CN103168019A

CN103168019A - 双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的制备

Info

Publication number: CN103168019A
Application number: CN2011800501442A
Authority: CN
Inventors: 斯黛芬·阿波勒; 雅克-亚丽克西斯·富内尔
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2010-10-20
Filing date: 2011-10-19
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2031-10-19
Also published as: IL225763A0; EP2630111A2; DK2630111T3; KR101876594B1; JP2013544796A; JP5909237B2; TWI511949B; EP2630111B1; WO2012052939A3; HUE025195T2; IL225763A; MX2013004427A; US20130211104A1; CA2813131A1; WO2012052939A2; ES2536897T3; TW201217325A; TWI551583B; CA2813131C; TW201217324A

Abstract

本发明涉及一种制备式(II)的6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的新颖方法；该等化合物可随后进一步转化为式(I)化合物。本发明进一步涉及新颖化合物，该等化合物为上述方法中适用的中间体。

Description

双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的制备

技术领域

本发明涉及一种制备式(II)的6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的新颖方法；该等化合物可随后进一步转化为式(I)化合物：

本发明进一步涉及新颖的式2、式3及式4的化合物。本发明的式2、式3及式4的化合物可用作制备式(II)化合物的中间体。本发明进一步涉及新颖的式6化合物。本发明的式6化合物可用作制备式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物的中间体。该等式(I)化合物为WO2008/132679及WO2009/130679中所描述的某些钙离子通道阻断剂的合成中的关键合成砌块。其尤其可进一步转化为化合物异丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或其相应(1S,2S,4S)-立体异构体。

背景技术

此外，式(I)化合物可用于合成式(III)的双环二烯(尤其呈对映异构体富集形式)，

其中R⁴表示可由有机金属试剂引入的任何基团；尤其为烷基或芳基。式(III)化合物，尤其C₂对称性2,5-双取代的双环[2.2.2]辛-2,5-二烯(bod*)作为不对称催化中的手性配位体快速地获得极大关注，参见例如：E.Carreira等人，Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,2-23；T.Hayashi等人，Aldrichim.Acta.2009,42,31。当前合成方法的产率通常极低。

式(II)化合物在文献(M.Bella,D.M.Schietroma,P.P.Cusella,T.Gasperi,V.Visca,Chem.Commun.2009,597-599)中已知，然而所描述的合成方法使用在作为手性添加剂的金鸡纳生物碱衍生物存在下由多种脯氨酸或半胱氨酸衍生的催化剂催化的串联迈克尔加成-醛醇环化(Tandem Michael addition-aldolcyclization)。该方法产生非对映异构体混合物，其通过层析进行分离；且所得对映选择性适中(最高ee为87%)。此外，该公开案未描述使式(II)化合物进一步转化为式(I)化合物。

式(I)化合物自文献(K.Takeuchi等人，Tetrahedron Letters1990,31,4057-4060)已知，然而其通常以多步骤反应合成，在关键步骤中使用2-(三甲基硅烷氧基)-1,3-环己二烯与α-氯丙烯腈(Funel,J.-A.;Schmidt,G.;Abele,S.Org.Process Res.Dev.公开日期(网络):2011年6月27日；A.J.Carnell等人，J.Org.Chem.2010,75,2057-2060)或与α-乙酰氧基丙烯腈(N.H.Werstuik等人，Can.J.Chem.1992,70,974-980及WO2008/132679；WO2009/130679)的狄尔斯-阿尔德反应(Diels Alder reaction)；或氢醌与顺丁烯二酸酐的狄尔斯-阿尔德反应(L.A.Paquette等人，J.Org.Chem.1985,50,5528-5533)。该等方法通常具有外消旋双环[2.2.2]辛烷-2,5-二酮作为中间体且通常产率极低，使用昂贵且有毒的起始物质及/或在大规模使用时不够稳定。

此外，在文献(例如K.Mori等人，Tetrahedron1972,28,3217；M.Bettolo等人，Helv.Chim.Acta1998,81,2375；J.Mattay等人，Synthesis2003,1071-1078；J.Mattay等人，Tetrahedron:Asymmetry2006,993)中已知结构4的化合物的环化产生结构(II)的化合物：

其中该等化合物中不存在芳基取代基。

现意外发现，该环化甚至可在结构4的化合物的醛侧链中存在大型取代基(亦即醛官能基α位的芳基取代基)的情况下进行。此外，与以上引用的文献相比，本发明的方法可改变规模且可在极温和条件下进行，且产率较高，同时所需单元操作较少。此外，该方法产生无法预料的高度非对映异构体过量的式(II)化合物；且当使用立体异构体富集的起始物质时，产生高度对映异构体过量的式(II)化合物。用于该环化的起始物质亦可用于极便利且可改变规模的多步骤反应中，该反应包含过渡金属催化的α-芳基化反应作为关键步骤。此外，该方法可由两步骤反应扩展，该反应包含极温和且可改变规模的消除反应作为关键步骤以获得适用的式(I)的合成砌块(视情况呈对映异构体富集形式)。

发明内容

1)在第一实施例中，本发明涉及一种合成6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物，即式(II)化合物的方法：

该方法包含式4化合物(优选子实施例)或式10化合物(欠佳子实施例)的环化：

其中

Ar表示芳基；且

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团。

2)另一实施例涉及根据实施例1)的方法，其中该方法包含使式4化合物环化为式(II)化合物；

其中式(II)化合物于反应混合物中以非对映异构体富集形式形成；其中主要非对映异构体为(1R^*,4R^*,5S^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮：

亦即相对构型与以下式(IIa)或式(IIb)的化合物中相同的式(II)化合物：

其中非对映异构体纯度优选大于约70%，特别地大于80%，尤其大于90%。

主要非对映异构体为(1R^*,4R^*,5S^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮，而可能的次要非对映异构体为(1R^*,4R^*,5R^*,6R^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮、(1R^*,4R^*,5R^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮及(1R^*,4R^*,5S^*,6R^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮。

3)本发明的另一方面涉及根据实施例1)或2)的方法，其中式4化合物(优选子实施例)或式10化合物(较不优选的子实施例)经环化；

优选在约20-75℃的反应温度下(特别地在约45-70℃下，尤其在约50℃下)进行；

其中该环化在以下物质存在下进行：

·无机酸水溶液(特别地HCl水溶液，尤其约32%HCl水溶液)；优选以约0.1-2当量(特别地约0.1-1当量，尤其约0.3当量)/当量式4或10的化合物的量使用；及

·溶剂(尤其为选自由芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、酯(诸如EtOAc或iPrOAc)、醇(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)、醚(诸如THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或叔丁基甲基醚)、酮(诸如丙酮)、氯化烃(诸如DCM)或乙腈组成的群的溶剂；特别为乙酸乙酯)；其中该溶剂以相对于式4或10的化合物为约1-10体积(特别为1-5体积，尤其约1-2体积)的量存在；及

其中通过固体-液体分离使该式(II)化合物与反应混合物分离。

4)另一实施例涉及根据实施例3)的方法，其中该通过固体-液体分离与反应混合物分离系如下达成：

·通过在反应温度下对沉淀产物进行固体-液体分离(尤其过滤)；

·或通过

1.使反应混合物冷却至低于反应温度的温度，及

2.对沉淀产物进行固体-液体分离(尤其过滤)。

实施例3)及4)的方法(其中通过固体-液体分离(尤其过滤)来分离产物)为非对映选择性方法。其通常产生非对映异构体纯度(相对于可能的次要非对映异构体(1R^*,4R^*,5R^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮、(1R^*,4R^*,5R^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮及(1R^*,4R^*,5S^*,6R^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮)大于90%，特别地大于95%，尤其大于99%的分离的(1R^*,4R^*,5S^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物。在特定实施例中，分离式(II)化合物(1R^*,4R^*,5S^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮的基本上纯非对映异构体。

5)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一者的方法，其中该式4化合物或该式10化合物自式2化合物获得：

其中

Ar表示芳基；

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团；及

-COOR³表示酯基。

6)另一实施例涉及根据实施例1)至5)中任一者的方法，其中若该方法包含式4化合物的环化，则如下自该式2化合物获得该式4化合物：

·经直接还原酯基-COOR³，或优选地

·经一系列反应步骤，包含首先还原式2化合物的酯基-COOR³为相应式3的醇：

及随后氧化该醇。

7)另一实施例涉及根据实施例5)的方法，其中若该方法包含式10化合物的环化，则如下自式2化合物获得该式10化合物：

A)经一系列以下步骤：

1.还原式2化合物的酯基-COOR³为相应醇；

2.脱除缩酮保护基；及

3.随后氧化步骤1中获得的醇基；

得到式10化合物；或

B)经一系列以下步骤：

1.脱除式2化合物的缩酮保护基；

2.同时还原酯基-COOR³及步骤1中获得的酮为各别醇；及

3.随后同时氧化步骤2中获得的2种醇基；

得到式10化合物。

8)另一实施例涉及根据实施例7)的方法，其中在顺序A)中，该还原式2化合物的酯基-COOR³为相应醇，接着该脱除缩酮保护基会产生式11化合物：

9)另一实施例涉及根据实施例7)的方法，其中在顺序B)中，该脱除式2化合物的缩酮保护基会产生式8化合物：

且该同时还原酯基-COOR³及步骤1中获得的酮会产生式9化合物：

10)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一者的方法，其中若该方法包含式4化合物的环化，则自式13化合物获得该式4化合物。

11)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一者的合成式(II)化合物的方法：

该方法包含式4化合物的环化：

其中该式4化合物经一系列反应步骤自式2化合物获得：

该等步骤包含首先还原式2化合物的酯基-COOR³为相应式3的醇：

及随后氧化该醇。

12)另一实施例涉及根据实施例1)至11)中任一者的方法，其中该式4化合物或该式10化合物当场(亦即未经分离)用于该环化中。

13)另一实施例涉及根据实施例5)至12)中任一者的方法，其中该式2化合物：

通过过渡金属催化的式1的含羰基化合物的α-芳基化作用获得：

其中

Ar表示芳基；

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团；及

-COOR³表示酯基。

14)本发明的另一方面涉及根据实施例13)的方法，其中该式1化合物：

系通过一系列反应步骤获得，该等步骤包含环己-2-烯酮与丙二酸二酯偶合的步骤，其中该丙二酸二酯具有式R³¹OOC-CH₂-COOR³¹；其中-COOR³¹表示酯基。

15)另一实施例涉及根据实施例13)或14)的方法，其中R³为甲基。在根据实施例14)的子实施例中，若R³¹与R³(其尤其为甲基)不同，则该酯-COOR³¹在第一步骤中转化为酯-COOR³，其中R³尤其为甲基。

16)另一实施例涉及根据实施例14)或15)的方法，其中该偶合步骤在Shibasaki等人的文献(T.Aria,H.Sasai,K.-I.Aoe,K.Okamura,T.Date,M.Shibasaki,Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,104-106；T.Ohshima,Y.Xu,R.Takita,M.Shibasaki,Tetrahedron2004,60,9569-9588)中公开的条件下进行。

