CN102177151A - β-淀粉样蛋白的调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物
Figure DDA0000054352410000011
其中R1是氢、低级烷基或者是被羟基取代的低级烷基；R2是氢、低级烷氧基或低级烷基；R3/R4彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、C(O)O-低级烷基、OR’、NR”R”’、被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是苯基或苄基，它们任选被一个或两个卤素原子取代；R’是低级烷基，或者是苯基、苄基或吡啶基，其中各环任选被一个或多个卤素、低级烷基或被氟取代的低级烷基取代；R”是氢或低级烷基；R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基、CH(CH2OH)-苯基，或者是-(CH2)2O-低级烷基，或者是被卤素取代的苯基，或者R”和R”’与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C(O)O-低级烷基或者被CH2C(O)OH取代；Ar是五元杂芳基；或者其有药学活性的酸加成盐。已经发现本发明的式(I)化合物是β-淀粉样蛋白的调节剂，因此它们可用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中沉积相关的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其它疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。

Description

β-淀粉样蛋白的调节剂
本发明涉及式I的化合物
其中
R1是氢、低级烷基或者是被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基或低级烷基；
R3/R4彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、C(O)O-低级烷基、OR’、NR”R”’、被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是苯基或苄基，它们任选被一个或两个卤素原子取代；
R’是低级烷基，或者是苯基、苄基或吡啶基，其中各环任选被一个或多个卤素、低级烷基或被氟取代的低级烷基取代；
R”是氢或低级烷基；
R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基、CH(CH2OH)-苯基，或者是-(CH2)2O-低级烷基，或者是被卤素取代的苯基，或者
R”和R”’与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C(O)O-低级烷基或者被CH2C(O)OH取代；
Ar是五元杂芳基；
或者其有药学活性的酸加成盐。
已经发现本发明的式I化合物是β-淀粉样蛋白的调节剂，因此它们可用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中沉积相关的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其它疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
阿尔茨海默病(AD)是晚年生活中痴呆的最常见原因。在病理学上，AD以淀粉样蛋白在脑内细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积为特征。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽通过一系列蛋白酶剪切步骤由β-淀粉样前体蛋白(APP)产生。已经鉴定了几种形式的APP，其中最丰富的是695个、751个和770个氨基酸长度的蛋白。它们均通过差别剪接产生于单个基因。Aβ肽衍生自APP的相同区域。
Aβ肽通过被称为β-和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的连续作用产生于APP。β-分泌酶首先在位于跨膜区域(TM)外侧的APP的细胞外区域裂解，产生含有TM-和细胞质-区域的APP的C-末端片段(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的几个相邻位置裂解，产生Aβ肽和细胞质片段。由γ-分泌酶介导的各种蛋白酶剪切产生不同链长的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是致病性更强的淀粉样肽，因为它具有形成神经毒性聚集物的强趋势。
β-分泌酶是一种典型的天冬氨酸蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由几个蛋白组成，其确切组成尚未完全清楚。然而，早老素是该活性的必需组分，并且可能代表一类新的非典型的天冬氨酸蛋白酶，其在它们底物的TM内裂解并且本身是多起源膜蛋白。γ-分泌酶的另一些必需组分可能是nicastrin以及aph1和pen-2基因的产物。γ-分泌酶的已证实的底物有APP和Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不精确的底物特异性，可裂解与APP和Notch不相关的其它膜蛋白。
γ-分泌酶的活性对于Aβ肽的产生是绝对必需的。这已经通过遗传方法(即早老素基因的敲除)和通过低分子量抑制性化合物得到证实。因为根据AD的淀粉样蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致疾病的最终原因，人们认为选择性的、有效的γ-分泌酶抑制剂将会对预防和治疗AD有用。
一个可供选择的治疗模式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42的产生选择性减少。这将导致较短的Aβ同工型如Aβ38、Aβ37等增加，所述同工型聚集和形成斑块的能力降低，因此具有较小的神经毒性。对调节γ-分泌酶活性表现出这种作用的化合物包括某些非甾体抗炎药(NSAID)和相关类似物(Weggen等，Nature，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物可用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中沉积相关的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其它疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
许多文献描述了γ-分泌酶调节的现有知识，例如下列出版物：
Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.49(2006)7588-91。
对式I化合物的下列定义被使用：
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上文所定义且通过氧原子连接的基团。
本文所用的术语“被氟取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被氟代替的上文所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3、CH2CF2CF2CF3、CH2CH2CF2CF3等。
本文所用的术语“五元杂芳基”表示含有至少两个选自N、O或S的杂原子的杂芳基，例如唑基、[1，2，4]三唑基、咪唑-1-基、噻唑基、异噻唑基、异
Figure BDA0000054352400000032
唑基、吡唑-1-基、[1，2，4]-
Figure BDA0000054352400000033
二唑-5-基或[1，3，4]-
Figure BDA0000054352400000034
二唑-2-基。优选的是咪唑基。
术语“杂环”表示其中至少一个碳原子被N代替(其是1-位)并且其中另外的碳原子可以被选自N、O或S的杂原子代替的五或六元的非芳族碳环，例如基团哌啶-1-基、吗啉基、硫代吗啉或哌嗪。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的目的有式I化合物本身、式I化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗与β-淀粉样蛋白的调节剂有关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默病以及其它疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征中的用途。
本发明的另外的目的是式I化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
优选的化合物是其中Ar是咪唑-1-基的那些。
该组中的优选化合物是其中取代基定义如下的那些：R3或R4之一是NR”R”’，并且R”和R”’与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C(O)O-低级烷基或CH2C(O)OH取代，例如下列化合物：
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺
(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯或
(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸。
另外优选的化合物是其中Ar是咪唑-1-基并且R3或R4之一是OR’的那些，例如下列化合物：
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺
[4-(4-氟-苯氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺
[4-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-异丙氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4，6-二异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4，6-双-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或
[4-(4-氯-苄氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
另外优选的化合物是其中取代基定义如下的那些：Ar是咪唑-1-基，R3或R4之一是NR”R”’，并且R”是H或低级烷基，R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基，或者是-(CH2)2OCH3，或者是被卤素取代的苯基，例如下列化合物：
N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或
N-(4-氯-苯基)-6-异丙氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
本发明的式I化合及其药学上可接受的盐能通过本领域已知的方法制备，例如通过下面所述的方法制备，该方法包括
a)将式的化合物与式
Figure BDA0000054352400000062
的化合物反应，得到式I的化合物：
Figure BDA0000054352400000063
其中各取代基如上文所定义，或
b)将式VI的化合物
Figure BDA0000054352400000064
与式R3H的化合物反应，得到式I的化合物：
