CN102151273B - 2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以BEC1钾通道抑制剂为有效成分的抗痴呆药。已证明BEC1钾通道抑制剂具有改善学习障碍的作用，作为被认为有BEC1钾通道参与的疾病，较好是作为痴呆症的预防或治疗药有用的。具体证明BEC1钾通道抑制剂在体内试验中显示改善学习障碍的作用。并发现具有2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪的化合物具备BEC1钾通道抑制作用。

Description

2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物
本申请是国际申请号为PCT/JP03/01065、国际申请日为2003年2月3日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为03803131.0、发明名称为“2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药品，特别涉及以具有BEC1钾通道抑制作用的物质为有效成分的抗痴呆药，较好是具有BEC1钾通道抑制作用的物质为2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐的痴呆药，以及新颖的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐。
背景技术
钾通道存在于细胞的质膜上，是让钾离子选择性通过的蛋白质，被认为对细胞的膜电位的控制起着重要作用。特别通过调节神经、肌肉细胞中动作电位的频度和持续性等，对中枢、未梢神经的传导机制、心脏起搏、肌肉收缩等有作用。
根据通道的开闭机制分类，至今已鉴别出电位依赖性钾通道、内向整流型钾通道、钙依赖性钾通道或受体偶联型钾通道等。其中，电位依赖性钾通道具有在膜电位去极化时开启的特点。通常，钾离子以细胞外约5mM、细胞内约150mM的非平衡状态存在。因此，如电位依赖性钾通道通过去极化而开启，钾离子就从细胞内流出至细胞外，结果引起膜电位的恢复(复极化)。因此，随着电位依赖性通道的开启，会引起神经、肌肉细胞兴奋性的降低(非专利文献1)。
使电位依赖性通道的开启发生改变的化合物，通过调整神经、肌肉细胞等的兴奋性，可能调整种种生理现象，可能作为各种疾病的治疗药。
例如，已知在神经细胞中发现的A型电位依赖性钾通道的抑制剂4-氨基吡啶会提高神经的兴奋性而引起癫痫(非专利文献3)。此外，在电位依赖性钾通道方面，在心脏中发现的HERG钾通道的抑制剂多非利特(Dofetilide)，根据其可控制心肌细胞的兴奋性，而被用作抗心律失常药(非专利文献4)。
美国专利第6326168号(对应专利国际公开小册子WO99/37677号)(专利文献1)的实施例1中序列编号2所记载的钾通道(以下称BEC1或BEC1钾通道)是局部地在脑中表达分布的电位依赖性钾通道。在海马和大脑皮质中其表达特别显著。海马是与记忆、学习有很强关联性的部位(非专利文献5)。
其中，尤其是发现有该钾通道表达的齿状回的颗粒细胞，CA1及CA3锥体细胞形成神经回路，各种记忆输入从齿状回的颗粒细胞经CA1锥体细胞传导到CA3锥体细胞，它们是通过以谷氨酸作神经递质的兴奋性突触传导的。在各种突触发现的长期增强、长期受抑的突触传导效率的长期变化，被认为和记忆、学习有很大的关系。这些长期变化通过神经细胞的兴奋频度和兴奋强度进行调节。而电位依赖性钾通道通常有可能控制神经细胞的兴奋性。
因此，认为BEC1通过神经细胞兴奋性的控制参与记忆、学习的形成，但至今尚未具体证实。
目前，已知有多种2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物，已揭示其作为抗HIV药(非专利文献6)、腺苷A3拮抗剂(专利文献2)、抗菌药(非专利文献7、非专利文献8、非专利文献9及专利文献3)的用途。至今虽报道了多种钾通道抑制剂和2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物(专利文献3，非专利文献10)，但尚无关于BEC1钾通道抑制作用的报告和暗示。
本发明的课题是提供以具有BEC1钾通道抑制作用的物质(以下称为BEC1钾通道抑制剂)为有效成分的抗痴呆药，较好的是BEC1钾通道抑制剂为2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐的抗痴呆药，具有BEC1钾通道抑制作用的新颖的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐，以及由该新颖的衍生物或其制药学上容许的盐形成的医药品。
本发明者为完成上述课题进行了研究，发现BEC1钾通道抑制剂可作为抗痴呆药使用。进一步意外地发现具有2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪结构的化合物具备BEC1钾通道抑制作用，从而完成了本发明。
(非专利文献1)
·Hille，B.(ed)lonicChannelsofExcitableMembranes(SinauerAssociates，Sunderland，1992
(非专利文献2)
·Catterall，W.A.，Chandy，K.G.&Gutman，G.A.(eds)TheIUPHARCompendiumofvoltage-gatedionchannels(IUPHARMedia，Leeds，UK2002
(非专利文献3)
·Yamaguchi，S.andRogawski，M.A.EpilepsyRes.11：9-16(1992)
(非专利文献4)
·Gwilt，M.，Arrowsmith，J.E.，Blackburn，K.J.，Burges，R.A.，Cross，P.E.，Dalrymple，H.W.andHiggins，A.J.J.Pharmacol.Exp.Ther.256：318-324(1991)
(非专利文献5)
·Levitan，I.B.andKaczmarekL.K.(1991)TheNeuron：CellandMolecularBiology，OxfordUniversityPress，NewYork，NY
(非专利文献6)
·Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)11，2229-2234
(非专利文献7)
·ActaCienc.Indica，Chem.(1992)18(4)，405-406
(非专利文献8)
ActaCienc.Indica，Chem.(1985)11(1)，66-70
(非专利文献9)
·J.IndianChemicalSociety(1987)64(12)，770-771
(非专利文献10)
·J.Inst.Chem.(India)(1987)59(4)，183-185
(专利文献1)
·美国专利第6326168号
(专利文献2)
·日本专利特开平11-158073号
(专利文献3)
·国际公开小册子WO99/1442
发明的揭示
本发明涉及以具有BEC1钾通道抑制作用的物质为有效成分的抗痴呆药。
较好的是具有BEC1钾通道抑制作用的物质为式(I)所示的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐的抗痴呆药。
式中符号含义如下所述。
R1或R2：相同或不同，H，OH，烷基-O-，芳基-CO-，H2N，可被OH取代的烷基-NH，(烷基)2N，可被取代的烃基，可被取代的杂环，或R1、R2及相邻的N可一起形成含氮杂环，该环可被取代。
R3、R4、R5及R6：相同或不同，(i)H，(ii)CN，(iii)NO2，(iv)卤素，(v)可被(1)CN，(2)卤素或(3)OH取代的低级烷基，(vi)环烷基，(vii)可被低级烷基取代的芳基，(ix)可被低级烷基取代的杂环，(x)R7R8N-(R7及R8：相同或不同，(1)H，(2)可被芳基或R9-O-CO-取代的低级烷基(R9：(1)H或可被芳基取代的低级烷基)，(xi)R10-T1-(R10：(1)H，(2)可被芳基、HO-C1-10亚烷基-O-或HO取代的低级烷基，或(3)芳基，T1：O或S)，或(xii)R11-T2-(R11：(1)OH，(2)R7R8N-，(3)低级烷基-O-，(4)低级烷基，(5)芳基，或(6)杂环(T2：CO或SO2))。
而且，R3、R4及相邻的C或者R5、R6及相邻的C可一起形成杂环、环状烃环，与苯环稠合。
本发明的另一形式是以上式(I)所示的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐为有效成分的序列编号2所记载的BEC1钾通道抑制剂。
此外，本发明的另一形式是以式(II)所示的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐。
式中符号含义如下所述。
R1或R2：相同或不同，H，OH，烷基-O-，芳基-CO-，H2N，可被OH取代的烷基-NH，(烷基)2H，可被取代的烃基，可被取代的杂环，或R1、R2及相邻的N可一起形成含氮杂环，该环可被取代。
R3、R4、R5及R6：相同或不同，(i)H，(ii)CN，(iii)NO2，(iv)卤素，(v)可被(1)CN，(2)卤素或(3)OH取代的低级烷基，(vi)环烷基，(vii)可被低级烷基取代的芳基，(ix)可被低级烷基取代的杂环，(x)R7R8N-(R7及R8：相同或不同，(1)H，(2)可被芳基或R9-O-CO-取代的低级烷基(R9：(1)H或可被芳基取代的低级烷基)，(xi)R10-T1-(R10：(1)H，(2)可被芳基、HO-C1-10亚烷基-O-或HO取代的低级烷基，或(3)芳基，T1：O或S)，或(xii)R11-T2-(R11：(1)OH，(2)R7R8N-，(3)低级烷基-O-，(4)低级烷基，(5)芳基或(6)杂环(T2：CO或SO2))。
而且，R3、R4及相邻的C或者R5、R6及相邻的C可一起形成杂环、环状烃环，与苯环稠合。
但下列情况除外，上式(II)中R1及R2相同或不同，为(i)H，NH2，环己基，可被取代的苯基，Ra-(CH2)2-(Ra：HS，HO，R7R8N，COOH，乙氧基，CN，吗啉基，氯)，可被以下①至⑤的取代基取代的烷基(①HOOC，②烷基-O-CO-，③可被取代的苯基，④R7R8NCONHCO，或⑤R7R8NCONHCO-)，链烯基，苯基-S-，苯基-SO2-，可被取代的苯基NHCS-，可被取代的苯基NHCO-，烷基-O-CO-，H2NCS，氯-COCH2-，可被取代的1，3，4-二唑-2-基甲基，或R1、R2及相邻的C一起形成吡唑-1-基，吲哚-1-基，吲唑-2-基，哌啶-1-基或吗啉-4-基，且R3、R4、R5及R6相同或不同，为H、卤素、NO2、乙酰基、HO、低级烷基-O-、HOOC-、低级烷基-O-CO-、H2NSO2-或低级烷基。下同。
此外，本发明的另一形式是由上式(II)记载的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐制成的医药品。
