JP5502089B2 - アミロイドβのモジュレーター - Google Patents

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Description

本発明は式：
Figure 0005502089
［式中、
Ｒ１は水素、低級アルキルであるか、またはヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ４は互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＲ’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、または場合により１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されているフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ’は低級アルキルであるか、またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニルであり、それらの環は場合により１個以上のハロゲン、低級アルキル、もしくはフルオロで置換されている低級アルキルで置換されており；
Ｒ’’は水素または低級アルキルであり；
Ｒ’’’は低級アルキル、１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換されている低級アルキル、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−フェニルであるか、または−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキルであるか、またはハロゲンで置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ’’およびＲ’’’はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により１個以上の低級アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている複素環を形成し；
Ａｒは５員ヘテロアリール基である］で示される化合物または薬学的に活性な酸付加塩に関する。
式Ｉで示される本化合物がアミロイドβのモジュレーターであり、したがって、脳内のβアミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症などの他の疾患の治療または予防に有用であり得ることがわかった。
アルツハイマー病（ＡＤ）は晩年期の認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、脳内の細胞外プラークおよび細胞内神経原線維変化におけるアミロイドの沈着を特徴とする。アミロイド斑は、一連のタンパク質切断段階によるβアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されており、そのうち６９５、７５１および７７０アミノ酸長のタンパク質が最も豊富である。それらはいずれも単一遺伝子から異なるスプライシングを通じて生じる。ＡβペプチドはＡＰＰの同一ドメインに由来する。
Ａβペプチドは、βおよびγセクレターゼと称する２つのタンパク質分解酵素の連続的作用を通じてＡＰＰから産生される。βセクレターゼは、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ちに外側にあるＡＰＰの細胞外ドメインにおいて最初に切断して、ＴＭおよび細胞質ドメイン（ＣＴＦβ）を含むＡＰＰのＣ末端断片を産生する。ＣＴＦβは、ＴＭ内のいくつかの隣接する位置で切断してＡβペプチドおよび細胞質断片を産生するγセクレターゼの基質である。γセクレターゼが媒介する各種のタンパク質切断により、異なる鎖長のＡβペプチド、例えばＡβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２が得られる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強力な傾向が理由で、病原性のより高いアミロイドペプチドであると見なされる。
βセクレターゼは典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γセクレターゼはいくつかのタンパク質からなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は完全には理解されていない。しかし、プレセニリンは、この活性の必須成分であり、またそれらの基質のＴＭ内で切断しかつそれ自体がポリトピック型膜タンパク質である非定型的なアスパルチルプロテアーゼの新規の群を表し得る。γセクレターゼの他の必須成分は、ニカストリン（nicastrin）、ならびにａｐｈ１およびｐｅｎ−２遺伝子の産物であり得る。γセクレターゼの判明している基質はＡＰＰ、およびＮｏｔｃｈレセプターファミリーのタンパク質であるが、γセクレターゼは緩やかな基質特異性を有しており、ＡＰＰおよびＮｏｔｃｈに関連していない膜タンパク質をさらに切断し得る。
γセクレターゼ活性はＡβペプチドの産生には絶対的に必要である。このことは、遺伝学的手段、すなわちプレセニリン遺伝子の切除と、低分子量阻害化合物との両方により示されている。ＡＤに関するアミロイド仮説によればＡβの産生および沈着が疾患の究極的原因であるため、γセクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤がＡＤの予防および治療に有用であると考えられる。
代替的治療様式は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγセクレターゼ活性の調節である。凝集およびプラーク形成の能力が減少し、そのため神経毒性がより低い、Ａβ３８、Ａβ３７などのより短いＡβアイソフォームの増加がこれにより得られる。γセクレターゼ活性の調節に対するこの効果を示す化合物は、ある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および関連類似体を含む（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
したがって、本発明の化合物は、脳内のβアミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症などの他の疾患の治療または予防に有用である。
γセクレターゼ調節に関する現行の知見は数多くの文献、例えば以下の刊行物に記載されている。
Figure 0005502089
式Ｉで示される化合物について以下の定義を使用する。
本明細書で使用する「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用する「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記定義の通りである基であって、酸素原子を介して結合している基を意味する。
本明細書で使用する「フルオロで置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がフルオロで置換されている上記定義のアルキル基、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。
本明細書で使用する「５員ヘテロアリール基」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、例えばオキサゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、イミダゾール−１−イル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾール−１−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルまたは［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イルを意味する。イミダゾリル基が好ましい。
「複素環」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が１位にあるＮで置換されておりかつさらなる炭素原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されていることがある、５員または６員の非芳香族炭素環、例えばピペリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリンまたはピペラジンといった基を意味する。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸との塩を包含する。
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物それ自体、アミロイドβのモジュレーターに関連する、疾患の処置用の医薬の製造のための式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容される塩の使用、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬およびその製造、ならびに、アルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症などの他の疾患の制御および予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、式Ｉで示される化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体またはジアステレオマー混合物のすべての形態である。
好ましい化合物はＡｒがイミダゾール−１−イルである化合物である。
この群の好ましい化合物は、Ｒ３またはＲ４の一方がＮＲ’’Ｒ’’’であり、Ｒ’’およびＲ’’’がそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により１個以上の低級アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている複素環を形成する化合物、例えば以下の化合物である：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