Figure BDA0000054352400000065
其中各取代基如上文所定义，或
c)将式V的化合物
Figure BDA0000054352400000066
与式R4H的化合物反应，得到式I的化合物：
Figure BDA0000054352400000067
和，如果需要，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
式I的化合物可以根据方法变体a)、b)或c)以及以下的流程图1、2和3来制备。
本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐能通过本领域已知的方法以氰尿酰氯II(可商购获得)为原料或以可商购获得的二氯-中间体为原料通过氯-原子的相继取代来制备，如流程图1和2所示。
概述流程图1
Figure BDA0000054352400000071
流程图2
Figure BDA0000054352400000081
当R3或R4是氢时，氯原子的置换能如例如J.Am.Chem.Soc.78，2477(1956)中所述通过用披钯碳和氢气还原来进行。
当R3或R4是低级烷基时，氯原子的置换能如例如Helv.33，1365(1950)中所述用烷基-格氏试剂来进行。
当R3或R4是OR’时，氯原子的亲核取代能类似于J.Am.Chem.Soc.79，944(1957)通过与相应的醇或醇盐反应来进行或类似于J.Am.Chem.Soc.73，2990(1951)与相应的酚盐反应来进行。
当R3或R4是NR”R”’时，则氯原子的亲核取代能如例如Bull.Soc.Chim.Fr.1973，2112中所述用相应的胺HNR”R”’来进行。作为替代选择，对于较弱亲核性的或较小空间位阻的胺，取代能在Buchwald-Hartwig条件下使用钯-催化来进行。
当R3是苯基或被取代的苯基时，氯原子能与芳基硼酸在碱和钯催化剂存在下反应(Suzuki-偶联，如例如Tetrahedron 57，2787(2001)中针对其它三嗪衍生物所述)。
当R3是被羟基取代的低级烷基例如基团C(CH3)2OH时，氯原子能如例如Tetrahedron 55，405(1995)中针对类似的嘧啶衍生物所述被烷氧羰基化。然后如例如Tetrahedron 61，6330(2005)中针对类似的吡啶衍生物所述使得到的酯与甲基卤化镁反应。该方法如流程图3中所示。
流程图3
Figure BDA0000054352400000091
苯胺III能如流程图4中所述制备。
流程图4
Figure BDA0000054352400000092
被取代的4-硝基-苯基卤化物VII(hal＝F，Cl，Br，I)与化合物R1H(如4-甲基-咪唑)于室温或升高的温度(例如回流或在压力下使用微波炉)、在中性条件下或在碱(例如碳酸钾)存在下、在没有溶剂的情况下或在极性溶剂(例如THF或DMSO等)中进行亲核取代，生成硝基衍生物VIII。作为替代选择，硝基衍生物VIII能从合适的前体如羰基衍生物IX(R＝H或C1-4-烷基)通过应用形成取代基R1的标准反应顺序来制备。硝基化合物VIII能使用广泛已知的方法被还原为苯胺III，所述方法例如在催化剂(例如10％披钯碳)存在下在溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中氢化，或者在极性溶剂(例如乙酸或四氢呋喃中)使用金属(例如铁)或金属盐(例如氯化亚锡)。作为替代选择，苯胺III能分别通过使用广泛已知的方法例如在催化条件(例如钯(0)或铜(II)催化)下的置换反应向N-保护的苯胺衍生物X(PG＝保护基)中引入取代基R1或通过在N-保护的苯胺衍生物XI中形成基团R1并且随后裂解保护基来制备。
根据以下给出的试验对化合物进行了研究。
细胞测定法
将过表达人APP的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/200μl在含有10％FCS、0.2mg/l潮霉素B的IMDM培养基中铺在96孔板中，在加入供试化合物之前，在37℃、5％CO2下孵育2小时。
将待测的化合物溶解在100％Me2SO中制成10mM的储备溶液。典型地，将12μl这些溶液进一步稀释在1000μl IMDM培养基(w/o FCS，)中。向下连续进行1∶1稀释，得到十个点的剂量反应曲线。将每个稀释液100μl加入到96孔板的细胞中。在本测定法中使用了仅使用介质的合适对照和参比化合物。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2下孵育22小时后，将50μl上清液转移到圆底96孔聚丙烯板中以检测Aβ42。将50μl测定缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 7.4，60mM NaCl，0.5％BSA，1％TWEEN 20)加入到各孔中，然后加入100μl检测抗体(钌化Aβ42-特异性抗体BAP150.0625μg/mL测定缓冲液)。将50μl捕获抗体的预混合物(生物素化的6E10抗体，1μg/mL)和链霉抗生物素包被的磁性小珠(Dynal M-280，0.125mg/mL)于室温预孵育1小时，然后加入测定板。将测定板在振荡器上于室温孵育3小时，最后在Bioveris M8分析仪上根据制造商的说明(Bioveris)读数。
按照制造商的说明使用比色测定法(CellTiter 96TM AQ测定法，Promega)通过化合物-处理的细胞的细胞生存力试验监测化合物的毒性。简言之，取出50μl细胞培养上清液以检测Aβ42后，向细胞中加入20μl 1xMTS/PES溶液并在37℃、5％CO2下孵育30分钟。然后在490nm记录光密度。
使用XLfit 4.0软件(IDBS)通过非线性回归拟合分析计算抑制Aβ42分泌的IC50值。
所述优选的化合物表现出IC50＜1.0(μM)。在下列表格中记载了一些γ-分泌酶抑制的数据：
Figure BDA0000054352400000111
式I的化合物和式I化合物的药学上可接受的盐能用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，也可以胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
可以将式I化合物与用于制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的合适的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体有例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。
本发明的式I化合物以及它们的药学上可接受的盐可以以抑制γ-分泌酶为基础用于控制或预防疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以是约0.01mg至约1000mg通式I化合物/天或相应量的其药学上可接受的盐。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量的形式施用，此外，当发现适合时，也能超出所述上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA0000054352400000121
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的粉碎装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊制剂
Figure BDA0000054352400000131
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
实施例1
(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000132
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将2-氯-5-硝基苯甲醚(187mg，1mmol)、4-甲基-1H-咪唑(335mg，4mmol)和氢氧化钾(99mg，1.5mmol)在DMSO(0.86mL)中的溶液于80℃在氮气氛下搅拌5小时。冷却至20℃后，将反应倒在冰-水上。沉淀形成，将混悬液搅拌15分钟。将固体滤出，用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到黄色固体。将粗产物在硅胶上纯化，使用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(106mg，45％)，为浅黄色固体。作为替代选择，产物也可以通过将粗物质用乙醚结晶来获得。
MS ISP(m/e)：234.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.97(d，1H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.42(d，1H)，7.00(s，1H)，4.00(s，3H)，2.31(s，3H)。
b)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将溶解在乙醇(110mL)中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2.52g，10.8mmol)在氢气氛下于20℃在10％披钯碳(0.25g)存在下搅拌3.5小时。将催化剂滤出并用乙醇洗涤。在减压下蒸发滤液中的溶剂。将粗产物在硅胶上纯化，使用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂。将含有产物的级分混悬于乙醚中，搅拌15分钟，过滤并干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(1.72g，78％)。
MS ISP(m/e)：204.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.48(s，1H)，6.91(d，1H)，6.88(s，1H)，6.35(s，1H)，6.17(d，1H)，3.68(s，3H)，2.11(s，3H)。
c)(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将乙酸钯(5.0mg，0.022mmol)和(2-联苯基)二环己基膦(16mg，0.046mmol)在氩气氛下溶解在二
Figure BDA0000054352400000141
烷(2mL)中，于20℃搅拌10分钟。于20℃，在氮气氛下，将该溶液加入到含有在3ml二
Figure BDA0000054352400000142
烷中的3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(116mg，0.57mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(100mg，0.57mmol)和碳酸钾(1.57g，11.4mmol)的烧瓶中。将得到的混合物在氩气下回流过夜，倒入饱和氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层干燥、蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(98∶2v/v)作为洗脱剂，得到微黄色固体形式的标题化合物(18mg，9％)。
MS ISP(m/e)：343.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.31(s宽，1H)，7.85(s，1H)，7.30(s，2H)，7.06(s，1H)，3.94(s宽，6H)，3.80(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例2
N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
a)(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- 胺
将三乙胺(0.23ml，1.62mmol)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(300mg，1.48mmol)在5ml甲醇中的溶液中。将混合物在冰浴中冷却，逐份加入2，4-二氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪(266mg，1.48mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。将得到的沉淀经过滤取出并干燥，得到淡微棕色固体形式的标题化合物(317mg，62％)。
MS ISP(m/e)：345.3(100) & 347.2(40)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.85(s宽，1H)，7.78(s宽，1H)，7.71(s，1H)，7.45-7.20(m，2H)，7.09(s，1H)，4.00(s宽，3H)，3.82(s，3H)，2.16(s，3H)。
b)N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3，5] 三嗪-2，4-二胺
类似于实施例1c)，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和4-氯苯胺制备了标题化合物。其以无色固体形式被获得，收率15％。
MS ISP(m/e)：438.2(100)&440.3(37)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.66(s，1H)，7.53(d，2H)，7.46(s宽，1H)，7.35-7.05(m，6H)，6.88(s，1H)，4.01(s，3H)，3.38(s宽，3H)，2.30(s，3H)。
实施例3
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺
Figure BDA0000054352400000161
将(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(70mg，0.2mmol)、2-羟基三氟甲苯(34mg，0.21mmol)和碳酸钾(31mg，0.22mmol)在5ml乙腈中的混合物回流过夜。向混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取产物，浓缩，通过用乙醚研磨纯化，得到无色固体形式的标题化合物(43mg，45％)。
MS ISP(m/e)：473.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.72(d，1H)，7.62(t，2H)，7.50(s宽，1H)，7.39(t，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.10(s宽，1H)，6.85(s宽，1H)，4.00(s，3H)，3.85&3.05(两个s，共计3H)，2.29(s，3H)。
实施例4
[4-(4-氟-苯氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000162
类似于实施例3，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和4-氟苯酚制备了标题化合物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到微黄色固体形式的标题化合物，收率52％。
MS ISP(m/e)：421.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.55-6.90(m，8H)，4.00(s，3H)，3.70(s宽，3H)，2.30(s，3H)。
实施例5
N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
类似于实施例1c，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和4-氯-N-甲基苯胺制备了该化合物。将其通过Si-NH2凝胶(Isolute)柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率14％。
MS ISP(m/e)：452.2(100)&454.2(39)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.38(d，2H)，7.30-6.80(m，6H)，6.85(s，1H)，3.95(s宽，3H)，3.65(s宽，3H)，3.51(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例6
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺
Figure BDA0000054352400000172
类似于实施例3，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和3，4，5-三氟苯酚制备了该化合物。用硅胶色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率25％。
MS ISP(m/e)：457.5(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.55-6.85(m，6H)，4.02(s，3H)，3.71(s宽，3H)，3.51(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例7
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺
Figure BDA0000054352400000181
类似于实施例1c，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和哌啶制备了该化合物。用Si-NH2凝胶(Isolute)色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率22％。
MS ISP(m/e)：396.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，7.17(d，1H)，6.97(d，1H)，6.94(s，1H)，6.87(s，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(t宽，4H)，2.30(s，3H)，1.75-1.65(m 2H)，1.65-1.55(m，4H)。
实施例8
6-氯-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
Figure BDA0000054352400000182
将(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(800mg，3.94mmol)溶解在10ml甲醇中，在冰浴中冷却。加入三乙胺(0.6ml，4.33mmol)，然后加入(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基-胺(760mg，3.94mmol；Chem.Pharm.Bull.45，291(1997))。将得到的浆液于0℃搅拌1小时并过滤，得到淡微棕色固体形式的标题化合物，收率57％。
MS ISP(m/e)：360.2(100)&362.3(46)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.22(s宽，1H)，7.90(s宽，1H)，7.68(s，1H)，7.35-7.15(m，2H)，7.06(s，1H)，3.70(s，3H)，3.20(s，3H)，3.13(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例9
[4-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
类似于实施例3，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和2，4-二氯苯酚制备了该化合物。用硅胶色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率81％。
MS ISN(m/e)：471.4(100)[(M-H)-]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.48(d，1H)，7.40-7.10(m，4H)，6.88(s，1H)，4.01(s，3H)，3.75(s宽，3H)，2.30(s，3H)。
实施例10
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺
Figure BDA0000054352400000192
a)(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
类似于实施例2a，由3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2，4-二氯-1，3，5-三嗪制备了该化合物。该化合物从甲醇中沉淀出来，收率50％。MS ISP(m/e)：317.1(100)&319.2(38)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.90(s，1H)，8.68(s宽，1H)，7.73(s，1H)，7.60(s，1H)，7.36(s，1H)，7.09(s，1H)，3.81(s，3H)，2.15(s，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三 嗪-2-基]-胺
类似于实施例3，由(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和2-羟基三氟甲苯制备了该化合物。用硅胶色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率33％。
MS ISN(m/e)：441.4(100)[(M-H)-]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.57(s宽，1H)，7.74(d，1H)，7.70-6.90(m，8H)，6.86(s，1H)，3.75和3.13(两个宽s，共计3H)，2.29(s，3H)。
实施例11
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
类似于实施例1c，由(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和4-氯-N-甲基苯胺制备了该化合物。用Si-NH2凝胶(Isolute)色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率23％。
MS ISN(m/e)：420.3(100)&422.4(29)[(M-H)-]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.32(s宽，1H)，7.62(s，1H)，7.40(d，2H)，7.28(d，2H)，7.12(s宽，2H)，7.00(s宽，1H)，6.86(s，1H)，3.72(s宽，3H)，3.53(s，3H)。
实施例12
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(吡啶-3-基氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺
Figure BDA0000054352400000202
类似于实施例3，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和3-羟基吡啶制备了标题化合物。将其通过Si-NH2凝胶(Isolute)柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到微黄色固体形式的标题化合物，收率21％。
MS ISN(m/e)：404.6(100)[(M-H)-]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.57(d，1H)，8.53(dxd，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.25-6.90(m，2H)，6.86(s，2H)，4.01(s，3H)，3.73&3.62(两个宽s，共计3H)，2.29(s，3H)。
实施例13
[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
类似于实施例3，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和2-氯-3-羟基吡啶制备了标题化合物。将其通过Si-NH2凝胶(Isolute)柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到微黄色固体形式的标题化合物，收率76％。
MS ISN(m/e)：484.6(100)[(M-H)-]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.75-7.50(m，3H)，7.40-6.80(m，5H)，3.87&3.73(两个s，共计3H)，3.27&3.22(两个s，共计3H)，2.30(s，3H)。
实施例14
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺
Figure BDA0000054352400000212
类似于实施例3，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和3-羟基-2-甲基吡啶制备了标题化合物。将其通过Si-NH2凝胶(Isolute)柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到微黄色固体形式的标题化合物，收率34％。
MS ISP(m/e)：420.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.44(d，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，1H)，7.35-7.05(m，4H)，6.85(s，1H)，4.01(s，3H)，3.83&3.58(两个宽s，共计3H)，2.48(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例15
[4-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000221
类似于实施例1c，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和顺式-2，6-二甲基吗啉制备了标题化合物。将其通过Si-NH2凝胶(Isolute)柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到微黄色固体形式的标题化合物，收率58％。
MS ISP(m/e)：426.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.17(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，6.87(s，1H)，4.60(d宽，2H)，3.96(s，3H)，3.86(s，3H)，3.70-3.50(m，2H)，2.62(t宽，2H)，2.30(s，3H)，1.24(d，6H)。
实施例16
[4-异丙氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000222
a)(4-氯-6-异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胺
类似于实施例2a，由3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2，4-二氯-6-异丙氧基-[1，3，5]三嗪(Synth.Commun.24，2153(1994))制备了标题化合物。该化合物从甲醇中结晶出来，为淡微棕色固体，收率41％。
MS ISN(m/e)：373.3(100)&375.4(33)[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.78(s宽，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s宽，1H)，7.40-7.20(m，2H)，7.08(s，1H)，5.28(sept，1H)，3.80(s，3H)，2.15(s，3H)，1.35(d，6H)。
b)[4-异丙氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
类似于实施例3，由(4-氯-6-异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和2-羟基三氟甲苯制备了该化合物。用硅胶色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率99％。
MS ISP(m/e)：501.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.60(s，1H)，7.55-7.30(m，4H)，7.15-6.85(m，3H)，6.85(s，1H)，5.20(m，1H)，3.52(s，3H)，2.29(s，3H)，1.36(d；6H)。
实施例17
N-(4-氯-苯基)-6-异丙氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4--二胺
类似于实施例1c，由(4-氯-6-异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和4-氯-N-甲基苯胺制备了该化合物。用Si-NH2凝胶(Isolute)色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率27％。
MS ISP(m/e)：480.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.60(s，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.27(d，2H)，7.15-6.90(m，3H)，6.85(s，1H)，5.21(s宽，1H)，4.40-3-30(s非常宽，3H)，3.51(s，3H)，2.30(s，3H)，1.36(s宽，6H)。
实施例18
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺
a)2-氯-4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪
将2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪(1.0g，5.56mmol)在10ml二
Figure BDA0000054352400000242
烷中的溶液用1.2M的二甲基锌的甲苯溶液(4.63ml，5.56mmol)处理。将混合物于室温搅拌过夜，倒入100ml水中并用乙酸乙酯萃取。用使用庚烷/乙酸乙酯9∶1v/v的硅胶色谱法进行处理，得到无色固体形式的标题化合物(225mg，25％)。
MS(m/e)：159.0(32)[(M+)]
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝4.00(s，3H)，2.51(s，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2- 基)-胺
类似于实施例1c，由3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪制备了该化合物。将其通过Si-NH2(Isolute)色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到淡微黄色固体形式的标题化合物，收率32％。
MS ISP(m/e)：480.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.69(s，1H)，7.65(s，1H)，7.21(d，1H)，7.08(dxd，1H)，6.88(s，1H)，4.03(s，3H)，3.87(s，3H)，2.48(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例19
(4，6-二异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000243
向2-丙醇(321mg，5.34mmol)中加入金属钠(9mg，0.39mmol)。将得到的醇盐溶液用(4-氯-6-异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(100mg，0.27mmol)处理，将得到的混合物回流3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取产物。将粗物质通过Si-NH2凝胶(Isolute)色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物(71mg，67％)。
MS ISP(m/e)：399.2(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.08(dxd，1H)，6.87(s，1H)，5.32(sept.，2H)，3.86(s，3H)，2.30(s，3H)；1.40(d，12H)。
实施例20
6-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
Figure BDA0000054352400000251
类似于实施例1c，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和N-(2-甲氧基乙基)甲胺制备了该化合物。将其通过Si-NH2(Isolute)色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到淡微黄色固体形式的标题化合物，收率51％。
MS ISP(m/e)：400.2(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.78&7.65(两个s，共计1H)，7.63(d，1H)，7.16(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.87(s，1H)，3.96&3.94(两个s，共计3H)，3.85(s，3H)，3.90-3.75(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，3.36&3.35(两个s，共计3H)，3.26&3.23(两个s，共计3H)，2.29(s，3H)。
实施例21
(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯
将(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(100mg，0.29mmol)和2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(63mg，0.30mmol)在3ml甲醇中的混悬液用三乙胺(0.13ml，0.92mmol)处理。将混合物于室温搅拌3小时，浓缩并将产物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。分离得到无色固体形式的标题化合物(137mg，99％)。
MS ISP(m/e)：482.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.68(d，1H)，7.62(s，1H)，7.16(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，6.87(s，1H)，4.79(d宽，2H)，4.15(qa，2H)，3.94(s，3H)，3.84(s，3H)，2.92(t宽，2H)，2.35-2.20(m，5H)，2.20-2.00(m，1H)，1.81(d宽，2H)，1.35-1.15(m，5H)。
实施例22
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
Figure BDA0000054352400000262
将6-氯-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(100mg，0.28mmol)用N-甲基哌啶(0.31ml，2.78mmol)处理。将混合物加热至50℃达30分钟，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。通过硅胶色谱法进行纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到微黄色胶状物形式的标题化合物(114mg，97％)。
MS ISP(m/e)：424.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.13(d，1H)，6.93(dxd，1H)，6.86(s，1H)，6.79(s，1H)，3.90-3.80(m，7H)，3.15(s，6H)，2.43(t宽，4H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例23
[4，6-双-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000271
a)(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(1.0g，4.92mmol)和三乙胺(0.75ml，5.42mmol)在15ml甲醇中的溶液在冰浴中冷却，逐份加入氰尿酰氯(889mg，4.82mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。滤出沉淀，得到淡微棕色固体形式的标题化合物(1.115g，65％)。
MS ISP(m/e)：351.2(100)&353.1(56)[(M+H)+]
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝11.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.54(d，1H)，7.41(d，1H)，7.29(dxd，1H)，7.13(s，1H)，3.81(s，3H)，2.16(s，3H)。
b)[4，6-双-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -1-基)-苯基]-胺
将2-羟基三氟甲苯(95mg，0.59mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)在10ml乙腈中的混合物用(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺处理。将混悬液回流过夜，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用硅胶色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到淡微棕色固体形式的标题化合物(17mg，10％)。
MS ISP(m/e)：603.2(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.69(d，2H)，7.65-7.50(m，3H)，7.45-7.20(m，5H)，7.04(d，1H)，6.84(d，2H)，3.56&3.49(两个s，共计3H)，2.28(s，3H)。
实施例24
3-({4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-甲基-氨基)-丙烷-1，2-二醇
Figure BDA0000054352400000281
将(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(100mg，0.29mmol)和3-甲基-1，2-丙二醇(606mg，5.76mmol)的混合物于60℃加热2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，浓缩，通过在乙醚中研磨分离得到淡微棕色固体形式的标题化合物(85mg，71％)。
MS ISP(m/e)：416.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.75-7.60(m，1H)，7.20-7.00(m，3H)，6,87(s宽，1H)，4.05-3.90(m，3H)，3.84(s，3H)，3.90-3.40(m，7H)，3.26&3.24(两个s，共计3H)，2.29(s，3H)。
实施例25
[4-(4-氯-苄氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000282
向4-氯苄醇(45mg，0.32mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液中加入金属钠(7mg，0.30mmol)。将混合物搅拌直到钠溶解。加入(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(100mg，0.29mmol)，将混合物回流4小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将产物通过Si-NH2(Isolute)色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为溶剂，得到无色固体形式的标题化合物(26mg，20％)。
MS ISP(m/e)：453.2(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.50(s宽，1H)，7.45-7.25(m，5H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，6.88(s，1H)，5.41(s，2H)，4.03(s，3H)，3.85(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例26
(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸
Figure BDA0000054352400000291
将4-哌啶乙酸盐酸盐(381mg，2.12mmol)混悬于10ml甲醇中。加入三乙胺(0.9ml，6.45mmol)，然后加入(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(700mg，2.02mmol)。将得到的混合物于室温搅拌过夜，浓缩并用Si-NH2(Isolute)色谱法处理，使用二氯甲烷/甲醇95∶5v/v作为洗脱剂。将分离的物质通过在水中研磨几次进一步纯化，得到淡微棕色固体形式的最终化合物(792mg，87％)。
MS ISN(m/e)：452.2(100)[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝12.20(s宽，1H)，9.72(s，1H)，7.89(s，1H)，7.67(d，1H)，7.30-7.15(m，2H)，7.04(s，1H)，4.65(s宽，2H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.10-2.80(m，2H)，2.19(d，2H)，2.14(s，3H)，2.05-1.90(m，1H)，1.74(d宽，2H)，1.25-1.05(m，2H)。
实施例27
(1-{4-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-1H-咪唑-4-基)-甲醇
Figure BDA0000054352400000292
a)[1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(1.0g，5.8mmol)、(1H-咪唑-4-基)-甲醇(602mg，6.1mmol)和碳酸铯(2.86g，8.8mmol)在40ml乙腈中的混合物回流过夜。将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用Si-NH2(Isolute)色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到微黄色固体形式的标题化合物。
MS ISP(m/e)：250.1(51)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.00-7.85(m，3H)，7.45(d，1H)，7.26(d，1H)，4.70(s，2H)，4.01(s，3H)。
b)[1-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇
将[1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(500mg，2.0mmol)和脱水氯化亚锡(2.35g，10.4mmol)混悬于40ml乙酸乙酯和20ml甲醇的混合物中。将反应混合物回流1小时，冷却至室温并用碳酸氢钠水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取，得到微黄色粘性油形式的标题化合物(311mg，71％)。
MS ISP(m/e)：220.1(46)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.61(s，1H)，7.01(d，2H)，6.35-6.25(m，2H)，4.66(s，2H)，3.85(s宽，2H)，3.77(s，3H)。
c){1-[4-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-4- 基}-甲醇
类似于实施例8，由[1-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇、三乙胺和2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪制备了该化合物。分离得到微棕色固体形式的标题化合物，收率61％。
