KR101876594B1 - 바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 제조 - Google Patents

바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (II)의 6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 제조를 위한 신규한 공정에 관한 것이며; 상기 화합물은 차후에 추가로 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112013043192355-pct00112
Figure 112013043192355-pct00113

식 (I) 식 (II).
본 발명은 추가로 상기 공정에서 유용한 중간체인 화합물인 그와 같은 신규한 화합물에 관한 것이다.

Description

바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 제조{PREPARATION OF BICYCLO[2.2.2]OCTAN-2-ONE COMPOUNDS}
본 발명은 식 (II)의 6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물의 제조를 위한 신규한 공정에 관한 것이며; 상기 화합물은 이후 식 (I)의 화합물로 더욱 전환될 수 있다:
Figure 112013043192355-pct00001
Figure 112013043192355-pct00002
식 (I) 식 (II).
본 발명은 추가로 그와 같은 식 2, 식 3 및 식 4의 신규한 화합물에 관한 것이다. 식 2, 식 3 및 식 4의 본 발명의 화합물은 식 (II)의 화합물의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 그와 같은 식 6의 신규한 화합물에 관한 것이다. 식 6의 본 발명의 화합물은 식 (I)의 5-아릴-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온 화합물의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다. 상기 식 (I)의 화합물은 WO2008/132679 및 WO2009/130679에 기술된 특정한 칼슘 통로 차단물질의 합성에서 핵심적인 구성 블럭이다. 특히, 이들은 화합물 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르, 또는 그의 상응하는 (1S,2S,4S)-입체이성질체로 더욱 전환될 수 있다.
게다가, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 바이시클릭 디엔(특히 거울상이성질체적으로 농축된 형태)의 합성을 위해 사용될 수 있고
Figure 112013043192355-pct00003
식 (III)
여기서 R4는 유기금속성 시약에 의해 도입될 수 있는 임의의 기를 나타내며; 특히 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 식 (III)의 화합물, 특히 C2-대칭성 2,5-이치환된 바이시클로[2.2.2]옥타-2,5-디엔 (bod*)은 비대칭 촉매작용에서의 키랄 리간드로서 지대한 관심을 빠르게 얻고 있으며, 예를 들어 다음을 참조하라: E. Carreira et al., Angew . Chem . Int . Ed . 2008, 47, 2-23; T. Hayashi et al ., Aldrichim . Acta. 2009, 42, 31. 현재의 합성은 일반적으로 매우 낮은 수율의 어려움을 갖는다.
식 (II)의 화합물은 문헌에 공지되어 있으나 (M. Bella, D. M. Schietroma, P. P. Cusella, T. Gasperi, V. Visca, Chem . Commun . 2009, 597-599), 그러나, 기술된 합성은 키랄 첨가제로서의 신코나(cinchona) 알칼로이드 유도체의 존재에서 다양한 프롤린 또는 시스테인 유래 촉매에 의해 촉매되는 탠덤 마이클 첨가(Tandem Michael addition)-알돌 고리화를 사용한다. 상기 방법은 크로마토그래피에 의해 분리되는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성하며; 수득된 부분입체선택성은 보통이다 (최대 ee가 87%임). 또한, 상기 간행물은 식 (II)의 화합물이 식 (I)의 화합물로 추가로 전환되는 것을 기술하지 않는다.
식 (I)의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있으나 (K. Takeuchi et al ., Tetrahedron Letters 1990, 31, 4057-4060), 그러나 이들은 다중-단계 반응에서 핵심 단계로 2-(트리메틸실록시)-1,3-시클로헥사디엔의 알파-클로로아크릴로니트릴 (Funel, J.-A.; Schmidt, G.; Abele, S. Org . Process Res . Dev . Publication Date (Web): June 27, 2011; A. J. Carnell et al ., J. Org . Chem . 2010, 75, 2057-2060) 또는 알파-아세트옥시아크릴로니트릴 (N. H. Werstuik et al ., Can . J. Chem . 1992, 70, 974-980 및 WO2008/132679; WO2009/130679)과의 딜스 아들러(Diels Alder) 반응; 또는 히드로키논 및 말레산 무수물의 딜스-아들러(Diels-Alder) 반응(L. A. Paquette et al ., J. Org . Chem . 1985, 50, 5528-5533)을 사용하여 흔하게 합성된다. 이들 방법은 일반적으로 중간체로서 라세미 바이시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온을 가지며 일반적으로 매우 낮은 수율의 어려움을 가지며, 고비용 및 독성의 출발 물질을 사용하고 및/또는 규모를 확장시키기에 견고하지 않다.
또한, 구조 (II)의 화합물을 도출하는 구조 4의 화합물의 고리화가 문헌에 공지되어 있고:
Figure 112013043192355-pct00004
Figure 112013043192355-pct00005
구조 4 구조 (II)
여기서 이들 화합물 내에 어떤 아릴 치환기도 존재하지 않는다 (예를 들면 K. Mori et al ., Tetrahedron 1972, 28, 3217; M. Bettolo et al ., Helv . Chim . Acta 1998, 81, 2375; J. Mattay et al ., Synthesis 2003, 1071-1078; J. Mattay et al., Tetrahedron : Asymmetry 2006, 993).
그러한 고리화는 심지어 구조 4의 화합물의 알데히드 곁사슬 내의 많은 치환기, 즉 알파-위치의 알데히드 관능기에 대한 아릴 치환기의 존재에서도 수행될 수 있음이 예기치 않게 발견되었다. 또한, 본 발명의 공정은 규모확장이 가능하며 매우 온화한 조건 하에서 수행될 수 있고, 상기 언급된 문헌과 비교할 때 더 적은 유닛 작업이 필요한 반면 더 높은 수율을 갖는다. 게다가, 상기 공정은 식 (II)의 화합물을, 매우 높은 부분입체이성질체적 과량으로; 그리고 입체이성질체적으로 농축된 출발 물질이 사용되는 경우에는 높은 거울상이성질체적 과량으로 생성한다. 상기 고리화를 위한 출발 물질은, 한편, 매우 편리하고 규모확장이 가능한, 핵심 단계로서 전이 금속 촉매된 알파-아릴화 반응을 포함하는 다중단계 반응에서 입수가능하다. 또한, 상기 공정은 두-단계 반응에 의해 확장될 수 있고, 상기 반응은 식 (I)의 유용한 구성 블럭을, 임의로 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 얻기 위한 핵심 단계로서 매우 온화하고 규모확장이 가능한 탈리 반응을 포함한다.
1) 첫 번째 구체예에서, 본 발명은 6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물인, 식 (II)의 화합물의 합성을 위한 공정에 관한 것이며:
Figure 112013043192355-pct00006
식 (II)
상기 공정은 식 4의 화합물 (바람직한 하위-구체예), 또는 식 10의 화합물 (덜 바람직한 하위-구체예)의 고리화를 포함하고:
Figure 112013043192355-pct00007
Figure 112013043192355-pct00008
식 4 식 10
여기서
Ar은 아릴 기를 나타내고;
-OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타낸다.
2) 또다른 구체예는 구체예 1)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 공정은 식 4의 화합물의 식 (II)의 화합물로의 고리화를 포함하며; 여기서 식 (II)의 화합물은 반응 혼합물 내에 부분입체이성질체적으로 농축된 형태로 형성되고; 여기서 주요 부분입체이성질체는 (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온:
Figure 112013043192355-pct00009
즉 식 (II)의 화합물이고, 여기서 상대 배치는 하기 식 (IIa) 또는 식 (IIb)의 화합물에서와 같고:
Figure 112013043192355-pct00010
Figure 112013043192355-pct00011
식 (IIa) 식 (IIb)
여기서 바람직하게는 부분입체이성질체적 순도는 약 70% 초과, 특히 80% 초과, 특히 90% 초과이다.
주요 부분입체이성질체는 (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온인 반면에, 가능한 부차적인 부분입체이성질체는 (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, (1R*,4R*,5R*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, 및 (1R*,4R*,5S*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온이다.
3) 본 발명의 또다른 양태는 구체예 1) 또는 2)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 4의 화합물 (바람직한 하위-구체예), 또는 식 10의 화합물 (덜 바람직한 하위-구체예)이 고리화되고;
바람직하게는 약 20-75 ℃ (특히 약 45-70 ℃, 특히 약 50 ℃)의 반응 온도에서 고리화되고;
여기서 상기 고리화는 다음의 존재에서 수행되고:
·수성 무기산 (특히 수성 HCl, 특히 약 32% 수성 HCl); 바람직하게는 식 4 또는 10의 화합물의 당량당 약 0.1-2 당량 (특히 약 0.1-1 당량, 특히 약 0.3 당량)의 양; 및
·용매 (특히 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에스테르(가령 EtOAc 또는 iPrOAc), 알코올(가령 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에테르(가령 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 tert -부틸메틸에테르), 케톤(가령 아세톤), 염소계 탄화수소(가령 DCM), 또는 아세토니트릴; 특히 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 용매); 여기서 상기 용매는 식 4 또는 10의 화합물에 대하여 약 1-10 부피 (특히 1-5 vol., 특히 약 1-2 vol.)의 양으로 존재함;
여기서 상기 식 (II)의 화합물은 반응 혼합물로부터 고체-액체 분리에 의해 단리된다.
4) 또다른 구체예는 구체예 3)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 고체-액체 분리에 의한 반응 혼합물로부터의 단리는 다음에 의해 달성된다
·반응 온도에서 침전된 생성물의 고체-액체 분리 (특히 여과);
·또는
1. 반응 혼합물을 반응 온도 미만의 온도까지 냉각시킴, 및
2. 침전된 생성물의 고체-액체 분리 (특히 여과).
생성물이 고체-액체 분리 (특히 여과)에 의해 단리되는 구체예 3) 및 4)의 공정은 부분입체선택적 공정이다. 상기 공정은 일반적으로 단리된 (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물을 90% 초과, 특히 95% 초과, 특히 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 도출한다 (가능한 부차적 부분입체이성질체에 있어서는 (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, (1R*,4R*,5R*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, 및 (1R*,4R*,5S*,6R*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온). 특정한 구체예에서, 식 (II)의 화합물: (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온의 본질적으로 순수한 부분입체이성질체가 단리된다.
5) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 식 4의 화합물, 또는 상기 식 10의 화합물이 식 2의 화합물로부터 수득되고:
Figure 112013043192355-pct00012
식 2
여기서
Ar는 아릴 기를 나타내고;
-OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내고;
-COOR3는 에스테르 기를 나타낸다.
6) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 상기 공정이 식 4의 화합물의 고리화를 포함하는 경우, 상기 식 4의 화합물은
· 에스테르 기 -COOR3의 직접적인 환원, 또는, 바람직하게는,
· 먼저 식 2의 화합물의 에스테르 기 -COOR3의 상응하는 식 3의 알코올로의 환원:
Figure 112013043192355-pct00013
식 3
그리고 상기 알코올의 이후의 산화를 포함하는 일련의 반응 단계를 통해 상기 식 2의 화합물로부터 수득된다.
7) 또다른 구체예는 구체예 5)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 상기 공정이 식 10의 화합물의 고리화를 포함하는 경우, 상기 식 10의 화합물은 다음을 통해 식 2의 화합물로부터 수득된다
A) 일련의 다음 단계:
1. 식 2의 화합물의 에스테르 기 -COOR3의 상응하는 알코올로의 환원;
2. 케탈 보호기의 탈보호; 및
3. 이후 단계 1에서 수득된 알코올 기의 산화를 통해;
식 10의 화합물을 얻는 단계; 또는
B) 일련의 다음 단계:
1. 식 2의 화합물의 케탈 보호기의 탈보호;
2. 에스테르 기 -COOR3, 및 단계 1에서 얻은 케톤의, 개별적인 알코올로의 동시적인 환원; 및
3. 이후 단계 2에서 수득된 두 알코올 기의 동시적인 산화를 통해;
식 10의 화합물을 얻는 단계.
8) 또다른 구체예는 구체예 7)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 순서 A)에서, 식 2의 화합물의 에스테르 기 -COOR3의 상응하는 알코올로의 상기 환원, 이후 케탈 보호기의 상기 탈보호는, 식 11의 화합물을 도출한다:
Figure 112013043192355-pct00014
식 11.
9) 또다른 구체예는 구체예 7)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 순서 B)에서, 식 2의 화합물의 케탈 보호기의 상기 탈보호는, 식 8의 화합물을 도출하며:
Figure 112013043192355-pct00015
식 8
에스테르 기 -COOR3, 및 단계 1에서 얻은 케톤의 상기 동시적인 환원은, 식 9의 화합물을 도출한다:
Figure 112013043192355-pct00016
식 9.
10) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서, 상기 공정이 식 4의 화합물의 고리화를 포함하는 경우, 상기 식 4의 화합물은, 식 13의 화합물로부터 수득된다.
Figure 112013043192355-pct00017
식 13.
11) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른, 식 (II)의 화합물의 합성을 위한 공정에 관한 것이며:
Figure 112013043192355-pct00018
식 (II),
상기 공정은 식 4의 화합물의 고리화를 포함하고:
Figure 112013043192355-pct00019
식 4
여기서 상기 식 4의 화합물은 식 2의 화합물로부터:
Figure 112013043192355-pct00020
식 2
먼저 식 2의 화합물의 에스테르 기 -COOR3의 상응하는 식 3의 알코올로의 환원:
Figure 112013043192355-pct00021
식 3
및 이후의 상기 알코올의 산화를 포함하는 일련의 반응 단계를 통해 수득된다.
12) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 식 4의 화합물, 또는 상기 식 10의 화합물은, 상기 고리화를 위해 제자리에서(in situ) (즉 단리되지 않음) 사용된다.
13) 또다른 구체예는 구체예 5) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며; 여기서 상기 식 2의 화합물은:
Figure 112013043192355-pct00022
식 2
식 1의 카르보닐-함유 화합물의 전이 금속-촉매된 알파-아릴화에 의해 수득되고:
Figure 112013043192355-pct00023
식 1
여기서
Ar는 아릴 기를 나타내고;
-OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내고;
-COOR3은 에스테르 기를 나타낸다.
14) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 13)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 식 1의 화합물은:
Figure 112013043192355-pct00024
식 1
시클로헥스-2-에논이 말론산 디-에스테르와 커플링되는 단계를 포함하는 일련의 반응 단계에 의해 수득되며, 여기서 상기 말론산 디-에스테르는 식 R31OOC-CH2-COOR31을 가지고; 여기서 -COOR31은 에스테르 기를 나타낸다.
15) 또다른 구체예는 구체예 13) 또는 14)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 R3은 메틸이다. 구체예 14)에 따른 하위-구체예에서, R31이 R3(특히 메틸)과 상이한 경우에, 상기 에스테르 -COOR31은, 첫 번째 단계에서, R3이 특히 메틸인 에스테르 -COOR3으로 전환된다.
16) 또다른 구체예는 구체예 14) 또는 15)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 커플링 단계는 Shibasaki 등에 의한 문헌에 공개된 조건 하에서 실시된다 (T. Aria, H. Sasai, K.-I. Aoe, K. Okamura, T. Date, M. Shibasaki, Angew . Chem . Int . Ed . 1996, 35, 104-106; T. Ohshima, Y. Xu, R. Takita, M. Shibasaki, Tetrahedron 2004, 60, 9569-9588).