17)另一实施例涉及根据实施例14)至16)的方法，其中式14化合物：

为该偶合步骤的产物。

18)另一实施例涉及根据实施例17)的方法，其中式14化合物进一步转化为式15化合物：

该化合物又脱除羧基，产生式1化合物。

19)另一实施例涉及根据实施例13)的方法，其中式1化合物自式15化合物获得：

20)另一实施例涉及根据实施例18)或19)的方法，其中在约120-150℃、尤其约135-145℃、尤其约140℃的温度下脱除式15化合物的羧基；其中反应混合物包含：

·约2-5当量/当量式15化合物的量的碱金属卤化物(尤其约2当量LiCl)；

·约1-2当量(尤其约1当量)/当量式15化合物的量的水；及

·极性非质子性溶剂，选自DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮及二甲基乙酰胺(尤其为二甲基乙酰胺)。

21)另一实施例涉及根据实施例14)至20)中任一者的方法，其中式1化合物(及分别地，式14化合物及式15化合物)以对映异构体富集形式获得。实施例21)分别涉及实施例13)的方法，其中式1化合物以对映异构体富集形式使用。

22)另一实施例涉及实施例1)至21)中任一者的方法，其中式4化合物以对映异构体富集的非对映异构体的混合物形式使用；优选以基本上对映异构性纯的非对映异构体的混合物形式使用。

为避免任何疑问，实施例22)尤其涉及实施例1)至21)中任一者的方法，其中式4a)化合物的对映异构体富集的非对映异构体的混合物系自式2a)化合物的对映异构体富集的非对映异构体的混合物获得，而式2a)化合物的对映异构体富集的非对映异构体的混合物又自式1a)的对映异构体富集化合物获得；或式4b)化合物的对映异构体富集的非对映异构体的混合物系自式2b)化合物的对映异构体富集的非对映异构体的混合物获得，而式2b)化合物的对映异构体富集的非对映异构体的混合物又自式1b)的对映异构体富集化合物获得：

应理解，根据实施例22)，分别地由式4a)化合物的环化获得式(IIa)的对映异构体富集化合物及由式4b)化合物的环化获得式(IIb)的对映异构体富集化合物：

其中该方法涵盖对实施例1)至21)中提供的细节进行必要修正。

23)另一实施例涉及实施例5)至9)、11)或12)中任一者的方法，其中式2化合物

系经一系列反应步骤获得，该等步骤包含环己-2-烯酮与2-芳基丙二酸二酯偶合的步骤，其中该2-芳基丙二酸二酯具有式R³¹OOC-CHAr-COOR³¹。

24)另一实施例涉及根据实施例23)的方法，其中R³为甲基。在根据实施例23)的子实施例中，若R³¹与R³(其尤其为甲基)不同，则该酯-COOR³¹在第一步骤中转化为酯-COOR³，其中R³尤其为甲基。

25)另一实施例涉及根据实施例23)或24)的方法，其中式16化合物：

为该偶合步骤的产物。

26)另一实施例涉及根据实施例23)至25)中任一者的方法，其中该偶合步骤在Shibasaki等人的文献(M.Shibasaki等人，Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,104-106；M.Shibasaki等人，Tetrahedron2004,60,9569-9588)中公开的条件下进行以获得呈对映异构体富集形式的以下式16化合物。

27)另一实施例涉及根据实施例25)或26)的方法，其中式16化合物进一步转化为式17化合物：

该化合物又脱除羧基，产生式2化合物。

28)本发明的另一方面涉及根据实施例1)至27)中任一者的方法，其中式(II)化合物进一步转化为式(I)化合物：

29)另一实施例涉及根据实施例28)的方法，其中经消除步骤实现该使式(II)化合物转化为式(I)化合物。

30)另一实施例涉及根据实施例29)的方法，其中该消除步骤包含活化式(II)化合物的醇官能基。

31)另一实施例涉及根据实施例29)或30)的方法，其中式6化合物：

为该消除步骤的中间体。

在优选子实施例中，该式6化合物呈具有相对构型(1S^*,2R^*,3R^*,4S^*)的非对映异构体富集形式[亦即，该化合物为甲烷磺酸(1S^*,2R^*,3R^*,4S^*)-6-氧代-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯]：

在另一优选子实施例中，该非对映异构体特别为对映异构体富集的(优选为基本上对映异构性纯的)，亦即具有绝对构型(1R,2S,3S,4R)或(1S,2R,3R,4S)。

32)另一实施例涉及实施例28)至31)中任一者的方法，其中式(I)化合物分别以式(I)化合物的对映异构体富集的(R,R)-异构体及(S,S)-异构体形式获得：

为避免任何疑问，实施例32)尤其涉及实施例22)的方法。

33)另一实施例涉及实施例28)至31)中任一者的方法，其中式(I)化合物以外消旋形式或以任何比率的对映异构体混合物形式获得；且其中式(I)化合物的对映异构体富集的(R,R)-异构体及(S,S)-异构体：

系分别通过随后使用制备型手性HPLC分离对映异构体而获得。

34)另一实施例涉及合成式(I)化合物的方法：

其中该式(I)化合物系根据实施例28)至33)中任一者自式(II)化合物获得；

其中该式(II)化合物系根据实施例1)至4)、11)、12)或22)中任一者自式4化合物获得；

其中该式4化合物系根据实施例5)或6)中任一者自式2化合物获得；及

其中该式2化合物系根据实施例14)至21)中任一者自式1化合物获得。

35)本发明的另一方面涉及根据实施例28)至34)中任一者的方法，其中式(I)化合物进一步转化为式(III)化合物：

其中R⁴表示可由有机金属试剂(尤其为有机锂、有机镁或有机硼试剂)引入的任何基团；R⁴尤其表示烷基或芳基。在子实施例中，通过直接加成及消除的顺序或通过使该有机金属试剂与各别式18的烯醇三氟甲烷磺酸酯偶合来实现该转化：

36)另一实施例涉及根据实施例35)的方法，其中经加成-消除顺序来实现该转化。

37)另一实施例涉及根据实施例36)的方法，其中式19化合物为该加成-消除顺序中的中间体：

其中该式19化合物通过该有机金属试剂与式(I)化合物的酮的加成反应获得。

38)另一实施例涉及根据实施例36)至37)中任一者的方法，其中R⁴与Ar不同；亦即式(III)化合物不为C₂对称性。

39)另一实施例涉及实施例35)至38)中任一者的方法，其中式(III)化合物分别以式(III)化合物的对映异构体富集的(R,R)-异构体及(S,S)-异构体形式获得：

40)本发明的另一方面涉及新颖的式4化合物：

其中

Ar表示芳基；且

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团。

该等化合物为关键中间体，尤其在实施例1)至4)、11)及22)的方法中。

41)本发明的另一方面涉及新颖的式3化合物：

其中

Ar表示芳基；且

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团。

该等化合物为中间体，尤其在实施例6)、11)及22)的方法中。

42)本发明的另一方面涉及新颖的式2化合物：

其中

Ar表示芳基；

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团；及

-COOR³表示酯基。

该等化合物为中间体，尤其在实施例5)、11)及22)的方法中。

43)本发明的另一方面涉及新颖的式6化合物：

其中

Ar表示芳基。

该等化合物为中间体，尤其在实施例31)至34)的方法中。

44)本发明的另一方面涉及实施例40)至42)中任一者的化合物，其中该化合物呈非对映异构体的混合物形式，其中各非对映异构体呈对映异构体富集形式(优选为基本上对映异构性纯的)。为避免任何疑问，如各别式2a)、4a)及(进行必要修正)3a)，或式2b)、4b)及(进行必要修正)3b)中所描绘，对映异构体富集的(优选为对映异构性纯)绝对构型中存在一个立体中心；而未控制另一立体中心以产生该非对映异构体混合物。

45)本发明的另一方面涉及实施例43)的化合物，其中该式6化合物呈具有相对构型(1S^*,2R^*,3R^*,4S^*)的非对映异构体富集形式[亦即，该化合物为甲烷磺酸(1S^*,2R^*,3R^*,4S^*)-6-氧代-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯]：

在子实施例中，该非对映异构体特别为对映异构体富集的(优选为基本上对映异构性纯的)，亦即具有绝对构型(1R,2S,3S,4R)或(1S,2R,3R,4S)。

46)另一实施例涉及根据实施例40)的式4化合物，其选自由以下组成的群：

2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醛；及

2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醛。

47)另一实施例涉及根据实施例41)的式3化合物，其选自由以下组成的群：

2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；

2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；

外消旋-(R^*)-2-苯基-2-((R^*)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；及

外消旋-(R^*)-2-苯基-2-((S^*)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇。

48)另一实施例涉及根据实施例42)的式2化合物，其选自由以下组成的群：

2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；

2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；

外消旋-(R^*)-2-苯基-2-((R^*)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；及

外消旋-(R^*)-2-苯基-2-((S^*)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯。

49)另一实施例涉及根据实施例45)的式6化合物，其选自由以下组成的群：

甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-氧代-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯；及

外消旋-甲烷磺酸(1S^*,2R^*,3R^*,4S^*)-6-氧代-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯。

50)本发明的另一方面涉及根据实施例28)至34)中任一者的方法，其中式(I)化合物(其中在此特定情况下，Ar表示苯基)进一步转化为以下化合物中的任一者：外消旋-异丁酸(1R^*,2R^*,4R^*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；异丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；或尤其为异丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。

根据实施例50)的该多步骤转化尤其描述于WO2009/130679中(实例1A、2A、3A)，该参考文献以全文引用的方式并入本文中：在第一步骤中，式(I)化合物(其中在此特定情况下，Ar表示苯基)(且其中应充分了解，该式(I)化合物可以外消旋或适当对映异构体富集形式使用)转化为(1R^*,2R^*,4R^*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁酯；其又脱除保护基，产生化合物(1R^*,2R^*,4R^*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸；该化合物又与3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺偶合，产生(1R^*,2R^*,4R^*)-N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺；其又可还原为(1R^*,2R^*,4R^*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；该化合物又可经酰化为化合物(1R^*,2R^*,4R^*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯，其为钙离子通道阻断剂。

术语“-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团”涵盖适于保护式1c的酮的任何缩酮基团：

该术语尤其涵盖满足以下条件的缩酮基团：其中R¹及R²独立地表示视情况经芳基、C_1-6烷氧基、羟基或卤素取代的C_1-8烷基；或R¹及R²共同形成基团-(CH₂)_n-，其中n表示整数2、3或4，该-(CH₂)_n-基团视情况经芳基或C_1- ₄烷基取代。在子实施例中，该术语涵盖满足以下条件的缩酮基团：其中R¹及R²独立地表示C_1-8烷基(尤其C_1-4烷基)；或R¹及R²共同形成基团-(CH₂)_n-，其中n表示整数2或3，该-(CH₂)_n-基团视情况经C_1-4烷基取代。在另一子实施例中，该术语特别涵盖如下缩酮基团，其中R¹及R²共同形成基团-(CH₂)_n-，其中n表示整数2或3(特别为2)。