本发明的较好形式是式(I)或式(II)中的取代基如下所述的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐。
①R1及R2不同，为H及可被取代的烃基，较好的是烃基为烷基，更好的是可被取代的杂环取代烷基，
②R1及R2不同，为H及可被取代的杂环，较好的是该杂环为含1～2个选自S及O的杂原子的4～6元单环，
③R3、R4、R5及R6为H，
④R3、R4、R5及R6相同或不同，为H及卤素，
⑤R3、R4、R5及R6相同或不同，为H及可被[(1)卤素或(2)OH]取代的低级烷基，
⑥R3、R4、R5及R6相同或不同，为H、卤素及可被[(1)卤素或(2)OH]取代的低级烷基，
⑦R3、R4、R5及R6相同或不同，为H及R10-T1-，或
⑧R3、R4、R5及R6相同或不同，为H、卤素及R10-T1-。
特别好的是将上述①～②的任一项与③～⑧的任一项组合的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐。
较好的化合物为下表所示的任一2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐。
表1
(上式中的数字2～6表示基团R3及R5各自的结合位置。)
(表中的符号如下所述。Ph：苯基，Py：吡啶，Bzl：苄基)
本发明的另一形式是给患者服用上述BEC1抑制剂的痴呆症的治疗方法。
还有一个形式是使供试化合物与表达BEC1钾通道的细胞接触，通过筛选法获得能抑制该通道活性的化合物，由该化合物制成的医药品，特别是痴呆治疗用医药组合物的配制法。
以下，本说明书中的符号表示同样意义。
如下进一步说明通式(I)或(II)表示的化合物。在本说明书的通式的定义中，如无特别说明，“低级”一词表示碳原子数1～6的直链或支链的碳链。
“卤素”可列举氟、氯、溴或碘原子。
“烃基”是碳原子数1～15，较好是碳原子数1～10的直链或支链烃基，或碳原子数3～15的环状烃基。作为直链或支链烃基，包括“烷基”、“链烯基”或“炔基”。具体的“烷基”是甲基、乙基、异丙基、己基、癸基、十四碳烷基或十五碳烷基等。“链烯基”是至少有1个以上的双键的烃基，有乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基或己烯基等。“炔基”是至少有1个以上的三键的烃基，有乙炔基、丙炔基或丁炔基等。环状烃基是“环烷基”、“环烯基”或“芳基”。具体地说，“环烷基”是单环式饱和环，有环丙基、环戊基、环己基、环辛基和环癸基等。该环烷基可以交联，也可与苯稠合。例如较好的是以下所示的C3-10环烷基。“环烯基”是有1个以上双键的烃环，该环烯基可以和杂环、芳基或C3-10环烷基稠合。例如较好的是以下所示的C3-8环烯基。“芳基”表示芳香性烃基，例如C6-14芳基，即苯基、萘基或蒽基等。
该芳基可和杂环、C3-10环烯基、C3-10环烷基或苯并环烷基稠合。例如较好的是以下所示的2～3环式。
特别是R3、R4及相邻的C或者R5、R6及相邻的C一起与苯环稠合的2～3环式芳基可以被取代。
其取代基可列举氧代(＝0)、低级烷基、芳基、OH-芳基、低级烷基-O-芳基。
“杂环”是含有1～4个选自N、S及O的杂原子的4～7元单环式，2环式或3环式的脂脑族环或芳香族环。该环可以交联，并可与C3-10环烷基或芳基稠合。例如较好的具体例子是以下所示的杂环。
上述杂环中，芳香族含氮杂环的环上的氮原子可季铵化或形成N-氧化物。
“含氮杂环”是至少含有1个氮原子的上述杂环。
“可被取代的烃基”的取代基，较好可列举下述a组的取代基。
“可被取代的杂环”及“R1、R2及相邻的N一起形成的含氮杂环”的取代基，较好可列举下述b组的取代基。
a组：(i)CN，(ii)NO2，(iii)卤素，(iv)R7R8N-(R7及R8：相同或不同，(1)H，(2)可被芳基或R9-O-CO-取代的低级烷基(R9：(1)H，或可被芳基取代的低级烷基)，(3)可被CN或低级烷基取代的芳基，(4)杂环，(5)低级烷基-CO-，(6)低级烷基-O-CO-，(7)可被HS-或低级烷基-S-取代的环烷基，(8)可被NO2取代的芳基-SO2-或(9)杂环-SO2-)，(v)R10-T1-(R10：(1)H，(2)可被芳基，HO-C1-10亚烷基-O-或HO取代的低级烷基，或(3)芳基，T1：O或S)，(vi)R11-T2-(R11：(1)OH，(2)R7R8N-，(3)低级烷基-O-，(4)低级烷基，(5)芳基，或(6)杂环(T2：CO或SO2))，(vii)可被下述(1)～(6)的取代基取代的低级烷基((1)卤素，(2)CN，(3)OH，(4)R10CO-，(5)R7R8N-或(6)芳基)，(viii)可被低级烷基取代的环烷基，(ix)环烯基，(x)环炔基，(xi)可被下述(1)～(5)的取代基取代的芳基((1)卤素，(2)NO2，(3)R12-T1-(R12：可被R10或OH取代的低级烷基-芳基)，(4)H2NO2S-，或(5)可被卤素或OH取代的低级烷基)，或(xii)可被下述(1)～(9)的取代基取代的杂环((1)卤素，(2)氧代(＝O)，(3)NO2，(4)可被[R7R8N-、R10-T1-、可被(OH、卤素或低级烷基-O-)取代的芳基]取代的低级烷基，(5)可被卤素取代的芳基，(6)OH，(7)低级烷基-O-，(8)R7R8N-，或(9)杂环)。
“BEC1”及“BEC1钾通道”的意思是序列编号2所示的全长的蛋白质，或具有与该蛋白质相同功能的该蛋白质的片断，或者可置换、缺失、插入1个以上氨基酸的该蛋白质片断或全长的蛋白质。
