KR101836552B1 - 바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 부분입체선택적 제조 - Google Patents

바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 부분입체선택적 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (II)의 화합물인 (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 부분입체선택적 제조를 위한 신규한 공정에 관한 것이며, 이는 추후에 식 (I)의 5-아릴-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온 화합물로 더욱 전환될 수 있다:
Figure 112013043193312-pct00041
Figure 112013043193312-pct00042

식 (I) 식 (II).
본 발명은 추가로 그와 같은 신규한 (1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 식 (I)의 5-아릴-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온 화합물의 제조에서 유용한 중간체이다.

Description

바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 부분입체선택적 제조{DIASTEREOSELECTIVE PREPARATION OF BICYCLO[2.2.2]OCTAN-2-ONE COMPOUNDS}
본 발명은 식 (II)의 화합물인, (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 부분입체선택적 제조를 위한 신규한 공정에 관한 것이며, 상기 화합물은 이후 식 (I)의 화합물로 더욱 전환될 수 있다:
Figure 112013043193312-pct00001
Figure 112013043193312-pct00002
식 (I) 식 (II).
본 발명은 추가로 그와 같은 식 (V)의 신규한 (1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 식 (V)의 화합물은 식 (I)의 5-아릴-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온 화합물의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다. 상기 식 (I)의 화합물은 WO2008/132679 및 WO2009/130679에 기술된 특정한 칼슘 통로 차단물질의 합성에서 핵심적인 구성 블럭이다. 특히, 이들은 화합물 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르, 또는 이들의 상응하는 (1S,2S,4S)-입체이성질체로 더욱 전환될 수 있다.
게다가, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 키랄 바이시클릭 디엔의 합성을 위해 사용될 수 있고
Figure 112013043193312-pct00003
식 (III)
여기서 R4는 유기금속성 시약에 의해 도입될 수 있는 임의의 기를 나타내며; 특히 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 식 (III)의 화합물, 특히 C2-대칭성 2,5-이치환된 바이시클로[2.2.2]옥타-2,5-디엔 (bod*)은 비대칭 촉매작용에서의 키랄 리간드로서 지대한 관심을 빠르게 얻고 있으며, 예를 들어 다음을 참조하라: E. Carreira et al., Angew . Chem . Int . Ed . 2008, 47, 2-23; T. Hayashi et al ., Aldrichim . Acta. 2009, 42, 31. 현재의 합성은 일반적으로 매우 낮은 수율의 어려움을 갖는다.
식 (I)의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있으나 (T. Kinoshita, K. Haga, K. Ikai, K. Takeuchi, Tetrahedron Letters 1990, 31, 4057-4060), 그러나 이들은 공통적으로 핵심 단계로 2-(트리메틸실록시)-1,3-시클로헥사디엔의 알파-클로로아크릴로니트릴 (Funel, J.-A.; Schmidt, G.; Abele, S. Org . Process Res . Dev . Publication Date (Web): June 27, 2011; Y. Luo, A. J. Carnell, J. Org . Chem . 2010, 75, 2057-2060) 또는 알파-아세트옥시아크릴로니트릴 (N. H. Werstuik, S. Yeroushalmi, H. Guan-Lin, Can . J. Chem . 1992, 70, 974-980 및 WO2008/132679; WO2009/130679)과의 딜스 아들러(Diels Alder) 반응; 또는 히드로키논 및 말레산 무수물의 딜스-아들러(Diels-Alder) 반응(R. K. Hill, G. H. Morton, J. R. Peterson, J. A. Walsh, L. A. Paquette, J. Org . Chem . 1985, 50, 5528-5533)을 이용하는 다중-단계 반응에서 합성된다. 이들 방법은 일반적으로 중간체로서 라세미 바이시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온을 가지고 일반적으로 매우 낮은 수율의 어려움을 가지며, 고비용 및 독성의 출발 물질을 사용하고 및/또는 규모를 확장시키기에 견고하지 못하다.
식 (II)의 화합물의 제조를 위한 공정은 문헌에 공지되어 있다 (M. Bella et al.; "Synergic asymmetric organocatalysis (SAOc) of Chinchona alkaloids and secondary amines in the synthesis of bicyclo[2,2,2]octan-2-ones"; Chem . Commun . 2009, 597-599). 기술된 공정은 5-원 링 아미노 산(가령 프롤린, 또는 구조 (IV)의 시클릭 시스테인 유래된 촉매)의 염에 의해 촉매되는, 2-시클로헥센-1-온 및 페닐아세트알데히드 또는 이들의 페닐 링에서 치환된 유도체, 또는 2-페닐-프로피온알데히드(하이드라트로프알데히드)의 순차적인 단일 용기 (탠덤(Tandem)) 마이클 첨가(Michael addition)-알돌 고리화에 관한 것이다. 그러나, 상기 공정은 신코나(cinchona) 알칼로이드 유도체 가령 퀴닌이 구조 (IV)의 시스테인 유래된 촉매와 함께 대형 키랄 염기로서 사용되는 경우에, 높은 부분입체선택성 (dr < 1:10)과 함께 중간의 거울상이성질선택성 (ee 최대 87%)만을 야기하며, 여기서 키랄 염기 및 촉매는 각각 25 mol%의 양으로 사용된다.
Figure 112013043193312-pct00004
Figure 112013043193312-pct00005
구조 (IV) 퀴닌
소형 염기, 예컨대 프롤린의 리튬 염이 퀴닌 염기의 부재에서 사용된 경우, 상기 공정은 기질 2-페닐-프로피온알데히드를 이용하여, 낮은 부분입체이성질체 비 (d.r. 1:1.3) 및 낮은 거울상이성질선택성 (최대 33% ee)을 야기한다. 리튬을 대체하는, 첨가제로서 소형 아민 염기 [트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)]의 사용은, 다시 동일한 기질을 사용하여 2-페닐-프로피온알데히드를, 유사하게 낮은 선택성으로 도출한다. 기질 페닐아세트알데히드를 이용하여, 프롤린 리튬 염의 사용은 유사한 결과를 제공하였다 [낮은 부분입체이성질체 비 (d.r. = 1:4) 및 낮은 거울상이성질선택성 (최대 17% ee)]. 그 결과, 소형 아민 염기는 기질 페닐아세트알데히드와 사용되지 않았다. 실제로, Bella 등은 프롤린이 사용되는 경우, "주요 부분입체이성질체에서 높은 ee를 얻는 것은 [기질로서 페닐아세트알데히드를 이용할 때] 어려움이 발견되었다"고 언급한다. 대형 아민 염기로서의 퀴닌과 구조 (IV)의 아민의 조합을 사용하여 성취된 양호한 부분입체선택성 및 거울상이성질선택성은 촉매 시스템의 두 성분의 상승적인 유리한 효과로 인한 것이라고 언급된다. 상기 언급된 논문의 598페이지에서 [구조 (IV)의 촉매의 문맥에서], Bella 등은 "조-촉매로서의 퀴닌은 거울상이성질선택성을 82% ee까지 증가시킬 뿐아니라, 한 가지 부분입체이성질체의 우선적인 형성을 유도한다"고 그리고 "ee의 확대는 더 큰 양이온 (Li+을 대신하는 양자화된 퀴닌) [...]이 Re 전면 차폐(face shielding)를 증가시킴을 전제하여 실현된다"고 언급한다.
Bella 등의 교시에도 불구하고, 2-시클로헥센-1-온 및 (치환된) 페닐아세트알데히드의 고도로 부분입체선택적인 탠덤 마이클 첨가-알돌 고리화가 비용 집약적인 키랄 퀴닌 염기의 사용 없이 프롤린에 의해 촉매될 수 있음이 예기치않게 발견되었다. 상기 공정은 특히 소형이고 비싸지 않은 아키랄 N-함유 (질소 함유) 염기의 존재에서 프롤린 및 키랄 염기로 이루어진 시판되어 더 쉽게 이용가능한 촉매 시스템을 이용하여, 또는 심지어 모든 염기의 부재에서 프롤린을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 공정은 요망되는 부분입체이성질체의 침전을 야기하며, 이는 이후 고체-액체 분리에 의해 단리되어, 식 (II)의 화합물의 요망되는 부분입체이성질체를 규모확장이 가능한 방식으로 양호한 수율 및 높은 부분입체이성질선택성으로 제공한다. 상기 공정은 거울상이성질체적으로 농축된 프롤린이 사용되는 경우 거울상이성질체적으로 농축된 생성물을 도출할 수 있다. 입체이성질선택성은 프롤린의 절대 배치에 의해서만 도출되며, 즉 D-프롤린의 사용은 L-프롤린의 사용에 비해 정반대의 절대 배치를 갖는 식 (II)의 화합물을 생성한다. 키랄 염기의 어떠한 상승적 기여도 요구되지 않는다. 거울상이성질체적으로 농축된 생성물의 단순한 재결정화는 거울상이성질체 과량을 상당히 더욱 증가시킬 수 있다.
본 발명의 공정은 규모확장이 가능하며 매우 단순한 조건 하에서 수행될 수 있어서 유닛 작업의 상당한 감소를 제공한다. 또한, 상기 공정은 두-단계 반응으로 확장될 수 있고, 상기 반응은 식 (I)의 유용한 구성 블록을 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 수득하기 위해 핵심 단계로서, 매우 온화하고 규모확장이 가능한 탈리 반응을 포함한다. 그러한 공정은 상기 언급된 문헌에 개시되지 않는다.
1) 첫 번째 구체예에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물인, (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 합성을 위한 부분입체선택적 공정에 관한 것이다 (라세미 형태이든 거울상이성질체적으로 농축된 형태이든 관계없음):
Figure 112013043193312-pct00006
식 (II)
상기 공정은 다음:
· 프롤린(라세미 형태이든 거울상이성질체적으로 농축된 형태이든 상관없음); 및
· 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 유기 용매, 및 에스테르; 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매; 여기서 상기 용매는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 1 내지 10 vol (특히 약 3 내지 10 vol)의 양으로 존재함;
의 존재에서,
· 및 임의로 아키랄 염기의 존재에서, 다음:
· 2-시클로헥센-1-온, 및
· 식 Ar-CH2-CHO의 화합물, 여기서 Ar는 아릴 기를 나타냄;
의 고리화를 포함하고;
여기서 상기 식 (II)의 화합물은 반응 혼합물로부터 고체-액체 분리에 의해 단리된다.