（１−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルまたは
（１−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸。
さらなる好ましい化合物は、Ａｒがイミダゾール−１−イルであり、Ｒ３またはＲ４の一方がＯＲ’である化合物、例えば以下の化合物である：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［４−イソプロポキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
（４，６−ジイソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンまたは
［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン。
さらなる好ましい化合物は、Ａｒがイミダゾール−１−イルであり、Ｒ３またはＲ４の一方がＮＲ’’Ｒ’’’であり、Ｒ’’がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ’’’が低級アルキル、１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換されている低級アルキルであるか、または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であるか、またはハロゲンで置換されているフェニルである化合物、例えば以下の化合物である：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンまたは
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン。
式Ｉで示される本化合物およびその薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法、例えば以下の工程を含む以下に記載の方法により調製することができる：
ａ） 式：
Figure 0005502089
で示される化合物を式：
Figure 0005502089
で示される化合物と反応させて式Ｉ：
Figure 0005502089
で示される化合物にする工程
［式中、置換基は上記定義の通りである］、または
ｂ）式ＶＩ：
Figure 0005502089
で示される化合物を式：
Figure 0005502089
で示される化合物と反応させて式Ｉ：
Figure 0005502089
で示される化合物にする工程
［式中、置換基は上記定義の通りである］、または
ｃ）式Ｖ：
Figure 0005502089
で示される化合物を式：
Figure 0005502089
で示される化合物と反応させて式Ｉ：
Figure 0005502089
で示される化合物にする工程、
および所望であれば得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程。
式Ｉで示される化合物は、方法変形ａ）、ｂ）またはｃ）ならびに以下のスキーム１、２および３に従って調製することができる。
スキーム１および２に示すように、式Ｉで示される本化合物およびその薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法で、塩化シアヌルＩＩ（市販）または市販のジクロロ中間体のいずれかから出発し、クロロ原子の連続的置換により調製することができる。
Figure 0005502089
Figure 0005502089
Ｒ３またはＲ４が水素である場合、J.Am.Chem.Soc. 78, 2477 (1956)に例えば記載のように、クロロ原子の置換をＰｄ担持炭および水素による還元により行うことができる。
Ｒ３またはＲ４が低級アルキルである場合、Helv. 33, 1365 (1950)に例えば記載のように、クロロ原子の置換をアルキルグリニャール試薬により行うことができる。
Ｒ３またはＲ４がＯＲ’である場合、クロロ原子の求核置換を、J.Am.Chem.Soc. 79, 944 (1957)と類似した対応するアルコールもしくはアルコラートとの反応またはJ.Am.Chem.Soc. 73, 2990 (1951)と類似した対応するフェノラートとの反応により行うことができる。
Ｒ３またはＲ４がＮＲ’’Ｒ’’’である場合、Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 2112に例えば示すように、クロロ原子の求核置換を対応するアミンＨＮＲ’’Ｒ’’’により行うことができる。あるいは、求核性がより低いかまたは立体障害性のアミンでは、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）条件下、Ｐｄ触媒を使用して置換を行うこともできる。
Ｒ３がフェニルまたは置換フェニルである場合、他のトリアジン誘導体についてTetrahedron 57, 2787 (2001)に例えば記載のように、塩基およびパラジウム触媒の存在下でクロロ原子をアリールボロン酸と反応させることができる（鈴木カップリング）。
Ｒ３がヒドロキシで置換されている低級アルキル、例えばＣ（ＣＨ３）２ＯＨ基である場合、類似のピリミジン誘導体についてTetrahedron 55, 405 (1995)に例えば記載のように、クロロ原子をアルコキシカルボニル化することができる。次に、類似のピリジン誘導体についてTetrahedron 61, 6330 (2005)に例えば記載のように、得られたエステルをハロゲン化メチルマグネシウムと反応させる。この手順をスキーム３に示す。
Figure 0005502089
アニリンＩＩＩをスキーム４に記載のように調製することができる。
Figure 0005502089
室温または高温（例えば還流もしくはマイクロ波オーブンを使用する加圧下）での、中性条件下または塩基（例えば炭酸カリウムのような）の存在下での、無溶媒または極性溶媒（例えばＴＨＦもしくはＤＭＳＯなどのような）中での、置換ハロゲン化４−ニトロ−フェニルＶＩＩ（ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と化合物Ｒ１Ｈ（４−メチル−イミダゾールのような）との求核置換により、ニトロ誘導体ＶＩＩＩが得られる。あるいは、カルボニル誘導体ＩＸ（Ｒ＝ＨまたはＣ１−４アルキル）などの好適な前駆体から、置換基Ｒ１の形成用の標準的反応順序を適用して、ニトロ誘導体ＶＩＩＩを調製することもできる。一般に公知の手順、例えば溶媒（例えばエタノールもしく酢酸エチルのような）中、触媒（例えば１０％パラジウム担持炭のような）の存在下での、または極性溶媒（例えば酢酸もしくはテトラヒドロフランのような）中での金属（例えば鉄のような）もしくは金属塩（例えば塩化第一スズのような）の使用による水素化によって、ニトロ化合物ＶＩＩＩをアニリンＩＩＩに還元することができる。あるいは、一般に公知の手順、例えば触媒条件下の置換反応（例えばパラジウム（０）もしくは銅（ＩＩ）触媒作用のような）によってＮ保護アニリン誘導体Ｘ（ＰＧ＝保護基）に置換基Ｒ１を導入すること、または、Ｎ保護アニリン誘導体ＸＩ中にＲ１基を形成することをそれぞれ行い、続いて保護基を切断することで、アニリンＩＩＩを調製することもできる。
以下に示す試験に従って化合物を調査した。
細胞アッセイ
ヒトＡＰＰを過剰発現させるヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１０％ＦＣＳ、０．２mg／lハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地中に、３０，０００細胞／ウェル／２００μlでプレーティングし、３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートし、その後試験化合物を加えた。
試験用化合物を１００％ Ｍｅ２ＳＯに溶解させて１０mMストック溶液を得た。典型的にはこれらの溶液１２μlをＩＭＤＭ培地（ｗ／ｏ ＦＣＳ）１０００μlにさらに希釈した。１：１の段階希釈により１０点の用量反応曲線を与えた。各希釈液１００μlを９６ウェルプレート中の細胞に加えた。媒体のみおよび参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの終濃度を０．４％とした。
３７℃、５％ ＣＯ２で２２時間のインキュベーション後、Ａβ４２の検出用に上清５０μlを丸底９６ウェルポリプロピレンプレート中に移した。アッセイ緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ、１％ ＴＷＥＥＮ ２０）５０μlをウェルに加えた後、検出抗体（ルテニル化Ａβ４２特異的抗体ＢＡＰ１５、アッセイ緩衝液中０．０６２５μg／mL）１００μlを加えた。捕捉抗体（ビオチン化６Ｅ１０抗体、１μg／mL）およびストレプトアビジンコーティング磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ−２８０、０．１２５mg／mL）のプレミックス５０μlを室温で１時間プレインキュベートした後、アッセイプレートに加えた。アッセイプレートを室温で３時間振盪機上でインキュベートし、最後にＢｉｏｖｅｒｉｓ Ｍ８分析計中で製造者の説明書（Ｂｉｏｖｅｒｉｓ）に従って読み取った。
化合物の毒性を、製造者の説明書に従って比色分析アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ＴＭ ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用する化合物処理細胞の細胞生存率試験によりモニタリングした。簡潔に言えば、Ａβ４２の検出用の細胞培養上清５０μlの除去後に、１ｘ ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μlを細胞に加え、３７℃、５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートした。次に光学濃度を４９０nmで記録した。
Ａβ４２分泌阻害のＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔ ４．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用する非線形回帰フィット解析により計算した。