术语“-COOR³表示酯基”涵盖适于保护式1d或式1e的羧酸的任何酯基：

该术语尤其涵盖如下酯基，其中R³表示视情况经芳基、C_1-6烷氧基、羟基或卤素取代的C_1-8烷基。在子实施例中，该术语涵盖如下酯基，其中R³表示C_1-8烷基或苯甲基。在另一子实施例中，该术语涵盖如下酯基，其中R³表示C_1-3烷基，尤其R³表示甲基。

同样，在术语“-COOR³¹表示酯基”的含义中，R³¹表示视情况经芳基、C_1-6烷氧基、羟基或卤素取代的C_1-8烷基；此外，R³¹优选与R³相同。在子实施例中，该术语涵盖如下酯基，其中R³¹表示C_1-8烷基或苯甲基。在另一子实施例中，该术语涵盖如下酯基，其中R³¹表示C_1-3烷基，尤其R³¹表示甲基。任何R³¹均可使用熟知转酯化方法转化为相应R³。

熟知在过渡金属催化的含羰基化合物的α-芳基化作用中，酯基在一些情况下可经氰基置换。本领域中熟知羧酸/酯基与氰基之间或氰基与羧酸/酯基之间的相互转化。该等氰基的用途涵盖于本发明的范畴中。

本领域中熟知酮及羧酸的保护基的用途(参见例如“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-lnterscience,1999)。

如用于取代基R⁴的术语“可由有机金属试剂引入的任何基团”意谓可经能够在酮羰基上进行加成反应的有机金属试剂安装的各种残基。该术语尤其表示可使用有机锂、有机镁、有机硼、有机铝或有机锌试剂，特别为有机锂、有机镁或有机硼试剂引入的任何残基。该等残基的实例为烷基；芳基；烯基；及经一或多个选自氟、烷氧基、芳基及-CO-R⁵(其中R⁵为烷基或烷氧基)的取代基取代的烷基。此外，在一些情况下，亦可经有机金属试剂引入杂芳基，尤其诸如5或6元杂芳基。该等残基的优选实例为烷基及芳基。

如本文中所用的术语“芳基”意谓苯基或萘基(优选为苯基)，该基团未经取代(优选)或经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基及(C_1-3)氟烷氧基组成的群。

术语“杂芳基”意谓含有1至最多4个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元单环或稠合双环芳环。单环杂芳基的实例为5元单环杂芳基，诸如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基；及6元单环杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。双环杂芳基的实例包含8元双环杂芳基，诸如4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基及咪唑并[2,1-b]噻唑基；9元双环杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；及10元双环杂芳基，诸如喹啉基、异喹啉基、萘啶基（naphthyridinyl）、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。

单独或组合使用的术语“烷基”系指含有1至8个碳原子的饱和直链或分支链烷基。术语“(C_x-y)烷基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷基。举例而言，(C_1-4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的实例尤其为(C_1-4)烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基及乙基。最佳为甲基。

如本文中单独或组合使用的术语“烯基”系指含有2至6个碳原子及至少1个碳-碳双键的直链或分支链烃链。术语“(C_x-y)烯基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的烯基。烯基的代表性实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基(亦称为“烯丙基”)、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基，尤其为乙烯基或2-丙烯基。

单独或组合使用的术语“烷氧基”系指烷基-O-基团，其中烷基如先前定义。术语“(C_x-y)烷氧基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷氧基。举例而言，(C_1-4)烷氧基意谓式(C_1-4)烷基-O-基团，其中术语“(C_1-4)烷基”具有先前给出的含义。烷氧基的实例尤其为(C_1-4)烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为乙氧基且尤其为甲氧基。

术语“氟烷基”系指含有1至3个碳原子的如先前定义的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语“(C_x-y)氟烷基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的氟烷基。举例而言，(C_1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。优选为(C₁)氟烷基，诸如三氟甲基。

术语“氟烷氧基”系指含有1至3个碳原子的如先前定义的烷氧基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语“(C_x-y)氟烷氧基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前定义的氟烷氧基。举例而言，(C_1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选为(C₁)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。

如本文中所用的术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘，优选为氯。

术语“固体-液体分离”系指本领域技术人员熟知的常用固体-液体分离技术(参见例如Perry's Chemical Engineers'Handbook，第7版，Perry,R.H.;Green,D.W.McGraw-Hill1997)。详言之，该术语包括诸如过滤、离心及重力沉积的技术；尤其为过滤。

术语“液体-液体萃取”系指本领域技术人员熟知的常用液体-液体萃取或洗涤技术(参见例如Perry's Chemical Engineers'Handbook，第7版，Perry,R.H.;Green,D.W.McGraw-Hill1997)。详言之，该术语包括使用沉降器、旋风器、离心机、混合器-沉降器、各种连续接触设备的洗涤或萃取技术；蒸馏：分批及连续蒸馏；及超临界流体分离技术。

除非关于温度使用，否则在本申请案中置于数值“X”之前的术语“约”系指自X减10%X延伸至X加10%X的区间，且优选系指自X减5%X延伸至X加5%X的区间。若术语约置于某一范围之前，则各别区间将适用于该范围的两个端点值。在特定温度情况下，在本申请案中置于温度“Y”之前的术语“约”系指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选系指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。

当词语“在…之间”或“至”用于描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言，若温度范围描述为介于40℃与80℃之间(或40℃至80℃)，则此意谓端点40℃及80℃包括于该范围中；或若变量定义为介于1与4之间(或1至4)的整数，则此意谓变数为整数1、2、3或4。

表述%w/w系指与所述组合物的总重量相比的重量百分比。同样，表述v/v系指所述两种组分的体积比。同样，表述%a/a系指层析图中相对于曲线下面积(亦即积分)的纯度，优选量度UV吸收。表述“体积(vol)”表示体积(L，例如溶剂体积)/重量(kg，例如反应物重量)。举例而言，7体积表示7公升(溶剂)/公斤(反应物)。

术语“富集”，例如当用于对映异构体或非对映异构体情形中时，在本发明的情形中应理解为尤其意谓各别对映异构体/非对映异构体以明确指定的比率(进行必要修正：纯度)存在；通常相对于各别其它对映异构体/非对映异构体以至少60:40，尤其至少70:30且特别为至少90:10的比率存在(进行必要修正：纯度为60%/70%/90%)。该术语优选系指各别基本上纯的对映异构体/非对映异构体。

术语“基本上”，例如当用于诸如“基本上纯”的术语中时，在本发明的情形中应理解为尤其意谓各别立体异构体/组合物/化合物等为至少90重量百分比、尤其至少95重量百分比且特别为至少99重量百分比的量的各别纯立体异构体/组合物/化合物等。

立体异构体的相对构型表示如下：例如，若未明确提及为外消旋物，则(1R^*,4R^*,5S^*,6S^*)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮表示(1R,4R,5S,6S)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮或(1S,4S,5R,6R)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮，或该两种对映异构体的任何混合物。

具体实施方式

根据本发明，通过下文给出的方法制备式(I)及式(II)的化合物。通常，该等化合物根据以下一般反应流程1至11中概述的一般反应顺序来制备。

可使用文献(Shibasaki等人，Tetrahedron2004,60,9569-9588)中描述的程序获得起始物质，亦即式15化合物。该等化合物可以对映异构体富集形式或外消旋物形式获得。

在以下一般反应流程中，使用式15的对映异构体富集的起始物质说明不同情况的反应顺序。然而，此陈述决不应理解为使本发明的方法限于该对映选择性途径。下文中，取代基R¹至R⁴及芳基具有实施例1)中给出的特定含义。

一般反应流程1：

优选地，在步骤a中，式15化合物(此处：对映异构体富集形式)；其中R³优选表示甲基且R¹及R²共同表示-CH₂-CH₂-；在高温下于极性非质子性溶剂(诸如DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺)中经2-5当量的量的碱金属卤化物及1-2当量的量的水(均基于每当量式15化合物)处理。优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮及二甲基乙酰胺，尤其为二甲基乙酰胺。优选碱金属卤化物为LiCl(优选2当量)。优选使用1当量的量的水。合适反应温度为约120-150℃，尤其约135-145℃，尤其约140℃。溶剂中式15化合物的浓度为约2-3体积(2-3公升溶剂/公斤；尤其约2.6体积)。反应时间通常为2-5小时，尤其2-3小时。反应完成后过滤混合物，滤饼用甲苯(优选约0.5体积)洗涤且滤液用水(优选3×2体积)洗涤，得到式1化合物，通常呈低黏性油状，产率高于约88%且GC纯度为约97%a/a。

此步骤的技术优点为：

·在不损害对映异构体纯度下获得式1化合物。

·产率实质上高于公开的使用式15化合物的方案(在DABCO情况下产率为66%，参见S.Blechert等人，J.Am.Chem.Soc.2004,126,3534)，而在游离酮情况下，对应于式14化合物，产率为52%(使用LiCl/DMSO，参见J.Mattay等人，Tetrahedron Asymmetry2006,17,993)。

·该方法极其紧凑且产生较高时间-空间产率(time-space yield)。

·与公开的使用式15化合物的方案中的方法(DMSO中反应时间17小时，接着于乙酸乙酯中进行水性处理且进行快速层析，参见M.Shibasaki等人，Tetrahedron2004,60,9569)相比，该方法较快且需要较少单元操作。

·与替代性方法(在游离酮情况下产率84-90%，对应于式14化合物，相继经酵素水解及脱除羧基，通常于DMSO及/或水中进行(S.Ley等人，Chem.Eur.J.2008,14,6155))相比，该方法较简单。

·通过简单过滤反应混合物获得式1化合物，因此使溶剂体积显著减至最少且减少单元操作数量。通常，在反应完成后，首先用水溶解锂盐，接着溶剂换为水不互溶溶剂。

一般反应流程2：

在步骤b中，式1化合物于合适溶剂中在碱(诸如二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂、六甲基二硅烷氨基钠、六甲基二硅烷氨基钾、叔丁醇钾)、催化剂(诸如参(二苯亚甲基丙酮)二钯、双(二苯亚甲基丙酮)-钯、乙酸钯(II))、配位体(大位阻膦(sterically large phosphine)，诸如三-叔丁基膦或其四氟硼酸盐)存在下经市售卤基-芳基(X=Cl或Br；尤其氯-苯或溴-苯)进行α-芳基化。优选碱为二异丙基氨基锂且优选溶剂为甲苯与己烷的混合物(例如比率为1:2v/v)。作为碱，二异丙基氨基锂优选以1-3当量/当量式1化合物的量，尤其1.2当量的量使用。优选催化剂为参(二苯亚甲基丙酮)二钯合并配位体四氟硼酸三-叔丁基膦(各为0.001-0.1当量/当量式1化合物，优选0.002-0.01当量，尤其0.01当量的量)。反应在约-5至40℃下，优选在约0至30℃下进行。反应时间为约1-10小时，尤其1-5小时且优选为约2小时。在反应完成后，添加柠檬酸溶液，接着进行相分离。有机相用水洗涤2次且接着以活性炭(优选1重量)处理。通过在减压下移除溶剂来调节有机相的体积。优选获得50-60%w/w溶液。此溶液直接用于后续还原步骤c中。

