TWI551583B - 雙環［２.２.２］辛－２－酮化合物之製備 - Google Patents

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Description

雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物之製備
本發明係關於一種製備式(II)之6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物之新穎方法；該等化合物可隨後進一步轉化為式(I)化合物：
本發明進一步係關於新穎的式2、式3及式4之化合物。本發明之式2、式3及式4之化合物可用作製備式(II)化合物之中間物。本發明進一步係關於新穎的式6化合物。本發明之式6化合物可用作製備式(I)之5-芳基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物之中間物。該等式(I)化合物為WO 2008/132679及WO 2009/130679中所描述之某些鈣離子通道阻斷劑之合成中的關鍵構築嵌段。其尤其可進一步轉化為化合物異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或其相應(1S,2S,4S)-立體異構體。
此外，式(I)化合物可用於合成式(III)之雙環二烯(尤其呈對映異構性增濃形式)，
其中R4表示可由有機金屬試劑引入之任何基團；尤其為烷基或芳基。式(III)化合物，尤其C2對稱性2,5-雙取代之雙環[2.2.2]辛-2,5-二烯(bod*)作為不對稱催化中之對掌性配位體快速地獲得極大關注，參見例如：E. Carreira等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47,2-23；T. Hayashi等人，Aldrichim. Acta. 2009,42,31。當前合成方法之產率通常極低。
式(II)化合物在文獻(M. Bella,D. M. Schietroma,P. P. Cusella,T. Gasperi,V. Visca,Chem. Commun. 2009,597-599)中已知，然而所描述之合成方法使用在作為對掌性添加劑之金雞納生物鹼衍生物存在下由多種脯胺酸或半胱胺酸衍生之催化劑催化之串聯邁克爾加成-醛醇環化(Tandem Michael addition-aldol cyclization)。該方法產生非對映異構體混合物，其藉由層析進行分離；且所得對映選擇性適中(最高ee為87%)。此外，該公開案未描述使式(II)化合物進一步轉化為式(I)化合物。
式(I)化合物自文獻(K. Takeuchi等人，Tetrahedron Letters 1990,31,4057-4060)已知，然而其通常以多步驟反應合成，在關鍵步驟中使用2-(三甲基矽烷氧基)-1,3-環己二烯與α-氯丙烯腈(Funel,J.-A.;Schmidt,G.;Abele,S. Org. Process Res. Dev.公開日期(網路)：2011年6月27日；A. J. Carnell等人，J. Org. Chem. 2010,75,2057-2060)或與α-乙醯氧基丙烯腈(N. H. Werstuik等人，Can. J. Chem. 1992,70,974-980及WO 2008/132679；WO 2009/130679)之狄爾斯-阿爾德反應(Diels Alder reaction)；或氫醌與順丁烯二酸酐之狄爾斯-阿爾德反應(L. A. Paquette等人，J. Org. Chem. 1985,50,5528-5533)。該等方法通常具有外消旋雙環[2.2.2]辛烷-2,5-二酮作為中間物且通常產率極低，使用昂貴且有毒之起始物質及/或在大規模使用時不夠穩定。
此外，在文獻(例如K. Mori等人，Tetrahedron 1972,28,3217；M. Bettolo等人，Helv. Chim. Acta 1998,81,2375；J. Mattay等人，Synthesis 2003,1071-1078；J. Mattay等人，Tetrahedron: Asymmetry 2006,993)中已知結構4之化合物之環化產生結構(II)之化合物：
其中該等化合物中不存在芳基取代基。
現意外發現，該環化甚至可在結構4之化合物之醛側鏈中存在大型取代基(亦即醛官能基α位之芳基取代基)的情況下進行。此外，與以上引用之文獻相比，本發明之方法可改變規模且可在極溫和條件下進行，且產率較高，同時所需單元操作較少。此外，該方法產生無法預料之高度非對映異構體過量之式(II)化合物；且當使用立體異構性增濃起始物質時，產生高度對映異構體過量之式(II)化合物。用於該環化之起始物質亦可用於極便利且可改變規模之多步驟反應中，該反應包含過渡金屬催化之α-芳基化反應作為關鍵步驟。此外，該方法可由兩步驟反應擴展，該反應包含極溫和且可改變規模之脫去反應作為關鍵步驟以獲得適用的式(I)之構築嵌段(視情況呈對映異構性增濃形式)。
1)在第一實施例中，本發明係關於一種合成6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物，即式(II)化合物之方法：
該方法包含式4化合物(較佳子實施例)或式10化合物(欠佳子實施例)之環化：
其中Ar表示芳基；且-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團。
2)另一實施例係關於根據實施例1)之方法，其中該方法包含使式4化合物環化為式(II)化合物；其中式(II)化合物於反應混合物中以非對映異構性增濃形式形成；其中主要非對映異構體為(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮：
亦即相對組態與以下式(IIa)或式(IIb)之化合物中相同之式(II)化合物：
其中非對映異構體純度較佳大於約70%，特別地大於80%，尤其大於90%。
主要非對映異構體為(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮，而可能之次要非對映異構體為(1R*,4R*,5R*,6R*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮、(1R*,4R*,5R*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮及(1R*,4R*,5S*,6R*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮。
3)本發明之另一態樣係關於根據實施例1)或2)之方法，其中式4化合物(較佳子實施例)或式10化合物(欠佳子實施例)經環化；較佳在約20-75℃之反應溫度下(特別地在約45-70℃下，尤其在約50℃下)進行；其中該環化在以下物質存在下進行：
‧　無機酸水溶液(特別地HCl水溶液，尤其約32% HCl水溶液)；較佳以約0.1-2當量(特別地約0.1-1當量，尤其約0.3當量)/當量式4或10之化合物之量使用；及
‧　溶劑(尤其為選自由芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、酯(諸如EtOAc或iPrOAc)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇)、醚(諸如THF、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或第三丁基甲基醚)、酮(諸如丙酮)、氯化烴(諸如DCM)或乙腈組成之群的溶劑；特別為乙酸乙酯)；其中該溶劑以相對於式4或10之化合物為約1-10體積(特別為1-5體積，尤其約1-2體積)之量存在；及
其中藉由固體-液體分離使該式(II)化合物與反應混合物分離。
4)另一實施例係關於根據實施例3)之方法，其中該藉由固體-液體分離與反應混合物分離係如下達成：
‧　藉由在反應溫度下對沈澱產物進行固體-液體分離(尤其過濾)；
‧　或藉由
1.使反應混合物冷卻至低於反應溫度之溫度，及
2.對沈澱產物進行固體-液體分離(尤其過濾)。
實施例3)及4)之方法(其中藉由固體-液體分離(尤其過濾)來分離產物)為非對映選擇性方法。其通常產生非對映異構體純度(相對於可能之次要非對映異構體(1R*,4R*,5R*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮、(1R*,4R*,5R*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮及(1R*,4R*,5S*,6R*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮)大於90%，特別地大於95%，尤其大於99%之分離之(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物。在特定實施例中，分離式(II)化合物(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮之基本上純非對映異構體。
5)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中任一者之方法，其中該式4化合物或該式10化合物自式2化合物獲得：
其中Ar表示芳基；-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團；及-COOR3表示酯基。
6)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一者之方法，其中若該方法包含式4化合物之環化，則如下自該式2化合物獲得該式4化合物：
‧　經直接還原酯基-COOR3，或較佳地
‧　經一系列反應步驟，包含首先還原式2化合物之酯基-COOR3為相應式3之醇：
及隨後氧化該醇。
7)另一實施例係關於根據實施例5)之方法，其中若該方法包含式10化合物之環化，則如下自式2化合物獲得該式10化合物：
A)經一系列以下步驟：
1.還原式2化合物之酯基-COOR3為相應醇；
2.脫除縮酮保護基；及
3.隨後氧化步驟1中獲得之醇基；
得到式10化合物；或
B)經一系列以下步驟：
1.脫除式2化合物之縮酮保護基；
2.同時還原酯基-COOR3及步驟1中獲得之酮為各別醇；及
3.隨後同時氧化步驟2中獲得之2種醇基；
得到式10化合物。
8)另一實施例係關於根據實施例7)之方法，其中在順序A)中，該還原式2化合物之酯基-COOR3為相應醇，接著該脫除縮酮保護基會產生式11化合物：
9)另一實施例係關於根據實施例7)之方法，其中在順序B)中，該脫除式2化合物之縮酮保護基會產生式8化合物：
且該同時還原酯基-COOR3及步驟1中獲得之酮會產生式9化合物：
10)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一者之方法，其中若該方法包含式4化合物之環化，則自式13化合物獲得該式4化合物。
11)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一者之合成式(II)化合物之方法：
該方法包含式4化合物之環化：
其中該式4化合物經一系列反應步驟自式2化合物獲得：
該等步驟包含首先還原式2化合物之酯基-COOR3為相應式3之醇：
及隨後氧化該醇。
12)另一實施例係關於根據實施例1)至11)中任一者之方法，其中該式4化合物或該式10化合物當場(亦即未經分離)用於該環化中。
13)另一實施例係關於根據實施例5)至12)中任一者之方法，其中該式2化合物：
係藉由過渡金屬催化之式1之含羰基化合物之α-芳基化作用獲得：
其中Ar表示芳基；-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團；及-COOR3表示酯基。
14)本發明之另一態樣係關於根據實施例13)之方法，其中該式1化合物：
係藉由一系列反應步驟獲得，該等步驟包含環己-2-烯酮與丙二酸二酯偶合之步驟，其中該丙二酸二酯具有式R31OOC-CH2-COOR31；其中-COOR31表示酯基。
15)另一實施例係關於根據實施例13)或14)之方法，其中R3為甲基。在根據實施例14)之子實施例中，若R31與R3(其尤其為甲基)不同，則該酯-COOR31在第一步驟中轉化為酯-COOR3，其中R3尤其為甲基。
16)另一實施例係關於根據實施例14)或15)之方法，其中該偶合步驟在Shibasaki等人之文獻(T. Aria,H. Sasai,K.-I. Aoe,K. Okamura,T. Date,M. Shibasaki,Angew. Chem. Int. Ed. 1996,35,104-106；T. Ohshima,Y. Xu,R. Takita,M. Shibasaki,Tetrahedron 2004,60,9569-9588)中公開之條件下進行。