好ましい化合物は１．０（μM）未満のＩＣ５０を示す。γセクレターゼ阻害に関するいくつかのデータを以下のリストに記載する。
Figure 0005502089
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
医薬製剤は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬物もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明によると、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、γ−セクレターゼの阻害に基づく疾病、例えばアルツハイマー病の制御又は予防に有用である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実施例１
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
ａ） １−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２−クロロ−５−ニトロアニソール（１８７mg、１mmol）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３３５mg、４mmol）および水酸化カリウム（９９mg、１．５mmol）のＤＭＳＯ（０．８６mL）溶液を窒素雰囲気下、８０℃で５時間攪拌した。２０℃に冷却後、反応液を氷水上に注いだ。沈殿物が形成され、懸濁液を１５分間攪拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧留去して黄色固体を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（１９：１ ｖ／ｖ）を溶離液とするシリカゲル上で精製して標記化合物（１０６mg、４５％）を淡黄色固体として得た。あるいは、生成物を粗物質から、ジエチルエーテルから結晶化することもできる。
MS ISP (m/e): 234.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
ｂ） ３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
エタノール（１１０mL）に溶解した１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５２g、１０．８mmol）を水素雰囲気下２０℃で３．５時間、１０％パラジウム担持炭（０．２５g）の存在下で攪拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（１９：１ ｖ／ｖ）を溶離液とするシリカゲル上で精製した。生成物を含有する画分をジエチルエーテルに懸濁させ、１５分間攪拌し、濾過し、乾燥させて標記化合物（１．７２g、７８％）を黄色固体として得た。
MS ISP (m/e): 204.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
ｃ） （４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
酢酸パラジウム（５．０mg、０．０２２mmol）および（２−ビフェニリル）ジシクロヘキシルホスフィン（１６mg、０．０４６mmol）をジオキサン（２mL）にアルゴン雰囲気下で溶解させ、２０℃で１０分間攪拌した。ジオキサン３ml中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（１１６mg、０．５７mmol）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１００mg、０．５７mmol）および炭酸カリウム（１．５７g、１１．４mmol）を含有するフラスコにこの溶液を窒素雰囲気下２０℃で加えた。得られた混合物をアルゴン下で終夜還流させ、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９８：２ ｖ／ｖ）を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１８mg、９％）を帯黄色固体として得た。
MS ISP (m/e): 343.0 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s broad, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (s broad, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例２
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
ａ） （４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（３００mg、１．４８mmol）のメタノール５ml溶液にトリエチルアミン（０．２３ml、１．６２mmol）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、２，４−ジクロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン（２６６mg、１．４８mmol）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて標記化合物をわずかに帯褐色の固体（３１７mg、６２％）として得た。
MS ISP (m/e): 345.3 (100) & 347.2 (40) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.85 (s broad, 1H), 7.78 (s broad, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.00 (s broad, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
ｂ） Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび４−クロロアニリンから実施例１ｃ）と同様に標記化合物を調製した。それを収率１５％で無色固体として得た。
MS ISP (m/e): 438.2 (100) & 440.3 (37) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (s broad, 1H), 7.35-7.05 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.38 (s broad, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（７０mg、０．２mmol）、２−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（３４mg、０．２１mmol）および炭酸カリウム（３１mg、０．２２mmol）のアセトニトリル５ml中混合物を終夜還流させた。水を混合物に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して標記化合物を無色固体（４３mg、４５％）として得た。
MS ISP (m/e): 473.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.72 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.50 (s broad, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.10 (s broad, 1H), 6.85 (s broad, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 & 3.05 (two s, total 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例４
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび４−フルオロフェノールから実施例３と同様に標記化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を帯黄色固体として収率５２％で得た。
MS ISP (m/e): 421.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.55-6.90 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (s broad, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例５
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから実施例１ｃと同様にこの化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色固体として収率１４％で得た。
MS ISP (m/e): 452.2 (100) & 454.2 (39)[(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30-6.80 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 3.95 (s broad, 3H), 3.65 (s broad, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび３，４，５−トリフルオロフェノールから実施例３と同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色固体として収率２５％で得た。
MS ISP (m/e): 457.5 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.55-6.85 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (s broad, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよびピペリジンから実施例１ｃと同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色固体として収率２２％で得た。
MS ISP (m/e): 396.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (t broad, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.65 (m 2H), 1.65-1.55 (m, 4H)。
実施例８
６−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（８００mg、３．９４mmol）をメタノール１０mlに溶解させ、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（０．６ml、４．３３mmol）、続いて（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチル−アミン（７６０mg、３．９４mmol；Chem.Pharm.Bull. 45, 291 (1997)）を加えた。得られたスラリーを０℃で１時間攪拌し、濾過して標記化合物をわずかに帯褐色の固体として収率５７％で得た。
MS ISP (m/e): 360.2 (100) & 362.3 (46) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.22 (s broad, 1H), 7.90 (s broad, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例９
［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび２，４−ジクロロフェノールから実施例３と同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色固体として収率８１％で得た。
MS ISN (m/e): 471.4 (100) [(M-H)-]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (s broad, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例１０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
Figure 0005502089
ａ） （４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミンおよび２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンから実施例２ａと同様にこの化合物を調製した。化合物をメタノールから収率５０％で沈殿させた。
MS ISP (m/e): 317.1 (100) & 319.2 (38) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.90 (s, 1H), 8.68 (s broad, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
ｂ） ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび２−ヒドロキシベンゾトリフルオリドから実施例３と同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色固体として収率３３％で得た。
MS ISN (m/e): 441.4 (100) [(M-H)-]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.57 (s broad, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70-6.90 (m, 8H), 6.86 (s, 1H), 3.75 and 3.13 (two broad s, total 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例１１
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから実施例１ｃと同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色固体として収率２３％で得た。
MS ISN (m/e): 420.3 (100) & 422.4 (29) [(M-H)-]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 (s broad, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (s broad, 2H), 7.00 (s broad, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.72 (s broad, 3H), 3.53 (s, 3H)。
実施例１２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび３−ヒドロキシピリジンから実施例３と同様に標記化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を帯黄色固体として収率２１％で得た。
MS ISN (m/e): 404.6 (100) [(M-H)-]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.57 (d, 1H), 8.53 (dxd, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.25-6.90 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.73 & 3.62 (two broad s, total 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例１３
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンから実施例３と同様に標記化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を帯黄色固体として収率７６％で得た。
MS ISN (m/e): 484.6 (100) [(M-H)-]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75-7.50 (m, 3H), 7.40-6.80 (m, 5H), 3.87 & 3.73 (two s, total 3H), 3.27 & 3.22 (two s, total 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例１４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから実施例３と同様に標記化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を帯黄色固体として収率３４％で得た。
MS ISP (m/e): 420.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.44 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35-7.05 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 & 3.58 (two broad s, total 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例１５
［４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよびシス−２，６−ジメチルモルホリンから実施例１ｃ）と同様に標記化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を帯黄色固体として収率５８％で得た。
MS ISP (m/e): 426.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.60 (d broad, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.62 (t broad, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (d, 6H)。
実施例１６
［４−イソプロポキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
ａ） （４−クロロ−６−イソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミンおよび２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン(Synth. Commun. 24, 2153 (1994))から実施例２ａと同様に標記化合物を調製した。化合物をメタノールからわずかに帯褐色の固体として収率４１％で結晶化した。
MS ISN (m/e): 373.3 (100) & 375.4 (33) [(M-H)-]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.78 (s broad, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s broad, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.28 (sept, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, 6H)。
ｂ） ［４−イソプロポキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
（４−クロロ−６−イソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび２−ヒドロキシベンゾトリフルオリドから実施例３と同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色固体として収率９９％で得た。
MS ISP (m/e): 501.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 4H), 7.15-6.85 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.36 (d; 6H)。
実施例１７
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−イソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから実施例１ｃと同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色固体として収率２７％で得た。
MS ISP (m/e): 480.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.15-6.90 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.21 (s broad, 1H), 4.40-3-30 (s very broad, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (s broad, 6H)。
実施例１８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
Figure 0005502089
ａ） ２−クロロ−４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン（１．０g、５．５６mmol）のジオキサン１０ml溶液をジメチル亜鉛のトルエン中１．２モル溶液（４．６３ml、５．５６mmol）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、水１００mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ヘプタン／酢酸エチル９：１ ｖ／ｖを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物（２２５mg、２５％）を無色固体として得た。
MS (m/e): 159.0 (32) [(M+)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 4.00 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
ｂ） ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミンおよび２−クロロ−４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジンから実施例１ｃと同様にこの化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２（Isolute）上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をわずかに帯黄色の固体として収率３２％で得た。
MS ISP (m/e): 480.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (dxd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例１９
（４，６−ジイソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
２−プロパノール（３２１mg、５．３４mmol）に金属ナトリウム（９mg、０．３９mmol）を加えた。得られたアルコラート溶液を（４−クロロ−６−イソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（１００mg、０．２７mmol）で処理し、得られた混合物を３時間還流させた。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色固体（７１mg、６７％）として得た。
MS ISP (m/e): 399.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.08 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 (sept., 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 1.40 (d, 12H)。
実施例２０
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンから実施例１ｃと同様にこの化合物を調製した。それを酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２（Isolute）上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をわずかに帯黄色の固体として収率５１％で得た。
MS ISP (m/e): 400.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 & 7.65 (two s, total 1H), 7.63 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.96 & 3.94 (two s, total 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.36 & 3.35 (two s, total 3H), 3.26 & 3.23 (two s, total 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例２１
（１−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（１００mg、０．２９mmol）および２−（ピペリジン−４−イル）酢酸エチル塩酸塩（６３mg、０．３０mmol）のメタノール３ml懸濁液をトリエチルアミン（０．１３ml、０．９２mmol）で処理した。混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、生成物を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を無色固体（１３７mg、９９％）として単離した。
MS ISP (m/e): 482.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.79 (d broad, 2H), 4.15 (qa, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (t broad, 2H), 2.35-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.81 (d broad, 2H), 1.35-1.15 (m, 5H)。
実施例２２
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
６−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１００mg、０．２８mmol）をＮ−メチルピペリジン（０．３１ml、２．７８mmol）で処理した。混合物を５０℃に３０分間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により標記化合物（１１４mg、９７％）を帯黄色ゴムとして得た。
MS ISP (m/e): 424.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (dxd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 7H), 3.15 (s, 6H), 2.43 (t broad, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例２３
［４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
ａ） （４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（１．０g、４．９２mmol）およびトリエチルアミン（０．７５ml、５．４２mmol）のメタノール１５ml溶液を氷浴中で冷却し、塩化シアヌル（８８９mg、４．８２mmol）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿物の濾過により標記化合物（１．１１５g、６５％）をわずかに帯褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 351.2(100) & 353.1 (56) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.29 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (dxd, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
ｂ） ［４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
２−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（９５mg、０．５９mmol）および炭酸カリウム（８７mg、０．６３mmol）のアセトニトリル１０ml中混合物を（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンで処理した。懸濁液を終夜還流させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物（１７mg、１０％）をわずかに帯褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 603.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.45-7.20 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.56 & 3.49 (two s, total 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例２４