与先前技术相比，意外观察到二异丙基氨基锂的高反应性，而文献中已陈述金属六甲基二硅烷胺化物或二环己基氨基锂优于二异丙基氨基锂(参见J.F.Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc.2002,124,12557)。

步骤b的技术优点为：

·甲苯为用于步骤b的处理及步骤c的反应的溶剂，因此减少溶剂及单元操作的数量。

一般反应流程3：

在步骤c中，式2化合物例如于溶剂(如甲苯、THF或2-甲基四氢呋喃或其混合物)中经LiAlH₄还原，得到式3化合物。优选溶剂为3.8:1比率的甲苯与THF的混合物。溶剂中式2化合物的浓度为约3-6体积(2-6公升溶剂/当量；尤其为约3.7体积)。LiAlH₄以0.5-2当量/当量式2化合物的量，尤其0.55当量的量使用。通过在约5-15℃下向式2化合物于甲苯中的溶液中添加LiAlH₄于THF中的溶液来进行反应。在约30-60分钟后通过在10-20℃下连续添加以下来淬灭混合物：1.)水(0.07体积)于THF(0.2体积)中的混合物，2.)30%NaOH(0.07体积)，及3.)水(0.22体积)。在经活性炭过滤后，移除溶剂得到高纯度(>95%a/a GC)的式3化合物，其通常呈油状，产率较高(>95%)。在此反应的优选变体中，在减压下脱除出甲苯，使式3化合物中最终甲苯含量低于2%w/w。

步骤c的技术优点为：

·甲苯为用于步骤b及c的溶剂，因此使体积及单元操作数量减至最少。

·反应及淬灭极为紧凑。

一般反应流程4：

在步骤d中，式3化合物与市售漂白剂(12-14%w/w)在KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基存在下反应，产生式4化合物。适当溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、酯(诸如EtOAc或iPrOAc)或氯化烃(诸如DCM)。优选溶剂为EtOAc。漂白剂(NaOCl溶液)量为1.0-1.5当量/当量式3化合物，优选为1.1-1.2当量。KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基的量均为0.005-0.02当量/当量式3化合物，优选为0.01当量。反应在约0-20℃下，优选在约5-10℃下进行。反应完成后，由硫代硫酸钠溶液淬灭过量漂白剂，有机相用水及盐水洗涤且蒸发至干燥，得到呈非对映异构体混合物(60:40至70:30)形式的式4化合物，其通常呈油状。在步骤d的变体中，经硅藻土过滤含有式4化合物的有机层以移除痕量固体颗粒。在步骤d的另一变体中，不分离式4化合物：仅进行水及盐水洗涤，接着通过蒸馏EtOAc调节浓度，且反应继续进行至步骤e。在此反应的另一变体中，通过在减压下移除溶剂来降低起始物质(亦即纯的来自流程3的油状物)中残余甲苯含量且控制其低于2%w/w。

步骤d的技术优点为：

·步骤d及e中使用相同溶剂，使得含有式4化合物的有机层可直接套用于步骤e中。

·此直接套用亦使额外单元操作(其可对式4化合物施加热应力)减至最少。

在步骤e中，式4化合物经环化，产生式5化合物[对应于式(IIa)的对映异构体富集的非对映异构体]。环化优选在酸存在下进行。合适溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、酯(诸如EtOAc或iPrOAc)、醇(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)、醚(诸如THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或叔丁基甲基醚)、酮(诸如丙酮)、氯化烃(诸如DCM)或乙腈。优选溶剂为EtOAc。合适酸为无机酸水溶液(诸如HCl或HBr水溶液)或H₃PO₄水溶液。优选酸为HCl水溶液，浓度为约3-32%，优选为约32%。酸的量为约0.1-2当量/当量式4化合物，特别为约0.1-1当量，尤其为约0.3当量。反应在约20-75℃下，特别在约45-70℃下，尤其在约50℃下进行。EtOAc中式4化合物的浓度为约1-5体积(亦即约1-5公升EtOAc/公斤式4化合物)，尤其为约1-2体积。反应时间为约1-5小时，尤其为约2-3小时。反应完成后，通过固体-液体分离处理混合物。举例而言，混合物冷却至约10℃，在此温度下搅拌约16小时且过滤，接着用EtOAc洗涤滤饼，得到呈异构纯形式(>99%)的式5化合物，呈无色结晶固体状。在步骤e的变体中，冷却式5化合物的悬浮液至约0℃且在约0℃下搅拌约1-5小时，随后过滤。

步骤e的技术优点为：

·步骤d及e中使用相同溶剂，使得含有式4化合物的有机层可直接用于步骤e中。

·此直接使用亦使额外单元操作(其将对式4化合物施加热应力)减至最少。

·与使用脱苯基基质的先前技术(5M磷酸/THF1:1，回流，4小时，参见J.Mattay等人，Tetrahedron:Asymmetry2006,993)相比，环化在温和条件下(诸如较低温度、弱酸、较少当量酸及较短反应时间)进行。

·与使用脱苯基基质的先前技术相比，此环化在较简单处理下得到所需式5化合物的异构体，因此减少单元操作((i)用NaOH中和，(ii)蒸发至干燥，(iii)进行水性处理，用DCM萃取，(iv)用水及盐水洗涤DCM层，(v)经Na₂SO₄干燥，(vi)用石油醚及乙醚进行快速层析，参见Bettolo等人，Helv.Chim.Acta1998,81,2375；及J.Mattay等人，Tetrahedron:Asymmetry2006,993中的类似处理)。

·此外，该方法产生无法预料的高度非对映异构体过量的式(II)化合物。反应混合物中形成的主要异构体的非对映异构体纯度通常高于70%。

·当通过固体-液体分离进行分离时，获得高非对映异构体纯度的式(II)化合物(视步骤b中所用式1化合物的对映异构体纯度而定，式(IIa)化合物与式(IIb)化合物的混合物；通常>99%非对映异构体纯度)。

·当使用起始物质的对映异构体富集的差向异构体(由对映异构体富集的式1化合物产生)时，对映异构体过量在环化步骤e期间守恒。

·与公开的方案相比，分离产率较高，介于60%与70%之间。以不存在苯基取代基的结构4的化合物为起始物质，产率较低(水性处理及快速层析后产率为38%，参见J.Mattay等人，Tetrahedron:Asymmetry2006,993；水性处理及快速层析后产率为61%，参见M.Bettolo等人，Helv.Chim.Acta1998,81,2375)。

一般反应流程5：

在步骤f中，式5化合物[此处：对应于式(IIa)的对映异构体富集的非对映异构体]在碱存在下转化为相应的式6的甲磺酸酯衍生物。合适溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、醚(诸如THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或叔丁基甲基醚)、极性非质子性溶剂(诸如DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺)或氯化烃(诸如DCM)。最佳溶剂为甲苯。优选试剂为甲烷磺酰氯，其以约1-2当量/当量式5化合物使用，优选以约1.3当量使用。适当碱为三乙胺、二乙基异丙胺或吡啶，其量为约1.5-3当量/当量式5化合物，优选为约1.5当量。反应在约10-25℃下进行约10-60分钟。反应完成后，添加水，接着进行相分离且溶剂换为步骤g的溶剂。或者，可通过使式5化合物与苯甲酰氯在室温下于DCM中在三乙胺存在下反应来实现活化。或者，可通过自庚烷/EtOAc(1:1v/v)或甲苯结晶获得呈结晶形式的式6化合物。

在步骤g中，通过消除甲烷磺酸使式6化合物转化为式7化合物。合适溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯、苯、氯苯或二甲苯)、极性非质子性溶剂(诸如DMSO、环丁砜、DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺)、沸点较高的腈(诸如乙腈或丁腈)、沸点较高的醚(诸如双(2-甲氧基乙基)醚)、沸点较高的氮碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯)或吡啶类(诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)。反应在约85-160℃下，优选在约100-150℃下进行。反应时间自10分钟至16小时变化，通常为约0.5-2小时。

在优选变体中，使用上文所提及的溶剂在碱存在下进行反应步骤g。在此情况下，当使用碱性溶剂(诸如上文所提及的沸点较高的氮碱或吡啶类)时，该等溶剂可同时用作溶剂及碱。通常，合适碱为脒或胍碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯)、三级胺(诸如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或四甲基丙二胺)、无机碱(诸如碳酸钾、碳酸锂)或醇化物(诸如甲醇、乙醇或叔丁醇的锂、钠或钾盐)。碱以约1-10当量/当量式6化合物的量使用，优选为约1-2当量。当同时用作溶剂及碱时，该等碱以相对于式6化合物为约1-15体积、特别为5-10体积的量使用。可能添加剂为碘化物(诸如NaI)或锂盐(诸如LiBr)，其以约0.1-1当量/当量式6化合物的量使用。在特定变体中，在约140℃下于甲苯中在2当量1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯存在下经约1小时实现消除。在另一特定变体中，在约100℃下于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯中在约1.5当量Li₂CO₃存在下经约0.5小时实现消除。

在第二变体中，于DMSO中在二氧化硅存在下在不存在碱的情况下进行反应步骤g。

在第三变体中，在不存在碱的情况下通过在140-150℃下于合适溶剂(如邻二甲苯、氯苯、3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、DMSO、环丁砜、DMF、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)中加热式6化合物1-2小时进行反应步骤g。用于此实施例的优选溶剂为环丁砜、N-甲基吡咯烷酮及2,4,6-三甲基吡啶，最佳溶剂为2,4,6-三甲基吡啶。式6化合物的浓度为约0.5-10体积(亦即0.5-10公升溶剂/当量式6化合物)，优选为约1体积。反应完成后，相继添加1N盐酸及合适溶剂(诸如iPrOAc、EtOAc、甲苯或庚烷)。优选溶剂为iPrOAc、EtOAc或庚烷。有机相用稀HCl水溶液洗涤且通过共沸蒸馏干燥。

在步骤g的优选变体中，通过自合适溶剂(如庚烷、叔丁基甲基醚、庚烷与叔丁基甲基醚的混合物)结晶来分离式7化合物。用于结晶的优选溶剂为庚烷。

在另一变体中，合并步骤f与步骤g：因此通过简单过滤反应混合物获得式6化合物且在约135℃下搅拌滤液约1-2小时以获得式7化合物。

步骤f及g的技术优点：

·步骤g极为紧凑，因此获得高通量。

·步骤f及g(尤其在使用优选方法的情况下)产生具有高化学纯度的粗式(I)化合物，因此可通过结晶进一步提高纯度，尤其在式(I)化合物为低熔点固体(其在粗产物具有低纯度的情况下可能难以结晶)的情况下。

