ES2536897T3 - Preparación de compuestos de biciclo[2,2,2]octan-2-ona - Google Patents

Preparación de compuestos de biciclo[2,2,2]octan-2-ona Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la síntesis de compuestos de 6-hidroxi-5-arilbiciclo[2,2,2]octan-2-ona, los compuestos de la fórmula (II):**Fórmula** comprendiendo dicho procedimiento una ciclación de un compuesto de fórmula 4, o de un compuesto de fórmula 10:**Fórmula** en las que Ar representa un grupo arilo; y -OR1 y -OR2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.

Description

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27) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con las realizaciones 25) o 26), en el que el compuesto de fórmula 16 se transforma además en un compuesto de fórmula 17:
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que a su vez se descarboxila para proporcionar el compuesto de fórmula 2.
28) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 27), en el que el compuesto de la fórmula (II) se transforma además en un compuesto de la fórmula (I):
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29) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 28), en el que dicha transformación del compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) se efectúa mediante una etapa de eliminación.
30) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 29), en el que dicha etapa de eliminación comprende la activación de la función alcohol del compuesto de fórmula (II).
31) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con las realizaciones 29) o 30), en el que el compuesto de fórmula 6:
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es un intermedio de dicha etapa de eliminación.
En una sub-realización preferida, dicho compuesto de fórmula 6 está en una forma enriquecida diastereoméricamente que tiene la configuración relativa (1S*,2R*,3R*,4S*) [es decir, el compuesto es metanosulfonato de (1S*,2R*,3R*,4S*)-6-oxo-3-arilbiciclo[2,2,2]octan-2-ilo]:
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En una sub-realización preferida adicional, dicho diastereoisómero en particular está enantioméricamente enriquecido (preferentemente esencialmente puro enantioméricamente), es decir, que tiene la configuración absoluta (1R,2S,3S,4R) o (1S,2R,3R,4S).
32) Otra realización se refiere al procedimiento de cualquiera de las realizaciones 28) a 31), en el que el compuesto
25 de fórmula (I) se obtiene en forma del isómero (R,R), (S,S), enantioméricamente enriquecido, respectivamente, del compuesto de fórmula (I):
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36) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 35), en el que dicha transformación se efectúa mediante una secuencia de adición-eliminación.
37) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 36), en el que el compuesto de fórmula 19 es un intermedio en dicha secuencia de adición-eliminación:
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en la que dicho compuesto de fórmula 19 se obtiene mediante una reacción de adición de dicho reactivo organometálico a la cetona del compuesto de fórmula (I).
38) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 36) a 37), en el que R4 es distinto de Ar; es decir, el compuesto de fórmula (III) no es simétrico en C2:
39) Otra realización se refiere al procedimiento de cualquiera de las realizaciones 35) a 38), en el que el compuesto de fórmula (III) se obtiene en forma, respectivamente, del isómero (R,R), (S,S) enantioméricamente enriquecido del compuesto de fórmula (III):
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40) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula 4:
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en la que Ar representa un grupo arilo; y -OR1 y -OR2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.
20 Estos compuestos son intermedios clave, particularmente en el procedimiento de las realizaciones 1) a 4), 11) y 22).
41) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula 3:
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en la que
Ar representa un grupo arilo; y
-OR1 y -OR2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.
Estos compuestos son intermedios, particularmente en el procedimiento de la realización 6), 11) y 22).
42) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula 2:
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en la que Ar representa un grupo arilo; -OR1 y -OR2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal; y -COOR3 representa un grupo éster.
Estos compuestos son intermedios, particularmente en el procedimiento de la realización 5), 11) y 22).
43) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula 6:
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15 en la que Ar representa un grupo arilo.
Estos compuestos son intermedios, particularmente en el procedimiento de la realización 31) a 34).
44) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al compuesto de cualquiera de las realizaciones 40) a 42), en el que dicho compuesto está en forma de una mezcla de diastereoisómeros, en la que cada
20 diastereoisómero está en forma enantioméricamente enriquecida (preferentemente esencialmente puro enantioméricamente). Para evitar cualquier duda, un estereocentro está en una configuración absoluta enantioméricamente enriquecida (preferentemente enantioméricamente pura) como se representa en las fórmulas respectivas 2a), 4a) y, mutatis mutandis, 3a); o en las fórmulas 2b), 4b) y, mutatis mutandis, 3b); mientras que el otro estereocentro no está controlado, dando lugar a dicha mezcla de diastereoisómeros.