３−（｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（１００mg、０．２９mmol）および３−メチル−１，２−プロパンジオール（６０６mg、５．７６mmol）の混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、ジエチルエーテル中での粉砕により標記化合物（８５mg、７１％）をわずかに帯褐色の固体として単離した。
MS ISP (m/e): 416.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75-7.60 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6,87 (s broad, 1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90-3.40 (m, 7H), 3.26 & 3.24 (two s, total 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例２５
［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
４−クロロベンジルアルコール（４５mg、０．３２mmol）のテトラヒドロフラン１０ml溶液に金属ナトリウム（７mg、０．３０mmol）を加えた。ナトリウムが溶解するまで混合物を攪拌した。（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（１００mg、０．２９mmol）を加え、混合物を４時間還流させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物を酢酸エチルを溶媒とするＳｉ−ＮＨ２（Isolute）上のクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２６mg、２０％）を無色固体として得た。
MS ISP (m/e): 453.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.50 (s broad, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例２６
（１−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸
Figure 0005502089
４−ピペリジン酢酸塩酸塩（３８１mg、２．１２mmol）をメタノール１０mlに懸濁させた。トリエチルアミン（０．９ml、６．４５mmol）、続いて（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（７００mg、２．０２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９５：５ ｖ／ｖを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２（Isolute）上のカラムクロマトグラフィーに供した。単離された物質を水中での数回の粉砕によりさらに精製して最終化合物（７９２mg、８７％）をわずかに帯褐色の固体として得た。
MS ISN (m/e): 452.2 (100) [(M-H)-]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 12.20 (s broad, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.65 (s broad, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.74 (d broad, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H)。
実施例２７
（１−｛４−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
Figure 0005502089
ａ） ［１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１．０g、５．８mmol）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（６０２mg、６．１mmol）および炭酸セシウム（２．８６g、８．８mmol）のアセトニトリル４０ml中混合物を終夜還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のクロマトグラフィーにより標記化合物を帯黄色固体として得た。
MS ISP (m/e): 250.1 (51) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00-7.85 (m, 3H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
ｂ） ［１−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
［１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（５００mg、２．０mmol）および塩化第一スズ（ＩＩ）二水和物（２．３５g、１０．４mmol）を酢酸エチル４０mlおよびメタノール２０mlの混合物に懸濁させた。反応混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。酢酸エチルでの抽出により標記化合物（３１１mg、７１％）を帯黄色粘稠油状物として得た。
MS ISP (m/e): 220.1 (46) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.61 (s, 1H), 7.01 (d, 2 H), 6.35-6.25 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.85 (s broad, 2H), 3.77 (s, 3H)。
ｃ） ｛１−［４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール
［１−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール、トリエチルアミンおよび２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジンから実施例８と同様にこの化合物を調製した。標記化合物を帯褐色固体として収率６１％で単離した。
MS ISN (m/e): 361.3 (100) & 363.4 (34) [(M-H)-]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.86 (s broad, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.93 (t broad, 1H), 4.39 (d broad, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。
ｄ） （１−｛４−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
｛１−［４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノールおよび２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンから実施例３と同様にこの化合物を調製した。標記化合物をわずかに帯褐色の固体として収率４３％で単離した。
MS ISP (m/e): 220.1 (46) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.50 (s broad, 1H), 8.39 (dxd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90-7.65 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.40-7.10 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s broad, 3H)。
実施例２８
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミン
Figure 0005502089
ａ） （４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミン
４−（イミダゾール−１−イル）アニリン、トリエチルアミンおよび２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジンから実施例８と同様にこの化合物を調製した。標記化合物をわずかに帯褐色の固体として収率８４％で単離した。
MS ISP (m/e): 303.3 (100) & 305.2 (47) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.82 & 10.70 (two broad s, total 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90-7.60 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 3.97 (s, 3H)。
ｂ） ［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミンおよび２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンから実施例３と同様にこの化合物を調製した。標記化合物を無色固体として収率３７％で単離した。