·可合并两个步骤f及g且以一锅法进行，从而提高效率。

一般反应流程6：

或者，式5化合物可在无中间形成式6化合物的情况下转化为式7化合物。在步骤h中，在约50-150℃下于溶剂中或无溶剂情况下以合适布朗斯台德酸(Bronsted acid)或路易斯酸(Lewis acid)(诸如在氯化铜(I)存在下乙酸合并乙酸钠、多聚磷酸、亚硫酰氯、磷酰氯或二异丙基碳化二亚胺，或单独乙酸)处理式5化合物约1-16小时。优选试剂为亚硫酰氯。在此情况下，反应在约50℃下在无溶剂情况下进行约3小时。

一般反应流程7：

或者，在步骤i中，可通过手性相上的层析使外消旋式(I)化合物分离为两种各别对映异构体：(R,R)-式(I)及(S,S)-式(I)。合适溶剂为烃与酯的混合物，诸如正庚烷与EtOAc的混合物，优选为75:25v/v；或者具有0.01-0.3%三乙胺。此外，甲醇可用作洗脱剂(优选具有0.01-0.3%三乙胺)。合适管柱包含Chiralpak AS-V或Chiralpak IA(例如20μm)。

步骤i的技术优点为：

·可获得两种对映异构体，尤其当用于制备式(III)化合物时。

·手性固定相上的分离效率较高。

一般反应流程8：

或者，可通过如一般反应流程8中描绘的一系列反应获得呈外消旋形式的式5化合物[对应于如实施例4)中描绘的优选式(II)的非对映异构体的外消旋物]。在步骤j中，通过与酸反应脱除式2化合物(异构混合物)的保护基，从而获得式8化合物(异构混合物)。适当溶剂为醚、酯、芳族溶剂、氯化溶剂或醇，优选为THF。合适酸为无机酸，优选为HCl水溶液。

在步骤k中，在溶剂(如THF或2-甲基四氢呋喃、甲苯及其混合物)中以氢化锂铝还原式8化合物(异构混合物)的酮及酯部分以获得式9化合物(异构混合物)。

在步骤l中，在KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基存在下以市售漂白剂(12-14%w/w)氧化式9化合物(异构混合物)的醇部分以获得式10化合物(异构混合物)。适当溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、酯(诸如EtOAc或iPrOAc)或氯化烃(诸如DCM)。优选溶剂为EtOAc。

在步骤m中，式10化合物(异构混合物)在酸存在下经环化，得到外消旋式5化合物。合适溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、酯(诸如EtOAc或iPrOAc)、醇(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)、醚(诸如THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或叔丁基甲基醚)、酮(诸如丙酮)、氯化烃(诸如DCM)或乙腈。优选溶剂为EtOAc。合适酸为无机酸水溶液(诸如HCl或HBr水溶液)或H₃PO₄水溶液。优选酸为HCl水溶液，浓度为约3-32%，优选为约32%。酸的量为约0.1-2当量/当量式10化合物，特别为约0.1-1当量，尤其为约0.3当量。反应在约20-75℃下，特别在约45-70℃下，尤其在约50℃下进行。反应时间为约1-5小时，尤其为约2-3小时。在水性处理后，通过自庚烷、叔丁基甲基醚或其混合物结晶来分离呈基本上非对映异构性纯形式的式5化合物。相同方法可用于一般反应流程8中描绘的对映异构体富集化合物以得到非对映异构性纯、对映异构体富集的式5化合物。

一般反应流程9：

或者，可通过如一般反应流程9中描绘的一系列反应获得式5化合物。在步骤n中，通过与酸反应脱除式3化合物(异构混合物)的保护基，从而获得式11化合物(异构混合物)。适当溶剂为醚、酯、芳族溶剂、氯化溶剂或醇，优选为THF。合适酸为无机酸，优选为HCl水溶液。

在步骤o中，在KBr及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基存在下以市售漂白剂(12-14%w/w)氧化式11化合物(异构混合物)的醇以获得式10化合物(异构混合物)。适当溶剂为芳族溶剂(诸如甲苯或苯)、酯(诸如EtOAc或iPrOAc)或氯化烃(诸如DCM)。优选溶剂为DCM或EtOAc。如一般反应流程8中描述，在步骤m中获得式5化合物。相同方法可用于一般反应流程9中描绘的对映异构体富集的化合物以得到非对映异构性纯、对映异构体富集的式5化合物。

一般反应流程10：

或者，可由呈外消旋物形式且在文献中已知(T.Strzalko,J.Seyden-Penne,L.Wartski,J.Corset,M.Castella-Ventura,F.Froment,J.Org.Chem1998,3295-3301)的式12的腈化合物获得式4化合物。在步骤p中，在酸存在下使用合适醇(优选为乙二醇)保护式12化合物(异构混合物)使其呈缩酮形式。合适溶剂为醚、芳族溶剂、氯化溶剂或醇，优选为甲苯。合适酸为无机酸水溶液或磺酸，优选为对甲苯磺酸。

在步骤q中，式13化合物(异构混合物)的腈基经还原为式4的醛。合适还原剂为氢化二异丁基铝。合适溶剂为烃、醚、芳族溶剂及其混合物，优选为庚烷与THF的混合物。反应温度介于-80℃与30℃之间，优选介于20℃与30℃之间。相同方法可用于一般反应流程10中描绘的对映异构体富集的化合物以得到非对映异构性纯、对映异构体富集的式5化合物。

一般反应流程11：

在步骤r中，式(I)化合物可转化为式(III)化合物。此转化可类似于公开程序(而二酮为基质，首先合成烯醇三氟甲磺酸酯，接着与格林纳试剂(Grignardreagent)在Pd催化剂存在下偶合，参见Hayashi等人，J.Am.Chem.Soc.2004,126,13584)或通过相继以有机金属试剂处理(第一子步骤)，接着脱水(第二子步骤)来实现。合适有机金属试剂为有机锂、有机镁或有机硼化合物，优选为有机镁试剂(格林纳试剂)。可添加其它金属盐，如三氯化铈或三氯化镧、二氯化锌、氯化铜、氯化锂、(三甲基硅烷基)氯化镁、氯化镁。与有机金属试剂的反应在-80℃与30℃之间，优选在-10℃与30℃之间进行。用于第一子步骤的合适溶剂为醚(如THF或2-甲基四氢呋喃、二甲氧基甲烷)及芳族溶剂(如甲苯)，优选为THF或甲苯及其混合物。在第二子步骤中，中间体以酸(优选为无机酸水溶液，最佳为HCl水溶液)或磺酰氯(尤其为甲烷磺酰氯)处理。第二子步骤在20-100℃下，优选在20-40℃下进行。水性处理得到二烯，其可通过层析或结晶进一步纯化。在变体中，可向有机金属试剂中添加式(I)化合物。一般反应流程11中描绘的方法可类似地用于对映异构体富集的化合物以得到对映异构体富集的式(III)化合物。

步骤r的技术优点为：

·可通过在柴崎程序(Shibasaki procedure)中选择正确催化剂产生式14化合物来合成式(III)化合物的两种对映异构体。

·合成过程产率较高，有效且适于大规模使用。

·C₁对称性手性二烯或C₂对称性手性二烯的合成较为灵活，对催化的作用为迄今最大。

以下实例进一步说明本发明。

实施例

给出的所有温度均为外部温度且以℃表示。化合物通过¹H-NMR(400MHz)或¹³C-NMR(100MHz)表征(Bruker；相对于所用溶剂以ppm给出化学位移；多重性：s=单峰，d=双重峰，t=三重峰；p=五重峰；hex=六重峰；hept=七重峰；m=多重峰；br=宽峰；偶合常数以Hz给出)；定量NMR的内标为1,4-二甲氧基苯；通过LC-MS、GC及手性HPLC进行(方法定义如下)；t_R以分钟给出。熔点以Büchi熔点装置B540量测且未经校正。除非另有说明，否则产率按原样给出。经校正的产率系通过起始物质及产物的NMR分析(利用内标)校正。

GC-MS:

Thermo Trace GC Ultra，Thermo DSQ II MS检测器，Thermo TriPlus自动取样器

注射体积： 1μL

管柱： Zebron ZB-5-MS，15m×0.25mm ID，0.25μm

膜

管柱流动速率： 2ml/min

载气：氦

分流比： 20

SSL入口温度： 200℃

温度梯度： 0至4.0分钟为60-300℃，4.0至5.0分钟为

300℃等温

电离：利用CH₄作为试剂气体进行化学电离

LC-MS方法1：

Agilent G1956B(MS，电离：ESI+，APCI)，Agilent G1312B仓式泵，Agilent G1315C DAD，Agilent G1316B(恒温管柱腔)，Agilent G1367C(自动取样器)

注射体积： 2μL

管柱： Kinetex C18，2.6μm，2.1×50mm

管柱流动速率： 1ml/min

洗脱剂：洗脱剂A：水，0.08%TFA(三氟乙酸)

洗脱剂B：乙腈，0.012%TFA

梯度： 2.0min 95%B

2.8min 95%B

3.0min 5%B

压力： 380巴

温度： 40℃

检测波长： 210nm

LC-MS方法2：

与LC方法1相同的硬件A

注射体积： 2μL

管柱： Eclipse Plus C18，1.8μm，2.1×50mm

管柱流动速率： 1ml/min

洗脱剂：洗脱剂A：水，0.08%TFA(三氟乙酸)

洗脱剂B：乙腈，0.012%TFA

梯度： 2.0min 95%B

2.8min 95%B

3.0min 5%B

压力： 480巴

温度： 50℃

检测波长： 210nm

手性HPLC方法：

Dionex HPG-3400SD仓式泵，Dionex DAD-3000

注射体积： 2μL

管柱： ChiralPak AS-H，4.6×250mm，5m

管柱流动速率： 0.8ml/min

洗脱剂：庚烷(60%)/2-丙醇(40%)

浓度： 4mg/mL庚烷/2-丙醇，1:1

检测波长： 210nm

温度： 25℃

缩写(如本文及以上说明中所用)：

aqu. 水性

DCM 二氯甲烷

DMAc 二甲基乙酰胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DSC 差示扫描热量测定

equ. 当量

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

iPrOAc 乙酸异丙酯

IPC 制程中控制

LC-MS 液相层析-质谱分析

GC-MS 气相层析-质谱分析

min. 分钟

m.p. 熔点

Ms 甲烷磺酰基(甲磺酰基，-SO2-CH3)

org. 有机

rac. 外消旋

r.t. 室温

soln. 溶液

TBME 叔丁基甲基醚

temp. 温度

THF 四氢呋喃

TLC 薄层层析

t_R 滞留时间

%w/w 质量%(NMR分析法)

%a/a 面积%(藉由面积%表示的纯度)