구체예 1)의 공정은 부분입체선택적 공정이다. 상기 공정은 일반적으로 90:10 초과, 특히 95:5 초과, 특히 99:1 초과의 부분입체이성질체 비로 [추가적인 부분입체이성질체: (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, (1R*,4R*,5R*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, (1R*,4R*,5S*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온의 총합에 대한 것] 단리된 (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물을 도출한다. 특정한 구체예에서, 부분입체이성질체로 본질적으로 순수한 식 (II)의 화합물이 단리된다.
구체예 1)의 공정은 임의로 아키랄 염기의 존재에서 수행된다. 바람직하게는 상기 공정은 키랄 염기(이것은 더 비싸며 본 발명의 공정의 높은 부분입체 이성질선택성을 달성하기 위해 요구되지 않음)의 부재에서 수행된다. 특히, 상기 공정은 아키랄 염기의 존재에서, 또는 아예 염기의 부재에서 수행된다. 비록 바람직하지 않지만, 예컨대 아키랄 염기와의 혼합물에서 키랄 염기의 사용이 본 발명의 공정의 범위 내에 있는데, 이는 본 발명의 부분입체 이성질선택성이 그러한 키랄 염기의 존재에 의해 부정적으로 영향받지 않기 때문이다. 적절한 아키랄 염기는 임의의 아키랄 염기이고, 특히 바람직한 것은 시판되는 널리 공지된 염기이며 제품의 낮은 비용을 야기한다. 바람직하게는, 그러한 염기는, 반응 혼합물에 부가될 경우, 반응 혼합물 내에서 약 7 내지 10 (특히 8 내지 10)의 pH를 유도한다. 그러한 염기의 바람직한 예는 아키랄 N-함유 염기, 수성 염기 용액, 또는 수성 완충 용액; 또는 이들의 혼합물이다. 아키랄 N-함유 염기는 특히 삼차 아민 염기 가령 NR1R2R3, 여기서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 알킬을 표시함; 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO); 아미딘 염기 가령 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔 (DBN) 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 피리딘은 미치환된 (바람직함), 또는 메틸로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된다. 그러한 아키랄 N-함유 염기는 일반적으로 2-시클로헥센-1-온에 대해 약 0.1 당량 내지 0.5 당량의 양으로 존재한다. 수성 염기 용액은 상기 아키랄 N-함유 염기의 수성 용액일 수 있거나; 또는 특히 알칼리 금속 히드록시드 용액 가령 특히 수성 NaOH 또는 수성 KOH이다. 그러한 수성 염기는 일반적으로 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.05 당량 내지 0.3 당량의 양으로 존재한다. 수성 완충 용액은 특히 나트륨 포스페이트 완충액 (예를 들면 20 mM Na3PO4 완충액, pH 8) 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 수성 완충액 시스템이다. 그러한 수성 완충액은 일반적으로 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.4 내지 1 vol.의 양으로 존재한다. 혼합물이 사용되는 경우, 그러한 혼합물은 바람직하게는 아키랄 N-함유 염기 및 수성 완충 용액의 혼합물이다. 그러한 혼합물에서, 아키랄 N-함유 염기는 일반적으로 약 0.1 당량 내지 0.5 당량의 양으로 존재하고; 수성 완충액은 일반적으로 약 0.4 내지 1 vol.의 양으로 존재하며; 상기 양은 모두 2-시클로헥센-1-온에 대한 것이다. 구체예 1)의 공정은 또한 아예 염기의 부재에서 수행될 수 있다.
시판되는 프롤린 (라세미 형태이든 거울상이성질체적으로 농축된 형태이든 관계없음)이 사용되며, 약 0.1 내지 0.5 당량의 양으로 사용된다. 그 자체로 본 발명의 일부는 아니지만, 발명의 더 나은 이해를 위해 다음이 유의된다: 대안적으로 프롤린이 프롤린 에스테르 가령 메틸 프롤리네이트에 의해 대체될 수 있음이 발견되었다.
구체예 1)의 공정을 위해 사용되는 용매는 방향족 용매 가령 톨루엔, 및 아니솔; 에테르 용매 가령 tert. 부틸 메틸 에테르 (TBME), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 및 2-메틸-THF; 염소계 유기 용매 가령 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 1,2-디클로로벤젠; 또는 에스테르 가령 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트; 또는 그러한 용매의 혼합물이다. 바람직한 용매는 방향족 용매 가령 특히 톨루엔; 및 에테르 용매 가령 특히 tert. 부틸 메틸 에테르 (TBME)이다. 모든 용매는 추가의 건조 절차 없이 구입한 그대로 사용할 수 있다.
2) 두 번째 구체예에서, 구체예 1)에 따른 공정은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 아키랄 염기의 존재에서 수행된다:
· 아키랄 N-함유 염기;
· 수성 염기 또는 수성 완충 용액; 및
· 아키랄 N-함유 염기 및 수성 완충 용액의 혼합물.
3) 세 번째 구체예에서, 구체예 1) 또는 2)에 따른 공정은 다음의 존재에서 수행된다
· 수성 염기 또는 수성 완충 용액; 또는
· 아키랄 N-함유 염기 및 수성 완충 용액의 혼합물.
구체예 3)에 따른 그러한 공정은 식 (II)의 화합물을 높은 부분입체이성질체 순도로 도출하지만, 거울상이성질체적으로 농축된 프롤린이 사용되는 경우라도 거울상이성질체 농축은 관찰되지 않는다. 식 (II)의 라세미 화합물을 야기하는 그러한 공정은 식 (II)의 화합물이 라세미 형태로 수득되어야 하지만, 예컨대 상업적인 이유로, 거울상이성질체적으로 농축된 D-, 또는 L-프롤린의 사용이 바람직한 경우에 바람직한 공정일 수 있다. 그러한 공정은 바람직하게는 에테르 용매 (특히 TBME) 또는 방향족 용매 (특히 톨루엔), 또는 이들의 혼합물 내에서 수행된다. 하기에 이어지는 구체예 7) 내지 36)은 약간의 차이는 감안하여 구체예 3)의 그러한 비-거울상이성질체 선택적 공정을 적용한다.
본 발명의 추가적인 구체예가 이후 제시된다:
4) 네 번째 구체예에서, 구체예 1)에 따른 공정은 아키랄 N-함유 염기의 존재에서 또는 염기의 부재에서 수행된다.
구체예 4)에 따른 그러한 공정은 아키랄 N-함유 염기의 존재에서 키랄 염기, 첨가된 수성 염기 또는 수성 완충 용액의 부재에서; 또는 임의의 첨가된 염기의 부재에서, 특히 임의의 키랄 염기, 첨가된 수성 염기 또는 수성 완충 용액의 부재에서; 용매 또는 구체예 1)에 따른 용매 혼합물에서, 첨가된 물의 부재에서 수행된다. 구체예 4)에 따른 그러한 공정은 상기 기술된 바와 같이 식 (II)의 화합물을 높은 부분입체이성질체 순도로 야기한다.
또한, 거울상이성질체적으로 농축된 프롤린이 사용되는 경우, 거울상이성질체적으로 농축된 식 (II)의 화합물이 수득된다.
5) 추가적인 구체예에서, 구체예 1)에 따른 공정은 아키랄 N-함유 염기의 존재에서 수행된다.
구체예 5)에 따른 그러한 공정은 아키랄 N-함유 염기의 존재에서 첨가된 수성 염기 또는 수성 완충 용액의 부재에서, 특히 구체예 1)에 따른 용매에서, 첨가된 물의 부재에서 수행된다. 구체예 5)에 따른 그러한 공정은 상기 기술된 바와 같이 식 (II)의 화합물을 높은 부분입체이성질체 순도로 야기한다.
또한, 거울상이성질체적으로 농축된 프롤린이 사용되는 경우, 거울상이성질체적으로 농축된 식 (II)의 화합물이 수득된다.
6) 추가적인 구체예에서, 구체예 1)에 따른 공정은 염기의 부재에서 수행된다.
구체예 6)에 따른 그러한 공정은 임의의 첨가된 염기의 부재에서, 특히 임의의 키랄 염기의 부재에서, 그러나 또한 아키랄 N-함유 염기의 부재에서 그리고 첨가된 수성 염기 또는 수성 완충 용액의 부재에서, 특히 구체예 1)에 따른 용매에서, 특히 첨가된 물의 부재에서 수행된다. 구체예 6)에 따른 그러한 공정은 상기 기술된 바와 같이 식 (II)의 화합물을 높은 부분입체이성질체 순도로 야기한다.
또한, 거울상이성질체적으로 농축된 프롤린이 사용되는 경우, 거울상이성질체적으로 농축된 식 (II)의 화합물이 수득된다.
7) 또다른 구체예는 구체예 4) 내지 6)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 공정은 거울상이성질체적으로 농축된 D- 또는 L-프롤린 (특히, 본질적으로 순수한 D-프롤린, 또는 특히 L-프롤린)의 존재에서 수행된다.
하위-구체예에서, 상기 공정이 L-프롤린의 존재에서 수행되는 경우에, 식 (IIa)의 화합물이 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 수득되고, 또는, 또다른 하위-구체예에서, 상기 공정이 D-프롤린의 존재에서 수행되는 경우에, 식 (IIb)의 화합물이 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 수득된다:
Figure 112013043193312-pct00007
Figure 112013043193312-pct00008
식 (IIa) 식 (IIb).
8) 또다른 구체예는 구체예 4) 내지 7)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 거울상이성질체 비는 적어도 약 60:40이다 (특히 적어도 약 70:30).
어떠한 의심도 방지하기 위해, 상기 공정이 L-프롤린의 존재에서 수행되는 경우에, 거울상이성질체 비는 식 (IIa)의 화합물:식 (IIb)의 화합물의 비를 지칭하며; 상기 공정이 D-프롤린의 존재에서 수행되는 경우에, 거울상이성질체 비는 식 (IIb)의 화합물:식 (IIa)의 화합물의 비를 지칭하고; 상기 비는 둘다 적어도 약 60:40이다 (특히 적어도 약 70:30).
9) 또다른 구체예는 구체예 4) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 상기 공정이 거울상이성질체적으로 농축된 프롤린 (특히 L-프롤린)의 존재에서 수행되는 경우에, 단리된 거울상이성질체적으로 농축된 식 (II)의 화합물은 이후의 단계에서, 재결정화된다. 바람직하게는, 그러한 재결정화를 위한 용매는 에테르 (특히 THF), 아세토니트릴, 케톤 (특히 아세톤), 및 알코올 (특히 에탄올)로 이루어진 군에서 선택된다. 특히, 용매는 THF 또는 아세토니트릴, 특히 THF이다.
10) 또다른 구체예는 구체예 9)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 재결정화로부터 수득된 식 (II)의 화합물의 거울상이성질체 비는 적어도 약 90:10이다 (특히 적어도 약 95:5).
11) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 공정은 방향족 용매 (특히 톨루엔), 또는 에테르 용매 (특히 TBME)의 존재에서 수행된다.
12) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 공정은 방향족 용매 (특히 톨루엔)의 존재에서 수행된다.
13) 또다른 구체예는 구체예 4) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 용매는 본질적으로 물을 함유하지 않는다.
14) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 공정은 약 0℃ 내지 55℃의 온도에서 (특히 약 30℃ 내지 50℃에서, 특히 약 45 ℃에서) 수행된다.
15) 또다른 구체예는 구체예 2) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 만일 존재한다면, 상기 아키랄 N-함유 염기는 약 200 미만의 분자량을 갖는다.
16) 또다른 구체예는 구체예 2) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 만일 존재한다면, 상기 아키랄 N-함유 염기는 NR1R2R3, 여기서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 알킬을 표시함; 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO); 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔 (DBN); 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 피리딘은 미치환된 (바람직함), 또는 메틸로 모노-, 디-, 또는 트리 치환된다.
17) 또다른 구체예는 구체예 2) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 만일 존재한다면, 상기 아키랄 N-함유 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택된다.
18) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 만일 존재한다면, 상기 아키랄 N-함유 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, 및 트리부틸아민 (특히 트리에틸아민, 및 디이소프로필-에틸아민)으로 이루어진 군에서 선택된다.
19) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 만일 존재한다면, 상기 아키랄 N-함유 염기는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.1 당량 내지 0.5 당량 (특히 약 0.2 당량 내지 0.3 당량; 특히 약 0.25 당량)의 양으로 존재한다.
20) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 프롤린은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.05 당량 내지 0.5 당량 (특히 약 0.2 당량 내지 0.3 당량; 특히 약 0.25 당량)의 양으로 존재한다.
21) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 식 Ar-CH2-CHO의 화합물은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 1 당량 내지 2 당량 (특히 약 1 당량 내지 1.3 당량; 특히 약 1.1 당량)의 양으로 존재한다.
22) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 용매는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 3 내지 10 vol (특히 약 5 내지 7 vol)의 양으로 존재한다.
23) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 공정은 적어도 24 h 동안 (특히 약 24 h 내지 10 일 동안; 특히 약 4 일 동안) 수행된다.
24) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 아키랄 염기가 사용되는 경우에, 반응 혼합물의 pH는 약 8 내지 10이다.
하위-구체예에서; 아키랄 염기가 수성 염기 또는 수성 완충 용액으로, 또는 아키랄 N-함유 염기 및 수성 완충 용액의 혼합물로 이루어진 경우에; 반응 혼합물의 pH는 특히 약 9 내지 10이다.
또다른 하위-구체예에서; 아키랄 염기가 아키랄 N-함유 염기로 이루어지는 경우에; 반응 혼합물의 pH는 특히 약 8 내지 9이다. 어떠한 염기도 사용되지 않는 경우에, 반응 혼합물의 pH는 일반적으로 약 6 내지 8이다.
25) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (II)의 화합물은 반응 혼합물에서 약 70 : 30 초과 (특히 약 80 : 20 초과, 특히 90 : 10 초과)의 부분입체이성질체 비로 형성된다.
어떠한 의심도 방지하기 위해, 구체예 25)에서, 개념 "반응 혼합물에서 형성된" 식 (II)의 화합물의 부분입체이성질체 비는 공정에서 반응 혼합물의 제어 측정을 사용하여 관찰된 부분입체이성질체 비를 지칭한다. 식 (II)의 화합물과 관련된 용어 부분입체이성질체 비는 추가적인 부분입체이성질체: (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, (1R*,4R*,5R*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, (1R*,4R*,5S*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온)의 총합에 대한 식 (II)의 화합물: (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 (라세미 형태이든 거울상이성질체적으로 농축된 형태이든 관계없음, 따라서 식 (IIa) 또는 식 (IIb)의 화합물, 또는 이들의 임의의 혼합물에 해당함)의 비를 지칭하고; 여기서 구조 (dia-II)의 화합물: (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 (라세미 형태이든 거울상이성질체적으로 농축된 형태이든 관계없음)은 일반적으로 가장 중요한 부차적인 부분입체이성질체이다:
Figure 112013043193312-pct00009
Figure 112013043193312-pct00010
식 (II) 구조 (dia-II).
26) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 반응 혼합물로부터 고체-액체 분리에 의한 상기 단리는 다음에 의해 달성된다
· 반응 온도에서 침전된 생성물의 고체-액체 분리 (특히 여과); 또는
· 1. 반응 혼합물을 반응 온도 미만의 온도까지 냉각시키는 단계 및
2. 침전된 생성물의 고체-액체 분리 (특히 여과).
27) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 1) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (II)의 화합물은 추가로 식 (I)의 화합물로 전환된다:
Figure 112013043193312-pct00011
식 (I).
28) 또다른 구체예는 구체예 27)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (II)의 화합물의 식 (I)의 화합물로의 상기 전환은 탈리 단계를 통해 일어난다.
29) 또다른 구체예는 구체예 28)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 탈리 단계는 식 (II)의 화합물의 알코올 관능기의 활성화를 포함한다.
30) 또다른 구체예는 구체예 28) 또는 29)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (V)의 화합물 [즉 화합물 (1S*,2R*,3R*,4S*)-6-옥소-3-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트]:
Figure 112013043193312-pct00012
식 (V)
은 상기 탈리 단계의 중간체이다.
31) 또다른 구체예는 구체예 27) 내지 30) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (I)의 화합물은 식 (I)의 화합물의 거울상이성질체적으로 농축된 (R,R)-, 개별적으로, (S,S)-이성질체 형태로 수득된다:
Figure 112013043193312-pct00013
Figure 112013043193312-pct00014
(R,R)-식 (I) (S,S)-식 (I).
어떠한 의심도 방지하기 위해, 구체예 29)는 특히 구체예 7)와 조합된 구체예 27) 내지 30)의 공정에 관한 것이며, 여기서 구체예 8) 내지 26)의 특정한 조건을 약간의 차이는 감안하여 적용한다.
32) 또다른 구체예는 구체예 27) 내지 30) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (I)의 화합물은 라세미 형태로, 또는 임의의 비의 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되고; 식 (I)의 화합물의 거울상이성질체적으로 농축된 (R,R)-, 개별적으로, (S,S)-이성질체는:
Figure 112013043193312-pct00015
Figure 112013043193312-pct00016
(R,R)-식 (I) (S,S)-식 (I)
이후에 거울상이성질체를 분취용 키랄 HPLC을 이용하여 분리하여 수득된다.
어떠한 의심도 방지하기 위해, 구체예 32)는 특히 구체예 3), 또는 구체예 4) 내지 6) 중 어느 하나와 조합된 구체예 27) 내지 30)의 공정에 관한 것이며, 여기서 프롤린은 라세미 형태로 사용된다.
33) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 27) 내지 32) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (I)의 화합물은 추가로 식 (III)의 화합물로 전환되며:
Figure 112013043193312-pct00017
식 (III)
여기서 R4는 유기금속성 시약 (특히 유기리튬, 유기마그네슘, 또는 유기붕소 시약)에 의해 도입될 수 있는 임의의 기를 나타내고; 특히 R4는 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
하위-구체예에서 상기 전환은 일련의 직접적인 부가 및 탈리에 의해; 또는 식 (VI)의 개별적인 에놀 트리플루오로메탄설포네이트와 상기 유기금속성 시약의 커플링에 의해 일어난다
Figure 112013043193312-pct00018
식 (VI).
34) 또다른 구체예는 구체예 33)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 전환은 부가-탈리 순서를 통해 일어난다.
35) 또다른 구체예는 구체예 34)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (VII)의 화합물은 상기 부가-탈리 순서에서 중간체이고:
Figure 112013043193312-pct00019
식 (VII)
여기서 상기 식 (VII)의 화합물은 식 (I)의 화합물의 케톤에 대한 상기 유기금속성 시약의 부가 반응에 의해 수득된다.
36) 또다른 구체예는 구체예 33) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 R4는 Ar과 상이하고; 즉 식 (III)의 화합물은 C2-대칭성이 아니다:
37) 또다른 구체예는 구체예 33) 내지 36) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (III)의 화합물은 식 (III)의 화합물의 거울상이성질체적으로 농축된 (R,R)-, 개별적으로, (S,S)-이성질체의 형태로 수득된다:
Figure 112013043193312-pct00020
Figure 112013043193312-pct00021
(R,R)-식 (III) (S,S)-식 (III).