MS ISN(m/e)：361.3(100)&363.4(34)[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.86(s宽，1H)，7.79(d，1H)，7.45-7.25(m，2H)，7.22(s，1H)，4.93(t宽，1H)，4.39(d宽，2H)，4.00(s，3H)，3.82(s，3H)。
d)(1-{4-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-2-甲氧基- 苯基}-1H-咪唑-4-基)-甲醇
类似于实施例3，由{1-[4-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-4-基}-甲醇和2-氯-3-羟基吡啶制备了该化合物。分离得到淡微棕色固体形式的标题化合物，收率43％。
MS ISP(m/e)：220.1(46)[(M+H)+]
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.50(s宽，1H)，8.39(dxd，1H)，8.00(d，1H)，7.90-7.65(m，2H)，7.65-7.50(m，1H)，7.40-7.10(m，2H)，4.39(s，2H)，3.96(s，3H)，3.80(s宽，3H)。
实施例28
[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-咪唑-1-基-苯基)-胺
Figure BDA0000054352400000311
a)(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-(4-咪唑-1-基-苯基)-胺
类似于实施例8，由4-(咪唑-1-基)苯胺、三乙胺和2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪制备了该化合物。分离得到淡微棕色固体形式的标题化合物，收率84％。
MS ISP(m/e)：303.3(100)&305.2(47)[(M+H)+]
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.82&10.70(两个宽s，共计1H)，8.22(s，1H)，7.90-7.60(m，5H)，7.11(s，1H)，3.97(s，3H)。
b)[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-咪唑-1-基-苯基)- 胺
类似于实施例3，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-(4-咪唑-1-基-苯基)-胺和2-氯-3-羟基吡啶制备了该化合物。分离得到无色固体形式的标题化合物，收率37％。
MS ISP(m/e)：396.1(100)&398.2(44)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.37(d，1H)，7.81(s，1H)，7.60(dxd，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，3H)，4.00(s，3H)。
实施例29
(S)-2-({4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-甲基-氨基)-2-苯基-乙醇
Figure BDA0000054352400000312
a)(R)-2-甲基氨基-2-苯基-乙醇
将氢化铝锂(1.84g，43mmol)混悬于30ml四氢呋喃中，在冰浴中冷却。历经20分钟缓慢加入(R)-甲基氨基-苯基乙酸(1.0g，6mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液。将得到的混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌4小时，然后回流过夜。将混合物冷却并通过加入50ml 15％氢氧化钠水溶液小心地水解。用乙酸乙酯萃取，得到粗品油，将其通过使用庚烷/乙酸乙酯9∶1v/v的硅胶色谱法纯化，得到淡微黄色油形式的标题化合物(0.36g，收率＝39％)。
MS ISP(m/e)：152.2(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.40-7.25(m，5H)，3.75-3.35(m，3H)，2.36(s，3H)，1.80(s宽，2H)。
b)(S)-2-({4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三 嗪-2-基}-甲基-氨基)-2-苯基-乙醇
类似于实施例1c，由(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺和(R)-2-甲基氨基-2-苯基-乙醇制备了该化合物。通过Si-NH2凝胶(Isolute)色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物，收率32％。
MS ISP(m/e)：462.2(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.80-6.80(m，10H)，6.23(d宽，1H)，4.35-4.05(m，2H)，3.97(d，3H)，3.85-3.65(m，3H)，2.99(d，3H)，2.28(s，3H)，1.61(s宽，＞1H)。
实施例30
2-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-丙烷-2-醇
Figure BDA0000054352400000321
a)4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-羧 酸甲酯
将(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(0.35g，1.0mmol)在7ml甲醇和3.5ml乙酸乙酯的混合物中的溶液用三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯二氯甲烷-复合物(70mg，0.09mmol)处理。将混合物转移至反应釜，通入一氧化碳并在5巴的一氧化碳压力下于80℃保持20小时。冷却并排空一氧化碳后，将混合物浓缩至约2ml并再次用乙酸乙酯/甲醇9∶1v/v稀释。在冰箱中冷却17小时后沉淀出深黄色固体形式的标题化合物。收率＝55％。
MS ISP(m/e)：371.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.80-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，7.08(s宽，1H)，6.89(s，1H)，4.12(s，3H)，4.03(s，3H)，3.88(s，3H)，2.30(s，3H)。
b)2-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2- 基}-丙烷-2-醇
将4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-羧酸甲酯(105mg，0.28mmol)在2ml四氢呋喃中的浆液于室温用3M的甲基氯化镁在四氢呋喃中的溶液(0.5ml，1.5mmol)处理。于室温搅拌90分钟后，通过加入20ml水将不同质的混合物水解。用乙酸乙酯萃取混合物，将终产物通过使用环己烷/乙酸乙酯(梯度60到100％乙酸乙酯)的Si-NH2凝胶(Isolute)色谱法纯化。分离得到无色固体形式的标题化合物，收率43％。
MS ISP(m/e)：371.2(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67(s，1H)，7.40(s宽，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s宽，1H)，6.90(s，1H)，4.22(s宽，1H)，4.07(s，3H)，3.88(s，3H)，2.31(s，3H)，1.56(s，6H)。
实施例31
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
Figure BDA0000054352400000331
将在7ml乙腈中的6-氯-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(200mg，0.56mmol)用2-羟基-三氟甲苯(95mg，0.59mmol)和碳酸钾(85mg，0.62mmol)处理。将得到的混合物在回流下搅拌5天。然后将混合物用25ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。用硅胶色谱法进行处理，使用乙酸乙酯作为溶剂，随后从甲醇中结晶，得到无色固体形式的标题化合物(42mg，16％)。
MS ISP(m/e)：486.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.69(d，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.40-7.30(m，2H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，6.93(d宽，1H)，6.85(s，1H)，3.73(s宽，2H)，3.21(s，3H)，3.09(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例32
[4-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000054352400000341
将(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(150mg，0.43mmol)、4-氟苯硼酸(67mg，0.48mmol)、四-(三苯基膦)-钯(20mg，0.02mmol)和碳酸钠(92mg，0.87mmol)在3ml二
Figure BDA0000054352400000342
烷中的混合物回流过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的标题化合物(84mg，收率＝47％)。
MS ISP(m/e)：486.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.49(t宽，2H)，7.69(d，2H)，7.40(s宽，1H)，7.25-7.10(m，4H)，6.91(s，1H)，4.12(s，3H)，3.91(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例33
[4-氯-6-(4-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2，4-二氯-6-(4-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪
将等分试样(12mL)的4-氯苄基氯(3.94g，24.0mmol)在乙醚(60mL)中的溶液加入到镁屑(0.58g，24mmol)和乙醚(20mL)的混合物中。将混合物加热至回流，随后于20至30℃历经1小时逐滴加入剩余溶液。于20℃持续搅拌2小时，此后将新制备的格氏试剂溶液于10至15℃历经15分钟逐滴加入到在冰浴中冷却的氰尿酰氯(3.76g，20mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中。将反应混合物于0℃搅拌1小时，此后使其历经2小时升温至20℃。于20℃持续搅拌15小时。将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液上，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将残余物与庚烷(20mL)一起于20℃搅拌30分钟。通过过滤分离形成的固体，得到淡黄色固体形式的标题化合物(2.4g，44％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.31(s，4H)，4.14(s，2H)。
b)[4-氯-6-(4-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基l-胺
于5℃，将2，4-二氯-6-(4-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪(0.78g，2.8mmol)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(0.61g，3.0mmol)和三乙胺(0.36ml，0.26mmol)在15ml甲醇中的溶液中。将混合物于5℃搅拌1小时，此后在减压下蒸发。将残余的物质通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/0-100％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到黄色粘性油形式的标题化合物(0.53g，40％)。
MS ISP(m/e)：441.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.30(m，4H)，7.20(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.89(s，1H)，4.03(s宽，2H)，3.85(s宽，3H)，3.72(s宽，3H)，2.30(s，3H)。
实施例34
4-(4-氯-苄基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000054352400000361
类似于实施例30a，由[4-氯-6-(4-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(0.60g，1.36mmol)制备了该化合物。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/0-80％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物(0.41g，64％)。
MS ISP(m/e)：465.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.66(s，1H)，7.58(s，1H)，7.30(m，4H)，7.20(d，1H)，6.98和7.05(2dd，1H)，6.88(s，1H)，4.19和4.02(2s宽，2H)，4.01和3.97(2s宽，3H)，3.80和3.70(2s宽，3H)，2.30(s，3H)。

Claims (14)

1.式I的化合物
Figure FDA0000054352390000011
其中
R1是氢、低级烷基或者是被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基或低级烷基；
R3/R4彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、C(O)O-低级烷基、OR’、NR”R”’、被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是苯基或苄基，它们任选被一个或两个卤素原子取代；
R’是低级烷基，或者是苯基、苄基或吡啶基，其中各环任选被一个或多个卤素、低级烷基或被氟取代的低级烷基取代；
R”是氢或低级烷基；
R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基、CH(CH2OH)-苯基，或者是-(CH2)2O-低级烷基，或者是被卤素取代的苯基，或者
R”和R”’与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C(O)O-低级烷基或者被CH2C(O)OH取代；
Ar是五元杂芳基；
或者其有药学活性的酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是咪唑-1-基。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是NR”R”’，并且R”和R”’与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C(O)O-低级烷基或CH2C(O)OH取代。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺，
(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯或
(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是OR’。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，所述化合物是
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，
[4-(4-氟-苯氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲氧基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，
[4-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
[4-异丙氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
(4，6-二异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
[4，6-双-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或
[4-(4-氯-苄氧基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
7.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是NR”R”’，并且R”是H或低级烷基，R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基，或者是-(CH2)2OCH3，或者是被卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的式I化合物，所述化合物是
N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，
N-(4-氯-苯基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或
N-(4-氯-苯基)-6-异丙氧基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
9.制备权利要求1-8中所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式
Figure FDA0000054352390000031
的化合物与式
Figure FDA0000054352390000032
的化合物反应，得到式I的化合物：
Figure FDA0000054352390000033
其中各取代基如权利要求1中所定义，或
b)将式VI的化合物
Figure FDA0000054352390000034
与式R3H的化合物反应，得到式I的化合物：
Figure FDA0000054352390000035
其中各取代基如权利要求1中所定义，或
c)将式V的化合物
Figure FDA0000054352390000036
与式R4H的化合物反应，得到式I的化合物：
Figure FDA0000054352390000041
和，如果需要，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其是通过权利要求9中所述的方法或通过与其相当的方法制备的。
11.含有一种或多种权利要求1-8中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物。
12.根据权利要求11所述的药物，其用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
13.权利要求1-8中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
14.上文所述的发明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110799506A (zh) * 2017-06-26 2020-02-14 默克专利有限公司 用于制备被取代的含氮杂环化合物的方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
JP5767393B2 (ja) 2011-03-31 2015-08-19 ファイザー・インク 新規二環式ピリジノン
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
EP3004079B1 (en) * 2013-06-04 2018-01-17 Acturum Real Estate AB Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
BR112017015693A2 (pt) 2015-02-03 2018-03-20 Pfizer ciclopropabenzofuranil piridopirazinadionas

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1625410A (zh) * 2002-02-05 2005-06-08 山之内制药株式会社 2,4,6－三氨基－1,3,5－三嗪衍生物

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233461B2 (en) 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
TW240163B (en) * 1992-07-22 1995-02-11 Syngenta Participations Ag Oxadiazine derivatives
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5702946A (en) * 1994-03-03 1997-12-30 Genentech, Inc. Anti-IL-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders
HUP9903671A3 (en) 1995-12-14 2001-11-28 Merck & Co Inc Antagonists of gonadotropin releasing hormone, pharmaceutical compositions and process for producing them
AU768751B2 (en) 1998-06-18 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6596747B2 (en) * 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