MS ISP (m/e): 396.1 (100) & 398.2 (44) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.37 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dxd, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 3H), 4.00 (s, 3H)。
実施例２９
（Ｓ）−２−（｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−２−フェニル−エタノール
Figure 0005502089
ａ） （Ｒ）−２−メチルアミノ−２−フェニル−エタノール
水素化アルミニウムリチウム（１．８４g、４３mmol）をテトラヒドロフラン３０mlに懸濁させ、氷浴中で冷却した。（Ｒ）−メチルアミノ−フェニル酢酸（１．０g、６mmol）のテトラヒドロフラン１０ml溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で１時間、室温で４時間攪拌した後、終夜還流させた。混合物を冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液５０mlの添加により慎重に加水分解した。酢酸エチルでの抽出により得た粗油状物をヘプタン／酢酸エチル９：１ ｖ／ｖを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をわずかに帯黄色の油状物（０．３６g、収率＝３９％）として得た。
MS ISP (m/e): 152.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.40-7.25 (m, 5H), 3.75-3.35 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.80 (s broad, 2H)。
ｂ） （Ｓ）−２−（｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−２−フェニル−エタノール
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンおよび（Ｒ）−２−メチルアミノ−２−フェニル−エタノールから実施例１ｃと同様にこの化合物を調製した。酢酸エチルを溶離液とするＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のクロマトグラフィーによる精製により標記化合物を無色固体として収率３２％で得た。
MS ISP (m/e): 462.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80-6.80 (m, 10H), 6.23 (d broad, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.97 (d, 3H), 3.85-3.65 (m, 3H), 2.99 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (s broad, > 1H)。
実施例３０
２−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005502089
ａ） ４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−カルボン酸メチルエステル
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（０．３５g、１．０mmol）のメタノール７mlおよび酢酸エチル３．５mlの混合物中溶液をトリエチルアミン（０．２１ml、１．５mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムジクロロメタン錯体（７０mg、０．０９mmol）で処理した。混合物をオートクレーブに移し、一酸化炭素で流し、一酸化炭素５バールの圧力下８０℃で２０時間保持した。冷却し、一酸化炭素を排気した後、混合物を約２mlに濃縮し、酢酸エチル／メタノール９：１ ｖ／ｖの混合物で再度希釈した。冷蔵庫中で１７時間冷却した後、標記化合物を濃黄色固体として沈殿させた。収率＝５５％。
MS ISP (m/e): 371.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80-7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s broad, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
ｂ） ２−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−プロパン−２−オール
４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０５mg、０．２８mmol）のテトラヒドロフラン２ml中スラリーを室温で塩化メチルマグネシウム（０．５ml、１．５mmol）のテトラヒドロフラン中３Ｍ溶液により処理した。室温で９０分間攪拌後、水２０mlの添加により不均一混合物を加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、最終生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（６０〜１００％酢酸エチル勾配）を使用するＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）上のクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色固体として収率４３％で単離した。
MS ISP (m/e): 371.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.40 (s broad, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s broad, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.22 (s broad, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
実施例３１
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 0005502089
アセトニトリル７ml中６−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（２００mg、０．５６mmol）を２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオリド（９５mg、０．５９mmol）および炭酸カリウム（８５mg、０．６２mmol）で処理した。得られた混合物を５日間攪拌還流させた。次に混合物を水２５mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル上のクロマトグラフィー、引き続くメタノールからの結晶化により標記化合物を無色固体（４２mg、１６％）として得た。
MS ISP (m/e): 486.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d broad, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.73 (s broad, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例３２
［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（１５０mg、０．４３mmol）、４−フルオロベンゼンボロン酸（６７mg、０．４８mmol）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２０mg、０．０２mmol）および炭酸ナトリウム（９２mg、０．８７mmol）のジオキサン３ml中混合物を終夜還流させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して標記化合物を無色固体（８４mg、収率＝４７％）として得た。
MS ISP (m/e): 486.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (t broad, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.40 (s broad, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
実施例３３
［４−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005502089
ａ） ２，４−ジクロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−［１，３，５］トリアジン
塩化４−クロロベンジル（３．９４g、２４．０mmol）のジエチルエーテル（６０mL）溶液のアリコート（１２mL）を削り状マグネシウム（０．５８g、２４mmol）およびジエチルエーテル（２０mL）の混合物に加えた。混合物を加熱還流させ、続いて残留溶液を２０〜３０℃で１時間かけて滴下した。攪拌を２０℃で２時間続けた後、この新たに調製したグリニャール溶液を１０〜１５℃で１５分かけて、氷浴中で冷却した塩化シアヌル（３．７６g、２０mmol）のトルエン（４０mL）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、２時間かけて２０℃に昇温した。攪拌を２０℃で１５時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液上に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をヘプタン（２０mL）と共に２０℃で３０分間攪拌した。形成された固体を濾過により単離して標記化合物（２．４g、４４％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31 (s, 4H), 4.14 (s, 2H)。
