成のための方法であって：

キラル塩基の非存在下で行われる、
−２−シクロヘキセン−１−オンと
−式Ａｒ−ＣＨ _２ −ＣＨＯの化合物（式中、Ａｒはアリール基を表す。）
との環化を含み、
当該方法は、
−プロリン；及び
−２−シクロヘキセン−１−オンに対して約１〜１０ｖｏｌの量の、芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化有機溶媒及びエステル；又はこれらの混合物からなる群より選択される溶媒；
の存在下；
及び
−アキラル塩基の存在下、又は
−塩基の非存在下；
で行われ、
当該式（ＩＩ）の化合物を反応混合物から固液分離により単離する、上記方法。
当該方法をアキラル塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
当該アキラル塩基がアキラルＮ−含有塩基である、請求項１又は２に記載の方法。
当該アキラルＮ−含有塩基がＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３から成る群より選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立に、アキラルアルキル；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン；及びピリジンを表し、当該ピリジンは未置換であるか又は１、２若しくは３個のメチルにより置換される、請求項３に記載の方法。
当該方法を、エナンチオマーを富化したＤ−又はＬ−プロリンの存在下で行う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
当該方法を、芳香族溶媒又はエーテル溶媒の存在下で行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
当該アキラルＮ−含有塩基が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約０．１ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
プロリンが、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約０．０５ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．の量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
当該式Ａｒ−ＣＨ_２−ＣＨＯの化合物が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約１ｅｑｕ．〜２ｅｑｕ．の量で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
当該溶媒が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約５〜７ｖｏｌ．の量で存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
当該反応混合物のｐＨが約８〜１０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
固液分離による反応混合物からの当該単離を、
−沈殿した生成物を反応温度にてろ過することにより行うか；又は
−１．反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして
−２．沈殿した生成物をろ過することにより行う、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物を、さらに式（Ｉ）の化合物に変換し：

式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への当該変換を、脱離工程を介して行う、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｖ）の化合物：

が、当該脱離工程の中間体である、請求項１３に記載の方法。
式（Ｉ）中のＡｒが、フェニルを表す、式（Ｉ）の化合物を、さらに下記の化合物のいずれか１つに変換する、請求項１３に記載の方法：
ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ ^＊，２Ｒ ^＊，４Ｒ ^＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル、
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル；又は、
イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル。
相対配置（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）を有する式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ａｒはアリール基を表す。）。
下記からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物：
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメタンスルホネート；及び
ｒａｃ−（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメタンスルホネート。