KR20110075030A - 이소부티르산 (1ｒ＊,2ｒ＊,4ｒ＊)-2-(2-｛3-(4,7-디메톡시-1ｈ-벤조이미다졸-2-일)-프로필］-메틸-아미노｝에틸)-5-페닐-바이사이클로［2.2.2］옥트-5-엔-2-일 에스테르의 염 - Google Patents

이소부티르산 (1ｒ＊,2ｒ＊,4ｒ＊)-2-(2-｛3-(4,7-디메톡시-1ｈ-벤조이미다졸-2-일)-프로필］-메틸-아미노｝에틸)-5-페닐-바이사이클로［2.2.2］옥트-5-엔-2-일 에스테르의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염, 이의 제조를 위한 공정, 상기 결정질 염을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 특히 칼슘 채널 차단제로서 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

이소부티르산 (1Ｒ＊,2Ｒ＊,4Ｒ＊)-2-(2-｛3-(4,7-디메톡시-1Ｈ-벤조이미다졸-2-일)-프로필］-메틸-아미노｝에틸)-5-페닐-바이사이클로［2.2.2］옥트-5-엔-2-일의 염 {SALTS OF ISOBUTYRIC ACID (1R*,2R*,4R*)-2-(2-｛3-(4,7-DIMETHOXY-1H-BENZOIMIDAZOL-2-YL)-PROPYL]-METHYL-AMINO｝ETHYL)-5-PHENYL-BICYCLO [2.2.2] OCT-5-EN-2-YL}
본 발명은 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르 (이후 "화합물"로도 지칭) 또는 이의 거울상이성질체의 신규한 결정질 염 형태, 이를 제조하는 공정, 상기 결정질 염 형태를 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 만성 안정형 협심증, 고혈압, 허혈 (신장허혈 및 심장허혈), 심방세동을 포함하는 심부정맥, 심장비대, 또는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방에서 칼슘 채널 차단제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 상기 결정질 염 형태는 또한 단독으로 사용될 수 있거나, 인간 또는 다른 동물의 신장 질환, 당뇨병 및 이의 합병증, 고알도스테론혈증, 간질, 신경병증성 통증, 또는 암의 치료용 제약학적 조성물에서 사용될 수 있다.
많은 심혈관 장애가 심장 및 혈관 평활근 세포의 원형질막을 통한 비정상적인 칼슘 유입 증가로 인한 '칼슘 과다'와 관계가 있다. 세포 외 칼슘이 상기 세포에 들어갈 수 있는 3 가지 주요 경로가 있다: 1) 수용체 활성화(receptor-activated) 칼슘 채널, 2) 리간드 개폐(ligand-gated) 칼슘 채널 및 3) 전압 작동성(voltage-operated) 칼슘 채널 (VOC).
VOC는 6 가지 주요 범주로 구분된다: L (Long-lasting), T (Transient), N (Neuronal), P (Purkinje cells), Q (P 다음) 및 R (Remaining 또는 Resistant).
L-형 칼슘 채널은 심장 및 평활근 세포의 수축을 개시하는 칼슘이 내부로 이동하는 것을 담당하며, 심장혈관 분야에서 이러한 채널의 차단제에 대하여 추정되는 적용을 암시한다. 이러한 견지에서, L-형 칼슘 채널 차단제는 60년대 초반 이래로 임상에서 사용되고 있고, 현재 수축기-이완기(systolic-diastolic) 고혈압 및 협심증에 대하여 1차 치료법으로 추천된다.
T-형 칼슘 채널은 심혈관계 및 말초혈관계, 동방 결절 및 퍼킨제 섬유와 같은 다양한 조직, 뇌, 부신 그리고 콩팥에서 발견된다. 이러한 광범한 분포는, T-형 채널 차단제가 심혈관을 보호하는 것으로 추정됨을 암시하고, 수면장애, 기분장애, 우울증, 편두통, 고알도스테론혈증, 조기분만(preterm labor), 요실금, 뇌의 노화 또는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애에 대하여 효과를 가질 것을 암시한다.
최초의 L-형 및 T-형 칼슘 채널 차단제인 미베프라딜(Posicor®은 주로 L 채널을 표적으로 하는 칼슘 채널 차단제보다 우수한 효과를 나타냈다.
미베프라딜은 이노트로피 같은 L 채널 차단제에 의하여 흔히 나타나는 부정적 부작용인 수축력증가(inotropy), 반사성 빈맥, 혈관수축 호르몬 방출 또는 말초 부종을 나타내지 않고 고혈압과 협심증의 치료에 사용되었다. 또한 미베프라딜은 잠재적으로 심근보호 효과(Villame, Cardiovascular Drugs and Therapy 15, 41-28, 2001; Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998, 30, 475-83), 신장 보호 효과(Honda, Hypertension 19, 2031-37, 2001)를 나타냈고, 심부전의 치료에서 긍정적 효과를 나타냈다 (Clozel, Proceedings Association American Physicians 1999, 111, 429-37).
이러한 프로파일(profile)의 화합물에 대한 거대한 수요에도 불구하고, 미베프라딜은 수용할 수 없는 CYP 3A4 약물 상호작용으로 인하여 1998년(출시 후 1년)에 시장에서 철수했다. 더욱이, ECG 이상(즉 QT 연장) 및 MDR-1 매개된 디곡신 유출과의 상호작용 또한 보고되었다 (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-57, 2000; Wandel, Drug Metab Dispos 2000, 28, 895-8).
현재 화합물 (이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르)의 결정질 염 형태가 특정 조건하에서 발견될 수 있음이 밝혀졌다. 화합물의 상기 결정질 염 형태는 신규하고, 특히 화합물의 유리 염기 (WO2008/132679) 또는 디-염산 염과 비교하여 유리한 특성을 가질 수 있다. 이러한 장점에는 더 우수한 흐름 특성, 더 우수한 용해도, 더 적은 흡습성, 제조에서의 더 우수한 재현성 (예를 들어 더 우수한 여과 파라미터, 더 우수한 형성의 재현성, 더 우수한 침강), 규정된 형태 및/또는 더 우수한 장기 안정성이 포함될 수 있다.
도 1은 대조 실시예 S1에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-염산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 1로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타 (2θ)에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 2-40˚ 2세타 에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 3.02˚(100%), 9.19˚(88%), 9.77˚(81%), 10.81˚(16%), 12.50˚(19%), 12.94˚(21%), 13.15˚(30%), 14.30˚(26%), 14.62˚(24%), 15.36˚(66%), 16.14˚(37%), 17.08˚(73%), 18.12˚(76%), 19.46˚(45%), 19.71˚(40%), 20.54˚(35%), 20.92˚(31%), 21.17˚(29%), 21.56˚(41%), 22.47˚(29%), 22.90˚(22%), 23.99˚(24%), 25.41˚(52%), 26.05˚(31%), 26.90˚(32%), 27.28˚(24%) 및 28.45˚(37%).
도 2는 실시예 S2에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-메틸설폰산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 1로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 2-40˚ 2세타 에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 3.97˚(100%), 7.21˚(42%), 10.00˚(39%), 14.09˚(40%), 14.45˚(29%), 15.99˚(55%), 16.38˚(22%), 17.16˚(51%), 18.12˚(44%), 18.34˚(53%), 18.60˚(19%), 19.38˚(25%), 20.62˚(35%), 21.02˚(74%), 21.79˚(18%), 22.24˚(25%), 26.66˚(30%) 및 27.63˚(29%).
도 3은 실시예 S3에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-톨루엔설폰산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 1로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 2-40˚ 2세타 에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 4.35˚(31%), 5.79˚(100%), 7.43˚(16%), 8.62˚(17%), 10.93˚(19%), 11.51˚(31%), 13.98˚(34%), 15.81˚(26%), 18.06˚(30%), 19.00˚(20%), 19.39˚(21%), 19.84˚(31%), 20.30˚(25%) 및 25.51˚(20%).
도 4는 실시예 S4에서 수득한 결정 형태인 화합물의 황산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 1로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 2-30˚ 2세타에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 2.85˚(100%), 8.50˚(21%), 9.50˚(28%), 11.78˚(85%), 13.26˚(41%), 13.69˚(51%), 14.19˚(82%), 15.78˚(40%), 16.47˚(39%), 17.12˚(38%), 18.91˚(40%), 19.48˚(43%), 26.77˚(65%) 및 27.24˚(63%).
도 5는 실시예 S5에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-말레산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 1로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 2-40˚ 2세타 에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 5.07˚(26%), 8.19˚(12%), 10.15˚(93%), 15.26˚(39%), 17.20˚(12%), 17.61˚(18%), 20.39˚(100%), 20.88˚(12%), 22.63˚(47%), 23.93˚(43%), 24.27˚(26%), 24.51˚(13%), 24.73˚(17%), 25.61˚(21%), 29.42˚(25%) 및 32.93˚(16%),
도 6은 실시예 S6에서 수득한 결정 형태인 화합물의 세스키-퓨마르산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 1로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 2-40˚ 2세타 에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 5.27˚(57%), 8.05˚(100%), 12.93˚(18%), 15.20˚(10%), 15.50˚(20%), 19.45˚(14%), 20.31˚(31%), 20.61˚(62%), 21.11˚(27%), 22.77˚(15%), 25.42˚(11%), 26.22˚(11%) 및 31.27˚(21%).
도 7은 실시예 S7에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-하이드로브롬산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 1로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 2-40˚ 2세타 에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 3.1˚(59%), 6.2˚(28%), 9.3˚(18%), 14.4˚(11%), 15.6˚(100%), 17.3˚(33%), 18.1˚(15%), 19.4˚(20%), 20.0˚(37%), 21.4˚(14%), 22.8˚(16%) 및 34.8˚(43%).
도 8는 염 형성을 위한 일반적인 절차에서 수득한 결정 형태인 화합물의 세스키-나프탈렌-1,5-디설폰산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 2로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강항 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 8-26.5˚ 2세타 에서 선택되고, 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 9.9˚(40%), 10.4˚(18%), 12.8˚(42%), 14.2˚(100%), 15.0˚(73%), 18.3˚(68%), 19˚(54%), 20.1˚(39%), 20.6˚(48%), 21.3˚(83%), 23.8˚(13%), 24.9˚(14%) 및 26.2˚(22%).
도 9는 염 형성을 위한 일반적인 절차에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-벤젠설폰산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 2로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 8-26.5˚ 2세타에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 8.1˚(16%), 8.5˚(18%), 10.9˚(20%), 11.4˚(16%), 12.3˚(20%), 12.6˚(37%), 12.9˚(22%), 13.4˚(55%), 14.6˚(32%), 15.3˚(37%), 16.1˚(27%), 17.5˚(71%), 17.9˚(37%), 19.1˚(22%), 19.4˚(25%), 20.1˚(46%), 21.3˚(91%), 21.8˚(46%), 22.7˚(100%), 23.6˚(18%), 24.5˚(20%) 및 25.5˚(21%).
도 10은 염 형성을 위한 일반적인 절차에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-에탄설폰산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 2로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 8-26.5˚ 2세타에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 9.6˚(25%), 9.9˚(21%), 10.5˚(23.3%), 11.2˚(27%), 11.9˚(17%), 12.9˚(48%), 14.5˚(53%), 15.0˚(40%), 15.7˚(100%), 16.5˚(65%), 17.0˚(40%), 17.7˚(49%), 19.0˚(67%), 19.7˚(69%), 20.4˚(68%), 21.5˚(55%), 22.6˚(67%) 및 23.3˚(47%).
도 11은 염 형성을 위한 일반적인 절차에서 수득한 결정 형태인 화합물의 디-나프탈렌-2-설폰산 염의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 방법 2로써 측정된 X-선 회절도는, 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여, 명시된 굴절 각도 2세타에서 다음 백분율(괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (범위 8-26.5˚ 2세타에서 선택되고 10%보다 큰 상대 강도를 가지는 피크가 기록된다): 9.8˚(98%), 11.2˚(45%), 11.8˚(24%), 13.7˚(20%), 14.6˚(33%), 15.6˚(100%), 16.9˚(90%), 19.4˚(96%), 22.4˚(45%) 및 23.9˚(23%).
도 1 내지 도 11의 X-선 회절도에서 회절 각도 2세타 (2θ)는 가로축에 플롯되고, 계수는 세로축에 플롯된다.
발명의 상세한 설명
1) 본 발명은 화합물 (이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염에 관한 것이고; 여기서 상기 결정질 염은 다음으로 구성된다:
ㆍ1 당량의 화합물;
ㆍ하이드로브롬산, 황산, 말레산, 퓨마르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 에탄설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 당량의 산으로 구성되는 산 성분; 및
ㆍ0 내지 5 당량의 물.
2) 또 다른 구체예는 구체예 1)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상이성질성으로 농후한(enantiomerically enriched) 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르이다.
3) 또 다른 구체예는 구체예 1)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상이성질성으로 농후한 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르이다.
4) 또 다른 구체예는 구체예 1)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 음성 광회전(negative optical rotation)을 가지는 거울상이성질성으로 농후한 형태의 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르이다.
5) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염은 0 내지 3 (특히 0.5 내지 3, 그 중에서 1 내지 2) 당량의 물을 포함한다.
6) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염은 0 당량의 물을 포함한다.
7) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 1 또는 2 (특히 2) 당량의 하이드로브롬산, 1 또는 2 당량의 황산, 1 또는 2 (특히 2) 당량의 말레산, 1 내지 2 (특히 1.5) 당량의 퓨마르산, 1 또는 2 (특히 2) 당량의 메탄설폰산, 1 또는 2 (특히 2) 당량의 파라-톨루엔설폰산, 1 또는 2 (특히 2) 당량의 벤젠설폰산, 1 내지 2 (특히 1.5) 당량의 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1 또는 2 (특히 2) 당량의 나프탈렌-2-설폰산, 또는 1 또는 2 (특히 2) 당량의 에탄설폰산으로 구성된다.
하위구체예에서, 상기 결정질 염의 산 성분은 바람직하게는 2 당량의 하이드로브롬산, 1 또는 2 당량의 황산, 2 당량의 말레산, 1 내지 2 (특히 1.5) 당량의 퓨마르산, 2 당량의 메탄설폰산, 2 당량의 파라-톨루엔설폰산, 또는 2 당량의 벤젠설폰산으로 구성된다. 또 다른 하위구체예에서, 상기 결정질 염의 산 성분은 바람직하게는 1 또는 2 (특히 2) 당량의 말레산, 또는 1 내지 2 (특히 1.5) 당량의 퓨마르산으로 구성된다.
8) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 하이드로브롬산으로 구성된다. 하위구체예는 구체예 1) 내지 5) 또는 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 하이드로브롬산으로 구성되고; 상기 결정질 염은 약 3 당량의 물을 포함한다.
9) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 1 또는 2 당량의 황산으로 구성된다.
10) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 말레산으로 구성된다.
11) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 1 내지 2 (특히 1.5) 당량의 퓨마르산으로 구성된다.
12) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 메탄설폰산으로 구성된다.
13) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 파라-톨루엔설폰산으로 구성된다.
14) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 벤젠설폰산으로 구성된다.
15) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 1 내지 2 (특히 1.5) 당량의 나프탈렌-1,5-디설폰산으로 구성된다.
16) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 나프탈렌-2-설폰산으로 구성된다.
17) 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 에탄설폰산으로 구성된다.
18) 또 다른 구체예는 구체예 1) 또는 10)에 따르는 화합물의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 염은 다음으로 구성된다:
ㆍ1 당량의 화합물, 또는 1 당량의 구체예 2) 내지 4) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 거울상이성질성으로 농후한 화합물;
ㆍ2 당량의 말레산; 및
ㆍ0 당량의 물.
19) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 10.15˚, 20.39˚ 및 22.63˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 10) 또는 18)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
20) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 5.07˚, 8.19˚, 10.15˚, 15.26˚, 17.61˚, 20.39˚, 22.63˚, 23.93˚, 24.27˚ 및 25.61˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 10) 또는 18)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
21) 또 다른 구체예는 구체예 10) 또는 18)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 특히 도 5에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
22) 또 다른 구체예는 구체예 10) 또는 18) 내지 21)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 시차 주사 열량계법으로 결정된 약 147℃의 녹는점을 가진다.
23) 또 다른 구체예에서, 본 발명은 다음에 의하여 수득되는, 구체예 10) 또는 18) 내지 22) 중 어느 하나에 따르는 결정질 염에 관한 것이다:
1. EtOAc (6.3 L, 11 부피) 중 화합물 (682 g, 84% w/w, 1.05 mol)의 용액을 환류하는 단계;
2. MeOH (630 mL, 1.1 부피)에 용해된 말레산 (256 g, 2.2 mol, 2.1 eq)을 첨가하는 단계;
3. 생성된 혼합물을 환류하에 15 분 동안 교반하고, 30 분 이내에 65-68℃까지 냉각하는 단계;
4. 0.04% w/w의 종자 결정을 선택적으로 접종(seeding)하는 단계;
5. 혼합물을 3 시간 이내에 40℃까지 냉각하는 단계;
6. 혼합물을 1 시간 이내에 20℃까자 냉각하는 단계;
7. 0.2 bar의 질소하에 고체를 여과하고, 고체를 EtOAc (1500 mL 2.6 부피)로 헹구는 단계; 및
8. 고체를 1 기압의 질소하에 24 시간 동안 건조하는 단계.
24) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 9.3˚, 15.6˚ 및 17.3˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 8)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
25) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 6.2, 9.3˚, 15.6˚, 17.3˚, 18.1˚, 19.4˚, 20.0˚ 및 22.8˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 8) 또는 24)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
26) 또 다른 구체예는 구체예 8), 24) 또는 25)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 7에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
27) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 5.27˚, 8.05˚ 및 20.61˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 11)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
28) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 5.27˚, 8.05˚, 12.93˚, 19.45˚, 20.61˚, 21.11˚ 및 31.27˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 11) 또는 27)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
29) 또 다른 구체예는 구체예 11), 27) 또는 28)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 6에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
30) 또 다른 구체예는 구체예 11), 또는 27) 내지 29)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 시차 주사 열량계법으로 결정된 180℃의 녹는점을 가진다.
31) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 7.21˚ 및 10.00˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 12)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
32) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 3.97˚, 7.21˚, 10.00˚, 15.99˚, 17.16˚ 및 21.02˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 12) 또는 31)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
33) 또 다른 구체예는 구체예 12), 31) 또는 32)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 2에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
34) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 5.79˚ 및 19.84˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 13)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
35) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 4.35˚, 5.79˚, 10.93˚, 13.98˚, 15.81˚ 및 19.84˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 13) 또는 34)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
36) 또 다른 구체예는 구체예 13), 34) 또는 35)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 3에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
37) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 13.4˚,17.5˚ 및 21.3˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 14)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
38) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 12.6˚, 13.4˚, 14.7˚, 17.5˚, 21.3˚ 및 22.7˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 14) 또는 37)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
39) 또 다른 구체예는 구체예 14), 37) 또는 38)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 9에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
40) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 9.9˚, 14.2˚ 및 21.3˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 15)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
41) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 9.9˚, 12.9˚, 14.2˚, 20.1˚, 20.6˚ 및 21.3˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는 구체예 15) 또는 40)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
42) 또 다른 구체예는 구체예 15), 40) 또는 41)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 8에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
43) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 9.8˚, 11.2˚ 및 15.6˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 16)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
44) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 9.8˚, 11.2˚, 15.6˚, 22.4˚ 및 23.9˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 16) 또는 43)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
45) 또 다른 구체예는 구체예 16), 43) 또는 44)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 11에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
46) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 11.2˚, 15.7˚ 및 20.4˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 17)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
47) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 11.2˚, 14.5˚, 15.7˚, 17.7˚, 20.4˚ 및 22.6˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 17) 또는 46)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
48) 또 다른 구체예는 구체예 17), 46) 또는 47)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 10에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
49) 본 발명은 또한 화합물 (이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르)의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염에 관한 것이고; 여기서 상기 결정질 염은 다음으로 구성된다:
ㆍ1 당량의 화합물;
ㆍ약 1 당량의 황산으로 구성된 산 성분; 및
ㆍ약 6 당량의 물.
50) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 11.78˚, 13.69˚ 및 14.19˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 49)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
51) 또 다른 구체예는 X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 2.85˚, 8.50˚, 9.50˚, 11.78˚, 13.26˚, 13.69˚ 및 14.19˚에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구체예 49) 또는 50)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이다.
52) 또 다른 구체예는 구체예 49), 50) 또는 51)에 따르는 화합물의 결정질 염에 관한 것이고, 이는 본질적으로 도 4에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
어떠한 불확실함도 피하기 위하여, 상기 구체예 중 하나, 특히 구체예 19), 20), 24), 25), 27), 28), 31), 32), 34), 35), 37), 38), 40), 41), 43), 44), 46), 47), 50) 및 51) 중 하나가, "X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ에서 피크"를 지칭할 경우에는, 상기 X-선 분말 회절도는 Cu Kα1 방사 (λ = 1.5406 Å)를 이용하여 수득되고; 본 명세서에 제공된 2θ 값의 정확도가 +/- 0.1-0.2˚ 범위임을 이해해야 한다. 특히, 본 발명의 구체예 및 청구범위에서 피크에 대하여 굴절 각도 2세타 (2θ)를 명시할 때, 주어진 2θ 값은 상기 값 - 0.2˚ 내지 상기 값 + 0.2˚ (2θ +/- 0.2˚)의 간격; 바람직하게는 상기 값 - 0.1˚ 내지 상기 값 + 0.1˚ (2θ +/- 0.1˚)의 간격으로 이해해야 한다.
어떠한 불확실함도 피하기 위하여, 입체 이성질체의 상대 배열은 다음과 같이 나타난다:
이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르는
이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르, 또는
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르,
또는 예를 들어 라세미체와 같은 이러한 두 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 화합물, 즉 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염 형태가 본 발명의 범위에 포함되고; 여기서 화합물은 라세미 형태; 절대 배열 (1R,2R,4R)의 거울상이성질체의 거울상이성질성으로 농후한 형태; 절대 배열 (1S,2S,4S)의 거울상이성질체의 거울상이성질성으로 농후한 형태; 또는 이러한 두 거울상이성질체의 임의의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 결정된 음성 광회전을 가지는, 거울상이성질성으로 농후한 형태가 바람직하다.
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질병 등에 대하여 복수 형태가 사용될 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하도록 의도된다.
용어 "거울상이성질성으로 농후한"은 본 발명의 문맥에서, 특히 적어도 90, 바람직하게는 적어도 95, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량 퍼센트의 화합물이 화합물의 한 거울상이성질체의 형태로 존재함을 의미하는 것으도 이해된다.
용어 "본질적으로 순수한"은 본 발명의 문맥에서, 특히 적어도 90, 바람직하게는 적어도 95, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량 퍼센트의 화합물의 결정이 본 발명에 따르는 결정 형태, 특히 본 발명의 단일 결정 형태로 존재함을 의미하는 것으로 이해된다.
예를 들어 X-선 분말 회절도에서 피크의 존재를 정의할 때, 일반적인 접근법은 S/N 비(S = 신호, N = 잡음)의 측면에서 이를 수행하는 것이다. 이 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절도에 존재해야 함을 명시할 때, X-선 분말 회절도의 피크가 x 초과 (x는 1 초과의 수치임), 일반적으로 2 초과, 특히 3 초과의 S/N 비(S = 신호, N = 잡음)를 가지는 것으로 정의됨이 이해된다.
결정 형태가 본질적으로 도 1 내지 도 11에 각각 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄을 명시하는 맥락에서, 용어 "본질적으로"는 적어도 상기 도면에 나타나는 회절도의 주요 피크, 즉 회절도에서 가장 강한 피크와 비교하여 10% 초과, 특히 20%의 상대 세기를 가지는 피크가 존재해야 함을 의미한다. 그러나, X-선 분말 회절의 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 X-선 분말 회절도의 상대 세기가 선호되는 배향 효과로 인하여 강한 세기 변동을 겪을 수 있음을 이해할 것이다.
온도에 대하여 사용되지 않을 경우, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약"은 본 출원서에서 X - X의 10% 내지 X + X의 10%에 이르는 간격, 바람직하게는 X - X의 5%내지 X + X의 5%에 이르는 간격을 지칭한다. 온도의 특별한 경우에는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약"은 본 출원서에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃에 이르는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃에 이르는 간격을 지칭한다. 실온은 약 25℃의 온도를 의미한다. 본 출원서에서 용어 n 당량이 사용되고 여기서 n이 숫자인 경우, 이는 본 출원서의 범위 내에서, n이 대략 숫자 n을 지칭하고 있음, 바람직하게는 n이 정확한 숫자 n을 지칭하고 있음을 의미한다.
구체예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염은, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 제약학적 조성물의 형태인 약제로서 사용될 수 있다.
제약학적 조성물의 제조는 본 발명의 결정 형태를, 선택적으로 다른 치료적으로 가치 있는 물질과 복합으로, 적절한 비독성, 비활성의 제약학적으로 허용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요한 경우, 통사적인 제약학적 어쥬번트와 함께 갈렌 투여 형태로 하여, 당업자에게 익숙할 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판] 참조).
구체예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염은 단일 성분으로서 또는 화합물의 다른 결정 형태 또는 비정질 형태와의 혼합물로서 이용될 수 있다.
구체예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염은
ㆍ만성 안정형 협심증, 고혈압, 허혈(신장허혈 및 심장허혈), 심방세동을 포함하는 심부정맥, 심장비대, 또는 울혈성심부전의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 유용 및/또는 적절하다.
구체예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염은 단독 또는 조합의 다음의 질환군을 위한 약제의 제조에도 또한 유용 및/또는 적절하다:
ㆍ인간 및 다른 포유류의 신장 질환, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 고알도스테론혈증, 간질, 신경병증성 통증, 또는 암의 치료;
ㆍ항세동제(anti-fibrillatory agent), 항천식제, 항죽상경화제(anti-atherosclerotic agent), 폐 바이패스(pulmonary bypass)용 심정지용액에 첨가하는 첨가제, 혈전용해요법(thrombolytic therapy)에 대한 보조약(adjunct), 항응집제(antiaggregant agent), 또는 불안정형 협심증의 치료용제로서 사용;
ㆍ고혈압, 특히 간문맥 고혈압, 에리스로포이에틴을 사용하는 치료에 대한 속발성(secondary) 고혈압 및 저레닌 고혈압의 치료 또는 예방;
ㆍ저산소성 또는 허혈성 질환에서 사용, 또는 예를 들어 심장허혈, 신장허혈 및 뇌허혈 그리고 재관류(예를 들어 심폐 바이패스 수술 후 발생하는 재관류), 관상동맥 및 뇌혈관 연축 등의 치료, 말초 혈관 질환(예를 들어 레이노병, 간헐성 파행, 타카야스병), 통증위기의 개시 및/또는 발전을 포함하는 겸상적혈구 질환을 위한 요법용 항허혈제로서 사용;
ㆍ급성 및 만성 신부전, 당뇨병성 신장병, 고혈압-유발 신장병, 사구체 손상, 연령 또는 투석 관련 신장 손상, 신장경화증, 영상 및 조영제 관련 및 사이클로스포린 관련 신독성, 신장 허혈, 원발성 방광요관 역류, 또는 사구체경화증을 포함하는, 신장 세포, 사구체 세포 및 혈관사이 세포 기능 관련 장애의 치료 또는 예방;
ㆍ심근경색증을 위한 요법, 심장비대, 원발성 및 속발성 폐고혈압의 치료, 섬유증 저해, 좌심실 확장, 재형성 및 기능장애 저해를 포함하는 울혈성심부전을 위한 요법, 또는 혈관성형술 또는 스텐팅(stenting) 다음의 재협착에서 사용;
ㆍ내독소혈증 또는 내독소 쇼크, 또는 출혈성 쇼크의 치료;
ㆍ남성 성기능장애 (예를 들어 당뇨병, 척수 손상, 근치적 전립선절제술, 심인성 병인 및 다른 원인으로 인한 발기 기능장애) 및 생식기, 특히 음핵해면체를 향한 혈류 증가에 의한 여성 성기능장애의 치료;
ㆍ암 또는 세포 증식 관련 종말 기관 손상의 예방 및/또는 감소;
ㆍ대사 장애 또는 만성 염증성 질환, 인슐린 의존성 및 인슐린 비의존성 당뇨병 및 당뇨병의 합병증(예를 들어 신경병증, 망막병증), 고알도스테론혈증, 골 재형성, 건선, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 사르코이드증, 또는 습진성 피부염의 치료;
ㆍ간독성과 돌연사, 초기 및 진행된 간질환 및 수반하는 합병증(예를 들어 간독성, 섬유증, 경화증)을 포함하는 간손상, 혈관주위세포종에서 기인한 고열압과 같은 종양의 유해한 결과, 요로 및/또는 방광의 경직성 질환, 간신증후군, 루푸스와 같은 혈관염, 전신 경화증, 혼합 한랭글로불린증을 포함하는 면역 질환, 신장 기능장애 관련 섬유증 및 간독성의 치료;
ㆍ궤양성 대장염, 크론병, 위점막 손상, 궤양 염증성 장질환 및 허혈성 장질환과 같은 위장관 질환, 담관염, 이자염과 같은 담낭 또는 담관계 질환, 세포 성장 조절, 양성 전립선 비대증, 또는 이식에서의 사용, 또는 항설사제로서 사용;
ㆍ기관지수축 또는 폐쇄성 폐질환 및 성인성 호흡곤란 증후군과 같은 만성 또는 급성 염증 장애를 포함하는 장애의 치료;
ㆍ신경병증성 통증, 말초성 통증 및 전립선암 또는 골암 관련 통증과 같은 암 관련 통증을 포함하는 통증 완화;
ㆍ뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 편두통 및 지주막하 출혈과 같은 중추신경계 혈관성 장애, 중추신경계 행동 장애의 치료, 알츠하이머성 치매, 노인성 치매 및 혈관성 치매를 포함하는 치매, 간질, 또는 수면장애의 치료; 또는
ㆍ상기 효용의 결과로서 일반적인 질병률 및/또는 사망률의 감소.
본 발명은 또한 대상에게 제약학적으로 활성인 양의 구체예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 구체예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염, 특히 본질적으로 순수한 결정질 염이 또한 바람직하게는 스타틴과 같은 지질강하제, 쿠마린과 같은 항응고제, 클로피도그렐과 같은 항혈전제, β-차단제 및 다른 심장보호제에서 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 라세미 형태 및 거울상이성질성으로 농후한 형태의 화합물의 제조를 위한 공정, 및 구체예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따르는 화합물의 결정질 염의 제조 및 특징결정을 위한 공정에 관한 것이고, 상기 공정들은 아래 실험 부분에 기재된다.
실험 부분
다음 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명한다. 온도는 섭씨로 주어진다. 별도로 명시되지 않으면 백분율은 중량으로 주어진다.
실험 부분 및 상기 상세한 설명에서 사용되는 약어:
aq. 수성
ca. 약
CC 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피
DCM 디클로로메탄
DIPA 디이소프로필-아민
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 휘니히 염기(Huenig's base), 에틸-디이소프로필아민
DMAP 4-디메틸아미노-피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DSC 시차 주사 열량계법
eq. 당량
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
도 도면
h 시간
1H-NMR 수소-1 핵자기 공명
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
MEK 2-부탄온
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NEt3 트리에틸아민
Pd/C 탄소상의 팔라듐
2-PrOH 이소프로판올
Red-Al 소듐-비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드
RH 상대 습도
rt 실온
rpm 분당 회전수
sat. 포화
TBME tert-부틸 메틸 에테르
tert. 삼차
THF 테트라하이드로퓨란
TsOH 파라 (p)-톨루엔 설폰산
XRPD X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 분석 (XRPD):
방법 1: X-선 분말 회절 패턴이 반사 형상(Bragg-Brentano)에서 Cu Kα-방사로써 작동되는, 3˚ 창을 가지는 LynxEye 검출기가 장착된 Bruker D8 Advance X-선 회절기에서 수집되었다. 전형적으로, X-선 관은 40kV/40mA에서 가동되었다. 2세타 (2θ)에서 2 - 50˚ 범위의 스캐닝에 걸쳐 0.02˚ (2θ)의 스텝 크기 및 37 sec의 스텝 시간이 적용되었다. 발산 슬릿은 샘플 홀더 깊이에 따라 가변성 V12 또는 V20으로 설정되었다. 분말(0.1 mm 깊이에 대하여 약 15 mg 및 1 mm 깊이에 대하여 약 80 mg)이 0.1 mm 또는 1 mm 깊이를 가지는 실리콘 단일 결정 샘플 홀더 안으로 약하게 압축되고, 샘플이 측정 동안 자체 평면에서 회전되었다. 선택된 샘플은 Kapton 포일로 덮였다. 회절 데이터는 Kα2 성분이 장치 평가 소프트웨어(instrument evaluation software, EVA)를 이용하여 제거된 후, Cu Kα1 (λ = 1.5406Å)를 이용하여 기록되었다. 더욱이, 배경 신호가 데이터 획득 동안 Kapton에 의하여 발견되는 샘플에 대하여 장치 평가 소프트웨어(EVA)를 이용하여 제거되었다. 본 명세서에 제공되는 2θ 값의 정확도는 일반적으로, 통상적으로 기록된 X-선 분말 회절 패턴에 대한 경우와 같이 +/- 0.1-0.2˚ 범위에 있다.
방법 2: X-선 분말 회절 패턴이 반사 형상에서 Cu Kα-방사로써 작동되는 GADDS HiStar 검출기가 장착된 Bruker D8 HTS X-선 회절기에서 수집되었다. 전형적으로, X-선 관은 40kV/40mA에서 가동되었다. 장치는 인증 코런덤 표준(certified Corundum standard (NIST 1976))을 이용하여 성능 체크되었다. 주위 조건하에 시험된(run) 샘플은 공급받은 그대로의 분말을 이용하여 평판 시편으로 제조되었다. 대략 3 mg의 샘플이 현미경 슬라이드에서 부드럽게 압축되었다. 데이터는 180초의 획득 시간을 가지는 1 프레임에서 7.6˚ 내지 26.7˚ 2θ의 각도 범위에 걸쳐 수집되었다. 회절 데이터는 Kα2 성분 제거 없이 기록되고, 배경 신호는 장치 평가 소프트웨어(EVA)를 이용하여 제거되었다. 본 명세서에 제공된 2θ 값의 정확도는 일반적으로, 통상적으로 기록된 X-선 분말 회절 패턴에 대한 경우와 같이 +/- 0.1-0.2˚ 범위에 있다.
녹는점은 Buchi B-540 기구에서 측정되었고 수정되지 않거나; 명료하게 언급될 경우, 시차 주사 열량계법 (DSC)에 의하여 측정되었다:
DSC 데이터는 Perkin Elmer DSC7에서 수집되었다. 전형적으로, 사전에 건조 질소하에 16 시간 동안 개방 보관된 2-3 mg의 샘플이, 20℃ min-1로 -20℃로부터 200℃까지 폐쇄된 금 팬에서 가열되었다. 녹는점은 피크 온도로서 기록된다.
광회전은 소듐의 D-라인(λ = 589 nm)을 이용하여 실온에서 Jasco P-1030 기구에서 측정되었다.
1 H-NMR은 Bruker Avance 400 (400 MHz)에서 측정되었고; 화학 이동(chemical shift)은 사용된 용매에 대하여 ppm으로 주어진다; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, sept = 칠중선, m = 다중선, dm = 다중선의 이중, br = 넓음, 커플링 상수는 Hz로 주어짐). NMR 검사는 내부 표준으로서 하이드로퀴논 디메틸에테르를 이용하여 측정되었다.
흡습성은 SPS11-100m(Projekt Messtechnik, Ulm, Germany)에서, 스캐닝된 중량측정 증기 흡수(gravimetric vapour sorption) 측정을 통하여 평가되었다 (스캔 속도는 한 시간당 5% 상대 습도 변화였고, 사이클은 50% 상대 습도에서 출발하여 건조로의 스캔 및 95% 상대 습도로의 위쪽 방향 스캔이 이어졌다). 분류는 유럽 약전 기술 가이드(European Pharmacopea Technical Guide (1999 판))에 따라 수행되었다 (예를 들어 약간 흡습성: 질량 증가는 2% 미만 및 0.2% 이상 질량/질량이다). 위쪽 방향 스캔에서 40% 상대 습도와 80% 상대 습도 사이의 질량 변화가 고려되었다.
LC-MS는 다음 조건을 이용하여 가동되었다: HP 1100 Binary Pump 및 DAD를 구비한 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120Å, 구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1 min, 0.04% 트리플루오로아세트산 함유, 유량: 4.5 mL/min, tR은 min으로 주어짐.
화합물은 제조용 HPLC(컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, 구배: 0.5 %의 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 또는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제된다. 라세미체는 제조용 HPLC에 의하여 거울상이성질체로 분리될 수 있다 (바람직한 조건: Daicel, ChiralCel OD 20x250 mm, 10 μm, 헥산에서 4% 에탄올, 유량 10-20 mL/min).
I. 화합물의 제조 및 특징결정
화합물의 제조는 WO2008/132679로부터 공지이다:
중간체의 제조
핵심 중간체 K의 제조를 위한 일반적인 절차:
바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 또는 바이사이클로[3.2.2]논-8-엔-6-일 유도체인 핵심 중간체 K1A 및 K2A는 상대 배열 (R*,R*,R*)를 가지는 주 라세미체(즉, 사이클로헥센 모이어티의 다리 -(CH2)2-가 하이드록시인 그룹 -OR2에 대하여 시스임)와 상대 배열 (R*,S*,R*)을 가지는 부 라세미체(즉, 사이클로헥센 모이어티의 다리 -(CH2)2-가 하이드록시인 그룹 -OR2에 대하여 트랜스임)의 혼합물로 수득된다. 주 라세미체 및 부 라세미체는 절차 A1.5에서 핵심 중간체 K1A에 대하여 기재된 바와 같이 분리될 수 있다. 주 라세미체는 아래 실시예의 제조에서 분리되고 이용된다.
K1A: rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
K1A.1 (절차 A1.1): rac-(1R*,4R*)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온
25 mL의 2-(트리메틸실릴옥시)-1,3-사이클로헥사디엔 및 13 mL의 α-아세톡시아크릴로니트릴을 혼합하고 폐쇄된 용기에서 22 h 동안 150℃에서 가열했다. 수득된 어두운 주황색 점성 오일을 200 mL의 MeOH에 용해했다. 150 mL의 MeOH에 섞인 2.2 g의 소듐 메톡사이드의 용액을 한 방울씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 3 h 동안 rt에서 교반하고, 물/얼음에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기상을 진공에서 농축하고, 미정제(crude) 잔류물을 EtOAc-Hept (1:2)를 사용하는 CC로 정제하여 7.9 g의 rac-(1R*,4R*)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온을 산출했다.
LC-MS: tR = 0.44 min.
K1A.2 (절차 A1.2): rac-(1R*,4R*)-스피로[바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온
120 mL의 톨루엔에 용해된 4.0 g의 rac-(1R*,4R*)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,5-디온 (중간체 K1A.1)에, 1.7 mL의 에틸렌 글리콜 및 0.27 g의 TsOH를 첨가하고, 용액을 격렬한 교반하에 3.5 h 동안 가열하여 환류했다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 포화 aq. NaHCO3로 퀀칭(quenching)하고, Et2O로 추출하고, 유기상을 증발시켰다. 미정제 생성물을 Hex-EtOAc (7:3)을 사용하는 CC로 정제하여 2.41 g의 rac-(1R*,4R*)-스피로[바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온을 황색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H+CH3CN]+: 224.35.
K1A.3 (절차 A1.3): rac-(7R*,8R*,10R*)- 및 rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 혼합물
80 mL Et2O에 섞인 2.41 g의 rac-(1R*,4R*)-스피로[바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온 (중간체 K1A.2)의 용액에, 14.5 mL 페닐마그네슘 브로마이드 용액 (1M in Et2O)을 10 min에 걸쳐 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 얼음으로 조심스럽게 퀀칭하고, 8 mL 2N HCl를 첨가하고, 상들이 분리되었다. 유기상을 증발시키고, 미정제 생성물을 Hept-EtOAC (7:3)을 사용하는 CC로 정제하여 0.37 g의 7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올을 무색 오일로 제공했다. (CC에 의한 부분입체이성질체의 분리가 가능하지만 여기서는 수행되지 않았다.)
LC-MS: tR = 0.84 min; [M-H2O+H]+: 243.34.
K1A.4 (절차 A1.4): rac-(1R*,4R*)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
20 mL 아세톤에 섞인 0.54 g의 7,10-(1,2-에틸렌)-8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 (중간체 K1A.3)의 용액에 200 mg의 TsOH를 첨가한 다음, 혼합물을 2 d 동안 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3로 퀀칭하고, EtOAC로 추출하고, 유기상을 증발시켰다. 미정제 생성물을 Hept-EtOAC (7:3)을 사용하는 CC로 정제하여 0.34 g의 rac-(1R*,4R*)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온을 무색 오일로 제공했다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H+CH3CN]+: 240.11.
K1A.5 (절차 A1.5): rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 및 rac-(1R*,2S*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
0.5 mL THF에 섞인 0.51 mL의 DIPA의 용액에 2.2 mL의 n-부틸리튬 (Hex에서 1.6M) 을 -20℃에서 한 방울씩 첨가했다. 10 min 후, 0.5 mL의 톨루엔을 첨가하고, 용액을 30 min 동안 교반했다. 혼합물을 -50℃로 냉각하고, 0.73 mL의 tert.-부틸 아세테이트를 첨가하고, 교반을 -50℃에서 1 h 동안 계속했다. 이후 1 mL의 THF에 용해된 0.32 g의 rac-(1R*,4R*)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온 (중간체 K1A.4)을 첨가하고, 용액을 -50에서 -20℃로 2.5 h에 걸쳐 교반했다. 반응 혼합물을 얼음/aq. HCl에 붓고, 유기상을 분리하고, 세척하고 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 Hept-EtOAc (9:1)을 사용하는 CC로 정제하여 0.30 g의 주 라세미체인 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 백색 고체로, 그리고 0.07 g의 부 라세미체인 rac-(1R*,2S*,4R*)-2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 무색 오일로 산출했다.
LC-MS (주 라세미체): tR = 1.06 min; [M-(CH3)3-H2O+H]+: 241.11.
LC-MS (부 라세미체): tR = 1.05 min; [M+H]+: 315.18.
K1A.6: (1S,2S,4S)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르 및 (1R,2R,4R)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르
rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르를 prep. 카이랄 HPLC (컬럼: Daicel ChiralPak AD-H, 20x250 mm, 5 ㎛; Hex/ EtOH 95:5, 유량 16 mL/min)
카이랄 분석 HPLC (Daicel ChiralPak AD-H, 4.6x250 mm, 5 ㎛; Hex/ EtOH 95:5, 유량 0.8 mL/min)를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리했다:
(1R,2R,4R)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르: 거울상이성질체 A: tR = 6.70 min.
(1S,2S,4S)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르: 거울상이성질체 B: tR = 7.93 min.
BB. [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
BB.1 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민
6.0 g의 1,4-디메톡시-2,3-디니트로-벤젠을 220 mL EtOH에 용해하고 (Eur.J.Org.Chem. 2006, 2786-2794), N2로 3 회 탈기(evacuating)하고, 600 mg의 10wt% Pd/C를 첨가하여 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민을 합성했다. 반응물을 H2 분위기(풍선)하에 교반했다. 추가의 300 mg의 10wt% Pd/C를 2 일 후 첨가하고, 혼합물을 24 h 더 교반했다. 셀라이트 패드로 여과하고 EtOH 및 EtOAc로 세척하여, 진공에서 농축 후 4.3 g의 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민을 흑색 고체로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.48 min; [M+H]+: 169.09.
BB.2 [3-(2-아미노-3,6-디메톡시-페닐카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르
80 mL DCM에 섞인 3.1 g의 4-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-부티르산의 용액에 6.5 mL의 DIPEA, 1.8 g의 HOBt, 2.6 g의 EDC 및 154 mg의 DMAP를 첨가했다. 10 min 동안 교반한 후, 20 mL DCM에 용해된 2.1 g의 3,6-디메톡시-벤젠-1,2-디아민을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 sat. aq. NaHCO3로 퀀칭하고, 상들이 분리되고, 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 표제 화합물을 흑색 오일로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 402.06.
BB.3 [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르
16 mL 톨루엔에 섞인 상기 미정제 3-(2-아미노-3,6-디메톡시-페닐카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르의 혼합물에 4 mL의 DMF 및 1.9 g의 TsOH를 첨가하고, 반응물을 150℃까지 2 h 동안 마이크로웨이브에서 가열한다. Sat. aq. NaHCO3를 첨가하고, 상들이 분리되었다. 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔의 쇼트 패드로 EtOAc를 사용하여 여과하고, 다시 농축했다. EtOAc를 사용하는 CC에 의한 정제가 2.7 g의 3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르를 갈색 수지로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 384.62.
BB.4 [3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민
60 mL EtOH에 섞인 2.6 g의 3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르의 용액을 N2로 3 회 탈기한 후, 260 mg의 10 wt% Pd/C를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 H2 분위기(풍선)하에 rt에서 5 h 동안 교반했다. 셀라이트 패드로 여과하고 EtOH로 세척하여 진공에서 농축 후 1.7 g의 3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 갈색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H]+: 250.13.
화합물의 제조
대조 실시예 1A: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
1.1 (절차 P1.1): rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산
25 mL EtOH에 섞인 4.0 g의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르의 용액에 2.1 g의 LiOH.H2O, 8 mL H2O 및 22 mL MeOH를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3 d 동안 교반한 다음 농축했다. 잔류물을 물과 Et2O 사이에 분배했다. aq. 층이 분리되었고, 1N HCl로 산성화되어 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 5 mL aq. HCl로 세척하고, 진공에서 건조하여 3.2 g의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산을 백색 고체로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M-H2O+H]+: 241.28.
1.2 (절차 P1.2): rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드
7 mL THF에 섞인 280 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산의 용액에 0.58 mL의 DIPEA, 175 mg의 HOBt 및 250 mg의 EDC를 rt에서 첨가했다. 10 min 동안 교반한 후, 270 mg의 3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3로 퀀칭하고, 상들이 분리되고, 유기상을 물과 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. EtOAc-MeOH (5:1 내지 2:1)를 이용하는 CC로 정제하여 475 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드를 백색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 490.06.
1.3 (절차 P1.3): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
8 mL 톨루엔에 섞인 310 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-2-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-N-메틸-아세트아미드의 용액에 0.77 mL의 Red-Al 용액(톨루엔에서 65%)을 0℃에서 한 방울씩 첨가했다. 0℃에서 10 min 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 교반을 rt에서 3 h 동안 계속했다. 이후 반응 혼합물을 1M NaOH/얼음의 혼합물에 조심스럽게 붓고, 10 min 동안 교반했다. aq. 상을 톨루엔으로 추출하고, 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. EtOAc-MeOH (2:1)를 이용하는 CC로 정제하여 230 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 백색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 476.13.
1.4: rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
4 mL DCM에 섞인 199 mg의 rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올의 용액에 0.2 mL의 NEt3 및 0.1 mL의 이소부티릴클로라이드를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여 온도가 천천히 rt에 도달하도록 하였다. 반응물을 sat. aq. NaHCO3로 퀀칭하고, 상들이 분리되고, 수상을 DCM으로 재추출했다. 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 3 mL EtOAc에 재용해하고, 실리카겔 및 1.5 mL MeOH를 첨가하고, 혼합물을 7 d 동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 여과하고, EtOAc-MeOH (2:1)로 완전히 세척하고, 증발시켰다. EtOAc-MeOH (5:1 내지 3:1 + 0.1% NEt3)를 이용하는 CC에 의한 정제가 186 mg의 rac-이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르를 베이지색 폼으로 산출했다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 546.23.
대조 실시예 2A: 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
2.1: (1S,2S,4S)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산
rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르의 거울상이성질체 B(K1A.6 참조)를 이용하여, 대조 실시예 1A의 절차 P1.1에 따라 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M-H2O+H]+: 241.10.
2.2: (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
상기 (2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산을 이용하여, 대조 실시예 1A의 절차 P1.2 내지 P1.3에 따라 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 476.09.
2.3: 이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
상기 2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 이용하여, 대조 실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+: 546.19.
대조 실시예 3A: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
3.1: (1R,2R,4R)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산
rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산 tert.-부틸 에스테르의 거울상이성질체 A(K1A.6 참조)를 이용하여, 대조 실시예 1의 절차 P1.1에 따라 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M-H2O+H]+: 241.16.
3.2: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올
상기 (2-하이드록시-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)-아세트산을 이용하여, 대조 실시예 1의 절차 P1.2 내지 P1.3에 따라 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 476.09.
3.3: 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르
상기 2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-올을 이용하여, 대조 실시예 1A의 절차 P1.4에 따라 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+: 546.11.
광회전: 알파 D (c = 10 mg/mL EtOH) = -21.5˚.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.60 (s, 2 H), 6.43 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 5H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
생물학적 시험
생체외 분석( In vitro assay) L 채널
대조 실시예 1A, 2A 및 3A의 L 채널 길항 활성(IC50 값)을 다음의 실험 방법에 따라 결정한다.
보조 아단위(auxiliary subunit) β-2a 및 α2δ-1 이외에 인간 Cav1.2 채널을 발현하는 인간 배아 신장(HEK293) 세포를 배지(10% 열-비활성화된 소 태아 혈청 (FCS), 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 100㎍/ml G418, 40㎍/ml 제오신 및 100㎍/ml 하이그로마이신을 함유하는 DMEM)에서 성장시켰다. 세포를 20,000 세포/웰로 384-웰 검정 투명 바닥 무균 플레이트(폴리-L-라이신-코팅됨, Becton Dickinson)에 접종(seeding)한다. 접종된 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양한다. 20 mM의 최종 농도로 분석에 사용하기 위하여, KCl 용액을 분석 완충액(assay buffer)(0.1% BSA, 20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3를 함유하는 HBSS, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정됨) 중의 80 mM 저장 용액(stock 용액)으로서 제조한다. 길항제(antagonist)를 DMSO 중의 10 mM 저장 용액으로 제조한 다음, 384w 플레이트에서 먼저 DMSO로, 이후 분석 완충액으로 희석하여 3x 저장액을 수득한다. 분석 당일에, 25 ㎕의 염색 완충액(staining buffer)(20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3 및 3 μM의 형광 칼슘 지시약 플루오-4 AM(DMSO 중의 1 mM 저장 용액, 10% 플루로닉(pluronic)을 함유)을 함유하는 HBSS)을 접종된 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 384-웰 세포-플레이트를 37?, 5% CO2에서 60 min 동안 배양하고, 이어서 분석 완충액을 사용하여 웰당 2 x 50㎕로 세척하고, 실온에서 평형을 이루도록(30-60 min) 상기 완충액을 50 ㎕/웰로 남긴다. 형광 영상 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 25 ㎕/웰 부피로 플레이트에 첨가하고, 3 min 동안 배양하고, 마지막으로 세포 탈분극(cellular depolarization)을 위하여 25 ㎕/웰의 KCl 용액을 첨가한다. 각 웰에 대하여 형광을 2 초 간격으로 8 분 동안 측정하고, 각 형광 피크 곡선 아래의 면적을 길항제 대신 부형제(vehicle)와 함께 20 mM KCl에 의하여 유도된 형광 피크의 면적과 비교한다. 각 길항제에 대하여, IC50 값(50 %의 KCl-유도된 형광 반응을 억제하기 위하여 필요한 화합물의 농도(nM))이 최대 10μM으로 결정된다.
대조 실시예 화합물 1A, 2A 및 3A의 IC50 값이 측정되었고, 156 내지 439 nM의 범위에 있다.
생체 외 분석 T 채널:
대조 실시예 1A, 2A 및 3A의 T 채널 길항 활성(IC50 값)이 다음의 실험 방법 및 표 1에 나타나는 데이터에 따라 결정된다.
인간 Cav3.1 Cav3.2 또는 Cav3.3 채널을 각각 발현하는 인간 배아 신장(HEK293) 세포를 배지(10% 열-비활성화된 소 태아 혈청 (FCS), 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 1 mg/ml G418을 함유하는 DMEM)에서 성장시켰다. 세포를 20,000 세포/웰로 384-웰 검정 투명 바닥 무균 플레이트(폴리-L-라이신-코팅됨, Becton Dickinson)에 접종한다. 접종된 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양한다. 10 mM의 최종 농도로 분석에 사용하기 위하여, Ca2+ 용액을 100 mM 테트라에틸암모늄클로라이드(TEA-클로라이드), 50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2 중의 100 mM 저장 용액으로 제조하고, TEA-하이드록사이드를 사용하여 pH 7.2로 조정한다. 길항제를 DMSO 중의 10 mM 저장 용액으로 제조한 다음, 384w 플레이트에서 먼저 DMSO로, 이후 100 mM TEA-클로라이드, 50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2로 희석하고, TEA-하이드록사이드를 사용하여 pH 7.2로 조정하여 9x 저장액을 수득한다. 분석 당일에, 25 ㎕의 염색 완충액(20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3 및 3 μM의 형광 칼슘 지시약 플루오-4 AM(DMSO 중의 1 mM 저장 용액, 10% 플루로닉을 함유)를 포함하는 HBSS)를 접종된 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 384-웰 세포-플레이트를 37℃, 5% CO2에서 60 min 동안 배양하고, 이어서 0.1% BSA, 20 mM HEPES, 0.375g/l NaHCO3을 함유하는 HBSS를 사용하여 웰당 2 x 50㎕로 세척하고, 실온에서 평형을 이루도록(30-60 min) 상기 완충액을 50 ㎕/웰로 남긴다. 형광 이미지 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 6.25 ㎕/웰 부피로 플레이트에 첨가하고, 3 min 동안 배양하고, 마지막으로 6.25 ㎕/웰의 Ca2+ 용액을 첨가한다. 각 웰에 대하여 형광을 2 초 간격으로 8 분 동안 측정하고, 각 형광 피크 곡선 아래의 면적을 길항제 대신 부형제(vehicle)와 함께 10 mM Ca2+의하여 유도된 형광 피크의 면적과 비교한다. 각 길항제에 대하여, IC50 값(50 %의 Ca2+-유도된 형광 반응을 억제하기 위하여 필요한 화합물의 농도(nM))이 최대 10 μM로 결정된다.
대조 실시예 화합물 IC 50 대조 실시예 화합물 IC 50
2A 778 3A 793
Langendorff 법 (Lgdff)에 따른 적출심장에 미치는 영향
대조 실시예 1A, 2A 및 3A를 혈압 강하 효능 및 심장근육의 수축성에 미치는 영향에 대하여 시험했다. 마우스 적출심장에 대한 EC50 값을 문헌(Doring HJ., The isolated perfused heart according to Langendorff technique--function--application, Physiol. Bohemoslov. 1990, 39(6), 481-504; Kligfield P, Horner H, Brachfeld N., A model of graded ischemia in the isolated perfused rat heart, J. Appl. Physiol. 1976 Jun, 40(6), 1004-8)에 따라 결정했다.
대조 실시예 1A의 화합물이 Langendorff 실험에 대한 상기 절차를 이용하여 측정되었고 EC50이 5 nM이었다.
II. 화합물의 염 형태 제조
II.a) 화합물을 사용하는 염 형성을 위한 일반적인 절차:
1 eq.의 화합물을 용매1에 용해했다. 용액이 50℃가 되었다. 용매2에 용해된 2 당량의 산을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 5 min 동안 교반하고, 열원을 껐다. 혼합물이 1 시간 이내에 rt까지 냉각되도록 하였다. 침전물이 관찰된 경우, 혼합물을 여과하고, 고체를 분리했다. 고체가 수득되지 않는 경우, 혼합물을 건조 증발하고, 6 부피의 헵탄을 첨가했다. 혼합물을 가열하여 환류하고, 모두 용해될 때까지 3 부피의 EtOAc를 첨가했다. 용해가 완료되지 않을 경우, 추가 3 부피 EtOAc를 첨가했다. 용해가 여전히 완료되지 않을 경우, 용해가 완료될 때까지 가능한 한 적은 양의 MeOH를 첨가했다. 혼합물이 천천히 rt로 냉각되도록 하였다. rt에서 용기를 스패출라로 긁고, 0℃까지 더 냉각했다. 혼합물을 여과하고, 용액을 회전증발기(rotavapor)에서 증발 건조했다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부피"는 1kg의 고체 물질에 대하여 1L를 의미한다.
벤젠설폰산, 벤조산, 살리실산, 사카린, 파라-톨루엔설폰산, 말론산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 에탄설폰산, 말산, 글리콜산, 케토글루타르산, 및 퓨마르산에 대하여 용매1 = 8 부피 EtOAc;
하이드로브롬산, 및 염산에 대하여 용매1 = 1.8 부피 EtOAc;
황산, 및 인산에 대하여 용매1 = 8 부피 아세톤 ;
시트르산, 석신산, 및 타르타르산에 대하여 용매1 = 7 부피 아세톤 .
시트르산에 대하여 용매2 = 7 부피 EtOAc;
벤젠설폰산, 벤조산, 메탄설폰산, 살리실산, 및 사카린 (부분적으로 용해성)에 대하여 용매2 = 3 부피 EtOAc;
파라-톨루엔설폰산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 말산, 글리콜산, 케토글루타르산, 및 퓨마르산에 대하여 용매2 = 3 부피 MeOH;
석신산에 대하여 용매2 = 15 부피 아세톤;
타르타르산에 대하여 용매2 = 12 부피 EtOH;
하이드로브롬산, 염산, 황산, 및 인산에 대하여 용매2 = 물.
상기 기재된 일반적인 절차를 이용하여 수득한 결과는 표 1 및 2에 요약된다. 특정 절차가 화합물의 결정질 염 형태를 제조하기 위하여 사용되는 경우에, 이러한 절차가 아래에 대조 실시예 S1 및 실시예 S2 내지 S7에 기재된다.
표 1: 일반적인 절차에 따라 획득된 화합물의 결정질 염 형태에 대한 특징결정 데이터
Figure pct00001
Figure pct00002

표 2: 일반적인 절차에 따라 획득된 화합물의 또 다른 염 형태에 대한 특징결정 데이터

대조 실시예 S1: 화합물의 디-염산 염의 제조 및 특징결정
7.598 mL aq. HCl (0.1N)을 200.7 mg 화합물에 첨가하여 백색 현탁액을 생성했다. 5 mL 2-PrOH를 첨가하고, 수득된 투명한 용액을 질소하에 증발 건조했다. 4 mL TBME를 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 온도 사이클을 적용하며 흔들었다 (T1 = 20℃, T2 = 25℃, 각각 유지 시간 1 h; 가열 및 냉각 속도 5℃/h, 500 rpm). 18 회 반복 후 현탁액을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하여 265 mg의 화합물의 디-염산 염을 산출했다.
표 S1: 화합물의 디-염산 염에 대한 특징결정 데이터
Figure pct00004

실시예 S2: 화합물의 디-메탄설폰산 염의 제조 및 특징결정
0.0476 mL 메탄설폰산을 7 ml EtOAc에 용해된 199.7 mg의 화합물의 투명한 용액에 첨가했다. 투명한 용액을 질소하에 증발 건조하고, 수득된 잔류물을 현탁시키고 4 mL의 EtOAc/헵탄 (1:3) 혼합물에서 온도 사이클을 적용하며 흔들었다 (T1 = 20℃, T2 = 25℃, 각각 유지 시간 1 h; 가열 및 냉각 속도 5℃/h, 500 rpm). 18 회 반복 후 현탁액을 여과하고, 고체를 진공에서 건조했다. 수득된 고체를 현탁시키고, 1 mL TBME에서 흔들었다 (온도 사이클: T1 = 20℃, T2 = 25℃, 각각 유지 시간 1 h; 가열 및 냉각 속도 5℃/h, 500 rpm). 18 회 반복 후 현탁액을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하여 화합물의 디-메탄설폰산 염을 산출했다.
표 S2: 화합물의 디-메탄설폰산 염에 대한 특징결정 데이터
Figure pct00005

실시예 S3: 화합물의 디-파라-톨루엔설폰산 염의 제조 및 특징결정
199.7 mg의 화합물을 7 mL EtOAc에 용해했다. 10 mL EtOAc에 용해된 139.2 mg 파라-톨루엔설폰산을 첨가했다. 투명한 용액을 질소하에 증발 건조하고, 잔류물을 4 mL의 EtOAc/Hept (1:3) 혼합물에 현탁시키고, 온도 사이클을 적용하며 들었다 (온도 사이클: T1 = 20℃, T2 = 25℃, 각각 유지 시간 1 h; 가열 및 냉각 속도 5℃/h, 500 rpm). 18 사이클 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 고체 잔류물을 2 ml EtOAc에 현탁시켰다. 간단한 초음파처리 후 (3 min) 현탁액을 온도 사이클을 적용하며 흔들었다 (온도 사이클: T1 = 20℃, T2 = 25℃, 각각 유지 시간 1 h; 가열 및 냉각 속도 5℃/h, 500 rpm). 18 회 반복 후 현탁액을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하여 173.8 mg의 화합물의 디-파라-톨루엔설폰산 염을 산출했다.
표 S3: 화합물의 디-파라-톨루엔설폰산 염에 대한 특징결정 데이터
Figure pct00006

실시예 S4: 화합물의 황산 염의 제조 및 특징결정
0.733 mL 수성 황산 (0.5M)을 10 mL MEK에 섞인 200.2 mg 화합물의 용액에 첨가하여 투명한 용액을 생성했다. 2 일 후 수득된 현탁액을 여과하고, 고체를 진공에서 1h 동안 건조하여 약 6 당량의 물을 포함하는 화합물의 모노-황산 염을 산출했다.
표 S4: 화합물의 디-황산 염에 대한 특징결정 데이터
Figure pct00007

실시예 S5: 화합물의 디-말레산 염의 제조 및 특징결정
MeOH (630 mL, 1.1 부피)에 용해된 말레산 (256 g, 2.2 mol, 2.1 eq)을 EtOAc (6.3 L, 11 부피)에 섞인 화합물 (682 g, 84% w/w (NMR 검사), 1.05 mol)의 환류 용액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 환류하에 15 분 동안 교반한 다음, 30 분 이내에 65-68℃까지 냉각하고, 0.04% w/w의 화합물의 디-말레산 염의 종자 결정을 접종했다 (종자 결정은 동일한 프로토콜을 이용하여 주의 깊은 결정화 후 수득되었다.). 이후 혼합물을 3 h 이내에 65-68℃로부터 40℃까지 냉각했다. 이후 수득된 용액을 1 h에 걸쳐 20℃까지 냉각하고, 0.2 bar의 질소하에 여과하고, EtOAc (1500 mL 2.6 부피)로 헹구었다. 이후 수득된 백색 고체를 1 기압의 질소하에 24 시간 동안 건조하여 715 g (88%)의 화합물의 디-말레산 염을 산출했다.
표 S5: 화합물의 디-말레산 염에 대한 특징결정 데이터
Figure pct00008

실시예 S6: 화합물의 세스키-퓨마레이트 염의 제조
199.5 mg의 화합물을 5 mL EtOAc에 용해했다. 5 mL THF에 섞인 85.4 mg 퓨마르산의 투명한 용액을 천천히 첨가했다. 수득된 투명한 용액을 질소하에 3 mL 용액까지 농축하고, 침전이 일어났다. 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조했다. 수득된 고체는 화합물의 세스키-퓨마르산 염이었다.
표 S6: 화합물의 세스키-퓨마르산 염에대한 특징결정 데이터
Figure pct00009

실시예 S7: 화합물의 디-하이드로브롬산 염의 제조
0.3665 mL의 수성 2 몰 하이드로브롬산을 0.4 ml THF에 섞인 199.8 mg 화합물의 용액에 천천히 첨가하고, 수득된 현탁액을 가열했다 (히트 건). 투명한 용액을 r.t.까지 냉각하고 침전이 일어났다. 3 mL THF를 첨가하고, 현탁액을 흔들고 여과하고, 고체를 진공 건조했다 (1h, 3 mbar). 수득된 고체는 약 3 당량의 물을 포함하는 화합물의 디-하이드로브롬산 염이었다.
표 S7: 화합물의 디-하이드로브롬산 염에 대한 특징결정 데이터
Figure pct00010

Claims (17)

  1. 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염; 여기서 상기 결정질 염은 다음으로 구성됨:
    ㆍ1 당량의 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    ㆍ하이드로브롬산, 황산, 말레산, 퓨마르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 에탄설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 당량의 산으로 구성되는 산 성분; 및
    ㆍ0 내지 5 당량의 물.
  2. 청구항 1에 있어서, 화합물은 거울상이성질성으로 농후한 이소부티르산 (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르인, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 결정질 염의 산 성분은 1 또는 2 당량의 하이드로브롬산, 1 또는 2 당량의 황산, 1 또는 2 당량의 말레산, 1 내지 2 당량의 퓨마르산, 1 또는 2 당량의 메탄설폰산, 1 또는 2 당량의 파라-톨루엔설폰산, 1 또는 2 당량의 벤젠설폰산, 1 내지 2 당량의 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1 또는 2 당량의 나프탈렌-2-설폰산, 또는 1 또는 2 당량의 에탄설폰산으로 구성되는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 하이드로브롬산, 2 당량의 말레산, 또는 1.5 당량의 퓨마르산으로 구성되는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 염은 다음으로 구성되는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염:
    ㆍ1 당량의 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르;
    ㆍ2 당량의 말레산; 및
    ㆍ0 당량의 물.
  6. 청구항 5에 있어서, X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 10.15˚, 20.39˚ 및 22.63˚에서 피크의 존재를 특징으로 하고; 상기 X-선 분말 회절도는 Cu Kα1 방사를 이용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2˚ 범위에 있는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  7. 청구항 5에 있어서, X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 5.07˚, 8.19˚, 10.15˚, 15.26˚, 17.61˚, 20.39˚, 22.63˚, 23.93˚, 24.27˚ 및 25.61˚에서 피크의 존재를 특징으로 하고; 상기 X-선 분말 회절도는 Cu Kα1 방사를 이용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2˚ 범위에 있는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  8. 청구항 5에 있어서, 본질적으로 도 5에 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  9. 청구항 5에 있어서, 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 시차 주사 열량계법으로 결정된 약 147℃의 녹는점을 가지는 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  10. 청구항 5에 있어서, 다음에 따라 수득되는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염:
    1. EtOAc (6.3 L, 11 부피) 중 화합물 (682 g, 84% w/w, 1.05 mol)의 용액을 환류하는 단계;
    2. MeOH (630 mL, 1.1 부피)에 용해된 말레산 (256 g, 2.2 mol, 2.1 eq)을 첨가하는 단계;
    3. 생성된 혼합물을 환류하에 15 분 동안 교반하고, 30 분 이내에 65-68℃까지 냉각하는 단계;
    4. 0.04% w/w의 종자 결정을 선택적으로 접종(seeding)하는 단계;
    5. 혼합물을 3 시간 이내에 40℃까지 냉각하는 단계;
    6. 혼합물을 1 시간 이내에 20℃까자 냉각하는 단계;
    7. 0.2 bar의 질소하에 고체를 여과하고, 고체를 EtOAc (1500 mL 2.6 부피)로 헹구는 단계; 및
    8. 고체를 1 기압의 질소하에 24 시간 동안 건조하는 단계.
  11. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 염의 산 성분은 1.5 당량의 퓨마르산으로 구성되는 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  12. 청구항 11에 있어서, X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 5.27˚, 8.05˚ 및 20.61˚에서 피크의 존재를 특징으로 하고; 여기서 X-선 분말 회절도는 Cu Kα1 방사를 이용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2˚ 범위에 있는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  13. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 염의 산 성분은 2 당량의 하이드로브롬산으로 구성되는, 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  14. 청구항 13에 있어서, X-선 분말 회절도에서 다음 굴절 각도 2θ: 9.3˚, 15.6˚ 및 17.3˚에서 피크의 존재를 특징으로 하고; 상기 X-선 분말 회절도는 Cu Kα1 방사를 이용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2˚ 범위에 있는,화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 따르는 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염, 및 제약학적으로 적절한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  16. 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 따르는 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염, 또는 청구항 15에 따르는 제약학적 조성물.
  17. 만성 안정형 협심증, 고혈압, 허혈 (신장허혈 및 심장허혈), 심방세동을 포함하는 심부정맥, 심장비대, 또는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 제약학적 조성물의 제조를 위한, 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 따르는 화합물 이소부티르산 (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필]-메틸-아미노}-에틸)-5-페닐-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일 에스테르의 결정질 염.
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