JP5909237B2 - ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の製造 - Google Patents
ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5909237B2 JP5909237B2 JP2013534440A JP2013534440A JP5909237B2 JP 5909237 B2 JP5909237 B2 JP 5909237B2 JP 2013534440 A JP2013534440 A JP 2013534440A JP 2013534440 A JP2013534440 A JP 2013534440A JP 5909237 B2 JP5909237 B2 JP 5909237B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- phenyl
- dioxaspiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- VEPYQCZRVLNDBC-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical class C1CC2C(=O)CC1CC2 VEPYQCZRVLNDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 309
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 128
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- -1 decan-7-yl Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical class CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 23
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OIOPYOWOWQCDBO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl)-2-phenylacetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=O)C(C1)CCCC21OCCO2 OIOPYOWOWQCDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIOPYOWOWQCDBO-GICMACPYSA-N 2-[(7r)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]-2-phenylacetaldehyde Chemical compound C([C@H](C1)C(C=O)C=2C=CC=CC=2)CCC21OCCO2 OIOPYOWOWQCDBO-GICMACPYSA-N 0.000 claims description 3
- OTAQZHKYQWYETL-GICMACPYSA-N 2-[(7r)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]-2-phenylethanol Chemical compound C([C@H](C1)C(CO)C=2C=CC=CC=2)CCC21OCCO2 OTAQZHKYQWYETL-GICMACPYSA-N 0.000 claims description 3
- KIBMFRVIMWZATK-AYRXBEOTSA-N [(1r,2s,3s,4r)-5-oxo-2-phenyl-3-bicyclo[2.2.2]octanyl] methanesulfonate Chemical compound C1([C@H]2[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@]3(CC[C@@]2(CC3=O)[H])[H])=CC=CC=C1 KIBMFRVIMWZATK-AYRXBEOTSA-N 0.000 claims description 3
- HAQRDXCLYFVXIA-GICMACPYSA-N methyl 2-[(7r)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]-2-phenylacetate Chemical compound C([C@H](C1)C(C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCC21OCCO2 HAQRDXCLYFVXIA-GICMACPYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 3
- OTAQZHKYQWYETL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl)-2-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(C1)CCCC21OCCO2 OTAQZHKYQWYETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEBSFLONQDNKQK-PHLCOOFXSA-N [(1r,4r,5r)-5-[2-[3-(4,7-dimethoxy-1h-benzimidazol-2-yl)propyl-methylamino]ethyl]-2-phenyl-5-bicyclo[2.2.2]oct-2-enyl] 2-methylpropanoate Chemical compound C([C@]1(CC[C@@]2(C[C@]1(CCN(C)CCCC=1NC3=C(OC)C=CC(OC)=C3N=1)OC(=O)C(C)C)[H])[H])=C2C1=CC=CC=C1 PEBSFLONQDNKQK-PHLCOOFXSA-N 0.000 claims description 2
- PEBSFLONQDNKQK-UTKFAANNSA-N [(1s,4s,5s)-5-[2-[3-(4,7-dimethoxy-1h-benzimidazol-2-yl)propyl-methylamino]ethyl]-2-phenyl-5-bicyclo[2.2.2]oct-2-enyl] 2-methylpropanoate Chemical compound C([C@@]1(CC[C@]2(C[C@@]1(CCN(C)CCCC=1NC3=C(OC)C=CC(OC)=C3N=1)OC(=O)C(C)C)[H])[H])=C2C1=CC=CC=C1 PEBSFLONQDNKQK-UTKFAANNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- HAQRDXCLYFVXIA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl)-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C(C1)CCCC21OCCO2 HAQRDXCLYFVXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 19
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 0 *C(CCO)(CCC1)CC11OCCO1 Chemical compound *C(CCO)(CCC1)CC11OCCO1 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N octan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- VBYAEPOBIZACRL-ZMJPVWNMSA-N (1r,2s,3s,4r)-3-hydroxy-2-phenylbicyclo[2.2.2]octan-5-one Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@]3(CC[C@@]2(CC3=O)[H])[H])=CC=CC=C1 VBYAEPOBIZACRL-ZMJPVWNMSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCFHDJDVGDKFGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxocyclohexyl)-2-phenylacetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=O)C1CCCC(=O)C1 QCFHDJDVGDKFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- NGFMXHCCPBGFRE-VXGBXAGGSA-N (1r,4r)-2-phenylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-one Chemical compound C([C@]1(CC[C@@]2(CC1=O)[H])[H])=C2C1=CC=CC=C1 NGFMXHCCPBGFRE-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- VBYAEPOBIZACRL-XCCSTKFXSA-N (1s,2r,3r,4s)-3-hydroxy-2-phenylbicyclo[2.2.2]octan-5-one Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@]3(CC[C@]2(CC3=O)[H])[H])=CC=CC=C1 VBYAEPOBIZACRL-XCCSTKFXSA-N 0.000 description 1
- NBFKNCBRFJKDDR-UHFFFAOYSA-N (5E)-octen-2-one Natural products CCC=CCCC(C)=O NBFKNCBRFJKDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBFKNCBRFJKDDR-SNAWJCMRSA-N (e)-oct-5-en-2-one Chemical compound CC\C=C\CCC(C)=O NBFKNCBRFJKDDR-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSHREXVLSTLFB-UHFFFAOYSA-N 1-cyanoethenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(=C)C#N LFSHREXVLSTLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUXXCHAGQCBNTI-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,2-n,2-n-tetramethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)C(C)CN(C)C JUXXCHAGQCBNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JKNBSSKXDZJTEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl)-2-phenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C(C1)CCCC21OCCO2 JKNBSSKXDZJTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNRBTDUNOLIRPB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-1-phenylethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C1CCCC(O)C1 XNRBTDUNOLIRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGLPRNUYRWYEO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-1-phenylethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C1CCCC(=O)C1 BFGLPRNUYRWYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PGMXNQLEPYDQBA-UHFFFAOYSA-N CC(C)=C(C)NC Chemical compound CC(C)=C(C)NC PGMXNQLEPYDQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLMWQQKQSOSWDI-UHFFFAOYSA-N CC(CCO)(CCC1)CC1=O Chemical compound CC(CCO)(CCC1)CC1=O QLMWQQKQSOSWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJKCKMONPQNQG-LLVKDONJSA-N COC(C[C@](CCC1)(CC11OCCO1)[I]=C)=O Chemical compound COC(C[C@](CCC1)(CC11OCCO1)[I]=C)=O BYJKCKMONPQNQG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 244000223021 Elaeagnus orientalis Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXOFLLOUNHNLI-UHFFFAOYSA-N NC(C(CC1)C2)=CC1C2=O Chemical compound NC(C(CC1)C2)=CC1C2=O KUXOFLLOUNHNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- VBYAEPOBIZACRL-UHFFFAOYSA-N OC(C(CCC1C2)C2=O)C1c1ccccc1 Chemical compound OC(C(CCC1C2)C2=O)C1c1ccccc1 VBYAEPOBIZACRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- DWZSONOXRMCFDJ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C[Si](C)(C)[Mg+] Chemical compound [Cl-].C[Si](C)(C)[Mg+] DWZSONOXRMCFDJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000998 batch distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJKUNDVKHUCMV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane-2,5-dione Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C(=O)C2 WMJKUNDVKHUCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 1
- WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-dien-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCC=C1 WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound CCCCC=CCCCC UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WTTLGENQNGOMEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-oxocyclohexyl)-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC(=O)C1 WTTLGENQNGOMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEWEDJARYOWIX-VIFPVBQESA-N methyl 2-[(7r)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]acetate Chemical compound C1[C@H](CC(=O)OC)CCCC21OCCO2 VTEWEDJARYOWIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、式(II)の6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の製造のための新規な方法に関し;この化合物は、その後、さらに式(I)の化合物に変換してもよい:
デヒド官能基のアルファ−位にアリール置換基が存在しても、そのような環化を行うことができることが見出された。加えて、本発明の方法はスケールアップが可能であり、驚くほど温和な条件下で行うことができ、上記で引用した文献と比べ、必要な単位操作数が少ない一方、より高い収率が得られる。さらに、本発明の方法は、立体異性体を富化した(stereoisomerically enriched)出発物質を用いた場合、予期しないほど高いジアステレオ異性体過剰率;及び高い鏡像体過剰率で式(II)の化合物を得ることができる。さらに、当該環化の出発物質は、遷移金属触媒アルファ−アリール化反応をキーとなる工程として含む、驚くほど簡便でスケールアップ可能な多工程反応で得ることができる。加えて、本発明の方法を、驚くほど温和でスケールアップ可能な脱離反応をキーとなる工程として含む2工程反応に拡張して、式(I)の有用な構成要素を、任意に、エナンチオマーを富化した形態で得てもよい。
1) 第1の態様において、本発明は、式(II)の化合物である、6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の合成のための方法に関し:
Arはアリール基を表し;そして
−OR1及び−OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。)。
オ異性体が(1R*,4R*,5S*,6S*)−6−ヒドロキシ−5−アリールビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン:
好ましくは、約20−75℃の反応温度にて(特に約45−70℃にて、とりわけ約50℃にて);式4の化合物(より好ましい副態様)又は式10の化合物(好ましい副態様)を環化し;
−式4又は10の化合物の当量当たり、好ましくは約0.1−2equ.(特に約0.1−1equ.、とりわけ約0.3equ.)の量の;無機酸水溶液(特にaqu.HCl、とりわけ約32% aqu.HCl);及び
−溶媒(特に、(トルエン又はベンゼン等の)有機溶媒、(EtOAc又はiPrOAc等の)エステル、(メタノール、エタノール、イソプロパノール等の)アルコール、(THF、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン又はtert−ブチルメチルエーテル等の)エーテル、(アセトン等の)ケトン、(DCM等の)塩素化炭化水素又は
アセトニトリルからなる群より選択される溶媒;特に酢酸エチル);
の存在下で当該環化を行い:
式4又は10の化合物に対し、当該溶媒が約1−10vol.(特に1−5vol.、とりわけ約1−2vol.)の量で存在し;そして
当該式(II)の化合物を固液分離により反応混合物から単離する、
態様1)又は2)に従う方法に関する。
−沈殿した生成物を反応温度にて固液分離(特に、ろ過)することにより行うか;又は
−1. 反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして
2. 沈殿した生成物を固液分離(特に、ろ過)することにより行う、
態様3)に従う方法に関する。
Arはアリール基を表し;
−OR1及び−OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し;そして
−COOR3はエステル基を表す。
−エステル基−COOR3の直接的還元を介して、又は、好ましくは、
−式2の化合物のエステル基−COOR3を対応する式3のアルコールに還元する第一の工程:
当該式4の化合物を当該式2の化合物から得る、態様1)〜5)のいずれか1つに従う方法に関する。
A) 式10の化合物を得るための下記の工程のシークェンス:
1. 式2の化合物のエステル基−COOR3の対応するアルコールへの還元;
2. ケタール保護基の脱保護;及び
3. 工程1において得られたアルコール基の後に続く酸化;
又は
B) 式10の化合物を得るための下記の工程のシークェンス:
1. 式2の化合物のケタール保護基の脱保護;
2. エステル基−COOR3及び工程1において得られたケトンの、それぞれのアルコールへの同時還元;及び
3. 工程2において得られた両方のアルコール基の後に続く同時酸化;
を介して式2の化合物から当該式10の化合物を得る、態様5)に従う方法に関する。
を含む反応工程のシークェンスを介して、当該式4の化合物を式2の化合物から得る:当該方法に関する。
Arはアリール基を表し;
−OR1及び−OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し;そして
−COOR3はエステル基を表す。)、態様5)〜12)のいずれか1つに従う方法に関する。
R31(式中、−COOR31はエステル基である。)を有する;態様13)に従う方法に関する。
−式15の化合物の当量当たり約2−5equ.の量のアルカリ金属ハライド(特に、約2equ.のLiCl);
−式15の化合物の当量当たり約1−2equ.(特に、約1equ.)の量の水;及び−DMSO、DMF、N−メチルピロリジノン及びジメチルアセタミドから選択される極性非プロトン性溶媒(特にジメチルアセタミド)、
を含む:態様18)又は19)に従う方法に関する。
従って式(II)の化合物から得;
当該式(II)の化合物を、態様1)〜4)、11)、12)又は22)のいずれか1つに従って式4の化合物から得;
当該式4の化合物を、態様5)又は6)のいずれか1つに従って式2の化合物から得;そして
当該式2の化合物を、態様14)〜21)のいずれか1つに従って式1の化合物から得る、式(I)の化合物の合成のための方法に関する。
Arはアリール基を表し;そして
−OR1及び−OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。)に関する。
Arはアリール基を表し;そして
−OR1及び−OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。)に関する。
Arはアリール基を表し;
−OR1及び−OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し;そして
−COOR3はエステル基を表す。)に関する。
2−フェニル−2−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセトアルデヒド;及び
2−フェニル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセトアルデヒド、
からなる群より選択される、態様40)に従う式4の化合物に関する。
2−フェニル−2−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール;
2−フェニル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール;
rac−(R*)−2−フェニル−2−((R*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール;及び
rac−(R*)−2−フェニル−2−((S*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール、
からなる群より選択される、態様41)に従う式3の化合物に関する。
メチル 2−フェニル−2−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセテート;
メチル 2−フェニル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセテート;
rac−(R*)−メチル 2−フェニル−2−((R*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセテート;及び
rac−(R*)−メチル 2−フェニル−2−((S*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセテート、
からなる群より選択される、態様42)に従う式2の化合物に関する。
(1R,2S,3S,4R)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル メタンスルホネート;及び
rac−(1S*,2R*,3R*,4S*)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル メタンスルホネート、
からなる群より選択される、態様45)に従う式6の化合物に関する。
rac−イソ酪酸 (1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル、
イソ酪酸 (1S,2S,4S)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル;又は、特に、
イソ酪酸 (1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル。
1A、2A、3A)に記載されており、上記文献の全体を本出願に引用する:
第1の工程において、Arがフェニルを表すこの特定の場合における式(I)の化合物(当該式(I)の化合物を、ラセミ体又は適宜なエナンチオマーを富化した形態で用いてもよいことがよく理解されるべきである。)を、(1R*,2R*,4R*)−2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルに変換し;それをさらに脱保護して、化合物、(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イル)−酢酸とし;それをさらに3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミンとカップリングして、(1R*,2R*,4R*)−N−[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−2−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イル)−N−メチル−アセタミドを得;それをさらに(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−オールに還元してもよく;それをさらにアシル化して、カルシウムチャンネルブロッカーである化合物、(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステルとしてもよい。
保護するために適切ないかなるエステル基をも含む:
、フェニル基)を意味し、これらの基は、未置換であるか(好ましい)又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル及び(C1−3)フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される。
contact equipment);蒸留:バッチ及び連続蒸留;並びに超臨界流体分離技術を用いた洗浄又は抽出技術含む。
−エナンチオマー純度を損なうことなく式1の化合物が得られる。
−式15の化合物を用いる公表されたプロトコルにおけるよりも収率が実質的に高く(DABCOを用いた場合の収率は66%。S.Blechertら、J.Am.Chem.Soc.2004、126、3534を見よ。)、一方、式14の化合物に対応する遊離ケトンを用いた場合には、収率は52%であった(LiCl/DMSOを使用して。J.Mattayら、Tetrahedron Asymmetry 2006、17、993を見よ。)。
−この方法は濃度が非常に高いため、空時収率(time−space yield)がより高くなる。
−式15の化合物を用いる公表されたプロトコル中の方法(DMSO中で17hの反応時間、次いで、酢酸エチル中でのaqu.後処理及びフラッシュクロマトグラフィー、M.Shibasakiら、Tetrahedron 2004、60、9569を見よ。)よりも、この方法ははるかに速く、そして必要とされる単位操作も少ない。
−この方法は代替法(式14の化合物に対応する遊離ケトンを用いて、触媒的加水分解、次いで、通常DMSO及び/又は水中での脱カルボキシル化を介した場合、84−90%の収率(Leyら、Chem.Eur.J.、2008、14、6155)に匹敵するほど簡易である。
−式1の化合物が反応混合物の簡単なろ過により得られるため、溶媒体積を顕著に最小化でき、そして単位操作の数を減らせる。通常、反応完了後、まずリチウム塩をまず水に溶解し、次いで、溶媒を水−非混和性溶媒に換える。