ｂ） ［４−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（０．６１g、３．０mmol）およびトリエチルアミン（０．３６ml、０．２６mmol）のメタノール１５ml溶液に２，４−ジクロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−［１，３，５］トリアジン（０．７８g、２．８mmol）を５℃で加えた。混合物を５℃で１時間攪拌した後、減圧留去した。残留物質をヘプタン／０〜１００％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．５３g、４０％）を黄色粘稠油状物として得た。
MS ISP (m/e): 441.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.03 (s broad, 2H), 3.85 (s broad, 3H), 3.72 (s broad, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例３４
４−（４−クロロ−ベンジル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005502089
［４−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（０．６０g、１．３６mmol）から実施例３０ａと同様にこの化合物を調製した。粗生成物をヘプタン／０〜８０％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．４１g、６４％）を黄色固体として得た。
MS ISP (m/e): 465.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.98 and 7.05 (2 dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 and 4.02 (2 s broad, 2H), 4.01 and 3.97 (2 s broad, 3H), 3.80 and 3.70 (2 s broad, 3H), 2.30 (s, 3H)。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005502089
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキルであるか、またはヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、低級アルコキシまたは低級アルキルであり；
    Ｒ３／Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＲ’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、または場合により１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されているフェニルもしくはベンジルであり；
    Ｒ’は、低級アルキルであるか、またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニルであり、それらの環は、場合により１個以上のハロゲン、低級アルキルもしくはフルオロで置換されている低級アルキルで置換されており；
    Ｒ’’は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ’’’は、低級アルキル、１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換されている低級アルキル、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−フェニルであるか、または−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキルであるか、またはハロゲンで置換されているフェニルであるか、あるいは、
    Ｒ’’およびＲ’’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により１個以上の低級アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている複素環を形成し；
    Ａｒは、イミダゾール−１−イルである）
    の化合物または薬学的に活性な酸付加塩。
  2. Ｒ３またはＲ４の一方が、ＮＲ’’Ｒ’’’であり、Ｒ’’およびＲ’’’が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により１個以上の低級アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている複素環を形成する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 化合物が、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
    （１−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルまたは
    （１−｛４−メトキシ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸
    である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ３またはＲ４の一方が、ＯＲ’である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン、
    ［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メトキシ−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミン、
    ［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［４−イソプロポキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    （４，６−ジイソプロポキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンまたは
    ［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ３またはＲ４の一方が、ＮＲ’’Ｒ’’’であり、Ｒ’’が、水素または低級アルキルであり、Ｒ’’’が、低級アルキル、１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換された低級アルキルであるか、または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であるか、またはハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  7. 化合物が、
    Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンまたは
    Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
    である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  8. 請求項１〜７に定義された式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
    式：
    Figure 0005502089
    の化合物を、式：
    Figure 0005502089
    の化合物と反応させ、式Ｉ：
    Figure 0005502089
    （式中、置換基は請求項１で定義された通りである）
    の化合物とし、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
  9. 請求項１〜７に定義された式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
    式ＶＩ：
    Figure 0005502089
    の化合物を、式：
    Figure 0005502089
    の化合物と反応させ、式Ｉ：
    Figure 0005502089
    （式中、置換基は請求項１で定義された通りである）
    の化合物とし、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
  10. 請求項１〜７に定義された式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
    式Ｖ：
    Figure 0005502089
    の化合物を、式：
    Figure 0005502089
    の化合物と反応させ、式Ｉ：
    Figure 0005502089
    （式中、置換基は請求項１で定義された通りである）
    の化合物とし、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
  11. 請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法または同等の方法によって製造される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  12. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の１個以上および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬。
  13. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症の処置のための、請求項１２記載の医薬。
  14. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
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