어떠한 의심도 방지하기 위해, 구체예 37)은 특히 구체예 31)의 공정에 관한 것이다.
38) 본 발명의 추가적인 양태는 상대 배치 (1R*,2S*,3S*,4R*)를 가지는 신규한 식 (V)의 화합물에 관한 것이며 [즉 상기 화합물은 (1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트임]:
Figure 112013043193312-pct00022
식 (V)
여기서
Ar는 아릴 기를 나타낸다.
하위-구체예에서, 상기 식 (V)의 화합물은 특히 거울상이성질체적으로 농축되고 (바람직하게는 거울상이성질체적으로 본질적으로 순수하고); 즉 상기 화합물은 절대 배치 (1R,2S,3S,4R)를 가지는 거울상이성질체적으로 농축된 화합물이거나, 절대 배치 (1S,2R,3R,4S)를 가지는 거울상이성질체적으로 농축된 화합물이다.
이들 화합물은 구체예 30)의 공정에서 중간체이다.
39) 또다른 구체예는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 구체예 38)에 따른 식 (V)의 화합물에 관한 것이다:
(1R,2S,3S,4R)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트; 및
rac-(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트.
40) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 27) 내지 32) 중 어느 한 항에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 이러한 특정한 경우에 Ar이 페닐을 나타내는 식 (I)의 화합물은 추가로 다음의 화합물 중 어느 하나로 전환된다:
rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르,
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르; 또는 특히
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르.
구체예 40)에 따른 그러한 다중단계 전환은 특히 WO2009/130679 (실시예 1A, 2A, 3A)에 기술되어 있고, 상기 참고 문헌은 그 전체로서 포함된다:
첫 번째 단계에서, 이러한 특정한 경우에 Ar이 페닐을 나타내는 (및 여기서 상기 식 (I)의 화합물이 라세미 또는 적절한 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 사용될 수 있음이 잘 이해되는) 식 (I)의 화합물은 (1R*,2R*,4R*)-2-히드록시-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르로 전환되며; 이는 다시 탈보호되어 화합물 (1R*,2R*,4R*)-(2-히드록시-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산이 되고; 이는 다시 3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민과 커플링되어 (1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-히드록시-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드를 제공하고; 이는 다시 환원되어 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올이 될 수 있고; 이는 다시 아실화되어 칼슘 통로 차단물질인 화합물 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르가 될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 미치환된 (바람직함), 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 기인 페닐 또는 나프틸 기 (바람직하게는 페닐 기)를 의미하며, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 최대 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이시클릭 방향족 링을 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 가령 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴; 및 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 가령 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐이다. 바이시클릭 헤테로아릴 기의 예는 8-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 가령 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴; 9-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 가령 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜, 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딜; 및 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 가령 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 및 프탈라지닐을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬"은 일 내지 여덟 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알킬" (x 및 y는 각각 정수임)은 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -4)알킬 기는 일 내지 네 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, 및 tert.부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하며 여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y는 각각 정수임)는 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -4)알콕시 기는 식 (C1-4)알킬-O-의 기를 지칭하며 여기서 용어 "(C1 -4)알킬"은 앞서 제공된 의미를 갖는다. 알콕시 기의 예는 특히 (C1 -4)알콕시 기 가령 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 에톡시 및 특히 메톡시이다.
용어 "플루오로알킬"은 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며 여기서 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 용어 "(Cx -y)플루오로알킬" (x 및 y는 각각 정수임)은 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -3)플루오로알킬 기는 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하며 여기서 일 내지 일곱 개의 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬 기 가령 트리플루오로메틸이다.
용어 "플루오로알콕시"는 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭하며 여기서 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 용어 "(Cx -y)플루오로알콕시" (x 및 y는 각각 정수임)는 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 플루오로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -3)플루오로알콕시 기는 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하며 여기서 일 내지 일곱 개의 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 플루오로알콕시 기의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시 기 가령 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 클로로를 의미한다.
치환기 R4에 대해 사용된 개념 "유기금속성 시약에 의해 도입될 수 있는 임의의 기"는 케톤 카르보닐 기 상에 첨가 반응을 이끌어 낼 수 있는 유기금속성 시약을 통해 도입될 수 있는 모든 종류의 잔기를 의미한다. 특히, 상기 개념은 유기리튬, 유기마그네슘, 유기붕소, 유기알루미늄 또는 유기아연 시약; 특히 유기리튬, 유기마그네슘, 또는 유기붕소 시약을 이용하여 도입될 수 있는 임의의 잔기를 나타낸다. 그러한 잔기의 예는 알킬; 아릴; 알케닐; 그리고 플루오로, 알콕시, 아릴, 및 -CO-R5 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이고, 여기서 R5는 알킬 또는 알콕시이다. 또한, 일부 경우에 또한 헤테로아릴 기 가령 특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 유기금속성 시약을 통해 도입될 수 있다. 바람직한 그러한 잔기의 예는 알킬 및 아릴이다.
본 명세서에 단독 또는 조합으로 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 둘 내지 여섯 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알케닐" (x 및 y는 각각 정수임)은 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐 (또한 "비닐"로도 지칭됨), 2-프로페닐 (또한 "알릴"로도 지칭됨), 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 및 5-헥세닐, 특히 에테닐 또는 2-프로페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "고체-액체 분리"는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 일상적인 고체-액체 분리 기술을 지칭한다 (예를 들면 Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7th edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997을 참조). 특히, 상기 용어는 여과, 원심분리, 및 중력 침강법과 같은 기술; 특히 여과를 포함한다.
용어 "액체-액체 추출"은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 일상적인 액체-액체 추출 또는 세척 기술을 지칭한다 (예를 들면 Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7th edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997을 참조). 특히 상기 용어는 침강조, 사이클론, 원심분리기, 혼합-침강조, 모든 종류의 연속 접촉식 장비; 증류: 배치식(batch) 및 연속 증류; 및 초임계 유체 분리 기술을 이용하는 세척 또는 추출 기술을 포함한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치값 "X" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 명세서에서 X 마이너스 X의 10% 내지 X 플러스 X의 10%의 간격 확장을 지칭하며, 바람직하게는 X 마이너스 X의 5% 내지 X 플러스 X의 5%의 간격 확장을 지칭한다. 상기 용어 약이 범위 앞에 배치된 경우, 개별적인 간격이 상기 범위의 양쪽 값에 적용되어야 한다. 온도의 특정한 경우에, 온도 "Y" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 명세서에서 온도 Y 마이너스 10℃ 내지 Y 플러스 10℃의 간격 확장을 지칭하며, 바람직하게는 Y 마이너스 5℃ 내지 Y 플러스 5℃의 간격 확장을 지칭한다.
수치 범위를 기술하기 위해 단어 "사이" 또는 "내지"가 사용된 경우에, 지정된 범위의 양쪽 끝값이 상기 범위 내에 분명하게 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들면: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃)로 기술된다면, 이는 양쪽 끝값인 40℃ 및 80℃가 상기 범위 내에 포함됨을 의미하며; 또는 변수가 1과 4 사이 (또는 1 내지 4)인 정수로 정의된 경우, 이는 상기 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4임을 의미한다.
표현 % w/w는 고려되는 조성물의 총 중량에 대한 중량백분율을 지칭한다. 유사하게, 표현 v/v는 고려되는 두 가지 성분의 부피의 비를 지칭한다. 유사하게, 표현 % a/a는 바람직하게는 UV 흡수를 측정하는 크로마토그램에서 곡선하 면적 (즉 적분)에 대한 순도를 지칭한다. 표현 "vol"은 중량(예를 들면 반응물질의 kg으로)당 부피(예를 들면 용매의 L로)를 의미한다. 예를 들면 7 vol은 kg(반응물질) 당 7 리터(용매)를 의미한다.
용어 "농축된"은, 예를 들면 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서 특히 개별적인 거울상이성질체/부분입체이성질체가 개별적인 다른 거울상이성질체/부분입체이성질체(들)에 비하여 명시적으로 특정된 비 (약간의 차이는 감안하여: 순도)로 존재함; 및 일반적으로 적어도 60:40, 특히 적어도 70:30, 및 특히 적어도 90:10의 비(약간의 차이는 감안하여: 60%/70%/90%의 순도)로 존재함을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는 상기 용어는 개별적인 본질적으로 순수한 거울상이성질체/부분입체이성질체를 지칭한다.
예를 들면 "본질적으로 순수한"과 같은 개념에서 사용된 경우 용어 "본질적으로"는 본 발명의 맥락에서 특히 개별적인 입체이성질체/조성물/화합물 등이 개별적인 순수한 입체이성질체/조성물/화합물 등의 적어도 90, 특히 적어도 95, 및 특히 적어도 99 중량 백분율의 양으로 구성됨을 의미하는 것으로 이해된다.
입체이성질체의 상대 배치는 다음과 같이 표시된다: 예를 들면, (1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트는, 라세미체라고 명시적으로 언급되지 않은 경우, (1R,2S,3S,4R)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트, 또는 (1S,2R,3R,4S)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트, 또는 이들 두 거울상이성질체의 임의의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 따르면, 식 (I) 내지 (III)의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해 제조된다. 일반적으로, 이들은 일반 반응식 1 내지 5에서 하기 개괄된 일반적인 반응 순서에 따라 제조된다. Ar은 구체예 1)에서 제공된 의미를 갖는다.
일반 반응식 1:
Figure 112013043193312-pct00023
시클로헥스에논 페닐아세트알데히드 식 (II)
단계 a의 첫 번째 변형에서, 2-시클로헥센-1-온을 프롤린 및 임의로 아키랄 N-함유 염기의 존재에서 페닐아세트알데히드와 반응시켜 식 (II)의 화합물 [여기서: 거울상이성질체적으로 농축된 식 (IIa)의 부분입체이성질체에 해당함]을 얻는다. 전형적인 조건은 다음과 같다: 용매는 방향족 용매 가령 톨루엔, 및 아니솔; 에테르 용매 가령 tert. 부틸 메틸 에테르 (TBME), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 및 2-메틸-THF; 염소계 유기 용매 가령 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 1,2-디클로로벤젠; 또는 에스테르 가령 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트일 수 있다. 바람직한 용매는 방향족 용매 가령 톨루엔; 및 에테르 용매 가령 tert. 부틸 메틸 에테르 (TBME)이다. 용매는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 3 내지 10 vol., 일반적으로 5 내지 7 vol.의 양으로 사용된다. 프롤린은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.05 당량 내지 0.5 당량 (일반적으로 약 0.25 당량)의 양으로 존재한다. 페닐아세트알데히드 (Ar-CH2-CHO)는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 1 당량 내지 2 당량 (일반적으로 약 1.1 당량)의 양으로 존재한다. 만일 존재한다면, 바람직한 아키랄 N-함유 염기는 삼차 아민 염기 가령 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 트리부틸아민이다. 그러한 아키랄 N-함유 염기는 예를 들면 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.1 당량 내지 0.5 당량, 일반적으로 0.25 당량의 양으로 존재할 수 있다. 반응 온도는 0-55 ℃, 일반적으로 45 ℃이다. 반응은 적어도 24 h 동안, 일반적으로 약 4 일 동안 수행된다. 그러한 시간 후에, 물을 상기 혼합물에 부가한다. 물의 양은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 1 내지 5 vol., 일반적으로 약 2 vol.이다. 혼합물을 이후 고체-액체 분리에 의해 워크업시킨다. 예를 들면, 혼합물을 반응 온도에서 여과하거나 먼저 20-25 ℃까지 냉각시키고 그 후에 여과할 수 있다. 여과 케이크를 먼저 물을 이용하여, 이후 용매, 예컨대 톨루엔으로 세척한다. 물 및 톨루엔 세척 단계를 위한 양은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 1-3 vol., 일반적으로 약 1 vol.이다. 세척 단계를 최대 5 회, 일반적으로 3 회 반복한다. 수득된 식 (II)의 화합물을 상승된 온도, 일반적으로 45 ℃에서 감압하에 건조시킨다. 상기 프로토콜에 따라 합성된, 식 (II)의 화합물의 부분입체이성질체 비는 일반적으로 99 : 1보다 높고 거울상이성질체 비 (e.r.)는 60 : 40보다 높다.
상기 공정으로부터 수득된, 거울상이성질체적으로 농축된 식 (II)의 화합물의 이후의 재결정화, 특히 THF (약 10 vol.)로부터의 재결정화는 일반적으로 적어도 90:10의 거울상이성질체 비를 도출한다.
두 번째 변형에서, 수성 염기가 상기 아키랄 N-함유 염기와 함께 또는 단독으로 사용되어 식 (II)의 화합물을 라세미 형태로 생성한다. 전형적인 조건은 다음과 같다: 수성 염기는 특히 알칼리 금속 히드록시드 용액 가령 특히 수성 NaOH 또는 수성 KOH이다. 그러한 수성 염기는 일반적으로 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.05 당량 내지 0.3 당량, 일반적으로 0.25 당량의 양으로 존재한다. 수성 완충 용액은 특히 나트륨 포스페이트 완충액 (예를 들면 20 mM Na3PO4 완충액, pH 8) 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 수성 완충액 시스템이다. 그러한 수성 완충액은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 약 0.4 내지 1 vol., 일반적으로 0.7 vol.의 양으로 존재한다. 혼합물이 사용되는 경우에, 그러한 혼합물은 바람직하게는 아키랄 N-함유 염기 및 수성 완충 용액의 혼합물이다. 그러한 혼합물에서, 아키랄 N-함유 염기는 약 0.1 당량 내지 0.5 당량, 일반적으로 0.25 당량의 양으로 존재하고; 수성 완충액은 약 0.4 내지 1 vol., 일반적으로 0.7 vol.의 양으로 존재하며; 상기 양은 모두 2-시클로헥센-1-온에 대한 것이다. 반응은 적어도 24 h 동안, 일반적으로 1-4 일 동안 수행된다.
단계 a의 기술적 장점은:
· 화합물이 높은 부분입체이성질체 순도로 수득된다.
· 시판되어 쉽게 이용가능하고 저렴한 촉매 시스템이 사용된다.
· 합성이 단순하고, 효율적이며 대규모에 대해서 적절하다.
· 적절한 반응 조건을 선택함으로써 거울상이성질체적으로 농축된 또는 라세미인 식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
· 차후의 재결정화 단계에 의해 거울상이성질체적으로 농축된 식 (II)의 화합물을 더욱 농축시킬 수 있다.
일반 반응식 2:
Figure 112013043193312-pct00024
식 (II) 식 (V) 식 (I)
단계 b에서, 식 (II)의 화합물 [여기서: 거울상이성질체적으로 농축된 식 (IIa)의 부분입체이성질체에 해당함]은 염기의 존재에서 상응하는 식 (V)의 메실레이트 유도체로 전환된다. 전형적인 조건은 다음과 같다: 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에테르(가령 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 tert -부틸메틸에테르), 극성 비프로톤성 용매(가령 DMSO, DMF, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드) 또는 염소계 탄화수소(가령 DCM)이다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔이다. 바람직한 시약은 메탄설포닐 클로라이드이며 이것은 식 (II)의 화합물의 당량당 약 1-2 당량, 일반적으로 약 1.3 당량으로 사용된다. 적절한 염기는 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 피리딘이며 식 (II)의 화합물의 당량당 약 1.5-3 당량, 일반적으로 약 1.5 당량의 양으로 사용된다. 반응은 일반적으로 약 10-25 ℃에서 약 10-60 분간 수행된다. 반응의 완료 후에 물을 부가하고, 이후 상 분리하고 단계 c의 용매로 용매를 교환한다. 대안적으로, 활성화는 실온에서 DCM 내 트리에틸아민의 존재에서 식 (II)의 화합물을 벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 성취될 수 있다. 대안적으로, 식 (V)의 화합물은 헵탄/EtOAc (1 : 1 v/v) 또는 톨루엔으로부터의 결정화에 의해 결정질 형태로 수득될 수 있다.
단계 c에서, 식 (V)의 화합물은 메탄설폰산의 탈리에 의해 식 (I)의 화합물 [여기서: 거울상이성질체적으로 농축된 식 (I)의 화합물에 해당함]로 전환된다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 또는 자일렌), 극성 비프로톤성 용매(가령 DMSO, 설폴란, DMF, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드), 고비점 니트릴(가령 아세토니트릴 또는 부티로니트릴), 고비점 에테르(가령 비스(2-메톡시에틸)에테르), 고비점 질소 염기(가령 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔), 또는 피리딘(가령 피리딘, 2,6-루티딘 또는 2,4,6-콜리딘)이다. 반응은 약 85-160 ℃, 일반적으로 약 100-150 ℃에서 수행된다. 반응 시간은 10 분 - 16 h으로 달라지며, 일반적으로 약 0.5-2 h이다.
바람직한 변형에서, 반응 단계 c는 염기의 존재에서 상기 언급된 용매를 이용하여 수행된다. 이러한 경우, 염기성 용매 가령 상기 언급된 고비점 질소 염기 또는 피리딘이 사용되는 경우에, 그러한 용매는 동시에 용매 및 염기로서 기능할 수 있다. 일반적으로, 적절한 염기는 아미딘 또는 구아니딘 염기(가령 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자바이시클로[4.4.0]데스-5-엔), 삼차 아민(가령 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 또는 테트라메틸프로필렌 디아민), 무기 염기(가령 칼륨 카르보네이트, 리튬 카르보네이트), 또는 알코올레이트(가령 메탄올, 에탄올 또는 tert-부틸 알코올의 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 염)이다. 염기는 식 (V)의 화합물의 당량당 약 1-10 당량, 일반적으로 약 1-2 당량의 양으로 사용된다. 동시에 용매 및 염기로서 사용되는 경우에, 그러한 염기는 식 (V)의 화합물에 대하여 약 1-15 vol, 특히 5-10 vol.의 양으로 사용된다. 가능한 첨가제는 아이오다이드(가령 NaI) 또는 리튬 염(가령 LiBr)이며, 식 (V)의 화합물의 당량당 약 0.1-1 당량의 양으로 사용된다. 특정한 변형에서, 탈리는 톨루엔 내 2 당량의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 존재에서 약 140 ℃에서 약 1 h 동안 일어난다. 또다른 특정한 변형에서, 탈리는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 내 약 1.5 당량의 Li2CO3의 존재에서 약 100 ℃에서 약 0.5 h 동안 일어난다.
두 번째 변형에서, 반응 단계 c는 염기 없이, DMSO 내 실리슘 디옥사이드의 존재에서 수행된다.
세 번째 변형에서, 반응 단계 c는 염기 없이 식 (V)의 화합물을 적절한 용매 가령 o-자일렌, 클로로벤젠, 3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, DMSO, 설폴란, DMF, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 2,4,6-콜리딘 내에서 140-150 ℃로 1-2 h 동안 가열하여 수행된다. 이러한 변형을 위한 바람직한 용매는 설폴란, N-메틸피롤리돈 및 특히 2,4,6-콜리딘이다. 식 (V)의 화합물의 농도는 약 0.5-10 vol. (즉 식 (V)의 화합물의 당량당 0.5-10 L의 용매), 일반적으로 약 1 vol.이다. 반응의 완료 후에, 1N 수성 HCl을 부가하고 이어서 적절한 용매(가령 iPrOAc, EtOAc, 톨루엔 또는 헵탄)를 부가한다. 바람직한 용매는 iPrOAc, EtOAc 또는 헵탄이다. 유기상을 희석된 수성 HCl로 세척하고 공비 증류에 의해 건조시킨다.
단계 c의 바람직한 변형에서, 식 (I)의 화합물은 적절한 용매 가령 헵탄, tert-부틸메틸에테르, 헵탄 및 tert-부틸메틸에테르의 혼합물로부터의 결정화에 의해 단리된다. 결정화를 위한 바람직한 용매는 헵탄이다.
