TW201022249A - Modulators for amyloid beta - Google Patents

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TW201022249A
TW201022249A TW098134150A TW98134150A TW201022249A TW 201022249 A TW201022249 A TW 201022249A TW 098134150 A TW098134150 A TW 098134150A TW 98134150 A TW98134150 A TW 98134150A TW 201022249 A TW201022249 A TW 201022249A
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TW098134150A
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Erwin Goetschi
Synese Jolidon
Thomas Luebbers
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Hoffmann La Roche
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Description

201022249 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種下式之化合物：
其中： Φ R 為氫、低碳數烷基或為經羥基取代之低碳數烷基； R2 為氫、低碳數烷氧基或低碳數烷基； R3/R4各自獨立為氫、鹵素、低碳數烷基、c(o)o-低碳數 院基、OR'、NRnRM’、經鹵素或羥基取代之低碳數烷 基、或為視需要經一個或兩個鹵素原子取代之苯基 或苄基； R， 為低碳數烷基、或為苯基、苄基或吡啶基，該等環 視需要被一個或多個函素、低碳數烷基或經氟取代 φ 之低碳數烷基取代； R" 為氮或低碳數烧基； R 為低碳數烷基、經一個或兩個羥基取代之低碳數烷 • 基、CH(CH2〇H)_笨基、或為-(ch2)2〇_低碳數烷基， .或為經鹵素取代之笨基，或 R"與R’"共同與其所連接之N原子形成雜環，其視需要被一 個或多個低碳數烧基、CH2C(〇)q_低碳㈣基、或被 ch2c(o)oh取代；
Ar 為五員雜芳基； 143345.doc 201022249 或係關於醫藥活性酸加成鹽。 已發現本發明之式I化合物為澱粉樣蛋白β之調節劑，因 此其可用於治療或預防與腦中β-澱粉樣蛋白沉積相關之疾 病，特定言之阿爾茨海默氏病，及其他疾病諸如腦澱粉樣 蛋白血管病、澱粉樣蛋白變性之遺傳性腦出血、荷蘭型癡 呆（HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊性癡呆及唐氏综 合症。 【先前技術】 阿爾茨海默氏病（AD)為晚年癡呆最常見之成因。病理學 上，AD之特徵為細胞外澱粉樣蛋白斑沉積及腦中細胞内 神經纖維纏結。澱粉樣蛋白斑主要係由澱粉樣蛋白肽（Αβ 肽）構成，該澱粉樣蛋白肽（Αβ肽）源自一系列蛋白裂解過 程之β-澱粉樣蛋白前體蛋白。已識別之多種ΑΡΡ形式中， 最多為695、751及770個胺基酸長度之蛋白質，其均由單 基因經過不同之拼接方式形成，Αβ肽係源於ΑΡΡ之同一功 能域。 Αβ肽係由ΑΡΡ經過稱為β-與γ-分泌酶之兩種水解蛋白酶 相繼作用產生。β-分泌酶首先裂解恰在跨膜功能域之外之 ΑΡΡ之細胞外功能域，得到含有ΤΜ-與細胞質功能域 (CTFP)之ΑΡΡ之C-端片段。CTFp係用於裂解ΤΜ内多個相 鄰位置而得到Αβ肽及細胞質片段之γ-分泌酶之受質。γ-分 泌酶所調節各種蛋白水解性裂解反應結果產生不同鏈長之 Αβ肽，例如Αβ38、Αβ40及Αβ42。後者因其極容易形成毒 害神經之聚集物而被認為係較易致病之澱粉樣蛋白肽。 143345.doc 201022249 蛋為典型天冬胺酿基蛋白酶，分泌酶係由多個 缺，構成’具有蛋白質水解活性，其確切構成尚未知。 …、而’早老蛋白質為該活性之基本成分，且可代表非 天冬胺酿基蛋白酶新族群，其在其受質之™内裂解r且 本身為多面體膜蛋白f (PGlyt_ memb㈣p聰⑷ 泌酶之其他基本成分可能為跨膜蛋白心咖及柳與 pen-2基因之產物。p说普 冷_〜1 已。立實Y刀泌酶之受質為APP及Notch 又立豕、白質，但是，γ_分泌酶未具有強力受質專一 性’且亦可裂解與術及⑽㈣無關之其他膜蛋白質。 :肽之產生絕對需要γ•分泌酶活性。此等已藉由遺傳學 亦即切除早老蛋白質基因）及藉由低分子量抑制性化 石物證實。由於依據心之殿粉樣蛋白假說，取產生及 沉積為該疾病之最終原因，因此認為γ-分泌酶之選擇性且 強力之抑制劑將適用於預防與控制AD。 …另-種治療模式為調節γ·分泌酶活性，其結果為選擇性 減V產生Αβ42。此舉將增加較短之Αρ亞型，諸如 Αβ38、Αβ37或其他’該等具有減弱凝集及形成斑之能 ，因此可降低神經毒害。對丫-分泌酶活性顯示這種調節 效力之化合物包括非類固醇消炎藥(NSAm)及相關類似物 eggen等人，Nature，414(2〇〇1)21216)。 因此’本發明之化合物適用於治療或預防與腦中㈣粉 樣蛋白沉積相關之疾病，特定言之阿爾茨海默氏病，及其 他疾病諸如腦澱粉樣蛋白血管病、澱粉樣蛋白變性之遺傳 性腦出血、荷蘭型癡呆(HCHWA_D)、多發性梗塞性癡呆、 143345.doc 201022249 拳擊性癡呆及唐氏综合症。 許多文獻描述相關於γ-分泌酶調節劑之最新知識，例如 以下刊物：
Morihara等人，J· Neurochem·，83 (2002) 1009-12 Jantzen等人，J. Neuroscience，22 (2002) 226_54 Takahashi等人，J· Biol. Chem·，278 (2003) 18644-70 Beher等人，J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26 Lleo等人，Nature Med. 10 (2004) 1065-6 Kukar等人，Nature Med. 11 (2005) 545-50 Perretto等人，J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20 Clarke等人，J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89 Stock等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223 Narlawar等人，J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91 【發明内容】 式I之化合物採用以下定義： 本文所採用術語「低碳數烷基」表示包含1至7個碳原子 之飽和直鏈或分支鏈基團，例如，曱基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基等。較佳為具 有1至4個礙原子基團之烧基。 本文所採用術語「低碳數烷氧基」表示該基團中烷基為 如上述定義且利用一個氧原子連接。 本文所採用術語「經氟取代之低碳數烷基」表示如上述 定義之烷基中至少一個氫原子被氟置換，例如CF3、 CHF2 、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3 、 143345.doc 201022249 ch2cf2cf2cf3、ch2ch2cf2cf3 等。 本文所採用「五員雜芳基表 」衣丁包含至少兩個選自由 Ν、Ο或S所組成群中之雜原子 一 丁心雜方基，例如噁唑基、 [1，2,4]二唾基、π米唾_ι_基、售唾美 * 異噻唑基、異噁唑 基、0比哇-1-基、[1，2,4]-〇惡二唾其$甘』 J 唑丞基或[u〆]·噁二唑 基-2-基。較佳為味嗤_ι_基。 術語「雜環」表示五或六員非芳香系碳環，其中至少一 ❹
個在W立置之碳原子㈣置換，且其中其他碳原子可被選 自Ν、Ο或S之雜原子置換，例如娘咬+基、嗎琳基、硫代 嗎琳基或娘嗪基。 術語醫藥上可接受的酸加成睡， 双盟」包括與有機酸及無機 酸之鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、 富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱烷_磺酸、 對甲苯磺酸等。 本發明目標為式I化合物本身、以式J化合物及其醫藥可 接受鹽於製造醫藥供治療與澱粉樣蛋白P之調節劑相關疾 病之藥物上之用途、其製造、基於根據本發明化合物之藥 物及其製造，及以式I化合物於控制或預防阿爾茨海默氏 病、及其他諸如腦澱粉樣蛋白血管病、搬粉樣蛋白變性之 遺傳性腦出血、荷蘭型癡呆（HCHWA-D)、多發性梗塞性療 呆、拳擊性癡呆及唐氏综合症之疾病上之用途。 本發明其他目標為式I化合物之所有光學純對映異構 體、外消旋體或非對映異構體混合物之形式。 較佳化合物為彼等其中Ar為咪唑-1 _基。 143345.doc 201022249 之一個為NR'，R，M且 環，其視需要被一 其中較佳化合物為彼等其中R3或R4中 R"與R'"共同與其所連接之N原子形成雜 個或多個低碳數mH2C(0)0_低碳數烧基或 CH2C(0)0H置換，例如以下化合物： [3-甲氧基-4-(4-曱基“米峻小基）_苯基H4甲氧基冬旅 °定-1-基-[1，3,5]三唤-2·基）-胺 (1-{4-甲氧基-6-[3·曱氧基-4-(4-曱基-咪唑·丨_基）_苯胺基卜 [1，3,5]三嗪-2-基}-哌啶_4-基）-乙酸乙酯或 (1-{4-曱氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑_1-基）_苯胺基]_ [1,3,5]二°秦-2-基}-娘咬_4-基）_乙酸。 其他較佳化合物為彼等其中Ar為咪唑-；[_基且R3或R4之一 為OR' ’例如以下化合物： [3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）_苯基]-[4-甲氧基-6-(2-三 敗甲基-苯氧基）-[1，3,5]三嗪_2_基]-胺 [4-(4-氟苯氧基>6_曱氧基_[135]三嗪_2_基]_[3-曱氧基 (4_甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺 [3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑_；[_基）_苯基]-[4-曱氧基·6-(3,4,5-二氟本氧基-[1，3,5]三嗓_2_基]-胺 [4_(2,4_二氣苯氧基）-6-甲氧基-[1，3,5]三嗪-2-基]-[3-曱氧 基-4-(4-曱基-咪唑-卜基分苯基]_胺 [4_(2_氣_〇比啶-3-氧基）·6-曱氧基-[1,3,5]三嗪-2-基]-[3-曱氧 基-4-(4-曱基-咪唑基）_苯基]_胺 [4-異丙氧基_6_(2_三氟曱基-苯氧基H1,3,5]三嗪_2_基]-[3_ 曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺 143345.doc -10- 201022249 (4,6-二異丙氧基-[H5]三嗪_2-基）-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪 °坐-1-基）-苯基]-胺 [4,6-雙（2-三氟曱基-苯氧基）_[ι，3,5]三嗪_2_基]_[3-甲氣 基-4-(4-曱基·咪唑_ι·基）-苯基]-胺或 [4-(4-氯苯甲基氧基）_6_曱氧基-[1，3,5]三嗪-2-基]-[3-甲氣 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]•胺。 其他較佳化合物為彼等其中R3或R4中之一個為NR，，R，i，，n 且 ❿ R"為氫原子或低碳數烷基及R，，，為低碳數烷基、經—個戈 兩個羥基取代之低碳數烷基、或為_(CH2)2〇CH3、或為經 鹵素取代之苯基’例如下述化合物： N-(4-氯苯基）-6-甲氧基·N，_[3_曱氧基_4 (4_曱基_咪唑Μ 基）-苯基]-[1，3,5]三嗪-2,4·二胺 — Ν-(4-氯苯基）_6-曱氧基·Ν，_[3_甲氧基_4_(4_曱基-咪唑] 基）-苯基）]-Ν-甲基-[1，3,5]三嗪-2,4-二胺 Ν-(4-氯苯基）_Ν’-[3-曱氧基_4_(4_甲基_咪唑4•基）_苯基]ν φ 甲基-[1，3,5]三嗪-2,4-二胺或 Ν-(4-氯苯基）_6-異丙氧基-Ν，-[3-甲氧基-4-(4-甲基_咪唑^ 基）-本基]-Ν·甲基-[1，3，5]三唤·2，4-二胺。 -本式I化合物及其醫藥可接受鹽可依文獻所 、 万法製 備，例如，下述方法，該方法包括： a)由下式化合物
CI
R3 143345.doc •11- 201022249 與下式化合物反應
得到下式化合物
其中取代基係如上述定義，或 b)由下式化合物
與下式R3H化合物反應 得到下式化合物
其中取代基係如上述定義，或 c)由下式化合物
143345.doc -12- 201022249 與下式r4h化合物反應 得到下式化合物
及若需要，將所獲得之化合物辕# * ^ 轉化為醫藥上可接受的酸加 成鹽。
【實施方式】 式I化合物可依製法a)、b)或^之 1、2及3進行製備。 變化及依下列反應 圖 本式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可依文獻所知方 法，以氰尿醯氯11(自商品購得）為起始物或由購自商品之 二氣中間體相繼取代氣原子後作為起始物製備，見反應圖 1與2。
143345.doc -13- 201022249 總覽反應圖1
143345.doc -14· 201022249
可使 用鈀/碳與氫進行還原反應來置 :J. Am. Chem. Soc. 78，2477 當R或R為氫時 換氯原子，如述於例如 (1956)。 虽R或尺為低碳數烷基時’可使用烷基-格林（Grignard) 試劑置換氣原子，如述於例如：Helv. 33, 1365 (1950)。 當R3或R4為OR'時，可與相應醇或烷醇鹽反應（類似j.
Am. Chem. Soc· 79, 944 (1957))或與相應苯酚鹽反應（類似 143345.doc 15 201022249 J· Am· Chem. Soc. 73, 2990 (1951))，進行氣原子之親核性 取代。 當R3或R4為NR"R'"時，則氣原子之親核性取代可使用相 應胺HNR"R’M進行，如例如：Bull. Soc· Chim. Fr_ 1973, 2 112所示。或者，對於親核性較弱或立體上受位阻之胺， 可使用飽催化劑，在Buchwald-Hartwig條件下進行取代反 應。 當R3為苯基或經取代之苯基時，氣原子可在鹼及鈀催化 劑之存在下，與芳基二羥硼酸反應（鈴木偶合法（Suzuki-coupling)，依例如：Tetrahedron 57, 2787 (2001)戶斤述），得 到其他三嗪衍生物。 當R3為經羥基取代之低碳數烷基時，例如C(CH3)2OH基 團，氯原子可被烧氧幾基化，如例如：Tetrahedron 55, 405 (1995)針對類似之嘧啶-衍生物之說明。所得酯再與甲 基錢鹵化物反應，如述於例如：Tetrahedron. 61，6330 (2005)針對類似之吡啶-衍生物之說明。此步驟係由反應圖 3所示： 反應圖3
苯胺III可依反應圖4所述製備。 143345.doc -16- 201022249 反應囷4
N〇2 SAW
)〇ΓΝ〇2 ϋ VII hal=鹵素
'f
V〇r" R IX (R = H^*) 於室溫或升溫（例如回流或於加壓下採用微波爐），在中 性條件下或於鹼（類似例如碳酸鉀）存在下，不使用溶劑或 在極性溶劑中，由經取代之4_硝基苯基鹵化物νπ(鹵素 =f、cn、Br、1}與化合物RlH(如：4曱基味唑）進行親核 性取代反應，產生硝基衍生物VIII。或者，硝基衍生物 VIII可由合適前體，如：羰基衍生物IX(R=H或烷
基）’採用形成R1取代基之標準反應製程製備。硝基化合 物VIII可採用一般所知方法還原成苯胺ΙΠ，亦即在催化劑 (如’例如10%纪/碳）存在下，於溶劑（如，例如乙醇或乙酸 乙酯）中或在極性溶劑（如，例如乙酸或四氫呋喃）中，採用 金屬(如，例如鐵)或金屬鹽(如，例如氣化亞錫)進行氫化 反應。或者，笨胺m可依一般所知方法製#，例如，於催 化條件（如，例如鈀⑼或銅TO觸媒）下進行置換反應，引 入取代基r^n_受保護之苯胺衍生物x(pG=保護基團）， 或在N-受保護之苯胺衍生物χι中形成R1基團，然後再分別 143345.doc •17· 201022249 脫去保護基。 化合物依據下文試驗進行研究。 細胞分析法 取過度表現人類APP之人類神經膠質瘤H4細胞依30,000 個細胞/孔/200 μΐ(含有10%FCS，0.2毫克/升潮黴素B之 IMDM培養基）塗佈在96孔板上，然後於37°C，5%二氧化 碳下培養2小時後，添加試驗化合物。 將試驗化合物溶解於100% Me2SO，製成10 mM備用溶 液，典型地取12 μΐ該等溶液進一步稀釋於1000 μΐ IMDM 培養基（無FCS)中。隨後一系列稀釋1 : 1，得到10個點之 效應曲線。各取100 μΐ稀釋液加至96-孔板各孔中。本分析 法採用僅使用媒劑及參考化合物之適當對照組。Me2SO之 最終濃度為0.4%。 在於37°C，5%二氧化碳下培養22小時後，取50 μΐ上清 液移至圓底96-孔聚丙烯板，來檢測Αβ42。添加50 μΐ分析 緩衝液（50 mM 之 Tris/Cl，ρΗ7.4，60 mM氯化納 ’ 0.5% BSA，1% TWEEN 20)至孔中，接著添加100 μΐ檢測抗體 (釕基化Αβ42-特異性抗體ΒΑΡ15，0.0625 pg/mL分析緩衝 液）。取50 μΐ捕捉抗體預混合物（生物素基化6E10抗體，1 pg/mL)與塗佈抗生物鏈菌素之磁性珠粒（Dynal Μ-280， 0.125 pg/mL)於室溫下先預培養1小時後，再加入分析板 中。分析板於室溫下振盪培養3小時，最後根據製造商操 作指南（Bioveris)，於Bioveris M8分析儀上讀取數據。 化合物毒性係採用色比分析法，根據製造商操作指南， 143345.doc -18- 201022249
追縱經過化合物處理之細胞之細胞活性（CeUTiter 96TM AQ法，Promega)。簡言之，取出5〇 μ1細胞培養物上清液 供檢測Αβ42後’添加2〇 μ1 lx MTS/pES溶液至細胞中且於 37C，5%二氧化碳下培養3〇分鐘，然後於49〇 nm下記錄 光密度。 針對Αβ42分泌之抑制性之IC5〇值係採用xl擬合4 〇軟體 (IDBS)進行非線性回歸擬合分析法計算。
較佳化合物顯示ic：5Q<1 〇(μΜ)。下表描述分泌酶抑制 性之相關數據： 實例編號 體外IC5〇 (μΜ) 實例編號 體外IC50 (μΜ) 2 0.19 13 0.20 3 0.38 16 0.23 4 0.87 17 0.12 --- < 0.25 19 0.91 6 0.95 ---- 21 0.93 7 0.70 23 0.16 9 0.45 -----— 0.32 25 --—---— __072 26 0.59 ‘、gΝ作為藥劑應用， 例如用於藥物製劑。藥物製劑可經口 仅卞，例如·呈錠 劑、包衣錠劑、糖錠、硬與軟膠囊 .、 ^ 岭液、乳劑或懸浮液 的形式。然而，亦可經直腸（例如： 呈栓劑形式）、非經腸 式（例如：呈注射溶液形式）投藥。 式I化合物可與醫藥惰性、盔機哎 …、俄次有機栽體製成藥物製 143345.doc •19· 201022249 劑。可使用赫_ _ , 其鹽等作為例如，、諸=搬粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或 囊之載體。用鍵I、包衣鍵劑、糖旋、硬與軟膠 脂肪、本;人/囊之s適載體為例如，植物油、蠛、 月曰肪、+固態及液態多元醇等… 定，軟膠囊通當X愛西 〜而’依活性物質性質而 載體為例如，Γί 。用於製備溶液及糖聚之適當 適當載體為例如，'天3二油、植物油等。用於检劑之 態多元醇等。 一戈硬化油、壞、脂肪、半固態或液 乳==可再包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、 衝劑、樁4味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩 物質：π劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值之 本發明之目標亦為一種包含式I化合物或其醫藥可 種=晴性載體之藥劑，及其製法，其包括將二種J —工匕合物與/或其醫藥可接受酸加成鹽及若需要時，與 =或多種其他有治療學價值之物質，連同-種或多㈣ '、性載體共同製成蓋倫投藥形式。 根據本發明式1化合物及其醫藥可接受鹽基於其對八泌 抑制性，有利於控制或預防諸如阿爾茨海默氏病：疾 劑量可在大範圍内變化，且當然必須依各特定情況之個 人需求調整。通式1或相應量之其醫藥可接受鹽針對成人 之口服劑量在約0.01 mg至1000 rng/曰之間改變。每日劑量 可呈單—劑量投予或分次投予，此外，若有指示時，亦可 143345.doc 201022249 以超出上限。 錠劑調配物（濕法製粒） 項目 成分 mg/錠劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 無水DTG乳糖 125 105 30 150 3. 改質澱粉(Sta-Rx)1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製造步驟 1. 混合項目1、2、3及4之後，使用純水製成粒狀。 2. 於50°C下乾燥顆粒。 3. 顆粒經合適研磨設備研磨。
4.添加項目5， 然後混合3分鐘；在適壓下壓縮。 膠囊調配物 項目 成分 mg/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製作步驟 143345.doc -21 - 201022249 U採用合適攪拌器混合項目1、2及3共30分鐘β 2.添加項目4與5，然後混合3分鐘。 3·填入合適膠囊中。 實例1 (4,6_二甲氧基-[1，3,5】三嗪-2-基）-[3-甲氧基·4_(4_甲基_咪 嗅-1-基苯基】-胺
a) 甲氧基-4-頌基-苯基）_4_曱基-1Η-咪唑 於80°C在氮氣氛圍下攪拌含於DMSO(0.86 mL)之2-氯-5-硝基苯曱醚（187 mg，1 mmol)、4-曱基-1H-咪唑（335 mg， 4 mmol)及氫氧化鉀（99 mg，1.5 mmol)之溶液5 h。冷卻至 2〇°C後，將反應倒至冰水上。有沉澱形成，然後攪拌懸浮 液15 min。濾出固體’用水沖洗，再溶解於二氣甲烷，經 過硫酸鈉乾燥’過濾’減壓蒸發溶劑，產生黃色固體。粗 產物採用二氯f烷/甲醇（19::丨v/幻為洗提液，經矽膠純 化，得到標題化合物之淺黃色固體（106 mg，45%)。或 者’亦可由粗產物從乙醚中結晶得到產物。 MS ISP (m/e): 234.3 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.〇〇 (Sj 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s，3H)。 143345.doc •22- 201022249 b) 3_甲氧基-4-(4-甲基·咪唑-1-基）-苯胺 於氳氣氛圍及20。(：下，在10¾鈀碳（0.25 g)之存在下攪拌 溶解於乙醇（U〇 mL)之1-(2-曱氧基-4-硝基-笨基）_4_曱基_ 1H-咪唑（2,52 g，10.8 mmol)3.5 h，過濾除去觸媒之後， 用乙醇洗滌。濾液減壓蒸發排除溶劑。粗產物採用二氯甲 烷/甲醇（19:1 v/v)為洗提液，藉矽膠純化。取含產物之部 分懸浮於乙醚中，攪拌15 min，過濾，然後乾燥，得到標 Φ 題化合物（1·72 g ’ 78〇/〇之黃色固體。 MS ISP (m/e): 204.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s，3H)。 c) (4,6-二甲氧基-[1，3,5】三嗪_2·基）_[3_甲氧基_4_(4甲基_ 咪唑-1-基）-苯基】-胺 在氬氣氛圍下，將醋酸纪（5.0 mg, 0 022 mmol)與（2-聯 Φ 苯）二環己基膦（16 mg，〇·〇46 mmol)溶解於二氧雜環己烷 (2 mL) ’然後於20 C授拌1〇 min。於2(TC及氮氣氛圍下， 添加該溶液至裝有3-甲氧基_4_(4_甲基_咪唑基）_苯胺 (116 mg，0.57 mmol)、2-氯-4,6_ 二甲氧基 _1Λ5•三嗪（1〇〇 mg，0.57 mmol)及碳酸鉀（1.57 g，η 4 咖〇1)之3 μ二氧 雜環己烷之燒瓶中。所得混合物在氬氣下回流過夜，倒入 氣化鈉飽和水溶液中，用乙酸乙酯萃取3遍。乾燥有機 層，蒸發，殘餘物採用二氯甲烷/曱醇（98:2 v/v)為洗提 液，藉矽膠管柱層析方法純化，得到標題化合物（18 mg， 143345.doc -23- 201022249 9%)之黃色固體。 MS ISP (m/e): 343.0 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=10 3i (s完峰， 1H)’ 7.85 (s，1H), 7.30 (s，2H)’ 7.06 (s，1H)，3.94 (s寬峰， 6H), 3.80 (s，3H)，2.14 (s，3H)。 實例2 N-(4-氣-苯基）-6-曱氧基-Ν’-[3·甲氧基_4_(4_甲基_咪哇 基）-苯基]-[1，3,5]三嗪-2,4-二胺
a) (4-氣-6-甲氧基-[1，3,5]三嗪_2_基）_[3_曱氧基_4(4甲基_ 咪唑-1-基）-苯基卜胺 添加三乙胺（0.23 ml，1.62 mmol)至3-甲氧基-4-(4-甲某 咪唾-1-基）-苯胺（300 mg，1.48 mmol)之5 ml甲酵溶液中。 混合物於冰浴中冷卻，然後添加2,4·二氣_6_曱氧基_[135] 三嗪（266 mg，1.48 mmol)。於〇°C下攪拌混合物i h。過濾 排出所得沉殿，然後乾燥，得到標題化合物（3丨7 mg， 62%)之淺褐色固體。 MS ISP (m/e): 345.3 (100) & 347.2 (40) [(M+H)+]。 H NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=l〇.85 (s寬峰， 1H)，7.78 (s寬峰，ih)，7.71 (s, 1H)，7 45_7 2〇 (m, 2H), 7.09 (s，1H)，4.00 (s 寬峰 ’ 3H)，3 82 (s, 3H)，2 16 (s， 143345.doc 201022249 3H) » b) N-(4-氣-苯基）-6-甲氧基-N，-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑_ 1-基）苯基】-[1，3,5】三嗪_2,4_二胺 類似於實例lc，自（4-氣-6_甲氧基_[1，3,5]三嗪-2-基）-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-i_基）_苯基]-胺與4_氯苯胺製備標 題化合物’獲得15°/。產率之無色固體。 MS ISP (m/e): 438.2 (1〇〇) & 440.3 (37) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13? 300 MHz): δ (ppm)=7.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H)，7.46 (s 寬峰，1H)，7.35-7.05 (m，6H), 6.88 (s，1H)， 4.01 (s，3H)，3.38 (s寬峰，3H)，2.30 (s, 3H)。 實例3 [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-i_基）·苯基】_丨4_甲氧基_6气2_三 氟甲基-苯氧基）-[1，3,5】三嗪-2-基卜胺
取（4-氣_6_曱氧基·π，3,5]三嗪_2_基）_[3甲氧基甲 基-咪唑-1-基）-苯基]-胺（70 mg，〇.2 mm〇l)、2_經基=氣甲 苯（34 mg ’ 0.21 mmol)及碳酸鉀（31 mg，〇1λ δ υ.22 mmol)之 5 mi 乙腈混合液回流過夜。添加水至混合液中 屋物用乙酸乙 酯萃取，濃縮’用乙醚磨製純化，得 J诛題化合物（43 mg，45%)之無色固體。 MS ISP (m/e): 473.2 (100) [(M+H)+]。 143345.doc •25- 201022249 H NMR (CDC13, 300 MHz)： δ (ppm)=7.72 (d, 1H), 7.62 (t, 2H)，7.50 (s 寬峰’ 1H)，7 39 (t，1H), 7 35 7 25 (m，2H)， 7.10 (s寬峰，1H)，6.85 (s寬峰，1H)，4 〇〇 (s，3H)，3.85 & 3.05 (兩個 s，全部 3H), 2 29 (s，3H)。 實例4 [4-(4-氟-苯氧基•甲氧基_丨13 5】三嗪_2基】_【3甲氧基·4_ (4-甲基-咪峰_；[_基）_苯基卜胺
類似實例3 ’自（4-氣_6_甲氧基-[uj]三嗪-2-基）-[3_曱 氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）_苯基]-胺及4_氟苯酚製備標題 化合物。採用乙酸乙酯為洗提液，藉石夕膠管柱層析方法純 化，得到標題化合物，為52%產率之黃色固體。 MS ISP (m/e): 421.4 (100) [(M+H)+]。 lU NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.62 (s} 1H), 7.55-6.90 (m, 8H)，4.00 (s，3H)，3.70 (s寬峰，3H)，2 3〇 (s， 3H)。 實例5 N-(4-氣-苯基）-6_甲氧基·Ν’-[3_甲氧基<(4甲基味峻 基）-苯基]-N-甲基-[1，3,5]三嗪-2,4-二胺
143345.doc -26- 201022249 類似實例lc ’自（4-氣-6-甲氧基-[1，3,5]三嗪-2-基）-[3-曱 氧基-4-(4-甲基-咪唑_1_基）_苯基]_胺與4_氣_；^_曱基苯胺製 備該化合物。採用乙酸乙酯為洗提液，藉si_NH2矽膠 (Isolute)管柱層析方法純化，得到標題化合物，為14%產 率之無色固體。 MS ISP (m/e): 452.2 (100) & 454.2 (39)[(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.62 (s, 1H), 7.3g (d 2H)，7.30-6.80 (m，6H)，6.85 (s，1H)，3.95 (s 寬峰，3H) 3.65 (s 寬峰，3H)，3.51 (s，3H)，2.30 (s，3H)。 實例6 [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基卜甲氧基_6_(3,4 $ 二氣-苯氧基）-[1，3,5】二唤-2 -基】胺