25 45) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al compuesto de la realización 43), en la que dicho compuesto de fórmula 6 está en una forma enriquecida diastereoméricamente que tiene la configuración relativa (1S*,2R*,3R*,4S*) [es decir, el compuesto es metanosulfonato de (1S*,2R*,3R*,4S*)-6-oxo-3-arilbiciclo[2,2,2]octan-2-ilo]:
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El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado, de 5 a 10 miembros, que contiene de 1 a un máximo de 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Son ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos, grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros, tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo; y heteroarilo monocíclico de 6 miembros, tal como piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos comprenden grupos heteroarilo bicíclicos de 8 miembros, tales como 4H-furo[3,2-b]pirrolilo, pirrolo[2,1-b]tiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo; grupos heteroarilo bicíclicos de 9 miembros, tales como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-a]piridilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo; y grupos heteroarilo bicíclicos de 10 miembros, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo.
El termino "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a ocho átomos de carbono. La expresión "alquilo (Cx-y)" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Especialmente, son ejemplos de grupos alquilo (C1-4), grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefieren metilo y etilo. El más preferido es metilo.
El término "alquenilo" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono, con al menos un doble enlace carbono-carbono. La expresión "alquenilo (Cx-y) " (siendo cada x e y un número entero), se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo (también denominado "vinilo"), 2-propenilo (también denominado "alilo"), 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo, especialmente etenilo o 2-propenilo.
El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-, en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. La expresión "alcoxi (Cx-y)" (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-4) se refiere a un grupo de la fórmula alquil (C1-4)-O-en la que el término "alquil (C1-4)" tiene el significado dado previamente. Especialmente, son ejemplos de grupos alcoxi, grupos alcoxi (C1-4), tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Se prefieren etoxi y especialmente metoxi.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. La expresión "fluoroalquilo (Cx-y)" (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren grupo fluoroalquilo (C1), tales como trifluorometilo.
El término "fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. La expresión "fluoroalcoxi (Cx-y)" (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se ha definido anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Son grupo fluoroalcoxi (C1) preferidos, grupos tales como trifluorometoxi y difluorometoxi.
El término "halógeno" como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro.
La expresión "separación sólido-líquido" se refiere a técnicas de separación de sólido-líquido rutinarias, bien conocidas para una persona experta (véase, por ejemplo, Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, 7ª edición, Perry, R.H.; Green,
D. W. McGraw-Hill 1997). En particular, la expresión incluye técnicas, tales como filtración, centrifugación y sedimentación por gravedad; especialmente filtración.
La expresión "extracción líquido-líquido" se refiere a técnicas de extracción o lavado líquido-líquido bien conocidas para una persona experta (véase, por ejemplo Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, 7ª edición, Perry, R.H.; Green,
D. W. McGraw-Hill 1997). En particular, la expresión incluye técnicas de lavado o extracción que usan separadores, ciclones, centrifugadoras, mezclador -separador, todas las clases de equipo de contacto continuo; destilación: destilación por lotes y continua; y técnicas de separación de fluidos supercríticos.
A menos que se use con respecto a temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de X menos el 10 % de X a X más el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos el 5 % de X a X más el 5 % de X. En caso de que el
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término aproximadamente se coloque antes de un intervalo, el intervalo respectivo debe aplicarse a ambos valores del intervalo. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC a Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC a Y más 5 ºC.
Siempre que se usa la palabra "entre" o "a" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos finales del intervalo indicado están incluidos explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe que está entre 40 ºC y 80 ºC (o de 40 ºC a 80 ºC), esto significa que los puntos finales 40 ºC y 80 ºC están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como que es un número entero entre 1 y 4 (o de 1 a 4), esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.
La expresión % p/p se refiere a un porcentaje en peso en comparación al peso total de la composición considerada. De la misma forma, la expresión v/v se refiere a una proporción en volumen de los dos componentes considerados. De la misma forma, la expresión % a/a se refiere a la pureza con respecto al área bajo la curva (es decir, integral) en un cromatograma, que mide preferentemente la absorción UV. La expresión "vol" significa volúmenes (en l, por ejemplo de disolvente) por peso (en kg, por ejemplo de reactivo). Por ejemplo, 7 vol significa 7 litros (de disolvente) por kg (de reactivo).
El término "enriquecido", por ejemplo cuando se usa en el contexto de enantiómeros o diastereoisómeros se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que el enantiómero / diastereoisómero respectivo está en una proporción (mutatis mutandis: pureza) según se especifica explícitamente; normalmente en una proporción de 60:40, especialmente de al menos 70:30, y en particular de al menos 90:10 (mutatis mutandis: pureza del 60 % / 70 % / 90 %) con respecto al otro u otros enantiómeros / diastereoisómeros respectivos. Preferentemente, el término se refiere al enantiómero / diastereoisómero esencialmente puro respectivo.
El término "esencialmente", por ejemplo cuando se usa en una expresión, tal como "esencialmente puro" en el contexto de la presente invención se entiende que significa especialmente que el estereoisómero / composición / compuesto respectivo, etc. consiste en una cantidad de al menos un 90, especialmente de al menos un 95 y en particular de al menos un 99 porciento en peso del esteroisómero / composición / compuesto puro respectivo, etc.
La configuración relativa de estereoisómero se indica de la siguiente manera: por ejemplo, (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-fenilbiciclo[2,2,2]octan-2-ona, si no se menciona explícitamente como racemato, denomina (1R,4R,5S,6S)-6-hidroxi-5-fenilbiciclo[2,2,2]octan-2-ona, o (1S,4S,5R,6R)-6-hidroxi-5fenilbiciclo[2,2,2]octan-2-ona, o cualquier mezcla de estos dos enantiómeros.
De acuerdo con la invención, los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) se fabrican por los procedimientos que se dan más adelante. En general, estos se prepararon de acuerdo con la secuencia general de reacciones indicada en los Esquemas de Reacción Generales 1 a 11.
Los materiales de partida, es decir, los compuestos de fórmula 15 pueden obtenerse usando los procedimientos descritos en la bibliografía (Shibasaki y col., Tetrahedron 2004, 60, 9569-9588). Estos pueden obtenerse tanto en forma enantioméricamente enriquecida o en forma de racematos.
En los siguientes Esquemas de Reacción Generales, la secuencia reacción se ilustra para la variante usando materiales de partida enantioméricamente enriquecidos de fórmula 15. Sin embargo, esta presentación no se entenderá de ninguna forma como limitante del presente procedimiento para tal ruta enantioselectiva. En lo sucesivo, los sustituyentes R1 a R4 y arilo tienen los significados particulares dados en la realización 1).
Esquema de reacción General 1:
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Preferentemente, en la etapa a, el compuesto de fórmula 15 (aquí: la forma enantioméricamente enriquecida); en la que preferentemente R3 representa metilo, y R1 y R2 representan juntos -CH2-CH2-; se trata con un haluro de metal alcalino en una cantidad de 2-5 equiv. y agua en una cantidad de 1-2 equiv. (ambos por equiv. del compuesto de fórmula 15) en un disolvente aprótico polar, tal como DMSO, DMF, N-metilpirrolidinona o dimetilacetamida, a temperatura elevada. Son disolventes preferidos, N-metilpirrolidinona y dimetilacetamida, en particular dimetilacetamida. Un haluro de metal alcalino preferido es LiCl (preferentemente 2 equiv.). Se usa agua en una
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En la etapa e, los compuestos de fórmula 4 se ciclan para proporcionar compuestos de fórmula 5 [correspondientes al diastereoisómero enantioméricamente enriquecido de fórmula (IIa)]. Preferentemente, la ciclación se realiza en presencia de un ácido. Son disolventes adecuados, disolventes aromáticos (tales como tolueno o benceno), ésteres (tales como EtOAc o iPrOAc), alcoholes (tales como metanol, etanol, isopropanol), éteres (tales como THF, 5 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano o terc-butilmetiléter), cetonas (tales como acetona), hidrocarburos clorados (tales como DCM) o acetonitrilo. Un disolvente preferido es EtOAc. Son ácidos adecuados, ácidos minerales ac. (tales como HCl ac. o HBr) o H3PO4 ac. Un ácido preferido es HCl ac. en una concentración de aproximadamente 3-32 %, preferentemente aproximadamente 32 %. La cantidad del ácido es aproximadamente 0,1-2 equiv. por equiv. del compuesto de fórmula 4, en particular aproximadamente 0,1-1 equiv., especialmente aproximadamente 0,3 equiv. La 10 reacción se realiza a aproximadamente 20-75 ºC, en particular a aproximadamente 45-70 ºC, especialmente a aproximadamente 50 ºC. La concentración del compuesto de fórmula 4 en EtOAc es aproximadamente 1-5 vol. (es decir, aproximadamente 1-5 l EtOAc por kg del compuesto de fórmula 4), especialmente aproximadamente 1-2 vol. El tiempo de reacción es aproximadamente 1-5 h, especialmente aproximadamente 2-3 h. Después de la finalización de la reacción la mezcla se somete a tratamiento mediante separación de sólido-líquido. Por ejemplo, se enfría a
15 aproximadamente 10 ºC, se agita a esta temperatura durante aproximadamente 16 h y se filtra, seguido de un lavado de la torta de filtro con EtOAc para proporcionar compuestos de fórmula 5 en una forma isoméricamente pura (> 99 %) en forma de un sólido cristalino e incoloro. En una variante de la etapa e, la suspensión del compuesto de fórmula 5 se enfría a aproximadamente 0 ºC y se agita a aproximadamente 0 ºC durante aproximadamente 1-5 h antes de la filtración.
20 La ventaja técnica de la etapa e es:
•
El mismo disolvente se usa para las etapas d y e permitiendo una abreviación de la fase orgánica que contiene el compuesto de fórmula 4 en la etapa e.
•
Esta abreviación minimiza operaciones por unidad adicionales que conferirían una carga térmica en compuestos de fórmula 4.
25 • La ciclación se realiza en condiciones moderadas (tales como baja temperatura, un ácido moderado, menos equiv. de ácido y un tiempo de reacción más corto) en comparación con la técnica anterior que usa el sustrato des-fenilo (ácido fosfórico 5 M / THF 1:1, reflujo, 4 h, véase J. Mattay y col., Tetrahedron: Asymmetry 2006, 993).
• La ciclación proporciona el isómero deseado del compuesto de fórmula 5 con un tratamiento más fácil en comparación con la técnica anterior que usa el sustrato des-fenilo, reduciendo así las operaciones por unidad ((i)
30 neutralización con NaOH, (ii) evaporación a sequedad, (iii) tratamiento ac., extracción con DCM, (iv) lavado con agua y salmuera de la fase de DCM, (v) secado sobre Na2SO4, (vi) cromatografía utrarrápida con éter de petróleo y éter dietílico, véase Bettolo y col., Helv. Chim. Acta 1998, 81,2375; y tratamiento similar en J. Mattay y col., Tetrahedron: Asymmetry 2006, 993).
• Además, el procedimiento conduce a los compuestos de fórmula (II) con un alto exceso diastereoisomérico
35 impredecible. La pureza diastereomérica del isómero principal según se forma en la mezcla de reacción es normalmente superior al 70 %.
• Cuando se aíslan mediante separación de sólido-líquido, los compuestos de fórmula (II) se obtienen con alta pureza diastereoisomérica (mezcla de compuestos de fórmula (IIa) y (IIb) dependiendo de la pureza enantiomérica de los compuestos de fórmula 1 usados en la etapa b; en general pureza diastereoisomérica > 99 %.
40 • Cuando se usan epímeros enantioméricamente enriquecidos de los materiales de partida (resultantes de compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula 1), el exceso enantiomérico se conserva durante la etapa de ciclación e.
• Los rendimientos aislados son superiores, entre un 60 y 70 % en comparación con los protocolos publicados. Partiendo de compuestos de Estructura 4, en los que el sustituyente fenilo no está presente, los rendimientos son
45 inferiores (rendimiento del 38 % después de tratamiento ac. y cromatografía utrarrápida, véase J. Mattay y col., Tetrahedron: Asymmetry 2006, 993; rendimiento del 61 % después de tratamiento ac. y cromatografía utrarrápida, véase M. Bettolo y col., Helv. Chim. Acta 1998, 81,2375).
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Esquema de reacción General 5:
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En la etapa f, los compuestos de fórmula 5 [aquí: correspondientes al diastereoisómeros enantioméricamente enriquecido de fórmula (IIa)] se transforman en los derivados de mesilato correspondientes de fórmula 6, en presencia de una base. Son disolventes adecuados, disolventes aromáticos (tales como tolueno o benceno), éteres (tales como THF, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano o terc-butilmetiléter), disolventes apróticos polares (tales como DMSO, DMF, N-metilpirrolidinona o dimetilacetamida) o hidrocarburos clorados (tales como DCM). El disolvente más preferidos es tolueno. El reactivo preferido es cloruro de metanosulfonilo que se usa en aproximadamente 1-2 equiv. por equiv. del compuesto de fórmula 5, preferentemente en aproximadamente 1,3 equiv. Son bases adecuadas trietilamina, dietilisopropilamina o piridina en cantidades de aproximadamente 1,5-3 equiv. por equiv. del compuesto de fórmula 5, preferentemente en aproximadamente 1,5 equiv. La reacción se realiza a aproximadamente 10-25 ºC durante aproximadamente 10-60 min. Después de la finalización de la reacción, se añade agua, seguido de separación de fases y un intercambio de disolvente en el disolvente de la etapa g. Como alternativa, la activación puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 5 con cloruro de benzoílo en presencia de trietilamina en DCM a t.a. Como alternativa, los compuestos de fórmula 6 pueden obtenerse en forma cristalina mediante cristalización en heptano / EtOAc (1:1 v/v) o tolueno.
En la etapa g, los compuestos de fórmula se transforman en compuestos de fórmula 7 mediante eliminación de ácido metanosulfónico. Son disolventes adecuados, disolventes aromáticos (tales como tolueno, benceno, clorobenceno o xilenos), disolventes apróticos polares (tales como DMSO, sulfolano, DMF, N-metilpirrolidinona o dimetilacetamida), nitrilos de alto punto de ebullición (tales como acetonitrilo o butilonitrilo), éteres de alto punto de ebullición (tales como bis(2-metoxietil)éter), bases de nitrógeno de alto punto de ebullición (tales como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4,3,0)non-5-eno) o piridinas (tales como piridina, 2,6-lutidina o 2,4,6-colidina). La reacción se realiza a aproximadamente 85-160 ºC, preferentemente a aproximadamente 100-150 ºC. El tiempo de reacción es variante de 10 min a 16 h, normalmente es aproximadamente 0,5-2 h.
En una variante preferida, la etapa de reacción g se realiza en presencia de bases usando los disolventes mencionados anteriormente. En este caso, cuando se usan disolventes básicos, tales como las bases de nitrógeno o piridinas de alto punto de ebullición mencionadas anteriormente, tales disolventes pueden servir al mismo tiempo como disolvente y como base. Generalmente, son bases adecuadas, bases de amidina o guanidina (tales como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4,3,0)non-5-eno, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno), aminas terciarias (tales como 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano o tetrametilpropilen diamina), bases inorgánicas (tales como carbonato potásico, carbonato de lito) o alcoholatos (tales como sales de litio, sodio o potasio de metanol, etanol
o alcohol terc-butílico). Las bases se usan en cantidades de aproximadamente 1-10 equiv. por equiv. del compuesto de fórmula 6, preferentemente aproximadamente 1-2 equiv. Cuando se usan como disolvente y base al mismo tiempo, tales bases se usan en cantidades de aproximadamente 1-15 vol, en particular 5-10 vol, con respecto al compuesto de fórmula 6. Son aditivos potenciales, yoduros (tales como NaI) o sales de litio (tales como LiBr), usados en cantidades de aproximadamente 0,1-1 equiv. por equiv. del compuesto de fórmula 6. En una variante particular, la eliminación se consigue en presencia de 2 equiv. de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno en tolueno a aproximadamente 140 ºC durante aproximadamente 1 h. En otra variante particular, la eliminación se consigue en presencia de aproximadamente 1,5 equiv. de Li2CO3 en 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno a aproximadamente 100 ºC durante aproximadamente 0,5 h.
