JP2011518821A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、
R1は、未置換であるか、又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され;
R2は、水素又は−CO−R21を表し;
R21は、(C1−5)アルキル、(C1−3)フルオロアルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表し;
mは、整数の2又は3を表し;
pは、整数の2又は3を表し;そして
R3は、水素又は(C1−5)アルキルを表す。)
及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウムチャンネルブロッカーとして有用である。
【選択図】 なし
Description
R1は、未置換であるか、又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され;
R2は、水素又は−CO−R21を表し;
R21は、(C1−5)アルキル、(C1−3)フルオロアルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表し;
mは、整数の2又は3を表し;
pは、整数の2又は3を表し;そして
R3は、水素又は(C1−5)アルキルを表す。
ii) 本発明のさらなる態様は、架橋シクロヘキセン部分の配置が、R2−O−置換基とシクロヘキセン部分の架橋−(CH2)p−が、cisの関係にあるような(すなわち、絶対配置が、下記の式(IE1)又は式(IE2)に示されるような)、態様i)に従う式(I)の化合物に関する。
(1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オール((1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−Dimethoxy−1H−benzoimidazol−2−yl)−propyl]−methyl−amino}−ethyl)−5−phenyl−bicyclo[2.2.2]oct−5−en−2−ol);
(1S,2S,4S)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オール;及び
(1R*,5R*,6R*)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−オール。
イソ酪酸(1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イルエステル;
イソ酪酸(1S,2S,4S)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イルエステル;及び
イソ酪酸(1R*,5R*,6R*)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イルエステル。
イソ酪酸(1R,5R,6R)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イルエステル、
イソ酪酸(1S,5S,6S)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イルエステル、
又はこれらの2種のエナンチオマーの混合物を意味する。
−慢性安定狭心症、高血圧、(腎臓及び心臓の)虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造において有用である。
−人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療用;
−抗細動薬、抗喘息薬、抗動脈硬化薬、肺バイパス用心停止液の添加剤、血栓溶解療法の補助薬としての、抗凝集薬としての、又は、不安定性狭心症の治療薬としての使用のため;
−高血圧、特に、門脈圧亢進、エリスロポエチンによる治療に続発する高血圧及び低レニン性高血圧の治療又は予防のため;
−低酸素性又は虚血性疾患における使用、又は、例えば、(例えば、心肺バイパス手術後に起こる)心、腎及び脳虚血及び再灌流、冠動脈及び脳血管れん縮等の治療のための抗虚血薬としての使用、抹消血管疾患(例えば、レイノー病、間欠は行、高安病)、疼痛クリーゼの初発及び/又は進展を含む鎌状赤血球症の治療における使用のため;
−急性及び慢性腎不全、糖尿病性ネフローゼ、高血圧によるネフローゼ、糸球体傷害、老化又は透析に関連する腎障害、腎硬化症、造影剤及びシクロスポリンに関連する腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流症又は糸球体硬化症を含む、腎、糸球体及びメサンギウム細胞機能に関連する疾患の治療又は予防のため;
−心筋梗塞の治療、心肥大、原発性及び二次性肺高血圧症の治療、繊維化の阻害、左心室肥大、リモデリング及び不全の阻害を含むうっ血性心不全、又は血管形成術若しくはステント後の再狭窄の治療における使用のため;
−内毒血症若しくはエンドトキシンショック、又は出血性ショックの治療のため;
−生殖器、特に海綿体への血流を改善することによる、男性(例えば、糖尿病、脊髄損傷、前立腺全摘除、心理的要因及び他の原因による勃起不全)及び女性双方における性機能障害の治療のため;
−癌又は細胞増殖に関連する臓器障害の予防及び/若しくは縮小のため;
−代謝障害又は慢性炎症性疾患、インスリン依存性又は非インスリン依存性糖尿病及びその合併症(例えば、神経障害、網膜症)、高アルドステロン症、骨リモデリング、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症サルコイドーシス又は湿疹性皮膚炎の治療のため;
−肝毒性及び突然死、合併症(例えば、肝毒性、繊維化、硬変)を含む初期及び進行肝疾患及び障害、血管外皮細胞腫に起因する高血圧等の腫瘍の有害な影響、尿路及び/又は膀胱の痙攣性疾患、肝腎症候群、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、混合型クリオグロブリン血症等の血管炎に関連する免疫疾患、腎不全及び肝毒性に関連する繊維化の治療のため;
−潰瘍性大腸炎、クローン病、胃粘膜損傷、潰瘍炎症性腸疾患及び虚血性腸疾患等の胃腸疾患、胆管炎等の胆嚢若しくは胆管に基づく疾患、膵炎、細胞増殖の制御、前立腺肥大症又は移植における使用のため、又は止痢薬としての使用のため;
−気管支収縮に関連する疾患、又は閉塞性肺疾患及び成人窮迫症候群等の慢性若しくは急性の炎症性障害の治療のため;
−神経因性疼痛、末梢性の痛み、及び前立腺癌又は骨癌に関連する痛み等の癌に関連する痛みを含む痛みの緩和のため;
−脳梗塞、一過性脳虚血発作、偏頭痛及びクモ膜下出血等の中枢神経系血管障害、中枢神経系行動障害の治療、アルツハイマー型痴呆、老人性痴呆及び血管性痴呆等を含む痴呆、てんかん又は睡眠障害の治療のため;又は
−上記の使用の結果としての一般罹患率及び/又は死亡率の減少のため。
本発明の更なる側面は、本発明の式(I)の化合物の製造のための方法である。得られた化合物はまた、それ自体知られた方法で、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。
aq. 水性
Ac アセチル
anh. 無水
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
Burgess試薬 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル
アンモニウムヒドロキシド
d 日
DCM ジクロロメタン
dil. 希釈した
DIPA ジイソプロピルアミン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン、Huenigの塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−
N’−エチルカルボジイミド
eq. 当量
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
h 時間
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
Ms メタンスルホニル
NEt3 トリエチルアミン
Pd/C 炭素上パラジウム
prep. 分取用
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
sat. 飽和
tert.− 三級(tert.−ブチル=t−ブチル=三級ブチル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Red−Al 水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム
rt 室温
tR 保持時間
Ts p−トルエンスルホニル
TsOH パラ−トルエンスルホン酸
重要な中間体Kの製造のための一般的手順:
ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル又はビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イル誘導体である重要な中間体K1A及びK2Aは、相対配置(R*,R*,R*)を持つ主ラセミ体(すなわち、シクロヘキセン部分の架橋−(CH2)p−が、ヒドロキシである基−OR2に対してcisである。)と、それぞれ相対配置(R*,S*,R*)又は(R*,R*,S*)を持つ副ラセミ体(すなわち、シクロヘキセン部分の架橋−(CH2)p−(式中、pは、それぞれ2又は3を表す。)が、ヒドロキシである基−OR2に対してtransである。)の混合物として得られる。主及び副ラセミ体は、手順A1.5において、重要な中間体K1Aに対して記載したように分離することができる。別段の記載が無い限り、主ラセミ体のみが単離され、下記の実施例の製造において用いられる。
K1A.1(手順A1.1):rac−(1R * ,4R * )−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジオン
25mLの2−(トリメチルシリルオキシ)−1,3−シクロヘキサジエンと13mLのα−アセトキシアクリロニトリルを混合し、封止した容器中で、150℃にて、22h加熱した。得られた暗オレンジ色の粘ちょうな油状物を、200mLのMeOHに溶解した。2.2gのナトリウムメトキシドの、150mLのMeOH中の溶液を滴下した後、反応混合物を、rtにて3h攪拌し、氷/水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を真空濃縮し、粗製残渣を、EtOAc−Hept(1:2)を用いたCCにより精製し、7.9gのrac−(1R*,4R*)−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジオンを得た。LC−MS:tR=0.44min。
120mLのトルエンに溶解した、4.0gのrac−(1R*,4R*)−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジオン(中間体K1A.1)に、1.7mLのエチレングリコール及び0.27gのTsOHを添加し、溶液を、激しく攪拌しながら、3.5h還流加熱した。反応混合物をrtに冷却し、飽和aq.NaHCO3でクェンチし、Et2Oで抽出し、そして有機相を蒸発させた。粗生成物を、Hex−EtOAc(7:3)を用いたCCにより精製し、2.41gのrac−(1R*,4R*)−スピロ[ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−[1,3]ジオキソラン]−5−オンを、黄色の油状物として得た。LC−MS:tR=0.64min;[M+H+CH3CN]+:224.35。
2.41gのrac−(1R*,4R*)−スピロ[ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−[1,3]ジオキソラン]−5−オン(中間体K1A.2)の、80mLのEt2O中の溶液に、14.5mLのフェニルマグネシウムブロミド溶液(Et2O中1M)を10minに渡って滴下した。反応混合物をrtにて4h攪拌した。次いで、混合物を氷で注意深くクェンチし、8mLの2N HClを添加し、そして相を分離した。有機相を蒸発させ、粗生成物を、Hept−EtOAC(7:3)を用いたCCにより精製し、0.37gの7,10−(1,2−エチレン)−8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オールを、無色の油状物として得た。(CCによるジアステレオマーの分離は可能であるが、記載がある場合にのみ行った。)LC−MS:tR=0.84min;[M−H2O+H]+:243.34。
0.54gの7,10−(1,2−エチレン)−8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール(中間体K1A.3)の、20mLのアセトン中の溶液に、200mgのTsOHを添加し、次いで、混合物をrtにて2日間攪拌した。反応混合物を、sat.aq.NaHCO3でクェンチし、EtOACで抽出し、有機相を蒸発させた。粗生成物を、Hept−EtOAC(7:3)を用いたCCにより精製し、0.34gのrac−(1R*,4R*)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オンを、無色の油状物として得た。LC−MS:tR=0.93min;[M+H+CH3CN]+:240.11。
0.51mLのDIPAの、0.5mLのTHF中の溶液に、2.2mLのn−ブチルリチウム(Hex中1.6M)を−20℃にて滴下した。10min後、0.5mLのトルエンを添加し、溶液を30min攪拌した。混合物を−50℃に冷却し、0.73mLのtert.−ブチルアセテートを添加し、攪拌を、−50℃にて1h継続した。次いで、1mLのTHFに溶解した、0.32gのrac−(1R*,4R*)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オン(中間体K1A.4)を添加し、溶液を、−50〜−20℃にて、2.5hに渡って攪拌した。反応混合物を、氷/aq.HClに注ぎ、有機相を分離し、洗浄し、蒸発させた。粗製反応生成物を、Hept−EtOAc(9:1)を用いたCCにより精製し、0.30gの主ラセミ体、rac−(1R*,2R*,4R*)−2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルを、白色の固体として、そして0.07gの副ラセミ体、rac−(1R*,2S*,4R*)−2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルを、無色の油状物として得た。
rac−(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルを、分取用キラルHPLCを用いて、それぞれのエナンチオマーに分離した。(カラム:Daicel ChiralPak AD−H、20x250mm、5μm;Hex/EtOH 95:5、流速16mL/min)。
エナンチオマーA:tR=6.70min。
エナンチオマーB:tR=7.93min。
K2A.1(手順A1.6):rac−(1R * ,5R * ,8R * )とrac−(1R * ,5R * ,8S * )−8−ヒドロキシ−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノナン−6−オンの混合物
1.4gのrac−(1R*,5R*)−ビシクロ[3.2.2]ノナン−6,8−ジオン(既知の手順に従って製造:Can.J.Chem.1968、46、3713−3717)の、45mLのEt2O中の懸濁液に、10.3mLのフェニルマグネシウムブロミド溶液(THF中1M)を、0℃にて15min間に、連続的に添加し、そして混合物を、rtにて2h攪拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、氷−水でクェンチし、aq.HClで酸性化し、そしてEt2Oで抽出した。有機相を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油状物として得た。LC−MS:tR=0.79min;[M+H+CH3CN]+:272.33。
上記の粗製8−ヒドロキシ−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノナン−6−オン(中間体K2A.1)を55mLのアセトンに溶解し、1.7gのTsOHを添加し、そして混合物をrtにて一晩攪拌した。3.5gのTsOHをさらに添加し、そして攪拌をさらに5h続けた。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相をsat.aq.NaHCO3で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗製物質を、Hept−EtOAc(4:1)を用いてCCで精製して、0.9gのrac−(1R*,5R*)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−オンを黄色がかった油状物として得た。LC−MS:tR=0.99min;[M+H]+:213.11。
rac−(1R*,5R*)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−オン(中間体K2A.2)から、手順A1.5を用いて製造。LC−MS(主たるラセミ体):tR=1.11min;[M−(CH3)3−H2O+H]+:254.02。
BB.1 3,6−ジメトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン
6.0gの1,4−ジメトキシ−2,3−ジニトロ−ベンゼン(Eur.J.Org.Chem.2006、2786−2794)を220mLのEtOHに溶解し、N2で3回脱気し、そして600mgの10wt%Pd/Cを添加することにより、3,6−ジメトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミンを合成した。反応液を、H2雰囲気(バルーン)下で攪拌した。2日後に、300mgの10wt%Pd/Cをさらに添加し、そして混合物をさらに24h攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、そしてEtOH及びEtOAcを用いた洗浄により、真空濃縮の後、4.3gの3,6−ジメトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、黒色の固体として得た。LC−MS:tR=0.48min;[M+H]+:169.09。
3.1gの4−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−酪酸の、80mLのDCM中の溶液に、6.5mLのDIPEA、1.8gのHOBt、2.6gのEDC及び154mgのDMAPを添加した。10min攪拌した後、20mLのDCMに溶解した、2.1gの3,6−ジメトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミンを添加し、そして混合物をrtにて一晩攪拌した。反応を、sat.aq.NaHCO3でクェンチし、相を分離し、そして有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の表題化合物を黒色の油状物として得た。LC−MS:tR=0.88min;[M+H]+:402.06。
上記の粗製3−(2−アミノ−3,6−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの、16mLのトルエン中の混合物に、4mLのDMFと1.9gのTsOHを添加し、そして反応液を、マイクロ波中で150℃に2h加熱した。Sat.aq.NaHCO3を添加し、そして相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルのショートパッド上でEtOAcを用いてろ過し、そして再び濃縮した。EtOAcを用いたCCによる精製により、2.7gの3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルを、茶色の樹脂として得た。LC−MS:tR=0.85min;[M+H]+:384.62。
2.6gの3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの、60mLのEtOH中の溶液を、N2で3回脱気した後、260mgの10wt%Pd/Cを添加した。次いで、反応混合物を、H2雰囲気下(バルーン)、rtにて5h攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、そしてEtOHでの洗浄により、真空濃縮後、1.7gの3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミンを、茶色のフォームとして得た。LC−MS:tR=0.57min;[M+H]+:250.13。
実施例1:rac−(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オール
1.1(手順P1.1):rac−(1R * ,2R * ,4R * )−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸
4.0gのrac−(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルの、25mLのEtOH中の溶液に、2.1gのLiOH.H2O、8mLのH2O及び22mLのMeOHを添加した。反応混合物をrtにて3d攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、水とEt2Oの間で分画した。水層を分離し、そして1N HClで酸性化することにより、白色の固体が生成した。固形物をろ過し、5mLのdil.HClで希釈し、そして真空乾燥して、3.2gのrac−(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸を白色の固体として得た。LC−MS:tR=0.86min;[M−H2O+H]+:241.28。
280mgのrac−(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸の、7mLのTHF中の溶液に、0.58mLのDIPEA、175mgのHOBt及び250mgのEDCを、rtにて添加した。10min攪拌した後、270mgの3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミンを添加し、そして反応混合物をrtにて一晩攪拌した。反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、相を分離し、そして有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。EtOAc−MeOH(5:1から2:1へ)を用いたCCによる精製により、475mgのrac−(1R*,2R*,4R*)−N−[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−2−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−N−メチル−アセタミドを、白色のフォームとして得た。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:490.06。
310mgのrac−(1R*,2R*,4R*)−N−[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−2−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−N−メチル−アセタミドの、8mLのトルエン中の溶液に、0.77mLのRed−Al溶液(トルエン中65%)を0℃にて滴下した。0℃にて10min攪拌した後、冷却バスを除き、そして攪拌をrtにて3h続けた。次いで、反応混合物を、1M NaOH/ice混合物中に注意深く注ぎ、そして10min攪拌した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。EtOAc−MeOH(2:1)を用いたCCによる精製により、230mgのrac−(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オールを、白色のフォームとして得た。LC−MS:tR=0.79min;[M+H]+:476.13。
1A.1(手順P1.4):rac−イソ酪酸(1R * ,2R * ,4R * )−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イルエステル
199mgのrac−(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オールの、4mLのDCM中の溶液に、0.2mLのNEt3と0.1mLのイソブチリルクロリドを、0℃にて添加した。反応混合物を一晩攪拌して、温度をゆっくりとrtに到達させた。反応をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、相を分離し、そして水相をDCMで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を3mLのEtOAcに再溶解し、シリカゲルと1.5mLのMeOHを添加し、そして混合物を、7d激しく攪拌した。混合物をろ過し、EtOAc−MeOH(2:1)で徹底的に洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。EtOAc−MeOH(5:1から3:1+0.1%NEt3へ)を用いたCCによる精製により、186mgのrac−イソ酪酸(1R*,2R*,4R*)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イルエステルをベージュ色のフォームとして得た。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:546.23。
上記の生成物は、下記の手順を用いて、対応する二塩酸塩に変換してもよい。
2.1:(1R,2R,4R)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸又は(1S,2S,4S)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸
実施例1の手順P1.1に従い、rac−(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルのエナンチオマーBを用いて製造(K1A.6を見よ。)。LC−MS:tR=0.91min;[M−H2O+H]+:241.10。
実施例1の手順P1.2〜P1.3に従い、上記の(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸を用いて製造。LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+:476.09。
実施例1Aの手順P1.4に従い、上記の2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オール(実施例2の化合物)を用いて製造。LC−MS:tR=0.89min;[M+H]+:546.19。
3.1:(1R,2R,4R)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸又は(1S,2S,4S)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸
実施例1の手順P1.1に従い、rac−(1R*,2R*,4R*)−(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルのエナンチオマーAを用いて製造(K1A.6を見よ。)。LC−MS:tR=0.91min;[M−H2O+H]+:241.16。
実施例1の手順P1.2〜P1.3に従い、上記の(2−ヒドロキシ−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)−酢酸を用いて製造。LC−MS:tR=0.79min;[M+H]+:476.09。
実施例1Aの手順P1.4に従い、上記の2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オール(実施例3の化合物)を用いて製造。LC−MS:tR=0.89min;[M+H]+:546.11。
4.1:rac−(1R * ,5R * ,6R * )−(6−ヒドロキシ−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イル)−酢酸
実施例1の手順P1.1に従い、rac−(1R*,5R*,6R*)−6−ヒドロキシ−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イル)−酢酸 tert.−ブチルエステルを用いて製造(K2A.3を見よ。)。LC−MS:tR=0.96min;[M+Na+H]+:296.10。
実施例1の手順P1.2〜P1.3に従い、rac−(1R*,5R*,6R*)−(6−ヒドロキシ−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イル)−酢酸を用いて製造。LC−MS:tR=0.80min;[M+H]+:490.06。
実施例1Aの手順P1.4に従い、rac−(1R*,5R*,6R*)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−オールを用いて製造。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:560.05。
インビトロアッセイ Lチャンネル
式(I)の化合物のLチャンネル拮抗活性(IC50値)を、下記の実験法に従って測定した。補助サブユニットβ−2a及びα2δ−1に加え、ヒトCav1.2チャンネルを発現するヒト胎児由来腎臓(HEK293)細胞を、培地(10%の熱非働化ウシ胎児血清(FCS)、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、100μg/mlのG418、40μg/mlのゼオシン及び100μg/mlのハイグロマイシンを含むDMEM)で培養する。細胞を、384穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート(poly−L−lysine−コート、Becton Dickinson)に、20.000細胞/ウェルにてシードする。シードしたプレートを、37℃、5% CO2にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて20mMの最終濃度で使用するため、アッセイバッファー(0.1%のBSA、20mMのHEPES、0.375g/lのNaHCO3を含み、NaOHでpH7.4に調整したHBSS)中の80mMストックソリューションとして、KCl溶液を調製する。拮抗薬は、DMSO中の10mMストックソリューションとして調製し、384穴プレート内で、まずDMSOで、次にアッセイバッファーで希釈し、3xのストックを得る。アッセイの日に、25μlの染色バッファー(20mMのHEPES、0.375g/lのNaHCO3及び3μMの蛍光性カルシウム指示薬fluo−4 AM(10%のpluronicを含む、DMSO中の1mMストックソリューション)を含むHBSS)を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。384穴セルプレートを、37℃、5%CO2で60minインキュベートした後、各ウェルを、50μlのアッセイバッファーで2回洗浄し、各ウェルにつき50μlの同バッファーを、室温での平衡化(30−60分)のために残しておく。Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPR、Molecular Devices)内で、各ウェルにつき25μlの拮抗薬をプレートに添加し、3minインキュベートし、最後に、細胞の脱分極のために、各ウェルにつき25μlのKCl溶液を添加する。各ウェルについて、2秒のインターバルで8分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、20mM KClにより誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、IC50値(KCl−により誘導される蛍光反応の50%を阻害するのに必要な化合物の(nMで表した)濃度)を、10μMまで測定する。
式(I)の化合物のTチャンネル拮抗活性(IC50値)を、下記の実験法に従って測定し、データを表1に示す。
化合物を、それらの血圧降下作用及び心筋収縮に対するそれらの効果について試験した。単離したマウスの心臓に対するEC50を、文献(Doring HJ.、The isolated perfused heart according to Langendorff technique−−function−−application, Physiol. Bohemoslov. 1990、39(6)、481−504;Kligfield P、Horner H、Brachfeld N.、A model of graded ischemia in the isolated perfused rat heart、J.Appl.Physiol.1976 Jun、40(6)、1004−8)に従って測定した。
Claims (13)
- 架橋シクロヘキセン部分の配置が、R2−O−置換基とシクロヘキセン部分の架橋−(CH2)p−が、cisの関係にあるような配置である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1が未置換のフェニルを表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2が−CO−R21を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R21が(C1−5)アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- mが整数の3を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R3が水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- 下記の化合物から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩:
イソ酪酸(1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イルエステル;
イソ酪酸(1S,2S,4S)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イルエステル;
イソ酪酸(1R,5R,6R)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イルエステル;及び
イソ酪酸(1S,5S,6S)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−イルエステル。 - 下記の化合物から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩:
(1R,2R,4R)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オール;
(1S,2S,4S)−2−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−5−フェニル−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−オール;
(1R,5R,6R)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−オール;及び
(1S,5S,6S)−6−(2−{[3−(4,7−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピル]−メチル−アミノ}−エチル)−8−フェニル−ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−オール。 - 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 慢性安定狭心症、高血圧、(腎臓及び心臓の)虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の、又は請求項11に記載の医薬組成物の使用。
- 慢性安定狭心症、高血圧、(腎臓及び心臓の)虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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