−トルエンが、工程bの後処理及び工程cの反応に使用される溶媒であるため、溶媒及び単位操作の数が減少する。
−トルエンが、工程b及びcの両方に使用される溶媒であるため、体積及び単位操作の数が最小化する。
−反応液及びクェンチ液が高度に濃縮されている。
KBr及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル双方の量は、式3の化合物のequ.当たり0.005−0.02equ.、好ましくは0.01equ.である。反応は約0−20℃にて、好ましくは約5−10℃にて行う。反応完了後、過剰の漂白剤をチオ硫酸ナトリウム溶液でクェンチし、有機相を水と塩水(brine)で洗浄し、そして蒸発乾固して、式4の化合物を、通常オイルである、ジアステレオマーの混合物(60:40〜70:30)として得る。工程dの変形において、式4の化合物を含む有機層をセライト上でろ過して、微量の固体粒子を除く。工程dの別の変形において、式4の化合物を単離せず:水と塩水による洗浄のみを行い、次いで、EtOAcの蒸留により濃度を調節し、そして反応を工程eに続ける。この反応の別の変形において、出発物質(すなわち、3のニートオイル)中に残ったトルエンの量を、減圧下で溶媒を除去することにより減少させ、2%w/w未満に調節する。
−工程dとeに対し同じ溶媒を用いるため、式4の化合物を含む有機層を工程eにはめ込むことができる。
−このはめ込みにより、式4の化合物に対して熱的ストレスを与える追加の単位操作が最小化される。
−工程dとeに同じ溶媒を使用するため、式4の化合物を含む有機層を工程e中にはめ込むことができる。
−このはめ込みにより、式4の化合物に対する熱的ストレスを与える追加の単位操作が最小化される。
−デス−フェニル基質を用いる先行技術(5Mリン酸/THF、1:1、還流4h、J.Mattayら、Tetrahedron:Asymmetry 2006、993を見よ。)と比較して、(より低い温度、より温和な酸、より少ないequ.の酸及びより短い反応時間等の)より温和な条件下で環化が進行する。
−この環化により、式5の化合物の所望の異性体を、デス−フェニル基質を用いる先行技術と比べて、より簡単な後処理で得られるため、単位操作が減少する((i) NaOHを用いた中和、(ii) 蒸発乾固、(iii) aqu.後処理、DCMを用いた抽出
、(iv) DCM層の水と塩水による洗浄、(v) Na2SO4上での乾燥、(vi) 石油エーテルとジエチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィー、Bettoloら、Helv.Chim.Acta 1998、81、2375;及びJ.Mattayら、Tetrahedron:Asymmetry 2006、993中の類似の後処理を見よ)。
−さらに、この方法により、式(II)の化合物が、予期せず高いジアステレオマー過剰率で得られる。反応混合物中に生成する主たる異性体のジアステレオ異性体純度は、通常70%より高い。
−固液分離で単離する場合、式(II)の化合物が高いジアステレオ異性体純度で得られる(工程bで使用する式1の化合物のエナンチオマー純度に依存する式(IIa)と(IIb)の化合物の混合物;一般的に99%を超えるジアステレオ異性体純度。
−(エナンチオマーを富化した式1の化合物に由来する)出発物質のエナンチオマーを富化したエピマーを用いる場合、環化工程eの間、鏡像体過剰率が保存される。
−単離収率が、公表されているプロトコルと比べて高く、60と70%の間である。フェニル置換基を有さない構造4の化合物を出発物質とすると、収率はより低くなる(aqu.後処理及びフラッシュクロマトグラフィー後の収率が38%、J.Mattayら、Tetrahedron:Asymmetry 2006、993を見よ;aqu.後処理及びフラッシュクロマトグラフィー後の収率が61%、M.Bettoloら、Helv.Chim.Acta 1998、81、2375を見よ)。
媒、(DMSO、スルホラン、DMF、N−メチルピロリジノン又はジメチルアセタミド等の)極性非プロトン性溶媒、(アセトニトリル又はブチロニトリル等の)高沸点ニトリル、(ビス(2−メトキシエチル)エーテル等の)高沸点エーテル、(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン又は1,5−ジアザビシクロ(4.3.0)ノナ−5−エン等の)高沸点窒素塩基又は(ピリジン、2,6−ルチジン又は2,4,6−コリジン等の)ピリジンである。反応は、約85−160℃にて、好ましくは約100−150℃にて行われる。反応時間は10minから16hまで様々で、通常は約0.5〜2hである。
−工程gは高度に濃縮されているため、大量処理が可能である。
−好ましい方法を用いた場合は特に、工程f及びgにより、粗製の式(I)の化合物が高い化学純度で得られるため、結晶化により純度をさらに高くすることができる。特に、式(I)の化合物が低融点の固体である場合には、粗生成物が低純度の場合、結晶化が難しい。
−工程f及びgの2工程は圧縮してワンポットで行うことができるため、効率を上げることができる。
−特に式(III)の化合物の製造に使用する場合には、両エナンチオマーが使用できる。
−キラル固定相上の分離は高効率である。
−Shibasakiの手順において、式14の化合物を製造するために正しい触媒を選択することにより、式(III)の化合物の両エナンチオマーを合成することができる。−合成は高収率、効率的であり、大きなスケールに適切である。
−これまで先例のない触媒作用に対する効果を用いて、C1−又はC2−対称キラルジエンのいずれかの合成を柔軟に行える。
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化する:1H−NMR(400MHz)又は13C−NMR(100MHz)(Bruker;化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。);定量的NMRの内部標準は、1,4−ジメトキシベンゼンである;LC−MS、GC及びキラルHPLC(方法は以下に記載する。);tRは分で示す。融点はBuechi融点装置B540上で測定し、補正は行わない。別段の記載が無い限り、収率はそのまま記載する。補正収率は、出発物質及び生成物を内部標準としたNMRアッセイで補正したものである。
Thermo Trace GC Ultra、Thermo DSQ II MS検出器、Thermo TriPlus Autosampler
Agilent G1956B(MS、イオン化:ESI+、APCI)、Agilent G1312B Bin Pump、Agilent G1315C DAD、Agilent G1316B(温度制御カラムコンパートメント)、Agilent G1367C(オートサンプラー)
LC−方法1と同じハードウェア
Dionex HPG−3400SD Bin pump、Dionex DAD−3000
aqu. 水性
DCM ジクロロメタン
DMAc ジメチルアセタミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
DSC 示差走査熱量測定
equ. 当量
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
iPrOAc 酢酸イソプロピル
IPC インプロセス制御
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
GC−MS ガスクロマトグラフィー−質量分光
min. 分
m.p. 融点
Ms メタンスルホニル(メシル、−SO2−CH3)
org. 有機
rac. rac.
r.t. 室温
soln. 溶液
TBME tert−ブチルメチルエーテル
temp. 温度
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
%w/w 質量%(NMRアッセイ)
%a/a 面積%(面積%による純度)
方法Aを用いた化合物7の製造:
2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)マロネート、5.99kg、85%w/w)で充填した。水(0.4L)、LiCl(1.872kg)を添加した。溶液を、120−136℃にて、5hに渡って加熱した。120℃に達した後、沈殿
が生成し、泡立つことなく、ガスが発生しはじめた。IPCが、99%を超える変換を示した。混合物を30℃に冷却し、セライト(1.2kg)を詰めた10Lヌッチェ上でろ過し、トルエン(3.5L)でリンスした。ろ液をリアクターに充填し、水(3×12L)で3回洗浄した。有機相を100℃のジャケット温度(jacket temperature)、500−110mbarにて濃縮乾固して、化合物1を低粘性のオイルとして得た。収量:4.2kg(89%)、NMRアッセイ値:84%w/w(そのうち12%w/wのトルエン);GC−MS:97%a/a、tR=2.37、[M+1]+=215;1H−NMR(CDCl3):δ=3.95(s、4H)、3.68(s、3H)、2.26(d、J=6.9Hz、2H)、2.03−2.20(m、1H)、1.70−1.87(m、4H)、1.38−1.66(m、2H)、1.26(t、J=12.5Hz、1H)、0.86−1.06(m、1H)。
1。
Rac.化合物2の異性体1、無色の結晶質の固体、単結晶X線構造解析で示された構造と同様;m.p.=87℃(DSCのピーク);TLC:Rf=0.30(トルエン/EtOAc、9:1);GC−MS:97%a/a、tR=3.43、[M+1]+=291。LC−MS法1:100%a/a、tR=1.74、[M+1]+=291;1H−NMR(CDCl3):δ=7.23−7.41(m、5H)、3.93−4.08(m、4H)、3.66(s、3H)、3.30(d、J=10.5Hz、1H)、2.33−2.46(m、1H)、1.84−1.93(m、1H)、1.61−1.80(m、2H)、1.26−1.56(m、4H)、0.70−0.85(m、1H);13C−NMR(CDCl3):δ=173.72、137.58、128.55、128.51、127.34、108.92、64.34、64.27、58.14、51.80、40.03、38.98、34.84、29.02、22.69。
Rac.化合物3の異性体1、無色のオイル;TLC:Rf=0.23(トルエン/EtOAc、7:3);GC−MS:98%a/a、tR=3.44、[M−18+1]+=245;LC−MS法1:98%a/a、[M−61]+=201;1H−NMR(CDCl3):δ=7.16−7.44(m、5H)、3.77−4.05(m、6H)、2.58−2.73(m、1H)、1.88−2.11(m、2H)、1.16−1.85(m、7H)、0.63−1.03(m、1H);13C−NMR(CDCl3):δ=141.12、128.77、128.61、126.84、109.29、64.74、64.36、64.23、54.31、40.13、37.60、34.74、29.56、22.93。
出した。EtOAc溶液の総質量は124gであった。溶液の一部(aliquot)を採取して、蒸発乾固し、純度と収率を測定した:収量:27.4g、85%(NMRアッセイ値に補正(corr. for NMR assay))。
pH8.5−9.5の漂白剤溶液を製造した:KI/亜硫酸水素ナトリウムを用いて、市販の漂白剤を滴定し、次亜塩素酸塩含量を測定した:1.92N、12%w/w。この漂白剤溶液(7.2L)を飽和炭酸水素ナトリウム−水溶液(2.9L)で希釈して、pH9.3とした。
化合物5(1.2kg)に、トルエン(6L)、次いでトリエチルアミン(1.15L)を添加した。懸濁液を10℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド(0.56L)を10−20℃にて添加した。10min後に、IPC(LC−MS法1)が99%を超える変換を示した。混合物を水(2×3L)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、化合物6を、r.t.にて固化する黄色のオイルとして得た。化合物6の収量:1.6kg、99%。
HCl(3L)及びヘプタン(19L)を添加し、層を分離した。有機相を1N HCl(3L)、次いで水(2×3L)で洗浄し、そしてNa2SO4(1.7kg)上でろ過した。ケークをヘプタン(3L)で洗浄した。溶媒(11.5L)を、減圧下、110℃のジャケット温度にて、ろ液から除いた。40℃にてシード結晶(化合物7、300mg)を添加し、混合物を39〜40℃にて1h攪拌し、0.5h以内に0℃に冷却し、そして0℃にて10min攪拌した。懸濁液をろ過し、ヌッチェのケークをヘプタン(1L)で洗浄して、化合物7をベージュ色の結晶質の固体として得た。第1生成物の収量:0.69kg、63%。
方法Bを用いた化合物5の製造:
L)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、綿上でろ過し、減圧下で蒸発乾固して、rac.化合物8を、r.t.にて固化する黄色のオイルとして得た。その固体を50℃にてTBME(10mL)に溶解し、溶液を20℃に冷却した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをTBME(20mL)で洗浄し、そして固形物を減圧下で乾燥し、rac.化合物8を白色の固体(第1生成物)として得た。
3。
1H)、2.30−2.44(m、2H)、1.84−1.95(m、2H)、1.70−1.82(m、1H)、1.33−1.52(m、1H)。
方法Cを用いた化合物5の製造:
方法Dを用いた化合物4の製造:
R=3.52、[M+1]+=258;1H−NMR(MeOD):δ=7.32−7.45(m、5H)、7.10−7.26(m、1H)、3.84−4.01(m、4H)、2.03−2.18(m、1H)、1.62−1.85(m、4H)、1.30−1.56(m、3H)、1.07−1.21(m、1H)。
1H−NMR(CDCl3):rac.化合物5に対応。粗生成物は、化合物5に対して示した結晶化手順に付すことができ、ジアステレオマー純度が99%を超える、純粋なrac.化合物5が無色の結晶質の固体として得られる。
Claims (17)
- 当該環化を
−無機酸水溶液;及び
−溶媒
の存在下で行い;
当該溶媒が、式4又は10の化合物に対し、1−10vol.の量で存在し;かつ
当該式(II)の化合物を固液分離により反応混合物から単離する、請求項1に記載の方法。 - 式1の化合物を、エナンチオマーを富化した形態で使用する、請求項5に記載の方法。
- 下記からなる群より選択される、請求項9に記載の化合物:
2−フェニル−2−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセトアルデヒド;及び
2−フェニル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセトアルデヒド。 - 下記からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物:
2−フェニル−2−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール;
2−フェニル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール;
rac−(R*)−2−フェニル−2−((R*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール;及び
rac−(R*)−2−フェニル−2−((S*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−エタノール。 - 下記からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物:
メチル 2−フェニル−2−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセテート;
メチル 2−フェニル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−
アセテート;
rac−(R*)−メチル 2−フェニル−2−((R*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセテート;及び
rac−(R*)−メチル 2−フェニル−2−((S*)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−イル)−アセテート。 - 下記からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物:
(1R,2S,3S,4R)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル メタンスルホネート;及び
rac−(1S*,2R*,3R*,4S*)−6−オキソ−3−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル メタンスルホネート。 - 式(I)中のArがフェニルを表す式(I)の化合物を、さらに下記の化合物のいずれか1つに変換する、請求項7に記載の方法:
rac−イソ酪酸 (1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル、
イソ酪酸 (1S,2S,4S)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル;又は、
イソ酪酸 (1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−イルエステル。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IBPCT/IB2010/054747 | 2010-10-20 | ||
IB2010054747 | 2010-10-20 | ||
PCT/IB2011/054660 WO2012052939A2 (en) | 2010-10-20 | 2011-10-19 | Preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013544796A JP2013544796A (ja) | 2013-12-19 |
JP2013544796A5 JP2013544796A5 (ja) | 2014-12-04 |
JP5909237B2 true JP5909237B2 (ja) | 2016-04-26 |
Family
ID=45757740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013534440A Expired - Fee Related JP5909237B2 (ja) | 2010-10-20 | 2011-10-19 | ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の製造 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9296673B2 (ja) |
EP (1) | EP2630111B1 (ja) |
JP (1) | JP5909237B2 (ja) |
KR (1) | KR101876594B1 (ja) |
CN (1) | CN103168019B (ja) |
CA (1) | CA2813131C (ja) |
DK (1) | DK2630111T3 (ja) |
ES (1) | ES2536897T3 (ja) |
HU (1) | HUE025195T2 (ja) |
IL (1) | IL225763A (ja) |
MX (1) | MX2013004427A (ja) |
TW (2) | TWI551583B (ja) |
WO (1) | WO2012052939A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2630120B1 (en) | 2010-10-20 | 2018-07-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Diastereoselective preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds |
US9296673B2 (en) * | 2010-10-20 | 2016-03-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3046106A1 (de) * | 1980-12-06 | 1982-07-15 | Studiengesellschaft Kohle mbH, 4330 Mülheim | Optisch reine bicyclo(2.2.2)oct-5-en-2.one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JP3439255B2 (ja) * | 1994-03-31 | 2003-08-25 | 長瀬産業株式会社 | 不斉マイケル反応を触媒する金属錯体 |
NZ581388A (en) * | 2007-04-27 | 2011-05-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bridged six-membered ring compounds |
CN102015658B (zh) | 2008-04-25 | 2013-03-20 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 用作为钙通道阻断剂的苯并咪唑衍生物 |
EP2630120B1 (en) | 2010-10-20 | 2018-07-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Diastereoselective preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds |
US9296673B2 (en) * | 2010-10-20 | 2016-03-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds |
-
2011
- 2011-10-19 US US13/880,520 patent/US9296673B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-19 CN CN201180050144.2A patent/CN103168019B/zh active Active
- 2011-10-19 KR KR1020137012606A patent/KR101876594B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-19 HU HUE11820867A patent/HUE025195T2/en unknown
- 2011-10-19 JP JP2013534440A patent/JP5909237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-19 ES ES11820867.7T patent/ES2536897T3/es active Active
- 2011-10-19 WO PCT/IB2011/054660 patent/WO2012052939A2/en active Application Filing
- 2011-10-19 TW TW100137955A patent/TWI551583B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-10-19 MX MX2013004427A patent/MX2013004427A/es active IP Right Grant