추가적인 변형에서, 단계 b 및 c는 겹쳐진다: 식 (V)의 화합물을 따라서 반응 혼합물의 단순 여과에 의해 수득하고 여액을 약 135 ℃에서 약 1-2 h 동안 교반하여 식 (I)의 화합물을 얻는다.
단계 b 및 c의 기술적 장점은:
· 단계 c는 고도로 집약적이며, 따라서 높은 산출을 가능하게 한다.
· 단계 b 및 c는, 특히 바람직한 공정이 사용되는 경우, 미정제 식 (I)의 화합물을 높은 화학적 순도로 도출하고, 따라서 특히 식 (I)의 화합물이 저 용해성 고체여서 미정제 생성물이 낮은 순도를 가질 경우 결정화하기 어려울 수 있는 경우에 결정화에 의한 순도의 추가적인 향상을 가능하게 한다.
· 상기 두 단계 b 및 c는 겹쳐지고 단일 용기에서 진행될 수 있고, 따라서 효율을 상승시킨다.
일반 반응식 3:
Figure 112013043193312-pct00025
식 (II) 식 (I)
대안적으로, 식 (II)의 화합물은 식 (V)의 화합물의 중간체 형성 없이 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 단계 d에서, 식 (II)의 화합물을 용매에서 또는 무첨가로 적절한 브뢴스테드(Bronsted) 또는 루이스(Lewis) 산(가령 나트륨 아세테이트로 조합되거나 단독인 아세트산, 폴리인산, 티오닐 클로라이드, 포스포릴클로라이드, 또는 구리(I)클로라이드의 존재에서 디이소프로필카르보디이미드)으로, 약 50-150 ℃에서 약 1-16 h 동안 처리한다. 바람직한 시약은 티오닐 클로라이드이다. 이러한 경우에, 반응은 무첨가로 약 50 ℃에서 약 3 h 동안 수행된다.
일반 반응식 4:
Figure 112013043193312-pct00026
식 (I) (R,R)-식 (I) (S,S)-식 (I)
대안적으로, 단계 e에서, 식 (I)의 라세미 화합물은 키랄 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 두 개별적인 거울상이성질체: (R,R)-식 (I) 및 (S,S)-식 (I)으로 분리될 수 있다. 적절한 용매는 바람직하게는 75 : 25 v/v; 대안적으로 0.01-0.3%의 트리에틸아민을 가지는 탄화수소 및 에스테르 가령 n-헵탄 및 EtOAc의 혼합물이다. 또한, 메탄올이 용리제로서 사용될 수 있다 (바람직하게는 0.01-0.3%의 트리에틸아민을 가짐). 적절한 컬럼은 Chiralpak AS-V 또는 Chiralpak IA (예컨대 20㎛)을 포함한다.
단계 e의 기술적 장점은:
· 특히 식 (III)의 화합물의 제조를 위해 사용되는 경우에, 두 거울상이성질체가 모두 접근가능하다.
· 키랄 고정상 상에서의 분리가 매우 효율적이다.
일반 반응식 5:
Figure 112013043193312-pct00027
식 (I) 식 (III)
단계 f에서, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다. 이는 공개된 절차 (다만 디케톤이 기질이고, 먼저 에놀 트리플레이트의 합성을 이용하고 이후 예컨대 Pd 촉매의 존재에서 그리냐르(Grignard) 시약과 커플링됨, Hayashi et al., J. Am . Chem . Soc . 2004, 126, 13584를 참조)와 유사하게 또는 순서대로 (일차 하위단계) 유기금속성 시약으로의 처리, 이후 (이차 하위단계에서) 탈수화에 의해 달성될 수 있다. 적절한 유기금속성 시약은 유기리튬, 유기마그네슘, 또는 유기붕소 화합물이고, 바람직하게는 유기마그네슘 시약 (그리냐르(Grignard) 시약)이다. 추가적인 금속 염 가령 세륨 트리클로라이드 또는 란타넘 트리클로라이드, 아연 디클로라이드, 구리 클로라이드, 리튬 클로라이드, (트리메틸실릴)마그네슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드를 부가할 수 있다. 유기금속성 시약을 이용한 반응은 - 80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -10 내지 30 ℃에서 수행된다. 일차 하위단계를 위한 적절한 용매는 에테르 (가령 THF 또는 2-메틸 THF, 디메톡시메탄) 및 방향족 용매 (가령 톨루엔), 바람직하게는 THF 또는 톨루엔 및 이들의 혼합물이다. 이차 하위단계에서 중간체는 산, 바람직하게는 수성 무기산, 가장 바람직하게는 수성 HCl으로; 또는 설포닐클로라이드, 특히 메탄설포닐클로라이드로 처리된다. 이차 하위단계는 20-100℃, 일반적으로 20-40 ℃에서 수행된다. 수성 워크업은 디엔을 제공하고 이는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 한 변형에서, 식 (I)의 화합물을 유기금속성 시약에 부가할 수 있다. 일반 반응식 5에 도시된 공정이 유사하게 거울상이성질체적으로 농축된 화합물에 대해 사용되어 거울상이성질체적으로 농축된 식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 f의 기술적 장점은:
· 촉매작용에 있어서 이제껏 전례없는 효과를 가지는 C1- 또는 C2-대칭성 키랄 디엔의 합성에서의 유연성이 존재한다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다.
실시예
모든 주어진 온도는 외부 온도이며 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR (400MHz) 또는 13C-NMR (100MHz)에 의해 특성분석된다 (Bruker; 화학적 이동은 사용된 용매에 대하여 ppm으로 제공된다; 다중도: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항; p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓음, 커플링 상수는 Hz로 제공됨); LC-MS, GC, 및 키랄 HPLC에 의한 정량적 NMR(방법이 하기에 정의됨)에 대한 내부 표준은 1,4-디메톡시벤젠이었다; tR은 분으로 제공된다. 융점은 Buechi 융점 장치 B540에서 측정되며 보정되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 수율은 그대로 제공된다. 보정된 수율은 출발 물질 및 생성물의 내부 표준으로 NMR 어세이를 이용하여 보정된다.
LC-MS 방법 1:
Agilent G1956B (MS, 이온화: ESI+, APCI), Agilent G1312B Bin Pump, Agilent G1315C DAD, Agilent G1316B (온도조절 컬럼 구획), Agilent G1367C (자동 샘플러)
Figure 112013043193312-pct00028
LC-MS 방법 2:
LC-방법 1과 동일한 기기
Figure 112013043193312-pct00029
키랄 HPLC 방법:
Dionex HPG-3400SD Bin pump, Dionex DAD-3000
Figure 112013043193312-pct00030
약어 (본 명세서 및 상기 설명에서 사용된 것):
Figure 112013043193312-pct00031
실시예 1:
(1R,4R,5S,6S)-6-히드록시-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥탄 -2-온 (화합물 2)의 제조
일반 방법 1:
Figure 112013043193312-pct00032
Figure 112013043193312-pct00033
2 dia -2
도식 1: 단계 a (일반 방법)
톨루엔 (7 vol.) 내 2-시클로헥센-1-온 (1 wt., 1 당량) 및 페닐 아세트알데히드 (1.1 당량)의 혼합물에 20-25 ℃에서 질소 하에 L-프롤린 (0.25 당량), 이후 염기 (0.25 당량)을 부가하였다. 상기 혼합물을 4 일간 45 ℃에서 교반하였다. 현탁액을 20-25 ℃까지 냉각하고, 물 (2 vol.)을 부가하고 혼합물을 15분간 20-25 ℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고 물 (3 x 1 vol.)로 세척하고, 이후 톨루엔 (3 x 1 vol.) 세척하였다. 여과 케이크를 진공 하에 45 ℃에서 건조하여 화합물 2를 얻었다.
일반 방법 2:
특정된 용매 (6 vol.) 내 2-시클로헥센-1-온 (1 wt., 1 당량) 및 페닐 아세트알데히드 (1.1 당량)의 혼합물에 질소 하에 20-25 ℃에서 L-프롤린 (0.25 당량)을 부가하였다. 혼합물을 3 일간 45 ℃에서 교반하였다. 현탁액을 20-25 ℃까지 냉각시키고, 물 (2 vol.)을 부가하고 혼합물을 15분간 20-25 ℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고 물 (3 x 1 vol.)로 세척하고, 이후 특정된 용매 (3 x 1 vol.)를 이용한 세척 단계를 거친다. 여과 케이크를 진공 하에 45 ℃에서 건조하여 화합물 2를 얻었다.
1H- 및 13C NMR, LC-MS 방법 1 및 키랄 HPLC에 의한 분석. 부분입체이성질체 비 (2 : dia -2의 비; 키랄 HPLC 방법에 따르면 다른 부분입체이성질체 < 0.5%) 및 거울상이성질체 비 (2 : ent -2의 비)를 키랄 HPLC 방법에 의해 측정하였다.
2: 무색 고체; LC-MS 방법 1: > 99% a/a, tR = 1.23, [M-18+1]+ = 199; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.34-7.42 (m, 4 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 4.48 (t, J = 3.7 Hz, 1 H), 2.93-2.97 (m, 1 H), 2.58 (q, J = 3.1 Hz, 1 H), 2.49-2.56 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 2 H), 1.87-1.95 (m, 3 H), 1.72-1.83 (m, 1 H), 1.42-1.53 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 215.40, 142.21, 128.60, 127.56, 126.59, 74.37, 52.83, 51.50, 45.55, 34.42, 20.21, 18.22.