实例1：

使用方法A制备化合物7：

流程1：步骤a-g的反应顺序：方法A

根据公开程序合成化合物15，参见例如M.Shibasaki等人：Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,104-106,Tetrahedron2004,60,9569-9588。

化合物1：2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯

含化合物15((R)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)丙二酸二甲酯，5.99kg，85%w/w)的DMAc(15L)装入30L搪瓷钢反应器中。添加水(0.4L)、LiCl(1.872kg)。在120-136℃下加热溶液5小时。在达到120℃后，形成沉淀且在无发泡情况下气体开始逸出。IPC显示转化率超过99%。混合物冷却至30℃且经填充有硅藻土(1.2kg)的10L吸滤器过滤且用甲苯(3.5L)冲洗。滤液装入反应器中且用水(3×12L)洗涤3次。在100℃夹套温度及500-110毫巴下浓缩有机相至干燥，得到呈低黏性油状的化合物1。产量：4.2kg(89%)，NMR分析：84%w/w(其中12%w/w甲苯)；GC-MS:97%a/a，t_R=2.37，[M+1]⁺=215；¹H-NMR(CDCl₃):δ=3.95(s,4H),3.68(s,3H),2.26(d,J=6.9Hz,2H),2.03-2.20(m,1H),1.70-1.87(m,4H),1.38-1.66(m,2H),1.26(t,J=12.5Hz,1H),0.86-1.06(m,1H)。

化合物2：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯(非对映异构体的混合物)

相继向干燥30L搪瓷钢反应器中添加含33%己基锂的己烷(8.3L)、及甲苯(16L)。在0-10℃冷却下经30分钟添加二异丙基胺(3.2L)，接着用甲苯(0.5L)冲洗。在5-10℃冷却下经45分钟添加纯(R)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)乙酸甲酯(化合物1，4.0kg，86%w/w)，接着用甲苯(1.5L)冲洗。在5-10℃下搅拌乳状浅黄色混合物10分钟。添加Pd₂(dba)₃(172g)及P(tBu)₃·HBF₄(55g)，接着惰性化。溴苯(2.94kg)在进料槽中经3次真空循环脱气直至起泡，接着用氮气吹扫。在10-15℃下经15分钟添加溴苯。通过调节夹套至20℃使黑色混合物升温至20℃且搅拌2小时45分钟。IPC(GC)显示转化率为99%。在20-30℃下添加单水合柠檬酸(2.4kg)于水(9.6L)中的溶液且分离暗层。有机相用水(2×12L)洗涤2次。活性炭(400g)添加至有机相中且在20-30℃下搅拌30分钟。接着有机相经硅藻土垫(750g)过滤，接着用甲苯(2L)最终冲洗滤饼。有机相在反应器中在60℃夹套温度及210-58毫巴下浓缩且最终通过添加甲苯(0.4体积，1.6L)调节至所需浓度。此溶液(8.85kg)用于下一步骤中。抽取等分试样，蒸发至干燥以用于产量及纯度测定：4.97kg含量呈红棕色油状的化合物2。产量：5kg(在下一步骤后测定精确产量)。等分试样的NMR分析：82%w/w；GC-MS:96%a/a，t_R=3.34，3.38(异构体对，1:2)，[M+1]⁺=291。

用甲苯/EtOAc(95:5)作为洗脱剂通过硅胶层析获得外消旋化合物2异构体1及异构体2的分析参考样品。自TBME进一步结晶极性较强的异构体1(TLC)。

参考样品：外消旋化合物2的异构体

外消旋化合物2异构体1，无色结晶固体，相同构型(如由单晶体X射线结构分析所证明)，熔点=87℃(由DSC量测峰值)；TLC：R_f=0.30(甲苯/EtOAc9:1)；GC-MS:97%a/a，tR=3.43，[M+1]⁺=291。LC-MS方法1：100%a/a，t_R=1.74，[M+1]⁺=291；¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.23-7.41(m,5H),3.93-4.08(m,4H),3.66(s,3H),3.30(d,J=10.5Hz,1H),2.33-2.46(m,1H),1.84-1.93(m,1H),1.61-1.80(m,2H),1.26-1.56(m,4H),0.70-0.85(m,1H)；¹³C-NMR(CDCl₃):δ=173.72,137.58,128.55,128.51,127.34,108.92,64.34,64.27,58.14,51.80,40.03,38.98,34.84,29.02,22.69。

外消旋化合物2异构体2，黄色油状物，不同构型(通过外消旋化合物2异构体1的单晶体X射线结构分析所推导)；TLC：R_f=0.33(甲苯/EtOAc9:1)；GC-MS:96%a/a，t_R=3.41，[M+1]⁺=291；LC-MS方法1：95%a/a，t_R=1.67，[M+1]⁺=291。¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.23-7.39(m,5H),3.72-3.95(m,4H),3.66(s,3H),3.31(d,J=10.5Hz,1H),2.34-2.48(m,1H),1.33-1.86(m,6H),0.97-1.15(m,2H)；¹³C-NMR(CDCl₃):δ=128.60,127.34,64.05,64.1.5,58.19,51.81,38.79,38.60,34.75,30.50,22.80。

化合物3：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇(非对映异构体的混合物)

甲苯(5.9L)、及2.4N LiAlH₄于THF(3.9L)中的溶液装入反应器中。化合物2(4.914kg，82%w/w残余物)的甲苯溶液(8.85kg)及额外甲苯(3.9L)装入进料槽中。在5-15℃下此溶液经1小时添加至LiAlH₄溶液中。在10-20℃下搅拌反应物30分钟。IPC(GC)指示转化率>99%。在13-22℃下经40分钟添加水(350mL)与THF(990mL)的混合物。在10-20℃下经20分钟添加15%NaOH溶液(350mL)。在10-20℃下经5分钟添加水(1.1L)。添加活性炭(0.5kg，颗粒状)且在20℃下搅拌混合物2小时，随后经硅藻土(0.6kg)过滤。滤饼用甲苯(2L)洗涤。滤液在50-55℃批料温度及500-25毫巴下浓缩至干燥，得到呈低黏性深色油状的化合物3。产量：4.4kg，99%。经两个步骤获得分析法校正的产量：4kg化合物1(分析法86%w/w)产生4.4kg化合物3(分析法81%w/w)，产率为84%。NMR分析：81%w/w(11%w/w甲苯)；GC-MS:96%a/a，t_R=3.40，3.49(异构体对)，[M-18+1]⁺=245。

用庚烷/EtOAc(8:2)作为洗脱剂通过硅胶层析获得外消旋化合物3异构体1及异构体2的分析参考样品。极性较强的异构体1(TLC)为经标记的异构体1。仅试验性地指定相对构型。

参考样品：外消旋化合物3的异构体

外消旋化合物3异构体1，无色油状物；TLC：R_f=0.23(甲苯/EtOAc7:3)；GC-MS:98%a/a，t_R=3.44，[M-18+1]⁺=245；LC-MS方法1；98%a/a，[M-61]⁺=201；¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.16-7.44(m,5H),3.77-4.05(m,6H),2.58-2.73(m,1H),1.88-2.11(m,2H),1.16-1.85(m,7H),0.63-1.03(m,1H)；¹³C-NMR(CDCl₃):δ=141.12,128.77,128.61,126.84,109.29,64.74,64.36,64.23,54.31,40.13,37.60,34.74,29.56,22.93。

外消旋化合物3异构体2，无色油状物；TLC：R_f=0.32(甲苯/EtOAc7:3)；GC-MS:99%a/a，t_R=3.41，[M-18+1]⁺=245；LC-MS方法1：100%a/a，t_R=1.36，[M-61]⁺=201；¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.14-7.41(m,5H),3.72-4.04(m,6H),2.59-2.77(m,1H),0.91-2.12(m,10H)；¹³C-NMR(CDCl₃):δ=140.88,128.77,128.66,126.83,109.18,64.84,64.18,64.05,54.25,39.31,37.40,34.72,30.03,23.14。

化合物4：2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醛

制备漂白剂溶液(pH8.5-9.5)：用KI/亚硫酸氢钠组合滴定市售漂白剂以测定其次氯酸盐含量：1.9N，12%w/w。以饱和NaHCO₃水溶液(26.4mL)稀释此漂白剂溶液(65mL)至pH8.7。

化合物3(28.9g，89%w/w)溶解于EtOAc(110mL)中。在0℃下添加KBr(0.993g)于水(2.2mL)中的溶液，接着添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(130mg)。在0-10℃冷却下经20分钟添加新近制备的漂白剂溶液。IPC(GC及LC-MS方法1)显示转化率>98%。在10-15℃下添加饱和硫代硫酸钠水溶液(0.3mL)直至针对KI(0.5N溶液)/淀粉(1%水溶液)的测试为负性。添加水(65mL)且经硅藻土(30g)过滤混合物。有机相以1/2饱和NaCl溶液(2×60mL)萃取。EtOAc溶液的总质量为124g。抽取等分试样且蒸发至干燥以用于纯度及产量测定：产量：27.4g，85%(针对NMR分析法校正)。

等分试样的分析资料：NMR分析：79%w/w；GC-MS:96%a/a，t_R=3.26，3.30(异构体对)，[M+1]⁺=261。¹H-NMR(CDCl₃):δ=9.71(d,J=3.2Hz,0.6H),9.70(d,J=3.3Hz,0.4H),7.29-7.42(m,3H),7.18-7.24(m,2H),3.77-4.04(m,4H),3.30-3.36(m,1H),2.42-2.57(m,1H),1.23-0.90(m,8H)。

化合物5：(1R,4R,5S,6S)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮

合并步骤d及e：

制备漂白剂溶液(pH8.5-9.5)：用KI/亚硫酸氢钠组合滴定市售漂白剂以测定其次氯酸盐含量：1.92N，12%w/w。以饱和碳酸氢钠水溶液(2.9L)稀释此漂白剂溶液(7.2L)至pH9.3。

化合物3(3kg，81%w/w)溶解于EtOAc(15L)中。在20℃下添加KBr(136.1g)于水(300mL)中的溶液，接着添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(17.9g)。在4-8℃冷却下经45分钟添加新近制备的漂白剂溶液。IPC(GC及LC-MS方法1)显示转化率>98%。在10-15℃下添加饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)直至针对KI(0.5N溶液)/淀粉(1%水溶液)的测试为负性。有机相用水(9L)及1/2饱和NaCl溶液(2×4L)洗涤。在50℃夹套温度及250-150毫巴下通过蒸馏移除溶剂(9L)。通过添加EtOAc(2L)调节目标浓度(2体积相对于化合物3)，使总体积为9L。抽取等分试样且蒸发至干燥以用于纯度及产量测定。估计的质量为3.095kg化合物4，其NMR分析为61%w/w(14%w/wEtOAc)(对应于1.86kg化合物4)，78%(针对NMR分析法校正)。