AU764479B2 (en) * 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
SE9803773D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR20020012310A (ko) 1999-07-15 2002-02-15 다께우찌 마사야쓰 복소 방향환 화합물
AU2457201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
NZ526624A (en) 2000-12-22 2005-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2003002561A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
CN101613321A (zh) * 2002-03-05 2009-12-30 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AU2003251739A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
NZ541651A (en) 2003-02-03 2009-01-31 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
ATE396731T1 (de) 2003-03-25 2008-06-15 Vertex Pharma Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2005003103A2 (en) 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
ATE506953T1 (de) 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
JP2007508260A (ja) 2003-10-09 2007-04-05 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なテトラヒドロピリジン誘導体
EP1682494A4 (en) 2003-10-30 2006-11-08 Merck & Co Inc ARALKYLAMINES AS MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
EP1699292A1 (en) 2003-12-24 2006-09-13 Bayer CropScience GmbH Plant growth regulation
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP4101852B2 (ja) * 2004-05-26 2008-06-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物
AR051391A1 (es) 2004-10-15 2007-01-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de pirrolidina antagonista del receptor h3; composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurologicas y un procedimiento para su elaboracion.
CN101098698A (zh) 2004-12-01 2008-01-02 德福根有限公司 与离子通道尤其是Kv家族离子通道相互作用的5-羧酰胺基取代的噻唑衍生物
US20060241038A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for Abeta related disorders
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007051333A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-10 Oncalis Ag Triazine beta-secretase inhibitors
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
WO2007058304A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
US20090270623A1 (en) 2005-11-18 2009-10-29 Naoyuki Shimomura Process for production of cinnamide derivative
US20070117839A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
TWI386207B (zh) * 2005-11-24 2013-02-21 Eisai R&D Man Co Ltd 味啉類型之肉桂醯胺化合物
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
WO2007120333A2 (en) 2005-12-16 2007-10-25 Genentech, Inc. Tetracyclic kinase inhibitors
WO2007076161A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Myriad Genetics, Inc Compounds with therapeutic activity
EP1992618B1 (en) 2006-03-09 2012-01-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic cinnamide derivative
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
EP1874781B9 (de) 2006-04-19 2010-09-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
ATE480525T1 (de) 2006-05-12 2010-09-15 Ab Science Neues verfahren zur synthese von 2- aminooxazolverbindungen
US20090203697A1 (en) 2006-05-19 2009-08-13 Teiji Kimura Heterocyclic type cinnamide derivative
CA2651396A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea type cinnamide derivative
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
WO2008006103A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Wyeth Nogo receptor functional motifs, peptide mimetics, and mutated functional motifs related thereto, and methods of using the same
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
ES2357992T3 (es) 2006-12-01 2011-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 3-heteroaril(amino o amido)-1-(bifenil o feniltiazolil)carbonilpiperidina como inhibidores del receptor de orexina.
AU2008214372A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic agents
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
JP2010518083A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピペリジン誘導体
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
MX2009012163A (es) * 2007-05-11 2009-12-01 Hoffmann La Roche Hetarilanilinas como moduladores para beta-amiloide.
US8242150B2 (en) 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
US8530480B2 (en) 2007-09-04 2013-09-10 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
MX2010002674A (es) 2007-09-06 2010-03-25 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
MX2010006379A (es) 2007-12-11 2010-09-07 Schering Corp Moduladores de la secretasa gamma.
KR101204213B1 (ko) * 2007-12-21 2012-11-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체
BRPI0906799A2 (pt) * 2008-01-11 2015-07-14 Hoffmann La Roche Moduladores para amiloide beta
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
PE20110545A1 (es) 2008-06-20 2011-08-18 Genentech Inc Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de jak
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
RU2515976C2 (ru) 2009-02-26 2014-05-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоида

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1625410A (zh) * 2002-02-05 2005-06-08 山之内制药株式会社 2,4,6－三氨基－1,3,5－三嗪衍生物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110799506A (zh) * 2017-06-26 2020-02-14 默克专利有限公司 用于制备被取代的含氮杂环化合物的方法
CN110799506B (zh) * 2017-06-26 2024-03-01 默克专利有限公司 用于制备被取代的含氮杂环化合物的方法

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