KR20110052712A - 아밀로이드 베타의 조절자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00058

상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, OR', NR"R"', 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고;
R'은 저급 알킬, 또는 고리가 1 개 이상의 할로겐, 저급 알킬, 또는 플루오로로 치환된 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질 또는 피리딘일이고;
R"은 수소 또는 저급 알킬이고;
R"'은 저급 알킬, 1 또는 2 개의 하이드록시로 치환된 저급 알킬, CH(CH2OH)-페닐, -(CH2)2O-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이거나; 또는
R" 및 R"'은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1 개 이상의 저급 알킬, CH2C(O)O-저급 알킬 또는 CH2C(O)OH로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환을 형성하고;
Ar은 5원 헤테로아릴 기이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 베타의 조절자이고 따라서 뇌에서 베타-아밀로이드의 침적과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 기타 질병, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Description

아밀로이드 베타의 조절자{MODULATORS FOR AMYLOID BETA}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, OR', NR"R"', 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고;
R'은 저급 알킬, 또는 고리가 1 개 이상의 할로겐, 저급 알킬, 또는 플루오로로 치환된 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질 또는 피리딘일이고;
R"은 수소 또는 저급 알킬이고;
R"'은 저급 알킬, 1 또는 2 개의 하이드록시로 치환된 저급 알킬, CH(CH2OH)-페닐, -(CH2)2O-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이거나; 또는
R" 및 R"'은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1 개 이상의 저급 알킬, CH2C(O)O-저급 알킬 또는 CH2C(O)OH로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환을 형성하고;
Ar은 5원 헤테로아릴 기이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 베타의 조절자이고 따라서 뇌에서 베타-아밀로이드의 침적과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 기타 질병, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.
알츠하이머병(AD)은 만년에 치매의 가장 통상적인 원인이다. 병리학적으로 AD는 뇌의 세포외 플라크 및 세포내 신경섬유 매듭에서 아밀로이드의 침적을 특징으로 한다. 아밀로이드 플라크는 일련의 단백질분해 절단 단계에 의한 베타-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래하는 아밀로이드 펩타이드(Aβ 펩타이드)로 주로 구성된다. APP의 몇가지 형태가 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이 가장 풍부한 것으로 동정되었다. 이들은 모두 단일 유전자로부터 차동 스플라이싱을 통해 발생된다. Aβ 펩타이드는 APP의 동일한 도메인으로부터 파생된다.
Aβ 펩타이드는 β-세크레타제 및 γ-세크레타제로 명명되는 2 개의 단백질분해 효소의 순차적인 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타제는 막관통 도메인(TM)의 바로 외측의 APP의 세포외 도메인에서 먼저 절단되어 TM- 및 세포질 도메인(CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ는 TM내에서 수 개의 인접한 위치를 절단하여 Aβ 펩타이드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레타제에 대한 기질이다. γ-세크레타제에 의해 조정되는 다양한 단백질분해 절단은 다양한 쇄 길이의 Aβ 펩타이드, 예컨대 Aβ38, Aβ40 및 Aβ42를 생성한다. 후자는 신경독성 응집체를 형성하는 경향이 강하여 보다 병원성인 아밀로이드 펩타이드인 것으로 여겨진다.
β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다. γ-세크레타제는 정확한 조성이 완전히 이해되지 못한 수 개의 단백질로 구성된 단백질분해 활성이다. 그러나, 프레세닐린은 이러한 활성의 필수적인 성분이고, 그의 기질의 TM내에서 절단하여 그 자체가 폴리토픽 막 단백질인 신규한 군의 비정형 아스파틸 프로테아제를 나타낼 수도 있다. γ-세크레타제의 다른 필수적인 성분은 니카스트린, 및 aph1 및 pen-2 유전자의 산물일 수 있다. γ-세크레타제에 대해 입증된 기질은 APP 및 노치(Notch) 수용체 계의 단백질이나, γ-세크레타제는 느슨한 기질 특이성을 가져 APP 및 노치와 관련이 없는 추가의 막 단백질을 절단할 수도 있다.
γ-세크레타제 활성은 Aβ 펩타이드의 제조에 절대적으로 필요하다. 이는 유전자 수단, 즉 프레세닐린 유전자의 절제 및 저분자량 억제 화합물 둘다에 의해 입증되었다. AD에 대한 아밀로이드 가설에 따르면 Aβ의 생성 및 침적이 질병에 대한 궁극적인 원인이므로 γ-세크레타제의 선택적인 및 잠재적인 억제제가 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
치료의 대안적인 방식은 Aβ42의 생성을 선택적으로 감소시키는 γ-세크레타제 활성의 조절이다. 이는 감소된 응집능 및 플라크 형성을 가져 덜 신경독성인 보다 짧은 Aβ 이소형(isoform), 예컨대 Aβ38, Aβ37 등을 증가시킨다. 이러한 γ-세크레타제 활성의 조절에 대한 효과를 나타내는 화합물로는 특정 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID) 및 관련된 유사체가 포함된다(문헌[Weggen et al., Nature, 414(2001) 212-16]).
따라서, 본 발명의 화합물은 뇌에서 베타-아밀로이드의 침적과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 기타 질병, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에 유용하다.
예를 들어 하기 문헌을 비롯한 많은 문헌들이 γ-세크레타제 조절에 대해 통용되는 지식을 기술하고 있다:
[Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12],
[Jantzen et al, J. Neuroscience, 22 (2002) 226-54],
[Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70],
[Beher et al, J. Biol. Chem., 279 (2004) 43419-26],
[Lleo et al, Nature Med., 10 (2004) 1065-6],
[Kukar et al, Nature Med., 11 (2005) 545-50],
[Perretto et al, J. Med. Chem., 48 (2005) 5705-20],
[Clarke et al, J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89],
[Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223] 및
[Narlawar et al, J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91].
화학식 I의 화합물에 대해 하기 정의가 사용된다:
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 것은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 기이다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "플루오로로 치환된 저급 알킬"은 1 개 이상의 수소 원자가 플루오로로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CF2CF2CF3, CH2CH2CF2CF3 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "5원 헤테로아릴 기"는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 2 개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴 기, 예를 들어 옥사졸일, [1,2,4]트라이아졸일, 이미다졸-1-일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일 또는 [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일을 의미한다. 바람직한 것은 이미다졸일 기이다.
용어 "헤테로환"은 1 개 이상의 탄소 원자가 1-위치에 있는 N으로 치환되고 추가로 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 비-방향족 탄소환, 예를 들어 피페리딘-1-일, 모폴린일, 티오모폴린 또는 피페라진을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, 아밀로이드 베타의 조절자와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법, 및 알츠하이머병, 및 기타 질병, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물의 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 모든 형태이다.
바람직한 것은 Ar이 이미다졸-1-일인 화합물이다.
이러한 군에서 바람직한 것은 R3 및 R4중 하나가 NR"R"'이고, R" 및 R"'이 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1 개 이상의 저급 알킬, CH2C(O)O-저급 알킬 또는 CH2C(O)OH로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환을 형성하는 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-아민;
(1-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스터; 또는
(1-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-피페리딘-4-일)-아세트산.
추가로 바람직한 것은 Ar이 이미다졸-1-일이고, R3 및 R4중 하나가 OR'인 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민;
[4-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민;
[4-(2,4-다이클로로-페녹시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
[4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
[4-이소프로폭시-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
(4,6-다이이소프로폭시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
[4,6-비스-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민; 또는
[4-(4-클로로-벤질옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민.
추가로 바람직한 것은 Ar이 이미다졸-1-일이고, R3 및 R4중 하나가 NR"R"'이고, R"이 수소 또는 저급 알킬이고, R"'이 저급 알킬, 1 또는 2 개의 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2OCH3, 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
N-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민;
N-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민;
N-(4-클로로-페닐)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민; 또는
N-(4-클로로-페닐)-6-이소프로폭시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어
(a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure pct00002
[화학식 IIa]
Figure pct00003
[화학식 III]
Figure pct00004
[화학식 VI]
Figure pct00005
[화학식 A]
Figure pct00006
[화학식 V]
Figure pct00007
[화학식 B]
Figure pct00008
상기 식들에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 공정 (a), (b) 또는 (c)에 따라 하기 반응식 1, 2 및 3을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응식 1 및 2에 제시된 바와 같이 염소 원자의 순차적인 치환에 의해 시아누르 클로라이드(II, 시판됨) 또는 시판되는 다이클로로-중간체로부터 출발하여 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00009
[반응식 2]
Figure pct00010
R3 또는 R4가 수소인 경우, 염소 원자의 치환은 예를 들어 문헌[J. Am. Chem. Soc. 78, 2477 (1956)]에 기재된 바와 같이 Pd/C 및 수소를 사용한 환원에 의해 수행될 수 있다.
R3 또는 R4가 저급 알킬인 경우, 염소 원자의 치환은 예를 들어 문헌[Helv. 33, 1365 (1950)]에 기재된 바와 같이 알킬-그리냐르 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
R3 또는 R4가 OR'인 경우, 염소 원자의 친핵성 치환은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 79, 944 (1957)]과 유사하게 상응하는 알콜 또는 알콜레이트 또는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 73, 2990 (1951)]과 유사하게 상응하는 페놀레이트를 사용한 반응에 의해 수행될 수 있다.
R3 또는 R4가 NR"R"'인 경우, 염소 원자의 친핵성 치환은 예를 들어 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 2112]에 제시된 바와 같이 상응하는 아민 HNR"R"'을 사용하여 수행될 수 있다. 다르게는, 덜 친핵성 또는 입체 장애 아민의 경우, 치환은 Pd 촉매작용을 사용하여 부치왈드-하트위그(Buchwald-Hartwig) 조건하에 수행될 수 있다.