표 1: 일반 방법 1을 이용한 실시예 1A 내지 1H (상이한 염기의 존재)
번호 규모 조건 (염기) IPC
d.r. 1) 		단리된 2
d.r. 2) 		단리된 2
e.r. 3) 		단리된 2 (수율)
1A 25 g 디이소프로필 에틸아민 N.A. 100 : 0 74 : 26 29.4 g (53%)
1B 500 g 디이소프로필 에틸아민 4) N.A. 100 : 0 72 : 28 717 g (66%)
1C 5 g 1,8-디아자바이시클로 [5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) N.A. 100 : 0 62 : 38 3.7 g (33%)
1D 5 g 트리에틸아민 N.A. 100 : 0 74 : 26 5.9 g (54%)
1E 5 g 트리부틸아민 92 : 8 100 : 0 70 : 30 5.8 g (53%)
1F 5 g 1,4-디아자바이시클로 [2.2.2]옥탄 (DABCO) 84 : 16 100 : 0 75 : 25 4.5 g (41%)
1G 5 g 피리딘 94 : 6 100 : 0 62 : 38 6.0 g (54%)
1H 5 g 트리옥틸아민 92 : 8 100 : 0 67 : 33 6.4 g (58%)
1) 4일 후 반응 혼합물의 2 : dia -2의 비.
IPC: 충분히 교반된 혼합물의 샘플을 취하고, 샘플을 건조할 때까지 증발시켰다.
LC-MS를 위해 2 mg의 잔사를 물/아세토니트릴 (1 mL)에 용해하였다.
2) 단리된 생성물의 2 : dia -2의 비.
3) 단리된 생성물의 2 : ent -2의 비.
4) 톨루엔 (6 vol.) 내 반응.
표 2: 일반 방법 2를 이용한 실시예 1I 내지 1K (염기의 부재).
번호 규모 용매 IPC
d.r. 1) 		단리된 2
d.r. 2) 		단리된 2
e.r. 3) 		단리된 2 (수율)
1I 5 g 톨루엔 N.A. 100 : 0 63 : 37 4.5 g
(41%)
1J 5 g TBME 66 : 34 100 : 0 62 : 38 3.2 g
(29%)
1K 5 g EtOAc 79 : 21 100 : 0 63 : 37 3.5 g
(32%)
1) 3일 후 반응 혼합물의 2 : dia -2의 비.
IPC: 충분히 교반된 혼합물의 샘플을 취하고, 샘플을 건조할 때까지 증발시켰다.
LC-MS를 위해 2 mg의 잔사를 물/아세토니트릴 (1 mL)에 용해하였다.
2) 단리된 생성물의 2 : dia -2의 비.
3) 단리된 생성물의 2 : ent -2의 비.
1L) (1 S ,4 S ,5 R ,6 R )-6-히드록시-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥탄 -2-온 (화합물 ent -2)의 제조
Figure 112013043193312-pct00034
ent -2
톨루엔 (70 mL) 내 D-프롤린 (2.93 g), N-에틸-디이소프로필아민 (4.36 mL)의 혼합물에 20-25 ℃에서 2-시클로헥센-1-온 (10 mL) 및 페닐 아세트알데히드 (14.6 mL)를 부가하였다. 혼합물을 3 일간 45 ℃에서 교반하였다. LC-MS 방법 1에 따른 IPC는 > 99% 전환을 표시하였다. 현탁액을 20-25 ℃까지 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 이후 톨루엔 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 여과 케이크를 여과기를 통해 공기를 흡입시켜 여과기 상에서 건조하였다. 수율: 13.2 g, 60%. 1H-NMR (CDCl3)은 화합물 ent -2의 구조와 일치한다. 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 27 : 73 (2 : ent -2), 부분입체이성질체 순도: 100% ; LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.19.
실시예 2:
rac -(1 R* ,4 R* ,5 S* ,6 S* )-6-히드록시-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥탄 -2-온 (화합물 rac -2)의 제조
실시예 2A) 톨루엔 (140 mL) 내 L-프롤린 (5.87 g), 2-시클로헥센-1-온 (20 g) 및 페닐아세트알데히드 (29.9 g, 1.1 당량)의 혼합물에 20-25 ℃에서 N-디이소프로필에틸아민 (6.6 mL) 및 20 mM 나트륨 포스페이트 완충 용액 (pH 8, 14 mL)을 부가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 10 일간 교반하였다. 현탁액 (pH 8-9)을 여과하였다. 여과 케이크를 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 이후 톨루엔 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 여과 케이크를 45 ℃에서 감압하에 건조하여 rac -2를 백색 고체로서 얻었다. 수율: 15.7 g, 36%. 1H-NMR (CDCl3)은 화합물 rac -2의 구조와 일치한다. 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 50 : 50, 부분입체이성질체 순도: 100%; LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.23.
실시예 2B) TBME (34 mL) 내 L-프롤린 (1.46 g)의 혼합물에 20-25 ℃에서 2-시클로헥센-1-온 (5 g) 및 페닐아세트알데히드 (8.1 g, 1.2 당량)를 부가하였다. 1N NaOH (3.47 mL)를 부가한 후, 혼합물을 1 일간 20-25 ℃에서 교반하였다. 현탁액 (pH 8-9)을 여과하였다. 여과 케이크를 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 이후 TBME (3 x 5 mL)으로 세척하였다. 여과 케이크를 45 ℃에서 감압하에 건조하여 rac -2를 백색 고체로서 얻었다. 수율: 2.59 g, 24%. 1H-NMR (CDCl3)은 화합물 rac -2의 구조와 일치한다. 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 50 : 50, 부분입체이성질체 순도: 100%.
실시예 2C) TBME (34 mL) 내 L-프롤린 (1.46 g)의 혼합물에 20-25 ℃에서 2-시클로헥센-1-온 (5 g) 및 페닐아세트알데히드 (13.5 g, 2 당량)를 부가하였다. 1N NaOH (3.47 mL)를 부가한 후, 혼합물을 1 일간 20-25 ℃에서 교반하였다. 현탁액 (pH 8-9)을 여과하였다. 여과 케이크 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 이후 TBME (2 x 4 mL)으로 세척하였다. 여과 케이크를 45 ℃에서 감압하에 건조하여 rac -2를 밝은-황색 고체로서 얻었다. 수율: 3.4 g, 32%. 1H-NMR (CDCl3)은 화합물 rac -2의 구조와 일치한다.
실시예 3:
거울상이성질체적으로 농축된 (1R,4R,5S,6S)-6-히드록시-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥탄 -2-온 (화합물 2)의 재결정화 :
번호 규모 조건 초기 e.r. 1) 단리된 e.r. 2) 수율
3A 2 g THF (10 vol.), 환류, 20 ℃에서 여과 74 : 26 94 : 6 26%
3B 5 g THF (10 vol.), 환류, 20 ℃에서 여과 72 : 28 96 : 4 23%
3C 5 g 아세토니트릴 (32 vol.), 환류, 20 ℃에서 여과 72 : 28 100 : 0 9%
3D 5 g 아세토니트릴 (16 vol.), 환류, 50 ℃에서 여과 72 : 28 92 : 8 30%
1) 출발 물질의 2 : ent -2의 비
2) 단리된 생성물의 2 : ent -2의 비.
실시예 4:
(1R,4R)-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥트 -5-엔-2-온 (화합물 1)의 제조
Figure 112013043193312-pct00035
도식 2: 화합물 2로부터 화합물 1을 합성하기 위한 반응 순서.
4.1 (1R,2S,3S,4R)-6-옥소-3- 페닐바이시클로[2.2.2]옥탄 -2-일 메탄설포네이 트 (화합물 5 )의 제조
화합물 2 (25 g)를 DCM (125 mL) 이후 트리에틸아민 (24 mL)에 용해하였다. 현탁액을 0 ℃까지 냉각하고 메탄 설포닐 클로라이드 (11.6 mL)를 10-20 ℃에서 부가하였다. 1.5 h 후에, 혼합물을 세척 여과하고 여액을 물 (3 x 125 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 건조할 때까지 농축하여 화합물 5를 황색 오일로서 얻었고, 이를 실온에서 고체화하였다. 수율: 32.5 g, 96%.
그 중 20 g을 50 ℃에서 헵탄 (350 mL) 및 EtOAc (350 ml)에 용해하고 실리카 겔 (15 g) 상에서 여과하였다. 여액을 0 ℃까지 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 헵탄 (100 mL)으로 세척하여 화합물 5의 일차 수확물을 무색 고체로서 얻었다. 수율 일차 수확물: 8.33 g (42% 회수율). 추가적인 결정을 모액으로부터 여과하여 화합물 5의 이차 수확물을 무색 고체로서 얻었다. 이차 수확물 수율: 2.75 g.
M.p. = 87 ℃ (DSC에 의한 피크); LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.4, [M-96+1]+ = 199; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.38-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.38 (m, 3 H), 5.45 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.22-3.30 (m, 1 H), 2.88-3.00 (m, 4 H), 2.54-2.63 (m, 1 H), 2.44-2.53 (m, 1 H), 2.35-2.42 (m, 1 H), 1.96-2.08 (m, 2 H), 1.71-1.88 (m, 1 H), 1.43-1.60 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 210.97, 139.91, 129.03, 127.34, 82.51, 50.59, 48.58, 45.54, 39.45, 35.41, 20.21, 18.02.
4.2 (1 R ,4 R )-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥트 -5-엔-2-온 (화합물 1 )의 제조
단계 b 및 c는 함께 거울상이성질체 비 72 : 28의 화합물 2로 출발한다.
화합물 2 (100 g, 거울상이성질체 비 72 : 28)를 톨루엔 (500 mL) 이후 트리에틸 아민 (97 mL)에 용해하였다. 현탁액을 0 ℃까지 냉각하고 메탄 설포닐 클로라이드 (46.5 mL)를 10-20 ℃에서 부가하였다. IPC (LC-MS 방법 1)가 10분 후에 > 99% 전환을 표시하였다. 혼합물을 물 (2 x 250 mL)로 세척하고 감압하에 건조할 때까지 농축하여 화합물 5를 밝은-황색 오일로서 얻었고, 이를 실온에서 고체화였다 화합물 5 수율: 136 g, 100%. NMR 어세이: 95% w/w. 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 72 : 28; LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.39, [M-96+1]+ = 199. CDCl3 에서 1H-NMR 데이터는 상기 구조와 일치한다.