17)另一實施例係關於根據實施例14)至16)之方法，其中式14化合物：
為該偶合步驟之產物。
18)另一實施例係關於根據實施例17)之方法，其中式14化合物進一步轉化為式15化合物：
該化合物又脫除羧基，產生式1化合物。
19)另一實施例係關於根據實施例13)之方法，其中式1化合物自式15化合物獲得：
20)另一實施例係關於根據實施例18)或19)之方法，其中在約120-150℃、尤其約135-145℃、尤其約140℃之溫度下脫除式15化合物之羧基；其中反應混合物包含：
‧　約2-5當量/當量式15化合物之量的鹼金屬鹵化物(尤其約2當量LiCl)；
‧　約1-2當量(尤其約1當量)/當量式15化合物之量的水；及
‧　極性非質子性溶劑，選自DMSO、DMF、N-甲基吡咯啶酮及二甲基乙醯胺(尤其為二甲基乙醯胺)。
21)另一實施例係關於根據實施例14)至20)中任一者之方法，其中式1化合物(及分別地，式14化合物及式15化合物)以對映異構性增濃形式獲得。實施例21)分別係關於實施例13)之方法，其中式1化合物以對映異構性增濃形式使用。
22)另一實施例係關於實施例1)至21)中任一者之方法，其中式4化合物以對映異構性增濃之非對映異構體之混合物形式使用；較佳以基本上對映異構性純的非對映異構體之混合物形式使用。
為避免任何疑問，實施例22)尤其係關於實施例1)至21)中任一者之方法，其中式4a)化合物之對映異構性增濃非對映異構體之混合物係自式2a)化合物之對映異構性增濃非對映異構體之混合物獲得，而式2a)化合物之對映異構性增濃非對映異構體之混合物又自式1a)之對映異構性增濃化合物獲得；或式4b)化合物之對映異構性增濃非對映異構體之混合物係自式2b)化合物之對映異構性增濃非對映異構體之混合物獲得，而式2b)化合物之對映異構性增濃非對映異構體之混合物又自式1b)之對映異構性增濃化合物獲得：
應理解，根據實施例22)，分別地由式4a)化合物之環化獲得式(IIa)之對映異構性增濃化合物及由式4b)化合物之環化獲得式(IIb)之對映異構性增濃化合物：
其中該方法涵蓋對實施例1)至21)中提供之細節進行必要修正。
23)另一實施例係關於實施例5)至9)、11)或12)中任一者之方法，其中式2化合物
係經一系列反應步驟獲得，該等步驟包含環己-2-烯酮與2-芳基丙二酸二酯偶合之步驟，其中該2-芳基丙二酸二酯具有式R31OOC-CHAr-COOR31。
24)另一實施例係關於根據實施例23)之方法，其中R3為甲基。在根據實施例23)之子實施例中，若R31與R3(其尤其為甲基)不同，則該酯-COOR31在第一步驟中轉化為酯-COOR3，其中R3尤其為甲基。
25)另一實施例係關於根據實施例23)或24)之方法，其中式16化合物：
為該偶合步驟之產物。
26)另一實施例係關於根據實施例23)至25)中任一者之方法，其中該偶合步驟在Shibasaki等人之文獻(M. Shibasaki等人，Angew. Chem. Int. Ed. 1996,35,104-106；M. Shibasaki等人，Tetrahedron 2004,60,9569-9588)中公開之條件下進行以獲得呈對映異構性增濃形式之以下式16化合物。
27)另一實施例係關於根據實施例25)或26)之方法，其中式16化合物進一步轉化為式17化合物：
該化合物又脫除羧基，產生式2化合物。
28)本發明之另一態樣係關於根據實施例1)至27)中任一者之方法，其中式(II)化合物進一步轉化為式(I)化合物：
29)另一實施例係關於根據實施例28)之方法，其中經脫去步驟實現該使式(II)化合物轉化為式(I)化合物。
30)另一實施例係關於根據實施例29)之方法，其中該脫去步驟包含活化式(II)化合物之醇官能基。
31)另一實施例係關於根據實施例29)或30)之方法，其中式6化合物：
為該脫去步驟之中間物。
在較佳子實施例中，該式6化合物呈具有相對組態(1S*,2R*,3R*,4S*)之非對映異構性增濃形式[亦即，該化合物為甲烷磺酸(1S*,2R*,3R*,4S*)-6-側氧基(oxo)-3-芳基雙環[2.2.2]辛-2-基酯]：
在另一較佳子實施例中，該非對映異構體特別為對映異構性增濃的(較佳為基本上對映異構性純的)，亦即具有絕對組態(1R,2S,3S,4R)或(1S,2R,3R,4S)。
32)另一實施例係關於實施例28)至31)中任一者之方法，其中式(I)化合物分別以式(I)化合物之對映異構性增濃(R,R)-異構體及(S,S)-異構體形式獲得：
為避免任何疑問，實施例32)尤其係關於實施例22)之方法。
33)另一實施例係關於實施例28)至31)中任一者之方法，其中式(I)化合物以外消旋形式或以任何比率之對映異構體混合物形式獲得；且其中式(I)化合物之對映異構性增濃(R,R)-異構體及(S,S)-異構體：
係分別藉由隨後使用製備型對掌性HPLC分離對映異構體而獲得。
34)另一實施例係關於合成式(I)化合物之方法：
其中該式(I)化合物係根據實施例28)至33)中任一者自式(II)化合物獲得；其中該式(II)化合物係根據實施例1)至4)、11)、12)或22)中任一者自式4化合物獲得；其中該式4化合物係根據實施例5)或6)中任一者自式2化合物獲得；及其中該式2化合物係根據實施例14)至21)中任一者自式1化合物獲得。
35)本發明之另一態樣係關於根據實施例28)至34)中任一者之方法，其中式(I)化合物進一步轉化為式(III)化合物：
其中R4表示可由有機金屬試劑(尤其為有機鋰、有機鎂或有機硼試劑)引入之任何基團；R4尤其表示烷基或芳基。在子實施例中，藉由直接加成及脫去之順序或藉由使該有機金屬試劑與各別式18之烯醇三氟甲烷磺酸酯偶合來實現該轉化：
36)另一實施例係關於根據實施例35)之方法，其中經加成-脫去順序來實現該轉化。
37)另一實施例係關於根據實施例36)之方法，其中式19化合物為該加成-脫去順序中之中間物：
其中該式19化合物藉由該有機金屬試劑與式(I)化合物之酮之加成反應獲得。
38)另一實施例係關於根據實施例36)至37)中任一者之方法，其中R4與Ar不同；亦即式(III)化合物不為C2對稱性。
39)另一實施例係關於實施例35)至38)中任一者之方法，其中式(III)化合物分別以式(III)化合物之對映異構性增濃(R,R)-異構體及(S,S)-異構體形式獲得：
40)本發明之另一態樣係關於新穎的式4化合物：
其中Ar表示芳基；且-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團。
該等化合物為關鍵中間物，尤其在實施例1)至4)、11)及22)之方法中。
41)本發明之另一態樣係關於新穎的式3化合物：
其中Ar表示芳基；且-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團。
該等化合物為中間物，尤其在實施例6)、11)及22)之方法中。
42)本發明之另一態樣係關於新穎的式2化合物：
其中Ar表示芳基；-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團；及-COOR3表示酯基。
該等化合物為中間物，尤其在實施例5)、11)及22)之方法中。
43)本發明之另一態樣係關於新穎的式6化合物：
其中Ar表示芳基。
該等化合物為中間物，尤其在實施例31)至34)之方法中。
44)本發明之另一態樣係關於實施例40)至42)中任一者之化合物，其中該化合物呈非對映異構體之混合物形式，其中各非對映異構體呈對映異構性增濃形式(較佳為基本上對映異構性純的)。為避免任何疑問，如各別式2a)、4a)及(進行必要修正)3a)，或式2b)、4b)及(進行必要修正)3b)中所描繪，對映異構性增濃(較佳為對映異構性純)絕對組態中存在一個立構中心；而未控制另一立構中心以產生該非對映異構體混合物。
45)本發明之另一態樣係關於實施例43)之化合物，其中該式6化合物呈具有相對組態(1S*,2R*,3R*,4S*)之非對映異構性增濃形式[亦即，該化合物為甲烷磺酸(1S*,2R*,3R*,4S*)-6-側氧基-3-芳基雙環[2.2.2]辛-2-基酯]：
在子實施例中，該非對映異構體特別為對映異構性增濃的(較佳為基本上對映異構性純的)，亦即具有絕對組態(1R,2S,3S,4R)或(1S,2R,3R,4S)。
46)另一實施例係關於根據實施例40)之式4化合物，其選自由以下組成之群：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醛；及2-苯基-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醛。
47)另一實施例係關於根據實施例41)之式3化合物，其選自由以下組成之群：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；2-苯基-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；rac-(R *)-2-苯基-2-((R *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；及rac-(R *)-2-苯基-2-((S *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇。
48)另一實施例係關於根據實施例42)之式2化合物，其選自由以下組成之群：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；2-苯基-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；rac-(R*)-2-苯基-2-((R *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；及rac-(R*)-2-苯基-2-((S *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯。
49)另一實施例係關於根據實施例45)之式6化合物，其選自由以下組成之群：甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯；及rac-甲烷磺酸(1S*,2R*,3R*,4S*)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯。
50)本發明之另一態樣係關於根據實施例28)至34)中任一者之方法，其中式(I)化合物(其中在此特定情況下，Ar表示苯基)進一步轉化為以下化合物中之任一者：rac-異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；異丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；或尤其為異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
根據實施例50)之該多步驟轉化尤其描述於WO 2009/130679中(實例1A、2A、3A)，該參考文獻以全文引用的方式併入本文中：在第一步驟中，式(I)化合物(其中在此特定情況下，Ar表示苯基)(且其中應充分瞭解，該式(I)化合物可以外消旋或適當對映異構性增濃形式使用)轉化為(1R*,2R*,4R*)-2-羥基-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁酯；其又脫除保護基，產生化合物(1R*,2R*,4R*)-(2-羥基-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸；該化合物又與3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺偶合，產生(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羥基-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙醯胺；其又可還原為(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；該化合物又可經醯化為化合物(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯，其為鈣離子通道阻斷劑。
術語「-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團」涵蓋適於保護式1c之酮的任何縮酮基團：