“具有BEC1钾通道抑制作用的物质”是将供试化合物用具有代表性的筛选法，例如美国专利第6,326,168号记载的方法筛选而得到的物质。
a)利用电压钳法的筛选方法
BEC1钾通道蛋白质的通道活性可用全细胞电压钳法测定。表达该通道蛋白质的细胞用全细胞电压钳法使膜电位固定，测定全细胞电流。细胞外液用含145mMNaCl、5.4mMKCl、2mMCaCl2、0.8mMMgCl2的溶液，细胞内液(膜片电极液)用含155mMKCl的溶液等。通过在供试药物存在下和不存在下比较去极化刺激，即将膜电位从维持电位(例如-70mV)变为去极化侧(例如-80mV)而产生的外向电流，可筛选出修饰BEC1钾通道蛋白质的活性的化合物和肽。
b)利用Rb+离子释放的筛选方法
通常Rb+离子可与K+离子同样通过钾通道，故可利用放射性同位素86Rb+的释放作为指标测定通道的活性。通过将表达新颖的钾通道蛋白质的细胞与86RbCl一起培养(例如18小时，37℃)，可使86Rb+进入该细胞内。细胞以低浓度K+生理盐水(例如4.5mMK+)洗涤后，悬浮于同一溶液。在细胞悬液中添加高浓度K+溶液(例如最终浓度100mM)，使细胞的膜电位去极化，钾通道被激活。因此，细胞内的86Rb+被释放至细胞外，所以可用细胞外液的放射活性作为通道活性的指标。比较在供试药物存在和不存在下添加高浓度K+溶液时释放至细胞外的放射活性，可能筛选出修饰BEC1钾通道蛋白质的活性的化合物和肽。
c)利用膜电位敏感性色素和细胞内K+检测色素的筛选方法
膜电位敏感性色素和细胞内K+检测色素可用光学方法检测由于钾通道开启引起的膜电位或细胞内K+浓度。膜电位敏感性色素可用RH155、WW781、Di-4-ANEPPS或它们的衍生物等。而Shaker型膜电位依赖性钾通道的C端的细胞内区域插入绿色荧光蛋白的氨基酸序列的嵌合蛋白质可用于膜电位的检测(Siegel，M.S.和Isacoff，E.Y.(1997)Neuron19，735-741)。细胞内K+检测色素可用K+结合的苯并呋喃间苯二甲酸酯等。通过使用这些色素可测定BEC1钾通道的通道活性，比较供试药物存在和不存在下的变化量，可筛选出修饰BEC1钾通道蛋白质的活性的化合物和肽。
较好的筛选方法是下述以86Rb离子释放量作指标的化合物的BEC1抑制活性测定法。
此外，通过代表性的本发明化合物实施例13与供试化合物对BEC1钾通道的竞争性抑制，可得到具有该作用的物质。
具体来讲，供试化合物具有该抑制活性的都可用，可列举市售品或化学文献登录的公知的化合物，用组合化学技术得到的化合物群、微生物培养上清液、来自植物和海洋生物的天然成分、动物组织提取物或者抗体和显性失活的蛋白质。此外，还可举出本领域普通技术人员通过常规的化学变换法对该物质进行取代基等修饰而获得的物质。
本发明化合物根据基因的种类，存在光学异构体(旋光异构体、非对映异构体等)。此外，本发明化合物包括具有酰胺键和双键的化合物，存在基于酰胺键的互变异构体和几何异构件。本发明中包括这些异构体的分离体或者混合物。
本发明化合物可与酸或碱形成盐。与酸形成的盐可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。
与碱形成的盐可列举与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，与甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有机碱，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐和铵盐。此外，本发明化合物可形成水合物、与乙醇等的溶剂合物，以及多晶形。
而且，本发明的有效成分或本发明化合物也包括所有在机体内可代谢转化的化合物，即所谓的前体药物。形成本发明的前体药物的基团可列举Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“医药品的开发”第7卷(广川书店，1990年)分子设计163-198页记载的基团等。
(制造法)
本发明化合物及其制药学上容许的盐可利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，用各种公知的合成法制造。例如氧化、还原、氨化、烷基化、酰胺化、磺酰胺化、酯化及脲化等反应，可参考日本化学会编“实验化学讲座”第4版(1991)(丸善)等文献记载的条件进行。这时，根据官能团的种类，在原料乃至中间体阶段该官能团用适当的保护基(容易转化成该官能团的基)置换，有时在制造技术上是有效的。这样的官能团例如有氨基、OH(羟基)及COOH(羧基)等，它们的保护基可例举Greene及Wuts著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版)”所记载的保护基等，它们可根据反应条件适当选择使用。用这样的方法引入该保护基进行反应后，可根据需要除去保护基，得到所要求的化合物。
以下，详述本发明化合物的原料及本发明化合物的制造法。本发明化合物可通过公知的方法，例如Bull.Soc.Chim.Fr.，6，2112(1973)等记载的方法或其改良法等制造，以下说明代表性的制造法。
(式中，L1、L2及L3表示离去基。)
作为离去基可列举(i)卤素、(ii)甲磺酰基、(iii)甲亚磺酰基、(iv)可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，或(v)可被1～4个C1-6烷基或卤素取代的C6-10芳基磺酰氧基，例如，对甲苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基等。