화합물 5 (67.8 g)를 2,4,6-콜리딘 (65 mL)에 용해하고 140-145 ℃에서 80분간 교반하였다. 2N HCl (320 mL) 및 헵탄 (800 mL)을 부가하고 층을 분리시켰다. 유기상을 2N HCl (2 x 170 mL), 이후 물 (170 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 여과하였다. 여액을 50 ℃에서 감압하에 건조할 때까지 증발시켜 미정제 화합물 1을 오일로서 얻었다.
수율 미정제 화합물 1: 36 g, 79%. 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 69 : 31. LC-MS 방법 1: 95.2% a/a, tR = 1.54; CDCl3 에서 1H-NMR 데이터는 상기 구조와 일치한다.
상기 미정제 생성물 (36 g)을 50 ℃에서 TBME (30 mL) 에 용해하였다. 0 ℃까지 냉각시키고, 0 ℃에서 0.5-1 h 동안 교반한 후에, 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 TBME (3 x 3 mL)로 세척하였다. 생성물을 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 일차 수확물 결정1#1을 무색 고체로서 얻었다.
결정1#1: 11.95 g, 33% 회수율, 화합물 5로부터 26% 수율. 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 98 : 2. CDCl3 에서 1H-NMR 데이터는 상기 구조와 일치한다.
일차 결정화의 모액을 헵탄 (30 ml)으로 희석하고 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 TBME (3 x 1 mL)로 세척하였다. 생성물을 50 ℃에서 감압하에 건조하여 이차 수확물 결정1#2을 무색 고체로서 얻었다.
결정1#2: 1.63 g, 4%. 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 98 : 2. CDCl3 에서 1H-NMR 데이터는 상기 구조와 일치한다.
실시예 5:
거울상이성질체적으로 농축된 (1 R ,4 R )-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥트 -5-엔-2-온 (화합물 1)의 재결정화 :
번호 규모 조건 초기 e.r. 1) 단리된 e.r. 2) 수율
5A 36.2 g TBME (0.8 vol.), 50 ℃, 0 ℃에서 여과 69 : 31 98 : 2 33%
5B 3 g TBME (1.7 vol.), 55 ℃, 0 ℃까지 냉각, 헵탄 (1.7 vol.), 0 ℃에서 여과 98.3 : 1.7 99.7 : 0.3 50%
5C 3 g TBME (1.0 vol.), 55 ℃, 0 ℃까지 냉각, TBME (0.3 vol.), 0 ℃에서 여과 98.3 : 1.7 99.6 : 0.4 87%
5D 2.2 g TBME (1.4 vol.), 55 ℃, 화합물 1의 결정으로 시딩, 0 ℃에서 여과 63 : 37 98 : 2 14%
여과 케이크를 2-3 x 0.1 vol. 의 결정화에 사용된 용매로 세척하였다.
1) 출발 물질의 1 : ent -1의 비.
2) 단리된 생성물의 1 : ent -1의 비.
실시예 6:
rac -(1R*,4R*)-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥트 -5-엔-2-온 (화합물 rac -1)의 제조
6.1 rac -(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3- 페닐바이시클로[2.2.2]옥탄 -2-일 메탄설포네이트 (화합물 rac -5 )의 제조
화합물 rac -2 (171 g)을 DCM (1200 mL) 이후 트리에틸아민 (221 mL)에 용해하였다. 현탁액을 0 ℃까지 냉각하고 메탄 설포닐 클로라이드 (11.6 mL)를 10-20 ℃에서 부가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 건조할 때까지 농축하였다. 잔사를 iPrOAc (1 L) 및 물 (1 L)에 녹였다. 층을 분리시키고 수성 상을 iPrOAc (500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압하에 농축하여 화합물 rac -5를 갈색 오일로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다. 수율: 208 g (미정제 수율), 89 %. LC-MS 방법 2: 70% a/a, tR = 1.1. 1H-NMR (CDCl3): 화합물 rac -5와 일치.
6.2 rac -(1R*,4R*)-5- 페닐바이시클로[2.2.2]옥트 -5-엔-2-온 (화합물 rac -1 )의 제조
Figure 112013043193312-pct00036
DMF (380 mL) 내 화합물 rac -5 (190 g)의 용액을 실온에서 DMF (570 mL) 내 LiBr (56 g) 및 Li2CO3 (48 g)의 현탁액에 부가하였다. 생성된 혼합물을 150 ℃까지 1 h 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각시켰다. 물 (1300 mL) 및 iPrOAc (1300 mL)를 부가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 염수 (1300 mL), 물 (1300 mL)로 세척하고 진공 하에 50 ℃에서 건조할 때까지 농축하여 화합물 rac -1을 얻었다. 수율: 117 g (미정제 수율), 91 %. 108 g의 상기 미정제 생성물을 120 ℃ 및 0.001 mbar에서 단경로 증류에 의해 정제하여 47 g (37%)의 화합물 rac -1을 얻었다. LC-MS 방법 2: 97% a/a, tR = 1.26. 1H-NMR (CD3OD): δ = 화합물 rac -1과 일치.

Claims (20)

  1. (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물인 하기 식 (II)의 화합물의 합성을 위한 공정이며,
    <식 (II)>
    Figure 112017108053054-pct00037

    상기 공정은
    키랄 염기의 부재 하에서,
    · 프롤린; 및
    · 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 유기 용매, 및 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매
    의 존재 하에서, 그리고
    아키랄 N-함유 염기의 존재 하에서,
    · 2-시클로헥센-1-온, 및
    · Ar이 아릴 기를 나타내는, 식 Ar-CH2-CHO의 화합물
    의 고리화를 포함하고, 여기서 상기 용매는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 1 내지 10배 부피의 양으로 존재하고,
    상기 식 (II)의 화합물은 고체-액체 분리에 의해 반응 혼합물로부터 단리되는 것인, 공정.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아키랄 N-함유 염기는, R1, R2, 및 R3이 독립적으로 아키랄 C1-C8-알킬을 나타내는 NR1R2R3; 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄; 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔; 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 피리딘은 비치환되거나, 메틸로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 것인 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 거울상이성질체적으로 농축된 D- 또는 L-프롤린의 존재 하에서 수행되는 공정.
  4. 제3항에 있어서, 방향족 용매 또는 에테르 용매의 존재 하에서 수행되는 공정.
  5. 제3항에 있어서, 상기 아키랄 N-함유 염기는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 0.1 당량 내지 0.5 당량의 양으로 존재하는 것인 공정.
  6. 제5항에 있어서, 프롤린은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 0.05 당량 내지 0.5 당량의 양으로 존재하는 것인 공정.
  7. 제6항에 있어서, 상기 식 Ar-CH2-CHO의 화합물은 2-시클로헥센-1-온에 대하여 1 당량 내지 2 당량의 양으로 존재하는 것인 공정.
  8. 제7항에 있어서, 상기 용매는 2-시클로헥센-1-온에 대하여 5 내지 7배 부피의 양으로 존재하는 것인 공정.
  9. 제8항에 있어서, 반응 혼합물의 pH는 8 내지 10인 공정.
  10. 제9항에 있어서, 상기 고체-액체 분리에 의한 반응 혼합물로부터의 단리는
    · 반응 온도에서 침전된 생성물의 여과에 의해; 또는
    · 1. 반응 온도 미만의 온도까지 반응 혼합물의 냉각 및
    2. 침전된 생성물의 여과에 의해
    성취되는 것인 공정.
  11. 제3항에 있어서, 상기 단리된 거울상이성질체적으로 농축된 식 (II)의 화합물은 이후의 단계에서 재결정화되고, 여기서 그러한 재결정화를 위한 용매는 THF 또는 아세토니트릴인 공정.
  12. 하기 식 (I)의 화합물의 합성을 위한 공정으로서,
    <식 (I)>
    Figure 112017108053054-pct00043
    (Ar은 아릴기를 나타냄)
    상기 식 (I)의 화합물이 하기 식 (II)의 화합물로부터 탈리 단계를 거쳐 수득되며,
    <식 (II)>
    Figure 112017108053054-pct00044

    상기 식 (II)의 화합물은 제3항의 공정에 의해 수득되는 것인 공정.
  13. 제12항에 있어서, 하기 식 (V)의 화합물이 상기 탈리 단계의 중간체인 공정.
    <식 (V)>
    Figure 112017108053054-pct00039
  14. 하기 식 (I)의 화합물의 합성을 위한 공정으로서,
    <식 (I)>
    Figure 112017108053054-pct00045
    (Ar은 아릴기를 나타냄)
    상기 식 (I)의 화합물이 하기 식 (II)의 화합물로부터 탈리 단계를 거쳐 수득되며,
    <식 (II)>
    Figure 112017108053054-pct00046

    상기 식 (II)의 화합물은 제10항의 공정에 의해 수득되는 것인 공정.
  15. 화합물 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 합성을 위한 공정으로서,
    상기 화합물이 하기 식 (I)의 화합물로부터 수득되며,
    <식 (I)>
    Figure 112017108053054-pct00047
    (Ar은 페닐을 나타냄)
    상기 식 (I)의 화합물은 하기 식 (II)의 화합물로부터 탈리 단계를 거쳐 수득되고,
    <식 (II)>
    Figure 112017108053054-pct00048

    상기 식 (II)의 화합물은 제3항의 공정에 의해 수득되며,
    상기 공정은 거울상이성질체적으로 농축된 L-프롤린의 존재 하에서 수행되는 것인 공정.
  16. 상대 배치 (1R*,2S*,3S*,4R*)를 가지는 하기 식 (V)의 화합물.
    <식 (V)>
    Figure 112017108053054-pct00040

    상기 식에서, Ar는 아릴 기를 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서,
    (1R,2S,3S,4R)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트; 및
    rac-(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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