該術語尤其涵蓋滿足以下條件之縮酮基團：其中R1及R2獨立地表示視情況經芳基、C1-6烷氧基、羥基或鹵素取代之C1-8烷基；或R1及R2共同形成基團-(CH2)n-，其中n表示整數2、3或4，該-(CH2)n-基團視情況經芳基或C1-4烷基取代。在子實施例中，該術語涵蓋滿足以下條件之縮酮基團：其中R1及R2獨立地表示C1-8烷基(尤其C1-4烷基)；或R1及R2共同形成基團-(CH2)n-，其中n表示整數2或3，該-(CH2)n-基團視情況經C1-4烷基取代。在另一子實施例中，該術語特別涵蓋如下縮酮基團，其中R1及R2共同形成基團-(CH2)n-，其中n表示整數2或3(特別為2)。
術語「-COOR3表示酯基」涵蓋適於保護式1d或式1e之羧酸的任何酯基：
該術語尤其涵蓋如下酯基，其中R3表示視情況經芳基、C1-6烷氧基、羥基或鹵素取代之C1-8烷基。在子實施例中，該術語涵蓋如下酯基，其中R3表示C1-8烷基或苯甲基。在另一子實施例中，該術語涵蓋如下酯基，其中R3表示C1-3烷基，尤其R3表示甲基。
同樣，在術語「-COOR31表示酯基」之含義中，R31表示視情況經芳基、C1-6烷氧基、羥基或鹵素取代之C1-8烷基；此外，R31較佳與R3相同。在子實施例中，該術語涵蓋如下酯基，其中R31表示C1-8烷基或苯甲基。在另一子實施例中，該術語涵蓋如下酯基，其中R31表示C1-3烷基，尤其R31表示甲基。任何R31均可使用熟知轉酯化方法轉化為相應R3。
熟知在過渡金屬催化之含羰基化合物之α-芳基化作用中，酯基在一些情況下可經氰基置換。此項技術中熟知羧酸/酯基與氰基之間或氰基與羧酸/酯基之間的相互轉化。該等氰基之用途涵蓋於本發明之範疇中。
此項技術中熟知酮及羧酸之保護基之用途(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Wiley-lnterscience,1999)。
如用於取代基R4之術語「可由有機金屬試劑引入之任何基團」意謂可經能夠在酮羰基上進行加成反應的有機金屬試劑安裝之各種殘基。該術語尤其表示可使用有機鋰、有機鎂、有機硼、有機鋁或有機鋅試劑，特別為有機鋰、有機鎂或有機硼試劑引入之任何殘基。該等殘基之實例為烷基；芳基；烯基；及經一或多個選自氟、烷氧基、芳基及-CO-R5(其中R5為烷基或烷氧基)之取代基取代的烷基。此外，在一些情況下，亦可經有機金屬試劑引入雜芳基，尤其諸如5或6員雜芳基。該等殘基之較佳實例為烷基及芳基。
如本文中所用之術語「芳基」意謂苯基或萘基(較佳為苯基)，該基團未經取代(較佳)或經單取代、雙取代或三取代，其中取代基獨立地選自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基組成之群。
術語「雜芳基」意謂含有1至最多4個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的5至10員單環或稠合雙環芳環。單環雜芳基之實例為5員單環雜芳基，諸如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基；及6員單環雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。雙環雜芳基之實例包含8員雙環雜芳基，諸如4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基及咪唑并[2,1-b]噻唑基；9員雙環雜芳基，諸如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；及10員雙環雜芳基，諸如喹啉基、異喹啉基、啶基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至8個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷基。舉例而言，(C1-4)烷基含有1至4個碳原子。烷基之實例尤其為(C1-4)烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基及乙基。最佳為甲基。
如本文中單獨或組合使用之術語「烯基」係指含有2至6個碳原子及至少1個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「(Cx-y)烯基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烯基。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基(亦稱為「烯丙基」)、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基，尤其為乙烯基或2-丙烯基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中烷基如先前定義。術語「(Cx-y)烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷氧基。舉例而言，(C1-4)烷氧基意謂式(C1-4)烷基-O-基團，其中術語「(C1-4)烷基」具有先前給出之含義。烷氧基之實例尤其為(C1-4)烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳為乙氧基且尤其為甲氧基。
術語「氟烷基」係指含有1至3個碳原子之如先前定義之烷基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經氟置換。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之氟烷基。舉例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟置換。氟烷基之代表性實例包括三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。較佳為(C1)氟烷基，諸如三氟甲基。
術語「氟烷氧基」係指含有1至3個碳原子之如先前定義之烷氧基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經氟置換。術語「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之氟烷氧基。舉例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟置換。氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳為(C1)氟烷氧基，諸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
如本文中所用之術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氯。
術語「固體-液體分離」係指熟習此項技術者熟知的常用固體-液體分離技術(參見例如Perry's Chemical Engineers' Handbook，第7版，Perry,R.H.;Green,D. W. McGraw-Hill 1997)。詳言之，該術語包括諸如過濾、離心及重力沈積之技術；尤其為過濾。
術語「液體-液體萃取」係指熟習此項技術者熟知的常用液體-液體萃取或洗滌技術(參見例如Perry's Chemical Engineers' Handbook，第7版，Perry,R.H.;Green,D. W. McGraw-Hill 1997)。詳言之，該術語包括使用沈降器、旋風器、離心機、混合器-沈降器、各種連續接觸設備之洗滌或萃取技術；蒸餾：分批及連續蒸餾；及超臨界流體分離技術。
除非關於溫度使用，否則在本申請案中置於數值「X」之前之術語「約」係指自X減10% X延伸至X加10% X之區間，且較佳係指自X減5% X延伸至X加5% X之區間。若術語約置於某一範圍之前，則各別區間將適用於該範圍的兩個端點值。在特定溫度情況下，在本申請案中置於溫度「Y」之前之術語「約」係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，且較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。
當詞語「在...之間」或「至」用於描述數值範圍時，應理解，所指示範圍之端點明確包括於該範圍中。舉例而言，若溫度範圍描述為介於40℃與80℃之間(或40℃至80℃)，則此意謂端點40℃及80℃包括於該範圍中；或若變數定義為介於1與4之間(或1至4)的整數，則此意謂變數為整數1、2、3或4。
表述% w/w係指與所述組合物之總重量相比之重量百分比。同樣，表述v/v係指所述兩種組分之體積比。同樣，表述% a/a係指層析圖中相對於曲線下面積(亦即積分)之純度，較佳量度UV吸收。表述「體積(vol)」表示體積(L，例如溶劑體積)/重量(kg，例如反應物重量)。舉例而言，7體積表示7公升(溶劑)/公斤(反應物)。
術語「增濃」，例如當用於對映異構體或非對映異構體情形中時，在本發明之情形中應理解為尤其意謂各別對映異構體/非對映異構體以明確指定之比率(進行必要修正：純度)存在；通常相對於各別其他對映異構體/非對映異構體以至少60:40，尤其至少70:30且特別為至少90:10之比率存在(進行必要修正：純度為60%/70%/90%)。該術語較佳係指各別基本上純的對映異構體/非對映異構體。
術語「基本上」，例如當用於諸如「基本上純」之術語中時，在本發明之情形中應理解為尤其意謂各別立體異構體/組合物/化合物等為至少90重量百分比、尤其至少95重量百分比且特別為至少99重量百分比之量之各別純立體異構體/組合物/化合物等。
立體異構體之相對組態表示如下：例如，若未明確提及為外消旋物，則(1R *,4R *,5S *,6S *)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮表示(1R,4R,5S,6S)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮或(1S,4S,5R,6R)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮，或該兩種對映異構體之任何混合物。
根據本發明，藉由下文給出之方法製備式(I)及式(II)之化合物。通常，該等化合物根據以下一般反應流程1至11中概述之一般反應順序來製備。
可使用文獻(Shibasaki等人，Tetrahedron 2004,60,9569-9588)中描述之程序獲得起始物質，亦即式15化合物。該等化合物可以對映異構性增濃形式或外消旋物形式獲得。
在以下一般反應流程中，使用式15之對映異構性增濃起始物質說明不同情況之反應順序。然而，此陳述決不應理解為使本發明之方法限於該對映選擇性途徑。下文中，取代基R1至R4及芳基具有實施例1)中給出之特定含義。
一般反應流程1：
較佳地，在步驟a中，式15化合物(此處：對映異構性增濃形式)；其中R3較佳表示甲基且R1及R2共同表示-CH2-CH2-；在高溫下於極性非質子性溶劑(諸如DMSO、DMF、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺)中經2-5當量之量的鹼金屬鹵化物及1-2當量之量的水(均基於每當量式15化合物)處理。較佳溶劑為N-甲基吡咯啶酮及二甲基乙醯胺，尤其為二甲基乙醯胺。較佳鹼金屬鹵化物為LiCl(較佳2當量)。較佳使用1當量之量的水。合適反應溫度為約120-150℃，尤其約135-145℃，尤其約140℃。溶劑中式15化合物之濃度為約2-3體積(2-3公升溶劑/公斤；尤其約2.6體積)。反應時間通常為2-5小時，尤其2-3小時。反應完成後過濾混合物，濾餅用甲苯(較佳約0.5體積)洗滌且濾液用水(較佳3×2體積)洗滌，得到式1化合物，通常呈低黏性油狀，產率高於約88%且GC純度為約97%a/a。
此步驟之技術優點為：
‧　在不損害對映異構體純度下獲得式1化合物。
‧　產率實質上高於公開之使用式15化合物之方案(在DABCO情況下產率為66%，參見S. Blechert等人，J. Am. Chem. Soc. 2004,126,3534)，而在游離酮情況下，對應於式14化合物，產率為52%(使用LiCl/DMSO，參見J. Mattay等人，Tetrahedron Asymmetry 2006,17,993)。
‧　該方法極其緊湊且產生較高時間-空間產率(time-space yield)。
‧　與公開之使用式15化合物之方案中之方法(DMSO中反應時間17小時，接著於乙酸乙酯中進行水性處理且進行急驟層析，參見M. Shibasaki等人，Tetrahedron 2004,60,9569)相比，該方法較快且需要較少單元操作。