制法A
本发明化合物的原料化合物(IV)或(VII)可按Agric.Biol.Chem.，51，9，2563(1989)、J.Am.Chem.Soc.，116，4326(1994)记载的公知方法或参考这些方法合成。
制法B
本发明化合物的原料化合物(V)、(VII)或(VIII)可根据J.Am.Chem.Soc.，116，2382(1994)、美国专利第2476548号(USP-2476548)、J.Chem.Soc.，561，(1948)有机合成化学协会志，18卷，332页(1960年)记载的公知方法或参考这些方法合成。
制法C
本制法是使化合物(IV)、(V)、(VI)或(VIII)与胺化合物(IX)或苯胺化合物(X)或(XI)反应，得到本发明化合物(I-a)或(I-b)的方法。反应在无溶剂条件或苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)或二烷等醚类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤化烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯或乙腈等对反应呈惰性的溶剂中，使用等摩尔或一方过量的化合物(IV)、(V)、(VI)或(VIII)和化合物(XI)、(X)或(XI)，在冷却乃至加热回流下进行。反应温度可根据化合物适当决定。根据化合物，有时较好是在有机碱(较好为二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)或金属盐类碱(较好为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾)的存在下进行。此外，根据化合物，在碱不存在时反应，可使反应顺利进行，较为有利。
本发明化合物(I)可用公知的手段，例如溶剂提取、液性变换、转溶、析晶、重结晶、色谱等分离精制。化合物(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的原料化合物或其制药学上容许的盐，可用与上述相同的公知的手段等分离精制，但也可不经分离而直接以反应混合物作为下一工序的原料。
上述制造法不受式中的取代基限定，而广泛适用于本发明化合物有同样取代基的场合。
这样制造的本发明化合物，可以游离形式，或作为其制药学上容许的盐分离、精制。
分离、精制可用提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱等通常的化学操作进行。
各种异构体的制造，可选择适当的原料化合物，或利用异构体之间的物理性质差异加以分离。例如光学异构体，可选择适当的原料，或通过外消旋化合物的拆分法(例如制得与一般光学活性碱的非对映异构盐进行拆分的方法等)，得到立体化学上的纯异构体。
产业上利用的可能性
本发明涉及以BEC1钾通道抑制剂为有效成分的抗痴呆药。准备海马、大脑皮质中BEC1钾通道高表达的转基因小鼠、分析其行动，结果表明该小鼠在下述Morris型水迷路学习试验、被动回避学习试验及恐怖条件学习试验中，学习能力低下。此外，使用BEC1钾通道的抗体，进行阿尔茨海默病患者的脑免疫染色试验，提示其在海马、大脑皮质的神经细胞上的表达增加，以上结果提示，阿尔茨海默病患者的海马、大脑皮质中的BEC1钾通道的表达增加，通过使神经细胞的兴奋性降低，可能抑制与记忆学习有关的神经传导。
进一步进行深入研究的结果是，发现BEC1钾通道抑制剂，如代表性化合物实施例744所示的化合物，在小鼠被动回避学习试验中对电惊厥休克(ECS)诱发的学习障碍显示改善作用。
以上证明，BEC1钾通道抑制剂具有学习障碍改善作用，作为一般认为BEC1钾通道参与的疾病，较好是痴呆的预防或治疗剂是有用的。
含有BEC1钾通道抑制剂或其制药学上容许的盐的1种或2种以上为有效成分的制剂，可用通常制剂常用的载体或赋形剂、其他添加剂配制。
作为制剂用载体或赋形剂，固体或液体均可，可列举乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、麻油、可可脂、乙二醇等和其他常用的种类。
给药时可以是用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等口服，或用静注、肌注等注射剂、栓剂、经皮等非经口给药的任一形态。剂量可考虑症状、患者年龄、性别等，根据每人情况适当决定，通常成人每人1日1～1000mg，较好在50～200mg的范围内，每日1次或分数次口服，或成人每人1日1～500mg的范围，每日1次或分数次静脉注射，或1日1～24小时范围内静脉内连续给药。当然如前所述，由于剂量随各种条件而变动，有时用少于上述剂量范围的量已经足够。
本发明的口服固体组合物，可采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。这样的固体组合物中，1种或以上的活性物质与至少1种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁混合。根据常法，组合物还可含有惰性稀释剂以外的添加剂，如硬酯酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙类崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。
片剂或丸剂根据需要也可包以蔗糖、明胶、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣或胃溶性或肠溶性物质的膜。
口服的液体组合物，包括药剂上容许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有一般所用的惰性稀释剂，例如精制水、乙醇。这些组合物也可含有惰性稀释剂以外的湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
非口服的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性溶液剂、悬浮剂含有注射用蒸馏水及生理盐水。非水性溶液剂、悬浮剂，含有丙二醇，聚乙二醇，橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80等。这样的组合物还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、助溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。它们例如可通过除菌滤器过滤、配合杀菌剂或照射而灭菌。此外，也可制造无菌的固体组合物，在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后使用。
实施发明的最佳方式
(实施例)
下面通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例限制。此外，实施例所用的原料化合物的制造方法作为参考例说明。
以下记载的％，无特别说明时表示重量百分数。本文中所用的其他符号表示下列意义。
表中符号的含义如下所述。
Ex：实施例编号
Ref：参考例编号
F：氟，Cl：氯，NO2：硝基，OH：羟基，CN：氰基，Me：甲基，Et：乙基，Ph：苯基，Py：吡啶，Py-2-ylCH2NH：吡啶-2-基甲基氨基，Py-3-ylCH2NH：吡啶-3-基甲基氨基，Py-4-ylCH2NH：吡啶-4-基甲基氨基，CF3：三氟甲基，iPr：异丙基，Pen：戊基，cPr：环丙基，cHex：环己基，Bzl：苄基，Bz：苯甲酰基，diMePhNH：二甲基苯基氨基，diMeOPhNH：二甲氧基苯基氨基，diClPhNH：二氯苯基氨基，diCF3PhNH：二(三氟甲基苯基氨基)，Ac：乙酰基，AcOEt：乙酸乙酯，free：游离体。
NMR：核磁共振谱(以四甲基硅烷(TMS)作内标测定(以ppm表示))。
1H-NMR谱，用TMS作内标时的化学位移值表示，用下列略语表示信号。S：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，br：宽，m：多重峰。
m.p.：熔点(℃)(熔点用柳本制熔点测定器YanakoMP-S3测定，未经校正)。
MS：FAB-MS，MASS：ESI-MS，HPLCrt：HPLC保留时间
测定装置：HPLCWATERS制2790分离组件
MSmicromass制ZMD
PDA检测器WATERS制996光电二极管阵列检测器
测定条件：柱为和光纯药工业制的WAKOSIL-25C18AR型，2.0mm，I.D.×30mm。
柱温：35℃
流动相：A液＝5mm三氟乙酸水溶液，B液＝甲醇
检测波长：254nm或210nm
进样量：5μl
流速：1.2ml/min
流动相的混合比，初期溶剂条件为10％流动相B，其后4分钟内以线性梯度增加到100％流动相B，继续0.5分钟用100％流动相B。
用参考例说明原料化合物。
参考例1
将2，4-二氯-6-苯胺基-1，3，5-三嗪2.41g溶于乙腈20ml，在其中加二异丙基乙胺2.09ml，对氟苯胺1.23g，于室温搅拌过夜。在反应液中加水后，用乙酸乙酯提取，有机层用1M盐酸和饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。
对减压蒸除溶剂所得的残渣进行硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯∶正己烷(1∶9)洗脱，所得粗品用苯结晶化，得白色固体6-氯-N-(4-氟苯基)-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺2.25g。与参考例1同样合成下表4所示参考例2～5的化合物。
参考例6
将4，5-二氯-N-(4-氟苯基)-1，3，5-三嗪2.59g溶于乙腈20ml，在其中加二异丙基乙胺2.09ml，对甲苯胺1.18g，于室温搅拌过夜。在反应液中加水后，以乙酸乙酯提取，有机层用1M盐酸和饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。对减压蒸除溶剂所得残渣进行硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯∶正己烷(1∶9)洗脱。所得粗品用苯结晶，得白色固体6-氯-N-(4-氟苯基)-N’-(4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺2.74g。与参考例6同样合成下表4所示的参考例7～12的化合物。
实施例1
将6-氯-N，N’-二苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺200mg溶于乙腈10.0ml，在其中加4-(氨基甲基)吡啶145mg和二异丙基乙胺0.585ml，于80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加水，以氯仿提取。有机层以5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。对减压蒸除溶剂所得的残渣进行硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)洗脱，所得粗品用乙酸乙酯/正己烷结晶，得淡红色结晶N，N’-二苯基-N″-(4-吡啶基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺107mg。
与实施例1同样，合成下表5～7，下表28～35所示实施例2～38及实施例740～815的化合物。
实施例39
将(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)异丙胺207mg溶于乙腈10.0mg，在其中加4-甲氧基苯胺369mg，于80℃搅拌3日。将反应液冷却至室温后，加水以乙酸乙酯提取。有机层用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。对减压蒸除溶剂所得的残渣用硅胶柱色谱进行分离，以乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)洗脱，得粗品。将粗品溶于乙酸乙酯，在其中加4M盐酸乙酸乙酯溶液，对减压蒸除溶剂所得残渣由乙酸乙酯结晶化，得无色结晶N-异丙基-N’，N″-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-1，3，5-三胺盐酸盐332mg。与实施例39同样，合成下表7所示实施例40～44的化合物。
实施例45
将参考例1合成的6-氯-N-(4-氟苯基)-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺316mg溶于乙腈10.0ml，在其中加二异丙基乙胺0.523ml、异丙胺0.170ml，于80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温后，加水以乙酸乙酯提取。有机层用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。对减压蒸除溶剂所得的残渣进行硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)洗脱，得粗品。将该粗品溶于乙酸乙酯，在其中加4M盐酸乙酸乙酯溶液，对减压蒸除溶剂所得的残渣由乙酸乙酯结晶化，得无色结晶N-(4-氟苯基)-N’-异丙基-N″-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺盐酸盐327mg。与实施例45同样合成下表8所示的实施例46～50的化合物。
实施例51(组合化学合成例)
在6-氯-N，N’-二苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺8.9mg(30μmol)的乙腈400μl和N-甲基吡咯烷酮120μl的混合溶液中，加入对氟苄胺7.5mg(60μmol)和二异丙基乙胺52μl，于80℃搅拌3小时。将反应液过滤后，注入分离用LC-MS装置，收集含所要求的分子量的部分。蒸除溶剂，得N，N’-二苯基-N″-(4-氟苄基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺6.1mg(收率45％)。用分析用LC-MS，测得保留时间为2.77分钟，纯度为93％。
与实施例51同样，合成下表9～18所示的实施例52～418的化合物。
实施例419
在6-氯-N，N’-二苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺8.9mg(30μmol)的乙腈400μl和N-甲基吡咯烷酮120μl的混合溶液中，加入2-氟苯胺6.7mg(60μmol)，于80℃搅拌3小时。将反应液过滤后，注入分离用LC-MS装置，收集含所要求的分子量的部分。
蒸除溶剂，得N，N’-二苯基-N″-(2-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺6.0mg(收率54％)。用分析用LC-MS，确定保留时间为3.01分钟，纯度为94％。与实施例419同样，合成下表19～22所示的实施例420～583的化合物。
实施例584
将2，6-二氯-N-异丙基-1，3，5-三嗪-4-胺10mg溶于N-甲基-2-吡咯烷酮600μl，在其中加2-氟苯胺的0.5mMN，N-二甲基甲酰胺溶液400μl、二异丙基乙胺26μl，于120℃搅拌3日。加Algonote公司的PS-trisamine(4.27mmol/g)50mg，再于120℃搅拌7小时。将反应液冷却至50℃后，加入Algonote公司的PS-苯甲醛(1.53mmol/g)50mg，再于50℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后，加饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，搅拌。将溶液过滤后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得褐色树脂状物质N，N’-二-(2-氟苯基)-N″-异丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺7mg。
与实施例584同样，合成下表23～24所示的实施例585～636的化合物。
实施例637