R3이 페닐 또는 치환된 페닐인 경우, 염소 원자는 다른 트라이아진 유도체에 대해 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴보론산과 반응(예를 들어 문헌[Tetrahedron 57, 2787 (2001)]에 기재된 바와 같은 스즈키(Suzuki)-커플링)될 수 있다.
R3이 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 예를 들어 C(CH3)2OH인 경우, 염소 원자는 유사한 피리미딘 유도체에 대해 예를 들어 문헌[Tetrahedron 55, 405 (1995)]에 기재된 바와 같이 알콕시카본일화될 수 있다. 이어서, 생성된 에스터는 유사한 피리딘 유도체에 대해 예를 들어 문헌[Tetrahedron 61, 6330 (2005)]에 기재된 바와 같이 메틸마그네슘 할라이드와 반응한다. 이 과정은 하기 반응식 3으로 제시된다:
[반응식 3]
Figure pct00011
아닐린(III)은 하기 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00012
실온 또는 고온(예컨대 환류 또는 마이크로파 오븐을 사용하여 가압하에)에서 중성 조건하에 또는 순수한 또는 극성 용매(예컨대 THF 또는 DMSO 등)중에서 염기(예컨대 탄산 칼륨)의 존재하에 치환된 4-니트로-페닐 할라이드(VII, hal = F, Cl, Br, I)와 화합물 R1H(예컨대 4-메틸-이미다졸)의 친핵성 치환에 의해 니트로 유도체(VIII)를 수득한다. 다르게는, 니트로 유도체(VIII)는 치환기 R1의 형성을 위한 표준 반응 순서를 적용하여 카본일 유도체(IX, R = H 또는 C1-4-알킬)와 같은 적합한 전구체로부터 제조될 수 있다. 니트로 화합물(VIII)은 일반적으로 공지된 과정을 사용하여, 예를 들어 용매(예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트)중에서 촉매(예컨대 10 % 팔라듐/탄소)의 존재하에 수소화하거나 극성 용매(예컨대 아세트산 또는 테트라하이드로푸란)중에서 금속(예컨대 철) 또는 금속 염(예컨대 염화 제1주석)을 사용하여 아닐린(III)으로 환원될 수 있다. 다르게는, 아닐린(III)은 일반적으로 공지된 과정, 예를 들어 촉매 조건하의 치환반응(예컨대 팔라듐(O) 또는 구리(II) 촉매작용)을 사용하여 치환기 R1을 N-보호된 아닐린 유도체(X)(PG = 보호기)로 도입한 후 보호기를 절단 제거함으로써 또는 N-보호된 아닐린 유도체(XI)에서 기 R1을 형성한 후 보호기를 절단 제거함으로써 제조될 수 있다.
화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.
세포 분석
인간 APP를 과발현하는 인간 신경교종 H4 세포를 10 % FCS, 0.2 mg/ℓ 하이그로마이신 B를 함유하는 IMDM 배지에서 96-웰 플레이트에 30,000 세포/웰/200 ㎕로 도포하고, 시험 화합물을 첨가하기 전에 37 ℃, 5 % CO2에서 2 시간동안 배양하였다.
시험 화합물을 100 % Me2SO중에 용해하여 10 mM 모액을 생성하였다. 전형적으로 12 ㎕의 상기 용액을 1000 ㎕의 IMDM 배지(FCS 없음)에서 추가로 희석하였다. 차후 순차적으로 1:1 희석하여 10 점 용량 반응 곡선을 수득하였다. 각 희석액 100 ㎕를 96-웰 플레이트에서 세포에 첨가하였다. 부형제 단독 및 기준 화합물을 사용한 적절한 대조군을 이 분석에 적용하였다. Me2SO의 최종 농도는 0.4 %이었다.
37 ℃, 5 % CO2에서 22 시간동안 배양한 후, 상청액 50 ㎕를 Aβ42의 검출용 둥근 바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 50 ㎕의 분석 완충액(50 mM Tris/Cl, pH 7.4, 60 mM NaCl, 0.5 % BSA, 1 % TWEEN 20)을 웰에 첨가한 후 100 ㎕의 검출 항체(분석 완충액중 루테닐화된 Aβ42-특이적 항체 BAP15 0.0625 ㎍/㎖)를 첨가하였다. 포획 항체(바이오틴일화된 6E10 항체, 1 ㎍/㎖) 및 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드(Dynal M-280, 0.125 mg/㎖)의 프리믹스 50 ㎕를 분석 플레이트를 첨가하기 전에 실온에서 1 시간동안 예비배양하였다. 분석 플레이트를 실온에서 3 시간동안 진탕기에서 배양하고 최종적으로 제조자의 지시(바이오베리스(Bioveris))에 따라 바이오베리스 M8 분석기에서 판독하였다.
화합물의 독성을 제조자의 지시에 따라 비색분석(CellTiter 96TM AQ 분석, 프로메가(Promega))을 사용하여 화합물 처리된 세포의 세포 생존능 시험으로 모니터링하였다. 간단히 말하면, Aβ42의 검출용 세포 배양 상청액 50 ㎕를 제거한 후, 1 x MTS/PES 용액 20 ㎕를 세포에 첨가하고 37 ℃, 5 % CO2에서 30 분동안 배양하였다. 이어서, 광학 밀도를 490 nm에서 기록하였다.
Aβ42 분비의 억제에 대한 IC50 값을 XLfit 4.0 소프트웨어(IDBS)를 사용하여 비선형 회귀 부합 분석에 의해 산출하였다.
바람직한 화합물은 1.0 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 하기 표에 γ-세크레타제 억제에 대한 일부 데이터를 기재하였다:
Figure pct00013
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로 투여되거나 비경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 통상적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제, 및 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 비활성인 담체와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 제제화함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 γ-세크레타제의 억제에 기초한 질병, 예컨대 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에는 개별적인 요건에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우 성인 환자에 대한 1 일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000 mg 또는 이에 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1 일 투여량은 1 회 투여량으로 또는 수 회 분량으로 투여될 수 있고, 상기 상한선은 지시되는 것으로 관찰될 때 초과될 수도 있다.
Figure pct00014
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3 분동안 혼합하고 적합한 압착기에서 압축한다.
Figure pct00015
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3 분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진시킨다.
실시예 1
(4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00016
a) 1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
DMSO(0.86 ㎖)중의 2-클로로-5-니트로아니솔(187 mg, 1 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸(335 mg, 4 mmol) 및 수산화 칼륨(99 mg, 1.5 mmol)의 용액을 질소 대기하에 80 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 20 ℃로 냉각한 후, 반응 생성물을 빙수에 부었다. 침전물이 형성되었고, 현탁액을 15 분동안 교반하였다. 고체를 여과하여 물로 세척하고 다이클로로메탄중에 용해하고 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(19:1 v/v)을 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 표제 화합물(106 mg, 45 %)을 담황색 고체로서 수득하였다. 다르게는, 생성물을 다이에틸 에터로부터 조질의 물질로부터 결정화할 수도 있다.
MS ISP (m/e): 234.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
b) 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
에탄올(110 ㎖)중에 용해된 1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(2.52 g, 10.8 mmol)을 수소 대기하에 20 ℃에서 3.5 시간동안 10 % Pd/C(0.25 g)의 존재하에 교반하였다. 촉매를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 여과액의 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(19:1 v/v)을 사용하여 실리카 겔상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 다이에틸 에터에서 현탁하고 15 분동안 교반하고 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.72 g, 78 %).
MS ISP (m/e): 204.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
c) (4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
팔라듐 아세테이트(5.0 mg, 0.022 mmol) 및 (2-바이페닐일)다이사이클로헥실포스핀(16 mg, 0.046 mmol)을 다이옥산(2 ㎖)중에서 아르곤 대기하에 용해하고 20 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 이 용액을 다이옥산(3 ㎖)중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(116 mg, 0.57 mmol), 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(100 mg, 0.57 mmol) 및 탄산 칼륨(1.57 g, 11.4 mmol)을 함유하는 플라스크에 질소 대기하에 20 ℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 하룻밤동안 아르곤하에 환류시키고 염화 나트륨 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시키고 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(98:2 v/v)을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(18 mg, 9 %).
MS ISP (m/e): 343.0 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.31 (넓은 s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (넓은 s, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 2
N-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00017
a) (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
메탄올(5 ㎖)중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(300 mg, 1.48 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.23 ㎖, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 2,4-다이클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진(266 mg, 1.48 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수득하였다(317 mg, 62 %).
MS ISP (m/e): 345.3 (100) & 347.2 (40) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.85 (넓은 s, 1H), 7.78 (넓은 s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.00 (넓은 s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
b) N-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 4-클로로아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체로서 수율 15 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 438.2 (100) & 440.3 (37) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (넓은 s, 1H), 7.35-7.05 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.38 (넓은 s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 3
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
Figure pct00018
아세토니트릴(5 ㎖)중의 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(70 mg, 0.2 mmol), 2-하이드록시-벤조트라이플루오라이드(34 mg, 0.21 mmol) 및 탄산 칼륨(31 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 물을 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하고 다이에틸 에터로 연마하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(43 mg, 45 %).
MS ISP (m/e): 473.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.72 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.50 (넓은 s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.10 (넓은 s, 1H), 6.85 (넓은 s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 & 3.05 (2 s, 총 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 4
[4-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00019
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 4-플루오로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수율 52 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 421.4 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.55-6.90 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (넓은 s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 5
N-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00020
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 4-클로로-N-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트(Isolute))상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 14 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 452.2 (100) & 454.2 (39)[(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30-6.80 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 3.95 (넓은 s, 3H), 3.65 (넓은 s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 6
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
Figure pct00021
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 3,4,5-트라이플루오로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 25 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 457.5 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.55-6.85 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (넓은 s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 7
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-아민
Figure pct00022
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 22 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 396.1 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (넓은 t, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.65 (m 2H), 1.65-1.55 (m, 4H).