17) 또다른 구체예는 구체예 14) 내지 16)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 14의 화합물은:
Figure 112013043192355-pct00025
식 14
상기 커플링 단계의 생성물이다.
18) 또다른 구체예는 구체예 17)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 14의 화합물은 식 15의 화합물로 더욱 전환되며:
Figure 112013043192355-pct00026
식 15
이는 다시 탈카르복실화되어 식 1의 화합물을 제공한다.
19) 또다른 구체예는 구체예 13)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 1의 화합물은 식 15의 화합물로부터 수득된다:
Figure 112013043192355-pct00027
식 15.
20) 또다른 구체예는 구체예 18) 또는 19)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 15의 화합물은 약 120-150℃, 특히 약 135-145 ℃, 특히 약 140 ℃의 온도에서 탈카르복실화되고; 여기서 반응 혼합물은 다음을 포함한다:
· 식 15의 화합물의 당량당 약 2-5 당량의 양 (특히 LiCl의 약 2 당량)의 알칼리 금속 할라이드;
· 식 15의 화합물의 당량당 약 1-2 당량 (특히 약 1 당량)의 물; 및
· DMSO, DMF, N-메틸피롤리돈 및 디메틸아세트아미드 (특히 디메틸아세트아미드)로부터 선택된 극성 비프로톤성 용매.
21) 또다른 구체예는 구체예 14) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 1의 화합물(및, 개별적으로, 식 14 및 15의 화합물)은 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 수득된다. 개별적으로, 구체예 21)는 구체예 13)의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 1의 화합물은 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 사용된다.
22) 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 21) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 4의 화합물은 거울상이성질체적으로 농축된 부분입체이성질체의 혼합물로서; 바람직하게는 거울상이성질체적으로 본질적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물로서 사용된다.
어떠한 의심도 방지하기 위해, 구체예 22)는 특히 구체예 1) 내지 21) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 4a)의 화합물의 거울상이성질체적으로 농축된 부분입체이성질체의 혼합물이 식 2a)의 화합물의 거울상이성질체적으로 농축된 부분입체이성질체의 혼합물로부터 수득되고 이는 다시 거울상이성질체적으로 농축된 식 1a)의 화합물로부터 얻어지고; 또는 식 4b)의 화합물의 거울상이성질체적으로 농축된 부분입체이성질체의 혼합물은 식 2b)의 화합물의 거울상이성질체적으로 농축된 부분입체이성질체의 혼합물로부터 얻어지고 이는 다시 거울상이성질체적으로 농축된 식 1b)의 화합물로부터 수득된다:
Figure 112013043192355-pct00028
식 1a) 식 2a) 식 4a)
Figure 112013043192355-pct00029
식 1b) 식 2b) 식 4b)
구체예 22)에 따르면 거울상이성질체적으로 농축된 식 (IIa)의 화합물이 식 4a)의 화합물의 고리화로부터 수득되고, 개별적으로, 거울상이성질체적으로 농축된 식 (IIb)의 화합물은 식 4b)의 화합물의 고리화로부터 수득됨이 이해되며:
Figure 112013043192355-pct00030
Figure 112013043192355-pct00031
식 (IIa) 식 (IIb)
여기서 상기 공정은 구체예 1) 내지 21)에 제공된 세부사항을 약간의 차이를 감안하여(mutatis mutandis) 포괄한다.
23) 또다른 구체예는 구체예 5) 내지 9), 11) 또는 12) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며; 여기서 식 2의 화합물은
Figure 112013043192355-pct00032
식 2
시클로헥스-2-에논이 2-아릴 말론산 디-에스테르와 커플링되는 단계를 포함하는 일련의 반응 단계를 통해 수득되며, 여기서 상기 2-아릴 말론산 디-에스테르는 식 R31OOC-CHAr-COOR31를 갖는다.
24) 또다른 구체예는 구체예 23)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 R3은 메틸이다. 구체예 23)에 따른 하위-구체예에서, R31이 R3(특히 메틸)과 상이한 경우에, 상기 에스테르 -COOR31은, 첫 번째 단계에서, R3이 특히 메틸인 에스테르 -COOR3으로 전환된다.
25) 또다른 구체예는 구체예 23) 또는 24)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 16의 화합물은:
Figure 112013043192355-pct00033
식 16
상기 커플링 단계의 생성물이다.
26) 또다른 구체예는 구체예 23) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 커플링 단계는 Shibasaki 등에 의한 문헌에 공개된 조건 하에서 실시되어 (M. Shibasaki et al ., Angew . Chem. Int . Ed . 1996, 35, 104-106; M. Shibasaki et al ., Tetrahedron 2004, 60, 9569-9588) 아래의 식 16의 화합물을 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 얻는다.
27) 또다른 구체예는 구체예 25) 또는 26)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 16의 화합물은 식 17의 화합물로 더욱 전환되고:
Figure 112013043192355-pct00034
식 17
이는 다시 탈카르복실화되어 식 2의 화합물을 제공한다.
28) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (II)의 화합물은 식 (I)의 화합물로 더욱 전환된다:
Figure 112013043192355-pct00035
식 (I).
29) 또다른 구체예는 구체예 28)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (II)의 화합물의 식 (I)의 화합물로의 상기 전환은 탈리 단계를 통해 일어난다.
30) 또다른 구체예는 구체예 29)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 탈리 단계는 식 (II)의 화합물의 알코올 관능기의 활성화를 포함한다.
31) 또다른 구체예는 구체예 29) 또는 30)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 6의 화합물은:
Figure 112013043192355-pct00036
식 6
상기 탈리 단계의 중간체이다.
바람직한 하위-구체예에서, 상기 식 6의 화합물은 상대 배치 (1S*,2R*,3R*,4S*) 를 가지는 부분입체이성질체적으로 농축된 형태이다 [즉 상기 화합물은 (1S*,2R*,3R*,4S*)-6-옥소-3-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트임]:
Figure 112013043192355-pct00037
.
추가의 바람직한 하위-구체예에서, 상기 부분입체이성질체는 특히 거울상이성질체가 풍부하고 (바람직하게는 거울상이성질체로 본질적으로 순수함), 즉 절대 배치 (1R,2S,3S,4R) 또는 (1S,2R,3R,4S)를 갖는다.
32) 또다른 구체예는 구체예 28) 내지 31) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (I)의 화합물은 거울상이성질체적으로 농축된 식 (I)의 화합물의 (R,R)-, 개별적으로, (S,S)-이성질체로서 수득된다:
Figure 112013043192355-pct00038
Figure 112013043192355-pct00039
(R,R)-식 (I) (S,S)-식 (I).
어떠한 의심도 방지하기 위해, 구체예 32)는 특히 구체예 22)의 공정에 관한 것이다.
33) 또다른 구체예는 구체예 28) 내지 31) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (I)의 화합물은 라세미 형태로, 또는 임의의 비의 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되며; 여기서 거울상이성질체적으로 농축된 식 (I)의 화합물의 (R,R)-, 개별적으로, (S,S)-이성질체는:
Figure 112013043192355-pct00040
Figure 112013043192355-pct00041
(R,R)-식 (I) (S,S)-식 (I)
분취용 키랄 HPLC를 이용하는 거울상이성질체의 사후 분리에 의해 수득된다.
34) 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물의 합성을 위한 공정에 관한 것이며:
Figure 112013043192355-pct00042
식 (I)
여기서 상기 식 (I)의 화합물은 구체예 28) 내지 33) 중 어느 하나에 따라 식 (II)의 화합물로부터 수득되고;
여기서 상기 식 (II)의 화합물은 구체예 1) 내지 4), 11), 12), 또는 22) 중 어느 하나에 따라 식 4의 화합물로부터 수득되고;
여기서 상기 식 4의 화합물은 구체예 5) 또는 6) 중 어느 하나에 따라 식 2의 화합물로부터 수득되고;
여기서 상기 식 2의 화합물은 구체예 14) 내지 21) 중 어느 하나에 따라 식 1의 화합물로부터 수득된다.
35) 본 발명의 또다른 양태는 구체예 28) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물로 더욱 전환되고:
Figure 112013043192355-pct00043
식 (III)
여기서 R4는 유기금속성 시약 (특히 유기리튬, 유기마그네슘, 또는 유기붕소 시약)에 의해 도입될 수 있는 임의의 기를 나타내고; 특히 R4는 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 하위-구체예에서 상기 전환은 일련의 직접 부가 및 탈리에 의해; 또는 상기 유기금속성 시약과 식 18의 개별적인 에놀 트리플루오로메탄설포네이트의 커플링에 의해 일어난다
Figure 112013043192355-pct00044
식 18.
36) 또다른 구체예는 구체예 35)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 상기 전환은 부가-탈리 순서를 통해 일어난다.
37) 또다른 구체예는 구체예 36)에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 식 19의 화합물은 상기 부가-탈리 순서의 중간체이며:
Figure 112013043192355-pct00045
식 19
여기서 상기 식 19의 화합물은 식 (I)의 화합물의 케톤에 대한 상기 유기금속성 시약의 부가 반응에 의해 얻어진다.
38) 또다른 구체예는 구체예 36) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 R4는 Ar과 상이하며; 즉 식 (III)의 화합물은 C2-대칭성이 아니고:
39) 또다른 구체예는 구체예 35) 내지 38) 중 어느 하나의 공정에 관한 것이며, 여기서 식 (III)의 화합물은 거울상이성질체적으로 농축된 식 (III)의 화합물의 (R,R)-, 개별적으로, (S,S)-이성질체의 형태로 수득된다:
Figure 112013043192355-pct00046
Figure 112013043192355-pct00047
(R,R)-식 (III) (S,S)-식 (III).
40) 본 발명의 추가적인 양태는 신규한 식 4의 화합물에 관한 것이며:
Figure 112013043192355-pct00048
식 4
여기서
Ar는 아릴 기를 나타내고;
-OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타낸다.
이들 화합물은 특히 구체예 1) 내지 4), 11) 및 22)의 공정에서 핵심적인 중간체이다.
41) 본 발명의 추가적인 양태는 신규한 식 3의 화합물에 관한 것이며:
Figure 112013043192355-pct00049
식 3
여기서
Ar는 아릴 기를 나타내고;
-OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타낸다.
이들 화합물은 특히 구체예 6), 11) 및 22)의 공정에서 중간체이다.
42) 본 발명의 추가적인 양태는 신규한 식 2의 화합물에 관한 것이며:
Figure 112013043192355-pct00050
식 2
여기서
Ar는 아릴 기를 나타내고;
-OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내고;
-COOR3은 에스테르 기를 나타낸다.
이들 화합물은 특히 구체예 5), 11) 및 22)의 공정에서 중간체이다.
43) 본 발명의 추가적인 양태는 신규한 식 6의 화합물에 관한 것이며:
Figure 112013043192355-pct00051
식 6
여기서
Ar는 아릴 기를 나타낸다.
이들 화합물은 특히 구체예 31) 내지 34)의 공정에서 중간체이다.
44) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 40) 내지 42) 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물의 형태이며, 여기서 각각의 부분입체이성질체는 거울상이성질체적으로 농축된 (바람직하게는 거울상이성질체적으로 본질적으로 순수한) 형태이다. 어떠한 의심도 방지하기 위해, 하나의 입체중심은 각각의 식 2a), 4a) 및, 약간의 차이는 감안하여, 3a); 또는 식 2b), 4b) 및, 약간의 차이는 감안하여, 3b)에 도시된 바와 같이 거울상이성질체적으로 농축된 (바람직하게는 거울상이성질체적으로 순수한) 절대 배치에 있는 반면; 다른 입체중심은 조절이 되지 않아 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 생성한다.
45) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 43)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 식 6의 화합물은 상대 배치 (1S*,2R*,3R*,4S*)를 가지는 부분입체이성질체적으로 농축된 형태이다 [즉 상기 화합물은 (1S*,2R*,3R*,4S*)-6-옥소-3-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트임]:
Figure 112013043192355-pct00052
.
하위-구체예에서, 상기 부분입체이성질체는 특히 거울상이성질체가 풍부하며 (바람직하게는 거울상이성질체적으로 본질적으로 순수한), 즉 절대 배치 (1R,2S,3S,4R) 또는 (1S,2R,3R,4S)를 갖는다.
46) 또다른 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택된, 구체예 40)에 따른 식 4의 화합물에 관한 것이다:
2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세트알데히드; 및
2-페닐-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세트알데히드.
47) 또다른 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택된, 구체예 41)에 따른 식 3의 화합물에 관한 것이다:
2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올;
2-페닐-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올;
rac-(R*)-2-페닐-2-((R*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올; 및
rac-(R*)-2-페닐-2-((S*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올.
48) 또다른 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택된, 구체예 42)에 따른 식 2의 화합물에 관한 것이다:
메틸 2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트;
메틸 2-페닐-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트;
rac-(R*)-메틸 2-페닐-2-((R*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트; 및
rac-(R*)-메틸 2-페닐-2-((S*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트.
49) 또다른 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택된, 구체예 45)에 따른 식 6의 화합물에 관한 것이다:
(1R,2S,3S,4R)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트; 및
rac-(1S*,2R*,3R*,4S*)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트.
50) 본 발명의 추가적인 양태는 구체예 28) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 공정에 관한 것이며, 여기서 이러한 특정한 경우에 Ar이 페닐을 나타내는 식 (I)의 화합물은 다음 화합물 중 어느 하나로 더욱 전환된다:
rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르,
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르; 또는 특히
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르.
구체예 50)에 따른 그러한 다중단계 전환은 특히 WO2009/130679에 기술되어 있고 (실시예 1A, 2A, 3A), 상기 참고문헌은 그 전체로서 포함된다:
첫 번째 단계에서, 이러한 특정한 경우에 Ar이 페닐을 나타내는 (및 여기서 상기 식 (I)의 화합물이 라세미 또는 적절한 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 사용될 수 있음이 잘 이해되는) 식 (I)의 화합물은 (1R*,2R*,4R*)-2-히드록시-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르로 전환되며; 이는 다시 탈보호되어 화합물 (1R*,2R*,4R*)-(2-히드록시-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산이 되고; 이는 다시 3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민과 커플링되어 (1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-히드록시-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드를 제공하고; 이는 다시 환원되어 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올이 될 수 있고; 이는 다시 아실화되어 칼슘 통로 차단물질인 화합물 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르가 될 수 있다.
개념 "-OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타낸다"는 식 1c의 케톤을 보호하기에 적절한 임의의 케탈 기를 포괄하고:
Figure 112013043192355-pct00053
식 1c.
상기 개념은 특히 R1 및 R2는 독립적으로 아릴, C1 -6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -8-알킬을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2, 3, 또는 4이고, 상기 기는 아릴, 또는 C1 -4-알킬로 임의로 치환된 케탈 기를 포괄한다. 하위-구체예에서, 상기 개념은 R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬 (특히 C1 -4-알킬)을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2 또는 3을 나타내고, 상기 기는 C1 -4-알킬로 임의로 치환된 케탈 기를 포괄한다. 추가적인 하위-구체예에서, 상기 개념은 특히 R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2 또는 3 (특히 2)을 나타내는 케탈 기를 포괄한다.
개념 "-COOR3은 에스테르 기를 나타낸다"는 식 1d 또는 식 1e의 카르복실산을 보호하기에 적절한 임의의 에스테르 기를 포괄한다:
Figure 112013043192355-pct00054
Figure 112013043192355-pct00055
구조 1d 구조 1e.
상기 개념은 특히 R3이 아릴, C1 -6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -8-알킬을 나타내는 에스테르 기를 포괄한다. 하위-구체예에서, 상기 개념은 R3이 C1 -8-알킬 또는 벤질을 나타내는 에스테르 기를 포괄한다. 추가적인 하위-구체예에서, 상기 개념은 R3이 C1 -3-알킬을 나타내고, 특히 R3이 메틸을 나타내는 에스테르 기를 포괄한다.
유사하게, 개념 "-COOR31은 에스테르 기를 나타낸다"의 의미에서 R31은 아릴, C1 -6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -8-알킬을 나타내고; 또한, R31은 바람직하게는 R3과 동일하다. 하위-구체예에서, 상기 개념은 R31이 C1 -8-알킬 또는 벤질을 나타내는 에스테르 기를 포괄한다. 추가적인 하위-구체예에서, 상기 개념은 R31이 C1 -3-알킬을 나타내고, 특히 R31이 메틸을 나타내는 에스테르 기를 포괄한다. 임의의 R31은 널리 공지된 트랜스-에스테르화 방법을 이용하여 상응하는 R3으로 전환될 수 있다.
카르보닐-함유 화합물의 전이 금속-촉매된 알파-아릴화에서 에스테르 기가 일부 경우에 시아노 기로 교체될 수 있음이 널리 공지되어 있다. 카르복실산/에스테르 기에서 시아노 기로, 또는 시아노 기에서 카르복실산/에스테르 기로의 상호-전환은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 그러한 시아노 기의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
케톤 및 카르복실산을 위한 보호기의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들면 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999를 참조).
치환기 R4에 대해 사용된 개념 "유기금속성 시약에 의해 도입될 수 있는 임의의 기"는 케톤 카르보닐 기 상에 부가 반응을 만들어 낼 수 있는 유기금속성 시약을 통해 유치될 수 있는 모든 종류의 잔기를 의미한다. 특히, 상기 개념은 유기리튬, 유기마그네슘, 유기붕소, 유기알루미늄 또는 유기아연 시약; 특히 유기리튬, 유기마그네슘, 또는 유기붕소 시약을 이용하여 도입될 수 있는 임의의 잔기를 나타낸다. 그러한 잔기의 예는 알킬; 아릴; 알케닐; 그리고 플루오로, 알콕시, 아릴, 및 -CO-R5 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이고, 여기서 R5는 알킬 또는 알콕시이다. 또한, 일부 경우에 또한 헤테로아릴 기 가령 특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 유기금속성 시약을 통해 도입될 수 있다. 바람직한 그러한 잔기의 예는 알킬 및 아릴이다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 미치환된 (바람직함), 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 기인 페닐 또는 나프틸 기 (바람직하게는 페닐 기)를 의미하며, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 최대 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이시클릭 방향족 링을 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 가령 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴; 및 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 가령 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐이다. 바이시클릭 헤테로아릴 기의 예는 8-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 가령 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴; 9-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 가령 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜, 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딜; 및 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 가령 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 및 프탈라지닐을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬"은 일 내지 여덟 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알킬" (x 및 y는 각각 정수임)은 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -4)알킬 기는 일 내지 네 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 예는 특히 (C1 -4)알킬 기 가령 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
본 명세서에 단독 또는 조합으로 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 둘 내지 여섯 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알케닐" (x 및 y는 각각 정수임)은 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐 (또한 "비닐"로도 지칭됨), 2-프로페닐 (또한 "알릴"로도 지칭됨), 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 및 5-헥세닐, 특히 에테닐 또는 2-프로페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하며 여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y는 각각 정수임)는 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -4)알콕시 기는 식 (C1 -4)알킬-O-의 기를 지칭하며 여기서 용어 "(C1 -4)알킬"은 앞서 제공된 의미를 갖는다. 알콕시 기의 예는 특히 (C1 -4)알콕시 기 가령 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 에톡시 및 특히 메톡시이다.
용어 "플루오로알킬"은 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며 여기서 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y는 각각 정수임)은 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -3)플루오로알킬 기는 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하며 여기서 일 내지 일곱 개의 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬 기 가령 트리플루오로메틸이다.
용어 "플루오로알콕시"는 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭하며 여기서 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 용어 "(Cx -y)플루오로알콕시" (x 및 y는 각각 정수임)는 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 플루오로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들면 (C1 -3)플루오로알콕시 기는 일 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하며 여기서 일 내지 일곱 개의 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 플루오로알콕시 기의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시 기 가령 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 클로로를 의미한다.
용어 "고체-액체 분리"는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 일상적인 고체-액체 분리 기술을 지칭한다 (예를 들면 Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7th edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997을 참조). 특히, 상기 용어는 여과, 원심분리, 및 중력 침강법과 같은 기술; 특히 여과를 포함한다.
용어 "액체-액체 추출"은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 일상적인 액체-액체 추출 또는 세척 기술을 지칭한다 (예를 들면 Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7th edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997을 참조). 특히 상기 용어는 침강조, 사이클론, 원심분리기, 혼합-침강조, 모든 종류의 연속 접촉식 장비; 증류: 배치식(batch) 및 연속 증류; 및 초임계 유체 분리 기술을 이용하는 세척 또는 추출 기술을 포함한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치값 "X" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 명세서에서 X 마이너스 X의 10% 내지 X 플러스 X의 10%의 간격 확장을 지칭하며, 바람직하게는 X 마이너스 X의 5% 내지 X 플러스 X의 5%의 간격 확장을 지칭한다. 상기 용어 약이 범위 앞에 배치된 경우, 개별적인 간격이 상기 범위의 양쪽 값에 적용되어야 한다. 온도의 특정한 경우에, 온도 "Y" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 명세서에서 온도 Y 마이너스 10℃ 내지 Y 플러스 10℃의 간격 확장을 지칭하며, 바람직하게는 Y 마이너스 5℃ 내지 Y 플러스 5℃의 간격 확장을 지칭한다.
수치 범위를 기술하기 위해 단어 "사이" 또는 "내지"가 사용된 경우에, 지정된 범위의 양쪽 끝값이 상기 범위 내에 분명하게 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들면: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃)로 기술된다면, 이는 양쪽 끝값인 40℃ 및 80℃가 상기 범위 내에 포함됨을 의미하며; 또는 변수가 1과 4 사이 (또는 1 내지 4)인 정수로 정의된 경우, 이는 상기 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4임을 의미한다.
표현 % w/w는 고려되는 조성물의 총 중량에 대한 중량백분율을 지칭한다. 유사하게, 표현 v/v는 고려되는 두 가지 성분의 부피의 비를 지칭한다. 유사하게, 표현 % a/a는 바람직하게는 UV 흡수를 측정하는 크로마토그램에서 곡선하 면적 (즉 적분)에 대한 순도를 지칭한다. 표현 "vol"은 중량(예를 들면 반응물질의 kg으로)당 부피(예를 들면 용매의 L로)를 의미한다. 예를 들면 7 vol은 kg(반응물질) 당 7 리터(용매)를 의미한다.
용어 "농축된"은, 예를 들면 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서 특히 개별적인 거울상이성질체/부분입체이성질체가 개별적인 다른 거울상이성질체/부분입체이성질체(들)에 비하여 명시적으로 특정된 비 (약간의 차이는 감안하여: 순도)로 존재함; 및 일반적으로 적어도 60:40, 특히 적어도 70:30, 및 특히 적어도 90:10의 비(약간의 차이는 감안하여: 60%/70%/90%의 순도)로 존재함을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는 상기 용어는 개별적인 본질적으로 순수한 거울상이성질체/부분입체이성질체를 지칭한다.
예를 들면 "본질적으로 순수한"과 같은 개념에서 사용된 경우 용어 "본질적으로"는 본 발명의 맥락에서 특히 개별적인 입체이성질체/조성물/화합물 등이 개별적인 순수한 입체이성질체/조성물/화합물 등의 적어도 90, 특히 적어도 95, 및 특히 적어도 99 중량 백분율의 양으로 구성됨을 의미하는 것으로 이해된다.
입체이성질체의 상대 배치는 다음과 같이 표시된다: 예를 들면, (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온은, 라세미체라고 명시적으로 언급되지 않은 경우, (1R,4R,5S,6S)-6-히드록시-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, 또는 (1S,4S,5R,6R)-6-히드록시-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온, 또는 이들 두 거울상이성질체의 임의의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 따르면, 식 (I) 및 (II)의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해 제조된다. 일반적으로, 이들은 일반 반응식 1 내지 11에서 하기 개괄된 일반적인 반응 순서에 따라 제조된다.
출발 물질, 즉 식 15의 화합물은 문헌에 기술된 절차를 이용하여 수득할 수 있다 (Shibasaki et al., Tetrahedron 2004, 60, 9569-9588). 이들은 거울상이성질체적으로 농축된 형태, 또는 라세미체의 형태로 수득할 수 있다.
다음의 일반 반응식에서 거울상이성질체적으로 농축된 식 15의 출발 물질을 이용하는 변형에 대해 반응 순서가 예시된다. 그렇지만, 이러한 재현은 어떤 경우에도 본 공정을 그러한 거울상이성질체 선택적 경로에 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 하기에서, 치환기 R1 내지 R4 및 아릴은 구체예 1)에서 제공되는 특정한 의미를 갖는다.
일반 반응식 1:
Figure 112013043192355-pct00056
식 15 식 1
바람직하게는, 단계 a에서, 식 15의 화합물(여기서: 거울상이성질체적으로 농축된 형태); 여기서 바람직하게는 R3은 메틸을 표시하고, R1 및 R2는 함께 -CH2-CH2-를 표시함; 을 상승된 온도에서 극성 비프로톤성 용매 가령 DMSO, DMF, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드에서 2-5 당량의 양의 알칼리 금속 할라이드 및 1-2 당량의 양의 물 (둘다 식 15의 화합물의 당량당)로 처리한다. 바람직한 용매는 N-메틸피롤리돈 및 디메틸아세트아미드, 특히 디메틸아세트아미드이다. 바람직한 알칼리 금속 할라이드는 LiCl (바람직하게는 2 당량)이다. 물은 1 당량의 바람직한 양으로 사용된다. 적절한 반응 온도는 약 120-150 ℃, 특히 약 135-145 ℃, 특히 약 140 ℃이다. 용매 내 식 15의 화합물의 농도는 약 2-3 vol.이다(kg당 2-3 L 용매; 특히 약 2.6 vol.). 반응 시간은 보통 2-5 h, 특히 2-3 h이다. 반응의 완료 후에 혼합물을 여과하고, 케이크를 톨루엔으로 세척하고 (바람직하게는 약 0.5 vol.) 여액을 물로 세척하여 (바람직하게는 3 x 2 vol.) 식 1의 화합물을, 대개 저점성의 오일로서, 약 88%보다 높은 수율 및 약 97% a/a의 GC 순도로 수득한다.
이러한 단계의 기술적인 장점은:
· 식 1의 화합물이 거울상이성질체적 순도의 저하 없이 수득된다.
· 수율이 식 15의 화합물을 사용하는 공개된 프로토콜보다 실질적으로 더 높고 (DABCO을 이용하여 66% 수율, S. Blechert et al ., J. Am . Chem . Soc . 2004, 126, 3534를 참조), 그 반면 식 14의 화합물에 상응하게 케톤이 없이, 수율은 52%이었다 (LiCl/DMSO를 이용함, J. Mattay et al., Tetrahedron Asymmetry 2006, 17, 993을 참조).
· 공정이 매우 단축되고 더 높은 시간-공간 수율을 야기한다.
· 공정이 훨씬 빠르며 식 15의 화합물을 이용하는 공개된 프로토콜보다 더 적은 유닛 작업을 요한다 (DMSO에서 17 h 반응 시간, 이후 에틸 아세테이트에서 수성 워크업(work-up) 및 플래쉬 크로마토그래피, M. Shibasaki et al ., Tetrahedron 2004, 60, 9569를 참조).
· 대안적 공정에 비해 공정이 단순함 (식 14의 화합물에 상응하게 케톤이 없이 84-90% 수율, 일반적으로 DMSO 및/또는 물 내에서 효소적 가수분해 이후 탈카르복실화를 통함 (S. Ley et al., Chem . Eur . J. 2008, 14, 6155).
· 식 1의 화합물이 반응 혼합물의 단순 여과에 의해 수득되며, 따라서 용매 부피를 상당하게 최소화하고 유닛 작업의 수를 감소시킨다. 일반적으로, 반응의 완료 후에, 리튬 염을 먼저 물에 용해시키고, 이후 비 수-혼화성 용매로 용매를 교환한다.
일반 반응식 2:
Figure 112013043192355-pct00057
식 1 식 2
단계 b에서, 식 1의 화합물은 적절한 용매에서 염기(가령 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 tert-부톡사이드), 촉매(가령 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐, 팔라듐(II)아세테이트), 리간드 (입체적으로 거대 포스핀 가령 트리-tert-부틸포스핀 또는 그의 테트라플루오로보레이트 염)의 존재에서, 시판되는 할로-아릴 (X = Cl, 또는 Br; 특히 클로로- 또는 브로모-벤젠)을 이용하여 알파-아릴화된다. 바람직한 염기는 리튬 디이소프로필아미드이고 바람직한 용매는 톨루엔 및 헥산의, 예컨대 1: 2 v/v의 비의 혼합물이다. 염기로서, 리튬 디이소프로필아미드는 바람직하게는 식 1의 화합물의 당량당 1-3 당량의 양, 특히 1.2 당량의 양으로 사용된다. 바람직한 촉매는 각각 식 1의 화합물의 당량당 0.001-0.1 당량, 바람직하게는 0.002-0.01 당량, 특히 0.01 당량의 양으로, 리간드 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트와 조합된 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다. 반응은 약 -5 내지 40 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 30 ℃에서 수행된다. 반응 시간은 약 1-10 h, 특히 1-5 h, 및 바람직하게는 약 2 h이다. 반응의 완료 후에 시트르산 용액을 첨가하고, 이후 상이 나뉜다. 유기상을 물로 두 번 세척하고 이후 챠콜 (바람직하게는 1 wt.)로 처리한다. 유기상의 vol.를 감압하에 용매를 제거함으로써 조정한다. 바람직하게는 50-60% w/w 용액이 수득된다. 상기 용액을 이어지는 환원 단계 c에서 그대로 사용한다.
선행 기술에 비해 놀라운 발견은 문헌에서 금속 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디시클로헥실아미드가 리튬 디이소프로필아미드보다 우월한 것으로 언급되어 있는 반면 (J. F. Hartwig et al ., J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 12557를 참조), 리튬 디이소프로필아미드의 높은 반응성이다.
단계 b의 기술적 장점은:
· 톨루엔이 단계 b의 워크업 및 단계 c의 반응을 위해 사용된 용매이며, 따라서 용매 및 유닛 작업의 수를 감소시킨다.
일반 반응식 3:
Figure 112013043192355-pct00058
식 2 식 3
단계 c에서 식 2의 화합물을, 예컨대 톨루엔, THF, 또는 2-메틸 THF, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 LiAlH4를 이용하여 환원시켜, 식 3의 화합물을 얻는다. 바람직한 용매는 톨루엔 및 THF의 3.8: 1의 비의 혼합물이다. 용매 내 식 2의 화합물의 농도는 약 3-6 vol.이다 (당량당 2-6 L 용매; 특히 약 3.7 vol.). LiAlH4은 식 2의 화합물의 당량당 0.5-2 당량의 양, 특히 0.55 당량의 양으로 사용된다. 반응은 약 5-15 ℃에서 톨루엔 내 식 2의 화합물의 용액에 THF 내 LiAlH4의 용액을 부가함으로써 수행된다. 약 30-60 분 후에 다음을 이어서 부가함으로써 혼합물을 퀀칭시킨다: 10-20 ℃에서 1.) THF (0.2 vol.) 내 물 (0.07 vol.)의 혼합물, 2.) 30% NaOH (0.07 vol.) 및 3.) 물 (0.22 vol.). 챠콜을 통한 여과 후에 용매를 제거하여 식 3의 화합물을, 일반적으로 오일로서, 고순도 (> 95% a/a GC)로 고수율(> 95%)을 얻는다. 상기 반응의 바람직한 변형에서 톨루엔을 감압하에 날려보내어 톨루엔의 최종 함량이 식 3의 화합물 내에서 2% w/w 미만에 도달하게 한다.
단계 c의 기술적 장점은:
· 톨루엔이 단계 b 및 c 둘다를 위해 사용된 용매이며, 따라서 유닛 작업의 부피 및 수가 최소화된다.
· 반응 및 퀀칭이 고도로 단축된다.
일반 반응식 4:
Figure 112013043192355-pct00059
식 3 식 4 식 5
단계 d에서, 식 3의 화합물을 KBr 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실의 존재에서 시판되는 표백제 (12-14% w/w)와 반응시켜 식 4의 화합물을 수득한다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에스테르(가령 EtOAc 또는 iPrOAc) 또는 염소계 탄화수소(가령 DCM)이다. 바람직한 용매는 EtOAc이다. 표백제 (NaOCl 용액)의 양은 식 3의 화합물의 당량당 1.0-1.5 당량, 바람직하게는 1.1-1.2 당량이다. KBr 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 두 가지 모두의 양은 식 3의 화합물의 당량당 0.005-0.02 당량, 바람직하게는 0.01 당량이다. 반응은 약 0-20 ℃, 바람직하게는 약 5-10 ℃에서 수행된다. 반응의 완료 후에 과량의 표백제를 나트륨 티오설페이트 용액으로 퀀칭시키고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조할 때까지 증발시켜 식 4의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 (60:40 내지 70:30), 일반적으로 오일로서 얻는다. 단계 d의 변형에서, 식 4의 화합물을 함유하는 유기층을 셀라이트(Celite)로 여과하여 미량의 고체 입자를 제거한다. 단계 d의 또다른 변형에서, 식 4의 화합물을 단리하지 않고: 오로지 물 및 염수 세척만 수행하고 이후 EtOAc를 증류시킴으로써 농도를 조정하고, 반응을 단계 e를 이용하여 지속한다. 상기 반응의 또다른 변형에서 출발 물질 (즉 3의 무첨가 오일) 내 잔여 톨루엔 함량이 감압하에 용매를 제거함으로써 감소되고 2% w/w 미만으로 조절된다.
단계 d의 기술적 장점은:
· 동일한 용매가 단계 d 및 e를 위해 사용되어 식 4의 화합물을 함유하는 유기층이 단계 e와 겹쳐지는 것을 허용한다.
· 이러한 겹침이 또한 식 4의 화합물에 열적 스트레스를 줄 수 있는 추가적인 유닛 작업을 최소화한다.
단계 e에서 식 4의 화합물을 고리화하여 식 5의 화합물을 얻는다 [식 (IIa)의 거울상이성질체적으로 농축된 부분입체이성질체에 해당함]. 바람직하게는 상기 고리화는 산의 존재에서 진행된다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에스테르(가령 EtOAc 또는 iPrOAc), 알코올(가령 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에테르(가령 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 tert -부틸메틸에테르), 케톤(가령 아세톤), 염소계 탄화수소(가령 DCM), 또는 아세토니트릴이다. 바람직한 용매는 EtOAc이다. 적절한 산은 수성 무기산(가령 수성 HCl 또는 HBr) 또는 수성 H3PO4이다. 바람직한 산은 약 3-32%, 바람직하게는 약 32%의 농도의 수성 HCl이다. 산의 양은 식 4의 화합물의 당량당 약 0.1-2 당량, 특히 약 0.1-1 당량, 특히 약 0.3 당량이다. 상기 반응은 약 20-75 ℃, 특히 약 45-70 ℃, 특히 약 50 ℃에서 수행된다. EtOAc 내 식 4의 화합물의 농도는 약 1-5 vol. (즉 식 4의 화합물의 kg당 약 1-5 L EtOAc), 특히 약 1-2 vol.이다. 반응 시간은 약 1-5 h, 특히 약 2-3 h이다. 반응의 완료 후에 혼합물은 고체-액체 분리에 의해 마무리된다. 예를 들면 이를 약 10℃까지 냉각시키고, 상기 온도에서 약 16 h 동안 교반하고 여과하고, 이후 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 식 5의 화합물을 이성질체적으로 순수한 형태로 (> 99%) 무색 결정질 고체로서 얻는다. 단계 e의 변형에서, 식 5의 화합물의 현탁액을 약 0℃까지 냉각시키고, 여과하기 전에 약 0 ℃에서 약 1-5 h 동안 교반한다.
단계 e의 기술적 장점은:
· 동일한 용매가 단계 d 및 e를 위해 사용되어 식 4의 화합물을 함유하는 유기층이 단계 e로 겹치는 것을 허용한다.
· 이러한 겹침이 또한 식 4의 화합물에 열적 스트레스를 줄 수 있는 추가적인 유닛 작업을 최소화한다.
· 고리화가 데스-페닐 기질을 이용하는 선행 기술(5M 인산/THF 1: 1, 환류, 4 h, J. Mattay et al ., Tetrahedron : Asymmetry 2006, 993를 참조)에 비해 더 온화한 조건(가령 더 낮은 온도, 더 온화한 산, 산의 더 적은 당량, 및 더 짧은 반응 시간) 하에서 진행된다.
· 상기 고리화는 데스-페닐 기질을 사용하는 선행 기술과 비교할 때 더 쉬운 워크업으로 식 5의 화합물의 바람직한 이성질체를 얻고, 따라서 유닛 작업 ((i) NaOH을 이용한 중화, (ii) 건조될 때까지 증발, (iii) 수성 워크업, DCM으로 추출, (iv) DCM 층을 물 및 염수로 세척, (v) Na2SO4 상에서 건조, (vi) 석유 에테르 및 디에틸 에테르를 이용한 플래쉬 크로마토그래피, Bettolo et al., Helv . Chim . Acta 1998, 81, 2375를 참조; 및 유사한 워크업 (J. Mattay et al ., Tetrahedron : Asymmetry 2006, 993을 참조)을 감소시킨다.
· 게다가, 공정은 매우 높은 부분입체이성질체적 과량으로 식 (II)의 화합물을 도출한다. 반응 혼합물 내에 형성된 주요 이성질체의 부분입체이성질체 순도가 일반적으로 70% 보다 높다.
· 고체-액체 분리에 의해 단리되는 경우, 식 (II)의 화합물은 단계 b에서 사용된 식 1의 화합물의 거울상이성질체적 순도에 따라 높은 부분입체이성질체적 순도 (식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물의 혼합물로 수득되며; 일반적으로는 > 99% 부분입체이성질체 순도로 수득된다.
· 출발 물질의 거울상이성질체적으로 농축된 에피머(epimer) (거울상이성질체적으로 농축된 식 1의 화합물로부터 생성된 것)가 사용되는 경우, 거울상이성질체적 과량이 고리화 단계 e 동안 보존된다.
· 단리되는 수율은 공개된 프로토콜에 비해 더 높은, 60 내지 70%이다. 페닐 치환기가 존재하지 않는 구조 4의 화합물로 출발하면, 수율이 더 낮다 (수성 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피 이후 38% 수율, J. Mattay et al ., Tetrahedron : Asymmetry 2006, 993를 참조; 수성 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피 이후 61% 수율, M. Bettolo et al ., Helv . Chim . Acta 1998, 81, 2375를 참조).
일반 반응식 5:
Figure 112013043192355-pct00060
식 5 식 6 식 7
단계 f에서, 식 5의 화합물 [여기서: 식 (IIa)의 거울상이성질체적으로 농축된 부분입체이성질체에 해당함]은 염기의 존재에서 상응하는 식 6의 메실레이트 유도체로 전환된다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에테르(가령 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 tert -부틸메틸에테르), 극성 비프로톤성 용매(가령 DMSO, DMF, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드) 또는 염소계 탄화수소(가령 DCM)이다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔이다. 바람직한 시약은 메탄설포닐 클로라이드이며 이것은 식 5의 화합물의 당량당 약 1-2 당량, 바람직하게는 약 1.3 당량으로 사용된다. 적절한 염기는 식 5의 화합물의 당량당 약 1.5-3 당량, 바람직하게는 약 1.5 당량의 양의 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 피리딘이다. 상기 반응은 약 10-25 ℃에서 약 10-60분간 수행된다. 반응의 완료 후에 물을 부가하고, 이후 상을 분리하고 단계 g의 용매로 용매를 교환한다. 대안적으로, 상기 활성화는 실온에서 DCM 내 트리에틸아민의 존재에서 식 5의 화합물을 벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 성취될 수 있다. 대안적으로, 식 6의 화합물은 헵탄/EtOAc (1: 1 v/v) 또는 톨루엔으로부터의 결정화에 의해 결정질 형태로 수득할 수 있다.
단계 g에서, 식 6의 화합물은 메탄설폰산의 탈리에 의해 식 7의 화합물로 전환된다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 또는 자일렌), 극성 비프로톤성 용매(가령 DMSO, 설폴란, DMF, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드), 고비점 니트릴(가령 아세토니트릴 또는 부티로니트릴), 고비점 에테르(가령 비스(2-메톡시에틸)에테르), 고비점 질소 염기(가령 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔), 또는 피리딘(가령 피리딘, 2,6-루티딘 또는 2,4,6-콜리딘)이다. 반응은 약 85-160 ℃, 바람직하게는 약 100-150 ℃에서 수행된다. 반응 시간은 10분-16 h로 달라지나, 보통 약 0.5-2 h이다.
바람직한 변형에서, 반응 단계 g는 염기의 존재에서 상기 언급된 용매를 이용하여 수행된다. 이러한 경우에, 염기성 용매 가령 상기 언급된 고비점 질소 염기 또는 피리딘이 사용되는 경우에, 그러한 용매는 용매 및 염기로서 동시에 기능할 수 있다. 일반적으로, 적절한 염기는 아미딘 또는 구아니딘 염기(가령 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자바이시클로[4.4.0]데스-5-엔), 삼차 아민(가령 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 또는 테트라메틸프로필렌 디아민), 무기 염기(가령 칼륨 카르보네이트, 리튬 카르보네이트), 또는 알코올레이트(가령 메탄올, 에탄올 또는 tert-부틸 알코올의 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 염)이다. 상기 염기는 식 6의 화합물의 당량당 약 1-10 당량, 바람직하게는 약 1-2 당량의 양으로 사용된다. 용매 및 염기로서 동시에 사용되는 경우, 그러한 염기는 식 6의 화합물에 대하여 약 1-15 vol, 특히 5-10 vol의 양으로 사용된다. 가능한 첨가제는 아이오다이드(가령 NaI) 또는 리튬 염(가령 LiBr)이며, 식 6의 화합물의 당량당 약 0.1-1 당량의 양으로 사용된다. 특정한 변형에서, 탈리는 약 140 ℃에서 톨루엔 내 2 당량의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 존재에서 약 1 h 동안 달성된다. 또다른 특정한 변형에서, 탈리는 약 100 ℃에서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 내 약 1.5 당량의 Li2CO3의 존재에서 약 0.5 h 동안 달성된다.
두 번째 변형에서, 반응 단계 g는 염기 없이, DMSO 내 실리슘 디옥사이드의 존재에서 수행된다.
세 번째 변형에서, 반응 단계 g는 염기 없이 140-150 ℃에서 적절한 용매 가령 o-자일렌, 클로로벤젠, 3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, DMSO, 설폴란, DMF, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 2,4,6-콜리딘에서 1-2 h 동안 식 6의 화합물을 가열함으로써 수행된다. 상기 구체예를 위한 바람직한 용매는 설폴란, N-메틸피롤리돈 및 2,4,6-콜리딘이고, 가장 바람직한 용매는 2,4,6-콜리딘이다. 식 6의 화합물의 농도는 약 0.5-10 vol. (즉 식 6의 화합물의 당량당 0.5-10 L의 용매), 바람직하게는 약 1 vol.이다. 반응의 완료 후에 1N 염산을 부가하고 이후 적절한 용매(가령 iPrOAc, EtOAc, 톨루엔 또는 헵탄)를 부가한다. 바람직한 용매는 iPrOAc, EtOAc 또는 헵탄이다. 유기상을 희석된 수성 HCl로 세척하고 공비 증류로 건조시킨다.
단계 g의 바람직한 변형에서, 식 7의 화합물을 적절한 용매 가령 헵탄, tert-부틸메틸에테르, 헵탄과 tert-부틸메틸에테르의 혼합물로부터 결정화하여 단리한다. 결정화를 위한 바람직한 용매는 헵탄이다.
추가적인 변형에서, 단계 f 및 g가 겹치는데: 식 6의 화합물을 따라서 반응 혼합물의 단순 여과에 의해 수득하고 여액을 약 135 ℃에서 약 1-2 h 동안 교반하여 식 7의 화합물을 얻는다.
단계 f 및 g의 기술적 장점은:
· 단계 g가 고도로 집약적이며, 따라서 높은 산출을 가능하게 한다.
· 단계 f 및 g는, 특히 바람직한 공정이 사용된 경우, 식 (I)의 미정제 화합물을 높은 화학적 순도로 생성하며, 따라서 특히 식 (I)의 화합물이 저용해성 고체여서 미정제 생성물이 낮은 순도를 가질 경우 결정화하기 어려울 수 있는 경우에, 결정화에 의한 순도의 추가적인 향상을 가능하게 한다.
· 상기 두 단계 f 및 g가 겹치며 단일 용기에서 수행될 수 있고, 따라서 효율이 증가된다.
일반 반응식 6:
Figure 112013043192355-pct00061
식 5 식 7
대안적으로, 식 5의 화합물은 식 6의 화합물의 중간체 형성 없이 식 7의 화합물로 전환될 수 있다. 단계 h에서, 식 5의 화합물은 약 50-150 ℃에서 용매에서 또는 무첨가로, 적절한 브뢴스테드(Bronsted) 또는 루이스(Lewis) 산(가령 와 조합되거나 단일의 아세트산, 나트륨 아세테이트, 폴리인산, 티오닐 클로라이드, 포스포릴클로라이드, 또는 구리(I)클로라이드의 존재에서 디이소프로필카르보디이미드)으로 약 1-16 h 동안 처리된다. 바람직한 시약은 티오닐 클로라이드이다. 이러한 경우에, 반응은 무첨가로 약 50 ℃에서 약 3 h 동안 수행된다.
일반 반응식 7:
Figure 112013043192355-pct00062
식 (I) (R,R)-식 (I) (S,S)-식 (I)
대안적으로, 단계 i에서, 라세미 식 (I)의 화합물은 키랄 상 상의 크로마토그래피에 의해 두 가지 개별적인 거울상이성질체: (R,R)-식 (I) 및 (S,S)-식 (I)로 분리될 수 있다. 적절한 용매는 바람직하게는 75:25 v/v; 대안적으로는 0.01-0.3%의 트리에틸아민을 갖는 탄화수소 및 에스테르 가령 n-헵탄 및 EtOAc의 혼합물이다. 또한, 메탄올이 용리제로서 사용될 수 있다 (바람직하게는 0.01-0.3%의 트리에틸아민을 갖는 메탄올). 적절한 컬럼은 Chiralpak AS-V 또는 Chiralpak IA (예컨대 20 μm)을 포함한다.
단계 i의 기술적 장점은:
· 특히 식 (III)의 화합물의 제조를 위해 사용되는 경우에 두 거울상이성질체가 모두 접근가능하다.
· 키랄 고정상 상의 분리가 매우 효율적이다.
일반 반응식 8:
Figure 112013043192355-pct00063
식 2 식 8 식 9 식 10 rac-식 5
대안적으로, 라세미 형태의 식 5의 화합물 [구체예 4에 도시된 바와 같은 식 (II)의 바람직한 부분입체이성질체의 라세미체에 해당)]은 일반 반응식 8에 도시된 바와 같은 반응의 순서에 의해 수득될 수 있다. 단계 j에서, 식 2의 화합물(이성질체 혼합물)을 산과 반응시킴으로써 탈보호하여 식 8의 화합물(이성질체 혼합물)을 얻는다. 적절한 용매는 에테르, 에스테르, 방향족 용매, 염소계 용매 또는 알코올, 바람직하게는 THF이다. 적절한 산은 무기산, 바람직하게는 수성 HCl이다.
단계 k에서, 식 8의 화합물(이성질체 혼합물)의 케톤 및 에스테르 부분(moiety)을 모두 용매(가령 THF 또는 2-메틸 THF, 톨루엔 및 이들의 혼합물) 내에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 환원시켜 식 9의 화합물(이성질체 혼합물)을 얻는다.
단계 l에서, 식 9의 화합물(이성질체 혼합물)의 두 알코올 부분을 모두 KBr 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실의 존재에서 시판되는 표백제 (12-14% w/w)로 산화시켜 식 10의 화합물(이성질체 혼합물)을 얻는다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에스테르(가령 EtOAc 또는 iPrOAc) 또는 염소계 탄화수소(가령 DCM)이다. 바람직한 용매는 EtOAc이다.
단계 m에서 식 10의 화합물(이성질체 혼합물)을 산의 존재에서 고리화하여 rac.-식 5의 화합물을 얻는다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에스테르(가령 EtOAc 또는 iPrOAc), 알코올(가령 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에테르(가령 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 tert -부틸메틸에테르), 케톤(가령 아세톤), 염소계 탄화수소(가령 DCM), 또는 아세토니트릴이다. 바람직한 용매는 EtOAc이다. 적절한 산은 수성 무기산(가령 수성 HCl 또는 HBr) 또는 수성 H3PO4이다. 바람직한 산은 약 3-32%, 바람직하게는 약 32%의 농도의 수성 HCl이다. 산의 양은 식 10의 화합물의 당량당 약 0.1-2 당량, 특히 약 0.1-1 당량, 특히 약 0.3 당량이다. 반응은 약 20-75 ℃, 특히 약 45-70 ℃, 특히 약 50 ℃에서 수행된다. 반응 시간은 약 1-5 h, 특히 약 2-3 h이다. 수성 워크업 후에, 식 5의 화합물은 헵탄, tert-부틸메틸에테르 또는 이들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 부분입체이성질체적으로 본질적으로 순수한 형태로 단리된다. 동일한 공정이 일반 반응식 8에 도시된 거울상이성질체적으로 농축된 화합물에 대해 사용되어 부분입체이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 농축된 식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
일반 반응식 9:
Figure 112013043192355-pct00064
식 3 식 11 식 10 rac-식 5
대안적으로, 식 5의 화합물은 일반 반응식 9에 도시된 바와 같은 일련의 반응에 의해 수득할 수 있다. 단계 n에서, 식 3의 화합물(이성질체 혼합물)을 산과 반응시켜 탈보호하여 식 11의 화합물(이성질체 혼합물)을 얻는다. 적절한 용매는 에테르, 에스테르, 방향족 용매, 염소계 용매 또는 알코올, 바람직하게는 THF이다. 적절한 산은 무기산, 바람직하게는 수성 HCl이다.
단계 o에서, 식 11의 화합물(이성질체 혼합물)의 알코올을 KBr 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실의 존재에서 시판되는 표백제 (12-14% w/w)를 이용하여 산화시켜 식 10의 화합물(이성질체 혼합물)을 얻는다. 적절한 용매는 방향족 용매(가령 톨루엔 또는 벤젠), 에스테르(가령 EtOAc 또는 iPrOAc) 또는 염소계 탄화수소(가령 DCM)이다. 바람직한 용매는 DCM 또는 EtOAc이다. 식 5의 화합물을 단계 m에서, 일반 반응식 8에 기술된 바와 같이 수득한다. 일반 반응식 9에 도시된 거울상이성질체적으로 농축된 화합물에 대해 동일한 공정을 사용하여 부분입체이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 농축된 식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
일반 반응식 10:
Figure 112013043192355-pct00065
식 12 식 13 식 4
대안적으로, 식 4의 화합물은 문헌에서 라세미체의 형태로 공지된 식 12의 니트릴 화합물로부터 수득할 수 있다 (T. Strzalko, J. Seyden-Penne, L. Wartski, J. Corset, M. Castella-Ventura, F. Froment, J. Org. Chem 1998, 3295-3301). 단계 p에서, 식 12의 화합물(이성질체 혼합물)을 산의 존재에서 적절한 알코올, 바람직하게는 에틸렌 글리콜을 이용하여 케탈로서 보호한다. 적절한 용매는 에테르, 방향족 용매, 염소계 용매 또는 알코올, 바람직하게는 톨루엔이다. 적절한 산은 수성 무기산 또는 설폰산, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산이다.
단계 q에서, 식 13의 화합물(이성질체 혼합물)의 니트릴 기를 식 4의 알데히드로 환원시킨다. 적절한 환원제는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이다. 적절한 용매는 탄화수소, 에테르, 방향족 용매 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 헵탄 및 THF의 혼합물이다. 반응 온도는 -80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 30 ℃이다. 일반 반응식 10에 도시된 거울상이성질체적으로 농축된 화합물에 대해 동일한 공정을 사용하여 부분입체이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 농축된 식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
일반 반응식 11:
Figure 112013043192355-pct00066
식 (I) 식 (III)
단계 r에서, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다. 이는 공개된 절차와 유사하게(다만 디케톤이 기질이고, 먼저 에놀 트리플레이트의 합성을 이용하고 이는 이후에 Pd 촉매의 존재에서 그리냐르(Grignard) 시약과 커플링됨, Hayashi et al., J. Am . Chem . Soc . 2004, 126, 13584를 참조) 또는 (일차 하위단계) 유기금속성 시약, 이후 (이차 하위단계) 탈수화의 연속적 처리에 의해 성취될 수 있다. 적절한 유기금속성 시약은 유기리튬, 유기마그네슘, 또는 유기붕소 화합물, 바람직하게는 유기마그네슘 시약(그리냐르 시약)이다. 추가적인 금속 염 가령 세륨 트리클로라이드 또는 란타넘 트리클로라이드, 아연 디클로라이드, 구리 클로라이드, 리튬 클로라이드, (트리메틸실릴)마그네슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드가 부가될 수 있다. 유기금속성 시약과의 반응은 -80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -10 내지 30 ℃에서 수행된다. 일차 하위단계를 위한 적절한 용매는 에테르 (가령 THF 또는 2-메틸 THF, 디메톡시메탄) 및 방향족 용매(가령 톨루엔), 바람직하게는 THF 또는 톨루엔 및 이들의 혼합물이다. 이차 하위단계에서 중간체는 산, 바람직하게는 수성 무기산, 가장 바람직하게는 수성 HCl으로 처리되거나; 설포닐클로라이드, 특히 메탄설포닐클로라이드로 처리된다. 이차 하위단계는 20-100℃, 바람직하게는 20-40 ℃에서 수행된다. 수성 워크업으로 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있는 디엔을 얻는다. 한 변형에서, 식 (I)의 화합물은 유기금속성 시약에 부가될 수 있다. 일반 반응식 11에 도시된 공정을 거울상이성질체적으로 농축된 화합물에 대해 유사하게 사용하여 거울상이성질체적으로 농축된 식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 r의 기술적 장점은:
· 식 14의 화합물을 제조하기 위해 식 (III)의 화합물의 두 거울상이성질체가 모두 Shibasaki 절차에서 알맞는 촉매를 선택함으로써 합성될 수 있다.
· 합성이 고수율이고, 효율적이며 대규모에 적절하다.
· 촉매작용에 있어서 이제껏 전례없는 효과를 가지는 C1- 또는 C2-대칭성 키랄 디엔의 합성에서의 유연성이 존재한다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다.
실시예
모든 주어진 온도는 외부 온도이며 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR (400MHz) 또는 13C-NMR (100MHz)에 의해 특성분석된다 (Bruker; 화학적 이동은 사용된 용매에 대하여 ppm으로 제공된다; 다중도: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항; p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓음, 커플링 상수는 Hz로 제공됨); LC-MS, GC, 및 키랄 HPLC에 의한 정량적 NMR(방법이 하기에 정의됨)에 대한 내부 표준은 1,4-디메톡시벤젠이었다; tR은 분으로 제공된다. 융점은 Buechi 융점 장치 B540에서 측정되며 보정되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 수율은 그대로 제공된다. 보정된 수율은 출발 물질 및 생성물의 내부 표준으로 NMR 어세이를 이용하여 보정된다.
GC-MS:
Thermo Trace GC Ultra, Thermo DSQ II MS 검출기, Thermo TriPlus 자동샘플러
Figure 112013043192355-pct00067
LC-MS 방법 1:
Agilent G1956B (MS, 이온화: ESI+, APCI), Agilent G1312B Bin Pump, Agilent G1315C DAD, Agilent G1316B (온도조절 컬럼 구획), Agilent G1367C (자동 샘플러)
Figure 112013043192355-pct00068
LC-MS 방법 2:
LC-방법 1과 동일한 기기
Figure 112013043192355-pct00069
키랄 HPLC 방법:
Dionex HPG-3400SD Bin pump, Dionex DAD-3000
Figure 112013043192355-pct00070
약어 (본 명세서 및 상기 설명에서 사용된 것):
Figure 112013043192355-pct00071
실시예 1:
방법 A를 이용하는 화합물 7의 제조:
Figure 112013043192355-pct00072
도식 1: 단계 a - g의 반응 순서: 방법 A
화합물 15를 공개된 절차에 따라 합성하였다, 예를 들면 M. Shibasaki et al.: Angew . Chem . Int . Ed . 1996, 35, 104-106, Tetrahedron 2004, 60, 9569-9588을 참조.
화합물 1: 메틸 2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트
Figure 112013043192355-pct00073
30 L 스틸강-코팅된 반응기에 DMAc (15 L) 내 화합물 15 ((R)-디메틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)말로네이트, 5.99 kg, 85% w/w)를 채웠다. 물 (0.4 L), LiCl (1.872 kg)을 부가하였다. 용액을 120-136 ℃로 5 h 넘게 가열하였다. 120 ℃에 도달한 후에 침전물이 형성되었고 기체 발생이 기포 없이 시작되었다. IPC가 99%초과의 전환을 나타내었다. 혼합물을 30 ℃까지 냉각하고 셀라이트 (1.2 kg)로 채운 10 L 누체(nutsche)로 여과하고 톨루엔 (3.5 L)으로 세정하였다. 여액을 반응기에 채우고 물 (3 x 12 L)로 세 차례 세척하였다. 유기상을 100 ℃ 쟈켓 온도 및 500-110 mbar에서 건조할 때까지 농축하여 화합물 1을 저점성의 오일로서 얻었다. 수율: 4.2 kg (89%), NMR 어세이: 84% w/w (그 중 12% w/w 톨루엔); GC-MS: 97% a/a, tR = 2.37, [M+1]+ = 215; 1H-NMR (CDCl3): δ = 3.95 (s, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.03-2.20 (m, 1 H), 1.70-1.87 (m, 4 H), 1.38-1.66 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 0.86-1.06 (m, 1 H).
화합물 2: 메틸 2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00074
건조한 30 L 스틸강-코팅된 반응기에 헥산 (8.3 L) 내 33% 헥실 리튬 이후 톨루엔 (16 L)을 부가하였다. 디이소프로필아민 (3.2 L)을 0-10 ℃에서 30분에 걸쳐 냉각시키면서 부가하고 이후 톨루엔 (0.5 L)으로 세정하였다. (R)-메틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)아세테이트 (화합물 1, 4.0 kg, 86% w/w)을 무첨가로 5-10 ℃에서 45분에 걸쳐 냉각시키면서 부가하고, 이후 톨루엔 (1.5 L)으로 세정하였다. 희뿌연 밝은-황색 혼합물을 10분간 5-10 ℃에서 교반하였다. Pd2(dba)3 (172 g) 및 P(tBu)3 . HBF4 (55 g)을 부가하고 이후 불활성화하였다. 브로모벤젠 (2.94 kg)을 기포가 발생할 때까지 3 주기의 진공을 통해 공급 탱크 내에서 탈기하고, 이후 질소로 퍼징하였다. 브로모벤젠을 10-15 ℃에서 15분에 걸쳐 부가하였다. 흑색 혼합물을 쟈켓을 20 ℃로 조정하여 20 ℃까지 가온하고 2 h 45분간 교반하였다. IPC (GC)는 99% 전환을 나타내었다. 물 (9.6 L) 내 시트르산 일수화물 (2.4 kg)의 용액을 20-30 ℃에서 부가하고 어두운 층을 분리하였다. 유기상을 물 (2 x 12 L)로 두 차례 세척하였다. 챠콜 (400 g)을 유기상에 부가하고 이를 20-30 ℃에서 30분간 교반하였다. 이후 유기상을 셀라이트의 패드 (750 g) 상에 여과하고 이후 여과 케이크를 톨루엔 (2 L)으로 최종 세정하였다. 유기상을 반응기에서 60 ℃ 쟈켓 온도 및 210-58 mbar에서 농축하고 최종적으로 톨루엔 (0.4 vol., 1.6 L)을 부가하여 바람직한 농도까지 조정하였다. 상기 용액 (8.85 kg)을 다음 단계에서 사용하였다. 표본을 꺼내어, 수율 및 순도 측정을 위해 건조할 때까지 증발시켰다: 적-갈색 오일로서 화합물 2의 4.97 kg 함량. 수율: 5 kg (정확한 수율은 다음 단계 후에 측정하였다). 표본의 NMR 어세이: 82% w/w; GC-MS: 96% a/a, tR = 3.34, 3.38 (이성질체의 쌍, 1: 2), [M+1]+ = 291.
라세미 화합물 2 이성질체 1 및 이성질체 2의 분석용 기준 샘플을 톨루엔/EtOAc (95: 5)을 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 수득하였다. 더 극성인 이성질체 1 (TLC)을 TBME로부터 추가로 결정화하였다.
Figure 112013043192355-pct00075
Figure 112013043192355-pct00076
rac. 화합물 2 이성질체 1 rac. 화합물 2 이성질체 2
기준 샘플: rac.-화합물 2의 이성질체
rac. 화합물 2 이성질체 1, 무색 결정질 고체, 단결정 X-선 구조 분석에 의해 입증된 것과 유사한 배열; m.p. = 87 ℃ (DSC에 의한 피크); TLC: Rf = 0.30 (톨루엔/EtOAc 9: 1); GC-MS: 97% a/a, tR = 3.43, [M+1]+ = 291. LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.74, [M+1]+ = 291; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.23-7.41 (m, 5 H), 3.93-4.08 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 3.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.33-2.46 (m, 1 H), 1.84-1.93 (m, 1 H), 1.61-1.80 (m, 2 H), 1.26-1.56 (m, 4 H), 0.70-0.85 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 173.72, 137.58, 128.55, 128.51, 127.34, 108.92, 64.34, 64.27, 58.14, 51.80, 40.03, 38.98, 34.84, 29.02, 22.69.
rac. 화합물 2 이성질체 2, 황색 오일, rac. 화합물 2 이성질체 1의 단결정 X-선 구조 분석을 이용한 추론에 의해 유사하지 않은 배열; TLC: Rf = 0.33 (톨루엔/EtOAc 9: 1); GC-MS: 96% a/a, tR = 3.41, [M+1]+ = 291; LC-MS 방법 1: 95% a/a, tR = 1.67, [M+1]+ = 291. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.23-7.39 (m, 5 H), 3.72-3.95 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 3.31 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.34-2.48 (m, 1 H), 1.33-1.86 (m, 6 H), 0.97-1.15 (m, 2 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 128.60, 127.34, 64.05, 64.1.5, 58.19, 51.81, 38.79, 38.60, 34.75, 30.50, 22.80.
화합물 3: 2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00077
반응기를 톨루엔 (5.9 L) 그리고 THF (3.9 L) 내 2.4N LiAlH4의 용액으로 채웠다. 공급 탱크를 화합물 2 (4.914 kg, 잔사의 82% w/w)의 톨루엔 용액 (8.85 kg) 및 추가적인 톨루엔 (3.9 L)으로 채웠다. 상기 용액을 1 h에 걸쳐 5-15 ℃에서 LiAlH4 용액에 부가하였다. 반응물을 10-20 ℃에서 30분간 교반하였다. IPC (GC)가 > 99% 전환을 표시하였다. 물 (350 mL) 및 THF (990 mL)의 혼합물을 13-22 ℃에서 40분에 걸쳐 부가하였다. 15% NaOH-용액 (350 mL)을 10-20 ℃에서 20분에 걸쳐 부가하였다. 물 (1.1 L)을 10-20 ℃에서 5분에 걸쳐 부가하였다. 챠콜 (0.5 kg, 과립형)을 부가하고 혼합물을 20 ℃에서 2 h동안 교반하고 이후 셀라이트 (0.6 kg) 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (2 L)으로 세척하였다. 여액을 50-55 ℃ 배치(batch) 온도 및 500-25 mbar에서 건조할 때까지 농축하여 화합물 3을 저점성의 짙은색 오일로서 얻었다. 수율: 4.4 kg, 99%. 두 단계에 걸쳐 어세이-보정된 수율: 4 kg 화합물 1 (어세이 86% w/w)은 4.4 kg 화합물 3 (어세이 81% w/w), 84% 수율을 제공하였다. NMR 어세이: 81% w/w (11% w/w 톨루엔); GC-MS: 96% a/a, tR = 3.40, 3.49 (이성질체의 쌍), [M-18+1]+ = 245.
rac. 화합물 3 이성질체 1 및 이성질체 2의 분석용 기준 샘플을 헵탄/EtOAc (8: 2)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그로피에 의해 수득하였다. 더욱 극성인 이성질체 1 (TLC)을 이성질체 1이라고 표시하였다. 상대 배치는 단지 잠정적으로 할당된다.
Figure 112013043192355-pct00078
Figure 112013043192355-pct00079
rac. 화합물 3 이성질체 1 rac. 화합물 3 이성질체 2
기준 샘플: rac.-화합물 3의 이성질체
rac. 화합물 3 이성질체 1, 무색 오일; TLC: Rf = 0.23 (톨루엔/EtOAc 7 : 3); GC-MS: 98% a/a, tR = 3.44, [M-18+1]+ = 245; LC-MS 방법 1: 98% a/a, [M-61]+ = 201; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.16-7.44 (m, 5 H), 3.77-4.05 (m, 6 H), 2.58-2.73 (m, 1 H), 1.88-2.11 (m, 2 H), 1.16-1.85 (m, 7 H), 0.63-1.03 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 141.12, 128.77, 128.61, 126.84, 109.29, 64.74, 64.36, 64.23, 54.31, 40.13, 37.60, 34.74, 29.56, 22.93.
rac. 화합물 3 이성질체 2, 무색 오일; TLC: Rf = 0.32 (톨루엔/EtOAc 7: 3); GC-MS: 99% a/a, tR = 3.41, [M-18+1]+ = 245; LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.36, [M-61]+ = 201; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.14-7.41 (m, 5 H), 3.72-4.04 (m, 6 H), 2.59-2.77 (m, 1 H), 0.91-2.12 (m, 10 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 140.88, 128.77, 128.66, 126.83, 109.18, 64.84, 64.18, 64.05, 54.25, 39.31, 37.40, 34.72, 30.03, 23.14.
화합물 4: 2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세트알데히드
Figure 112013043192355-pct00080
pH 8.5-9.5을 갖는 표백제 용액을 제조하였다: 시판 표백제를 KI/나트륨 바이설파이트 쌍으로 적정하여 그의 하이포클로라이트 함량을 측정하였다: 1.9N, 12% w/w. 상기 표백제 용액 (65 mL)을 수성 포화 NaHCO3-용액 (26.4 mL)으로 희석하여 pH 8.7을 얻게 하였다.
화합물 3 (28.9 g, 89% w/w)을 EtOAc (110 mL)에 용해하였다. 물 (2.2 mL) 내 KBr (0.993 g)의 용액을 0 ℃에서 부가하고, 이후 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (130 mg)을 부가하였다. 갓 제조된 표백제 용액을 0-10 ℃에서 냉각하면서 20분에 걸쳐 부가하였다. IPC (GC 및 LC-MS 방법 1)가 > 98% 전환을 나타내었다. KI (0.5N 용액)/전분 (1% 수성 용액)에 대한 시험이 음성으로 될 때까지 수성 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (0.3 mL)을 10-15 ℃에서 부가하였다. 물 (65 mL)을 부가하고 혼합물을 셀라이트 (30 g) 상에서 여과하였다. 유기상을 ½-포화 NaCl-용액 (2 x 60 mL)으로 추출하였다. EtOAc 용액의 총 질량은 124 g이었다. 표본을 꺼내어 순도 및 수율 측정을 위해 건조할 때까지 증발시켰다: 수율: 27.4 g, 85% NMR 어세이를 위해 보정된 것.
표본에 대한 분석용 데이터: NMR 어세이: 79% w/w; GC-MS: 96% a/a, tR = 3.26, 3.30 (이성질체의 쌍), [M+1]+ = 261. 1H-NMR (CDCl3,): δ = 9.71 (d, J = 3.2 Hz, 0.6 H), 9.70 (d, J = 3.3 Hz, 0.4 H), 7.29-7.42 (m, 3 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 3.77-4.04 (m, 4 H), 3.30-3.36 (m, 1 H), 2.42-2.57 (m, 1 H), 1.23-0.90 (m, 8 H).
화합물 5: (1R,4R,5S,6S)-6-히드록시-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온
Figure 112013043192355-pct00081
단계 d 및 e는 겹쳐졌다:
pH 8.5-9.5를 갖는 표백제 용액을 제조하였다: 시판 표백제를 KI/나트륨 바이설파이트 쌍으로 적정하여 그의 하이포클로라이트 함량을 측정하였다: 1.92N, 12% w/w. 상기 표백제 용액 (7.2 L)을 수성 포화 나트륨 바이카르보네이트-용액 (2.9 L)으로 희석하여 pH 9.3을 얻었다.
화합물 3 (3 kg, 81% w/w)을 EtOAc (15 L)에 용해하였다. 물 (300 mL) 내 KBr (136.1 g)의 용액을 20 ℃에서 부가하고, 이후 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (17.9 g)을 부가하였다. 갓 제조된 표백제 용액을 4-8 ℃에서 냉각하면서 45분에 걸쳐 부가하였다. IPC (GC 및 LC-MS 방법 1)가 > 98% 전환을 표시하였다. 수성 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (50 mL)을 10-15 ℃에서 시험이 KI (0.5N 용액)/전분 (1% 수성 용액)에 대해 음성이 될 때까지 부가하였다. 유기상을 물 (9 L) 및 ½-포화 NaCl-용액 (2 x 4 L)으로 세척하였다. 용매 (9 L)를 50 ℃ 쟈켓에서 250-150 mbar에서 증류하여 제거하였다. 표적 농도 (화합물 3에 대해 2 vol.)는 EtOAc (2 L)를 부가하여 총 9 L의 vol.을 얻음으로써 조정하였다. 순도 및 수율 측정을 위해 표본을 꺼내고 건조할 때까지 증발하였다. 추정된 질량은 61% w/w (14% w/w EtOAc)의 NMR 어세이로 3.095 kg 화합물 4였고 1.86 kg 화합물 4, NMR 어세이에 대해 보정된 78% 에 상응하였다.
32% HCl (333 mL)을 25 ℃에서 부가하고 혼합물을 50 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. IPC (LC-MS 방법 1)가 > 97% 전환을 표시하였다. 혼합물을 10 ℃까지 냉각하고, 상기 온도에서 16 h 동안 교반하고, 이후 추가로 0 ℃까지 냉각하고 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 EtOAc (2 x 1.5 L)로 세척하였다. 여과 케이크를 2h 동안 진공을 가함으로써 건조하여 화합물 5를 무색 결정질 고체로서 얻었다. 두 단계에 걸친 수율: 0.921 kg, NMR 어세이에 대해 보정된 46%.
M.p. = 191 ℃; NMR 어세이: 98% w/w; 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 100 : 0, 부분입체이성질체 순도: 100%; LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.23, [M-18+1]+ = 199; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.34-7.42 (m, 4 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 4.48 (t, J = 3.7 Hz, 1 H), 2.93-2.97 (m, 1 H), 2.58 (q, J = 3.1 Hz, 1 H), 2.49-2.56 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 2 H), 1.87-1.95 (m, 3 H), 1.72-1.83 (m, 1 H), 1.42-1.53 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 215.40, 142.21, 128.60, 127.56, 126.59, 74.37, 52.83, 51.50, 45.55, 34.42, 20.21, 18.22.
화합물 6: (1R,2S,3S,4R)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트
Figure 112013043192355-pct00082
화합물 5 (25 g)를 DCM (125 mL) 이후 트리에틸아민 (24 mL)에 용해하였다. 현탁액을 0 ℃까지 냉각하고 메탄 설포닐 클로라이드 (11.6 mL)를 10-20 ℃에서 부가하였다. 1.5 h 후에, 혼합물을 세척하고 여과하고 여액을 물 (3 x 125 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 건조할 때까지 농축하여 화합물 6을 황색 오일로서 얻었고, 이를 실온에서 고체화하였다. 수율: 32.5 g, 96%.
그중에서 20 g을 50 ℃에서 헵탄 (350 mL) 및 EtOAc (350 ml)에 용해하고 실리카 겔 (15 g) 상에 여과하였다. 여액을 0 ℃까지 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 헵탄 (100 mL)으로 세척하여 22a 의 일차수확물을 무색 고체로서 얻었다. 일차 수확물 수율: 8.33 g (42% 회수율). 부가적인 결정을 모액으로부터 여과하여 22a 의 이차 수확물을 무색 고체로서 얻었다. 이차 수확물 수율은: 2.75 g.
M.p. = 87 ℃ (DSC에 의한 피크); LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.4, [M-96+1]+ = 199; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.38-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.38 (m, 3 H), 5.45 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.22-3.30 (m, 1 H), 2.88-3.00 (m, 4 H), 2.54-2.63 (m, 1 H), 2.44-2.53 (m, 1 H), 2.35-2.42 (m, 1 H), 1.96-2.08 (m, 2 H), 1.71-1.88 (m, 1 H), 1.43-1.60 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 210.97, 139.91, 129.03, 127.34, 82.51, 50.59, 48.58, 45.54, 39.45, 35.41, 20.21, 18.02.
화합물 7: (1R,4R)-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
Figure 112013043192355-pct00083
단계 f 및 g를 동시에:
톨루엔 (6 L)을 화합물 5 (1.2 kg) 이후 트리에틸아민 (1.15 L)에 부가하였다. 현탁액을 10 ℃까지 냉각하고 메탄 설포닐 클로라이드 (0.56 L)를 10-20 ℃에서 부가하였다. IPC (LC-MS 방법 1)가 10분 후에 > 99% 전환을 표시하였다. 혼합물을 물 (2 x 3 L)로 세척하고 감압하에 건조할 때까지 농축하여 화합물 6을 황색 오일로서 얻었고, 이를 실온에서 고체화하였다. 화합물 6 수율: 1.6 kg, 99%
NMR 어세이: 95% w/w. LC-MS 방법 1: 98% a/a, tR = 1.44, [M-96+1]+ = 199. CDCl3 에서의 1H-NMR 데이터는 상기 구조와 일치한다.
화합물 6 (1.6 kg)을 2,4,6-콜리딘 (1.2 L)에 용해하고 140-145 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. IPC (LC-MS 방법 1)가 > 99% 전환을 표시하였다. 1N HCl (3 L) 및 헵탄 (19 L)을 부가하고 층을 분리시켰다. 유기상을 1N HCl (3 L)로, 이후 물 (2 x 3 L)로 세척하고 Na2SO4 (1.7 kg)상에 여과하였다. 케이크를 헵탄 (3 L)으로 세척하였다. 용매 (11.5 L)를 110 ℃ 쟈켓 온도에서 감압하에 여액으로부터 제거하였다. 40 ℃에서 시드(seed) 결정 (화합물 7, 300 mg)을 부가하고, 혼합물을 39-40 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 0.5 h 이내에 0 ℃까지 냉각하고 0 ℃에서 10분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고 누체 케이크를 헵탄 (1 L)으로 세척하여 화합물 7을 살구색 결정질 고체로서 얻었디. 일차 수확물의 수율: 0.69 kg, 63%
M.p. = 66.3-67.5 ℃; NMR 어세이: 100% w/w; [α]D 26 + 547°(CDCl3) (문헌의 데이터와 비교: [α]D 19 + 447°(CDCl3), 다음을 참조: Kinoshita, T; Haga, K; Ikai, K; Takeuchi, K. Tetrahedron Lett . 1990, 31, 4057-4060); 키랄 HPLC 방법: 거울상이성질체 비 = 100 : 0, 부분입체이성질체 순도: 100%; LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.60, [M+1]+ = 199. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.44-7.49 (m, 2 H), 7.36-7.43 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 6.46 (dd, J 1 = 6.7 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1 H), 3.53-3.58 (m, 1 H), 3.30-3.35 (m, 1 H), 2.19-2.23 (m, 2 H), 1.97-2.06 (m, 1 H), 1.83-1.96 (m, 1 H), 1.64-1.80 (m, 2 H); 1H-NMR (CD3OD): 7.48-7.55 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.22-7.33 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.55-3.62 (m, 1 H), 3.22-3.30 (m, 1 H), 2.09-2.30 (m, 2 H), 1.88-2.04 (m, 2 H), 1.59-1.83 (m, 2 H). 13C-NMR (CDCl3): δ = 212.44, 147.95, 137.64, 128.69, 127.78, 124.85, 122.10, 49.24, 40.44, 35.36, 24.61, 23.20.
모액을 건조할 때까지 증발시켜 310 g의 적색 유성의 잔사를 얻었다. 이것을 50 ℃에서 헵탄 (1 L)에 용해하고, 20 ℃까지 냉각하고 여과하여 화합물 7의 이차 수확물을 갈색 결정질 고체로서 얻었다. 이차 수확물 수율: 0.186 kg, 17%. NMR 어세이: 94% w/w. LC-MS 방법 1: 100% a/a. 화합물 7의 구조는 단결정 X-선 분석으로 입증하였다. 화합물 7을 처리하여 공지된 키랄성의 잔기를 가지는 결정질 중간체를 얻었다. 상기 중간체의 X-선 결정 구조 분석으로 절대 배치의 측정이 가능하였다.
실시예 2:
방법 B를 이용하는 화합물 5의 제조:
Figure 112013043192355-pct00084
도식 2: 방법 B
다음의 실시예는 라세미 화합물 1로부터 유도된 화합물 2로부터 출발하였다.
화합물 8: 메틸 2-(3-옥소시클로헥실)-2-페닐아세테이트 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00085
화합물 2 (2.8 g, 입체이성질체의 혼합물)를 THF (10 mL)에 용해하였다. 15% HCl (10 mL)을 20-32 ℃에서 부가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후에 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 부가하였다. 층을 분리한 후에 수성 상을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 면(cotton) 상에 여과하고 감압하에 건조할 때까지 증발시켜 rac. 화합물 8을 황색 오일로서 얻었고 이를 실온에서 고체화하였다. 상기 고체를 50 ℃에서 TBME (10 mL)에 용해하고 용액을 20 ℃까지 냉각하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 TBME (20 mL)로 세척하고 고체를 감압하에 건조하여 라세미 화합물 8을 백색 고체로서 얻었다 (일차 수확물).
모액을 감압하에 건조할 때까지 증발시키고 잔사를 헵탄/TBME (1: 2, 4 mL)에 현탁시켰다. 여과 및 헵탄/TBME (1: 2, 5 mL)을 이용한 세척 후에 고체를 TBME (8 mL)로부터 추가로 재결정화하여 rac. 화합물 8의 하나의 단일 이성질체를 이차 수확물로서 얻었다. 일차 수확물 수율: 0.4 g, 17% (부분입체이성질체의 1: 1 혼합물). LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.51, 1.55 (부분입체이성질체의 1: 1 혼합물), [M+1]+ = 247; GC-MS: 98% a/a, tR = 3.19, [M+1]+ = 247; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.22-7.42 (m, 5 H), 3.70 (s, 3 H), 3.40 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.47-2.63 (m, 1 H), 2.34-2.45 (m, 1 H), 2.20-2.33 (m, 1 H), 1.99-2.19 (m, 3 H), 1.66-1.93 (m, 2 H), 1.43-1.61 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3): δ = 210.17, 172.99, 136.72, 128.76, 128.45, 127.71, 57.74, 52.08, 46.44, 41.73, 41.19, 28.47, 24.49.
이차 수확물 수율: 0.53 g, 22% (1 부분입체이성질체). LC-MS 방법 1: 100% a/a, tR = 1.53, [M+1]+ = 247; GC-MS: 99% a/a, tR = 3.19, [M+1]+ = 247. 13C-NMR (CDCl3): δ = 210.17, 172.99, 136.72, 128.76, 128.45, 127.71, 57.74, 52.08, 46.44, 41.73, 41.19, 28.47, 24.49.
화합물 9: 3-(2-히드록시-1-페닐에틸)시클로헥산-1-올 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00086
톨루엔 (25 mL) 내 화합물 8 (12.3 g)의 용액을 0-27 ℃에서 톨루엔 (20 mL) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 내 25.1 mL)의 2.4N 용액에 부가하였다. 20-25 ℃에서 1 h 동안 교반한 후에 물 (1 mL)을 23-33 ℃에서 부가하고, 이후 THF (3 mL), 물 (3 ml) 및 15% NaOH 용액 (1 mL)을 부가하였다. 셀라이트 (2.5 g) 및 챠콜 (2.5 g)을 부가하고, 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 THF (175 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 건조할 때까지 농축하여 화합물 9를 끈적한 고체로서 얻었고 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 투입하였다. 수율 화합물 9: 10.76 g, 97%. LC-MS 방법 1: 72% a/a, tR = 1.20, 1.29, 1.35 분 (이성질체의 혼합물), [M-32+1]+ = 185; GC-MS: 95% a/a, tR = 3.2 분, [M-32+1]+ = 185, [M-18+1]+ = 203.
화합물 10: 2-(3-옥소시클로헥실)-2-페닐아세트알데히드 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00087
화합물 9 (2.0 g)를 EtOAc (10 mL)에 용해하였다. 물 (0.2 mL) 내 KBr (0.11 g)의 용액 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (0.01 g)을 부가하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 (3.8 mL) 내 나트륨 하이포클로라이트 (15%, 9.4 mL)의 용액을 3-6 ℃에서 부가하였다. 20-25 ℃에서 16 h 동안 교반한 후에 2.75N 나트륨 티오설페이트 용액 (0.5 mL9, 이후 물 (10 mL)을 부가하였다. 층을 분리시키고 수성 상을 EtOAc (10 ml)로 추출하였다. 유기상을 50 ℃에서 감압하에 건조할 때까지 증발시켜 rac. 화합물 10을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 정제하지 않았으며, 다음 단계를 위한 품질은 충분하였다. 수율: 1.72 g, 88%. LC-MS 방법 1: 87% a/a, tR = 1.48, 1.51, 1.55 (부분입체이성질체의 11: 31: 58 혼합물), [M-18+1]+ = 199; GC-MS: 91% a/a, tR = 3.02, 3.06 (두 가지 부분입체이성질체), [M+1]+ = 217.
rac . 화합물 5: (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온
Figure 112013043192355-pct00088
화합물 10 (1.68 g, 입체이성질체의 혼합물)을 EtOAc (3.2 mL)에 용해하였다. 32% HCl (0.8 mL)을 부가한 후에 혼합물을 55 ℃ ET에서 1.5 h 동안 교반하였다. 현탁액을 실온까지 냉각하고 EtOAc (15 mL) 및 ½-포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)을 부가하였다. 층을 분리한 후에 유기상을 물 (20 mL)로 세척하고 용매를 감압하의 건조하에서 제거하였다. TBME (10 mL) 및 헵탄 (20 mL)을 상기 농축된 오일에 부가하였다. 현탁액을 여과하고 결정을 헵탄 (10 mL)으로 세척한 후에 50 ℃에서 감압하에 건조하여 rac. 화합물 5를 밝은-갈색 고체로서 얻었다. 수율: 0.51 g, 30%. GC-MS: 95% a/a, tR = 3.30, [M+1]+ = 217, [M-18+1]+ = 199; 부분입체이성질체 순도: > 99%; 1H-NMR (CDCl3): 화합물 5와 일치함, δ = 7.33-7.43 (m, 4 H), 7.20-7.33 (m, 1 H), 4.34-4.69 (m, 1 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 2.68 (br. s, 1 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 2.47-2.56 (m, 1 H), 2.30-2.44 (m, 2 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 1.70-1.82 (m, 1 H), 1.33-1.52 (m, 1 H).
실시예 3:
방법 C를 이용하는 화합물 5의 제조:
Figure 112013043192355-pct00089
도식 3: 방법 C
화합물 11: 3-(2-히드록시-1-페닐에틸)시클로헥사논 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00090
화합물 3 (20 g, 입체이성질체의 혼합물)을 THF (100 mL)에 용해하였다. 20-35 ℃에서 25% HCl (20 mL)를 부가한 후에 황색 용액을 24 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 톨루엔 (100 mL) 및 물 (40 mL)을 부가하였다. 상 분리 후에 유기상을 50 ℃에서 20분간 감압하에 건조할 때까지 증발시켜 16.3 g의 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 헵탄 내지 헵탄/EtOAc 6 : 4의 구배로 실리카 겔 60 (100 g) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11을 황색 오일로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다. 수율: 5.61 g, 34%. NMR 어세이: 93% w/w. LC-MS 방법 1: 94% a/a, tR = 1.16, 1.22, [M-18+1]+ = 201; GC-MS: 100% a/a, tR = 1.16, 1.22, [M-18+1] = 201; 1H-NMR (CDCl3): δ = 7.28-7.46 (m, 3 H), 6.97-7.26 (m, 2 H), 3.75-4.05 (m, 2 H), 2.68-2.82 (m, 1 H), 2.59-2.66 (m, 0.6 H, 이성질체), 2.32-2.44 (m, 1 H), 2.04-2.31 (m, 4 H), 1.84-2.04 (m, 1 H), 1.41-1.81 (m, 2 H), 1.20-1.37 (m, 2 H).
화합물 10: 2-(3-옥소시클로헥실)-2-페닐아세트알데히드 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00091
화합물 11 (5.5 g, 입체이성질체의 혼합물)을 DCM에 용해하였다. 물 (0.66 mL) 내 KBr (0.3 g)의 용액을 부가하였다. 0 ℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (0.0394 g)을 부가한 후에 나트륨 바이카르보네이트 (6.3 mL, pH 8.63 용액) 내 나트륨 하이포클로라이트 (15.4 mL)의 용액을 5-15 ℃에서 부가하였다. 추가로 NaHCO3 (0.63 mL) 내 나트륨 하이포클로라이트 (1.55 mL)를 2 h 후에 5-15 ℃에서 부가하였다. 1 h 동안 교반한 후에 나트륨 2.75N 티오설페이트 용액 (0.33 mL), 이후 물 (20 mL)을 부가하였다. 상 분리가 이어졌고 유기상을 40 ℃에서 50분간 감압하에 건조할 때까지 농축하여 화합물 10을 주황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 정제하지 않았고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 4.6 g, 84%. LC-MS 방법 1: 94% a/a, tR = 1.31, 1.35, [M-18+1]+ = 199; GC-MS: 100% a/a, tR = 3.03, 3.06 (두 가지 부분입체이성질체), [M+1] = 217, [M-18+1] = 199; 1H-NMR (CDCl3,): δ = 9.71-9.74 (m, 3개 일중항, 3개 이성질체, 1 H), 7.31-7.50 (m, 3 H), 7.09-7.28 (m, 2 H), 3.40-3.54 (m, 1 H), 2.53-2.75 (m, 1.75 H, 이성질체), 1.11-2.52 (m, 8 H).
rac . 화합물 5: (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온
Figure 112013043192355-pct00092
THF (8 mL) 및 1N HCl (0.35 mL) 내 화합물 10 (0.38 g, 이성질체의 혼합물)을 75 ℃에서 3.5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 EtOAc (15 mL) 및 물 (10 mL)을 부가하였다. 상 분리 후에 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 45 ℃에서 건조할 때까지 농축하여 화합물 5 (입체이성질체의 혼합물)을 갈색 거품으로서 얻었다. 수율: 0.38 g, 100%. LC-MS 방법 1: 90% a/a, tR = 1.22, [M-18+1]+ = 199; GC-MS: 97% a/a, tR = 3.23, 3.29, 3.33 (27: 61: 11), [M+1] = 217, [M-18+1] = 199. 미정제 생성물을 도식 2, 방법 B에서 rac. 화합물 5에 대해 도시된 바와 같은 결정화 절차로 처리하여, 순수한 rac. 화합물 5를 무색 결정질 고체로서 얻을 수 있다.
실시예 4:
방법 D를 이용하는 화합물 4의 제조:
Figure 112013043192355-pct00093
도식 4: 방법 D
화합물 12를 공개된 절차에 따라 시클로헥세논 및 페닐아세토니트릴로부터 제조하였다, 예를 들면 다음을 참조하라: T. Strzalko, J. Seyden-Penne, L. Wartski, J. Corset, M. Castella-Ventura, F. Froment, J. Org . Chem . 1998, 63, 3295-3301.
화합물 13: 2-페닐-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)아세토니트릴 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00094
톨루엔 (40 mL) 내 화합물 12 (10 g, 부분입체이성질체의 1: 1 혼합물)의 용액에 에틸렌 글리콜 (26 mL) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.5 g)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 환류로 1.5 h 동안 가열하고 물을 공비적으로 제거하였다. 이를 이후 실온까지 냉각하였디. NaOH (0.15 mL)의 1M 수성 용액을 부가하였다. 물을 부가하고 (40 mL) 층을 분리하였다. 유기층을 물 (40 mL)로 세척하고 45 ℃에서 감압하에 건조할 때까지 농축하여 rac. 화합물 12를 미량의 잔여 톨루엔을 함유하는 주황색 오일로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다. 수율: 11.9 g, 99 % (부분입체이성질체의 1: 1 혼합물). LC-MS 방법 2: 67% a/a (톨루엔을 배제한 것), tR = 1.50, [M+1]+ = 258; GC-MS: 98% a/a, tR = 3.52, [M+1]+ = 258; 1H-NMR (MeOD): δ = 7.32-7.45 (m, 5 H), 7.10-7.26 (m, 1 H), 3.84-4.01 (m, 4 H), 2.03-2.18 (m, 1 H), 1.62-1.85 (m, 4 H), 1.30-1.56 (m, 3 H), 1.07-1.21 (m, 1 H).
화합물 4: 2-페닐-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)아세트알데히드 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112013043192355-pct00095
실온에서 헵탄 (542 mL) 내 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1M 용액에 THF (82 mL) 내 화합물 13 (82 g, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)의 용액을 온도가 25 ℃를 넘지않도록 점적하여 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이를 이후 5℃까지 냉각시키고, TBME (575 mL)를 부가하고 이후 THF (115 mL) 내 물 (23 mL)의 혼합물을 천천히 부가하였다. 물 (246 mL) 내 시트르산 일수화물 (134 g)의 용액을 점적하여 부가하고 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 상을 TBME (575 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 45 ℃에서 감압하에 건조할 때까지 농축하여 화합물 4를 황색 오일로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다. 수율: 49 g, 59 % (부분입체이성질체의 1:1 혼합물). LC-MS 방법 2: 84% a/a, tR = 1.24, 1.29, [M-18]+ = 242; 1H-NMR (CD3OD): δ = 9.67 (s, 0.5 H), 9.66 (s, 0.5 H), 7.44-7.16 (m, 5 H), 3.37-4.07 (m, 4 H), 2.41-2.65 (m, 1 H), 0.77-1.92 (m, 9 H).
rac . 화합물 5: (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온
Figure 112013043192355-pct00096
실온에서 THF (930 mL) 내 화합물 4 (186 g, 부분입체이성질체의 1: 1 혼합물)의 용액에 인산의 5M 수성 용액 (930 mL)을 부가하였다. 혼합물을 80 ℃까지 5 h 동안 가열하였다. 휘발물질을 45 ℃에서 진공하에 제거하였다. iPrOAc (1300 mL) 및 물 (1300 mL)을 부가하였다. 층을 분리시키고 유기층을 물 (930 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 45℃에서 감압하에 농축하여 rac. 화합물 5를 미정제 주황색 고체로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다. 수율: 155 g (미정제 수율), 101%. LC-MS 방법 2: 83% a/a, tR = 0.96. 1H-NMR (CDCl3): rac. 화합물 5와 일치함. 미정제 생성물을 화합물 5에 대해 도시된 바와 같은 결정화 절차로 처리하여 순수한 rac. 화합물 5를 무색 결정질 고체로서 부분입체이성질체 순도 > 99%로 얻을 수 있다.
rac . 화합물 6: (1R*,2S*,3S*,4R*)-6-옥소-3-페닐바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일 메탄설포네이트
Figure 112013043192355-pct00097
rac. 화합물 5 (171 g)를 DCM (1200 mL) 이후 트리에틸아민 (221 mL)에 용해하였다. 현탁액을 0 ℃까지 냉각하고 메탄 설포닐 클로라이드 (11.6 mL)를 10-20 ℃에서 부가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 건조할 때까지 농축하였다. 잔사를 iPrOAc (1 L) 및 물 (1 L) 내에 녹였다. 층을 분리시키고 수성 상을 iPrOAc (500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압하에 농축하여 rac. 화합물 6을 갈색 오일로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다. 수율: 208 g (미정제 수율), 89 %. LC-MS 방법 2: 70% a/a, tR = 1.1. 1H-NMR (CDCl3): 화합물 6과 일치함.
rac 화합물 7: (1R*,4R*)-5-페닐바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
Figure 112013043192355-pct00098
DMF (380 mL) 내 rac. 화합물 6 (190 g)의 용액을 실온에서 DMF (570 mL) 내 LiBr (56 g) 및 Li2CO3 (48 g)의 현탁액에 부가하였다. 생성된 혼합물을 150 ℃까지 1 h 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각하였다. 물 (1300 mL) 및 iPrOAc (1300 mL)를 부가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 염수 (1300 mL), 물 (1300 mL)로 세척하고 50 ℃에서 진공하에 건조할 때까지 농축하여 rac. 화합물 7을 얻었다. 수율: 117 g (미정제 수율), 91 %. 108 g의 상기 미정제 생성물을 120 ℃ 및 0.001 mbar에서 단경로(short-path) 증류에 의해 정제하여 47 g (37%)의 rac 화합물 7을 얻었다. LC-MS 방법 2: 97% a/a, tR = 1.26. 1H-NMR (CD3OD): δ = rac. 화합물 7과 일치함.

Claims (16)

  1. 6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 화합물인 하기 식 (II)의 화합물의 합성을 위한 공정이며,
    여기서 하나의 부분입체이성질체로 농축된 식 (II)의 화합물은 반응 혼합물 내에 형성되고; 여기서 주요 부분입체이성질체는 (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온이고
    Figure 112018026260650-pct00122
    ;
    상기 공정은 하기 식 4의 화합물의 고리화를 포함하고,
    여기서, 상기 고리화는
    · 수성 무기산; 및
    · 용매
    의 존재 하에서 수행되고, 여기서 상기 용매는 식 4의 화합물에 대하여 1-10배 부피의 양으로 존재하고,
    상기 식 (II)의 화합물은 고체-액체 분리에 의해 반응 혼합물로부터 단리되며; 상기 식 (II)의 화합물은 그의 주요 부분입체이성질체: (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-히드록시-5-아릴바이시클로[2.2.2]옥탄-2-온 형태로 분리되고; 분리된 부분입체이성질체의 부분입체이성질체적 순도는 90% 초과인 것인, 공정.
    <식 (II)>
    Figure 112018026260650-pct00123

    <식 4>
    Figure 112018026260650-pct00124

    상기 식에서,
    Ar는 아릴 기를 나타내고;
    -OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2, 3, 또는 4이고, 상기 기는 아릴, 또는 C1-4-알킬로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식 4의 화합물은 하기 식 2의 화합물로부터 수득되는 것인 공정.
    <식 2>
    Figure 112018026260650-pct00125

    상기 식에서
    Ar는 아릴 기를 나타내고;
    -OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2, 3, 또는 4이고, 상기 기는 아릴, 또는 C1-4-알킬로 치환되거나 비치환되고;
    -COOR3은 에스테르 기를 나타내며; 여기서 R3은 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 식 4의 화합물은 상기 식 2의 화합물로부터
    · 에스테르 기 -COOR3의 직접 환원을 통해, 또는
    · 먼저 식 2의 화합물의 에스테르 기 -COOR3의 상응하는 하기 식 3의 알코올로의 환원, 및 이어지는 상기 알코올의 산화를 포함하는 일련의 반응 단계를 통해
    수득되는 것인 공정.
    <식 3>
    Figure 112018026260650-pct00126
  4. 제3항에 있어서, 상기 식 2의 화합물은 식 1의 카르보닐-함유 화합물의 전이 금속-촉매된 알파-아릴화에 의해 수득되는 것인 공정.
    <식 2>
    Figure 112018026260650-pct00127

    <식 1>
    Figure 112018026260650-pct00128

    상기 식에서
    Ar는 아릴 기를 나타내고;
    -OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2, 3, 또는 4이고, 상기 기는 아릴, 또는 C1-4-알킬로 치환되거나 비치환되고;
    -COOR3은 에스테르 기를 나타내며; 여기서 R3은 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 하나의 거울상이성질체로 농축된 식 1의 화합물이 사용되는 것인 공정.
  6. 식 (I)의 화합물의 합성을 위한 공정으로,
    <식 (I)>
    Figure 112018026260650-pct00129

    상기 식에서, Ar는 아릴 기를 나타내고;
    여기서 상기 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물의 탈리 단계를 통해 얻어지며;
    <식 (II)>
    Figure 112018026260650-pct00130

    여기서 상기 식 (II)의 화합물은 제1항의 공정에 의해 얻어진 것인, 공정.
  7. 식 (I)의 화합물의 합성을 위한 공정으로,
    <식 (I)>
    Figure 112018026260650-pct00131

    상기 식에서, Ar는 아릴 기를 나타내고;
    여기서 상기 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물의 탈리 단계를 통해 얻어지며;
    <식 (II)>
    Figure 112018026260650-pct00132

    여기서 상기 식 (II)의 화합물은 제5항의 공정에 의해 얻어진 것인, 공정.
  8. 제6항에 있어서, 하기 식 6의 화합물이 상기 탈리 단계의 중간체인 공정.
    <식 6>
    Figure 112018026260650-pct00133
  9. 하기 화합물 중 어느 하나의 합성을 위한 공정으로,
    rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르; 또는
    이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
    여기서 상기 화합물은 제6항의 식 (I) 화합물로부터 얻어지고, 여기서 Ar이 페닐을 나타내며;
    상기 Ar이 페닐을 나타내는 식 (I)의 화합물은 제6항의 공정에 의해 얻어지는 것인, 공정.
  10. 하기 식 3의 화합물.
    <식 3>
    Figure 112018026260650-pct00134

    상기 식에서,
    Ar는 아릴 기를 나타내고;
    -OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2, 3, 또는 4이고, 상기 기는 아릴, 또는 C1-4-알킬로 치환되거나 비치환된다.
  11. 제10항에 있어서,
    2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올;
    2-페닐-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올;
    rac-(R*)-2-페닐-2-((R*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올; 및
    rac-(R*)-2-페닐-2-((S*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-에탄올
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  12. 하기 식 2의 화합물.
    <식 2>
    Figure 112018026260650-pct00135

    상기 식에서
    Ar는 아릴 기를 나타내고;
    -OR1 및 -OR2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 케탈 기를 나타내며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 기 -(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 정수 2, 3, 또는 4이고, 상기 기는 아릴, 또는 C1-4-알킬로 치환되거나 비치환되고;
    -COOR3은 에스테르 기를 나타내며; 여기서 R3은 아릴, C1-6-알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬을 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서,
    메틸 2-페닐-2-((R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트;
    메틸 2-페닐-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트;
    rac-(R*)-메틸 2-페닐-2-((R*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트; 및
    rac-(R*)-메틸 2-페닐-2-((S*)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-아세테이트
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
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  15. 삭제
  16. 삭제
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