‧　與替代性方法(在游離酮情況下產率84-90%，對應於式14化合物，相繼經酵素水解及脫除羧基，通常於DMSO及/或水中進行(S. Ley等人，Chem. Eur. J. 2008,14,6155))相比，該方法較簡單。
‧　藉由簡單過濾反應混合物獲得式1化合物，因此使溶劑體積顯著減至最少且減少單元操作數量。通常，在反應完成後，首先用水溶解鋰鹽，接著溶劑換為水不互溶溶劑。
一般反應流程2：
在步驟b中，式1化合物於合適溶劑中在鹼(諸如二異丙基胺基鋰、二環己基胺基鋰、六甲基二矽烷胺基鋰、六甲基二矽烷胺基鈉、六甲基二矽烷胺基鉀、第三丁醇鉀)、催化劑(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙(二苯亞甲基丙酮)-鈀、乙酸鈀(II))、配位體(大位阻膦(sterically large phosphine)，諸如三-第三丁基膦或其四氟硼酸鹽)存在下經市售鹵基-芳基(X=Cl或Br；尤其氯-苯或溴-苯)進行α-芳基化。較佳鹼為二異丙基胺基鋰且較佳溶劑為甲苯與己烷之混合物(例如比率為1:2 v/v)。作為鹼，二異丙基胺基鋰較佳以1-3當量/當量式1化合物之量，尤其1.2當量之量使用。較佳催化劑為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀合併配位體四氟硼酸三-第三丁基膦(各為0.001-0.1當量/當量式1化合物，較佳0.002-0.01當量，尤其0.01當量之量)。反應在約-5至40℃下，較佳在約0至30℃下進行。反應時間為約1-10小時，尤其1-5小時且較佳為約2小時。在反應完成後，添加檸檬酸溶液，接著進行相分離。有機相用水洗滌2次且接著以木炭(較佳1重量)處理。藉由在減壓下移除溶劑來調節有機相之體積。較佳獲得50-60% w/w溶液。此溶液直接用於後續還原步驟c中。
與先前技術相比，意外觀察到二異丙基胺基鋰之高反應性，而文獻中已陳述金屬六甲基二矽烷胺化物或二環己基胺基鋰優於二異丙基胺基鋰(參見J. F. Hartwig等人，J. Am. Chem. Soc. 2002,124,12557)。
步驟b之技術優點為：
‧　甲苯為用於步驟b之處理及步驟c之反應之溶劑，因此減少溶劑及單元操作之數量。
一般反應流程3：
在步驟c中，式2化合物例如於溶劑(如甲苯、THF或2-甲基四氫呋喃或其混合物)中經LiAlH4還原，得到式3化合物。較佳溶劑為3.8:1比率之甲苯與THF之混合物。溶劑中式2化合物之濃度為約3-6體積(2-6公升溶劑/當量；尤其為約3.7體積)。LiAlH4以0.5-2當量/當量式2化合物之量，尤其0.55當量之量使用。藉由在約5-15℃下向式2化合物於甲苯中之溶液中添加LiAlH4於THF中之溶液來進行反應。在約30-60分鐘後藉由在10-20℃下連續添加以下來淬滅混合物：1.)水(0.07體積)於THF(0.2體積)中之混合物，2.)30% NaOH(0.07體積)，及3.)水(0.22體積)。在經木炭過濾後，移除溶劑得到高純度(>95% a/a GC)之式3化合物，其通常呈油狀，產率較高(>95%)。在此反應之較佳變體中，在減壓下汽提出甲苯，使式3化合物中最終甲苯含量低於2% w/w。
步驟c之技術優點為：
‧甲苯為用於步驟b及c之溶劑，因此使體積及單元操作數量減至最少。
‧反應及淬滅極為緊湊。
一般反應流程4：
在步驟d中，式3化合物與市售漂白劑(12-14% w/w)在KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基存在下反應，產生式4化合物。適當溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、酯(諸如EtOAc或iPrOAc)或氯化烴(諸如DCM)。較佳溶劑為EtOAc。漂白劑(NaOCl溶液)量為1.0-1.5當量/當量式3化合物，較佳為1.1-1.2當量。KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基之量均為0.005-0.02當量/當量式3化合物，較佳為0.01當量。反應在約0-20℃下，較佳在約5-10℃下進行。反應完成後，由硫代硫酸鈉溶液淬滅過量漂白劑，有機相用水及鹽水洗滌且蒸發至乾燥，得到呈非對映異構體混合物(60:40至70:30)形式之式4化合物，其通常呈油狀。在步驟d之變體中，經矽藻土過濾含有式4化合物之有機層以移除痕量固體顆粒。在步驟d之另一變體中，不分離式4化合物：僅進行水及鹽水洗滌，接著藉由蒸餾EtOAc調節濃度，且反應繼續進行至步驟e。在此反應之另一變體中，藉由在減壓下移除溶劑來降低起始物質(亦即純的來自流程3之油狀物)中殘餘甲苯含量且控制其低於2% w/w。
步驟d之技術優點為：
‧　步驟d及e中使用相同溶劑，使得含有式4化合物之有機層可直接套用於步驟e中。
‧　此直接套用亦使額外單元操作(其可對式4化合物施加熱應力)減至最少。
在步驟e中，式4化合物經環化，產生式5化合物[對應於式(IIa)之對映異構性增濃非對映異構體]。環化較佳在酸存在下進行。合適溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、酯(諸如EtOAc或iPrOAc)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇)、醚(諸如THF、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或第三丁基甲基醚)、酮(諸如丙酮)、氯化烴(諸如DCM)或乙腈。較佳溶劑為EtOAc。合適酸為無機酸水溶液(諸如HCl或HBr水溶液)或H3PO4水溶液。較佳酸為HCl水溶液，濃度為約3-32%，較佳為約32%。酸之量為約0.1-2當量/當量式4化合物，特別為約0.1-1當量，尤其為約0.3當量。反應在約20-75℃下，特別在約45-70℃下，尤其在約50℃下進行。EtOAc中式4化合物之濃度為約1-5體積(亦即約1-5公升EtOAc/公斤式4化合物)，尤其為約1-2體積。反應時間為約1-5小時，尤其為約2-3小時。反應完成後，藉由固體-液體分離處理混合物。舉例而言，混合物冷卻至約10℃，在此溫度下攪拌約16小時且過濾，接著用EtOAc洗滌濾餅，得到呈異構純形式(>99%)之式5化合物，呈無色結晶固體狀。在步驟e之變體中，冷卻式5化合物之懸浮液至約0℃且在約0℃下攪拌約1-5小時，隨後過濾。
步驟e之技術優點為：
‧　步驟d及e中使用相同溶劑，使得含有式4化合物之有機層可直接用於步驟e中。
‧　此直接使用亦使額外單元操作(其將對式4化合物施加熱應力)減至最少。
‧　與使用脫苯基基質之先前技術(5 M磷酸/THF 1:1，回流，4小時，參見J. Mattay等人，Tetrahedron: Asymmetry 2006,993)相比，環化在溫和條件下(諸如較低溫度、弱酸、較少當量酸及較短反應時間)進行。
‧　與使用脫苯基基質之先前技術相比，此環化在較簡單處理下得到所需式5化合物之異構體，因此減少單元操作((i)用NaOH中和，(ii)蒸發至乾燥，(iii)進行水性處理，用DCM萃取，(iv)用水及鹽水洗滌DCM層，(v)經Na2SO4乾燥，(vi)用石油醚及乙醚進行急驟層析，參見Bettolo等人，Helv. Chim. Acta 1998,81,2375；及J. Mattay等人，Tetrahedron: Asymmetry 2006,993中之類似處理)。
‧　此外，該方法產生無法預料之高度非對映異構體過量之式(II)化合物。反應混合物中形成之主要異構體之非對映異構體純度通常高於70%。
‧　當藉由固體-液體分離進行分離時，獲得高非對映異構體純度之式(II)化合物(視步驟b中所用式1化合物之對映異構體純度而定，式(IIa)化合物與式(IIb)化合物之混合物；通常>99%非對映異構體純度)。
‧　當使用起始物質之對映異構性增濃差向異構體(由對映異構性增濃之式1化合物產生)時，對映異構體過量在環化步驟e期間守恆。
‧　與公開之方案相比，分離產率較高，介於60%與70%之間。以不存在苯基取代基之結構4之化合物為起始物質，產率較低(水性處理及急驟層析後產率為38%，參見J. Mattay等人，Tetrahedron: Asymmetry 2006,993；水性處理及急驟層析後產率為61%，參見M. Bettolo等人，Helv. Chim. Acta 1998,81,2375)。
一般反應流程5：
在步驟f中，式5化合物[此處：對應於式(IIa)之對映異構性增濃非對映異構體]在鹼存在下轉化為相應的式6之甲磺酸酯衍生物。合適溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、醚(諸如THF、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或第三丁基甲基醚)、極性非質子性溶劑(諸如DMSO、DMF、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺)或氯化烴(諸如DCM)。最佳溶劑為甲苯。較佳試劑為甲烷磺醯氯，其以約1-2當量/當量式5化合物使用，較佳以約1.3當量使用。適當鹼為三乙胺、二乙基異丙胺或吡啶，其量為約1.5-3當量/當量式5化合物，較佳為約1.5當量。反應在約10-25℃下進行約10-60分鐘。反應完成後，添加水，接著進行相分離且溶劑換為步驟g之溶劑。或者，可藉由使式5化合物與苯甲醯氯在室溫下於DCM中在三乙胺存在下反應來實現活化。或者，可藉由自庚烷/EtOAc(1:1 v/v)或甲苯結晶獲得呈結晶形式之式6化合物。
在步驟g中，藉由脫去甲烷磺酸使式6化合物轉化為式7化合物。合適溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯、苯、氯苯或二甲苯)、極性非質子性溶劑(諸如DMSO、環丁碸、DMF、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺)、沸點較高之腈(諸如乙腈或丁腈)、沸點較高之醚(諸如雙(2-甲氧基乙基)醚)、沸點較高之氮鹼(諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯或1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯)或吡啶類(諸如吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)。反應在約85-160℃下，較佳在約100-150℃下進行。反應時間自10分鐘至16小時變化，通常為約0.5-2小時。
在較佳變體中，使用上文所提及之溶劑在鹼存在下進行反應步驟g。在此情況下，當使用鹼性溶劑(諸如上文所提及之沸點較高之氮鹼或吡啶類)時，該等溶劑可同時用作溶劑及鹼。通常，合適鹼為脒或胍鹼(諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯)、三級胺(諸如1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷或四甲基丙二胺)、無機鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鋰)或醇化物(諸如甲醇、乙醇或第三丁醇之鋰、鈉或鉀鹽)。鹼以約1-10當量/當量式6化合物之量使用，較佳為約1-2當量。當同時用作溶劑及鹼時，該等鹼以相對於式6化合物為約1-15體積、特別為5-10體積之量使用。可能添加劑為碘化物(諸如NaI)或鋰鹽(諸如LiBr)，其以約0.1-1當量/當量式6化合物之量使用。在特定變體中，在約140℃下於甲苯中在2當量1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯存在下經約1小時實現脫去。在另一特定變體中，在約100℃下於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯中在約1.5當量Li2CO3存在下經約0.5小時實現脫去。
在第二變體中，於DMSO中在二氧化矽存在下在不存在鹼之情況下進行反應步驟g。
在第三變體中，在不存在鹼之情況下藉由在140-150℃下於合適溶劑(如鄰二甲苯、氯苯、3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、DMSO、環丁碸、DMF、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)中加熱式6化合物1-2小時進行反應步驟g。用於此實施例之較佳溶劑為環丁碸、N-甲基吡咯啶酮及2,4,6-三甲基吡啶，最佳溶劑為2,4,6-三甲基吡啶。式6化合物之濃度為約0.5-10體積(亦即0.5-10公升溶劑/當量式6化合物)，較佳為約1體積。反應完成後，相繼添加1 N鹽酸及合適溶劑(諸如iPrOAc、EtOAc、甲苯或庚烷)。較佳溶劑為iPrOAc、EtOAc或庚烷。有機相用稀HCl水溶液洗滌且藉由共沸蒸餾乾燥。