실시예 8
6-클로로-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N',N'-다이메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00023
(4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(800 mg, 3.94 mmol)을 메탄올(10 ㎖)중에 용해하고 빙욕에서 냉각하였다. 트라이에틸아민(0.6 ㎖, 4.33 mmol)을 첨가한 후 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-다이메틸-아민(760 mg, 3.94 mmol; [Chem. Pharm. Bull. 45, 291 (1997)])을 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고 여과하여 표제 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수율 57 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 360.2 (100) & 362.3 (46) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.22 (넓은 s, 1H), 7.90 (넓은 s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 9
[4-(2,4-다이클로로-페녹시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00024
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 2,4-다이클로로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 81 %로 수득하였다.
MS ISN (m/e): 471.4 (100) [(M-H)-].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (넓은 s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 10
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
Figure pct00025
a) (4-클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 2의 a)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2,4-다이클로로-1,3,5-트라이아진으로부터 본 화합물을 제조하였다. 메탄올로부터 침전시켜 본 화합물을 수율 50 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 317.1 (100) & 319.2 (38) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.90 (s, 1H), 8.68 (넓은 s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 2-하이드록시-벤조트라이플루오라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 33 %로 수득하였다.
MS ISN (m/e): 441.4 (100) [(M-H)-].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.57 (넓은 s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70-6.90 (m, 8H), 6.86 (s, 1H), 3.75 & 3.13 (넓은 2 s, 총 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 11
N-(4-클로로-페닐)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00026
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 4-클로로-N-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 23 %로 수득하였다.
MS ISN (m/e): 420.3 (100) & 422.4 (29) [(M-H)-].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.32 (넓은 s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (넓은 s, 2H), 7.00 (넓은 s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.72 (넓은 s, 3H), 3.53 (s, 3H).
실시예 12
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-(피리딘-3-일옥시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
Figure pct00027
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 3-하이드록시피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수율 21 %로 수득하였다.
MS ISN (m/e): 404.6 (100) [(M-H)-].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.57 (d, 1H), 8.53 (dxd, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.25-6.90 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.73 & 3.62 (넓은 2 s, 총 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 13
[4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00028
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 2-클로로-3-하이드록시피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수율 76 %로 수득하였다.
MS ISN (m/e): 484.6 (100) [(M-H)-].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.75-7.50 (m, 3H), 7.40-6.80 (m, 5H), 3.87 & 3.73 (2 s, 총 3H), 3.27 & 3.22 (2 s, 총 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 14
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
Figure pct00029
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 3-하이드록시-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수율 34 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 420.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.44 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35-7.05 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 & 3.58 (넓은 2 s, 총 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 15
[4-((2S,6R)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00030
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 시스-2,6-다이메틸모폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수율 58 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 426.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.60 (넓은 d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.62 (넓은 t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (d, 6H).
실시예 16
[4-이소프로폭시-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00031
a) (4-클로로-6-이소프로폭시-[1,3,5-트라이아진]-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 2의 a)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2,4-다이클로로-6-이소프로폭시-1,3,5-트라이아진([Synth. Commun. 24, 2153 (1994)])으로부터 본 화합물을 제조하였다. 메탄올로부터 결정화하여 본 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수율 41 %로 수득하였다.
MS ISN (m/e): 373.3 (100) & 375.4 (33) [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.78 (넓은 s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (넓은 s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.28 (sept, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, 6H).
b) [4-이소프로폭시-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-이소프로폭시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 2-하이드록시-벤조트라이플루오라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 99 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 501.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.60 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 4H), 7.15-6.85 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
실시예 17
N-(4-클로로-페닐)-6-이소프로폭시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00032
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-6-이소프로폭시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 4-클로로-N-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 27 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 480.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.60 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.15-6.90 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.21 (넓은 s, 1H), 4.40-3.30 (매우 넓은 s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (넓은 s, 6H).
실시예 18
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
Figure pct00033
a) 2-클로로-4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트라이아진
다이옥산(10 ㎖)중의 2,4-다이클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진(1.0 g, 5.56 mmol)의 용액을 톨루엔중의 다이메틸아연 1.2 몰 용액(4.63 ㎖, 5.56 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 물 100 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 헵탄/에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(225 mg, 25 %).
MS (m/e): 159.0 (32) [(M+)].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 4.00 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민
실시예 1의 c)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트라이아진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색을 띤 고체로서 수율 32 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 480.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (dxd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 19
(4,6-다이이소프로폭시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00034
2-프로판올(321 mg, 5.34 mmol)에 금속 나트륨(9 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 알콜레이트 용액을 (4-클로로-6-이소프로폭시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(100 mg, 0.27 mmol)으로 처리하고, 생성되는 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조질의 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(71 mg, 67 %).