- 2011-10-19 TW TW100137956A patent/TWI511949B/zh active
- 2011-10-19 EP EP11820867.7A patent/EP2630111B1/en active Active
- 2011-10-19 CA CA2813131A patent/CA2813131C/en active Active
- 2011-10-19 DK DK11820867.7T patent/DK2630111T3/en active
-
2013
- 2013-04-15 IL IL225763A patent/IL225763A/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL225763A0 (en) | 2013-06-27 |
EP2630111A2 (en) | 2013-08-28 |
DK2630111T3 (en) | 2015-04-20 |
KR101876594B1 (ko) | 2018-08-02 |
CN103168019A (zh) | 2013-06-19 |
JP2013544796A (ja) | 2013-12-19 |
TWI511949B (zh) | 2015-12-11 |
EP2630111B1 (en) | 2015-02-25 |
WO2012052939A3 (en) | 2012-06-21 |
HUE025195T2 (en) | 2016-02-29 |
IL225763A (en) | 2016-04-21 |
MX2013004427A (es) | 2013-07-17 |
US20130211104A1 (en) | 2013-08-15 |
CA2813131A1 (en) | 2012-04-26 |
WO2012052939A2 (en) | 2012-04-26 |
ES2536897T3 (es) | 2015-05-29 |
TW201217325A (en) | 2012-05-01 |
TWI551583B (zh) | 2016-10-01 |
CA2813131C (en) | 2019-02-12 |
TW201217324A (en) | 2012-05-01 |
CN103168019B (zh) | 2015-05-27 |
US9296673B2 (en) | 2016-03-29 |
KR20130138268A (ko) | 2013-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Magnus et al. | Studies on Gelsemium alkaloids. Total synthesis of (+)-koumine,(+)-taberpsychine, and (+)-koumidine | |
JP2021042228A (ja) | Btk阻害剤を調製するプロセス | |
Metz et al. | Intramolecular Diels-Alder reaction of vinylsulfonates derived from hydroxyalkyl substituted 1, 3-dienes and oxidative desulfurization of the resultant sultones | |
JP5909237B2 (ja) | ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物の製造 | |
JP2011500787A (ja) | テトラノルラブダン誘導体の製造方法 | |
JPWO2017209199A1 (ja) | 脂環式テトラカルボン酸二無水物の製造方法 | |
JP5909238B2 (ja) | ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン化合物のジアステレオ選択的な製造 | |
Terashima et al. | Syntheses of α-CF 3-α-quaternary ketones via p-quinone methides and their derivatization to compounds with successively congested stereogenic centers | |
JP2011057665A (ja) | 光学活性な1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 | |
Pandey et al. | Organocatalytic dynamic kinetic resolution via conjugate addition: synthesis of chiral trans-2, 5-dialkylcyclohexanones | |
US6313364B1 (en) | Synthesis of cyclopropaneacetylene using a catalytic decarboxylation reaction | |
Chau et al. | Diels–Alder reactions of three fused nitrogen-containing bicyclic enones: an efficient method toward novel nitrogen-containing angular tricyclic skeletons | |
Dupper | Synthesis of Functionalized α, α-Dibromo Esters through Claisen Rearrangements of Dibromoketene Acetals and the Investigation of the Phosphine-Catalyzed [4+ 2] Annulation of Imines and Allenoates | |
JP2009191006A (ja) | 光学活性な4−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブタン−1−オールの製造方法およびその中間体 | |
Bressy et al. | Sequential Michael addition/biscyclization reactions leading to the formation of highly substituted polycyclic substrates: some preliminary studies | |
JP2005015402A (ja) | 光学活性3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピンおよびそのシュウ酸塩の製造方法 | |
BAXENDALE et al. | REBECCA M. MYERS, KIMBERLEY A. ROPER | |
ITMI20120800A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un intermedio utile nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali | |
CH671763A5 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141014 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141014 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151222 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160302 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160325 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5909237 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |