ES2449147T3 - Compuestos anulares de seis miembros con puente - Google Patents

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ES2449147T3
ES2449147T3 ES08751105.1T ES08751105T ES2449147T3 ES 2449147 T3 ES2449147 T3 ES 2449147T3 ES 08751105 T ES08751105 T ES 08751105T ES 2449147 T3 ES2449147 T3 ES 2449147T3
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ethyl
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bicyclo
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Kurt Hilpert
Francis Hubler
Dorte Renneberg
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** caracterizado porque X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace; o X representa un átomo de carbono, R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace, y R1 y R2, conjuntamente, forman el fragmento**Fórmula**en el que el asterisco indica el punto de unión de R 2; o X representa un átomo de carbono, R1a representa hidrógeno o alcoxi (C1-4), y R2a representa hidrógeno; o X representa un átomo de carbono, R1 y R1a, conjuntamente, forman un grupo 3H-benzofuran-2,2-diilo, y R2 yR2a representan ambos hidrógeno; o X representa un átomo de nitrógeno, R1a está ausente, y R2 y R2a representan ambos hidrógeno o R2 y R2a,conjuntamente, forman un grupo carbonilo; y R1 y R2, si no se indica lo contrario, representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5); arilo, que está nosustituido, o independientemente mono-, di- o trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi,ciano y cicloalquilo (C3-6); o heteroarilo, que está no sustituido, o independientemente mono-, di- o trisustituido en elque los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4),halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que en el caso en que R2 represente arilo oheteroarilo, R1 no puede representar arilo o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo independientemente nosustituidos o sustituidos tal como se ha definido anteriormente.

Description

Compuestos anulares de seis miembros con puente
La presente invención se refiere a nuevos compuestos anulares de seis miembros con puente y a su uso como bloqueadores potentes del canal de calcio en el tratamiento o la prevención de angina estable crónica, hipertensión, isquemia (renal y cardíaca), arritmias cardíacas, incluidas fibrilación auricular, hipertrofia cardíaca o insufiencia cardíaca congestiva, a composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a procedimientos para su preparación. Los derivados de los compuestos anulares con puente de seis miembros de la presente invención también pueden usarse, por sí solos o en composiciones farmacéuticas, para el tratamiento de enfermedades renales, diabetes y sus complicaciones, hiperaldosteronismo, epilepsia, dolor neuropático o cáncer en seres humanos y en otros mamíferos.
Muchos trastornos cardiovasculares se han asociado con una ‘sobrecarga de calcio’ consecuencia de una entrada anormalmente elevada de calcio a través de la membrana plasmática de las células cardiacas y del músculo liso vascular. Hay tres rutas principales a través de las cuales el calcio extracelular penetra en las células: 1) canales de calcio activados por receptor, 2) canales de calcio abiertos por ligando y 3) canales de calcio operados por voltaje (VOC).
Los VOC se han clasificado en 6 categorías principales: L (de larga duración), T (transitorios), N (neuronales), P (células Purkinje), Q (después de P) y R (persistentes o resistentes).
Los canales de calcio de tipo L son responsables del movimiento de entrada de calcio que inicia la contracción en las células cardíacas y del músculo liso vascular, lo que sugiere una aplicación putativa para los bloqueadores de estos canales en el campo cardiovascular. A este respecto, los bloqueadores del canal de calcio de tipo L se han usado en la clínica desde el principio de los años 60 y, hoy en día, se recomiendan como una primera línea de tratamiento para la hipertensión sistólica-diastólica y la angina de pecho.
Los canales de calcio de tipo T se encuentran en diversos tejidos tales como la vasculatura coronaria y periférica, el nódulo sinoauricular y en las fibras de Purkinje, cerebro, glándulas suprarrenales y en el riñón. Esta amplia distribución sugiere que un bloqueador de canal de tipo T tendría una protección putativa cardiovascular, para tener un efecto en los trastornos del sueño, en los trastornos del estado de ánimo, depresión, migraña, hiperaldosteronemia, trabajo de parto prematuro, incontinencia urinaria, envejecimiento del cerebro o trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer.
El mibefradilo (Posicor®), el primer bloqueador de canal de calcio de tipo L y T demostró un efecto superior sobre los bloqueadores de canal de calcio, que se dirige de manera predominante al canal L.
El mibefradilo se ha usado para el tratamiento de la hipertensión y de angina sin que haya mostrado efectos secundarios negativos observados frecuentemente para los bloqueadores del canal L como inotropia, taquicardia refleja, liberación de hormona vasoconstrictora o edema periférico. De manera adicional, el mibefradilo ha mostrado un efecto potencialmente cardioprotector (Villame, Cardiovascular Drugs y Therapy 15, 41-28, 2001; Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998, 30, 475-83), un efecto protector renal (Honda, Hypertension 19, 2031-37, 2001), y ha mostrado un efecto positivo en el tratamiento de insuficiencia cardíaca (Clozel, Proceedings Association American Physicians 1999, 111, 429-37).
El documento US 4.808.605 divulga el mibefradilo.
A pesar de la enorme demanda por un compuesto con este perfil, el mibefradilo fue retirado del mercado en 1998 (un año después de su lanzamiento) debido a interacciones con fármacos CYP 3A4 inaceptables. Además, también se comunicaron anormalidades ECG (es decir, prolongaciones QT) e interacción con el flujo de salida de digoxina mediado por MDR-1 (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-57, 2000; Wandel, Drug Metab Dispos 2000, 28, 8958).
Claramente, hay una demanda de nuevos compuestos que actúen como bloqueadores del canal de calcio de tipo T/L pero que tengan un perfil de seguridad mejorado respecto al mibefradilo.
Los compuestos de la presente invención son potentes bloqueadores de canales T/L y por lo tanto son útiles en enfermedades en las cuales ambos canales T y L están involucrados.
A continuación se presentan diversas realizaciones de la invención:
1) Una primera realización de la invención se refiere a compuestos anulares de seis miembros con puente de fórmula (I)
R3
R2
O
R2a
B
nN W A
R4
X
R1a
R1
(I) en la que X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace; o
5 X representa un átomo de carbono, R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace, y R1 y R2, conjuntamente, forman el fragmento
en el que el asterisco indica el punto de unión de R2; o
X representa un átomo de carbono, R1a representa hidrógeno o alcoxi (C1-4), y R2a representa hidrógeno; o
10 X representa un átomo de carbono, R1 y R1a, conjuntamente, forman un grupo 3H-benzofurano-2,2-diilo, y R2 y R2a ambos representan hidrógeno; o
X representa un átomo de nitrógeno, R1a está ausente, y R2 y R2a representan ambos hidrógeno o R2 y R2a , conjuntamente, forman un grupo carbonilo; y
R1 y R2, si no se indica lo contrario, representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5); arilo, que está no
15 sustituido, o independientemente, está mono-, di-, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y cicloalquilo (C3-6); o heteroarilo, que está no sustituido, o independientemente, está mono-, di-, o trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que en el caso en que R2 represente arilo o
20 heteroarilo, R1 no puede representar arilo o heteroarilo, en los que el arilo y el heteroarilo independientemente están no sustituidos o están sustituidos tal como se ha definido anteriormente;
R3 representa hidrógeno, o -CO-R31;
R31 representa alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3), alcoxi (C1-5), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-3) o R32R33N-;
25 R32 representa alquilo (C1-5); R33 representa hidrógeno, o alquilo (C1-5); n representa el número entero 1, 2, 3 o 4; B representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 1, 2, 3, 4 o 5; o B, conjuntamente con R4 y
el átomo de nitrógeno al que B y R4 están unidos, forma un anillo saturado de 4 a 6 miembros;
30 A representa una cadena lineal de alcanodiilo (C1-3), en el que la cadena lineal de alcanodiilo (C1-3) está opcionalmente sustituida con uno o más metilo;
R4
representa hidrógeno; alquilo (C1-5); alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-3); fluoroalquilo (C1-3); cicloalquilo (C3-6); cicloalquil
(C3-6)-alquilo (C1-3); o R4, conjuntamente con B y el átomo de nitrógeno al que R4 y B están unidos, forma un anillo saturado de 4 a 6 miembros;
W representa arilo, que está no sustituido, mono-, di- o trisustituido (especialmente no sustituido o disustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y cicloalquilo (C3-6) (especialmente de alcoxi (C1-4));
o W representa heteroarilo, que está no sustituido, mono-, di-, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o W representa un grupo seleccionado de:
R6 R8
O
N
N
R12
R9
N
N
R10
N
R7
R11
R5R5 y
en los que
R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-5);
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5) o fenilo, que está independientemente no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo;
R8 , R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5), hidroxilo, alcoxi (C1-5), -O-COalquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), -COOH, -CO-alcoxi (C1-5), alcoxi (C1-2)-alcoxi (C1-4) o -NH-COalquilo (C1-5);
R11 representa hidrógeno o alquilo de (C1-5);
R12 representa alquilo (C1-5), que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alcoxi (C1-2);
o R12 representa un anillo de carbono saturado de cuatro a ocho miembros que opcionalmente contiene dos átomos de oxígeno en el anillo, en el que los dos átomos de oxígeno en el anillo no son adyacentes entre sí.
2) Otra realización de la invención consiste en compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), en la que al menos una, preferentemente todas las siguientes características están presentes:
X representa un átomo de carbono, y R1 , R1a , R2 y R2a son tal como se define para la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1); o
X representa un átomo de nitrógeno, R1a está ausente, R2 y R2a ambos representan hidrógeno, y R1 es tal como se define para la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1);
R31
representa alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-5), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-3) o R32R33N-; B representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 1, 2, 3, 4 o 5; R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-5). 3) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (IP), que también son compuestos de fórmula
(I) de acuerdo con la realización 1);
R2
N
W
m
R4
R1
en la que
R1 representa alquilo (C1-5); arilo, que está no sustituido, mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se
5 seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4); halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y cicloalquilo (C3-6); o heteroarilo, que está no sustituido, mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R2 representa hidrógeno; alquilo (C1-5); arilo, que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente 10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4). alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo;
con la condición de que en el caso en que R2 represente arilo R1 no puede representar arilo o heteroarilo, en los que arilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos tal como se ha definido anteriormente;
o R1 y R2, conjuntamente, forman el fragmento
15 en el que el asterisco indica el punto de unión de R2; R3 representa hidrógeno, o especialmente -CO-R31; R31 representa alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-5) o R32R33N-;
R32 representa alquilo (C1-5);
R33 representa hidrógeno o alquilo (C1-5);
20 n representa el número entero 2; m representa el número entero 1, 2, 3, 4 o 5; p representa el número entero 2 o 3; R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-5); W representa arilo, que está no sustituido, mono-, di- o trisustituido (especialmente no sustituido o disustituido), en el
25 que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y cicloalquilo (C3-6) (especialmente de alcoxi (C1-4));
o W representa heteroarilo, que está no sustituido, mono-, di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;
30 o W representa un grupo seleccionado de entre:
R6 R8
O R9 NN
R12
NN
R10
N R5 R5 R11 R7
y
en los que R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-5); R6 y R7 representan independientemente fenilo, que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y
trifluorometilo; R8 , R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5), hidroxilo, alcoxi (C1-5), -O-COalquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), -COOH o -CO-alcoxi (C1-5);
R11 representa hidrógeno o alquilo (C1-5); R12 representa alquilo (C1-5), que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alcoxi (C1-2);
o R12 representa a anillo de carbono saturado de cuatro a ocho miembros que opcionalmente contiene dos átomos de oxígeno en el anillo, en el que los dos átomos de oxígeno en el anillo no son adyacentes entre sí.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, a menos que otra definición presentada expresamente proporcione una definición más amplia o más restrictiva.
En la presente solicitud de patente, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación
R6
es un grupo imidazol-2-ilo que está adicionalmente sustituido con R5 , R6 y R7 .
Además, si en un compuesto de fórmula (I) “X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace”, esto significa que el átomo de carbono representado por X y el átomo de carbono al que R2 está unido están enlazados por un doble enlace.
La expresión “alquilo (C1-5)” significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 5 átomos de carbono. Son preferentes los grupos con 1 a 4 átomos de carbono. La expresión “alquilo (Cx-y)” (siendo x e y números enteros) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo (C1-5) son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo. Son preferentes metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. El más preferente es metilo. Para los sustituyentes R4 , R5 y R11 un ejemplo preferente de un grupo alquilo (C1-5) es metilo. Para el sustituyente R31 un grupo preferente de un grupo alquilo (C1-5) es isopropilo.
Los ejemplos preferentes de R12 que representan alquilo (C1-5) no sustituido son isopropilo y terc--butilo. En los ejemplos preferentes de R12 que representan "alquilo (C1-5), que está mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alcoxi (C1-2)” el o los sustituyente(s) se seleccionan de entre alcoxi (C1-2). Ejemplos particulares de tales grupos son 1,3-dimetoxi-2-metilpropan-2-ilo y 2-metoxi-propan-2-ilo.
Los ejemplos preferentes de R12 que representan “un anillo de carbono saturado de cuatro a ocho miembros que opcionalmente contiene dos átomos de oxígeno en el anillo, en el que los dos átomos de oxígeno en el anillo no son
adyacentes entre sí" son 1,3-dioxolan-2-ilo y 1,3-dioxan-2-ilo.
La expresión “cadena lineal de alcanodiilo (C1-3), en el que la cadena lineal de alcanodiilo (C1-3) está opcionalmente sustituida con uno o más metilo” tal como se usa para el sustituyente A significa un grupo alcanodiilo de cadena lineal con 1 a 3 átomos de carbono que está no sustituido, o en el que se ha reemplazado de 1 hasta el máximo de átomos de hidrógeno con metilo. Los ejemplos de tales grupos son metileno, etano-1,1-diilo, propano-2,2-diilo, etano-1,2-diilo, 1,2-dimetil-etano-1,2-diilo, 1,1-dimetil-etano-1,2-diilo, 2,2-dimetil-etano-1,2-diilo, 1,1,2,2-tetrametiletano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo y 2,2-dimetil-propano-1,3-diilo. Son preferentes metileno, propano-2,2-diilo, etano1,2-diilo y propano-1,3-diilo. Los más preferentes son etano-1,2-diilo y propano-1,3-diilo.
La expresión “fluoroalquilo (C1-3)” significa un grupo alquilo (C1-3) de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituido con 1 a 7 átomos de flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo (C1-3) son 2-trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Son preferentes trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Los más preferentes son (especialmente) trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Para el sustituyente R31, es preferente 2,2,2-trifluoroetilo. Para el sustituyente R4, son preferentes 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2trifluoroetilo.
La expresión “fluoroalcoxi (C1-3)” significa un grupo alquil (C1-3)-O- de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituido con 1 a 7 átomos de flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalcoxi (C1-3) son trifluorometoxi y 2,2,2trifluoroetoxi. Es preferente el trifluorometoxi.
La expresión “cicloalquilo (C3-6)” significa un grupo alquilo cíclico con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Es preferente el ciclopropilo.
La expresión “cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3)” significa un grupo cicloalquilo (C3-6) tal como se ha definido anteriormente que está unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo (C1-3) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos son ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo y ciclohexil-metilo; es preferente el ciclopropilmetilo.
Los ejemplos de anillos en los que “R4, conjuntamente con B y el átomo de nitrógeno al que R4 y B están unidos, forma un anillo saturado de 4 a 6 miembros” son azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo.
La expresión “alcoxi (C1-5)” significa un grupo de fórmula alquil (C1-5)-O- en el que la expresión alquilo (C1-5) tiene el significado previamente presentado. La expresión “alcoxi (Cx-y)” (siendo x e y un número entero) se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi (C1-5) son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc--butoxi. Son preferentes metoxi y etoxi.
La expresión “alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-3)” significa un grupo alcoxi (C1-2) tal como se ha definido anteriormente que está unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo (C1-3) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos son 2-metoxi-etilo, 2-metoxi-2-metil-etilo y 3-metoxi-propilo. Para el sustituyente R31, es preferente el 2metoxi-2-metil-etilo.
Un ejemplo de un grupo “alcoxi (C1-2)alcoxi (C1-4)” es 2-metoxi-etoxi.
Un ejemplo de un grupo “-O-CO-alquilo (C1-5)" es -O-CO-CH(CH3)2.
Un ejemplo de un grupo “-CO-alcoxi (C1-5)" es -CO-OCH3.
Un ejemplo de un grupo “-NH-CO-alquilo (C1-5)" es acetamido.
El término “halógeno” significa fluoro, cloro, bromo o yodo, especialmente fluoro o cloro.
El término “arilo” significa un grupo fenilo o naftilo. Es preferente un grupo fenilo. El grupo arilo puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y cicloalquilo (C3-6).
Los ejemplos de grupos “arilo” son fenilo, naftilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4difluorofenilo, 3-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo y 4-cianofenilo.
En el caso en que R1 represente “arilo” el término significa preferentemente los grupos mencionados anteriormente que están no sustituidos, mono-, di- o trisustituidos (son preferentes mono- o disustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo. Más preferentemente, el término significa los grupos mencionados anteriormente que están no
sustituidos, mono- o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno. En una subrealización, el grupo arilo tal como se usa para el sustituyente R1 está preferentemente no sustituido. Los ejemplos en los que R1 representa “arilo” son fenilo, naftilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo. Es preferente el fenilo.
En el caso en que R2 represente “arilo” el término significa preferentemente los grupos mencionados anteriormente (especialmente fenilo) que están no sustituidos, mono- o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo. Más preferentemente, el término significa los grupos mencionados anteriormente (especialmente fenilo) que están no sustituidos, mono- o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno. En una subrealización el grupo arilo tal como se usa para el sustituyente R2 está preferentemente no sustituido.
En el caso en que W represente “arilo” el término significa preferentemente los grupos mencionados anteriormente (especialmente fenilo) que están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (son preferentes disustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo. Más preferentemente, el término significa los grupos mencionados anteriormente (especialmente fenilo) que están no sustituidos o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre alcoxi (C1-4). Los ejemplos en los que W representa “arilo” son fenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,4-dietoxifenilo.
El término “heteroarilo” significa un anillo o sistema anular mono-, bi- o tricíclico (preferentemente mono- o bicíclico) de 5 a 14 miembros (preferentemente de 5 a 10 miembros); en el que al menos uno (preferentemente todos) de los anillos son aromáticos; en el que el anillo o sistema anular contiene 1 a 4 (preferentemente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Especialmente, el término “heteroarilo” significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo (especialmente 1,3,4-triazinilo y 1,2,3-triazinilo), furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo (especialmente 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (especialmente 1,2,4-tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo), triazolilo (especialmente 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotiofenilo (especialmente benzo[b]tiofenilo y benzo[c]tiofenilo), indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tienoimidazolilo (especialmente 3H-tieno[2,3-d]imidazolilo y 3H-tieno[3,4d]imidazolilo), imidazooxazolilo (especialmente 6H-imidazo[4,5-d]oxazolilo), imidazotiazolilo (especialmente 6Himidazo[4,5-d]tiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo), imidazoimidazolilo (especialmente 1,4-dihidro-imidazo[4,5d]imidazolilo y 1,6-dihidro-imidazo[4,5-d]imidazolilo), quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, piridopiridilo (especialmente pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo y pirido[4,3b]piridilo), iridopirimidinilo (especialmente pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo y pirido[2,3-d]pirimidinilo), pteridinilo, furo[2,3-b]piridilo, imidazopiridilo (especialmente imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo e imidazo[4,5-c]piridilo), purinilo, carbazolilo, xantenilo y benzoquinolilo.
Los ejemplos preferentes son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo (especialmente 1,3,4-triazinilo y 1,2,3-triazinilo), furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo (especialmente 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolil), tiadiazolilo (especialmente 1,2,4tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolil), triazolilo (especialmente 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolil), benzofurilo, isobenzofurilo, benzotiofenilo (especialmente benzo[b]tiofenilo y benzo[c]tiofenilo), indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tienoimidazolilo (especialmente 3H-tieno[2,3-d]imidazolilo y 3H-tieno[3,4-d]imidazolilo), imidazooxazolilo (especialmente 6Himidazo[4,5-d]oxazolilo), imidazotiazolilo (especialmente 6H-imidazo[4,5-d]tiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, piridopiridilo (especialmente pirido[3,4b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo y pirido[4,3-b]piridilo), furo[2,3-b]piridilo, imidazopiridilo (especialmente imidazo [1,2a]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo e imidazo[4,5-c]piridilo).
En otra realización, los ejemplos preferentes de tales grupos heteroarilo son piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, furo[2,3-b]piridilo, tetrazolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo y benzoquinolilo. La mayor parte de los ejemplos preferentes de tales grupos heteroarilo son piridilo (especialmente 3-piridilo), tienilo (especialmente 2tienilo), oxazolilo (especialmente 2-oxazolilo), tiazolilo (especialmente 2-tiazolilo), quinolilo (especialmente 3- o 4quinolilo), isoquinolilo (especialmente 4-isoquinolilo), y furo[2,3-b]piridilo (especialmente 5-furo[2,3-b]piridilo); y de manera adicional a los mencionados anteriormente los grupos imidazolilo más preferentes son imidazolilo (especialmente imidazol-2-ilo) y bencimidazolilo (especialmente bencimidazol-2-ilo). Los grupos heteroarilo 8 10
mencionados anteriormente están no sustituidos, mono-, di- o trisustituidos (especialmente no sustituidos, mono- o disustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C14), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi (preferentemente de entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno). En otra realización los grupos heteroarilo mencionados anteriormente están preferentemente no sustituidos.
R1R2
En el caso en que o represente heteroarilo, los ejemplos son los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, especialmente son ejemplos piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo tiadiazolilo benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, quinolilo, e isoquinolilo. En una subrealización los ejemplos preferentes de R1 o R2 que representan heteroarilo son piridilo, tienilo, oxazolilo y tiazolilo. En el caso en que R1 o R2 representen heteroarilo, dicho heteroarilo está preferentemente no sustituido.
En el caso en que W represente heteroarilo, los ejemplos son los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, especialmente, los ejemplos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tienoimidazolilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridopiridilo, furo[2,3-b]piridilo e imidazopiridilo. Los ejemplos preferentes son bencimidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo y furo[2,3-b]piridilo. En una subrealización, un ejemplo preferente de W que representa heteroarilo es bencimidazolilo. En otra subrealización los ejemplos preferentes de W que representan heteroarilo son piridilo, quinolilo, isoquinolilo y furo[2,3-b]piridilo. En el caso en que W represente heteroarilo, el heteroarilo está preferentemente no sustituido; con excepción de los grupos furo[2,3-b]piridilo, que están no sustituidos o monosustituidos con grupos metilo, e imidazolilo y bencimidazolilo, que están sustituidos tal como se indica específicamente en la descripción.
En el caso en que W represente un grupo imidazolilo, dicho imidazolilo está no sustituido, mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o el imidazolilo está sustituido con R5 , R6 y R7 tal como se definen para la fórmula (I) o para la fórmula (IP) de acuerdo con la realización 1) o 3), respectivamente.
Preferentemente, en el caso en que W represente un grupo imidazolilo, dicho grupo imidazolilo es
R6
R5 ;
en el que
R5 representa hidrógeno (preferente), o alquilo (C1-5); y R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5) o fenilo, que está independientemente no sustituido, mono- o di-sustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo.
En el caso en que W represente un grupo bencimidazolilo, el bencimidazolilo está no sustituido, mono- di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi (preferentemente de entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi); o el bencimidazolilo está sustituido con R5 , R8 , R9 y R10 tal como se definen para la fórmula (I) o para la fórmula (IP) de acuerdo con la realización 1) o 3), respectivamente.
Preferentemente, en el caso en que W represente un grupo bencimidazolilo, el grupo bencimidazolilo es
R8
R5 ; en el que R5 representa hidrógeno, o alquilo (C1-5); y R8 , R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5), hidroxilo, alcoxi (C1-5), -O-CO-alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), -COOH, 9
CO-alcoxi (C1-5), alcoxi (C1-2)-alcoxi (C1-4) o -NH-CO-alquilo (C1-5). A continuación se describen realizaciones adicionales de la invención: 4) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones
1) o 2), en los que la configuración del resto ciclohexano, ciclohexeno o piperidina con puente es tal que el sustituyente R3-O- y el puente A del resto ciclohexano, ciclohexeno o piperidina está en relación cis (es decir, la configuración absoluta es tal como se ilustra en la fórmula (IE1) o en la fórmula (IE2), más adelante).
5) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1), 2) o 4), en los que la configuración absoluta es tal como se ilustra en la fórmula (IE1)
R3 R2
O R2a
B
nN W
A
R4
X R1a
R1
10 . (IE1) 6) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1), 2) o 4), en los que la configuración absoluta ilustrada es como en la fórmula (IE2)
R3 R2
O R2a
B nN
W
A
R4
X R1a R1
15 (IE2) 7) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 6), en los que
X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace; o X representa un átomo de carbono, R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace y R1 y R2, conjuntamente, 20 forman el fragmento
en el que el asterisco indica el punto de unión de R2; o X representa un átomo de carbono, R1a representa hidrógeno o alcoxi (C1-4) y R2a representa hidrógeno.
8) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de
las realizaciones 1), 2) o 4) a 7), en los que
X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace; o
X representa un átomo de carbono, R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace, y R1 y R2, conjuntamente,
forman el fragmento
*
en el que el asterisco indica el punto de unión de R2 .
9) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 8), en los que X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace.
10) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 6), en los que X representa un átomo de nitrógeno, R1a está ausente, y R2 y R2a representan ambos hidrógeno.
11) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 10), en los que R1 y R2, si no se indica lo contrario, representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5); arilo, que está no sustituido, o independientemente, mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo; o heteroarilo no sustituido; con la condición de que en el caso en que R2 represente arilo o heteroarilo, R1 no puede representar arilo o heteroarilo, en los que el arilo, independientemente, está no sustituido o sustituido tal como se ha definido anteriormente.
12) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 11), en los que R1 representa arilo (preferente), que está no sustituido, mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo; o R1 representa heteroarilo no sustituido.
13) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en los que R2 representa hidrógeno (preferente) o alquilo (C1-5).
14) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9) u 11), en los que R1 representa alquilo (C1-5); y R2 representa arilo, que está no sustituido (preferente), o mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo.
15) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 14), en los que A representa -(CH2)p-, en la que p representa el número entero 2 o
3.
16) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 3) o 15), en los que p representa el número entero 2.
17) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 3) o 15), en los que p representa el número entero 3.
18) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en los que R3 representa -CO-R31; y R31 representa alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3) o cicloalquilo (C3-6).
19) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en los que R31 representa alquilo (C1-5) (preferente) o cicloalquilo (C3-6).
20) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en los que R3 representa hidrógeno.
21) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera
de las realizaciones 1) o 4) a 20), en los que B representa un grupo -(CH2)m-.
22) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que m representa el número entero 1 a 3 (preferentemente 2 o 3).
23) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que m representa el número entero 3.
24) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 23), en los que n representa el número entero 2.
25) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 24), en los que R4 representa alquilo (C1-5).
26) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), en los que W representa heteroarilo, que está no sustituido, mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o W representa un grupo seleccionado de:
R5 R5
,
27) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 26), en los que W representa un grupo bencimidazolilo que está no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; o dicho bencimidazolilo está sustituido con R5 , R8 , R9 y R10, en el que R5 , R8 , R9 y R10 son tal como se definen para la fórmula (I).
28) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 27), en los que W representa
R8
R5
.
29) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 28), en los que R5 representa hidrógeno, o alquilo (C1-5); y R8 , R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5), alcoxi (C1-5), fluoroalquilo (C1-3) o
fluoroalcoxi (C1-3). 30) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 29), en los que W representa
R8
R5 ; en el que uno de R8 , R9 o R10 es alcoxi (C1-5) en la posición 4 del anillo de bencimidazol. 31) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización
30), en los que W representa R8
R5
5 ;
R10
en el que uno de entre R8 , R9 o es alcoxi (C1-5) (especialmente metoxi) en la posición 4 del anillo de bencimidazol, uno de entre R8 , R9 o R10 es hidrógeno y los restantes se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5) y alcoxi (C1-5) (especialmente de hidrógeno y alquilo (C1-5)).
32) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 10 30), en los que W representa
R8
R5 ;
R10
en el que uno de entre R8 , R9 o es alcoxi (C1-5) (especialmente metoxi) en la posición 4 del anillo de
R10
bencimidazol, uno de entre R8 , R9 o es hidrógeno y los restantes se seleccionan de entre alcoxi (C1-5) (especialmente metoxi).
15 33) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 28) a 32), en los que W representa
R8
R5 ;
en el que dos de entre R8 , R9 o R10 están en las posiciones 4 y 7, respectivamente, del anillo de bencimidazol; en el que dichos dos de entre R8 , R9 o R10 son preferentemente diferentes de hidrógeno.
20 34) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 33), en los que W representa
R8
N R9N
R 5
R10
; en el que R8 y R10 son independientemente alcoxi (C1-5) (especialmente metoxi) y R9 representa hidrógeno. 35) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera
de las realizaciones 1) a 26), en los que W representa R6
R5
5 ;
en el que R5 representa hidrógeno (preferente) o alquilo (C1-5) y R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo de C1-5; o fenilo, que está independientemente no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo (especialmente R6 y R7 representan ambos fenilo no sustituido).
10 36) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 35), en los que R5 representa hidrógeno.
37) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 35), en los que R5 representa alquilo (C1-5).
38) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera 15 de las realizaciones 1) a 25), en los que W representa -NR11-CO-R12 .
39) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), en los que W representa -NR11-CO-R12 y R12 representa alquilo (C1-5), que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alcoxi (C1-2).
20 40) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), en los que al menos una, preferentemente todas las siguientes características están presentes:
X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace; o
X representa un átomo de carbono, R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace, y
R1 y R2, conjuntamente, forman el fragmento
en el que el asterisco indica el punto de unión de R2; R1, si no se indica lo contrario, representa alquilo (C1-5); arilo, que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que
los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), y halógeno; o heteroarilo no sustituido; R2, si no se indica lo contrario, representa hidrógeno; alquilo (C1-5) o fenilo; R3 representa hidrógeno o -CO-R31;
R31 representa alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3) o cicloalquilo (C3-6); n representa el número entero 2; B representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 1, 2 o 3; A representa -(CH2)p-, en el que p representa el número entero 2 o 3; R4 representa alquilo (C1-5); W representa fenilo no sustituido, fenilo disustituido con alcoxi (C1-4) o heteroarilo que está no sustituido o
monosustituido con alquilo (C1-4);
o W representa un grupo seleccionado de entre:
R8
R6
O
N
N
R12
R9
N
N
R10
N
R7
R11
R5R5 y ;
en los que
R5 representa hidrógeno, o alquilo (C1-5);
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5) o fenilo, que está independientemente no sustituido, o monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona independientemente de entre alcoxi (C1-4) (especialmente R6 y R7 representan ambos fenilo no sustituido;
R8 , R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5), hidroxilo, alcoxi (C1-5), -O-COalquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), -CO-alcoxi (C1-5), alcoxi (C1-2)-alcoxi (C1-4) o -NH-CO-alquilo (C15) (especialmente R8 , R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5), hidroxilo, alcoxi (C1-5), -O-CO-alquilo (C1-5) o -CO-alxoci (C1-5));
R11 representa hidrógeno o alquilo (C1-5); y
R12 representa alquilo (C1-5), que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alcoxi (C1-2).
Los compuestos de fórmula (I) contienen centros estereogénicos o de asimetría, tales como átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden, por lo tanto, estar presentes como mezclas de estereoisómeros
o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por los expertos en la técnica.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que signifique también un solo compuesto, sal o similar.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmulas (I), (IP), (IE1), y/o (IE2) se debe entender que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos, según sea apropiado y oportuno.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición no tóxicas, inorgánicas u orgánicas ácidas y/o básicas. Puede hacerse referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. 1986, 33, 201-217.
En una realización los ejemplos de compuestos preferentes de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4-etanofenantreno; (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4-etanofenantreno; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H
benzoimidazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H
benzoimidazol-5-carboxílico; 16
éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol; 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol; (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2
metil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2metil-propionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2-metil
propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2-metilpropionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2,2-dimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2,2-dimetil-propionamida; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N
dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,Ndimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2
metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2
metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
N-(3-{[2-((1S,2R,4S)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2
metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1R,2S,4R)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
N-[2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]
acetamida; N-[2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]acetamida;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ol;
(1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
en-2-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol; (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6
ol;
(1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol; (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol;
(1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’
isobenzofuran)-5-ol;
(1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ol; (1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’
isobenzofuran)-5-ol; y
(1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ol; constituyendo los primeros 102 compuestos de la lista anterior una subrealización. De manera adicional a los compuestos de la lista anterior, otros ejemplos de los compuestos preferentes de fórmula
(I) se seleccionan del grupo que consiste en:
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílicoácido isobutírico;
del
éster
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido
isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico; éster (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico; éster de (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno del ácido isobutírico;
éster de (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4
etanofenantreno del ácido isobutírico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)1H-benzoimidazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)
1H-benzoimidazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)
1H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclobutanocarboxílico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclobutanocarboxílico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclopropanocarboxílico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclopropanocarboxílico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6
ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ílico del ácido isobutírico; éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6
ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido
isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil
biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster
(1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido
isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-6-metil-5propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-6-metil-5propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2R,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2S,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isopropil-carbámico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isopropil-carbámico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2-metoxi-2-metil-propiónico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2-metoxi-2-metil-propiónico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del éster isopropílico del ácido carbónico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del éster isopropílico del ácido carbónico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil25
biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8en-6-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non8-en-6-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en6-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en6-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico
del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’
isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico; y
éster (1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico; constituyendo los primeros 114 compuestos de la lista anterior una subrealización particular. En otra realización los ejemplos de compuestos preferentes de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en: (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno;
éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)
1H-benzoimidazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol;
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ol; 2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol; (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2
metil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2-metilpropionamida; N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2,2-dimetil-propionamida; (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil
2,N-dimetil-propionamida;
N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2
metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; (1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1R*,2S*,4R*)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2
metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-[2-(3-{[2-((1S*,2S*,4S*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]
acetamida; (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol; (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1S*,2S*,4S*)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
en-2-ol; (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol;
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
en-2-ol; (1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en6-ol;
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
(1S*,2S*,4S*)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol; (1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6
ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5-ol; (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’
isobenzofuran)-5-ol;
(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ol; constituyendo los primeros 51 compuestos de la lista anterior una subrealización particular. De manera adicional a los compuestos de la lista anterior, ejemplos adicionales de compuestos preferentes de
fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido
isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4-de etanofenantreno del ácido isobutírico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}
propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido ciclobutanocarboxílico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido ciclopropanocarboxílico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en6-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en6-ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del isobutírico;
ácido
éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
del ácido
éster
(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido
isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-6-metil5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2S*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isopropil-carbámico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2-metoxi-2-metil-propiónico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del éster isopropílico del ácido carbónico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,5S*,6S*)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8
en-6-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S*,2S*,4S*)-2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
ílico del ácido isobutírico; éster (1S*,2S*,4S*)-2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del
ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-ílico del
ácido isobutírico; éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2
ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2ílico del ácido isobutírico;
éster (1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’
isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico; éster (1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico;
constituyendo los primeros 57 compuestos de la lista anterior una subrealización particular.
La configuración relativa de los estereoisómeros se denota de la siguiente manera: por ejemplo, (1R*,2R*,4R*)-2-(2{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol designa (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol, (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol,
o mezclas de estos dos enantiómeros.
Los compuestos de fórmulas (I), (IP), (IE1) y/o (IE2) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede llevar a cabo en una manera que sea familiar para cualquier persona experimentada en la técnica (veáse por ejemplo Remington, The Science y Practice of Pharmacy, 21a edición 2005, parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos de fórmula (I) descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias de valor terapéutico en una forma de administración galénica conjuntamente con materiales vehículo sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, adecuados, terapéuticamente compatibles y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales.
Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en la preparación de un medicamento
•
para el tratamiento o la prevención de angina crónica estable, hipertensión, isquemia (renal y cardíaca), arritmias cardíacas, incluidas fibrilación auricular, hipertrofia cardíaca o insuficiencia congestiva del corazón.
Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, además, son útiles en la preparación de un medicamento para los siguientes grupos de enfermedades por sí solas o en cualquier combinación:
•
para el tratamiento de enfermedades renales, diabetes y sus complicaciones, hiperaldosteronismo, epilepsia,
dolor neuropático o cáncer en humanos y en otros mamíferos;
•
para su uso como agente antifibrilador, agente antiasmático, agente antiaterosclerótico, aditivo en soluciones cardioplégicas para derivaciones pulmonares, coadyuvante para terapia trombolítica, como agente antigangrena o como agente para el tratamiento de angina inestable;
•
para el tratamiento o profilaxis de hipertensión, especialmente hipertensión del portal, hipertensión secundaria al tratamiento con eritropoyetina e hipertensión de renina baja;
•
para su uso en enfermedades hipóxicas o isquémicas, o como agente anti squémico para el tratamiento de por ejemplo, isquemia cardíaca, renal y cerebral y reperfusión (por ejemplo, que aparece después de cirugía de derivación cardiopulmonar), vasoespasmo coronario y cerebral y similares, terapia para enfermedades vasculares periféricas (por ejemplo, enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente, enfermedad de Takayashus), enfermedad de las células falciformes incluidos inicio y/o evolución de crisis de dolor;
•
para el tratamiento o profilaxis de trastornos relacionados con la función celular renal, glomerular y mesangial, incluidos insuficiencia renal aguda y crónica, nefropatía diabética, nefropatía inducida por hipertensión, lesión glomerular, lesión renal relacionada con la edad o con diálisis, nefroesclerosis, nefrotoxicidad relacionada con agentes de formadores de imágenes y de contraste y con ciclosporina, isquemia renal, reflujo besico-ureteral primario, o glomeruloesclerosis;
•
para su uso en terapia para el infarto al miocardio, tratamiento de hipertrofia cardíaca, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, terapia de la insuficiencia cardíaca congestiva incluidas inhibición de fibrosis, inhibición de dilatación, remodelación y disfunción del ventrículo izquierdo, o reestenosis después de angioplastía o colocación de endoprótesis vascular;
•
para el tratamiento de endotoxemia o choque de endotoxinas, o choque hemorrágico;
•
para el tratamiento de disfunción sexual tanto en hombres (disfunción eréctil por ejemplo, debida a diabetes mellitus, lesión de la espina dorsal, prostatectomía radical, etiología psicogénica y otras causas) y mujeres mediante el mejoramiento del flujo sanguíneo en los genitales, especialmente en el cuerpo cavernoso;
•
para la prevención y/o reducción de lesión por cáncer u órgano terminal asociado con proliferación celular;
•
para terapia de trastornos metabólicos o enfermedades inflamatorias crónicas, diabetes mellitus dependiente y no dependiente de insulina y sus complicaciones (por ejemplo, neuropatía, retinopatía), hiperaldosteronismo, remodelación óseo, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis sarcoidosis, o dermatitis eccematosa;
•
para el tratamiento de hepatotoxicidad y muerte súbita, enfermedad y lesión temprana y avanzada del hígado incluidas complicaciones secundarias (por ejemplo, hepatotoxicidad, fibrosis, cirrosis), consecuencias dañinas de tumores tales como hipertensión consecuencia de hemangiopericitoma, enfermedades espásticas del tracto urinario y/o vejiga, síndrome hepato-renal, enfermedades inmunológicas que involucran vasculitis tales como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta, fibrosis asociada con disfunción renal y hepatotoxicidad;
•
para el uso en enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, lesión de la mucosa gástrica, úlcera enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad isquémica del intestino, enfermedades de la vesícula biliar o los conductos biliares tales como colangitis, pancreatitis, regulación del crecimiento celular, hipertrofia prostática benigna, o trasplante, o para uso como agente antidiarreico;
•
para el tratamiento de trastornos que involucran bronco-constricción o trastornos de inflamación crónica o aguda tales como enfermedad de obstrucción pulmonar y síndrome de aflicción en adultos;
•
para el alivio de dolor incluyendo dolor neuropático, dolor periférico y dolor asociado con cáncer tal como dolor asociado con cáncer a la próstata o cáncer óseo;
•
para el tratamiento de trastornos vasculares del sistema nervioso central tales como apoplejía, ataques isquémicos temporales, migraña y hemorragia subaracnoidea, trastornos del comportamiento del sistema nervioso central, tratamiento de demencia, incluidas demencia de Alzheimer, demencia senil y demencia vascular, epilepsia, o trastornos del sueño; o
•
para la reducción de morbimortalidad general como resultados de las utilidades anteriores.
Además, los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse favorablemente en combinación con uno o más agentes seleccionados de entre agentes para la disminución de lípidos tales como estatinas, anticoagulantes tales como cumarinas, agentes antitrombóticos tales como clopidogrel, bloqueadores β y otros agentes cardioprotectores.
Además, cualquier preferencia indicada para los compuestos de fórmula (I) (ya sea para los compuestos en sí mismos, sales de los mismos, composiciones que contengan los compuestos o las sales de los mismos, usos de los
compuestos o de las sales de los mismos, etc.) se aplican mutatis mutandis a los compuestos de fórmulas (IP), (IE1), y/o (IE2) y viceversa.
Preparación de los compuestos de fórmula (I):
Un aspecto adicional de la invención es un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmulas (I), (IE1) y/o 5 (IE2) de la presente invención. Los compuestos obtenidos además pueden ser convertidos en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una manera conocida de por sí.
En general, todas las transformaciones químicas pueden llevarse a cabo de acuerdo con metodologías bien conocidas, tal como se describe en la literatura o como se describe en los procedimientos resumidos en los Esquemas de Reacción 1 a 8 a continuación. Si no se indica lo contrario, los grupos genéricos o números enteros 10 W, R1 , R1a , R2 , R2a , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 , R11 , R12, A, B, p, m y n son tal como se definen para la fórmula (I). Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental. En algunos casos los grupos genéricos W, R1 , R2 , R3 , R5 , R8 , R9 , R10 o R12 pueden ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los esquemas a continuación, y por lo tanto requerirán el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver por ejemplo “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience,
15 1999). Para los fines de esta discusión, se asume que dichos grupos protectores, según sea necesario, se encuentran en el lugar adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan siguiendo los procedimientos representados en el Esquema 1 a continuación. El intermedio clave K se reduce al diol correspondiente 1.1 usando reactivos y condiciones estándar de reducción tales como LiAlH4 y disolventes como Et2O o THF, preferentemente a temperaturas de entre -20 °C
20 hasta temperatura ambiente. El grupo alcohol principal de 1.1 se transforma en un grupo saliente L1 del compuesto 1.2, en el que L1 es OTs, OMs, OTf, Cl o Br, usando procedimientos bien conocidos tales como Ts-Cl en presencia de bases tales como NEt3, DMAP y en un disolvente adecuado tal como tolueno. El tratamiento de 1.2 con la amina apropiada R4-NHB-W en presencia de una base no nuclear tal como DIPEA a temperaturas de entre temperatura ambiente y 110 °C proporciona los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa H.
Esquema 1:
R2a OHR2 CN A
X
R1 K*
R1a
n=1 H
R4
N W
R2a OH n-1
R2a OH R4 B R2
WR2 NOH
B
A
A
n-1
X O
XR1
1.3 O R1 R1a 1.4
R1a
R 2a OH
R 2a OH H O
R2
R2a
O
R2
N WR2
B
L1
R4
n-1
nB
A
nN
W
A
X
O
A
X
R1
R1
R4
X
R1a K
1.2 R1
R1a
(I)
R1a
n≥2
R3
H n≥2
W O m-1
R4 NH2 R2a OH
R2 OH
nA
X
OHR1
O
W R 2a OH
R2
WR1a 1.1 R2 R2a OH O N
NH
nm-1
n
AA
R4 m-1
X
R4
X R1
R1 R1a 1.6
R1a 1.5
De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa H pueden prepararse mediante
5 saponificación del éster K usando condiciones básicas estándar tales como LiOH o NaOH en disolventes como etanol, metanol, THF o agua a temperatura ambiente, o condiciones ácidas estándar tales como HCl acuoso o TFA en disolventes como etanol, metanol, THF, DCM, o agua a temperatura ambiente para proporcionar los derivados de ácido 1.3 en los que n ≥ 2. A partir de nitrilo K*, una hidrólisis en condiciones ácidas estándar proporciona el ácido
1.3 en el que n = 1, El ácido 1.3 se acopla a continuación con la amina R4-NH-B-W para proporcionar el derivado de
10 amida 1.4 usando reactivos estándar de acoplamiento tales como EDC, HOBt o PyBOP en presencia de una base tal como NEt3 o DIPEA y en disolventes tales como THF, DCM o DMF, preferentemente a temperatura ambiente. La amida 1.4 se reduce después para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (I) en los que R3 representa H usando agentes estándar de reducción como LiAlH4 o Red-Al en disolventes adecuados tales como tolueno a temperaturas de entre 0 °C y temperatura ambiente.
15 En una variación, los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa H pueden prepararse mediante la reacción del compuesto activado 1.2 con la amina apropiada R4-NH2 en un disolvente tal como etanol a temperaturas ligeramente elevadas (alrededor de 40 °C) para proporcionar los derivados amino alcohol 1.5. La aminación reductora de 1.5 usando el aldehído apropiado W-(CH2)m-1-CHO en condiciones estándar proporciona los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa H.
En otra variación, los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa H pueden preparase mediante el acoplamiento de los derivados de aminoalcohol 1.5 con el ácido apropiado W-(CH2)m-1-COOH para proporcionar los derivados de amida 1.6 que se reducen después adicionalmente para dar los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa H usando las mismas condiciones descritas anteriormente.
5 Los alcoholes de fórmula (I) en los que R3 representa H pueden acilarse usando reactivos estándar tales como cloruros de ácidos, anhídridos de ácidos, cloroformiatos, isocianatos o carbamoilcloruros, si es necesario en presencia de un ácido de Lewis tal como MgBr2 o en presencia de una base tal como NEt3 en disolventes inertes tales como DCM o THF a temperaturas de entre 0 °C y 65 °C para proporcionar compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa -COR31.
10 Los intermedios clave K, en los que R2 es H se preparan de acuerdo con el Esquema 2. Las dicetonas 2.1 y las cetonas monoprotegidas 2.2 pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos (Can. J. Chem. 1992, 70, 974-980, Can. J. Chem. 1968, 46, 3713-17, J. Org. Chem. 1978, 43, 4648-4650).
La alquilación de la cetona 2.2 con nucleófilos como reactivos de Grignard o agentes litiados (preparados a partir del compuesto de bromo correspondiente con, por ejemplo, butil-litio, usando condiciones de reacción estándar) tales
15 como bromuro de fenil-magnesio, 3-litiopiridina, alcohol 2-litiobencílico, o 2-litiotiazol en disolventes adecuados como Et2O o THF a temperaturas de entre -78 °C y temperatura ambiente proporciona los alcoholes 2.3.
La hidrólisis del cetal del derivado alcohol 2.3 y posterior eliminación de agua usando procedimiento y reactivos estándar de deshidratación y tales como TsOH en disolventes adecuados tales como acetona preferentemente a temperatura ambiente proporciona la cetona 2.4.
20 La O-alquilación de los alcoholes 2.3 con reactivos de alquilación tales como MeI usando condiciones estándar proporciona los éteres 2.8 en los que R* es alquilo (C1-4). Los éteres 2.8 pueden transformarse después en la cetona
2.4 en las mismas condiciones que las descritas anteriormente para los alcoholes 2.3.
Esquema 2
O A
OH
HO
R2a
CN R1
A R1
2.5
K*
R1a
O
OHOO
R2a O O
R2a
OA
A A O HO
AA n≥2 R1O
n-1 O
O R1 R1
R1a
2.3 R1a2.1
2.4
K2.2
O R*
O O R1
A
2.8
O
O O O
OA
OS OF3C R1
2.6
2.7
25 En una variación, los compuestos 2.4 en los que R1 y R1a conjuntamente forman un grupo 3H-benzofurano-2,2-diilo pueden formarse a partir de los compuestos 2.3, en los que R1 representa 2-hidroximetil-fenilo, usando ácidos tales como TFA en disolventes como DCM a temperaturas de entre 0 °C y temperatura ambiente.
De manera alternativa, esta reacción de desprotección/eliminación puede llevarse a cabo en dos etapas. El cetal del derivado de alcohol 2.3 se hidroliza tal como se ha descrito anteriormente usando condiciones próticas tales como TsOH en disolventes tales como acetona a temperatura ambiente para proporcionar el derivado de cetona 2.5. La eliminación de agua se puede llevar a cabo usando condiciones estándar tales como Ms-Cl en presencia de una base como NEt3 y en disolventes adecuados como DCM a temperaturas de entre 0 °C y temperatura ambiente o usando el reactivo de Burgess en disolventes adecuados como THF a temperaturas de entre 0 °C y temperatura ambiente para producir los derivados de cetona 2.4.
En otra variación, la dicetona 2.1 puede acilarse directamente para dar un derivado de cetona 2.5 mediante nucleófilos apropiados tales como reactivos de Grignard en disolventes estándar como Et2O o THF a temperaturas de aproximadamente 0 °C.
En una variación, la cetona 2.2 se hace reaccionar con un electrófilo fuerte, por ejemplo, ácido trifluorometanosulfónico anhidro en un disolvente inerte tal como DCM a temperaturas de aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente para proporcionar 2.6. El derivado de enol 2.6 se hace reaccionar después con ácidos órganoborónicos apropiados que están disponibles en el comercio o que son bien conocidos en disolventes adecuados tales como DME, en presencia de una base tal como Na2CO3 acuoso y un catalizador adecuado tal como tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio para proporcionar el derivado de cetona protegido 2.7. La desprotección de 2.7 usando condiciones estándar de hidrólisis tales como TsOH en disolventes adecuados tales como acetona preferentemente a temperatura ambiente proporciona el derivado de cetona 2.4.
Los derivados de cetona 2.4 se transforman en los intermedios clave deseados K mediante la adición de nucleófilos tales como reactivos de Grignard o grupos alquilo litiados tales como terc-butilacetato litiado (preparado in situ usando bromoacetato de terc-butilo, n-butil-litio y DIPA a temperaturas de -50 °C en una mezcla adecuada de disolventes tales como tolueno-THF o hexano-THF) a temperaturas de entre -50 °C y temperatura ambiente.
Los intermedios clave K* pueden formarse mediante hidrocianación de la cetona 2.4 en condiciones estándar usando, por ejemplo, KCN o TMSCN en disolventes apropiados como MeCN o DCM a temperatura ambiente.
Los intermedios clave K, en los que R2 no es H se preparan de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 3
3.1 3.2 3.3 K
Una mezcla de la cetona 3.1 apropiada, que está disponible en el comercio o que es bien conocida y la enona 3.2 disponible en el comercio se hace reaccionar en disolventes apropiados tales como DCM en presencia de un agente de deshidratación como pentóxido de fósforo y un electrófilo fuerte tal como ácido trifluorometanosulfónico a temperaturas de aproximadamente 0 °C tal como se describe por Jung, Michael E.; Tetrahedron Letters 2005, 46(30), 5057-5061, para proporcionar el derivado bicíclico 3.3. La alquilación de los derivados de cetona 3.3 usando procedimientos análogos tal como se describen anteriormente para la alquilación de los derivados de cetona 2.4 proporciona los derivados clave K. La hidrocianación de los derivados de cetona 3.3 usando procedimientos análogos tal como se ha descrito anteriormente para cetonas 2.4 proporciona los intermedios K*.
Los intermedios clave K, en los que X es N se preparan de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4
OH CN A
K*
N
R1 n=1 OH
O O OO
n≥2
+ NH2
A
A
n-1 + N
N
OH H R1
R1 K A R1
4.2 4.3
4.1
Una mezcla de la enona 4.1 apropiada, que está disponible en el comercio o que es bien conocida, formaldehido y la amina 4.2 disponible en el comercio se hace reaccionar en disolventes apropiados tales como DMSO en presencia de una cantidad catalítica de (S)-prolina a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta 50 °C tal como se describe por Sunden, Henrik; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877-4880, para proporcionar el derivado bicíclico 4.3. La alquilación de los derivados de cetona 4.3 usando procedimientos análogos tal como se ha descrito anteriormente para la alquilación de los derivados de cetona 2.4 proporciona los intermedios clave K. La hidrocianación de los derivados cetona 4.3 usando procedimientos análogos tal como se ha descrito anteriormente para cetonas 2.4 proporciona los intermedios clave K*.
Los bloques construidos amino R4-NH-B-W pueden prepararse de acuerdo con la descripción siguiente.
En el caso en el que W representa un grupo bencimidazol, la síntesis se representa en el Esquema 5. Un derivado de dianilina 5.1 adecuadamente sustituido 5.1, que está disponible en el comercio o que se sintetiza de acuerdo con los procedimientos presentados en la sección experimental más adelante, se acopla a un derivado de ácido Nalquilamino-alcanoico disponible en el comercio protegido apropiadamente usando reactivos y condiciones estándar de acoplamiento tales como EDC/HOBt en presencia de una base tal como NEt3, en disolventes como THF a temperatura ambiente para proporcionar los derivados de anilina 5.2. El calentamiento de 5.2, preferentemente en condiciones de microondas hasta alrededor de 150 °C, sin disolvente o en disolventes apropiados tales como tolueno o ácido acético produce los derivados protegidos de aminoalquilbencimidazol 5.3. De manera opcional, en el caso de que R5 sea alquilo, el sustituyente puede introducirse usando reacciones estándar tales como alquilación con un halogenuro de alquilo apropiado en presencia de una base como NaH o K2CO3 en un disolvente tal como acetona, DMF o THF a temperaturas de aproximadamente 0 °C. La desprotección usando reactivos y procedimientos estándar de desprotección conocidos por las personas experimentadas en la técnica (hidrógeno para PG = Cbz, TFA o HCl para PG = BOC) proporciona los derivados de aminoalquilbencimidazol 5.4 deseados.
Esquema 5
H2N R8 R8H2N R4
R9OR9 N
R10
R10 PG B N
HN R5
R5 5.1 5.2
R4 R4 R8
R8PGN N
HN N B
R9
R9 N
B
R10 N
R10 R5 R5
5.3 5.4
En el caso en que W representa un grupo arilo o heteroarilo, los bloques construidos requeridos R4-NH-B-W, CHO(CH2)m-1-W y HOOC-(CH2)m-1-W están disponibles en el comercio, o se sintetizan de acuerdo con procedimientos 39 10
bien conocidos o siguiendo los procedimientos descritos a continuación.
Si los sustituyentes apropiados de W son un grupo arilo o heteroarilo, pueden introducirse en primer lugar mediante la protección del grupo amino de R4-NH-B-W con grupos de N-protección estándar tales como BOC o Cbz antes de la introducción de los sustituyentes correspondientes aplicando química estándar descrita en la literatura y conocida por las personas experimentadas en la técnica. La desprotección del nitrógeno tal como se ha descrito anteriormente proporciona el R4-NH-B-W deseado.
Rutas de síntesis adicionales para los derivados amino de fórmula R4-NH-B-W se presentan en el Esquema 6 a continuación. En el Esquema 6, R representa alquilo, L2 representa O-Tf, Cl o Br y el anillo A representa W, que es un grupo arilo o heteroarilo.
En una variación, en la que los sustituyentes apropiados de W son un grupo arilo o heteroarilo, estos pueden introducirse mediante la aplicación de las mismas modificaciones de sustituyentes descritas anteriormente a los ésteres correspondientes 6.1 de los compuestos de fórmula HOOC-(CH2)m-1-W. La saponificación subsiguiente del éster, la reacción del ácido resultante con R4-NH2 para proporcionar la amida correspondiente seguida de reducción usando procedimientos estándar proporciona las aminas correspondientes R4-NH-(CH2)m-W. En otra variación los sustituyentes apropiados de W pueden ser introducidos mediante la aplicación de las mismas modificaciones de los sustituyentes descritas anteriormente a los aldehídos de fórmula CHO-(CH2)m-1-W. La aminación reductora subsiguiente con R4-NH2 usando procedimientos estándar proporciona las aminas correspondientes R4-NH-(CH2)m-
W. Las aminas de fórmula R4-NH2 están disponibles en el comercio.
En una variación los derivados de ácido HOOC-(CH2)2-W, en los que m = 3 y W representa un grupo arilo o heteroarilo, se preparan mediante la reacción de los derivados de arilo o heteroarilo 6.2 con los ésteres de ácido acrílico en presencia de catalizadores de paladio, ligandos de fosfina (por ejemplo, acetato de paladio, trimetoxifosfina) en presencia de una base como DIPEA en disolventes como DMF seguida de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio y escisión estándar del éster (TFA para terc-butilo, LiOH en THF-agua para metilo, etilo) tal como se muestra en el Esquema 6.
En el caso en que R4 representa alquilo, el sustituyente puede introducirse mediante la aplicación de procesos a los compuestos de fórmula NH2-(CH2)m-W (en ausencia o en presencia de un grupo protector en el nitrógeno del grupo amino) conocidos por las personas experimentadas en la técnica tales como alquilación con haluro de alquilo en presencia de una base o mediante aminación reductora con un aldehído, o tratamiento con un nitrilo tal como acetonitrilo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado tal como rodio en carbono. La escisión del grupo protector usando condiciones estándar proporciona los derivados deseados de fórmula R4-NH-B-W.
En el caso en que m representa el número entero 3, los compuestos de fórmula R4-NH-(CH2)m-W pueden prepararse, de manera alternativa, a partir de los ésteres 6.3 disponibles en el comercio y/o de sus ácidos de origen
o a partir de los aldehídos de fórmula 6.4. Los ésteres 6.3 y/o sus ácidos de origen pueden transformarse en los aldehídos 6.4 usando técnicas de reacción bien conocidas tales como reducción del alcohol usando reactivos tales como LiAlH4 en disolventes tales como THF y la subsiguiente oxidación del alcohol hasta el aldehído de origen de fórmula 6.4 usando condiciones de Swern o de Dess-Martin. La olefinación de los derivados de aldehído 6.4 usando reactivos de Wittig, que están disponibles en el comercio o que se sintetizan de acuerdo con procedimientos bien conocidos (ver por ejemplo, J. Med. Chem. 2003, 46, 399), en condiciones bien conocidas en la técnica producen, ya sea directamente o a través de una formación subsiguiente de la amida, las amidas no saturadas 6.5, que pueden reducirse dando los compuestos deseados de fórmula R4-NH-(CH2)m-W, en los que m representa el número entero 3, usando por ejemplo una secuencia de hidrogenación del doble enlace en presencia de un catalizador de paladio seguida por la reducción de la amida usando condiciones estándar descritas anteriormente.
Esquema 6
O
W
H m-1 OO
O R
W W
W W
HN HNO HO R4 m-1 R4 m-1 m-1 m-1 6.1
O R
O O
O
O
+
R
RO
W
WO
W L2
HO
A 6.2
O O
O R
HN
WO W
HN
WH W R4 R4
6.3 6.4
6.5
En el caso en que W represente un grupo imidazol, se conocen en la literatura y por las personas experimentadas en la técnica varias síntesis para prepara los imidazoles sustituidos (Katritzky; Rees. Comprehensive Heterocyclic
5 Chemistry. Vol. 5, p. 469-498, 1984; Grimmett, M. Ross. Imidazole y Bencimidazole Synthesis. Academic Press, 1997; TL Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, The Bath Press 1985). Una variación se representa en el Esquema 7. En el Esquema 7, R representa un grupo alquilo y Ra y Rb representan independientemente etilo o metilo, o, conjuntamente, forman un enlazador etano-1,2-diilo o propano-1,3-diilo.
Esquema 7
O
R O R O
R6 R6HO NO ORa OR6 O
N +
m-1 N R7
R7 m-1 N
m-1 O Rb R7O R5 R5
7.1 7.2 7.3 7.4
10 La reacción de una dicetona 7.2 con un éster de acetal 7.1 apropiadamente protegido en un disolvente prótico tal como ácido acético y en presencia de acetato de amonio a temperaturas de aproximadamente 100 °C durante varias horas proporciona el derivado de imidazol 7.3 en el que R5 es hidrógeno. Las dicetonas 7.2 y los ésteres 7.1 están disponibles en el comercio o son bien conocidos en la técnica. En el caso en que R5 sea alquilo, el sustituyente
15 puede introducirse usando reacciones estándar tales como alquilación con un halogenuro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como hidruro de sodio o K2CO3 en disolventes como acetona, DMF o THF a aproximadamente 0 °C para proporcionar el derivado de imidazol 7.3 correspondiente. La saponificación del grupo éster en 7.3 usando procedimientos descritos anteriormente lleva al bloque de construcción imidazol 7.4 deseado.
Los compuestos de fórmula (I) en los que W representa -N(R11)-CO-R12 se sintetizan preferentemente usando el bloque constructivo CHO-(CH2)m-1-W. Los bloques de construcción requeridos pueden sintetizarse tal como se representa en el Esquema 8, en el que Ra y Rb son tal como se han definido en el Esquema 7 anterior. Un derivado comercialmente disponible de alquilamina 8.1 se acopla al ácido 8.2 apropiado, que está disponible en el comercio, usando reactivos y condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC/HOBt en presencia de una base tal como NEt3, en disolventes como THF a temperatura ambiente para proporcionar el derivado de amida 8.3. La hidrólisis del acetal usando condiciones ácidas estándar tales como TsOH en acetona a temperatura ambiente produce el aldehído deseado 8.4.
Esquema 8
8.4
8.1 8.2
8.3
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtengan en la forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por las personas experimentadas en la técnica: por ejemplo, mediante formación y separación de sales diaesteroméricas o mediante HPLC sobre una fase quiral estacionaria tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) o una columna Daicel ChiralPak IA (10 μm) o AD-H (5 μm). Las condiciones típicas para HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o en ausencia de una amina tal como trietilamina, dietilamina) y eluyente B (hexano), a un caudal de 0,8 hasta 150 ml/min.
Parte Experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no limitan de ninguna manera el alcance de la misma.
Todas las temperaturas se presentan en °C. Los compuestos se caracterizan mediante RMN de 1H (400 MHz) o RMN de 13C (100 MHz) (Bruker; los desplazamientos químicos se presentan en ppm en relación con el disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuarteto, p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se presentan en Hz); mediante CL-EM (Finnigan Navigator con bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å, gradiente: 5-95 % de acetonitrilo en agua, 1 min, con el 0,04 % de ácido trifluoroacético, flujo: 4,5 ml/min), tR se presenta en minutos; mediante TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254); o mediante punto de fusión. Los compuestos se purificón mediante HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, gradiente: 10-95 % de acetonitrilo en agua que contiene el 0,5 % de ácido fórmico) o mediante cromatografía de columna en gel de sílice. Los racematos pueden prepararese en forma de sus enantiómeros respectivos mediante HPLC preparativa (condiciones preferentes: Daicel, ChiralCel OD 20x250 mm, 10 μm, 4 % de etanol en hexano, caudal de 10-20 ml/min).
Abreviaturas: (tal como se usan en este texto o en la descripción anterior)
aq.
acuoso
Ac
acetilo
AcOH
ácido acético
anh.
anhidro
BOC
terc-butoxicarbonilo
BSA
albúmina de suero bovino
Bu
butilo
Cbz
benciloxicarbonilo
CC
cromatografía de columna en gel de sílice
Reactivo de Burguess
hidróxido de(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio
d
día(s)
DCM
diclorometano
dil.
diluido
DIPA
diisopropilamina
5
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina
DMAP
dimetilaminopiridina
DME
dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
10
dppf 1,1’-bis(difenilfosfin-κP)ferroceno
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
eq.
equivalente(s)
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
15
EtOH etanol
Et2O
éter de dietilo
h
hora(s)
HATU
hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
Hept
heptano
20
Hex hexano
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
CL-EM
cromatografía líquida -espectroscopía de masa
Me
metilo
25
MeCN acetonitrilo
MeOH
metanol
min
minuto(s)
Ms
metanosulfonilo
NaOAc
acetato de sodio
30
NEt3 trietilamina
OAc
O-acetilo, acetato
Pd/C
paladio en carbón
prep.
preparativa
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
35
sat. saturado
SEM
2-(trimetilsilil)etoximetilo
terc
terciario (terc-butilo = t-butilo = butilo terciario)
Tf
trifluorometanosulfonilo
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía de capa fina
TMS
trimetilsililo
Red-Al
bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio
Rh/C
rodio sobre carbono
rt
temperatura ambiente
tR
tiempo de retención
Ts
para-toluenosulfonilo
TsOH
ácido para-toluenosulfónico
Preparación de los intermedios
Procedimientos generales de preparación de los intermedios clave K:
Los intermedios clave K1A a K10B que son derivados de biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ilo o biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ilo se obtienen como una mezcla entre el racemato principal que tiene una configuración relativa (R*,R*,R*) (es decir, el puente -(CH2)p- de la fracción ciclohexeno es cis respecto del grupo -OR3, que es hidroxilo) y el racemato secundario que tiene la configuración relativa (R*,S*,R*) o (R*,R*,S*), respectivamente (es decir, el puente -(CH2)p-, en el que p representa 2 o 3, respectivamente, de la fracción ciclohexeno es trans respecto del grupo -OR3, que es hidroxilo). Los racematos principal y secundario pueden prepararse tal como se describe para el intermedio K1A en el procedimiento A1.5. Si no se establece de otra manera sólo se aísla y se usa el racemato principal en la preparación de los ejemplos siguientes.
K1A: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
K1A.1 (Procedimiento A1.1): rac-(1R*,4R*)-Biciclo[2.2.2]octan-2,5-diona
Se mezclaron 25 ml de 2-(trimetilsililoxi)-1,3-ciclohexadieno y 13 ml de α-acetoxiacrilonitrilo y se calentaron a 150 °C en un recipiente cerrado durante 22 h. El aceite viscoso naranja oscuro obtenido se disolvió en 200 ml de MeOH. Después de la adición gota a gota de una solución de 2,2 g de metóxido de sodio en 150 ml de MeOH, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se vertió en hielo/agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se concentraron al vacío y el residuo bruto se purificó mediante CC con EtOAc-Hept (1:2) para proporcionar 7,9 g de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]octan-2,5-diona.
CL-EM: tR = 0,44 min.
K1A.2 (Procedimiento A1.2): rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-ona
A 4;0 g de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]octan-2,5-diona (intermedio K1A.1), disueltos en 120 ml de tolueno, se añadieron 1.7 ml de etilenglicol y 0,27 g de TsOH y la solución se calentó con agitación vigorosa a reflujo durante 3,5
h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con Et2O, y la fase orgánica se evaporó. El producto bruto se purificó mediante CC con Hex-EtOAc (7:3) para proporcionar 2,41 g de rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-ona como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,64 min; [M+H+CH3CN]+: 224,35.
K1A.3 (Procedimiento A1.3): Mezcla de rac-(7R*,8R*,10R*) y rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
A una solución de 2,41 g de rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-ona (intermedio K1A.2) en 80 ml de Et2O se añadieron 14,5 ml de solución de bromuro de fenilmagnesio (1 M en Et2O) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se desactivó cuidadosamente con hielo, se añadieron 8 ml de HCl 2 N y se separaron las fases. La fase orgánica se evaporó y el producto bruto se purificó mediante CC con Hept-EtOAC (7:3) para proporcionar 0,37 g de 7,10-(1,2-etilen)-8-fenil1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol como un aceite incoloro. (La separación de los diaesterómeros mediante CC es posible pero sólo se lleva a cabo si se establece).
CL-EM: tR = 0,84 min; [M-H2O+H]+: 243;34.
K1A.4 (Procedimiento A1.4): rac-(1R*,4R*)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
A una solución de 540 mg de 7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (intermedio K1A.3) en 20 ml de acetona se añadieron 200 mg de TsOH y luego la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con EtOAC y la fase orgánica se evaporó. El producto bruto se purificó mediante CC con Hept-EtOAC (7:3) para proporcionar 0,34 g de rac-(1R*,4R*)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona como un aceite incoloro.
CL-EM: tR = 0.93 min; [M+H+CH3CN]+: 240.11.
K1A.5 (Procedimiento A1.5): éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il)-acético y éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2S*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
A una solución de 0,51 ml de DIPA en 0,5 ml de THF se añadieron 2,2 ml de n-butillitio (1,6 M en hexano) gota a gota a -20 °C. Después de 10 min, se añadieron 0,5 ml de tolueno y la solución se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta -50 °C, se añadieron 0,73 ml de acetato de terc-butilo y se mantuvo la agitación durante 1 h a -50 °C. Luego se añadieron 0,32 g de rac-(1R*,4R*)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermedio K1A.4) disuelta en 1 ml de THF y la solución se agitó a -50 hasta -20 °C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo/ HCl acuoso, la fase orgánica se separó, se lavó y se evaporó. El producto de reacción bruto se purificó mediante CC con Hept-EtOAc (9:1) para proporcionar 0,30 g del racemato principal, éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético, como un sólido blanco y 0,07 g del racemato secundario, éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2S*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético, como un aceite incoloro.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 241,11.
CL-EM (racemato secundario): tR = 1,05 min; [M+H]+: 315,18.
K1A.6: éster terc-butílico del ácido (1S,2S,4S)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y éster terc-butílico del ácido (1R,2R,4R)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Se separó el éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético en los enantiómeros respectivos usando HPLC quiral preparativa (columna: Daicel ChiralPak AD-H, 20 x 250 mm, 5 !m; Hex/ EtOH 95:5, caudal 16 ml/min).
HPLC quiral analítica (Daicel ChiralPak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 !m; Hex/ EtOH 95:5, caudal 0,8 ml/min):
Enantiómero A: tR = 6,70 min.
Enantiómero B: tR = 7,93 min.
K1B: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(3-metoxifenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Sintetizado de manera análoga a K1A a partir de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]octan-2,5-diona usando un reactivo de Grignard recién preparado a partir de 3-bromoanisol y Mg en la etapa A1.3.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 271,31.
K1C: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(5-(2,6-dimetil-fenil)-2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Sintetizado de manera análoga a K1A a partir de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]octan-2,5-diona usando bromuro de 2,6dimetil-fenilmagnesio en la etapa A1.3.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,12 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 269,42.
K1D: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Sintetizado de manera análoga a K1A a partir de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]octan-2,5-diona usando bromuro de tiofen-2-il-magnesio en la etapa A1.3.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,05 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 247,32.
K2A: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
K2A.1 (Procedimiento A1.6): Mezcla de rac-(1R*,4R*,5R*) y rac-(1R*,4R*,5S*)-(5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil))biciclo[2.2.2]octan-2-ona
A una solución de 2,11 g de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]octan-2,5-diona (intermedio K1A.1) en 80 ml de Et2O se añadieron sucesivamente 33,6 ml de solución de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (0,5 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 85 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se desactivó con hielo-agua, se acidificó con HCl acuoso y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar 3,03 g del producto del título como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa de deshidratación sin ninguna caracterización.
K2A.2 (Procedimiento A1.7): rac-(1R*,4R*)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
Se disolvieron 3,03 g de 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]octan-2-ona bruta (intermedio K2A.1) en 100 ml de acetona, se añadieron 2,90 g de TsOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se evaporó. El material bruto se purificó mediante CC con Hep-EtOAc (20:1) para proporcionar 2,36 g de rac-(1R*,4R*)-5-(4-metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona.
CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 229,36.
K2A.3: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado a partir de rac-(1R*,4R*)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermedio K2A. 2) usando el procedimiento A1.5.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 271,39.
K2B: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K2A usando bromuro de 2-metoxifenilmagnesio en el procedimiento A1.6. CL-EM (racemato principal): tR = 1,07 min; [M-H2O+H]+: 327,49.
K2C: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(2-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K2A usando bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en el procedimiento A1.6.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,09 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 255,24.
K2D: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(3-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K2A usando bromuro de 3-metilfenilmagnesio en el procedimiento A1.6. CL-EM (racemato principal): tR = 1,09 min; [M-H2O+H]+: 311,39.
K2E: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(4-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K2A usando bromuro de 4-metilfenilmagnesio en el procedimiento A1.6. CL-EM (racemato principal): tR = 1,10 min; [M-H2O+H]+: 311,46.
K2F: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(5-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K2A usando bromuro de 3-fluorofenilmagnesio en el procedimiento A1.6. CL-EM (racemato principal): tR = 1,09 min; [M+H]+: 333,19.
K2G: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(5-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K2A usando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en el procedimiento A1.6. CL-EM (racemato principal): tR = 1,07 min; [M-H2O+H]+: 315,32.
K2H: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,5R*,6R*)-(6-hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il)-acético
Preparado a partir de rac-(1R*,5R*)-biciclo[3.2.2]nonane-6,8-diona (sintetizado de acuerdo con procedimientos
conocidos: Can. J. Chem. 1968, 46, 3713-3717) de manera análoga al intermedio K2A usando bromuro de fenilmagnesio en el procedimiento A1.6.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,11 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 254,02.
K3A: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
K3A.1 (Procedimiento A1.8): mezcla de rac-(7R*,8R*,10R*) y rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-piridin-3-il-1,4dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol
A una solución de 3,56 ml de n-BuLi (1,6 M en hexanos) en 7 ml de Et2O se añadió gota a gota una solución de 0,55 ml de 3-bromopiridina en 7 ml de Et2O a -72 °C. La suspensión que se obtuvo se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura anterior antes de añadir 0,70 g de rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,3]dioxolan]-5ona (intermedio KA1.2) en 6 ml de Et2O. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -60 °C y luego se vertió en una mezcla de solución saturada de NH4Cl/ hielo. La fase acuosa se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron usando MgSO4 y luego se concentraron al vacío para proporcionar 1,1 g de 7,10-(1,2-etilen)-8-piridin-3-il-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol bruto como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,52 min; [M+H]+: 262,38.
K3A.2 (Procedimiento A1.9): Mezcla de rac-(1R*,4R*,5R*) y rac-(1R*,4R*,5S*)-5-hidroxi-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona
A una solución de 0,99 g de 7,10-(1,2-etilen)-8-piridin-3-il-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (intermedio KA3.1) en 20 ml de acetona se añadieron 2,16 g de TsOH y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se desactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3. El pH se ajustó a 10 mediante el uso de NaOH 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener 0,98 g de 5-hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]octan-2-ona bruta como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,37 min; [M+H]+: 218,34.
K3A.3 (Procedimiento A1,10): rac-(1R*,4R*)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
A una solución de 0,5 g de 5-hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]octan-2-ona bruta (intermedio K3A.2) en 20 ml de DCM se añadieron 84 mg de DMAP y 1,6 ml de NEt3. La mezcla se enfrió hasta 0 °C antes de añadir 0.53 ml de cloruro de mesilo gota a gota. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante1 h y luego durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se desactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante CC (EtOAc) proporcionó 0,27 g de rac-(1R*,4R*)-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,51 min; [M+H]+: 200,30.
K3A.4: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado usando el procedimiento A1.5 a partir de rac-(1R*,4R*)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermedio K3A.3).
CL-EM (racemato principal): tR = 0,71 min; [M+H]+: 316,50.
K4A: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
K4A.1: Mezcla de rac-(7R*,8R*,10R*) y rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-tiazol-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol
De forma análoga al procedimiento A1.8, se disolvieron 0,228 ml de tiazol en THF anhidro (7,4 ml) en atmósfera de argón y la mezcla se enfrió hasta -78 °C. Se añadieron 1,85 ml de una solución de n-BuLi (1,6 M en hexanos) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción resultante naranja pálido se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadieron 450 mg de rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-ona en THF (5 ml) gota a gota a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h permitiendo que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 576 mg de 7,10-(1,2-etilen)-8-tiazol-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,69/0,71 min; [M+H]+: 268,37.
K4A.2: Mezcla de rac-(1R*,4R*,5R*) y rac-(1R*,4R*,5S*)-5-hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]octan-2-ona
Preparado a partir de 7,10-(1,2-etilen)-8-tiazol-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol de forma análoga al procedimiento A1.9.
CL-EM: tR = 0,62/0,63 min; [M+H]+: 224,29.
K4A.3 (Procedimiento A1,11): rac-(1R*,4R*)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
Se disolvieron 806 mg de 5-hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]octan-2-ona en THF (7,2 ml) y se añadieron en porciones 2,58 g de reactivo de Burgess a 0 °C. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se desactivó con agua fría y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante CC usando EtOAc/heptano (1/2) como eluyente para proporcionar 412 mg de rac-(1R*,4R*)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ona como un aceite amarillento.
CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 206,25.
K4A.4: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado a partir de rac-(1R*,4R*)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermedio K4A.3) de forma análoga al procedimiento A1.5.
CL-EM (racemato principal): tR = 0,93 min; [M+H]+: 322,39.
K4B: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
K4B.1: Mezcla de rac-(7R*,8R*,10R*) y rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-oxazol-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol
De forma análoga al procedimiento A1.8, se disolvieron 264 mg de oxazol en THF anhidro (8,5 ml) en atmósfera de argón y se añadieron 3,8 ml de una solución de complejo BH3-THF (1 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se enfrió hasta -78 °C. Se añadieron 2,2 ml de una solución de n-BuLi (1,6 M en hexanos) gota a gota durante 5 min. La solución resultante amarilla oscura se agitó durante 1 h a -78 °C y se añadieron 536 mg de rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-ona en THF (6,6 ml) gota a gota a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche permitiendo que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 698 mg de 7,10-(1,2-etilen)-8-oxazol-1,4dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol bruto como un aceite amarillento.
CL-EM: tR = 0,64 min; [M+H]+: 252,32.
K4B.2: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado de forma análoga al intermedio K3A usando 7,10-(1,2-etilen)-8-oxazol-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol en el procedimiento A1.9.
CL-EM (racemato principal): tR = 0,92 min; [M+H]+: 306,40
K5A: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
K5A.1 (Procedimiento A1,12): éster (1R*,4R*)-5-oxo-biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-ílico del ácido rac-trifluorometanosulfónico
A una solución de 0,8 g de rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-ona (A1.2) y 3,16 g de 2,5-diterc-butil-4-metilpiridina en 25 ml de DCM se añadieron 1,1 ml de ácido trifluorometanosulfónico anhidro a 0 °C. Después de agitar durante 2 h a 0 °C y a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar el éster (1R*,4R*)-5-oxo-biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-ílico del ácido ractrifluoro-metanosulfónico. El material bruto se usó sin purificación.
RMN de 1H (CDCl3): 6,02 (dd, 1H); 3,93 (m, 4H); 2,79 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 1,81 (dd, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,32 (m, 1H).
K5A.2 (Procedimiento A1,13): rac-(6R*,9R*)-6,9-(1,2-etilen)-8-(2-naftil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno
A una solución de 0,42 g del éster (1R*,4R*)-5-oxo-biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-ílico del ácido rac-trifluorometanosulfónico bruto en 6 ml de DME se añadieron 0,58 g de ácido 2-naftalenborónico y 0,75 ml de Na2CO3 acuoso 2 M y la mezcla se lavó con N2. Luego, se añadieron 0,15 g de tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio y la mezcla se calentó en un recipiente cerrado a 80 °C durante toda la noche. La mezcla negra bruta se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación mediante CC usando Hept a Hept-EtOAc (7:3) proporciona 0,095 g de rac-(6R*,9R*)-6,9-(1,2-etilen)-8-(2-naftil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+: 293,29. K5A.2: rac-(1R*,4R*)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona Preparado a partir de rac-(6R*,9R*)-6,9-(1,2-etilen)-8-(2-naftil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno usando el
procedimiento A1.4. CL-EM: tR = 1,02 min; [M+H]+: 249,40 K5A.3: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético Preparado usando el procedimiento A1.5 a partir de rac-(1R*,4R*)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona. CL-EM (racemato principal): tR = 1,12 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 291,40.
K6A: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético
K6A.1: rac-(1R*,4R*)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
Preparado usando el procedimiento descrito por Jung, Michael E.; Tetrahedron Letters 2005, 46(30), 5057-5061. A una suspensión de 2,8 g de pentóxido de fósforo en 30 ml de DCM anhidro se añadieron 6,1 ml de 2-hexanona seguidos de 14,4 ml de 2-ciclohexen-1-ona a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo antes de añadir 13 ml de ácido trifluorometanosulfónico cuidadosamente. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se calentó a 40 °C durante toda la noche. Se añadieron 27 ml de NEt3 gota a gota a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se evaporó a sequedad. La purificación mediante CC con EtOAc-Hept (25:75) proporcionó 3,37 g de rac-(1R*,4R*)-6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona como un aceite marrón.
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H+CH3CN]+: 220,31.
K6A.2: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado usando el procedimiento A1.5 a partir de rac-(1R*,4R*)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,12 min; [M+H]+: 295,38.
K6B: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
K6B.1: rac-(1R*,4R*)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona:
A una suspensión de 0,5 g de pentóxido de fósforo en 30 ml de DCM anhidro se añadieron 1,3 ml de propiofenona seguidos por 2,9 ml de 2-ciclohexen-1-ona a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo antes de añadir cuidadosamente 2,6 ml de ácido trifluorometanosulfónico. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se calentó a 40 °C durante toda la noche. Se añadieron 5,4 ml de NEt3 gota a gota a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se evaporó a sequedad. La purificación mediante CC con EtOAc-Hept (2:8) proporcionó 1,2 g de rac-(1R*,4R*)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ona como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,99min; [M+H]+: 213,09.
K6B.2: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2S*,4R*)-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado usando el procedimiento A1.5 a partir de rac-(1R*,4R*)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,11 min; [M+H]+: 329,36
CL-EM (racemato secundario): tR = 1,10 min; [M+H]+: 329,34
K6C: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-1,4-etanofenantren-3ilacético
K6C.1: rac-(1R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-oxo-1,4-etanofenantreno:
A una suspensión de 1,9 g de pentóxido de fósforo en 50 ml de DCM anhidro se añadieron 4,5 ml de alfa tetralona seguidos por 9,9 ml de 2-ciclohexen-1-ona a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo antes de añadir 9,0 ml de ácido trifluorometanosulfónico cuidadosamente. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se calentó a 40 °C durante toda la noche. Se añadieron 18,5 ml de NEt3 gota a gota a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se evaporó a sequedad. La
purificación mediante CC con EtOAc-Hept (2:8) proporcionó 3,9 g de rac-(1R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-oxo-1,4etanofenantreno como un aceite amarillo. CL-EM: tR = 1,00min; [M+H]+: 225,10
K6C.2: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,3R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-1,4-etanofenantren-3-ilacético Preparado usando el procedimiento A1.5 a partir de rac-(1R*,4R*)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-oxo-1,4etanofenantreno.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,12min; [M+H]+: 341,12
K7A: éster terc-butílico del ácido ((1S,4S)-(5RS)-5-hidroxi-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-il)-acético
K7A.1: (1S,4S)-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5-ona
Preparado usando el procedimiento descrito por Sunden, Henrik, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877-4880: A una solución de 2,4 ml de formaldehido (36,5 % en agua), 3;1 ml de anilina y 1,0 g de (S)-prolina en 125 ml de DMSO se añadieron 6,0 ml de 2-ciclohexen-1-ona. La mezcla se agitó durante 72 h a temperatura ambiente, se desactivó con agua y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando EtOAc/heptano 1/5 hasta 1/3 para proporcionar 1,1 g de (1S,4S)-2-fenil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ona como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 202,32.
K7A.2: éster terc-butílico del ácido ((1S,4S)-(5RS)-5-hidroxi-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-il)-acético
Preparando usando el procedimiento A1.5 a partir de (1S,4S)-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5-ona, salvo que los diaestereómeros no se separaron.
CL-EM (ambos diaesterómeros): tR = 0.90/0.99 min; [M+H]+: 318.48.
K8A: éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
K8A.1 : rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona
Una mezcla de 7,0 g de α-acetoxiacrilonitrilo y 3,2 g de 1,3-ciclohexadieno se calentó en un tubo para microondas cerrado a 90 °C durante 24 h. El aceite marrón que se obtuvo se recogió en DCM y se evaporó. La mezcla bruta se lavó sobre un lecho de Celite (2 cm) usando 300 ml de Hept-EtOAc (9:1) y luego se concentró al vacío. El aceite amarillo se redisolvió en 10 ml de DMSO y se añadieron cuidadosamente 3,2 g de KOH, disueltos en 5 ml agua. La mezcla negra resultante se agitó durante 2 d a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con Hept. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con salmuera, se secaron usando Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener 1,0 g de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona como un sólido beis.
RMN de 1H (CDCl3): 6,42 (m, 1H); 6,18 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 1,80 – 1,40 (m, 6H).
K8A.2: éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado a partir de rac-(1R*,4R*)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermedio K8A.1) usando el procedimiento A1.5.
RMN de 1H (DMSO) (racemato principal): 6,16 (t, 2H); 4,44 (s, 1H); 2,41 (m, 1H); 2,15 (s, 2H); 2,05 (m, 1H); 1,49 (m, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,30 (m, 1H); 1,11 (m, 1H); 0,89 (m, 1H).
K9A: éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2R*,4R*,5R*)-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il)acético
K9A.1 (Procedimiento A1,14): rac-(7R*,8R*,10R*)-8-metoxi-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano
A una solución de 267 mg de rac-(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (intermedio K1A.3, isómero secundario) en 8 ml de THF se añadieron 123 mg de NaH (60 %) seguidos por 0,19 ml de MeI a 0 °C. El baño de hielo se retiró después de 10 min y se mantuvo la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 0,32 mg de rac-(7R*,8R*,10R*)-8-metoxi-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,98 min; [M-MeOH+H]+: 243,40.
K9A.2: rac-(1R*,4R*,5R*)- 5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ona
Preparada a partir de rac-(7R*,8R*,10R*)-8-metoxi-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (intermedio
K9A.1) usando el procedimiento A1.4. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H+CH3CN]+: 272,39. K9A.3: éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2R*,4R*,5R*)-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-acético Preparado a partir de rac-(7R*,8R*,10R*)-8-metoxi-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (intermedio
K9A.2) usando el procedimiento A1.5. CL-EM (racemato principal): tR = 1,07 min; [M+H]+: 347,54.
K9B: éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2R*,4R*,5S*)-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K9A usando rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (intermedio K1A.3, isómero principal) en el procedimiento A1,14.
CL-EM (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-MeOH+H]+: 315,45.
K9C: éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2S*,4R*,5S*)-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il)acético
Preparado de forma análoga al intermedio K9A usando rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (intermedio K1A.3, isómero principal) en el procedimiento A1.14.
CL-EM (racemato secundario): tR = 1,06 min; [M-MeOH-H2O+H]+: 297,46.
K10A: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-hidroxi-(3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-il)-acético
K10A.1: rac-(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-(2-hidroximetil-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol y rac(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-(2-hidroximetil-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol
A una solución de 7,20 g de alcohol 2-bromobencílico en 75 ml de THF anhidro se añadieron gota a gota a -78 °C 36,3 ml de n-butil-litio (1,6 M en hexano). Después de agitar durante 30 min a la misma temperatura se añadió una solución de 2,30 g de rac-(1R*,4R*)-espiro[biciclo[2.2.2]octan-2,2’-[1,2]dioxolan]-5-ona (intermedio K1A.2) en 25 ml de THF anhidro y se mantuvo la agitación durante 2,5 h en el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl acuoso saturado, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC con Hept-EtOAc (1:1) para proporcionar 0,66 g del racemato secundario, rac(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-(2-hidroximetil-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol, como un aceite amarillo y 1,74 g de del racemato principal, rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-(2-hidroximetil-fenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, como un aceite amarillo.
CL-EM (racemato secundario): tR = 0,76 min; [M-H2O+H]+: 273,39.
CL-EM (racemato principal): tR = 0,79 min; [M-H2O+H]+: 273,40.
K10A.2 (Procedimiento A1,15): rac-(1R*,2R*,4R*)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’-isobenzofuran)-5-ona
A una solución de 0,72 g de rac-(7R*,8R*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-(2-hidroximetil-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8ol (intermedio K10A.1, racemato secundario) en 7 ml de DCM se añadió 1,0 ml de TFA a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC con Hept-EtOAc (9:1) para proporcionar 0,30 g de rac-(1R*,2R*,4R*)-3’Hespiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’-isobenzofuran)-5-ona como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,89 min; [M+CH3CN+H]+: 270,41.
K10A.3: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-hidroxi-(3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-il)-acético
Preparado a partir de rac-(1R*,2R*,4R*)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’-isobenzofuran)-5-ona (intermedio K10A.2) usando el procedimiento A1.5.
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+: 345,66.
K10B: éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-hidroxi-(3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-il)-acético
Preparado de forma análoga al intermedio K10A usando rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-etilen)-8-(2-hidroximetil-fenil)1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (intermedio K10A.1, isómero principal) en el procedimiento A1.15.
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+: 345,54.
Preparación de bloques de construcción BB1. [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB1.1 éster bencílico del ácido [3-(2-amino-4,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-propil]-metil-carbámico
A una solución de 0,95 g ácido 4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-butírico en 20 ml de THF se añadieron 3,3 ml de DIPEA, 0,61 g de HOBt y 0,86 g EDC. Después de agitar durante 5 min se añadió 1,0 g de clorhidrato de 4,5dimetoxi-benceno-1,2-diamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 402,56.
BB1.2 éster bencílico del ácido [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbámico
A una mezcla de éster bencílico del ácido [3-(2-amino-4,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-propil]-metil-carbámico bruto (obtenido a partir de ácido 4-(metilamino)butírico y cloroformiato de bencilo) en 6 ml de tolueno se añadieron unas pocas gotas de DMF y 358 mg de TsOH y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 2 h en el microondas. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante CC EtOAc-MeOH (95:5) proporcionó 0,65 g de éster bencílico del ácido [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]metil-carbámico como un aceite marrón.
CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 384,49.
BB1.3 [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Una solución de 0,65 g de éster bencílico del ácido [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbámico en 10 ml de EtOH se evacuó 3 veces con N2 antes de añadir 100 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó después en atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con 100 ml de EtOH proporcionaron después de la concentración al vacío 377 mg de [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,48 min; [M+H]+: 250,20.
De manera análoga al procedimiento descrito para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina se sintetizaron los siguientes análogos de bencimidazol:
BB2. [3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB2.1 3-metoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina Se sintetizó 3-metoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina suspendiendo 3,3 g de 1-metoxi-4-metil-2,3-dinitro-benceno (Can.
J. Chem., 65,1233-1240, 1987) en 100 ml de EtOH, evacuando 3 veces con N2 y añadiendo 450 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante toda la noche. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con 100 ml de EtOH proporcionaron después de la concentración al vacío 2,2 g de 3metoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina como un aceite marrón.
CL-EM: tR = 0,45 min; [M+H]+: 153,35.
BB2.2 [3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparado a partir de 3-metoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,52 min; [M+H]+: 234,18.
BB3. {3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amina
BB3.1 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benceno-1,2-diamina
Se sintetizó 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benceno-1,2-diamina mediante la disolución de 4,86 g de 2,3-diamino-fenol en 80 ml de DCM y la adición de 6,5 g de TBDMSCl seguida por 3,2 g de imidazol. Después de agitación durante toda la noche a temperatura ambiente se añadió agua, la fase orgánica se separó, se lavó con NH4Cl saturado
acuoso y se secó sobre MgSO4. La concentración al vacío proporcionó 9,0 g de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)benceno-1,2-diamina como un aceite marrón. CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 239,33.
BB3.2 {3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amina Preparada a partir de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 320,37.
BB4. [3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3-metoxi-N1-metil-benceno-1,2-diamina (J. Med. Chem., 1998, 41, 4062-4079) de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,42 min; [M+H]+: 234,33.
BB5. [3-(4-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB5.1 3-isopropoxi-benceno-1,2-diamina
A una solución de 5 g de 2-amino-3-nitrofenol en 10 ml de DMF se añadieron 4,9 g de K2CO3 y 3,6 ml de 2yodopropano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se concentró al vacío. El residuo se recogió en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron usando MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante CC con EtOAc-Hept (2:8) proporcionó 5,2 g de 2-isopropoxi-6-nitro-fenilamina como un aceite naranja.
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+: 197,04.
Una solución de 5,2 g de 2-isopropoxi-6-nitro-fenilamina en 100 ml de EtOH se evacuó 3 veces con N2 antes de añadir 600 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 6 h. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con EtOH proporcionaron después de la concentración al vacío 4,2 g de 3-isopropoxi-benceno-1,2-diamina como un aceite negro.
CL-EM: tR = 0,48 min; [M+H]+: 167,05.
BB5.2 [3-(4-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3-isopropoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,54 min; [M+H]+: 248,34.
BB6. [3-(4-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB6.1 3-etoxi-benceno-1,2-diamina Preparada a partir de yodoetano de forma análoga a 3-isopropoxi-benceno-1,2-diamina. CL-EM: tR = 0,43 min; [M+H]+: 153,26. BB6.2 [3-(4-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina Preparada a partir de 3-etoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6
dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina. CL-EM: tR = 0,51 min; [M+H]+: 234,33.
BB7. éster metílico del ácido 2-(3-metilamino-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico
Preparado a partir del éster metílico del ácido 2,3-diamino-benzóico (J. Med. Chem. 2000, 43(22), 4084-4097) de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,49 min; [M+H]+: 248,37.
BB8. éster metílico del ácido 2-(3-metilamino-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Preparado a partir de éster metílico del ácido 3,4-diamino-benzóico (Eur. J. Med. Chem. 2004, 39(3), 291-298) de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,49 min; [M+H]+: 248,31.
BB9. [3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3-metoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,46 min; [M+H]+: 220,17.
BB10. [3-(6-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 4-metoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,45 min; [M+H]+: 220,28.
BB11. [2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amina
BB11.1 éster terc-butílico del ácido [2-(2-amino-3-metoxi-fenilcarbamoil)-etil]-metil-carbámico
A una solución de 1,35 g de ácido terc-butoxicarbonil-metilamino-propiónico en 50 ml de DCM se añadieron 3,4 ml de DIPEA, 81 mg de DMAP, 1,0 g de HOBt, 1,5 g de EDC y 0,91 g de 3-metoxibenceno-1,2-diamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se desactivó con agua. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 2,9 g de éster tercbutílico del ácido [2-(2-amino-3-metoxi-fenilcarbamoil)-etil]-metil-carbámico como un aceite marrón.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 324,35.
BB11.2 éster terc-butílico del ácido [2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-carbámico
Una solución de 2,1 g del éster terc-butílico del ácido [2-(2-amino-3-metoxi-fenilcarbamoil)-etil]-metil-carbámico bruto en 10 ml ácido acético se calentó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante CC con EtOAc para proporcionar 1,5 g del éster terc-butílico del ácido [2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metilcarbámico como una espuma naranja.
CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 306,22
BB11.3 [2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amina
Una solución de 1,5 g de éster terc-butílico del ácido [2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-carbámico en 10 ml de DCM se trató con 0,39 ml de TFA y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se redisolvió en DCM y se trató con NaOH diluido. Después de la separación de las 2 fases la fase acuosa se liofilizó para proporcionar 380 mg de [2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amina como un sólido beis.
CL-EM: tR = 0,43 min; [M+H]+: 206,25.
BB12. [3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 4,5-diclorobenceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,64 min; [M+H]+: 258,25.
BB13. 3-piridin-3-il-propionaldehído
Preparado como se describe en J. Med. Chem. 2004, 47(10), 2414-2417.
BB14. [3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amina
Preparada como se describe en Hengartner, Urs; Ramuz, Henri: EP 388739.
BB15. [3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amina
BB15.1 éster etílico del ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil)-propiónico
A una solución de 1,9 g de éster etílico del ácido 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propiónico en 3 ml de DMF se añadieron 2,5 g de K2CO3 y 1,5 ml de yodoetano. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se diluyó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron usando MgSO4 y se concentraron al vacío.
La purificación mediante CC con EtOAc-Hept (2:8) proporcionó 1,6 g de éster etílico del ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil)propiónico como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+: 267,36.
BB15.2 ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil)-propiónico
A una solución de 0,94 g de éster etílico del ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil)-propiónico en 6 ml de EtOH se añadieron 0,59 g de LiOH.H2O disueltos en 3 ml de H2O y 5 ml de MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y Et2O. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 1 N. El sólido blanco resultante se filtró y se secó para proporcionar 0,67 g de ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil)-propiónico como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 239,30.
BB15.3 3-(3,4-dietoxi-fenil)-N-metil-propionamida
A una solución de 0,72 g de ácido 3-(3,4-dietoxi-fenil)-propiónico en 10 ml de THF se añadieron 1,6 ml de DIPEA, 0,45 g de HOBt, 0,63 g de EDC y 10 ml de MeNH2 (2 M en THF). La mezcla de reacción se calentó en un recipiente cerrado durante toda la noche a 70 °C. Se realizaron más adiciones de MeNH2 durante las siguientes 12 h. Luego la mezcla se concentró al vacío, el residuo se recogió en NaHCO3 acuoso saturado y se lavó con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante CC con EtOAc proporcionó 0,16 g de 3-(3,4-dietoxi-fenil)-N-metil-propionamida como un sólido.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 252,32.
BB15.4 [3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amina
A una solución de 0,26 g de 3-(3,4-dietoxi-fenil)-N-metil-propionamida en 5 ml de THF se añadieron 1,4 ml de una solución de LiAlH4 (2,3 M en THF) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y durante 2 h a 60 °C. A temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución 1 M de NaOH. La mezcla resultante se filtró sobre un lecho de celite, se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante CC con EtOAc-MeOH (7:3) proporcionó 0,13 g de [3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amina como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,66 min; [M+H]+: 238,35.
BB16. [2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amina
BB16.1 éster terc-butílico del ácido [2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-carbámico
A una solución de 7,5 g de éster terc-butílico del ácido [2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-carbámico (J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(46), 15030-15031) en 20 ml de DMF se añadieron 8,1 g de K2CO3 y 4,7 ml de yodoetano. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se recogió con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron usando MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante CC usando EtOAc-Hept (2:8) proporcionó 6,8 g del éster terc-butílico del ácido [2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-carbámico como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+: 310,27.
BB16.2 2-(3,4-dietoxi-fenil)-etilamina
A una solución de 6,5 g de éster terc-butílico del ácido [2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-carbámico en 20 ml de DCM se añadieron 5 ml de TFA a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el que se añadieron otros 5 ml de TFA. Después de agitar durante 2 h adicionales, se añadió gota a gota una solución 1 M de NaOH. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 4,3 g de 2-(3,4-dietoxi-fenil)-etilamina como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,57 min; [M+H]+: 210,32.
BB16.3 [2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amina
A una solución de 0,43 g de 2-(3,4-dietoxi-fenil)-etilamina en 3 ml de MeOH se añadieron 270 mg de Rh al 5% en peso/C y 0,22 ml de MeCN. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 3 días y luego se filtró sobre un lecho de celite y se lavó con 100 ml de MeOH. La concentración al vacío proporcionó 0,4 g de [2-(3,4dietoxi-fenil)-etil]-etil-amina como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,64 min; [M+H]+: 238,35.
BB17. 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil)-propionamida
BB17.1 N-(3,3-dietoxi-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida
5 g de ácido 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propiónico (preparado como en el documento EP609058) se disolvieron en 49 ml de DCM y 12 ml de THF. Secuencialmente, se añadieron 11,4 ml de DIPEA, 5,84 g de HOBt, 7,07 g de EDCl y 5,45 g de 3,3-dietoxi-propilamina. La mezcla se agitó durante 23 h a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando heptano/EtOAc desde 3/1 hasta 0/1 como eluyente para proporcionar 7,25 g de N-(3,3-dietoxi-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida como un aceite amarillento.
RMN de 1H (CDCl3): 7,04 (s, 1H), 4,51 (t, 1H), 3,45-3,7 (m, 4H), 3,43 (s, 4H), 3,32 (s, 6H), 3,30 (dd, 2H), 1,79 (dd, 2H), 1,19 (t, 6H), 1,12 (s, 3H).
BB17.2 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil)-propionamida
A una solución de 3 g de N-(3,3-dietoxi-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida en 71 ml de acetona se añadieron 3,91 g de TsOH.H2O. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se desactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 0/100 como eluyente para proporcionar 2,19 g de 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil)-propionamida
CL-EM: tR = 0,52/0,67 min; [M+H]+: 218,35.
BB18. 2-metoxi-2-metil-N-(3-oxo-propil)-propionamida
Preparada a partir de ácido 2-metoxi-2-metil-propiónico (preparado como en J. Am. Chem. Soc. 1948, 70 1153-8) de forma análoga a los procedimientos descritos para 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil)-propionamida.
CL-EM: tR = 0,41 min; [M+H]+: 174,39.
BB19. 2.2-dimetil-N-(3-oxo-propil)-propionamida
Preparada a partir de cloruro de 2.2-dimetil-propionilo en ausencia de un agente de acoplamiento de forma análoga a los procedimientos descritos para 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil)-propionamida.
RMN de 1H (CDCl3): 9,81 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,52 (dd, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,16 (s, 9H).
BB20. ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico
BB20.1. ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico
Una solución de 1 g de bencilo, 1,01 g de metilo 4,4-dimetoxibutirato y 2,87 g de acetato de amonio en 23 ml de ácido acético se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla se vertió en agua, se alcalinizó con una solución acuosa al 25 % de hidróxido de amonio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando heptano/EtOAc desde 85/15 hasta 0/100 como eluyente para proporcionar 633 mg del éster metílico del ácido 3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propiónico como un sólido amarillo.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 307,31.
BB20.2 éster metílico del ácido 3-[4,5-Difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico
Se añadieron 47 mg de hidruro de sodio en porciones a una solución de 300 mg del éster metílico del ácido 3-(4,5difenil-1H-imidazol-2-il)-propiónico en 2 ml de DMF anhidro a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se añadieron 179 mg de SEM-Cl gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentarse hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y luego se vertió en agua y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó con agua/salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando heptano/EtOAc desde 88/12 hasta 0/100 como eluyente para proporcionar 308 mg de éster metílico del ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico como un aceite amarillento.
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+: 437,41.
BB20.3 ácido 3-[4,5-Difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico
150 mg del éster metílico del ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico se disolvieron en 1 ml de etanol y se trataron con 0,7 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. La mezcla
se repartío entre agua y Et2O. La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl 25 % y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 137 mg del producto ácido 3-[4,5difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+: 423,47.
BB21. ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico
BB21.1 éster terc-butílico del ácido 3-isoquinolin-4-il-acrílico
A una mezcla de 3 g de 4-bromoisoquinolina, 6,2 ml de éster terc-butílico del ácido acrílico y 2,66 ml de DIPEA en 30 ml de DMF en atmósfera de argón se añadieron 0,169 ml de P(OMe)3 y 160 mg de Pd(OAc)2. La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 120 °C y el DMF se evaporó al vacío. El residuo resultante se diluyó con DCM y se filtró sobre un lecho de gel de sílice. El filtrado se lavó con ácido cítrico al 10 %, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando heptano/EtOAc desde 94/6 hasta 50/50 como eluyente para proporcionar 2,7 g del éster terc-butílico del ácido 3isoquinolin-4-il-acrílico como un sólido amarillo.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 256,29.
BB21.2 éster terc-butílico del ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico
Una solución de 1,58 g del éster terc-butílico del ácido 3-isoquinolin-4-il-acrílico en 12 ml de EtOAc se evacuó 3 veces con N2 antes de añadir 200 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante toda la noche a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de celite. La torta se lavó con EtOAc/MeOH y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1,54 g del éster terc-butílico del ácido 3-isoquinolin-4-ilpropiónico como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 258,31
BB21.3 ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico
A una solución de 800 mg de éster terc-butílico del ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico en 6,2 ml de DCM se añadieron 6,2 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad para proporcionar 1,57 g de ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico como la sal de ácido trifluoroacético como un sólido marrón.
CL-EM: tR = 0,52 min; [M+H]+: 202,24
BB22. ácido 3-quinolin-3-il-propiónico
Preparado como la sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-quinolin-3-il-propiónico a partir de 3-bromoquinolina de forma análoga a los procedimientos descritos para ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico usando PdCl2dppf.CH2Cl2 y NaOAc en la reacción de Heck.
CL-EM: tR = 0,53 min; [M+H]+: 202,23.
BB23. ácido 3-quinolin-4-il-propiónico
Preparado como la sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-quinolin-4-il-propiónico a partir de 4-cloroquinolina de forma análoga a los procedimientos descritos para ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico usando las condiciones descritas en J. Org. Chem. 2003, 68(18), 7077-7084, en la reacción de Heck.
CL-EM: tR = 0;52 min; [M+H]+: 202,25.
BB24. (3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amina
BB24.1 furo[2,3-b]piridin-5-il-metanol
A una solución de 1,9 g de éster etílico del ácido furo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (documento GB 2289276) en 30 ml de THF se añadieron gota a gota 17,3 ml de una solución LiAlH4 (2.3 M THF) a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -20 °C y luego se desactivó mediante la adición de solución 1 M de NaOH. La mezcla resultante se filtró sobre un lecho de celite, se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante CC usando EtOAc proporcionó 0,5 g de furo[2,3-b]piridin-5-il-metanol como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,57 min; [M+H]+: 150,20.
BB24.2 furo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
A una solución de 0,47 g de furo[2,3-b]piridin-5-il-metanol en 2 ml de DCM se añadieron 10 ml de una solución de
periodinano de Dess-Martin (15 % en DCM). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y luego se desactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando heptano/EtOAc 30/70 como eluyente para proporcionar 0,38 g de furo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 148,02.
BB24.3 3-furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-acrilamida
A una solución de 0,25 g de cloruro de metilcarbamoilmetil-trifenil-fosfonio (J. Med. Chem., 2003, 46, 399) en 1 ml de THF se añadieron 0,88 ml de n-BuLi (1,6 M) a -60 °C. Después de agitar durante 1 h a -60 °C se añadió una solución de 0,1 g de furo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído en 1 ml de THF y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 5 h alcanzando lentamente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación mediante CC usando EtOAc como eluyente proporcionó 0,13 g de 3-furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-acrilamida como una mezcla de los isómeros E/Z.
CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 203,03.
BB24.4 3-furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-propionamida
Una solución de 1,69 g de 3-furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-acrilamida en 19 ml de EtOH se evacuó 3 veces con N2 antes de añadir 350 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 90 min a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de celite. La torta se lavó con EtOAc/MeOH y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante CC usando EtOAc/MeOH 90/10 como eluyente proporcionó 0,39 g de 3furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-propionamida como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,69 min; [M+H]+: 205,48.
BB24.5 (3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amina
A una solución de 0,36 g de 3-furo[2,3-b]piridin-5-il-N-metil-propionamida en 10 ml de THF se añadieron gota a gota 2,3 ml de una solución de LiAlH4 (2.3M THF) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 60 °C durante 1 h y se agitó durante otras 2 h a 60 °C. La reacción se desactivó mediante la adición de solución 1 M de NaOH. La mezcla resultante se filtró sobre un lecho de celite, se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 0,35 g de (3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amina como un aceite marrón.
CL-EM: tR = 0,56 min; [M+H]+: 191,09.
BB25. metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amina
Preparada a partir de éster etílico del ácido 2-metoximetil-furo[2,3-b]piridin-5-carboxílico de forma análoga a los procedimientos descritos para (3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 205,54.
BB26. metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amina
BB26.1 3-trifluorometoxi-benceno-1,2-diamina
La 3-trifluorometoxi-benceno-1,2-diamina se sintetizó disolviendo 0,79 g de 2-nitro-6-trifluorometoxi-fenilamina (J. Med. Chem. 1999, 42, 15, 2828-2843) en 20 ml de EtOH, evacuando 3 veces con N2 y añadiendo 80 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 5 h. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con EtOH y EtOAc proporcionaron después de la concentración al vacío 0,55 g de 3-trifluorometoxibenceno-1,2-diamina como un aceite marrón.
CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 193,20.
BB26.2 metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amina
Preparada a partir de 3-trifluorometoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5.6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,62 min; [M+H]+: 274,06.
BB27. [3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB27.1 3,6-dimetoxi-benceno-1,2-diamina Se sintetizó 3,6-dimetoxi-benceno-1,2-diamina disolviendo 6,0 g de 1.4-dimetoxi-2.3-dinitro-benceno (Eur. J. Org.
Chem. 2006, 2786-2794) en 220 ml de EtOH, evacuando 3 veces con N2 y añadiendo 600 mg de Pd al 10 % en peso/C. La reacción se agitó en atmósfera de H2 (balón). Se añadieron otros 300 mg de Pd al 10 % en peso/C después de 2 días y la mezcla se agitó durante otras 24 h. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con EtOH y EtOAc proporcionaron después de la concentración al vacío 4,3 g de 3,6-dimetoxi-benceno-1,2-diamina como un sólido negro.
CL-EM: tR = 0,48 min; [M+H]+: 169,09.
BB27.2 [3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3,6-dimetoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,57 min; [M+H]+: 250,13.
BB28. [3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB28.1 1,2-dimetoxi-5-metil-3,4-dinitro-benceno
Se sintetizó 1,2-dimetoxi-5-metil-3,4-dinitro-benceno añadiendo 15.0 g de 3,4-dimetoxitolueno en porciones a una mezcla de 60 ml de ácido nítrico fumante y 300 ml agua manteniendo la temperatura < 20 °C con el uso de un baño de hielo. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C, se desctivó mediante la adición de hielo y se agitó durante 1 h adicional. El sólido amarillo se retiró mediante filtración, se lavó con agua fría helada y se secó al vacío para proporcionar 9,2 g de 1,2-dimetoxi-5-metil-3,4-dinitro-benceno como un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCl3): 6,88 (s, 1H); 4,01 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 2,52 (s, 3H).
BB28.2 3,4-dimetoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina
Se sintetizó 3,4-dimetoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina disolviendo 11,5 g de 1,2-dimetoxi-5-metil-3,4-dinitro-benceno en 300 ml EtOH, evacuando 3 veces con N2 y añadiendo 1,0 g de Pd al 10% en peso/C. La reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 2 días. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con EtOH proporcionaron después de la concentración al vacío 8,8 g de 3,4-dimetoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina como un aceite marrón.
CL-EM: tR = 0,55 min; [M+H]+: 183,27.
BB28.3 [3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3,4-dimetoxi-6-metil-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,58 min; [M+H]+: 264,14.
BB29. {3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amina
BB29.1 3-(2-metoxi-etoxi)-benceno-1,2-diamina
Preparada a partir de 1-bromo-2-metoxietano y 2-amino-3-nitrofenol de forma análoga a 3-isopropoxi-benceno-1,2diamina. CL-EM: tR = 0,48 min; [M+H]+: 183,12. BB29.2 {3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amina Preparada a partir de 3-(2-metoxi-etoxi)-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para
[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina. CL-EM: tR = 0,56 min; [M+H]+: 264,12.
BB30. [3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3-cloro-benceno-1,2-diamina (J. Med. Chem. 1981, 24(1), 93-101) de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,52 min; [M+H]+: 224,18.
BB31. N-[2-(3-metilamino-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]-acetamida
BB31.1 éster terc-butílico del ácido [3-(2-amino-3-nitro-fenilcarbamoil)-propil]-metil-carbámico A una solución de 9 g de ácido 4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-butírico (preparado a partir de ácido 4
(metilamino)butírico y BOC anhidro) en 159 ml de DCM se añadieron 14,2 ml de DIPEA, 8 g de HOBt y 9,1 g de EDC. Después de agitar durante 5 min se añadieron 6,1 g de 3-nitro-benceno-1,2-diamina y la mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron usando MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante CC usando EtOAc/heptano 1/4 hasta 3/1 proporcionó 5,2 g del éster terc-butílico del ácido [3-(2-amino-3-nitro-fenilcarbamoil)-propil]-metil-carbámico como una espuma naranja.
CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+: 352,48.
BB31.2 éster terc-butílico del ácido metil-[3-(4-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-carbámico
Una solución de 4,4 g del éster terc-butílico del ácido [3-(2-amino-3-nitro-fenilcarbamoil)-propil]-metil-carbámico en 36 ml de ácido acético se calentó a 90 °C durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 3,8 g de éster terc-butílico del ácido metil-[3-(4-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-carbámico como un aceite amarillo oscuro.
CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+: 335,15
BB31.3 éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbámico
Una solución de 4,4 g de éster terc-butílico del ácido metil-[3-(4-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-carbámico en 85 ml de EtOH se evacuó 3 veces con N2 antes de añadir 347 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó después en atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 6 h. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con EtOH proporcionaron después de la concentración al vacío 3,79 g del éster terc-butílico del ácido [3(4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbámico como una espuma verde oscura.
CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 305,47.
BB31.4 éster terc-butílico del ácido [3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbámico
Una solución de 3,66 g del éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbámico en 40 ml de anhídrido acético se sometió a reflujo durante 2 h. El exceso de anhídrido acético se retiró mediante evaporación y el residuo se trató con 16 ml de EtOH y NaOH 1 M hasta pH 10 y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación mediante CC usando EtOAc/MeOH 100/1 hasta 90/1 proporcionó 1.86 g del éster terc-butílico del ácido [3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]metil-carbámico como una espuma amarilla.
CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 347,15.
BB31.5 sal clorhidrato de N-[2-(3-metilamino-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]-acetamida
Una solución de 1,84 g del éster terc-butílico del ácido [3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metilcarbámico en 2,6 ml de EtOAc se trató con 7,75 ml de HCl 4 M en dioxano durante 5 h y se concentró al vacío para proporcionar 1,7 g de la sal clorhidrato de N-[2-(3-metilamino-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]-acetamida como un sólido amarillo.
CL-EM: tR = 0,30 min; [M+H]+: 247,12.
BB32. [3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB32.1 N-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-acetamida
A una solución de 10,59 g de 2-cloro-5-metoxianilina en 50 ml de AcOH se añadieron gota a gota a 0 °C 6,8 ml de anhídrido acético. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 6 h y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 13,0 g de N-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-acetamida como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,77 min; [M+CH3CN+H]+: 241,05.
BB32.2 6-cloro-3-metoxi-2-nitro-fenilamina
A una suspensión de 8,56 g de nitrato de tetrametilamonio en 160 ml de DCM se añadieron 10,4 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron 12,0 g de N-(2-cloro-5-metoxi-fenil)acetamida a -45 °C y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 h a -45 °C hasta -30 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 6,25 g de una mezcla de N-(6-cloro-3-metoxi-2-nitro-fenil)-acetamida y N-(2cloro-5-metoxi-4-nitro-fenil)-acetamida como un sólido marrón.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+CH3CN+H]+: 286,04.
Una solución de 6,25 g de una mezcla de N-(6-cloro-3-metoxi-2-nitro-fenil)-acetamida y N-(2-cloro-5-metoxi-4-nitrofenil)-acetamida en 30 ml de HCl al 25 % y 150 ml de HCl 1 M se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se alcalinizó con NaOH 2 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 819 mg de 6-cloro-3-metoxi-2-nitro-fenilamina como aceite amarillo obscuro.
CL-EM: tR = 0,89 min; [M+CH3CN+H]+: 243,57.
BB32.3 3-cloro-6-metoxi-benceno-1,2-diamina
Una solución de 819 mg de 6-cloro-3-metoxi-2-nitro-fenilamina en 26 ml de EtOH se evacuó 3 veces con N2 antes de añadir 107 mg de Pd al 10 % en peso/C. La mezcla de reacción se agitó después en atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 4 h. La filtración sobre un lecho de celite y el lavado con EtOH proporcionaron después de la concentración al vacío 317 mg de 3-cloro-6-metoxi-benceno-1,2-diamina como un sólido amarillo.
CL-EM: tR = 0,60 min; [M+CH3CN+H]+: 214,20.
BB32.4 [3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3-cloro-6-metoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,59 min; [M+H]+:,254,05
BB33. [3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
BB33.1 N-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida
Preparada a partir de 4,5-dimetoxianilina de forma análoga a los procedimientos descritos para N-(2-cloro-5-metoxifenil)-acetamida. CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 196,29. BB33.2 N-(3,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-acetamida Preparada a partir de N-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida de forma análoga al procedimiento descrito para N-(6-cloro-3
metoxi-2-nitro-fenil)-acetamida. CL-EM: tR = 0,83 min; [M+CH3CN+H]+: 282,09. BB33.3 3,5-dimetoxi-2-nitro-fenilamina Una solución de 9,7 g de N-(3,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-acetamida en 47 ml de HCl al 25 % y 100 ml de HCl 1 M se
sometió a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se alcalinizó con NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando EtOAc/heptano 1/3 para proporcionar 5,6 g de una mezcla de 3-amino-5-metoxi-4-nitro-fenol y 3,5-dimetoxi-2-nitrofenilamina como un sólido naranja. A una solución de 5,33 g de la mezcla mencionada anteriormente en 78 ml de THF se añadieron 9,3 g de trifenilfosfina, 1,4 ml de MeOH y 5,7 ml de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, se desactivó con agua a 0 °C. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando DCM para proporcionar 4,21 g de 3,5-dimetoxi-2-nitro-fenilamina como un sólido naranja.
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 199,22. BB33.4 3,5-dimetoxi-benceno-1,2-diamina Preparada a partir de 3,5-dimetoxi-2-nitro-fenilamina de forma análoga al procedimiento descrito para 3-cloro-6
metoxi-benceno-1,2-diamina. CL-EM: tR = 0,50 min; [M+H]+: 169,05. BB33.5 [3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina Preparada a partir de 3,5-dimetoxi-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3
(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina. CL-EM: tR = 0,52 min; [M+H]+: 250,17. 61
BB34. [3-(4.6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina
Preparada a partir de 3,5-bis-trifluorometil-benceno-1,2-diamina de forma análoga a los procedimientos descritos para [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 326,09.
BB35. ácido 3-[4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico
Preparado de forma análoga a los procedimientos descritos para ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il]-propiónico reemplazando bencilo por 1-fenil-propano-1,2-diona.
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 361,14.
BB36. ácido 3-[5-(2-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico
Preparado de forma análoga a los procedimientos descritos para ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il]-propiónico reemplazando bencilo por (2-metoxi-fenil)-oxo-acetaldehído.
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 377,08.
Preparación de Ejemplos
Ejemplo 1: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
1.1 (Procedimiento P1.1): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Se disolvieron 295 mg de éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético (intermedio K1A, racemato principal) en 6 ml THF y se enfrió hasta -15 °C. A esta solución se añadieron gota a gota 1,65 ml de una solución de LiAlH4 (2,3 M en THF). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C durante 3 h. Con enfriamiento, se añadió NaOH acuoso 1 M gota a gota. La mezcla se diluyó con THF, se filtró sobre un lecho de celite, se lavó con THF, EtOAc. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 0,25 g de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,85 min; [M-H2O+H]+: 227,10.
1.1A : (1S,2S,4S)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol y (1R,2R,4R)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Se separó rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral preparativa (columna: ChiralCel OD 20 x 250 mm, 10 μm; Hex/EtOH 96:4).
HPLC quiral analítica (ChiralCel OD 4,6 x 250 mm, 10 !M, Hex/ EtOH 97:3, caudal 0,8 ml/min):
Enantiómero A: tR = 18,1 min.
Enantiómero B: tR = 21,2 min.
1.2 (Procedimiento P1.2): éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etílico del ácido ractolueno-4-sulfónico
Una mezcla de 227 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol, 195 mg de Ts-Cl, 0,16 ml de NEt3 y 11 mg de DMAP en 3 ml de tolueno se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se evaporó. El residuo se purificó mediante CC con Hept-EtOAc (6:4) para proporcionar 0,32 g del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etílico del ácido rac-tolueno-4-sulfónico oleoso como un aceite amarillento.
CL-EM: tR = 1,06 min; [M-H2O+H]+: 381,00.
1.3 (Procedimiento P1.3): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Una mezcla de 115 mg del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etílico del ácido ractolueno-4-sulfónico y 55 mg de [3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina en 2 ml de DIPEA se calentó hasta 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se desactivó con MeOH-agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó y el residuo se purificó mediante CC con EtOAc-MeOH (3:1) para proporcionar 34 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metilamino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol como una espuma marrón.
CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 416,25.
Ejemplo 1A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
1A.1 (Procedimiento P1.4): éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
A una solución de 150 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol y 0,176 ml de NEt3 en 4 ml de DCM se añadieron a 0 °C 0,1 ml de cloruro de isobutirilo. La mezcla de reacción amarilla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado. El producto se extrajo con DCM, la fase orgánica se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc, gel de sílice y se añadieron unas pocas gotas de MeOH y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 h. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante CC con EtOAc-MeOH (3:1) para proporcionar 86 mg del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico puro como una espuma incolora.
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 486,50.
1A.2 (Procedimiento P1.5): diclorhidrato del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metilamino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
El producto anterior puede transformarse en la sal diclorhidrato correspondiente usando el siguiente procedimiento.
Se disolvieron 86 mg de éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico en 2 ml EtOAc, la solución se enfrió con un baño de hielo y se añadió 1 ml de HCl 3 M en EtOAC. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad sin calentar para proporcionar el diclorhidrato del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico deseado.
Ejemplo 2: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(3-metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 446,34
Ejemplo 2A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 516,39
Ejemplo 3: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2.6-dimetilfenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(5-(2.6-dimetil-fenil)-2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 444,47.
Ejemplo 3A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2.6-dimetilfenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2.6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+: 514,58.
Ejemplo 4: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metil-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(2-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 430,46.
Ejemplo 4A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metil-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 500,50.
Ejemplo 5: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metil-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 en el Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(3-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 430,55.
Ejemplo 5A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metil-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 500,71.
Ejemplo 6: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metil-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(4-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 430,62.
Ejemplo 6A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metil-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 500,53.
Ejemplo 7: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 434,20.
Ejemplo 7A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluorofenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+: 504,50.
Ejemplo 8: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 434,54.
Ejemplo 8A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluorofenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+: 504,68.
Ejemplo 9: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,52 min; [M+H]+: 417,60.
Ejemplo 9A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,65 min; [M+H]+: 487,25.
Ejemplo 10: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 466,59.
Ejemplo 10A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 536,49.
Ejemplo 11: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando el enantiómero A de rac(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol (ver Ejemplo 1.1A).
CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 416,54.
Ejemplo 11A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 11).
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 486,70.
Ejemplo 12: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando enantiómero B de rac(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol (ver Ejemplo 1.1A).
CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 416,61.
Ejemplo 12A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 12).
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 486,70.
Ejemplo 13: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando [2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 402,58.
Ejemplo 13A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(1Hbenzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+: 472,63.
Ejemplo 14: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metilamina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 388,51.
Ejemplo 14A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(1H-benzoimidazol2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+: 458,61.
Ejemplo 15: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando metil-(3-fenil-propil)-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 376,55.
Ejemplo 15A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-fenilpropil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+: 446,59.
Ejemplo 16: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 396,23.
Ejemplo 16A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P3.3 del Ejemplo 43A posterior usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 466,32.
Ejemplo 17: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 430,56.
Ejemplo 17A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 500,31.
Ejemplo 17B: rac-(1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando el racemato secundario éster tercbutílico del ácido rac-(1R*,2S*,4R*)-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 430,56.
Ejemplo 17C: éster (1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2S*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 500,32.
Ejemplo 18: rac-(1R*,3R*,4R*)-1.2,3.4,9.10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2ilpropil)aminoetil}-1.4-etanofenantreno
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 en el Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,3R*,4R*)-1.2,3.4,9.10-hexahidro-3-hidroxi-1.4-etanofenantren-3-ilacético.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 440,23.
Ejemplo 18A: éster de (1R*,3R*,4R*)-1.2,3.4,9.10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2ilpropil)aminoetil}-1.4-etanofenantreno del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,3R*,4R*)-1.2,3.4,9.10-hexahidro3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1.4-etanofenantreno.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 512,43.
Ejemplo 19: éster metílico del ácido rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster metílico del ácido 2-(3metilamino-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 474,22.
Ejemplo 19A: éster metílico del ácido rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando éster metílico del ácido rac-2-(3-{[2((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico.
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+: 543,95.
Ejemplo 20: éster metílico del ácido rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster metílico del ácido 2-(3metilamino-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 474,34.
Ejemplo 20A: éster metílico del ácido rac-2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando éster metílico del ácido rac-2-(3-{[2((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.
CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+: 543,35.
Ejemplo 21: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
21.1 (Procedimiento P2.1): ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Se disolvieron 276 mg de éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-il)-acético en EtOH (1,7 ml) y se trataron con LiOH.H2O (181 mg), H2O (0,55 ml) y MeOH (1,65 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y se concentró al vacío. El residuo acuoso resultante se repartió entre agua y Et2O. La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl al 25 % y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 205 mg de ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,85 min; [M-H2O+H]+: 247,30.
21.2 (Procedimiento P2.2): rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-2-(2-hidroxi-5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-N-metil-acetamida
Se disolvieron 100 mg de ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético en THF (0,15 ml) /DCM (0,6 ml). Secuencialmente, se añadieron 0,194 ml de DIPEA, 77 mg de HOBt y 109 mg de EDC a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, luego se añadieron 86 mg de [3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y luego se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando EtOAc/MeOH/NEt3 como eluyente desde 98/2/1 hasta 70/30/1 para proporcionar 82 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-2-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-N-metil-acetamida como un aceite incoloro.
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 436,52.
21.3 (Procedimiento P2.3): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Se añadieron 0,196 ml de una solución Red-Al (65 % en tolueno) gota a gota a 0 °C a una solución de 70 mg de rac(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-2-(2-hidroxi-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-N-metilacetamida en tolueno (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, luego se dejó aumentar la temperatura hasta temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla se vierte cuidadosamente en una mezcla de NaOH 1 M (6,1 ml) y hielo. La mezcla se agitó durante 5 min hasta temperatura ambiente y se extrajo con tolueno. La fase acuosa se extrajo con tolueno. Las fases combinadas de tolueno se lavaron con NaOH 1 M y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 54 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol como un sólido incoloro.
CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 422,56.
Ejemplo 21A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 492,62.
Ejemplo 22: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 446,58.
Ejemplo 22A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxifenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+: 516,29.
Ejemplo 23: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 446,56.
Ejemplo 23A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 516,54.
Ejemplo 24: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,62 min; [M+H]+: 423,55.
Ejemplo 24A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 493,63.
Ejemplo 25: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0,62 min; [M+H]+: 407,23.
Ejemplo 25A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado (como sal diclorhidrato) de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 477,45.
Ejemplo 26: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
26.1 ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
A una solución de 4,0 g de éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)acético disuelto en 25 ml de EtOH se añadieron 2,1 g de LiOH.H2O, 8 ml de H2O y 22 ml de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se concentró. El residuo se repartió entre agua y Et2O. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 1 N dando como resultado la formación de un sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó con 5 ml de HCl diluido y se secó al vacío para obtener 3,19 g de ácido rac-(1R*,2R*,4R*)(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,86 min; [M-H2O+H]+: 241,28.
26.1 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 446,47.
Ejemplo 26A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 516,36.
Ejemplo 26B: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-ciclobutanocarboxílico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol y cloruro de ciclobutanocarbonilo.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 528,64.
Ejemplo 26C: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-3,3,3-trifluoro-propiónico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol y cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 556,31.
Ejemplo 26D: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-2,2-dimetilo propiónico
A una solución de 150 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol en 2 ml de DCM y 2 ml de THF se añadieron 0,21 ml de NEt3 y 41 mg de DMAP. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadieron 0,17 ml de cloruro de pivaloílo y luego se agitó a 65 °C durante 24 h. Durante los siguientes 4 días se añadieron 0,52 ml de NEt3 y 0,41 ml de cloruro de pivaloilo adicionales en pequeñas partes alícuotas. La reacción se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con DCM, se secó y se concentró al vacío. La purificación mediante CC usando DCM-MeOH (10:1) proporcionó 40 mg de éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido rac-2,2-dimetilo propiónico como una espuma marrón.
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 530,12.
Ejemplo 26E: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isopropil-carbámico
A una solución de 91 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol en 2 ml de THF anhidro se añadieron 57 mg de NaH a -10 °C. La suspensión se agitó durante 45 min permitiendo que la temperatura alcanzara los 0 °C. Se añadieron 171 mg de 1.1'-carbonildiimidazol a -10 °C y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadieron 0,178 ml de isopropilamina a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de desactivar con NaHCO3 saturado y extraer con DCM, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando cloroformo/MeOH/NEt3 70/30/1 para proporcionar 45 mg de éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isopropil-carbámico como un aceite amarillento.
CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+: 531,11.
Ejemplo 26F: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-2-metoxi-2-metil-propiónico
A una solución de 295 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol en 6,6 ml de DCM se añadieron 1,4 ml de NEt3, 81 mg de DMAP y 0,8 ml de cloruro de 2-metoxi-2-metilpropanoílo (preparado como en JOC, 1976, 41, 19, 3182-3187) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente antes de añadir 0,3 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 50 °C, se extrajo con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando DCM/MeOH/DIPEA 95/5/1 para proporcionar 214 mg del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-2-metoxi2-metil-propiónico como una espuma blanca.
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 546,16.
Ejemplo 26G: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del éster isopropílicodel ácido rac-carbónico
A una solución de 221 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol en 5 ml de tolueno se añadió a 0 °C 1,0 ml de NEt3, 61 mg de DMAP y 5 ml de cloroformiato de isopropilo. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego durante 30 min a 50 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto se disolvió en 1 ml de THF anhidro y se trató con 0,6 ml de TBAF (1 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C y se añadieron 0,6 ml de TBAF (1 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 4 h a 50 °C y se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CC usando EtOAc/MeOH desde 98/2 hasta 80/20 para proporcionar 140 mg de éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del éster isopropílico del ácido rac-carbónico como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 532,03.
Ejemplo 27: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5.6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(5.6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 484,50.
Ejemplo 27A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5.6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5.6-dicloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+: 554,59.
Ejemplo 27B: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5.6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-ciclopropanocarboxílico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5.6-dicloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+: 552,61.
Ejemplo 28: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,71 min; [M+H]+: 476,36.
Ejemplo 28A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+: 546,39.
Ejemplo 29: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 446,59.
Ejemplo 29A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+: 516,91.
Ejemplo 30: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 460,39.
Ejemplo 30A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+: 530,40.
Ejemplo 31: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 460,49
Ejemplo 31A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+:530,37.
Ejemplo 32: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 432,44.
Ejemplo 32A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 502,57.
Ejemplo 33: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 474,54.
Ejemplo 33A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 544,63.
Ejemplo 34: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(3-{[2-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)3H-benzoimidazol-4-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y 2-(3-metilamino-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol.
CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 432,44.
Ejemplo 34A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(3-{[2-(2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol y 5 eq. de cloruro de isobutirilo.
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+:572,51.
Ejemplo 35A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
35A.1: éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 y el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando {3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amina.
35A.2: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
A una solución de 287 mg de éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico en 6 ml THF se añadieron 73 mg de trifluorohidrato de NEt3. Después de agitar durante 45 min la reacción se desactivó mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre MgSO4. La concentración al vacío y la purificación mediante CC con EtOAc-MeOH (2:1) proporcionaron 131 mg de éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 502,39.
Ejemplo 36: rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,5R*,6R*)-(6-hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il)-acético en la etapa P2.1 y [3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P2.2.
CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+: 460,29.
Ejemplo 36A: éster (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol.
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 530,32.
Ejemplo 36B: éster (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-ílico del ácido rac-3.3,3-trifluoro-propiónico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando cloruro de 3.3,3-trifluoropropionilo y rac(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol.
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 570,29.
Ejemplo 37: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+: 460,46.
Ejemplo 37A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 530,52.
Ejemplo 38: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amina.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 464,51.
Ejemplo 38A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxifenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+: 534,55.
Ejemplo 39: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 436,48.
Ejemplo 39A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 506,25.
Ejemplo 40: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+: 464,33.
Ejemplo 40A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxifenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,02 min; [M+H]+: 534,29.
Ejemplo 41: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-Furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y (3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 416,31.
Ejemplo 41A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-furo[2,3b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+: 487,26.
Ejemplo 42: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amina.
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 431,35.
Ejemplo 42A: éster 1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(2-metilfuro[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,02 min; [M+H]+: 501,27.
Ejemplo 43: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida
43.1 (Procedimiento P3.1): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-metilamino-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Se disolvieron 4,28 g del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etílico del ácido ractolueno-4-sulfónico (ver Ejemplo 1, procedimientos P1.1 y P1.2) en una solución 8 M de MeNH2 en EtOH (54 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a 40 °C, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 2,73 g de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-metilamino-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol como un sólido blanco.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 258,35.
43.2 (Procedimiento P3.2): rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida
Se disolvieron 50 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-metilamino-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol en DCM/AcOH. Se añadieron 46 mg de 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-N-(3-oxo-propil)-propionamida y 50 mg de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, se desactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando EtOAc/MeOH/NEt3 90/10/1 como eluyente para proporcionar 49 mg de rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 459,63.
Ejemplo 43A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metilamino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
43A.1 (Procedimiento P3.3): éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Se disolvieron 44 mg de rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionamida en DCM anhidro. Se añadieron 50 mg de eterato de etilo bromuro de magnesio y 77 mg de anhídrido isobutírico. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, se desactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando EtOAc/MeOH/NEt3 98/2/1 como eluyente para proporcionar 22 mg del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico como un aceite amarillento.
CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+: 529,74.
43A.2: diclorhidrato del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metilamino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
El producto anterior puede transformarse en la sal diclorhidrato correspondiente usando el procedimiento P1.5 del Ejemplo 1A.
Ejemplo 44: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2metoxi-2-metil-propionamida
Preparado de acuerdo con los procedimientos P3.1 y P3.2 del Ejemplo 43 usando 2-metoxi-2-metil-N-(3-oxo-propil)propionamida.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 415,65.
Ejemplo 44A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P3.3 del Ejemplo 43A usando rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2-metil-propionamida.
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 485,54.
Ejemplo 45: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)2.2-dimetil-propionamida
Preparado de acuerdo con los procedimientos P3.1 y P3.2 del Ejemplo 43 usando 2.2-dimetil-N-(3-oxo-propil)propionamida.
CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+: 399,63.
Ejemplo 45A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(2.2-dimetil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P3.3 del Ejemplo 43A usando rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2.2-dimetil-propionamida.
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+: 469,64.
Ejemplo 46: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P3.1 y P3.2 del Ejemplo 43 usando 3-piridin-3-il-propionaldehído.
CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+: 377,52.
Ejemplo 46A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-ilpropil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 447,38.
Ejemplo 47A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
47A.1 (Procedimiento P4.1): rac-3-[4,5-Difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-N-[2((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-N-metil-propionamida
Se disolvieron 145 mg de ácido 3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico en THF (0,13 ml) /DCM (0,5 ml). Secuencialmente, se añadieron 0,160 ml de DIPEA, 50 mg de HOBt y 71 mg de EDC a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y luego se añadieron 80 mg de rac(1R*,2R*,4R*)-2-(2-metilamino-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y luego se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando EtOAc/MeOH/NEt3 como eluyente desde 100/0/1 hasta 95/5/1 para proporcionar 189 mg de rac-3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-N-[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il)-etil]-N-metil-propionamida como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+: 662,51.
47A.2 (Procedimiento P4.2): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-Difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Se añadieron gota a gota 0,241 ml de una solución Red-Al (65 % en tolueno) a 0 °C a una solución de 131 mg de rac-3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-N-[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-il)-etil]-N-metil-propionamida en tolueno (0,23 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió cuidadosamente en una mezcla de NaOH 1 M (1,75 ml) y hielo. La mezcla se agitó durante 5 min hasta temperatura ambiente y se extrajo con tolueno. La fase acuosa se extrajo con tolueno. Las fases de tolueno combinadas se lavaron con NaOH 1 M y salmuera, se secaron usando Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando EtOAc/MeOH/NEt3 como eluyente desde 100/0/1 hasta 95/5/1 para proporcionar 125 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2({3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol como un aceite incoloro.
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+: 648,48.
47A.3 (Procedimiento P4.3) éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-difenil-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+: 718,64.
47A.4 (Procedimiento P4.4) éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
A una solución de 30 mg del éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico en 0,5 ml de THF anhidro se añadieron gota a gota 0,2 ml de una solución 1 M de TBAF en THF. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante CC usando EtOAc/MeOH/NEt3 desde 100/0/1 hasta 90/10/1 como eluyente para proporcionar 14 mg del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico como un sólido amarillo.
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 588,54.
47A.5 diclorhidrato del éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
El producto anterior puede transformarse en la sal diclorhidrato correspondiente usando el procedimiento P1.5 del Ejemplo 1A.
Ejemplo 48: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P4.1 y P4.2 del Ejemplo 47 usando sal de ácido trifluoroacético del ácido 3-isoquinolin-4-il-propiónico y un gran exceso de DIPEA en la etapa P4.1 y reemplazando Red-Al por LiAlH4 en la etapa P4.2.
CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+: 427,18.
Ejemplo 48A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4d el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-ilpropil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 497,24.
Ejemplo 49: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P4.1 y P4.2 del Ejemplo 47 usando sal de ácido trifluoroacético del ácido 3-quinolin-3-il-propiónico y un gran exceso de DIPEA en la etapa P4.1.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 427,28.
Ejemplo 49A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 497,21.
Ejemplo 50: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P4.1 y P4.2 del Ejemplo 47 usando sal de ácido trifluoroacético del ácido 3-quinolin-4-il-propiónico y un gran exceso de DIPEA en la etapa P4.1.
CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+: 427,33.
Ejemplo 50A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 497,32.
Ejemplo 51: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida
51.1 (Procedimiento P5.1): éster terc-butílico del ácido rac-(2-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-il)-etil]-metil-carbamoil}-etil)-carbámico
A una solución de 159 mg de BOC-beta-alanina en 4 ml de DCM se añadieron 0,36 ml DIPEA y 113 mg de HOBt. Después de agitar durante 15 min, se añadieron 300 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-metilamino-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol en 4 ml de DCM seguidos por 161 mg de EDCl. La suspensión resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se desactivó con agua. La fase acuosa se reextrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa con EtOAc para proporcionar 168 mg de éster terc-butílico del ácido rac-(2-{[2((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-carbamoil}-etil)-carbámico como una espuma blanca.
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+: 429,17.
51.2 (Procedimiento P5.2): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-metilamino-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol
A una solución enfriada de 88 mg de éster terc-butílico del ácido rac-(2-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-carbamoil}-etil)-carbámico en 5 ml de THF se añadieron gota a gota 0,5 ml de Red-Al, al 65 % en tolueno. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se desactivó mediante la adición cuidadosa de NaOH 1 M. Después de agitar durante 10 min, las 2 fases se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío para obtener 80 mg de rac(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-metilamino-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol bruto como un aceite amarillo.
CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+: 329,22
51.3 (Procedimiento P5.3): rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metilamino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida
A una solución de 65 mg de ácido 3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propiónico en 0,5 ml de DCM se añadieron 0,14 ml de DIPEA seguidos por 133 mg de HATU. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de añadir 88 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-2-{2-[metil-(3-metilamino-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol, disuelto en 1 ml de DCM. Después de agitación durante toda la noche, la reacción se desactivó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CC usando EtOAc-MeOH (3:1) para obtener 115 mg de rac-N(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,Ndimetil-propionamida como un aceite incoloro.
CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+: 473,35.
Ejemplo 51A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 del Ejemplo 1A usando rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida.
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 543,67.
Ejemplo 52: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1, P1.2, P3.1, y P5.1 a P5.3 usando el éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético en la etapa P1.1.
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 453,71.
Ejemplo 52A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}metil-amino)-etil]-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-6metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida.
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+: 523,66.
Ejemplo 53: rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1, P1.2, P3.1, y P5.1 a P5.3 usando éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético en la etapa P1.1.
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 487,31.
Ejemplo 53A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}metil-amino)-etil]-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-N-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-6metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida.
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 557,68.
Ejemplo 53B: rac-(1R*,2S*,4R*)-N-(3-{[2-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1, P1.2, P3.1, y P5.1 a P5.3 usando el racemato secundario éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2S*,4R*)-(2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético en la etapa P1.1.
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 487,75.
Ejemplo 53C: éster (1R*,2S*,4R*)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}metil-amino)-etil]-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P.1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2S*,4R*)-N-(3-{[2-(2-hidroxi-5metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N-dimetil-propionamida.
CL-EM: tR = 0;99 min; [M+H]+: 557,35.
Ejemplo 54: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.2 a P1.3 del Ejemplo 1 usando el enantiómero A de rac(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol (ver Ejemplo 1.1A en la etapa P1.2) y [3-(4-metoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 446,14.
Ejemplo 54A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 54).
CL-EM: tR = 0;83 min; [M+H]+: 516,27.
Ejemplo 55: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.2 a P1.3 en el Ejemplo 1 usando enantiómero B de rac(1R*,2R*,4R*)-2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol (ver Ejemplo 1.1A en la etapa P1.2) y [3-(4-metoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 446,17.
Ejemplo 55A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 55).
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 516,28.
Ejemplo 56: rac-N-[2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)1H-benzoimidazol-4-il]-acetamida
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando N-[2-(3-metilamino-propil)-1Hbenzoimidazol-4-il]-acetamida como sal clorhidrato en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+: 473,21.
Ejemplo 56A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-N-[2-(3-{[2-((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]-acetamida.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 543,27.
Ejemplo 57: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 450,21.
Ejemplo 57A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4-cloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+: 520,13.
Ejemplo 58: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+: 479,89.
Ejemplo 58A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(7-cloro-4metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+: 550,03.
Ejemplo 59: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,19.
Ejemplo 59A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 546,24.
Ejemplo 60: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
60.1: ácido (1R,2R,4R)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético ácido o (1S,2S,4S)-(2-hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado de acuerdo con el procedimiento P2.1 del Ejemplo 21 usando enantiómero A de éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético (ver K1A.6)
CL-EM: tR = 0,91 min; [M-H2O+H]+: 241,05.
60.2: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando el ácido (2-hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina anteriores.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,09.
Ejemplo 60A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 60).
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 546,11.
Ejemplo 61: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,13.
Ejemplo 61A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+: 546,23.
Ejemplo 62: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4.6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+: 551,94.
Ejemplo 62A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4.6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4.6-bistrifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+: 622,01
Ejemplo 63: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y {3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 490,18.
Ejemplo 63A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[4-(2-metoxietoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol. CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+: 560,07.
Ejemplo 64: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y [3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 490,09.
Ejemplo 64A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 560,03.
Ejemplo 65: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metilamino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando enantiómero A de ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético (ver Ejemplo 60.1) y [3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 490,10.
Ejemplo 65A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 65).
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 560,09.
Ejemplo 66: rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,5R*,6R*)-6-hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il)-acético en la etapa P2.1 y [3-(7-metoxi-4-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P2.2.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 474,14.
Ejemplo 66A: éster (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol.
CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+: 544,45.
Ejemplo 67: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
67.1: ácido (1R,2R,4R)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético o ácido (1S,2S,4S)-(2-hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético
Preparado de acuerdo con el procedimiento P2.1 del Ejemplo 21 usando enantiómero B de éster terc-butílico del ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético (ver K1A.6).
CL-EM: tR = 0,91 min; [M-H2O+H]+: 241,10.
67.2: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en
2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando el ácido (2-hidroxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético anterior y [3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina. CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+: 476,09.
Ejemplo 67A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 67).
CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+: 546,19.
Ejemplo 68: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético y metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amina.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 500,02.
Ejemplo 68A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(4trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+: 569,97.
Ejemplo 69: rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenilbiciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.3 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,5R*,6R*)-6-hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il)-acético en la etapa P2.1 y [3-(4,7-dimetoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P2.2.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 490,06.
Ejemplo 69A: éster (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol.
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+: 560,05.
Ejemplo 70: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol o (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.2 a P2.3 del Ejemplo 21 usando enantiómero A de ácido rac(1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético (ver Ejemplo 60.1) y [3-(4,7-dimetoxi-1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina.
CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,09.
Ejemplo 70A: éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico o éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando el 2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 70).
CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+: 546,11.
Ejemplo 71A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con los procedimientos P4.1 a P4.4 del Ejemplo 47A usando ácido 3-[4-metil-5-fenil-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico.
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+: 526,13.
Ejemplo 72A: éster (1R*,2R*,4R*)-2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con los procedimientos P4.1 a P4.4 del Ejemplo 47A usando ácido 3-[5-(2-metoxi-fenil)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-propiónico.
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+: 542,05.
Ejemplo 73A: éster (1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido rac-isobutírico y éster (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido rac-isobutírico
A una solución de 22 mg de éster (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido rac-isobutírico disueltos en 0,6 ml de EtOH (evacuada 3 veces con N2) se añadieron 10 mg de Pd al 10% en peso/C. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 1h, se filtró sobre un lecho de celite y la torta se lavó con EtOH y se concentró al vacío para proporcionar el éster (1R*,2R*,4R*)-(5RS)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico bruto como una mezcla de los dos racematos diaestereoméricos. La purificación mediante CC usando EtOAc/MeOH 2/1 proporcionó 5 mg del racemato A y 6 mg del racemato B, ambos como aceites incoloros.
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 488,35. (racemato A)
CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+: 488,36. (racemato B)
Ejemplo 74: (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-2-fenil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ol
74.1: N-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-2-((1S,4S,5R)-5-hidroxi-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-il)-N-metil
acetamida Preparado de acuerdo con los procedimientos P2.1 a P2.2 del Ejemplo 21 usando éster terc-butílico del ácido ((1S,4S)-(5RS)-5-hidroxi-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-il)-acético.
CL-EM (diaesterómero principal): tR = 0,76 min; [M+H]+: 433,60. CL-EM (diasterómero secundario): tR = 0,68 min; [M+H]+: 433,59.
74.2: (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5-ol
Preparado de acuerdo con el procedimiento P2.3 del Ejemplo 21 usando N-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-2((1S,4S,5R)-5-hidroxi-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-il)-N-metil-acetamida (diasterómero principal). CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+: 419,62.
Ejemplo 74A: éster (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-2-fenil-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-ílico del ácido isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando (1S,4S,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2il)-propil]-metil-amino}-etil)-2-fenil-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-5-ol.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 489,67.
Ejemplo 75: rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 en el Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac((1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético.
CL-EM: tR = 0.60 min; [M+H]+: 340.41
Ejemplo 75A: éster(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 410,37
Ejemplo 76: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 en el Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac((1R*,2R*,4R*,5R*)-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-acético (intermedio K9A) y [3-(1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 448,59
Ejemplo 76A: éster (1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol.
CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 518,65
Ejemplo 77: rac-(1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac((1R*,2S*,4R*,5S*)-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-acético (intermedio K9C) y [3-(1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+: 448,59
Ejemplo 77A: éster (1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2S*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol.
CL-EM: tR = 0,.80 min; [M+H]+: 518,68
Ejemplo 78: rac-(1R*,2R*,4R*,5S*)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac((1R*,2R*,4R*,5S*)-2-hidroxi-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-acético (intermedio K9B) y [3-(1H-benzoimidazol2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,72 min; [M+H]+: 448,56
Ejemplo 79: rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’Hespiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-hidroxi-(3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-il)-acético (intermedio K10A) y [3(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+: 446,55
Ejemplo 79A: éster (1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’Hespiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 del Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2R*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-ol.
CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+: 516,61
Ejemplo 80: rac-(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’Hespiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-ol
Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.1 a P1.3 del Ejemplo 1 usando éster terc-butílico del ácido rac(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-hidroxi-(3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-il)-acético (intermedio K10B) y [3(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina en la etapa P1.3.
CL-EM: tR = 0,69 min; [M+H]+: 446,55
Ejemplo 80A: éster (1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’Hespiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-ílico del ácido rac-isobutírico
Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A usando rac-(1R*,2S*,4R*,5R*)-5-(2-{[3-(1Hbenzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2.1’-isobenzofuran)-5-ol.
CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+: 516,62
Ensayos biológicos
Ensayo in vitro del canal L
La actividad antagonista del canal L (valores de CI50) de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
Se cultivan células de riñón de embrión (HEK293) que expresan los canales humanos Cav1.2 de manera adicional a las subunidades �-2a y a20-1, en medio de cultivo (DMEM que contiene el 10 % de suero de ternero fetal (FCS) inactivado con calor, 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina, 100 μg/ml de G418, 40 μg/ml de zeocina y 100 μg/ml de higromicina). Las células se siembran a 20.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos negras de fondo transparente estériles (recubiertas con poli-L-lisina, Becton Dickinson). Las placas sembradas se incuban durante toda la noche a 37 °C en CO2 al 5 %. La solución de KCl se prepara como solución concentrada 80 mM en un tampón de pH de ensayo (HBSS que contiene el 0,1 % de BSA, HEPES 20 mM, 0,375 g/l de NaHCO3, pH ajustado a 7,4 con NaOH) para usar en los ensayos a una concentración final 20 mM. Los antagonistas se preparan como soluciones concentradas 10 mM en DMSO, luego se diluyen en placas de 384 pocillos, primero en DMSO, luego en tampón de pH de ensayo, para obtener 3x concentraciones madre. El día del ensayo, se añade a cada pocillo 25 μl de tampón de pH de tinción (HBSS que contiene HEPES 20 mM, 0,375 g/l de NaHCO3, y 3 μM de indicador fluorescente de calcio fluo-4 AM (solución concentrada 1 mM en DMSO, que contiene el 10 % de plurónico) de las placas sembradas. Las placas de 384 pocillos se incuban durante 60 min a 37 °C en CO2 al 5 % seguido por el lavado con 2 x 50 μl por pocillo usando tampón de pH de ensayo, dejando 50 μl/pocillo de este tampón de pH para el equilibrio a temperatura ambiente (30-60 min). En el lector de placas de imagen de fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices), se añaden los antagonistas a la placa en un volumen de 25 μl/pocillo, se incuban durante 3 min y finalmente se añaden 25 μl/pocillo de solución de KCl para la despolarización celular. La fluorescencia se mide para cada pocillo a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, y el área bajo la curva de cada pico de fluorescencia se compara con el área del pico de fluorescencia inducido por KCl 20 mM con vehículo en lugar de antagonista. Para cada antagonista, se determina el valor de CI50 (la concentración (en nM) del compuesto necesaria para inhibir un 50 % de la respuesta de fluorescencia inducida por KCl) hasta 10 μM.
Los compuestos de los ejemplos 25, 75, y 10A se analizaron a concentraciones > 10 μM en este ensayo. Los compuestos de los ejemplos 45, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 53B, 60A, y 65A no se analizaron en este ensayo. Los valores de CI50 de los restantes 140 compuestos de ejemplo se encuentran en el intervalo de 156 a 9777 nM con un promedio de 1273 nM.
Ensayo in vitro del canal T:
La actividad antagonista del canal T (valores de CI50) de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental y los datos se presentan en la Tabla 1.
Se cultivan células de riñón de embrión humano (HEK293) que expresan los canales humanos Cav3.1 Cav3.2 o Cav3.3, respectivamente, en medio de cultivo (DMEM que contiene el 10 % de suero de ternero fetal inactivado con calor (FCS), 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina y 1 mg/ml de G418). Las células se siembran a
20.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos negras de fondo transparente estériles (recubiertas de poli-L-lisina, Becton Dickinson). Las placas sembradas se incuban durante toda la noche a 37 °C en CO2 al 5 %. La solución de Ca2+ se prepara como solución madre 100 mM en de cloruro de tetraetilamonio (cloruro de TEA) 100 mM, HEPES 50 mM, CaCl2 2,5 mM,KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, pH ajustado a 7,2 con hidróxido de TEA, para usar en el ensayo a una concentración final 10 mM. Los antagonistas se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO, luego se diluyen en placas de 384 pocillo primero en DMSO, luego en cloruro de TEA 100 mM, HEPES 50 mM, CaCl2 2,5 mM, KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, ajustado a un pH de 7,2 con hidróxido de TEA, para obtener 9x concentraciones madre. El día del ensayo, se añade a cada pocillo de la placa sembrada 25 μl de tampón de pH de tinción (HBSS que contiene HEPES 20 mM, 0,375 g/l de NaHCO3 y 3 μM del indicador fluorescente de calcio fluo-4 AM (solución concentrada 1 mM en DMSO, que contiene el 10 % de plurónico). Las placas de 384 pocillos se incuban durante 60 min a 37 °C en CO2 al 5 % seguido por el lavado con 2 x 50 μl por pocillo usando HBSS que contiene el 0,1 % de BSA, HEPES 20 mM, 0,375 g/l de NaHCO3, dejando 50 μl/pocillo de este tampón de pH para el equilibrio a la temperatura ambiente (30-60 min). En el lector de placas de imagen fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), se añaden los antagonistas a la placa en un volumen de 6,25 μl/cavidad, se incuba durante 3 min y finalmente se añaden 6,25 μl/pocillo de solución de Ca2+. La fluorescencia se mide para cada pocillo a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos y el área bajo la curva de cada pico de fluorescencia se compara con el área del pico de
Ca2+
fluorescencia inducido por 10 mM con vehículo en lugar de un antagonista. Para cada antagonista, se determinan los valores de CI50 (la concentración (en nM) del compuesto necesaria para inhibir un 50 % de la respuesta de fluorescencia inducida por Ca2+) hasta 10 μM.
Tabla 1:
Compuesto
CI50 Compuesto CI50 Compuesto CI50 Compuesto CI50
1
2295 2 5982 3 6632 4 3601,8
5
8415 6 4851,5 7 4401,5 8 1792
9
>10000 10 5861,5 11 >10000 12 >10000
13
2728 14 8951,5 15 >10000 16 5681,5
17
1255 18 1337 19 1570 20 >10000
21
3470 22 >10000 23 3301,5 24 >10000
25
>10000 26 >10000 27 >10000 28 2531
29
>10000 30 1781,5 31 2571,5 32 1481,5
33
2993 34 2563 36 1334 37 6651,5
38
6698 39 >10000 40 3321,5 41 >10000
42
>10000 43 >10000 44 >10000 45 NA
46
>10000 48 NA 49 >10000 50 >10000
51
>10000 52 NA 53 NA 54 NA
55
NA 56 NA 57 NA 58 NA
59
NA 60 NA 61 NA 62 NA
63
NA 64 NA 65 NA 66 NA
67
NA 68 NA 69 NA 70 NA
74
6074 75 >10000 76 >10000 77 9099
78
>10000 79 2917 80 3710 1A 4938
2A
2308 3A 4601 4A 4222 5A 3454
6A
6831 7A 3141,5 8A 1626 9A 2337
10A
>10000 11A 4651 12A 4234 13A 4339
14A
3178 15A 8631,5 16A 2391 17A 1371
17B
751 17C 551,5 18A 2054 19A 1705
20A
4566 21A 2420 22A 6932 23A 4009
24A
2750 25A 1591 26A 2091 26B >10000
26C
4638,3 26D 1047 26E 1112 26F 951
26G
935 27A 6738 27B 4731,5 28A 3456
29A
4506 30A 1241,5 31A 2604 32A 3392
33A
1656 34A 4335 35A 1335 36A 1001,5
36B
2446 37A 935 38A 2511,5 39A 7493
(continuación)
40A
8928,5 41A 8262 42A >10000 43A 2709
44A
>10000 45A 1701,5 46A 2551,5 47A 8030
48A
>10000 49A 8504 50A >10000 51A 4429
52A
4208 53A 688 53B NA 53C 906
54A
1143 55A 1067 56A 2525 57A 1985
58A
762 59A 952 60A NA 61A 571
62A
469 63A 1441 64A 914 65A NA
66A
680 67A 778 68A 839 69A 727
70A
793 71A 1454 72A 2290 73A 1750
73A
2004 74A 8601 75A 1781 76A 2124
77A
2629 79A 9474 80A 4176
NA = no disponible / no analizado
Efecto en corazones aislados de acuerdo con el procedimiento Langendorff (Lgdff)
Los compuestos se analizan para determinar su potencial para reducir la presión sanguínea y su efecto en la capacidad de contracción del músculo cardíaco. Los valores de CE50 en corazones aislados de ratón se determinan
5 de acuerdo con la literatura (Doring HJ., The isolated perfused heart according to Langendorff technique--function-application, Physiol. Bohemoslov. 1990, 39(6), 481-504; Kligfield P, Horner H, Brachfeld N., A model of graded ischemia in the isolated perfused rat heart, J. Appl. Physiol. 1976 Jun, 40(6), 1004-8).
Se midieron 51 compuestos de ejemplo usando el procedimiento descrito anteriormente para el experimento de Langendorff. Los valores de CE50 medidos están en el intervalo de 4 hasta 669 nM con un promedio de 37 nM. Los
10 resultados de compuestos seleccionados se presentan en la tabla 2.
Tabla 2:
Compuesto de ejemplo
CE50 [nM] Lgdff
2A
15
10A
13
17A
12
21A
10
26C
4
46A
9
61A
5

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de la fórmula (I)
    R3
    R2
    O
    R2a
    B
    nN W A
    R4
    X
    R1a
    R1
    (I)
    caracterizado porque X representa un átomo de carbono, y R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace; o X representa un átomo de carbono, R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace, y
    R1 y R2, conjuntamente, forman el fragmento
    10 en el que el asterisco indica el punto de unión de R2; o
    X representa un átomo de carbono, R1a representa hidrógeno o alcoxi (C1-4), y R2a representa hidrógeno; o
    X representa un átomo de carbono, R1 y R1a, conjuntamente, forman un grupo 3H-benzofuran-2,2-diilo, y R2 y R2a representan ambos hidrógeno; o
    X representa un átomo de nitrógeno, R1a está ausente, y R2 y R2a representan ambos hidrógeno o R2 y R2a , 15 conjuntamente, forman un grupo carbonilo; y
    R1 y R2, si no se indica lo contrario, representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5); arilo, que está no sustituido, o independientemente mono-, di- o trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y cicloalquilo (C3-6); o heteroarilo, que está no sustituido, o independientemente mono-, di- o trisustituido en el
    20 que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que en el caso en que R2 represente arilo o heteroarilo, R1 no puede representar arilo o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo independientemente no sustituidos o sustituidos tal como se ha definido anteriormente;
    R3 representa hidrógeno, o -CO-R31;
    25 R31 representa alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3), alcoxi (C1-5), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-3) o R32R33N-;
    R32 representa alquilo (C1-5);
    R33 representa hidrógeno o alquilo (C1-5); n representa el número entero 1, 2, 3 o 4;
    30 B representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 1, 2, 3, 4 o 5; o B, conjuntamente con R4 y el átomo de nitrógeno al que B y R4 están unidos, forma un anillo saturado de 4 a 6 miembros;
    A representa una cadena lineal de alcanodiilo (C1-3), en el que la cadena lineal de alcanodiilo (C1-3) está opcionalmente sustituida con uno o más metilos;
    R4
    representa hidrógeno; alquilo (C1-5); alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-3); fluoroalquilo (C1-3); cicloalquilo (C3-6); cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3); o R4, conjuntamente con B y el átomo de nitrógeno al que R4 y B están unidos, forma un anillo saturado de 4 a 6 miembros;
    W representa arilo, que está no sustituido, mono-, di- o trisustituido (especialmente no sustituido o disustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y cicloalquilo (C3-6) (especialmente de alcoxi (C1-4));
    o W representa heteroarilo, que está no sustituido, mono-, di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o W representa un grupo seleccionado de entre:
    R8
    R6
    O
    N
    N
    R12
    R9
    N
    N
    R10
    N
    R7
    R11
    R5R5 y;
    en los que
    R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-5);
    R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; alquilo (C1-5) o fenilo, que está independientemente no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4); halógeno y trifluorometilo;
    R8 , R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-5), hidroxilo, alcoxi (C1-5), -O-COalquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), -COOH, -CO-alcoxi (C1-5), alcoxi (C1-2)-alcoxi (C1-4) o -NH-COalquilo (C1-5);
    R11 representa hidrógeno o alquilo (C1-5);
    R12 representa alquilo (C1-5), que está no sustituido, mono- o disustituido, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alcoxi (C1-2);
    o R12 representa un anillo de carbono saturado de cuatro a ocho miembros que opcionalmente contiene dos átomos oxígeno en el anillo, en el que los dos átomos de oxígeno del anillo no son adyacentes entre sí;
    o una sal de tal compuesto.
  2. 2.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la configuración del resto ciclohexano, ciclohexeno o piperidina con puente es tal que el sustituyente R3-O-y el puente A del resto ciclohexano, ciclohexeno o piperidina están en una relación cis; o una sal de tal compuesto.
  3. 3.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que X representa un átomo de carbono; R1a y R2a, conjuntamente, forman un enlace; R1 representa arilo, que está no sustituido, mono-, di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo; o R1 representa heteroarilo no sustituido; y R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-5); o una sal de tal compuesto.
  4. 4.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -(CH2)p-, en donde p representa el número entero 2 o 3; o una sal de tal compuesto.
  5. 5.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 representa -CO-R31; y R31 representa alquilo (C1-5), fluoroalquilo (C1-3) o cicloalquilo (C3-6); o una sal de tal compuesto.
  6. 6.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que B representa un grupo -(CH2)m- y m representa el número entero 1 a 3; o una sal de tal compuesto.
  7. 7.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n representa el número entero 2; o una sal de tal compuesto.
  8. 8.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 representa alquilo (C1-5); o una sal de tal compuesto.
  9. 9.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que W representa
    R8
    R5 ;
    o una sal de tal compuesto. 10.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9, en el que W representa
    R8
    N
    N R 5
    R10
    en el que R8 y R10 son independientemente alcoxi (C1-5), y R5compuesto.
    R9
    ; y R9 representan hidrógeno; o una sal de tal
  10. 11.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que W representa -NR11-CO-R12 y R12 representa alquilo (C1-5), que está no sustituido, mono- o di-sustituido, en el que cada
    15 sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alcoxi (C1-2); o una sal de tal compuesto. 12.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos siguientes: (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    20 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    25 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4-etanofenantreno; (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4-etanofenantreno; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H
    benzoimidazol-4-carboxílico;
    éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H
    benzoimidazol-5-carboxílico;
    éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol; 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3H-benzoimidazol-4-ol; (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2
    metil-propionamida; N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2
    metil-propionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2-metilpropionamida;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2-metoxi-2-metilpropionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2,2-dimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-2,2-dimetil-propionamida; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,Ndimetil-propionamida;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2-metoximetil-2,N
    dimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2
    metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; N-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
    N-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; N-(3-{[2-((1S,2R,4S)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2metoximetil-2,N-dimetil-propionamida;
    N-(3-{[2-((1R,2S,4R)-2-hidroxi-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-3-metoxi-2
    metoximetil-2,N-dimetil-propionamida; N-[2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]acetamida;
    N-[2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)-1H-benzoimidazol-4-il]acetamida; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ol;
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
    en-2-ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-bs-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ol;
    (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
    en-2-ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ol; (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6
    ol;
    (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ol;
    (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ol; (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol; (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]octan-2-ol; (1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’
    isobenzofuran)-5-ol;
    (1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ol; (1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’
    isobenzofuran)-5-ol; (1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ol;
    éster
    (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
    ácido isobutírico;
    éster
    (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
    ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en
    2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-o-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
    ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-m-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
    ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-p-tolil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
    ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(3-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-piridin-3-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
    del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-naftalen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
    del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido
    isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-{2-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-6-metil-5-propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
    del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2R,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
    del ácido isobutírico;
    éster (1R,2S,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metil-6-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster de (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4
    etanofenantreno del ácido isobutírico;
    éster de (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,10-hexahidro-3-hidroxi-3-{N-metil-N-(3-bencimidazol-2-ilpropil)aminoetil}-1,4etanofenantreno del ácido isobutírico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)
    1H-benzoimidazol-4-carboxílico;
    éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)1H-benzoimidazol-4-carboxílico; éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)
    1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
    éster metílico del ácido 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-isobutiriloxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-etil]-metil-amino}-propil)1H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
    del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiofen-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-(2-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
    ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-tiazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
    del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-oxazol-2-il-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico
    del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclobutanocarboxílico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclobutanocarboxílico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclopropanocarboxílico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido ciclopropanocarboxílico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-isopropoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-isobutiriloxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
    éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6ílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5
    en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
    del ácido
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-etil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
    del ácido
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3,4-dietoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-furo[2,3-b]piridin-5-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(2-metil-furo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del
    ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
    del ácido
    éster (1R,2R,4R)-2-{2-[(3-isoquinolin-4-il-propil)-metil-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
    del ácido
    éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílicoisobutírico;
    del ácido
    éster (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-3-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
    del ácido
    éster (1S,2S,4S)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico isobutírico;
    del ácido
    éster
    (1R,2R,4R)-2-{2-[metil-(3-quinolin-4-il-propil)-amino]-etil}-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido
    isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil
    biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-6-metil-5propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-6-metil-5
    propil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6
    fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2R,4S)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico; éster (1R,2S,4R)-2-[2-({3-[(3-metoxi-2-metoximetil-2-metil-propionil)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-etil]-5-metil-6
    fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isopropil-carbámico; éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido isopropil-carbámico; éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2
    ílico del ácido 2-metoxi-2-metil-propiónico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido 2-metoxi-2-metil-propiónico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del éster isopropílico del ácido carbónico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del éster isopropílico del ácido carbónico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-cloro-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[4-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,5-dimetoxi-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8en-6-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(7-metoxi-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non8-en-6-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en6-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,5R,6R)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en6-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{metil-[3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-[2-({3-[5-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-etil]-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2S,4R,5S)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2R,4S,5R)-2-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-metoxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-2-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2R,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1S,2S,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico;
    éster (1R,2S,4R,5R)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico; y
    éster (1S,2R,4S,5S)-5-(2-{[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-3’H-espiro(biciclo[2.2.2]octan-2,1’isobenzofuran)-5-ílico del ácido isobutírico; o una sal de tal compuesto.
  11. 13.-Como medicamento, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 14.-Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  13. 15.-Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de angina crónica estable, hipertensión, isquemia (renal y cardíaca), arritmias cardíacas incluidas fibrilación auricular, hipertrofia cardíaca o insuficiencia congestiva del corazón.
  14. 16.-Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de angina crónica estable, hipertensión, isquemia (renal y cardíaca), arritmias cardíacas incluidas fibrilación auricular, hipertrofia cardíaca o insuficiencia congestiva del corazón.
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