n卞N /0 Cl 類似實例3，自（4 -氣-6-甲氧基- [1，3,5]三嗓-2 % )-[3. m 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺與3,4 5_三^ - 本酚製備 該化合物。採用乙酸乙酯為洗提液，經矽膠層折方去 ^ 到標題化合物，為25%產率之無色固體。 ’ # MS ISP (m/e): 457.5 (100) [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7 64 (s i t. ，H)， 7.55 6.85 (m，6H)，4.02 (s，3H)，3.71 (s寬峰，3H)，3 5l , (s，3H) 2.30(s，3H)。 J， 143345.doc •27- 201022249 實例7 【3·甲氧基甲基-味啥小基）苯基】♦甲氣基·6_旅咬 1-基-[1，3,5】三嗪_2-基）_胺 Ϋ I Η：Χ7Ν
ο 類似實例1C ’自（4_氣-6-甲氧基-[1，3,5]三嗪_2_基）[3甲 氧基-4·(4_曱基·咪唑-1-基）_苯基]-胺與哌啶製備該化合 物。採用乙酸乙酯為洗提液’藉Si-NH2矽膠（Isolute)層析 方法，得到標題化合物，為22°/。產率之無色固體。 MS ISP (m/e): 396.1 (100) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (s，3H)，3.85 (s, 3H)，3.81 (t寬峰，々η), 2.30 (s, 3H)， 1.75-1.65 (m 2H)，1.65-1.55 (m，4H)。 實例8 6-氣-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑小基）·苯基】_N，，N，_二甲 基-[1，3,5]三嗪-2,4-二胺
將（4-氣-6-甲氧基-Π，3,5]三唤-2-基）_[3_曱氧基_4-(4-曱 143345.doc -28- 201022249 基米唾_1_基）-苯基l·胺（800 mg，3.94 mmol)溶解於10 ml 曱醇’然後在冰浴中冷卻。添加三乙胺（〇 6 ml，4.33 mmol) ’接著添加（46_二氯-[135]三唤_2基）·二甲基胺 (760 mg ’ 3.94 mmol; Chem.Pharm.Bull.45, 291(1997))。於 〇°C下攪拌所得漿液i小時，然後過濾，得到標題化合物， 為57%產率之淺褐色固體。 MS ISP (m/e): 360·2 (100) & 362·3 (46) [(M+H)+]。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=10.22 (s 寬峰’ 1H)，7.90 (s寬峰，1H)，7·68 (s，1H)，7 35·7 i5 ⑼，2h)， 7.06 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2 13 (s, 3H) 〇 5 實例9 •基]-[3-甲氧 [4-(2,4- 一氣-苯氧基）-6-甲氣基-[1，3,5]三嗅_2 基-4-(4-甲基-咪唑_1_基苯基】·胺
類似實例3，自（4_氯-6-甲氧基_[1，3,5]二喊。 一荣'~2'基）-[3-甲氧 基_4·(4-甲基-咪唑·丨-基）_苯基]-胺與2 4 _ l τ孔 一氣酚製備該化人 物。採用乙酸乙酯為洗提液，藉矽膠層析方、π 合物，為8 1%產率之無色固體。 法得到標題化 MS ISN (m/e): 471.4 (100) [(M-Η)·]。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): 8(ppm)=7 62 • (S，1H)，7.48 (d, 143345.doc -29- 201022249 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (s 寬峰，3H)，2.30 (s，3H)。 實例10 [3-甲氧基-4-(4-甲基-嗓唑小基）_苯基】_[4_(2-三氟甲基-苯 氧基）-丨1，3,5】三嗪-2-基]_胺
a) (4·氣-[1，3,5】三嗪-2·基）-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1· 基）-苯基]-胺 類似實例2a ’自3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）-苯胺及 2,4-二氣-1,3,5·三嗪製備該化合物。該化合物從甲醇中沉 澱，產率50%。 MS ISP (m/e): 317.1 (1〇〇) & 319.2 (38) [(M+H)+]。 NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=10.90 (s，1H)， 8.68 (s寬峰，1H)，7.73 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7.36 (s, 1H)， 7.09 (s，1H)，3.81 (s，3H), 2.15 (s，3H)。 b) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑_l_基）-苯基】_[4_(2_三氟甲基 苯氧基）-[1，3,5]三嗪_2-基]-胺 類似實例3，自（肛氯-[I，3,5]三嗪_2_基）_[3_曱氧基 甲基-咪唑-1-基）·笨基]•胺與2·羥基三氟曱笨製備哼化i 物。採用乙酸乙酯為洗提液，藉矽膠層析方法得到俨b 〇 合物，為33%產率之無色固體。 喊化 143345，doc -30- 201022249 MS ISN (m/e): 441.4 (100) [(M-Η)·]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.57 (s寬峰，1H)， 7.74 (d，1H)，7.70-6.90 (m，8H)，6.86 (s，1H)，3.75與 3.13 (兩個寬峰s，全部3H)，2.29 (s，3H) 實例11 N-(4-氣-苯基）_N，_【3_甲氧基·4_(4·甲基-咪唑-^基）苯基卜 Ν-甲基-【1，3,5】三嗪-2,4-二胺
CI 類似實例lc，自（4_氣-[1，3,5]三嗪-2-基）-[3_甲氧基-4-(4-曱基米嗤-1-基）·苯基]-胺及4-氣-N-曱基笨胺製備該化合 物。採用乙酸乙酯為洗提液’藉Si-NH2矽膠（Is〇iute)層析 方法得到標題化合物，為23%產率之無色固體。 MS ISN (m/e): 420.3 (100) & 422.4 (29) [(M-Η)·]。 也 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.32 (s 寬峰，1H), 7.62 (s，1H)，7.40 (d，2H)’ 7.28 (d，2H), 7.12 (s 寬峰，2H)， 7.00 (s寬峰，1H)，6.86 (s, 1H)，3.72 (s寬峰，3H)，3,53 (s 3H) 實例12 【3-曱氧基-4-(4-甲基-味唑-1-基）-苯基]·μ·甲氧基咕咬_ 3-基氧）-[1，3,5】三嗪-2-基]-胺 143345.doc •31 · 201022249
類似實例3，自（4-氯-6-甲氧基4i，3,5]三嗪-2-基）-[3_甲 氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）·苯基l·胺與3-羥基吡啶製傷該 標題化合物。其採用乙酸乙醋為洗提液，藉Si-NH2矽膠 (Isolute)管柱層析方法純化’得到標題化合物，為21。/〇產 率之黃色固體。 MS ISN (m/e): 404.6 (1〇〇) [(M-Η)·]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.57 (d, 1H), 8 S3 (dxd，1H)，7.65-7.50 (m, 2H)，7.40-7.30 (m，2H), 7.25-6 9〇 (m，2H)’ 6.86 (s，2H)，4.01 (s，3H)，3.73 & 3.62 (兩個寬蜂 s，全部 3H)，2.29 (s，3H)。 實例13 [4-(2-氣-吡啶-3·基氧）-6-甲氧基-【1，3,5】三嗪_2_基】-[3甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑•基）_苯基卜胺 I 〇
類似實例3，自（4-氣·6_甲氧基'[U/]三嗪-2-基）-[3-甲 氧基基々哇小基）_笨基卜胺與2备3·經基咐咬製 備^丁題化。物。其採用乙酸乙酿為洗提液，藉Si-NH2石夕 :(二帆層析方法純化，得到標題化合 ⑽ 產率之黃色固體。 143345.doc •32- 201022249 MS ISN (m/e): 484.6 (100) [(M-Η) ]。 4 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7.75_7 5〇 (m，3H)， 7.40-0.80 (m，5H)，3.87 & 3.73 (兩個 s，全部 3H), 3.27 & 3.22 (兩個 s，全部 3H)，2.30 (s，3H)。 實例14 [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基卜[4甲氧基_6_(2甲 基-吼啶-3-基氧）-[1，3,5]三嗪-2-基卜胺 Φ 類似實例3，自（4_氣_6_曱氧基·π，3,5]三嗪2_基）_[3_甲 氧基·4-(4-甲基·味唾-1·基）-苯基]-胺與3-經基-2-甲基D比咬 製備該標題化合物。其採用乙酸乙酯為洗提液，藉 石夕膠（Isolute)管柱層析方法純化，得到標題化合物，2 34%產率之黃色固體。 w ❿ MS ISP (m/e): 420.2 (1〇〇) [(M+H)+；|。 lU NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.44 (d, 1H), 7.62 (§ 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35-7.05 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 4.〇1 , •3印，3.83&3.58(兩個寬峰8’全部311)，2„2二 • (s，3H)。 ，. 實例15 2-基H3-甲氧基-4-(4-甲基·味唾小基）_苯基]胺 143345.doc -33- 201022249
類似實例lc，自（4_氣_6_甲氧基_π，3’5]三唤_2基）[3甲 氧基冬(4_甲基“米唾七基）苯基]胺與順Μ二甲基嗎琳 製備該標題化合物。其採用乙酸乙自旨為洗提液，藉Si_NH2 碎膠（IS〇1Ute)管柱層析方法純化，得到㈣化合物，為 58%產率之黃色固體。 MS ISP (m/e): 426.3 (1〇〇) [(m+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.68 (s，1H)，7.63 (s， 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.60 (d 寬峰 ’ 2H)，3.96 (s，3H), 3·86 (s，3H), 3.70-3 50 (m，2H)， 2.62 (t寬峰，2H)，2.30 (s，3H), 1·24 (d，6H)。 實例16 [4-異丙氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基）-【1，3,5】三嗪_2_基]_[3_ 甲氧基-4-(4-甲基·咪唑-1-基）-苯基]-胺
a) (4·氣-6-異丙氧基-[1，3,5]三嗪-2-基）-[3-甲氧基-4_(4-甲 基-咪哇-1-基）-苯基]-胺 類似實例2a，自3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）-苯胺與 2,4-二氣-6-異丙氧基-[1，3,5]三嗓（Synth· Commun. 24，2153 143345.doc -34- 201022249 (1994))製備該標題化合物。該化合物從曱醇中析出锋曰， 為41%產率之淺褐色固體。 MS ISN (m/e): 373.3 (100) & 375.4 (33) [(M-Η)·]。 4 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=l〇.78 (s寬峰， 1H), 7.71 (s，1H)，7.63 (s 寬峰，1H)，7.40-7.20 (m，2H) 7.08 (s, 1H), 5.28 (sept, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) 1.35 (d, 6H)。 參 b) [4-異丙氧基-6-(2-三敗甲基-苯氧基卜[1，3,5]三嗪基卜 [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺 類似實例3，自（4-氣-6·異丙氧基-[1，3,5]三嗪-2-基）_[3_ 甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺及2-羥基三氟甲苯 製備該化合物。採用乙酸乙酯為洗提液，經石夕膠層析方法 得到標題化合物，為99%產率之無色固體。 MS ISP (m/e): 501.3 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.60 (s，1H)，7.55- Φ 7.30 (m, 4H), 7.15-6.85 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (m 1H)，3.52 (s，3H), 2.29 (s, 3H)，1.36 (d; 6H)。 實例17 N-(4-氣苯基）-6-異丙氧基-N，-【3-甲氧基-4-(4-甲基-味唾_ 1-基）-苯基]-N-甲基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺
143345.doc 35- 201022249 類似實例1e ’自（4·氣-6-異丙氧基-Π，3,5]三嗓、2·基）_[3_ 甲氧基-4-(4-甲基.咪唾小基）_苯基]-胺與4_氯|曱基苯胺 製備該化合物。採用乙酸乙S旨為洗提液，經Si-NH2石夕穋 (Is〇lute)層析方法得到標題化合物，為27〇/。產率之益色固 體。 MS ISP (m/e): 480.3 〇〇〇) [(m+h)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.60 (s, ih), 7.4Ο-7.35 (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.15-6.90 (m, 3H), 6.85 (S} 1H)，5.21 (S 寬峰，1H)，4.你 3-30 (s very 寬峰 ’ 3H)，3 51 (s，3H)，2.30 (S，3H)，1.36 (s寬峰，6H)。 ， 實例18 [3-甲氧基-4-(4-甲基-味唾苯基】-(4_甲氧基_6甲基· [1,3,5]二唤-2·基）-胺
a) 2·氱-4-曱氧基_6·甲基_丨135】三嗪 取 2,4_ 二氣 _6_ 甲氧基-1，3,5-三唤（l.〇g，5.56随〇1)於10 ^^二氧雜環己烷中之溶液，用12莫耳濃度二甲基鋅之甲 笨溶液（4.63ml，5.56_υ處理。於室溫下_混合物過 夜，倒入H)0 nd水中，然後用乙酸乙醋萃取。其採用庚烧/ 乙酸乙S旨（9:1 Wv)為洗提液’經㈣層析方法得到標題化 合物（225 mg ’ 25%)之無色固體。 143345.doc -36- 201022249 MS (m/e): 159.0 (32) [(M+)]。 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=4.〇〇 (s，3H)，2 51 (s, 3H) 〇 b) [3 -甲氧基-4-(4-甲基-喃咬-1-基）-苯基】_(4·甲氧基_6甲 基-[1，3,5】三嗪-2-基）-胺 類似實例lc ’自3 -甲氧基-4-(4-甲基-η米唾_1_基）_苯胺與 2-氣-4-曱氧基-6-曱基-[1，3,5]三嗓製備該化合物。其採用 乙酸乙酯為洗提液’經Si-NH2(Is〇lute)層析方法純化，得 到32%產率之淺黃色固體標題化合物。 MS ISP (m/e): 480.3 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)，7.21 (d，1H)，7.08 (dxd，1H)，6.88 (s, 1H)，4.03 (s, 3H)，3.87 (s, 3H)，2.48 (s, 3H)，2.29 (s, 3H)。 實例19 (4,6 一異丙氣基_[i，3,5】三嗓_2_基）_[3甲氧基_4_(4甲基· φ 咪唑-1-基苯基卜胺
在2丙醇中（321 mg，5·34 mmol)加入金屬鈉（9 mg，0.39 mmol)。所得烷醇鹽溶液用（4_氣冬異丙氧基三嗓_
7 mmol)處理。所得混合液回流3小時。加水後，用乙酸 143345.doc •37- 201022249 乙醋萃取產物。粗產物採用乙酸乙酯為洗提液，經Si_NH2 矽膠（Isolute)層析方法純化，得到標題化合物（71 mg， 67%)之無色固體。 MS ISP (m/e): 399.2 (100) [(m+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.08 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 (sept., 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 1.40 (d，12H)。 實例20 6-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基）_N，_【3_甲氧基_4_(4_甲基咪 嗤-1-基）-苯基]-N-甲基-[l，3,5]三嗪-2,4-二胺
類似實例lc，自（4 -氣-6-曱氧基-[1，3,5]三。秦-2 -基）-[3 -曱 氧基-4-(4-曱基-咪唑_ι_基苯基卜胺與氧乙基）曱胺 製備該化合物。用乙酸乙酯為洗提液，經Si_NH2矽膠 (Isolute)層析方法純化，得到標題化合物，為5 1%產率之 淺黃色固體。 MS ISP (m/e): 400.2 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.78 & 7.65 (兩個 s， 全部 1H)，7.63 (d，1H)，7.16 (d，1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.87 (s, 1H)，3.96 & 3.94 (兩個 s，全部 3H), 3.85 (s，3H), 143345.doc -38- 201022249 3.90-3.75 (m，2H)，3.15_3 〇5 (m，2H)，3 % & 3 35 (兩個$， 全部 3H)，3.26 & 3_23 (兩個 s，全部 3H)，2 29 (s，3h)。 實例21 (l-{4-甲氧基甲氧基_4_(4_甲基味唑^基卜苯胺基】 [1，3,5】三嗪-2-基卜哌啶_4_基）乙酸乙酯
〇 取含（4-氣冬曱氧基_[1，35]三唤_2_基）[3_甲氧基_4_(心 曱基-咪口坐-1-基）·苯基]一胺（100 mg，0 29咖〇1)與2十辰咬_ 4-基）醋酸乙酯鹽酸鹽（63 mg，〇3〇 mm〇1)之3如曱醇之懸 浮液用二乙胺（0.13 ml，〇·92 mmol)處理。室溫下授拌混合 物3小時，濃縮，產物採用乙酸乙酯為洗提液，經矽膠層 析方法純化。單離出標題化合物之無色固體（137 mg， ❹ 99%)。 MS ISP (m/e): 482.3 (1〇〇) [(m+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz)·· δ (ppm)=7.68 (d, 1H)，7.62 (s， 1H)，7.16 (d，1H), 7.00-6.90 (m，2H)，6.87 (s，1H)，4.79 (d . 寬峰，2H)，4.15 (qa，2H), 3.94 (s, 3H)，3.84 (s，3H)， 2.92 (t寬峰，2H)，2 35_2 2〇 (m，5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.81 (d寬峰，2H)，135115 (m，5H)。 實例22 Ν·[3·甲氧基·4·(4_甲基-咪唑基苯基】_N，，N，二甲基_6_ 143345.doc -39- 201022249 (4-甲基-旅嗓_ι_基）_[13,5】三噪_2,4-二胺
將6-氣-N-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-i_基）·苯基]_N，，N，_ 一甲基-[1，3,5]二唤_2,4_ 二胺（1〇〇 mg，0.28 mmol)用 N-甲 基娘咬（0.31 ml ’ 2.78 mmol)處理。加熱混合物至5〇<5(：3〇 min，用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。採用乙酸乙酯為 洗提液’經矽膠層析方法純化，得到捭 ’ 保題化合物（114 mg，97%)之黃色膠質物。 MS ISP (m/e): 424.3 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.79 ίΗ 、’1H)，7.61 (d，
1H), 7.13 (d, 1H), 6·93 (dxd，1H)，6.86 “ , TT ^ 5 1H), 6.79 (s, 1H)，3.90-3.80 (m，7H)，3.15 (s, 6H)，2.43 ’ 〇寬峰，4H), 2.35 (s, 3H), 2_29 (s，3H)。 實例23 [4,6-雙-(2-三氟甲基-苯氧基）-[1，3,5】三嗪[3 4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺 -甲 氧基- C F r-
F 143345.doc •40- 201022249 a) (4,6_二氣-【1，3,5】三嗪-2-基）-【3-甲氧基-4-(4-甲基_咪唑-1-基）-苯基]-胺 將3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-卜基苯胺（1〇 g’ 4.92 mmol)與三乙胺（0.75 ml ’ 5·42 mmol)之1 5 ml曱醇溶液於冰 浴中冷卻，然後分批添加氰尿醯氯（889 mg ’ 4.82 mmol)。 於〇t：下攪拌混合物1小時。濾出沉澱’得到標題化合物 (1.115 mg，65%)之淺褐色固體。 MS ISP (m/e): 351.2(100) & 353.1 (56) [(M+H)+]。 ❿ NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=11.29 (s，1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (dxd, 1H), 7.13 (s, 1H)，3.81 (s，3H), 2.16 (s, 3H)。 b) [4,6·雙-(2-三氟甲基-苯氧基）-[1，3,5】三嗪-2·基】·丨3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺 取含2-經基三氟甲苯（95 mg’ 0.59 mmol)與碳酸鉀（87 mg，0·63 mmol)之 10 ml 乙腈之混合液用（4,6-二氣-[ι,3,5] ❿ 三唤-2·基）_[3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）_苯基]_胺處 理。懸浮液回流過夜，用水稀釋，然後用乙酸乙醋萃取。 採用乙酸乙酯為洗提液，經石夕膠層析方法得到標題化合物 (17 mg，10%)之淺褐色固體。 MS ISP (m/e): 603.2 (100) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.69 (d} 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.45-7.20 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.56 & 3.49 (兩個s，全部3H), 2.28 (s，3H)。 實例24 143345.doc -41 - 201022249 3-({4-甲氧基-6-丨3-甲氧基-4-(4-甲基-味唾-i_基）_苯胺基卜 [1，3,5】三嗪-2-基}-甲基-胺基）-丙烷-1,2-二酵
將（4-氣-6-甲氧基_[1，3,5]三嗪-2-基）-[3-甲氧基_4_(4-甲 基-味"坐-1-基）-苯基]-胺（100 mg，0.29 mmol)與 3 -甲基-1,2-丙二醇（606 mg ’ 5.76 mmol)之混合物於60°C下加熱2小 時。用水稀釋反應混合物，然後使用乙酸乙酯萃取。乾燥 有機相，濃縮，使用乙醚研磨，單離出標題化合物（85 mg，71 %)之淺褐色固體。 MS ISP (m/e): 416.3 (100) [(M+H)+]。 lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.75-7.60 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6,87 (s 寬峰，1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)，3.90-3.40 (m, 7H)，3.26 & 3.24 (兩個s，全部 3H)，2.29 (s，3H)。 實例25 [4-(4-氣-苄氧基）-6-甲基-【1，3,5】三嗪-2-基】-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基〗·胺
143345.doc 42- 201022249 於4-氣苄基醇（45 mg ’ 0.32 mmol)之10 ml四氫呋喃溶液 中添加金屬鈉（7 mg，0.30 mmol)。攪拌混合液直至鈉溶 解。添加（4_氣-6-曱氧基-[1，3,5]三嗪-2-基）-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-i_基）_苯基]_胺（1〇〇 mg，0.29 mmol)之後， 混合液回流4小時，用水稀釋，然後藉乙酸乙酯萃取。產 物採用乙酸乙酯為溶劑，經Si-NH2(Isolute)層析方法純 化，得到標題化合物（26 mg，20%)之無色固體。 MS ISP (m/e): 453.2 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7.64 (s，1H), 7.50 (s 寬峰 ’ 1H)，7.45-7.25 (m，5H)，7.20 (d，1H)，7.10 (d，1H)， 6-88 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) 〇 實例26 甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯胺基卜 [H5】二嗓_2-基}-旅咬-4-基）-乙酸
取4-哌啶乙酸鹽酸鹽（381 mg，2.12 mmol)懸浮於1〇 ml 甲醇中。添加三乙胺（0.9 ml ’ 6.45 mmol)後，接著添加（4_ 乳-6-甲氧基_[ι，3,5]三唤-2-基）-[3 -甲氧基- 4-(4_T基-P米唾_ 1-基）-苯基]-胺（7 〇〇 mg，2.02 mmol)。於室溫下擾拌所得 反應混合物過夜，濃縮，然故採用二氣甲烷/甲醇（95 : 5 143345.doc •43· 201022249 v/v)為洗提液，經si-NH2(Isolute)管柱層析。單離出之粗產 物進一步在水中多次研磨純化，得到最終化合物（792 mg ’ 87%)之淺褐色固體。 MS ISN (m/e): 452.2 (1〇〇) [(M_H)·]。 H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (pptn)=12.20 (s寬峰， 1H)，9.72 (s, 1H)，7.89 (s，1H)，7.67 (d, 1H)，7.30-7.15 (m， 2H), 7.04 (s，1H)，4.65 (s 寬峰，2H)，3.86 (s，3H), 3.79 (s， 3H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05- 1.90 (m，1H)，1.74 (d寬峰 ’ 2H), 1.25-1.05 (m，2H)。 實例27 (1-{4-丨4-(2-氣-nb啶-3-基氧）-6-甲氧基-[l，3,5]三嗪_2-基胺 基]-2-甲氧基-苯基}-1Η-味蜂-4·基）-曱醇
a) [1-(2-甲氧基-4-確基-苯基）_ih-咪峻-4-基】-甲醇 取1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯（ι·〇 g，5 8 mm〇1)、（1H_咪 唾-4-基）-曱醇（602 mg，6.1 mm〇l)及碳酸鉋（2 86 g，8.8 mmol)之40 ml乙腈之混合液回流過夜。真空濃縮反應混合 液’用水稀釋’然後藉乙酸乙酯萃取。採用乙酸乙醋為洗 提液，經Si-NH2(IS〇lme)層析方法得到標題化合物之黃色 固體。 MS ISP (m/e): 250.1 (51) [(M+H)+]。 143345.doc -44 - 201022249 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.00-7.85 (m, 3H), 7.45 (d，1H), 7.26 (d，1H)，4.70 (s, 2H)，4.01 (s, 3H)。 b) [1-(4-胺基-2-甲氧基-苯基）-iH-咪唾-4-基】甲酵 取[1-(2-曱氧基-4-石肖基-苯基）-1 Η-0米嗤-4-基]-甲醇（5〇〇 mg ’ 2.0 mmol)與無水氣化亞錫（2.35 g，10.4 mmol)懸浮於 40 ml乙酸乙酯與20 ml曱醇之混合液中。將反應混合物回 流1小時，冷卻至室溫，然後用碳酸氫鈉水溶液稀釋。藉 ❹ 乙酸乙酯萃取’得到標題化合物（3 11 mg，7 1 %)之黃色黏 稍油狀物。 MS ISP (m/e): 220.1 (46) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.61 (s, 1H), 7.〇l (d, 2 H)，6.35-6.25 (m，2H), 4.66 (s，2H)，3.85 (s 寬峰，2H)， 3.77 (s，3H)。 c) {1·[4-(4-氣-6-甲氧基-[1，3,5]三嗓-2-基胺基）_2-甲氧基_ 苯基】-1H-咪唑-4-基卜甲酵 遠化合物類似實例8係由[1-(4-胺基-2-曱氧基_笨基）_ih_ 咪唑-4-基]-甲醇、三乙胺及2,4-二氣-6-甲氧基•三嗓 製備。單離標題化合物，為61%產率之褐色固體。 - MS ISN (m/e): 361.3 (100) & 363.4 (34) [(M-Η)-]。 4 NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=l〇.86 (s寬峰， 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45-7.25 (m, 2H), 7.22 (s5 1H), 4.93 (t 寬峰，1H)，4·39 (d寬峰，2H)，4.00 (s，3H)，3.82 (s，3H)。 d) (l-{4-[4-(2-氯-咕啶-3_基氡）-6·甲氧基-[1，3,5]三嗪_2_基 胺基】-2-甲氧基-苯基}-1Η-咪唑-4-基）-甲醇 143345.doc •45- 201022249 該化合物係類似實例3，由{l-[4-(4-氣-6-甲氧基_[ι，3,5] 三嗪-2-基胺基）-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-4-基卜甲醇與2_ 氣-3·羥基吡啶製備。單離標題化合物，為43%產率之淺褐 色固體。 MS ISP (m/e): 220.1 (46) [(M+H)+]。 4 NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=l〇.50 (s 寬峰， 1H), 8.39 (dxd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90-7.65 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.40-7.10 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)，3_80 (s 寬峰，3H)。 實例28 [4-(2 -氣比咬-3-基氧）-6-甲氧基-[1,3，5】三嗓-2-基]-(4-味 峻-1-基-苯基）-胺
a) (4-氣-6-甲氧基-[1,3,5】三嗪-2-基）-(4-咪唑-1-基-苯基）-胺 該化合物係類似實例8，由4-(咪唑-1-基）苯胺、三乙胺 及2,4-二氣-6-甲氧基·1，3,5-三嗪製備。單離標題化合物， 為84%產率之淺揭色固體。 MS ISP (m/e): 303.3 (100) & 305.2 (47) [(Μ+Η)+]。 4 NMR (DMSO-D6, 300 MHz)·· δ (ppm) = 10,82 & 10.70 (兩 個寬峰 s，全部 1H)，8.22 (s，1H)，7.90-7.60 (m，5H), 7·11 (s，1H), 3.97 (s，3H)。 b) [4-(2-氣-吼啶-3-基氧）-6-甲氧基-丨1,3,5】三嗪-2-基】-(4-143345.doc •46- 201022249 咪唑-1-基-苯基）·胺 該化合物係類似實例3，由（4-氯-6-甲氧基-[1，3,5]三嗪-2-基）-(4-咪唑-1-基-笨基）_胺與2_氣_3_羥基吡啶製備。單 離出標題化合物，為37%產率之無色固體。 MS ISP (m/e): 396.1 (1〇〇) & 398.2 (44Π(Μ+Η)+]。 JH NMR (CDC^, 300/MHz): δ (ppm)=8.37 (d, 1H), 7.81 (s, 1H)，7.60 (dxd，1H), 7.45-7.30 (m，4H)，7.30-7.20 (m，3H)， 4_00 (s，3H)。 實例29 (S)-2-({4-甲氧基-6-[3-甲氧基_4_(4_甲基_咪唑基）苯胺 基】-[1，3,5】三嗪-2-基}-甲基-胺基）-2·苯基-乙酵
手性 a) (R)-2-甲基胺基-2-苯基-乙酵 取虱化銘鐘（1 ·84 g ’ 43 mmol)懸浮於30 ml四氫η夫n南 中’且在冰洛中冷卻。在20分鐘時間内慢慢添加（r)_甲胺 基-苯基乙酸（1.0 g，6 mmol)之1〇 mi四氫呋喃之溶液。於 〇°C下攪拌所得混合物1小時，室溫下攪拌4小時然後回流 過夜。將混合物冷卻後’小心添加50 ml 15%之氫氧化鈉 水溶液使其水解。用乙酸乙酯萃取，得到油狀粗產物，採 用庚烷/乙酸乙酯（9:1 v/v)經矽膠層析方法純化，得到標題 化合物（0.36 g，產率=39%)之淺黃色油狀物。 143345.doc • 47- 201022249 MS ISP (m/e): 152.2 (100) [(M+H)+] » NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.4〇-7.25 (m, 5H), 3.75-3.35 (m, 3H)，2.36 (s，3H)，1.80 (s宽峰，2H)。 b) (S)-2-({4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基_咪唑基）_苯 基胺基】_[1，3,5】三嗪-2-基卜甲胺基）-2-苯基_乙酵 類似實例lc，自（4-氣-6-甲氧基-[1,3,5]三嗪_2-基）-[3-甲 氧基- 4-(4-甲基米<»坐_1_基）_苯基]_胺與（R)j甲胺基_2苯 基-乙醇製備該化合物。採用乙酸乙醋為洗提液，經si_ NH2矽膠（is〇iute)層析方法純化，得到標題化合物，為32% 產率之無色固體。 MS ISP (m/e): 462.2 (1〇〇) [(m+H)+]。 】H NMR (CDC13, 300 MHz)·· δ (ppm)=7.80-6.80 (m，10H)， 6.23 (d寬峰，11^)，4.35-4.05 (〇1，211)，3.97(<1, 311)，3.85-3.65 (m，3H)，2·99 (d，3H)，2 28 (s，3h)，i6i (s 寬峰，> 實例30 2-{4-甲氧基-6_[3_甲氧基_4_(4_甲基咪唑“基）苯胺基】_ [1’3’5]二嗅 _2_基}•丙 _2 -醇
a) 4-甲氧基_6_【3_甲氧基_4_(4甲基咪唑^基卜苯胺基】· [1，3,5]三嗪_2_甲酸甲酯 143345.doc 201022249 取（4-氯-6-曱氧基-[1，3,5]三嗪-2-基）-[3-甲氧基-4-(4-曱 基坐-1-基）-苯基]-胺（0.35 g，1.0 mmol)之7 ml曱醇與 3.5 ml乙酸乙酯混合液經三乙胺（0.21 ml，1·5 mmol)及參· (二亞苄基丙酮）二鈀二氣曱烷複合物（70 mg，0.09 mmol) 處理。轉移混合物至高壓釜，用一氧化碳沖洗，在5巴一 氧化碳壓力下’於80°C下維持20小時。冷卻及排除一氧化 碳之後’將混合物濃縮至約2 ml然後再用乙酸乙酯/甲醇 φ 9:1 v/v混合液稀釋。在冰箱中冷卻17小時後，產生標題化 合物沉澱，為鮮黃色固體。 產率=55%。 MS ISP (m/e): 371.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.80-7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s 寬 ，1H), 6.89 (s，1H), 4·12 (s，3H)， 4.03 (s，3H)，3.88 (s，3H), 2.30 (s，3H) 〇 b) 2-{4_甲氧基甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基）_苯胺 基】-[1，3,5】二嗓·-2-基}-2-丙醇 於室溫下，取含4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑_ 1-基）-苯胺基]-[1,3,5]三嗪-2-甲酸曱酯（1〇5 mg，0.28 . mmol)之2 ml四氫呋喃之漿液用3M甲基氣化鎂（〇 5 ml，1 5 mm〇l)之四氫呋喃溶液處理。於室溫下攪拌90分鐘後，在 該非均質混合物中添加20…水，使其水解。該混合物用 乙酸乙醋萃取，最終產物採用環己烷/乙酸乙酯（梯度60至 1 〇〇%乙酸乙酯），經Si_NH2(Isolute)層析方法純化。單離出 標化合物’為43%產率之無色固體。 143345.doc 49· 201022249 MS ISP (m/e): 371.2 (100) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.67 (s, 1H), 7.40 (s 寬峰 ’ 1H)，7.22 (s, 1H)，7.10 (s寬峰，1H), 6.90 (s，1H)， 4.22 (s寬峰，1H)，4.07 (s, 3H)，3.88 (s，3H)，2.31 (s，3H), 1.56 (s，6H)。 實例31 N-[3_甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）-苯基】_n，，N，-二甲基-6- (2-三氟甲基-苯氧基[ns】三嗪_2,4·二胺 〇Np
取含6-氣-N-[3-曱氧基-4-(4-曱基-味唑-1-基）_苯基]_ Ν' ’N — 曱基-[1，3，5]二0秦-2,4-二胺（200 mg，0.56 mmol)之 7 ml乙腈經2-經基-三氟甲苯（95 mg，0.59 mmol)及碳酸卸 (85 mg，0.62 mmol)處理。所得混合物回流攪拌5天。該混 合物接著用25 ml水稀釋，然後藉乙酸乙酯萃取。採用乙 酸乙醋為溶劑進行矽膠層析方法，隨後從甲醇中結晶，得 到標題化合物之無色固體（42mg，16%)。 MS ISP (m/e): 486.3 (1〇〇) [(m+H)+]。 HNMR(CDC13,300 MHz):S(ppm)=7.69(d，lH)，7.65-7.55 (m，3H)，7.40-7.30 (m，2H), 7.10 (d，1H)，7_00 (s，1H)， 6.93 (d寬峰’出)，6.85 (s，1H)，3.73 (s 寬峰 ’ 2H)，3.21 0, 3H)’ 3.09 (s，3H)，2.29 (s，3H)。 143345.doc •50- 201022249 實例32 [4-(4-氟-苯基）-6-甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基]-[3- f氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基）-苯基】-胺
將含（4-氯-6-甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基）-[3_甲氧基-4-(4-甲基-咪°坐-1-基）-苯基]-胺（150 mg，0.43 mmol)、4 -氟苯二 羥硼酸（67 mg，0.48 mmol)、肆-(三苯基膦）·鈀（2〇 mg， 0.02 mmol)與碳酸鈉（92 mg，0.87 mmol)之3 ml二氧雜環己 烷之混合物回流過夜。混合物用水稀釋，藉乙酸乙酿萃取 及採用乙酸乙酯為洗提液，經矽膠層析方法純化，得到找 題化合物之無色固體（84 mg，產率=47%)。 MS ISP (m/e): 486.3 (100) [(M+H)+]。 1h NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.49 (t寬峰，2H) 7·69 (d，2H)，7.40 (s寬峰，1H)，7.25-7.10 (m，4H)，6 91 (s 1H)，4.12 (s，3H)，3.91 (s，3H)，2.32 (s，3H)。 實例33 [4-氣-6-(4-氣-苄基）-[1，3,5】三嗪-2-基卜[3_甲氧基·4_(4甲 基-咪唑-1·基）-苯基】-胺
CI 143345.doc -51 201022249 a) 2,4-二氣-6-(4-氣-苄基）·[1，3,5]三嗪 自含4 -氣苄基氣（3.94 g，24.0 mmol)之乙_ (60 mL)溶液 中取一份溶液（12 mL)添加至旋屑鎂（0.58 g，24 mmol)與乙 醚（20 mL)之混合物中。將混合物加熱至回流，而後接著 於20至30°C下，在1 h内滴加其餘溶液。於20°C下持續授 拌2小時，然後於1〇至15艺下，在15 minR滴加新鮮製備 之格林溶液至經冰浴冷卻之氟尿醯氯（3.76 g，20 mmol)之 甲苯（40 mL)溶液中。於〇。(：下攪拌反應混合液1 h，然後在 2 h内回溫至20°C。於20°C下繼續攪拌15 h。將反應混合液 倒至飽和氯化銨水溶液上，然後使用乙酸乙酯萃取混合 物。有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑❶殘 餘物於20°C下與庚烷（20 mL)攪拌30分鐘❶過濾單離固 體，得到標題化合物（2.4 g，44%)之淡黃色固體。 H-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ (ppm)=7.31 (s, 4H), 4.14 (Sj 2H)。 b) [4-氣·6-(4-氣-苄基）-[1，3,5】三嗪·2-基卜丨3-甲氧基-4-(4- 甲基-咪唑-1-基）_苯基】-胺 於5C 下添加2,4 -一氣-6-(4-氣基）-[1，3,5]三唤（〇·78 g，2.8 mmol)至3-曱氧基-4·(4-曱基-咪唑-1-基）-苯胺（0 61 g ’ 3 ·0 mmol)與三乙胺（0.36 ml ’ 0.26 mmol)之 1 5 ml 甲醇 溶液中。於5°C下攪拌混合物1 h後，減壓蒸發。殘餘物採 用庚烷/0-100%乙酸乙酯為洗提液，經矽膠層析方法純 化’得到標題化合物（0.53 g，40%)之黃色黏稠油狀物。 143345.doc -52- 201022249 MS ISP (m/e): 441.2 [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7.67 (s, 1H)，7.60 (s 1H)，7.30 (m，4H)，7.20 (d，1H)，7.02 (dd，1H)，6.89 (s， 1H)，4.03 (s 寬峰，2H), 3.85 (s 寬峰，3H)，3.72 (s 寬峰， 3H)，2·30 (s，3H)。 實例34 4-(4-氣-苄基甲氧基-4-(4-f基-咪唑_i_基）_苯胺基 [1，3,5】三嗪-2-甲酸甲酯
類似實例3〇a，自[4_氣_6_(4-氣_苄基）4^5]三嗪_2基]_ [3-甲氧基-4-(4-甲基-味唑小基）_苯基]胺（〇6〇 g，136 mmol)製備該化合物。粗產物採用庚烷/〇·8〇%乙酸乙酯為 • 洗提液，經矽膠層析方法純化，得到標題化合物（0.41 g， 64%)之黃色固態。 MS ISP (m/e): 465.3 [(M+H)+]。 lH NMR (CDC13j 300 MHz)^ δ (ppm)=7.66 (s, 1H), 7.58 (s 1H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.98^7.05 (2 dd 1H) 峰，3H)，3.80 與 3.7〇(2s 寬峰，3h)23〇(s3h)。 143345.doc •53·

Claims (1)

  1. 201022249 七、申請專利範圍： 1 · 一種下式化合物
    其中： R 為氫、低碳數烷基或為經羥基取代之低碳數烷 基； R2為氫、低碳數烷氧基或低碳數烷基； r3/r4各自獨立為氫、_素、低碳數烷基、c(〇)〇_低碳 數烷基、OR’、NR"R，"、經齒素或羥基取代之低碳 數烷基、或為視需要經一個或兩個鹵素原子取代 之苯基或苄基； R'為低碳數烷基，或為苯基、苄基或吼啶基，該等 環視需要被一個或多個ii素、低碳數烷基或經氟 取代之低碳數烷基取代； R" 為氫或低碳數烷基； R，"為低碳數烷基、經一個或兩個羥基取代之低碳數 烷基、CH(CH2〇H)-苯基，或為_(Ch2)2〇低碳數烷 基，或為經鹵素取代之苯基，或 R·'與R'n共同與其所連接之N原子形成雜環，其視需要被 一個或多個低碳數烷基、CH2C(〇)〇_低碳數烷基、 143345.doc 201022249 或被ch2c(o)oh取代； Ar 為五員雜芳基； 或醫藥活性之酸加成鹽。 2. 如請求項1之式I化合物，其中Ar為咪唑基。 3. 如請求項2之式I化合物，其中R3或R4中之—個為nrmr·" 且R"與R"，共同與其所連接之N原子形成雜環，其視需要 被一個或多個低碳數烷基、CH2C(0)0_低碳數烷:或 ch2c(〇)〇h取代。 4. 如請求項3之式I化合物’其中該等化合物為： 參 [3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑q•基 > 苯基]_(4_曱氧基_6_哌 咬·卜基-[1，3,5]三嗪-2-基）-胺 (1-{4-曱氧基-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑_ι_基）·苯胺 基]_[1，3,5]三嗪_2_基}-哌啶_4_基）_乙酸乙酯或 〇-{4-曱氧基_6-[3-曱氧基_4_(4_曱基咪唑丨基）苯胺 基]-Π，3,5]三嗪-2-基}-哌啶_4_基乙酸。 5. 如請求項2之式！化合物，其中r^r4中之一個為〇R,。 參 6. 如請求項5之式〗化合物，該等化合物為： 曱氧基·4_(4-曱基_味唑·卜基）·笨基]_[4_甲氧基 (2_三氟甲基-苯氧基Hl,3,5^^24]4 [4 (4-氟·苯氧基）_6_曱氧基_[135]三唤_2基卜甲氧 基-4-(4-甲基_咪唑_丨_基）_苯基]胺 [3-甲氧基·4_(4·甲基·咪唑小基）苯基][4_甲氧基_心 (3,4,5、三氟_苯氧基）七，3,5]三嗪1基卜胺 [4·(2,4-二氣-苯氧基）·6·甲氧基三唤-2基][3_ 143345.doc -2 - 201022249 甲氧基-4-(4-甲基-°米嗤-1-基）-苯基]-胺 [4-(2-氯-0比唆-3-基氧）-6-甲氧基-[1，3,5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）-苯基]-胺 [4-異丙氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基）-[1，3,5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-曱基-味β坐-1-基）-苯基]-胺 (4,6-二異丙氧基_[1，3,5]三噃-2-基）-[3-甲氧基-4-(4-曱 基米峻-1-基）-苯基]•胺 [4,6-雙-(2-三氟甲基-苯氧基）-Π，3,5]三嗪-2-基]-[3-甲 ® 氧基-4·(4_甲基-咪唑-1-基）-苯基]-胺或 [4-(4-氯-苄基氧）-6-曱氧基-[1，3,5]三嗪-2-基]-[3-曱氧 基-4-(4-曱基-咪唑-1-基）-苯基]-胺。 7.如請求項2之式I化合物’其中R3或R_4中之一個為NR，，R，，， 且RM為Η或低碳數烧基及R'"為低碳數院基、經一個或兩 個經基取代之低碳數烷基、或為_(ch2)2〇ch3、或為經 鹵素取代之苯基。 φ 8.如請求項7之式I化合物，該等化合物為： 氯-苯基）_6_甲氧基_Ni_[3_曱氧基_4_(4·甲基_咪唑_ 1-基）-苯基]三嗪_2,4·二胺 • N-(4-氣-苯基）_6_曱氧基_N，-[3_甲氧基冬(4_甲基味嗤_ 1-基）-笨基]_Ν·甲基-π，3,5]三噪_2,4•二胺 Ν (4-氣-苯*)_ΝΙ_[3_甲氧基曱基-咪唑基兴苯 基]-Ν甲基-[1，3,5]三嗪·2,4-二胺或 (4氣-苯基）-6-異丙氧基-ν,_[3_曱氧基_4_(4_甲基_咪 嗤小基）-苯基]-Ν-曱基_Π，3,5]三嗓_2,4_二胺。 143345.doc 201022249 9. 一種製備如請求項1至8中任一項所定義之式I化合物之方 法，該方法包括： a)由下式化合物 CI
    R3 與下式化合物反應
    得到下式化合物
    其中取代基係如請求項1中所定義，或 b)由下式化合物
    與式R3H化合物反應 得到下式化合物 143345.doc 201022249
    其中取代基係如請求項丨中所定義，或 C)由下式化合物
    與式R4H化合物反應 得到下式化合物
    及若需要，將所獲得之化合物轉 加成鹽。 物轉化“樂上可接受的酸 〇 10.如請求項1至8中任一瑙 9 W $之化合物’其係藉由如請求項 之方法或藉由其等效方法製備。 η.-種醫藥品，其包含一種或多種如請求項⑴中任—項 之化合物與醫藥上可接受的賦形劑。 ' 12. 如請求項U之醫藥品’其用於治療阿爾茨海默氏病、腦 殿粉樣蛋白金管病、殿粉樣蛋白變性之遺傳性腦出i、 荷勤型癡呆（HCHWA-D)、乡發性梗塞性療呆、拳擊性礙 呆及唐氏综合症。 13. 一種以如請求項1至8中I項之化合物於製造用於治療 143345.doc 201022249 以下疾病的醫藥品上之用途：阿爾茨海默氏病、腦澱粉 樣蛋白血管病、澱粉樣蛋白變性之遺傳性觸出血、荷蘭 型癡呆（HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊性癡呆及 唐氏综合症。 J43345.doc 201022249 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為·’（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    143345.doc
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