MS ISP (m/e): 399.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.08 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 (sept, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, 12H).
실시예 20
6-메톡시-N-(2-메톡시-에틸)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색을 띤 고체로서 수율 51 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 400.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.78 & 7.65 (2 s, 총 1H), 7.63 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.96 & 3.94 (2 s, 총 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.36 & 3.35 (2 s, 총 3H), 3.26 & 3.23 (2 s, 총 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 21
(1-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00036
메탄올(3 ㎖)중의 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(100 mg, 0.29 mmol) 및 에틸-2-(피페리딘-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드(63 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(0.13 ㎖, 0.92 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고 농축하고 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 단리하였다(137 mg, 99 %).
MS ISP (m/e): 482.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.79 (넓은 d, 2H), 4.15 (qa, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (넓은 t, 2H), 2.35-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.81 (넓은 d, 2H), 1.35-1.15 (m, 5H).
실시예 22
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N',N'-다이메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00037
6-클로로-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N',N'-다이메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민(100 mg, 0.28 mmol)을 N-메틸피페리딘(0.31 ㎖, 2.78 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃로 30 분동안 가열하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 검으로서 수득하였다(114 mg, 97 %).
MS ISP (m/e): 424.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (dxd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 7H), 3.15 (s, 6H), 2.43 (넓은 t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 23
[4,6-비스-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00038
a) (4,6-다이클로로-[1,3,5-트라이아진]-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
메탄올(15 ㎖)중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(1.0 g, 4.92 mmol) 및 트라이에틸아민(0.75 ㎖, 5.42 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각하고 시아누르 클로라이드(889 mg, 4.82 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수득하였다(1.115 g, 65 %).
MS ISP (m/e): 351.2(100) & 353.1 (56) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 11.29 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (dxd, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
b) [4,6-비스-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
아세토니트릴(10 ㎖)중의 2-하이드록시-벤조플루오라이드(95 mg, 0.59 mmol) 및 탄산 칼륨(87 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 (4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로 처리하였다. 현탁액을 하룻밤동안 환류시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수득하였다(17 mg, 10 %).
MS ISP (m/e): 603.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.69 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.45-7.20 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.56 & 3.49 (2 s, 총 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 24
3-({4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-메틸-아미노)-프로판-1,2-다이올
Figure pct00039
(4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(100 mg, 0.29 mmol) 및 3-메틸-1,2-프로판다이올(606 mg, 5.76 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하고 다이에틸 에터중에서 연마하여 표제 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 단리하였다(85 mg, 71 %).
MS ISP (m/e): 416.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.75-7.60 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6,87 (넓은 s, 1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90-3.40 (m, 7H), 3.26 & 3.24 (넓은 s, 총 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 25
[4-(4-클로로-벤질옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00040
테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 4-클로로벤질 알콜(45 mg, 0.32 mmol)의 용액에 금속 나트륨(7 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 나트륨이 용해될 때까지 교반하였다. (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(100 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고 혼합물을 4 시간동안 환류시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(26 mg, 20 %).
MS ISP (m/e): 453.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.50 (넓은 s, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 26
(1-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-피페리딘-4-일)-아세트산
Figure pct00041
4-피페리딘아세트산 하이드로클로라이드(381 mg, 2.12 mmol)를 메탄올(10 ㎖)중에 현탁하였다. 트라이에틸아민(0.9 ㎖, 6.45 mmol)을 첨가한 후 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(700 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 농축하고 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(95:5 v/v)을 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 단리된 물질을 물중에서 수회 연마하여 추가로 정제하여 최종 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수득하였다(792 mg, 87 %).
MS ISN (m/e): 452.2 (100) [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 12.20 (넓은 s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.65 (넓은 s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.74 (넓은 d, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H).
실시예 27
(1-{4-[4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노]-2-메톡시-페닐}-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
Figure pct00042
a) [1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
아세토니트릴(40 ㎖)중의 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤젠(1.0 g, 5.8 mmol), (1H-이미다졸-4-일)-메탄올(602 mg, 6.1 mmol) 및 탄산 세슘(2.86 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
MS ISP (m/e): 250.1 (51) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.00-7.85 (m, 3H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
b) [1-(4-아미노-2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
[1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(500 mg, 2.0 mmol) 및 염화 제1주석 탈수화물(2.35 g, 10.4 mmol)을 에틸 아세테이트 40 ㎖ 및 메탄올 20 ㎖의 혼합물에 현탁하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 환류시키고 실온으로 냉각하고 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 황색을 띤 점성 오일로서 수득하였다(311 mg, 71 %).
MS ISP (m/e): 220.1 (46) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.61 (s, 1H), 7.01 (d, 2 H), 6.35-6.25 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.85 (넓은 s, 2H), 3.77 (s, 3H).
c) {1-[4-(4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-메탄올
실시예 8과 유사하게 [1-(4-아미노-2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올, 트라이에틸아민 및 2,4-다이클로로-6-메톡시-1,3,5-트라이아진으로부터 본 화합물을 제조하였다. 본 화합물을 갈색을 띤 고체로서 수율 61 %로 단리하였다.