En una segunda variante, la etapa de reacción g se realiza sin ninguna base, en presencia de dióxido de silicio en DMSO.
En una tercera variante, la etapa de reacción g se realiza sin ninguna base calentando el compuesto de fórmula 6 en un disolvente adecuado como o-xileno, clorobenceno, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, DMSO, sulfolano, DMF, N-metilpirrolidinona, piridina, 2,6-lutidina o 2,4,6-colidina a 140-150 ºC durante 1-2 h. Son disolventes preferidos para esta realización sulfolano, N-metilpirrolidinona y 2,4,6-colidina, el disolvente más preferido es 2,4,6-colidina. La concentración del compuesto de fórmula 6 es aproximadamente 0,5-10 vol. (es decir, 0,5-10 l de disolvente por equiv. del compuesto de fórmula 6), preferentemente aproximadamente 1 vol. Después de la finalización de la reacción, se añade ácido clorhídrico 1 N, seguido de un disolvente adecuado (tal como iPrOAc, EtOAc, tolueno o heptano). Son disolventes preferidos, iPrOAc, EtOAc o heptano. La fase org. se lava con HCl ac. diluido y se seca mediante destilación azeotrópica.
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En una variante preferida de la etapa g, el compuesto de fórmula 7 se aísla mediante cristalización en disolventes adecuados como heptano, terc-butilmetiléter, mezclas de heptano y terc-butilmetiléter. Un disolvente preferido para la cristalización es heptano.
En una variante adicional, las etapas f y g se pliegan: el compuesto de fórmula 6 se obtiene así mediante filtración simple de la mezcla de reacción y el filtrado se agita a aproximadamente 135 ºC durante aproximadamente 1-2 h para obtener el compuesto de fórmula 7.
Ventajas técnicas de las etapas f y g:
•
La g es altamente concentrada, posibilitando así un rendimiento alto.
•
Las etapas f y g, especialmente en caso de que se use el procedimiento preferido, conducen a compuestos en bruto de fórmula (I) con alta pureza química, posibilitando así una mejora adicional en la pureza por cristalización, especialmente en caso de que el compuesto de fórmula (I) sea un sólido de bajo punto de fusión que puede ser difícil de cristalizar en caso de que el producto en bruto tenga baja pureza.
•
Las dos etapas f y g pueden abreviarse y realizarse en un recipiente, aumentando así la eficacia.
Esquema de reacción General 6:
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Como alternativa, los compuestos de fórmula 5 pueden transformarse en compuestos de fórmula 7 sin la formación intermedia del compuesto de fórmula 6. En la etapa h, los compuestos de fórmula 5 se tratan con ácidos de Bronsted o Lewis adecuados (tales como ácido acético en combinación o sin acetato sódico, ácido polifosfórico, cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o diisopropilcarbodiimida en presencia de cloruro de cobre (I)) en un disolvente o puro, a aproximadamente 50-150 ºC durante aproximadamente 1-16 h. Un reactivo preferido es cloruro de tionilo. En este caso, la reacción se realiza pura a aproximadamente 50 ºC durante aproximadamente 3 h.
Esquema de reacción General 7:
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Como alternativa, en la etapa i, pueden separarse compuestos racémicos de fórmula (I) en los dos enantiómeros respectivos: (R,R)-fórmula (I) y (S,S)-fórmula (I) por cromatografía en fase quiral. Son disolventes adecuados, mezclas de hidrocarburos y ésteres, tales como n-heptano y EtOAc, preferentemente 75:25 v/v; como alternativa con 0,01-0,3 % de trietilamina. Además, puede usarse metanol como eluyente (preferentemente con 0,01-0,3 % de trietilamina). Las columnas adecuadas comprenden Chiralpak AS-V o Chiralpak IA (por ejemplo 20 µm).
La ventaja técnica de la etapa i es:
•
Ambos enantiómeros son accesibles, especialmente cuando se usan para la preparación de compuestos de fórmula (III).
•
La separación en fase estacionaria quiral es altamente eficaz.
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