在25℃下添加32%HCl(333mL)且在50℃下搅拌混合物2小时。IPC(LC-MS方法1)显示转化率>97%。冷却混合物至10℃，在此温度下搅拌16小时，接着进一步冷却至0℃且在此温度下搅拌1小时。过滤悬浮液且用EtOAc(2×1.5L)洗涤。通过施加真空干燥滤饼2小时，得到呈无色结晶固体状的化合物5。经两个阶段的产量：0.921kg，46%(针对NMR分析法校正)。

熔点=191℃；NMR分析：98%w/w；手性HPLC方法：对映异构体比率=100:0，非对映异构体纯度：100%；LC-MS方法1：100%a/a，t_R=1.23，[M-18+1]⁺=199；¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.34-7.42(m,4H),7.27-7.32(m,1H),4.48(t,J=3.7Hz,1H),2.93-2.97(m,1H),2.58(q,J=3.1Hz,1H),2.49-2.56(m,1H),2.35-2.44(m,2H),1.87-1.95(m,3H),1.72-1.83(m,1H),1.42-1.53(m,1H)；¹³C-NMR(CDCl₃):δ=215.40,142.21,128.60,127.56,126.59,74.37,52.83,51.50,45.55,34.42,20.21,18.22。

化合物6：甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-氧代-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯

化合物5(25g)及三乙胺(24mL)相继溶解于DCM(125mL)中。悬浮液冷却至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺酰氯(11.6mL)。1.5小时后，洗涤并过滤混合物且滤液用水(3×125mL)洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩至干燥，得到呈黄色油状的化合物6，其在室温下凝固。产量：32.5g，96%。

在50℃下20g产物溶解于庚烷(350mL)及EtOAc(350ml)中且经硅胶(15g)过滤。冷却滤液至0℃，过滤且用庚烷(100mL)洗涤滤饼，得到第一批呈无色固体状的22a。第一批产量：8.33g(42%回收率)。自母液滤出其它晶体，得到第二批呈无色固体状的22a。第二批产量：2.75g。

熔点=87℃(通过DSC获得峰值)；LC-MS方法1：100%a/a，t_R=1.4，[M-96+1]+=199；¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.38-7.49(m,2H),7.30-7.38(m,3H),5.45(t,J=3.8Hz,1H),3.22-3.30(m,1H),2.88-3.00(m,4H),2.54-2.63(m,1H),2.44-2.53(m,1H),2.35-2.42(m,1H),1.96-2.08(m,2H),1.71-1.88(m,1H),1.43-1.60(m,1H)；¹³C-NMR(CDCl₃):δ=210.97,139.91,129.03,127.34,82.51,50.59,48.58,45.54,39.45,35.41,20.21,18.02。

化合物7：(1R,4R)-5-苯基双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮

合并步骤f及g：

甲苯(6L)及三乙胺(1.15L)相继添加至化合物5(1.2kg)中。悬浮液冷却至10℃且在10-20℃下添加甲烷磺酰氯(0.56L)。10分钟后，IPC(LC-MS方法1)显示转化率>99%。混合物用水(2×3L)洗涤且在减压下浓缩至干燥，得到呈黄色油状的化合物6，其在室温下凝固。化合物6的产量：1.6kg，99%。

NMR分析：95%w/w。LC-MS方法1：98%a/a，t_R=1.44，[M-96+1]⁺=199。CDCl₃中的¹H-NMR数据与结构对应。

化合物6(1.6kg)溶解于2,4,6-三甲基吡啶(1.2L)中且在140-145℃下搅拌1小时。IPC(LC-MS方法1)显示转化率>99%。添加1N HCl(3L)及庚烷(19L)且分离各层。有机相相继用1N HCl(3L)及水(2×3L)洗涤且经Na₂SO₄(1.7kg)过滤。滤饼用庚烷(3L)洗涤。在减压下在110℃夹套温度下自滤液移除溶剂(11.5L)。在40℃下添加晶种(化合物7，300mg)，在39-40℃下搅拌混合物1小时，在0.5小时内冷却至0℃且在0℃下搅拌10分钟。过滤悬浮液且用庚烷(1L)洗涤吸滤器滤饼，得到呈米色结晶固体状的化合物7。第一批产量：0.69kg，63%。

熔点=66.3-67.5℃；NMR分析：100%w/w；[α]_D ²⁶+547°(CDCl₃)(与文献资料比较：[α]_D ¹⁹+447°(CDCl₃)，参见：Kinoshita,T;Haga,K;Ikai,K;Takeuchi,K.Tetrahedron Lett.1990,31,4057-4060)；手性HPLC方法：对映异构体比率：100:0，非对映异构体纯度：100%；LC-MS方法1：100%a/a，t_R=1.60，[M+1]⁺=199。¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.44-7.49(m,2H),7.36-7.43(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.46(dd,4=6.7Hz,J₂=2.2Hz,1H),3.53-3.58(m,1H),3.30-3.35(m,1H),2.19-2.23(m,2H),1.97-2.06(m,1H),1.83-1.96(m,1H),1.64-1.80(m,2H)；¹H-NMR(CD₃OD):7.48-7.55(m,2H),7.34-7.43(m,2H),7.22-7.33(m,1H),6.49(d,J=6.4Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.22-3.30(m,1H),2.09-2.30(m,2H),1.88-2.04(m,2H),1.59-1.83(m,2H)。¹³C-NMR(CDCl₃):δ=212.44,147.95,137.64,128.69,127.78,124.85,122.10,49.24,40.44,35.36,24.61,23.20。

蒸发母液至干燥，得到310g红色油性残余物。在50℃下此物质溶解于庚烷(1L)中，冷却至20℃且过滤得到第二批呈棕色结晶固体状的化合物7。第二批产量：0.186kg，17%。NMR分析：94%w/w。LC-MS方法1：100%a/a。通过单晶体X射线分析验证化合物7的结构。将化合物7处理为具有残余已知手性的结晶中间体。此中间体的X射线晶体结构分析可测定绝对构型。

实例2：

使用方法B制备化合物5：

以下实例以自外消旋化合物1衍生的化合物2为起始物质。

化合物8：2-(3-氧代环己基)-2-苯基乙酸甲酯(立体异构体的混合物)

化合物2(2.8g，立体异构体的混合物)溶解于THF(10mL)中。在20-32℃下添加15%HCl(10mL)。在室温下搅拌2天后，添加水(50mL)及DCM(50mL)。分离各层后，用DCM(30mL)萃取水相。有机相经硫酸钠干燥，经棉过滤且在减压下蒸发至干燥，得到呈黄色油状的外消旋化合物8，其在室温下凝固。在50℃下固体溶解于TBME(10mL)中且冷却溶液至20℃。过滤悬浮液，用TBME(20mL)洗涤滤饼且在减压下干燥固体，得到呈白色固体状的外消旋化合物8(第一批)。

在减压下蒸发母液至干燥且残余物悬浮于庚烷/TBME(1:2，4mL)中。在过滤且用庚烷/TBME(1:2，5mL)洗涤后，固体进一步自TBME(8mL)再结晶，得到外消旋化合物8的单一异构体(第二批)。第一批产量：0.4g，17%(非对映异构体的1:1混合物)。LC-MS方法1：100%a/a，t_R=1.51,1.55(非对映异构体的1:1混合物)，[M+1]⁺=247；GC-MS:98%a/a，t_R=3.19，[M+1]⁺=247；¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.22-7.42(m,5H),3.70(s,3H),3.40(d,J=10.4Hz,1H),2.47-2.63(m,1H),2.34-2.45(m,1H),2.20-2.33(m,1H),1.99-2.19(m,3H),1.66-1.93(m,2H),1.43-1.61(m,1H)；¹³C-NMR(CDCl₃):δ=210.17,172.99,136.72,128.76,128.45,127.71,57.74,52.08,46.44,41.73,41.19,28.47,24.49。

第二批产量：0.53g，22%(一种非对映异构体)。LC-MS方法1：100%a/a，t_R=1.53，[M+1]⁺=247；GC-MS:99%a/a，t_R=3.19，[M+1]⁺=247。¹³C-NMR(CDCl₃):δ=210.17,172.99,136.72,128.76,128.45,127.71,57.74,52.08,46.44,41.73,41.19,28.47,24.49。

化合物9：3-(2-羟基-1-苯基乙基)环己-1-醇(立体异构体的混合物)

在0-27℃下化合物8(12.3g)于甲苯(25mL)中的溶液添加至2.4N氢化锂铝(25.1mL于THF中)的甲苯(20mL)溶液中。在20-25℃下搅拌1小时后，在23-33℃下添加水(1mL)，接着添加THF(3mL)、水(3ml)及15%NaOH溶液(1mL)。添加硅藻土(2.5g)及活性炭(2.5g)，过滤混合物且滤饼用THF(175mL)洗涤。在减压下浓缩滤液至干燥，得到呈蜡质固体状的化合物9，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。化合物9的产量：10.76g，97%。LC-MS方法1：72%a/a，t_R=1.20,1.29,1.35min(异构体的混合物)，[M-32+1]⁺=185；GC-MS:95%a/a，t_R=3.2min，[M-32+1]⁺=185，[M-18+1]⁺=203。

化合物10：2-(3-氧代环己基)-2-苯乙醛(立体异构体的混合物)

化合物9(2.0g)溶解于EtOAc(10mL)中。添加KBr(0.11g)于水(0.2mL)中的溶液及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.01g)。接着，在3-6℃下添加次氯酸钠(15%，9.4mL)于饱和NaHCO₃水溶液(3.8mL)中的溶液。在20-25℃下搅拌16小时后，添加2.75N硫代硫酸钠溶液(0.5mL)，接着添加水(10mL)。分离各层且水相用EtOAc(10mL)萃取。在50℃下在减压下蒸发有机相至干燥，得到呈黄色油状的外消旋化合物10。粗产物未经纯化，其质量足以用于下一步骤中。产量：1.72g，88%。LC-MS方法1：87%a/a，t_R=1.48,1.51,1.55(非对映异构体的11:31:58混合物)，[M-18+1]⁺=199；GC-MS:91%a/a，t_R=3.02,3.06(两种非对映异构体)，[M+1]⁺=217。

外消旋化合物5：(1R^*,4R^*,5S^*,6S^*)-6-羟基-5-苯基双环[2.2.2]辛-2-酮

化合物10(1.68g，立体异构体的混合物)溶解于EtOAc(3.2mL)中。添加32%HCl(0.8mL)后，在55℃ET下搅拌混合物1.5小时。冷却悬浮液至室温且添加EtOAc(15mL)及1/2饱和NaHCO₃水溶液(20mL)。分离各层后，用水(20mL)洗涤有机相且在减压下在干燥下移除溶剂。TBME(10mL)及庚烷(20mL)添加至浓缩的油状物中。过滤悬浮液且晶体用庚烷(10mL)洗涤，随后在50℃下在减压下干燥，得到呈浅棕色固体状的外消旋化合物5。产量：0.51g，30%。GC-MS:95%a/a，t_R=3.30，[M+1]⁺=217，[M-18+1]⁺=199；非对映异构体纯度：>99%；¹H-NMR(CDCl₃):对应于化合物5,δ=7.33-7.43(m,4H),7.20-7.33(m,1H),4.34-4.69(m,1H),2.92-2.98(m,1H),2.68(br.s,1H),2.57-2.62(m,1H),2.47-2.56(m,1H),2.30-2.44(m,2H),1.84-1.95(m,2H),1.70-1.82(m,1H),1.33-1.52(m,1H)。

实例3：

使用方法C制备化合物5：

化合物11：3-(2-羟基-1-苯基乙基)环己酮(立体异构体的混合物)

化合物3(20g，立体异构体的混合物)溶解于THF(100mL)中。在20-35℃下添加25%HCl(20mL)后，在室温下搅拌黄色溶液24小时。在减压下移除溶剂且添加甲苯(100mL)及水(40mL)。相分离后，在50℃下在减压下蒸发有机相至干燥持续20分钟，得到16.3g黄色油状物。通过在硅胶60(100g)上层析(梯度：庚烷至庚烷/EtOAc6:4)纯化粗产物，得到呈黄色油状的化合物11，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：5.61g，34%。NMR分析：93%w/w。LC-MS方法1：94%a/a，t_R=1.16,1.22，[M-18+1]⁺=201；GC-MS:100%a/a，t_R=1.16,1.22，[M-18+1]=201；¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.28-7.46(m,3H),6.97-7.26(m,2H),3.75-4.05(m,2H),2.68-2.82(m,1H),2.59-2.66(m,0.6H,异构体),2.32-2.44(m,1H),2.04-2.31(m,4H),1.84-2.04(m,1H),1.41-1.81(m,2H),1.20-1.37(m,2H)。

化合物10：2-(3-氧代环己基)-2-苯乙醛(立体异构体的混合物)

化合物11(5.5g，立体异构体的混合物)溶解于DCM中。添加KBr(0.3g)于水(0.66mL)中的溶液。在0℃下添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.0394g)后，在5-15℃下添加次氯酸钠(15.4mL)于碳酸氢钠(6.3mL，溶液pH值为8.63)中的溶液。2小时后，在5-15℃下再添加含次氯酸钠(1.55mL)的NaHCO₃(0.63mL)。搅拌1小时后，添加2.75N硫代硫酸钠溶液(0.33mL)，接着添加水(20mL)。使各相分离且在40℃下在减压下浓缩有机相至干燥持续50分钟，得到呈橙色油状的化合物10。粗产物未经纯化且按原样用于下一步骤中。产量：4.6g，84%。LC-MS方法1：94%a/a，t_R=1.31,1.35，[M-18+1]⁺=199；GC-MS:100%a/a，t_R=3.03,3.06(两种非对映异构体)，[M+1]=217，[M-18+1]=199；¹H-NMR(CDCl₃):δ=9.71-9.74(m,3个单峰,3种异构体,1H),7.31-7.50(m,3H),7.09-7.28(m,2H),3.40-3.54(m,1H),2.53-2.75(m,1.75H,异构体),1.11-2.52(m,8H)。

在75℃下搅拌含化合物10(0.38g，异构体的混合物)的THF(8mL)及1NHCl(0.35mL)3.5小时。在减压下移除溶剂且添加EtOAc(15mL)及水(10mL)。相分离后，有机相经硫酸钠干燥且在45℃下浓缩至干燥，得到呈棕色泡沫状的化合物5(立体异构体的混合物)。产量：0.38g，100%。LC-MS方法1：90%a/a，t_R=1.22，[M-18+1]⁺=199；GC-MS:97%a/a，t_R=3.23,3.29,3.33(27:61:11)，[M+1]=217，[M-18+1]=199。粗产物可经历如流程2方法B中关于外消旋化合物5所描绘的结晶程序以得到呈无色结晶固体状的纯外消旋化合物5。

实例4：

使用方法D制备化合物4：

根据公开程序自环己烯酮及苯基乙腈制备化合物12，参见例如：T.Strzalko,J.Seyden-Penne,L.Wartski,J.Corset,M.Castella-Ventura,F.Froment,J.Org.Chem.1998,63,3295-3301。

化合物13：2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)乙腈(立体异构体的混合物)

向化合物12(10g，非对映异构体的1:1混合物)于甲苯(40mL)中的溶液中添加乙二醇(26mL)及单水合对甲苯磺酸(0.5g)。加热所得混合物至回流并保持1.5小时，同时共沸移除水。接着冷却至室温。添加1M NaOH水溶液(0.15mL)。添加水(40mL)且分离各层。有机层用水(40mL)洗涤且在减压下在45℃下浓缩至干燥，得到含有痕量残余甲苯的呈橙色油状的外消旋化合物12，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：11.9g，99%(非对映异构体的1:1混合物)。LC-MS方法2：67%a/a(除去甲苯)，t_R=1.50，[M+1]⁺=258；GC-MS:98%a/a，t_R=3.52，[M+1]⁺=258；¹H-NMR(MeOD):δ=7.32-7.45(m,5H),7.10-7.26(m,1H),3.84-4.01(m,4H),2.03-2.18(m,1H),1.62-1.85(m,4H),1.30-1.56(m,3H),1.07-1.21(m,1H)。

化合物4：2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)乙醛(立体异构体的混合物)

在室温下向1M氢化二异丁基铝的庚烷溶液(542mL)中逐滴添加化合物13(82g，非对映异构体的1:1混合物)于THF(82mL)中的溶液，使得温度不超过25℃。在室温下搅拌所得混合物1小时。接着冷却至5℃，添加TBME(575mL)，接着缓慢添加水(23mL)于THF(115mL)中的混合物。逐滴添加单水合柠檬酸(134g)于水(246mL)中的溶液且搅拌所得混合物1小时。分离各层且水相用TBME(575mL)萃取。在45℃下在减压下浓缩合并的有机萃取物至干燥，得到呈黄色油状的化合物4，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：49g，59%(非对映异构体的1:1混合物)。LC-MS方法2：84%a/a，t_R=1.24,1.29，[M-18]⁺=242；¹H-NMR(CD₃OD):δ=9.67(s,0.5H),9.66(s,0.5H),7.44-7.16(m,5H),3.37-4.07(m,4H),2.41-2.65(m,1H),0.77-1.92(m,9H)。

在室温下向化合物4(186g，非对映异构体的1:1混合物)于THF(930mL)中的溶液中添加5M磷酸水溶液(930mL)。加热混合物至80℃并保持5小时。在真空中45℃下移除挥发物。添加iPrOAc(1300mL)及水(1300mL)。分离各层且用水(930mL)洗涤有机层。在减压下在45℃下浓缩合并的有机萃取物，得到呈橙色固体状的粗外消旋化合物5，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：155g(粗产量)，101%。LC-MS方法2：83%a/a，t_R=0.96。¹H-NMR(CDCl₃)：对应于外消旋化合物5。粗产物可经历如关于化合物5所描绘的结晶程序以获得呈无色结晶固体状的纯外消旋化合物5，非对映异构体纯度>99%。

外消旋化合物6：甲烷磺酸(1R^*,2S^*,3S^*,4R^*)-6-氧代-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯

外消旋化合物5(171g)及三乙胺(221mL)相继溶解于DCM(1200mL)中。悬浮液冷却至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺酰氯(11.6mL)。1小时后，浓缩混合物至干燥。残余物溶解于iPrOAc(1L)及水(1L)中。分离各层且水相用iPrOAc(500mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机萃取物，得到呈棕色油状的外消旋化合物6，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：208g(粗产量)，89%。LC-MS方法2：70%a/a，t_R=1.1。¹H-NMR(CDCl₃)：对应于化合物6。

外消旋化合物7：(1R^*,4R^*)-5-苯基双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮

在室温下向LiBr(56g)及Li₂CO₃(48g)于DMF(570mL)中的悬浮液中添加外消旋化合物6(190g)于DMF(380mL)中的溶液。加热所得混合物至150℃并保持1小时。冷却至室温。添加水(1300mL)及iPrOAc(1300mL)且分离各层。有机层用盐水(1300mL)、水(1300mL)洗涤且在真空中在50℃下浓缩至干燥，得到外消旋化合物7。产量：117g(粗产量)，91%。在120℃及0.001毫巴下通过短程蒸馏纯化108g此粗产物，得到47g(37%)外消旋化合物7。LC-MS方法2：97%a/a，t_R=1.26。¹H-NMR(CD₃OD):δ=对应于外消旋化合物7。

Claims

1.一种合成6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的方法，该等化合物即为式(II)化合物：

式(II)

该方法包含式4化合物或式10化合物的环化：

式4 式10

其中

Ar表示芳基；及

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团。

2.如权利要求1所述的方法，其中该环化在以下各物存在下进行：

无机酸水溶液；及

溶剂；其中该溶剂以相对于该式4化合物或式10化合物约1-10体积的量存在；及

其中该式(II)化合物通过固体-液体分离与该反应混合物分离。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中该式4化合物或该式10化合物系自式2化合物获得：

式2

其中

Ar表示芳基；

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团；及

-COOR³表示酯基。

4.如权利要求3所述的方法，其中若该方法包含式4化合物的环化，则该式4化合物如下自该式2化合物获得：

经直接还原该酯基-COOR³，或

经一系列反应步骤，该等步骤包含首先还原该式2化合物的该酯基-COOR³为相应式3的醇：

式3

及随后氧化该醇。

5.如权利要求3或4所述的方法，其中该式2化合物：

式2

系通过过渡金属催化的式1的含羰基化合物的α-芳基化作用获得：

式1

其中

Ar表示芳基；

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团；及

-COOR³表示酯基。

6.如权利要求5所述的方法，其中该式1化合物以对映异构体富集形式使用。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该式(II)化合物进一步转化为式(I)化合物：

式(I)

其中该使该式(II)化合物转化为该式(I)化合物系经消除步骤实现。

8.如权利要求7所述的方法，其中式6化合物：

式6

为该消除步骤的中间体。

9.一种式4化合物，

式4

其中

Ar表示芳基；及

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团。

10.如权利要求9所述的化合物，其选自由以下组成的群：

2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醛；及

2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醛。

11.一种式3化合物，

式3

其中

Ar表示芳基；及

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团。

12.如权利要求11所述的化合物，其选自由以下组成的群：

2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；

2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；

外消旋-(R^*)-2-苯基-2-((R^*)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇；及

外消旋-(R^*)-2-苯基-2-((S^*)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙醇。

13.一种式2化合物，

式2

其中

Ar表示芳基；

-OR¹及-OR²与其所连接的碳原子一起表示缩酮基团；及

-COOR³表示酯基。

14.如权利要求13所述的化合物，其选自由以下组成的群：

2-苯基-2-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；

2-苯基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-乙酸甲酯；

15.一种式6化合物，

式6

其中

Ar表示芳基。

16.如权利要求15所述的化合物，其选自由以下组成的群：

甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-氧代-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯；及