MS ISN (m/e): 361.3 (100) & 363.4 (34) [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.86 (넓은 s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.93 (넓은 t, 1H), 4.39 (넓은 d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
d) (1-{4-[4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노]-2-메톡시-페닐}-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
실시예 3과 유사하게 {1-[4-(4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노)-2-메톡시-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-메탄올 및 2-클로로-3-하이드록시피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수율 43 %로 단리하였다.
MS ISP (m/e): 220.1 (46) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.50 (넓은 s, 1H), 8.39 (dxd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90-7.65 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.40-7.10 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (넓은 s, 3H).
실시예 28
[4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-(4-이미다졸-1-일-페닐)-아민
Figure pct00043
a) (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-(4-이미다졸-1-일-페닐)-아민
실시예 8과 유사하게 4-(이미다졸-1-일)-아닐린, 트라이에틸아민 및 2,4-다이클로로-6-메톡시-1,3,5-트라이아진으로부터 본 화합물을 제조하였다. 본 화합물을 담갈색을 띤 고체로서 수율 84 %로 단리하였다.
MS ISP (m/e): 303.3 (100) & 305.2 (47) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.82 & 10.70 (넓은 2 s, 총 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90-7.60 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
b) [4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-(4-이미다졸-1-일-페닐)-아민
실시예 3과 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-(4-이미다졸-1-일-페닐)-아민 및 2-클로로-3-하이드록시피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 37 %로 단리하였다.
MS ISP (m/e): 396.1 (100) & 398.2 (44) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.37 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dxd, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 3H), 4.00 (s, 3H).
실시예 29
(S)-2-({4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-메틸-아미노)-2-페닐-에탄올
Figure pct00044
a) (R)-2-메틸아미노-2-페닐-에탄올
수소화 리튬 알루미늄(1.84 g, 43 mmol)을 테트라하이로푸란(30 ㎖)중에 현탁하고 빙욕에서 냉각하였다. 테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 (R)-메틸아미노-페닐 아세트산(1.0 g, 6 mmol)의 용액을 20 분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 및 이어서 실온에서 4 시간동안 교반한 후 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 15 % 수성 수산화 나트륨 50 ㎖를 첨가하여 조심스럽게 가수분해하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 조질의 오일을 수득하고 헵탄/에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색을 띤 오일로서 수득하였다(0.36 g, 수율: 39 %).
MS ISP (m/e): 152.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.40-7.25 (m, 5H), 3.75-3.35 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.80 (넓은 s, 2H).
b) (S)-2-({4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-메틸-아미노)-2-페닐-에탄올
실시예 1의 c)와 유사하게 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 및 (R)-2-메틸아미노-2-페닐-에탄올로부터 본 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 32 %로 수득하였다.
MS ISP (m/e): 462.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.80-6.80 (m, 10H), 6.23 (넓은 d, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.97 (d, 3H), 3.85-3.65 (m, 3H), 2.99 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (넓은 s, > 1H).
실시예 30
2-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-프로판-2-올
Figure pct00045
a) 4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-카복실산 메틸 에스터
메탄올(7 ㎖) 및 에틸 아세테이트(3.5 ㎖)의 혼합물중의 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(0.35 g, 1.0 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.21 ㎖, 1.5 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 다이클로로메탄 착체(70 mg, 0.09 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고 일산화 탄소로 플러싱하고 일산화 탄소 압력 5 bar하에 80 ℃에서 20 시간동안 유지하였다. 냉각하고 일산화 탄소를 배기한 후 혼합물을 약 2 ㎖로 농축하고 에틸 아세테이트/메탄올(9:1 v/v) 혼합물로 다시 희석하였다. 냉장고에서 17 시간동안 냉각한 후 표제 화합물이 진한 황색 고체로서 침전되었다. 수율: 55 %.
MS ISP (m/e): 371.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.80-7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (넓은 s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
b) 2-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-프로판-2-올
테트라하이드로푸란(2 ㎖)중의 4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-카복실산 메틸 에스터(105 mg, 0.28 mmol)의 슬러리를 실온에서 테트라하이드로푸란중의 염화 메틸 마그네슘의 3 M 용액(0.5 ㎖, 1.5 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 90 분동안 교반한 후 물 20 ㎖를 첨가하여 이질 혼합물을 가수분해하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 최종 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(에틸 아세테이트 구배 60 내지 100 %)를 사용하여 Si-NH2 겔(이솔루트)상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수율 43 %로 단리하였다.
MS ISP (m/e): 371.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.40 (넓은 s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (넓은 s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.22 (넓은 s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 31
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N',N'-다이메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00046
아세토니트릴(7 ㎖)중의 6-클로로-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N',N'-다이메틸-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민(200 mg, 0.56 mmol)을 2-하이드록시-벤조트라이플루오라이드(95 mg, 0.59 mmol) 및 탄산 칼륨(85 mg, 0.62 mmol)으로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 5 일동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 25 ㎖로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(42 mg, 16 %).