在步驟g之較佳變體中，藉由自合適溶劑(如庚烷、第三丁基甲基醚、庚烷與第三丁基甲基醚之混合物)結晶來分離式7化合物。用於結晶之較佳溶劑為庚烷。
在另一變體中，合併步驟f與步驟g：因此藉由簡單過濾反應混合物獲得式6化合物且在約135℃下攪拌濾液約1-2小時以獲得式7化合物。
步驟f及g之技術優點：
‧　步驟g極為緊湊，因此獲得高通量。
‧　步驟f及g(尤其在使用較佳方法之情況下)產生具有高化學純度之粗式(I)化合物，因此可藉由結晶進一步提高純度，尤其在式(I)化合物為低熔點固體(其在粗產物具有低純度之情況下可能難以結晶)之情況下。
‧　可合併兩個步驟f及g且以一鍋法進行，從而提高效率。
一般反應流程6：
或者，式5化合物可在無中間形成式6化合物之情況下轉化為式7化合物。在步驟h中，在約50-150℃下於溶劑中或無溶劑情況下以合適布忍斯特酸(Bronsted acid)或路易斯酸(Lewis acid)(諸如在氯化銅(I)存在下乙酸合併乙酸鈉、聚磷酸、亞硫醯氯、磷醯氯或二異丙基碳化二亞胺，或單獨乙酸)處理式5化合物約1-16小時。較佳試劑為亞硫醯氯。在此情況下，反應在約50℃下在無溶劑情況下進行約3小時。
一般反應流程7：
或者，在步驟i中，可藉由對掌性相上之層析使外消旋式(I)化合物分離為兩種各別對映異構體：(R,R)-式(I)及(S,S)-式(I)。合適溶劑為烴與酯之混合物，諸如正庚烷與EtOAc之混合物，較佳為75:25 v/v；或者具有0.01-0.3%三乙胺。此外，甲醇可用作溶離劑(較佳具有0.01-0.3%三乙胺)。合適管柱包含Chiralpak AS-V或Chiralpak IA(例如20 μm)。
步驟i之技術優點為：
‧　可獲得兩種對映異構體，尤其當用於製備式(III)化合物時。
‧　對掌性固定相上之分離效率較高。
一般反應流程8：
或者，可藉由如一般反應流程8中描繪之一系列反應獲得呈外消旋形式之式5化合物[對應於如實施例4)中描繪之較佳式(II)之非對映異構體之外消旋物]。在步驟j中，藉由與酸反應脫除式2化合物(異構混合物)之保護基，從而獲得式8化合物(異構混合物)。適當溶劑為醚、酯、芳族溶劑、氯化溶劑或醇，較佳為THF。合適酸為無機酸，較佳為HCl水溶液。
在步驟k中，在溶劑(如THF或2-甲基四氫呋喃、甲苯及其混合物)中以氫化鋰鋁還原式8化合物(異構混合物)之酮及酯部分以獲得式9化合物(異構混合物)。
在步驟l中，在KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基存在下以市售漂白劑(12-14% w/w)氧化式9化合物(異構混合物)之醇部分以獲得式10化合物(異構混合物)。適當溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、酯(諸如EtOAc或iPrOAc)或氯化烴(諸如DCM)。較佳溶劑為EtOAc。
在步驟m中，式10化合物(異構混合物)在酸存在下經環化，得到外消旋式5化合物。合適溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、酯(諸如EtOAc或iPrOAc)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇)、醚(諸如THF、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或第三丁基甲基醚)、酮(諸如丙酮)、氯化烴(諸如DCM)或乙腈。較佳溶劑為EtOAc。合適酸為無機酸水溶液(諸如HCl或HBr水溶液)或H3PO4水溶液。較佳酸為HCl水溶液，濃度為約3-32%，較佳為約32%。酸之量為約0.1-2當量/當量式10化合物，特別為約0.1-1當量，尤其為約0.3當量。反應在約20-75℃下，特別在約45-70℃下，尤其在約50℃下進行。反應時間為約1-5小時，尤其為約2-3小時。在水性處理後，藉由自庚烷、第三丁基甲基醚或其混合物結晶來分離呈基本上非對映異構性純形式之式5化合物。相同方法可用於一般反應流程8中描繪之對映異構性增濃化合物以得到非對映異構性純、對映異構體增濃之式5化合物。
一般反應流程9：
或者，可藉由如一般反應流程9中描繪之一系列反應獲得式5化合物。在步驟n中，藉由與酸反應脫除式3化合物(異構混合物)之保護基，從而獲得式11化合物(異構混合物)。適當溶劑為醚、酯、芳族溶劑、氯化溶劑或醇，較佳為THF。合適酸為無機酸，較佳為HCl水溶液。
在步驟o中，在KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基存在下以市售漂白劑(12-14% w/w)氧化式11化合物(異構混合物)之醇以獲得式10化合物(異構混合物)。適當溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、酯(諸如EtOAc或iPrOAc)或氯化烴(諸如DCM)。較佳溶劑為DCM或EtOAc。如一般反應流程8中描述，在步驟m中獲得式5化合物。相同方法可用於一般反應流程9中描繪之對映異構性增濃化合物以得到非對映異構性純、對映異構體增濃之式5化合物。
一般反應流程10：
或者，可由呈外消旋物形式且在文獻中已知(T. Strzalko,J. Seyden-Penne,L. Wartski,J. Corset,M. Castella-Ventura,F. Froment,J. Org. Chem 1998,3295-3301)之式12之腈化合物獲得式4化合物。在步驟p中，在酸存在下使用合適醇(較佳為乙二醇)保護式12化合物(異構混合物)使其呈縮酮形式。合適溶劑為醚、芳族溶劑、氯化溶劑或醇，較佳為甲苯。合適酸為無機酸水溶液或磺酸，較佳為對甲苯磺酸。
在步驟q中，式13化合物(異構混合物)之腈基經還原為式4之醛。合適還原劑為氫化二異丁基鋁。合適溶劑為烴、醚、芳族溶劑及其混合物，較佳為庚烷與THF之混合物。反應溫度介於-80℃與30℃之間，較佳介於20℃與30℃之間。相同方法可用於一般反應流程10中描繪之對映異構性增濃化合物以得到非對映異構性純、對映異構體增濃之式5化合物。
一般反應流程11：
在步驟r中，式(I)化合物可轉化為式(III)化合物。此轉化可類似於公開程序(而二酮為基質，首先合成烯醇三氟甲磺酸酯，接著與格林納試劑(Grignard reagent)在Pd催化劑存在下偶合，參見Hayashi等人，J. Am. Chem. Soc. 2004,126,13584)或藉由相繼以有機金屬試劑處理(第一子步驟)，接著脫水(第二子步驟)來實現。合適有機金屬試劑為有機鋰、有機鎂或有機硼化合物，較佳為有機鎂試劑(格林納試劑)。可添加其他金屬鹽，如三氯化鈰或三氯化鑭、二氯化鋅、氯化銅、氯化鋰、(三甲基矽烷基)氯化鎂、氯化鎂。與有機金屬試劑之反應在-80℃與30℃之間，較佳在-10℃與30℃之間進行。用於第一子步驟之合適溶劑為醚(如THF或2-甲基四氫呋喃、二甲氧基甲烷)及芳族溶劑(如甲苯)，較佳為THF或甲苯及其混合物。在第二子步驟中，中間物以酸(較佳為無機酸水溶液，最佳為HCl水溶液)或磺醯氯(尤其為甲烷磺醯氯)處理。第二子步驟在20-100℃下，較佳在20-40℃下進行。水性處理得到二烯，其可藉由層析或結晶進一步純化。在變體中，可向有機金屬試劑中添加式(I)化合物。一般反應流程11中描繪之方法可類似地用於對映異構性增濃化合物以得到對映異構體增濃之式(III)化合物。
步驟r之技術優點為：
‧　可藉由在柴崎程序(Shibasaki procedure)中選擇正確催化劑產生式14化合物來合成式(III)化合物之兩種對映異構體。
‧　合成過程產率較高，有效且適於大規模使用。
‧　C1對稱性對掌性二烯或C2對稱性對掌性二烯之合成較為靈活，對催化之作用為迄今最大。
以下實例進一步說明本發明。
實例
給出之所有溫度均為外部溫度且以℃表示。化合物藉由1H-NMR(400 MHz)或13C-NMR(100 MHz)表徵(Bruker；相對於所用溶劑以ppm給出化學位移；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰；p=五重峰；hex=六重峰；hept=七重峰；m=多重峰；br=寬峰；偶合常數以Hz給出)；定量NMR之內標為1,4-二甲氧苯；藉由LC-MS、GC及對掌性HPLC進行(方法定義如下)；tR以分鐘給出。熔點以Bchi熔點裝置B540量測且未經校正。除非另有說明，否則產率按原樣給出。經校正之產率係藉由起始物質及產物之NMR分析(利用內標)校正。
GC-MS:
Thermo Trace GC Ultra，Thermo DSQ II MS偵測器，Thermo TriPlus自動取樣器
注射體積：1 μL
管柱：Zebron ZB-5-MS，15 m×0.25 mm ID，0.25 μm膜
管柱流動速率：2 ml/min
載氣：氦
分流比：20
SSL入口溫度：200℃
溫度梯度：0至4.0分鐘為60-300℃，4.0至5.0分鐘為300℃等溫
電離：利用CH4作為試劑氣體進行化學電離
LC-MS方法1：
Agilent G1956B(MS，電離：ESI+，APCI)，Agilent G1312B倉式泵，Agilent G1315C DAD，Agilent G1316B(恆溫管柱腔)，Agilent G1367C(自動取樣器)
注射體積：2 μL
管柱：Kinetex C18，2.6 μm，2.1×50 mm
管柱流動速率：1 ml/min
溶離劑：溶離劑A：水，0.08% TFA(三氟乙酸)溶離劑B：乙腈，0.012% TFA
梯度：2.0 min　95% B2.8 min　95% B3.0 min　5% B
壓力：380巴
溫度：40℃
偵測波長：210 nm
LC-MS方法2：
與LC方法1相同之硬體A
注射體積：2 μL
管柱：Eclipse Plus C18，1.8 μm，2.1×50 mm
管柱流動速率：1 ml/min
溶離劑：溶離劑A：水，0.08% TFA(三氟乙酸)溶離劑B：乙腈，0.012% TFA
梯度：2.0 min　95% B2.8 min　95% B3.0 min　5% B
壓力：480巴
溫度：50℃
偵測波長：210 nm
對掌性HPLC方法：
Dionex HPG-3400SD倉式泵，Dionex DAD-3000
注射體積：2 μL
管柱：ChiralPak AS-H，4.6×250 mm，5 m
管柱流動速率：0.8 ml/min
溶離劑：庚烷(60%)/2-丙醇(40%)
濃度：4 mg/mL庚烷/2-丙醇，1:1
偵測波長：210 nm
溫度：25℃
縮寫(如本文及以上說明中所用)：
aqu.　水性
DCM　二氯甲烷
DMAc　二甲基乙醯胺
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DSC　差示掃描熱量測定
equ.　當量
EtOAc　乙酸乙酯
h　小時
iPrOAc　乙酸異丙酯
IPC　製程中控制
LC-MS　液相層析-質譜分析
GC-MS　氣相層析-質譜分析
min.　分鐘
m.p.　熔點
Ms　甲烷磺醯基(甲磺醯基，-SO2-CH3)
org.　有機
rac.　外消旋
r.t.　室溫
soln.　溶液
TBME　第三丁基甲基醚
temp.　溫度
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析
tR　滯留時間
% w/w　質量%(NMR分析法)
% a/a　面積%(藉由面積%表示之純度)
實例1： 使用方法A製備化合物7：
流程1：步驟a-g之反應順序：方法A
根據公開程序合成化合物15，參見例如M. Shibasaki等人：Angew. Chem. Int. Ed. 1996,35,104-106,Tetrahedron 2004,60,9569-9588。
化合物1：2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯
含化合物15((R)-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)丙二酸二甲酯，5.99 kg，85% w/w)之DMAc(15 L)裝入30 L搪瓷鋼反應器中。添加水(0.4 L)、LiCl(1.872 kg)。在120-136℃下加熱溶液5小時。在達到120℃後，形成沈澱且在無發泡情況下氣體開始逸出。IPC顯示轉化率超過99%。混合物冷卻至30℃且經填充有矽藻土(1.2 kg)之10 L吸濾器過濾且用甲苯(3.5 L)沖洗。濾液裝入反應器中且用水(3×12 L)洗滌3次。在100℃夾套溫度及500-110毫巴下濃縮有機相至乾燥，得到呈低黏性油狀之化合物1。產量：4.2 kg(89%)，NMR分析：84% w/w(其中12% w/w甲苯)；GC-MS: 97% a/a，tR=2.37，[M+1]+=215；1H-NMR(CDCl3): δ=3.95(s,4 H),3.68(s,3 H),2.26(d,J=6.9 Hz,2 H),2.03-2.20(m,1 H),1.70-1.87(m,4 H),1.38-1.66(m,2 H),1.26(t,J=12.5 Hz,1 H),0.86-1.06(m,1 H)。
化合物2：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯(非對映異構體之混合物)
相繼向乾燥30 L搪瓷鋼反應器中添加含33%己基鋰之己烷(8.3 L)、及甲苯(16 L)。在0-10℃冷卻下經30分鐘添加二異丙基胺(3.2 L)，接著用甲苯(0.5 L)沖洗。在5-10℃冷卻下經45分鐘添加純(R)-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)乙酸甲酯(化合物1，4.0 kg，86% w/w)，接著用甲苯(1.5 L)沖洗。在5-10℃下攪拌乳狀淺黃色混合物10分鐘。添加Pd2(dba)3(172 g)及P(tBu)3‧HBF4(55 g)，接著惰性化。溴苯(2.94 kg)在進料槽中經3次真空循環脫氣直至起泡，接著用氮氣吹掃。在10-15℃下經15分鐘添加溴苯。藉由調節夾套至20℃使黑色混合物升溫至20℃且攪拌2小時45分鐘。IPC(GC)顯示轉化率為99%。在20-30℃下添加單水合檸檬酸(2.4 kg)於水(9.6 L)中之溶液且分離暗層。有機相用水(2×12 L)洗滌2次。木炭(400 g)添加至有機相中且在20-30℃下攪拌30分鐘。接著有機相經矽藻土墊(750 g)過濾，接著用甲苯(2 L)最終沖洗濾餅。有機相在反應器中在60℃夾套溫度及210-58毫巴下濃縮且最終藉由添加甲苯(0.4體積，1.6 L)調節至所需濃度。此溶液(8.85 kg)用於下一步驟中。抽取等分試樣，蒸發至乾燥以用於產量及純度測定：4.97 kg含量呈紅棕色油狀之化合物2。產量：5 kg(在下一步驟後測定精確產量)。等分試樣之NMR分析：82%w/w；GC-MS: 96% a/a，tR=3.34，3.38(異構體對，1:2)，[M+1]+=291。
用甲苯/EtOAc(95:5)作為溶離劑藉由矽膠層析獲得外消旋化合物2異構體1及異構體2之分析參考樣品。自TBME進一步結晶極性較強之異構體1(TLC)。
參考樣品：外消旋化合物2之異構體
外消旋化合物2異構體1，無色結晶固體，相同組態(如由單晶體X射線結構分析所證明)，熔點=87℃(由DSC量測峰值)；TLC：Rf=0.30(甲苯/EtOAc 9:1)；GC-MS: 97% a/a，tR=3.43，[M+1]+=291。LC-MS方法1：100% a/a，tR=1.74，[M+1]+=291；1H-NMR(CDCl3): δ=7.23-7.41(m,5 H),3.93-4.08(m,4 H),3.66(s,3 H),3.30(d,J=10.5 Hz,1 H),2.33-2.46(m,1 H),1.84-1.93(m,1 H),1.61-1.80(m,2 H),1.26-1.56(m,4 H),0.70-0.85(m,1 H)；13C-NMR(CDCl3): δ=173.72,137.58,128.55,128.51,127.34,108.92,64.34,64.27,58.14,51.80,40.03,38.98,34.84,29.02,22.69。
外消旋化合物2異構體2，黃色油狀物，不同組態(藉由外消旋化合物2異構體1之單晶體X射線結構分析所推導)；TLC：Rf=0.33(甲苯/EtOAc 9:1)；GC-MS: 96% a/a，tR=3.41，[M+1]+=291；LC-MS方法1：95% a/a，tR=1.67，[M+1]+=291。1H-NMR(CDCl3): δ=7.23-7.39(m,5 H),3.72-3.95(m,4 H),3.66(s,3 H),3.31(d,J=10.5 Hz,1 H),2.34-2.48(m,1 H),1.33-1.86(m,6 H),0.97-1.15(m,2 H)；13C-NMR(CDCl3): δ=128.60,127.34,64.05,64.1.5,58.19,51.81,38.79,38.60,34.75,30.50,22.80。
化合物3：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇(非對映異構體之混合物)
甲苯(5.9 L)、及2.4 N LiAlH4於THF(3.9 L)中之溶液裝入反應器中。化合物2(4.914 kg，82% w/w殘餘物)之甲苯溶液(8.85 kg)及額外甲苯(3.9 L)裝入進料槽中。在5-15℃下此溶液經1小時添加至LiAlH4溶液中。在10-20℃下攪拌反應物30分鐘。IPC(GC)指示轉化率>99%。在13-22℃下經40分鐘添加水(350 mL)與THF(990 mL)之混合物。在10-20℃下經20分鐘添加15% NaOH溶液(350 mL)。在10-20℃下經5分鐘添加水(1.1 L)。添加木炭(0.5 kg，顆粒狀)且在20℃下攪拌混合物2小時，隨後經矽藻土(0.6 kg)過濾。濾餅用甲苯(2 L)洗滌。濾液在50-55℃批料溫度及500-25毫巴下濃縮至乾燥，得到呈低黏性深色油狀之化合物3。產量：4.4 kg，99%。經兩個步驟獲得分析法校正之產量：4 kg化合物1(分析法86% w/w)產生4.4 kg化合物3(分析法81% w/w)，產率為84%。NMR分析：81% w/w(11% w/w甲苯)；GC-MS: 96% a/a，tR=3.40，3.49(異構體對)，[M-18+1]+=245。
用庚烷/EtOAc(8:2)作為溶離劑藉由矽膠層析獲得外消旋化合物3異構體1及異構體2之分析參考樣品。極性較強之異構體1(TLC)為經標記之異構體1。僅試驗性地指定相對組態。
參考樣品：外消旋化合物3之異構體
外消旋化合物3異構體1，無色油狀物；TLC：Rf=0.23(甲苯/EtOAc 7:3)；GC-MS: 98% a/a，tR=3.44，[M-18+1]+=245；LC-MS方法1；98% a/a，[M-61]+=201；1H-NMR(CDCl3): δ=7.16-7.44(m,5 H),3.77-4.05(m,6 H),2.58-2.73(m,1 H),1.88-2.11(m,2 H),1.16-1.85(m,7 H),0.63-1.03(m,1 H)；13C-NMR(CDCl3): δ=141.12,128.77,128.61,126.84,109.29,64.74,64.36,64.23,54.31,40.13,37.60,34.74,29.56,22.93。
外消旋化合物3異構體2，無色油狀物；TLC：Rf=0.32(甲苯/EtOAc 7:3)；GC-MS: 99% a/a，tR=3.41，[M-18+1]+=245；LC-MS方法1：100% a/a，tR=1.36，[M-61]+=201；1H-NMR(CDCl3): δ=7.14-7.41(m,5 H),3.72-4.04(m,6 H),2.59-2.77(m,1 H),0.91-2.12(m,10 H)；13C-NMR(CDCl3): δ=140.88,128.77,128.66,126.83,109.18,64.84,64.18,64.05,54.25,39.31,37.40,34.72,30.03,23.14。
化合物4：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醛
製備漂白劑溶液(pH 8.5-9.5)：用KI/亞硫酸氫鈉組合滴定市售漂白劑以測定其次氯酸鹽含量：1.9 N，12% w/w。以飽和NaHCO3水溶液(26.4 mL)稀釋此漂白劑溶液(65 mL)至pH 8.7。
化合物3(28.9 g，89% w/w)溶解於EtOAc(110 mL)中。在0℃下添加KBr(0.993 g)於水(2.2 mL)中之溶液，接著添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(130 mg)。在0-10℃冷卻下經20分鐘添加新近製備之漂白劑溶液。IPC(GC及LC-MS方法1)顯示轉化率>98%。在10-15℃下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(0.3 mL)直至針對KI(0.5 N溶液)/澱粉(1%水溶液)之測試為負性。添加水(65 mL)且經矽藻土(30 g)過濾混合物。有機相以1/2飽和NaCl溶液(2×60 mL)萃取。EtOAc溶液之總質量為124 g。抽取等分試樣且蒸發至乾燥以用於純度及產量測定：產量：27.4 g，85%(針對NMR分析法校正)。
等分試樣之分析資料：NMR分析：79% w/w；GC-MS: 96% a/a，tR=3.26，3.30(異構體對)，[M+1]+=261。1H-NMR(CDCl3): δ=9.71(d,J=3.2 Hz,0.6 H),9.70(d,J=3.3 Hz,0.4 H),7.29-7.42(m,3 H),7.18-7.24(m,2 H),3.77-4.04(m,4 H),3.30-3.36(m,1 H),2.42-2.57(m,1 H),1.23-0.90(m,8 H)。
化合物5：(1R,4R,5S,6S)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮
合併步驟d及e：
製備漂白劑溶液(pH 8.5-9.5)：用KI/亞硫酸氫鈉組合滴定市售漂白劑以測定其次氯酸鹽含量：1.92 N，12% w/w。以飽和碳酸氫鈉水溶液(2.9 L)稀釋此漂白劑溶液(7.2 L)至pH 9.3。
化合物3(3 kg，81% w/w)溶解於EtOAc(15 L)中。在20℃下添加KBr(136.1 g)於水(300 mL)中之溶液，接著添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(17.9 g)。在4-8℃冷卻下經45分鐘添加新近製備之漂白劑溶液。IPC(GC及LC-MS方法1)顯示轉化率>98%。在10-15℃下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)直至針對KI(0.5 N溶液)/澱粉(1%水溶液)之測試為負性。有機相用水(9 L)及1/2飽和NaCl溶液(2×4 L)洗滌。在50℃夾套溫度及250-150毫巴下藉由蒸餾移除溶劑(9 L)。藉由添加EtOAc(2 L)調節目標濃度(2體積相對於化合物3)，使總體積為9 L。抽取等分試樣且蒸發至乾燥以用於純度及產量測定。估計之質量為3.095 kg化合物4，其NMR分析為61% w/w(14% w/w EtOAc)(對應於1.86 kg化合物4)，78%(針對NMR分析法校正)。
在25℃下添加32% HCl(333 mL)且在50℃下攪拌混合物2小時。IPC(LC-MS方法1)顯示轉化率>97%。冷卻混合物至10℃，在此溫度下攪拌16小時，接著進一步冷卻至0℃且在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液且用EtOAc(2×1.5 L)洗滌。藉由施加真空乾燥濾餅2小時，得到呈無色結晶固體狀之化合物5。經兩個階段之產量：0.921 kg，46%(針對NMR分析法校正)。
熔點=191℃；NMR分析：98% w/w；對掌性HPLC方法：對映異構體比率=100:0，非對映異構體純度：100%；LC-MS方法1：100% a/a，tR=1.23，[M-18+1]+=199；1H-NMR(CDCl3): δ=7.34-7.42(m,4 H),7.27-7.32(m,1 H),4.48(t,J=3.7 Hz,1 H),2.93-2.97(m,1 H),2.58(q,J=3.1 Hz,1 H),2.49-2.56(m,1 H),2.35-2.44(m,2 H),1.87-1.95(m,3 H),1.72-1.83(m,1 H),1.42-1.53(m,1 H)；13C-NMR(CDCl3): δ=215.40,142.21,128.60,127.56,126.59,74.37,52.83,51.50,45.55,34.42,20.21,18.22。
化合物6：甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯
化合物5(25 g)及三乙胺(24 mL)相繼溶解於DCM(125 mL)中。懸浮液冷卻至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺醯氯(11.6 mL)。1.5小時後，洗滌並過濾混合物且濾液用水(3×125 mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之化合物6，其在室溫下凝固。產量：32.5 g，96%。
在50℃下20 g產物溶解於庚烷(350 mL)及EtOAc(350 ml)中且經矽膠(15 g)過濾。冷卻濾液至0℃，過濾且用庚烷(100 mL)洗滌濾餅，得到第一批呈無色固體狀之22a。第一批產量：8.33 g(42%回收率)。自母液濾出其他晶體，得到第二批呈無色固體狀之22a。第二批產量：2.75 g。
熔點=87℃(藉由DSC獲得峰值)；LC-MS方法1：100% a/a，tR=1.4，[M-96+1]+=199；1H-NMR(CDCl3): δ=7.38-7.49(m,2 H),7.30-7.38(m,3 H),5.45(t,J=3.8 Hz,1 H),3.22-3.30(m,1 H),2.88-3.00(m,4 H),2.54-2.63(m,1 H),2.44-2.53(m,1 H),2.35-2.42(m,1 H),1.96-2.08(m,2 H),1.71-1.88(m,1 H),1.43-1.60(m,1 H)；13C-NMR(CDCl3): δ=210.97,139.91,129.03,127.34,82.51,50.59,48.58,45.54,39.45,35.41,20.21,18.02。
化合物7：(1R,4R)-5-苯基雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
合併步驟f及g：
甲苯(6 L)及三乙胺(1.15 L)相繼添加至化合物5(1.2 kg)中。懸浮液冷卻至10℃且在10-20℃下添加甲烷磺醯氯(0.56 L)。10分鐘後，IPC(LC-MS方法1)顯示轉化率>99%。混合物用水(2×3 L)洗滌且在減壓下濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之化合物6，其在室溫下凝固。化合物6之產量：1.6 kg，99%。
NMR分析：95% w/w。LC-MS方法1：98% a/a，tR=1.44，[M-96+1]+=199。CDCl3中之1H-NMR資料與結構對應。
化合物6(1.6 kg)溶解於2,4,6-三甲基吡啶(1.2 L)中且在140-145℃下攪拌1小時。IPC(LC-MS方法1)顯示轉化率>99%。添加1 N HCl(3 L)及庚烷(19 L)且分離各層。有機相相繼用1 N HCl(3 L)及水(2×3 L)洗滌且經Na2SO4(1.7 kg)過濾。濾餅用庚烷(3 L)洗滌。在減壓下在110℃夾套溫度下自濾液移除溶劑(11.5 L)。在40℃下添加晶種(化合物7，300 mg)，在39-40℃下攪拌混合物1小時，在0.5小時內冷卻至0℃且在0℃下攪拌10分鐘。過濾懸浮液且用庚烷(1 L)洗滌吸濾器濾餅，得到呈米色結晶固體狀之化合物7。第一批產量：0.69 kg，63%。
熔點=66.3-67.5℃；NMR分析：100% w/w；[α]D 26+547°(CDCl3)(與文獻資料比較：[α]D 19+447°(CDCl3)，參見：Kinoshita,T;Haga,K;Ikai,K;Takeuchi,K. Tetrahedron Lett. 1990,31,4057-4060)；對掌性HPLC方法：對映異構體比率：100:0，非對映異構體純度：100%；LC-MS方法1：100% a/a，tR=1.60，[M+1]+=199。1H-NMR(CDCl3): δ=7.44-7.49(m,2 H),7.36-7.43(m,2 H),7.29-7.36(m,1 H),6.46(dd,4=6.7 Hz,J 2 =2.2 Hz,1 H),3.53-3.58(m,1 H),3.30-3.35(m,1 H),2.19-2.23(m,2 H),1.97-2.06(m,1 H),1.83-1.96(m,1 H),1.64-1.80(m,2 H)；1H-NMR(CD3OD): 7.48-7.55(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),7.22-7.33(m,1 H),6.49(d,J=6.4 Hz,1 H),3.55-3.62(m,1 H),3.22-3.30(m,1 H),2.09-2.30(m,2 H),1.88-2.04(m,2 H),1.59-1.83(m,2 H)。13C-NMR(CDCl3): δ=212.44,147.95,137.64,128.69,127.78,124.85,122.10,49.24,40.44,35.36,24.61,23.20。
蒸發母液至乾燥，得到310 g紅色油性殘餘物。在50℃下此物質溶解於庚烷(1 L)中，冷卻至20℃且過濾得到第二批呈棕色結晶固體狀之化合物7。第二批產量：0.186 kg，17%。NMR分析：94% w/w。LC-MS方法1：100% a/a。藉由單晶體X射線分析驗證化合物7之結構。將化合物7處理為具有殘餘已知對掌性之結晶中間物。此中間物之X射線晶體結構分析可測定絕對組態。
實例2： 使用方法B製備化合物5：
流程2：方法B
以下實例以自外消旋化合物1衍生之化合物2為起始物質。
化合物8：2-(3-側氧基環己基)-2-苯基乙酸甲酯(立體異構體之混合物)
化合物2(2.8 g，立體異構體之混合物)溶解於THF(10 mL)中。在20-32℃下添加15% HCl(10 mL)。在室溫下攪拌2天後，添加水(50 mL)及DCM(50 mL)。分離各層後，用DCM(30 mL)萃取水相。有機相經硫酸鈉乾燥，經棉過濾且在減壓下蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之外消旋化合物8，其在室溫下凝固。在50℃下固體溶解於TBME(10 mL)中且冷卻溶液至20℃。過濾懸浮液，用TBME(20 mL)洗滌濾餅且在減壓下乾燥固體，得到呈白色固體狀之外消旋化合物8(第一批)。
在減壓下蒸發母液至乾燥且殘餘物懸浮於庚烷/TBME(1:2，4 mL)中。在過濾且用庚烷/TBME(1:2，5 mL)洗滌後，固體進一步自TBME(8 mL)再結晶，得到外消旋化合物8之單一異構體(第二批)。第一批產量：0.4 g，17%(非對映異構體之1:1混合物)。LC-MS方法1：100% a/a，tR=1.51,1.55(非對映異構體之1:1混合物)，[M+1]+=247；GC-MS: 98% a/a，tR=3.19，[M+1]+=247；1H-NMR(CDCl3): δ=7.22-7.42(m,5 H),3.70(s,3 H),3.40(d,J=10.4 Hz,1 H),2.47-2.63(m,1 H),2.34-2.45(m,1 H),2.20-2.33(m,1 H),1.99-2.19(m,3 H),1.66-1.93(m,2 H),1.43-1.61(m,1 H)；13C-NMR(CDCl3): δ=210.17,172.99,136.72,128.76,128.45,127.71,57.74,52.08,46.44,41.73,41.19,28.47,24.49。
第二批產量：0.53 g，22%(一種非對映異構體)。LC-MS方法1：100% a/a，tR=1.53，[M+1]+=247；GC-MS: 99% a/a，tR=3.19，[M+1]+=247。13C-NMR(CDCl3): δ=210.17,172.99,136.72,128.76,128.45,127.71,57.74,52.08,46.44,41.73,41.19,28.47,24.49。
化合物9：3-(2-羥基-1-苯基乙基)環己-1-醇(立體異構體之混合物)
在0-27℃下化合物8(12.3 g)於甲苯(25 mL)中之溶液添加至2.4 N氫化鋰鋁(25.1 mL於THF中)之甲苯(20 mL)溶液中。在20-25℃下攪拌1小時後，在23-33℃下添加水(1 mL)，接著添加THF(3 mL)、水(3 ml)及15% NaOH溶液(1 mL)。添加矽藻土(2.5 g)及木炭(2.5 g)，過濾混合物且濾餅用THF(175 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液至乾燥，得到呈蠟質固體狀之化合物9，其未經進一步純化即用於下一步驟中。化合物9之產量：10.76 g，97%。LC-MS方法1：72% a/a，tR=1.20,1.29,1.35 min(異構體之混合物)，[M-32+1]+=185；GC-MS: 95% a/a，tR=3.2 min，[M-32+1]+=185，[M-18+1]+=203。
化合物10：2-(3-側氧基環己基)-2-苯乙醛(立體異構體之混合物)
化合物9(2.0 g)溶解於EtOAc(10 mL)中。添加KBr(0.11 g)於水(0.2 mL)中之溶液及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.01 g)。接著，在3-6℃下添加次氯酸鈉(15%，9.4 mL)於飽和NaHCO3水溶液(3.8 mL)中之溶液。在20-25℃下攪拌16小時後，添加2.75 N硫代硫酸鈉溶液(0.5 mL)，接著添加水(10 mL)。分離各層且水相用EtOAc(10 mL)萃取。在50℃下在減壓下蒸發有機相至乾燥，得到呈黃色油狀之外消旋化合物10。粗產物未經純化，其品質足以用於下一步驟中。產量：1.72 g，88%。LC-MS方法1：87% a/a，tR=1.48,1.51,1.55(非對映異構體之11:31:58混合物)，[M-18+1]+=199；GC-MS: 91% a/a，tR=3.02,3.06(兩種非對映異構體)，[M+1]+=217。
外消旋化合物5：(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮
化合物10(1.68 g，立體異構體之混合物)溶解於EtOAc(3.2 mL)中。添加32% HCl(0.8 mL)後，在55℃ ET下攪拌混合物1.5小時。冷卻懸浮液至室溫且添加EtOAc(15 mL)及1/2飽和NaHCO3水溶液(20 mL)。分離各層後，用水(20 mL)洗滌有機相且在減壓下在乾燥下移除溶劑。TBME(10 mL)及庚烷(20 mL)添加至濃縮之油狀物中。過濾懸浮液且晶體用庚烷(10 mL)洗滌，隨後在50℃下在減壓下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之外消旋化合物5。產量：0.51 g，30%。GC-MS: 95% a/a，tR=3.30，[M+1]+=217，[M-18+1]+=199；非對映異構體純度：>99%；1H-NMR(CDCl3)：對應於化合物5,δ=7.33-7.43(m,4 H),7.20-7.33(m,1 H),4.34-4.69(m,1 H),2.92-2.98(m,1 H),2.68(br. s,1 H),2.57-2.62(m,1 H),2.47-2.56(m,1 H),2.30-2.44(m,2 H),1.84-1.95(m,2 H),1.70-1.82(m,1 H),1.33-1.52(m,1 H)。
實例3： 使用方法C製備化合物5：
流程3：方法C 化合物11：3-(2-羥基-1-苯基乙基)環己酮(立體異構體之混合物)
化合物3(20 g，立體異構體之混合物)溶解於THF(100 mL)中。在20-35℃下添加25% HCl(20 mL)後，在室溫下攪拌黃色溶液24小時。在減壓下移除溶劑且添加甲苯(100 mL)及水(40 mL)。相分離後，在50℃下在減壓下蒸發有機相至乾燥持續20分鐘，得到16.3 g黃色油狀物。藉由在矽膠60(100 g)上層析(梯度：庚烷至庚烷/EtOAc 6:4)純化粗產物，得到呈黃色油狀之化合物11，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：5.61 g，34%。NMR分析：93% w/w。LC-MS方法1：94% a/a，tR=1.16,1.22，[M-18+1]+=201；GC-MS: 100% a/a，tR=1.16,1.22，[M-18+1]=201；1H-NMR(CDCl3): δ=7.28-7.46(m,3 H),6.97-7.26(m,2 H),3.75-4.05(m,2 H),2.68-2.82(m,1 H),2.59-2.66(m,0.6 H,異構體),2.32-2.44(m,1 H),2.04-2.31(m,4 H),1.84-2.04(m,1 H),1.41-1.81(m,2H),1.20-1.37(m,2 H)。
化合物10：2-(3-側氧基環己基)-2-苯乙醛(立體異構體之混合物)
化合物11(5.5 g，立體異構體之混合物)溶解於DCM中。添加KBr(0.3 g)於水(0.66 mL)中之溶液。在0℃下添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.0394 g)後，在5-15℃下添加次氯酸鈉(15.4 mL)於碳酸氫鈉(6.3 mL，溶液pH值為8.63)中之溶液。2小時後，在5-15℃下再添加含次氯酸鈉(1.55 mL)之NaHCO3(0.63 mL)。攪拌1小時後，添加2.75 N硫代硫酸鈉溶液(0.33 mL)，接著添加水(20 mL)。使各相分離且在40℃下在減壓下濃縮有機相至乾燥持續50分鐘，得到呈橙色油狀之化合物10。粗產物未經純化且按原樣用於下一步驟中。產量：4.6 g，84%。LC-MS方法1：94% a/a，tR=1.31,1.35，[M-18+1]+=199；GC-MS: 100% a/a，tR=3.03,3.06(兩種非對映異構體)，[M+1]=217，[M-18+1]=199；1H-NMR(CDCl3): δ=9.71-9.74(m,3個單峰,3種異構體,1 H),7.31-7.50(m,3 H),7.09-7.28(m,2 H),3.40-3.54(m,1 H),2.53-2.75(m,1.75 H,異構體),1.11-2.52(m,8 H)。
外消旋化合物5：(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮
在75℃下攪拌含化合物10(0.38 g，異構體之混合物)之THF(8 mL)及1 N HCl(0.35 mL)3.5小時。在減壓下移除溶劑且添加EtOAc(15 mL)及水(10 mL)。相分離後，有機相經硫酸鈉乾燥且在45℃下濃縮至乾燥，得到呈棕色泡沫狀之化合物5(立體異構體之混合物)。產量：0.38 g，100%。LC-MS方法1：90% a/a，tR=1.22，[M-18+1]+=199；GC-MS: 97% a/a，tR=3.23,3.29,3.33(27:61:11)，[M+1]=217，[M-18+1]=199。粗產物可經歷如流程2方法B中關於外消旋化合物5所描繪之結晶程序以得到呈無色結晶固體狀之純外消旋化合物5。
實例4： 使用方法D製備化合物4：
流程4：方法D
根據公開程序自環己烯酮及苯基乙腈製備化合物12，參見例如：T. Strzalko,J. Seyden-Penne,L. Wartski,J. Corset,M. Castella-Ventura,F. Froment,J. Org. Chem. 1998,63,3295-3301。
化合物13：2-苯基-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)乙腈(立體異構體之混合物)
向化合物12(10 g，非對映異構體之1:1混合物)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加乙二醇(26 mL)及單水合對甲苯磺酸(0.5 g)。加熱所得混合物至回流並保持1.5小時，同時共沸移除水。接著冷卻至室溫。添加1 M NaOH水溶液(0.15 mL)。添加水(40 mL)且分離各層。有機層用水(40 mL)洗滌且在減壓下在45℃下濃縮至乾燥，得到含有痕量殘餘甲苯之呈橙色油狀之外消旋化合物12，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：11.9 g，99%(非對映異構體之1:1混合物)。LC-MS方法2：67% a/a(除去甲苯)，tR=1.50，[M+1]+=258；GC-MS: 98% a/a，tR=3.52，[M+1]+=258；1H-NMR(MeOD): δ=7.32-7.45(m,5 H),7.10-7.26(m,1 H),3.84-4.01(m,4 H),2.03-2.18(m,1 H),1.62-1.85(m,4 H),1.30-1.56(m,3 H),1.07-1.21(m,1 H)。
化合物4：2-苯基-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)乙醛(立體異構體之混合物)
在室溫下向1 M氫化二異丁基鋁之庚烷溶液(542 mL)中逐滴添加化合物13(82 g，非對映異構體之1:1混合物)於THF(82 mL)中之溶液，使得溫度不超過25℃。在室溫下攪拌所得混合物1小時。接著冷卻至5℃，添加TBME(575 mL)，接著緩慢添加水(23 mL)於THF(115 mL)中之混合物。逐滴添加單水合檸檬酸(134 g)於水(246 mL)中之溶液且攪拌所得混合物1小時。分離各層且水相用TBME(575 mL)萃取。在45℃下在減壓下濃縮合併之有機萃取物至乾燥，得到呈黃色油狀之化合物4，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：49 g，59%(非對映異構體之1:1混合物)。LC-MS方法2：84% a/a，tR=1.24,1.29，[M-18]+=242；1H-NMR(CD3OD): δ=9.67(s,0.5 H),9.66(s,0.5 H),7.44-7.16(m,5 H),3.37-4.07(m,4 H),2.41-2.65(m,1 H),0.77-1.92(m,9 H)。
外消旋化合物5：(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮
在室溫下向化合物4(186 g，非對映異構體之1:1混合物)於THF(930 mL)中之溶液中添加5 M磷酸水溶液(930 mL)。加熱混合物至80℃並保持5小時。在真空中45℃下移除揮發物。添加iPrOAc(1300 mL)及水(1300 mL)。分離各層且用水(930 mL)洗滌有機層。在減壓下在45℃下濃縮合併之有機萃取物，得到呈橙色固體狀之粗外消旋化合物5，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：155 g(粗產量)，101%。LC-MS方法2：83% a/a，tR=0.96。1H-NMR(CDCl3)：對應於外消旋化合物5。粗產物可經歷如關於化合物5所描繪之結晶程序以獲得呈無色結晶固體狀之純外消旋化合物5，非對映異構體純度>99%。
外消旋化合物6：甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯
外消旋化合物5(171 g)及三乙胺(221 mL)相繼溶解於DCM(1200 mL)中。懸浮液冷卻至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺醯氯(11.6 mL)。1小時後，濃縮混合物至乾燥。殘餘物溶解於iPrOAc(1 L)及水(1 L)中。分離各層且水相用iPrOAc(500 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物，得到呈棕色油狀之外消旋化合物6，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：208 g(粗產量)，89%。LC-MS方法2：70% a/a，tR=1.1。1H-NMR(CDCl3)：對應於化合物6。
外消旋化合物7：(1R*,4R*)-5-苯基雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
在室溫下向LiBr(56 g)及Li2CO3(48 g)於DMF(570 mL)中之懸浮液中添加外消旋化合物6(190 g)於DMF(380 mL)中之溶液。加熱所得混合物至150℃並保持1小時。冷卻至室溫。添加水(1300 mL)及iPrOAc(1300 mL)且分離各層。有機層用鹽水(1300 mL)、水(1300 mL)洗滌且在真空中在50℃下濃縮至乾燥，得到外消旋化合物7。產量：117 g(粗產量)，91%。在120℃及0.001毫巴下藉由短程蒸餾純化108 g此粗產物，得到47 g(37%)外消旋化合物7。LC-MS方法2：97% a/a，tR=1.26。1H-NMR(CD3OD): δ=對應於外消旋化合物7。

Claims (13)

  1. 一種合成6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物之方法，該等化合物即為式(II)化合物： 其中式(II)化合物於反應混合物中以非對映異構性增濃形式形成；其中主要非對映異構體為(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮： 該方法包含式4化合物之環化： 其中Ar表示芳基；及-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團；其中該環化係在以下各物存在下進行：無機酸水溶液；及溶劑；其中該溶劑以相對於該式4化合物1-10體積之量 存在；及其中該式(II)化合物藉由固體-液體分離與該反應混合物分離。
  2. 如請求項1之方法，其中該式4化合物係自式2化合物獲得： 其中Ar表示芳基；-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團；及-COOR3表示酯基。
  3. 如請求項2之方法，其中該式4化合物係如下自該式2化合物獲得：經直接還原該酯基-COOR3，或經一系列反應步驟，該等步驟包含首先還原該式2化合物之該酯基-COOR3為相應式3之醇： 及隨後氧化該醇。
  4. 如請求項3之方法，其中該式2化合物： 係藉由過渡金屬催化之式1之含羰基化合物的α-芳基化作用獲得： 其中Ar表示芳基；-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團；及-COOR3表示酯基。
  5. 如請求項4之方法，其中該式1化合物以對映異構性增濃形式使用。
  6. 如請求項1之方法，其中該式(II)化合物進一步轉化為式(I)化合物： 其中該使該式(II)化合物轉化為該式(I)化合物係經脫去步驟實現。
  7. 如請求項5之方法，其中該式(II)化合物進一步轉化為式(I)化合物： 其中該使該式(II)化合物轉化為該式(I)化合物係經脫去步驟實現。
  8. 如請求項6之方法，其中式6化合物： 為該脫去步驟之中間物。
  9. 如請求項6之方法，其中Ar表示苯基之式(I)化合物進一步轉化為以下化合物之任一者：rac-異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；異丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；或異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
  10. 一種式3化合物， 其中Ar表示芳基；及-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團。
  11. 如請求項10之化合物，其選自由以下組成之群：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；2-苯基-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；rac-(R *)-2-苯基-2-((R *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；及rac-(R *)-2-苯基-2-((S *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙醇。
  12. 一種式2化合物， 其中Ar表示芳基；-OR1及-OR2與其所連接之碳原子一起表示縮酮基團；及-COOR3表示酯基。
  13. 如請求項12之化合物，其選自由以下組成之群：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯； 2-苯基-2-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；rac-(R*)-2-苯基-2-((R *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；及rac-(R*)-2-苯基-2-((S *)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯。
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