MS ISP (m/e): 486.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.69 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (넓은 d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.73 (넓은 s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 32
[4-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00047
다이옥산(3 ㎖)중의 (4-클로로-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(150 mg, 0.43 mmol), 4-플루오로벤젠보론산(67 mg, 0.48 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(20 mg, 0.02 mmol) 및 탄산 나트륨(92 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(84 mg, 수율: 47 %).
MS ISP (m/e): 486.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.49 (넓은 t, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.40 (넓은 s, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 33
[4-클로로-6-(4-클로로-벤질)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure pct00048
a) 2,4-다이클로로-6-(4-클로로-벤질)-[1,3,5]트라이아진
다이에틸 에터(60 ㎖)중의 4-클로로벤질 클로라이드(3.94 g, 24.0 mmol)의 용액의 분취량(12 ㎖)을 마그네슘 터닝스(0.58 g, 24 mmol) 및 다이에틸 에터(20 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시킨 후 잔사 용액을 20 내지 30 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 교반을 20 ℃에서 2 시간동안 계속한 후 새롭게 제조된 그리냐르 용액을 빙욕에서 냉각된 톨루엔(40 ㎖)중의 시아누르 클로라이드(3.76 g, 20 mmol)의 용액에 10 내지 15 ℃에서 15 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 20 ℃로 2 시간에 걸쳐 가온하였다. 교반을 20 ℃에서 15 시간동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 헵탄(20 ㎖)과 함께 20 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 단리하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다(2.4 g, 44 %).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.31 (s, 4H), 4.14 (s, 2H).
b) [4-클로로-6-(4-클로로-벤질)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
2,4-다이클로로-6-(4-클로로-벤질)-[1,3,5]트라이아진(0.78 g, 2.8 mmol)을 5 ℃에서 메탄올(15 ㎖)중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(0.61 g, 3.0 mmol) 및 트라이에틸아민(0.36 ㎖, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 잔사 물질을 용리액으로서 헵탄/0 내지 100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다(0.53 g, 40 %).
MS ISP (m/e): 441.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.03 (넓은 s, 2H), 3.85 (넓은 s, 3H), 3.72 (넓은 s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 34
4-(4--클로로-벤질)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00049
실시예 30의 a)와 유사하게 [4-클로로-6-(4-클로로-벤질)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(0.60 g, 1.36 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 용리액으로서 헵탄/0 내지 80 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.41 g, 64 %).
MS ISP (m/e): 465.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.98 & 7.05 (2 dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 & 4.02 (넓은 2 s, 2H), 4.01 & 3.97 (넓은 2 s, 3H), 3.80 & 3.70 (넓은 2 s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, OR', NR"R"', 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고;
    R'은 저급 알킬, 또는 고리가 1 개 이상의 할로겐, 저급 알킬, 또는 플루오로로 치환된 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질 또는 피리딘일이고;
    R"은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R"'은 저급 알킬, 1 또는 2 개의 하이드록시로 치환된 저급 알킬, CH(CH2OH)-페닐, -(CH2)2O-저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이거나; 또는
    R" 및 R"'은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1 개 이상의 저급 알킬, CH2C(O)O-저급 알킬 또는 CH2C(O)OH로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환을 형성하고;
    Ar은 5원 헤테로아릴 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 이미다졸-1-일인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4중 하나가 NR"R"'이고, R" 및 R"'이 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1 개 이상의 저급 알킬, CH2C(O)O-저급 알킬 또는 CH2C(O)OH로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-아민;
    (1-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스터; 또는
    (1-{4-메톡시-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-피페리딘-4-일)-아세트산
    인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4중 하나가 OR'인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메톡시-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민;
    [4-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-아민;
    [4-(2,4-다이클로로-페녹시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
    [4-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
    [4-이소프로폭시-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
    (4,6-다이이소프로폭시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민;
    [4,6-비스-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민; 또는
    [4-(4-클로로-벤질옥시)-6-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4중 하나가 NR"R"'이고, R"이 수소 또는 저급 알킬이고, R"'이 저급 알킬, 1 또는 2 개의 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2OCH3, 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    N-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민;
    N-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민;
    N-(4-클로로-페닐)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민; 또는
    N-(4-클로로-페닐)-6-이소프로폭시-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N-메틸-[1,3,5]-트라이아진-2,4-다이아민
    인 화학식 I의 화합물.
  9. (a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00051

    화학식 IIa
    Figure pct00052

    화학식 III
    Figure pct00053

    화학식 VI
    Figure pct00054

    화학식 A
    Figure pct00055

    화학식 V
    Figure pct00056

    화학식 B
    Figure pct00057

    상기 식들에서,
    치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 9 항에 따른 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료용 약제.
  13. 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 본원에 기재된 발명.
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