将6-氯-N-异丙基-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺14mg溶于N-甲基-2-吡咯烷酮800μl，在其中加2-氟苯胺的0.5mMN，N-二甲基甲酰胺溶液200μl、4M盐酸/二烷50μl，于80℃搅拌7小时。反应冷却至60℃后，在反应液中加Algonote公司的PS-trisamine(4.27mmol/g)50mg和PS-苯甲醛(1.53mmol/g)50mg，再于60℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后，加饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。搅拌。将溶液过滤后有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得褐树脂状物质N-(2-氟苯基)-N’-异丙基-N″-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺13mg。与实施例637同样，合成下表24～27所示的实施例638～739所示的化合物。
实施例816
在实施例753合成的N-(4-氟苯基)-N’-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N″-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺盐酸盐565mg中加25％氢溴酸乙酸溶液5ml及48％氢溴酸水溶液1ml，于80℃搅拌6小时。减压蒸除反应溶液后，依次加入乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。对减压蒸除溶剂所得的残渣进行硅胶柱色谱分离，以氯仿∶甲醇(99∶1)洗脱，得粗品。将该粗品溶于乙酸乙酯，在其中加4M的盐酸乙酸乙酯溶液，滤出并干燥生成的结晶，得无色结晶5-[({4-苯胺基-6-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)甲基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐195mg。
与实施例816同样，合成下表35所示的实施例817及818的化合物。
实施例819
将实施例758合成的{6-[({4-苯胺基-6-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐250mg溶于乙酸乙酯10.0ml，在其中加4M的盐酸乙酸乙酯溶液10.0ml，于室温搅拌4小时。滤出并干燥生成的淡黄色结晶，得淡黄色结晶N-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-N’-(4-氟苯基)-N″-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺盐酸盐190mg。
实施例820
将实施例767合成的N-(4-氟苯基)-N’-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-N″-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺盐酸盐360mg溶于三氟乙酸5ml，于70℃搅拌过夜。减压蒸除反应溶液后，依次加乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。对减压蒸除溶剂所得的残渣进行硅胶柱色谱分离，以氯仿∶甲醇(92∶8)洗脱，得粗品。将粗品溶于乙酸乙酯，在其中加4M的盐酸乙酸乙酯溶液，滤出并干燥所生成的结晶，得无色结晶N-(4-氟苯基)-N’-苯基-N″-(1H-1，2，4-三唑-3-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺盐酸盐268mg。
实施例821
将[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]胺678mg溶于乙腈10.0ml，在其中加入二异丙基乙胺0.52ml及参考例1合成的6-氯-N-(4-氟苯基)-N’-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-二胺316mg，于80℃搅拌3日。将反应液冷却至室温后，加水，以乙酸乙酯提取。有机层用柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。对减压蒸除剂所得的残渣进行硅胶柱色谱分离，以氯仿∶甲醇(99∶1)洗脱，得粗品。该粗品溶于乙酸9ml和水1ml，于70℃搅拌2小时。将反应溶液减压蒸除后，依次加乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。对减压蒸除溶剂所得的残渣进行硅胶柱色谱分离，用氯仿∶甲醇(90∶10)洗脱，得粗品。将此粗品溶于乙酸乙酯，在其中加4M的盐酸乙酸乙酯溶液，滤出并干燥生成的结晶，得无色结晶N-(4-氟苯基)-N’-(1H-咪唑-4-基甲基)-N″-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺盐酸盐306mg。
在以下表4～35中表示参考例及实施例化合物的结构及物理性质值。
此外，与前述实施例同样可合成下表36～39中所示的化合物。表中的符号No表示化合物编号。
实施例822
(试验法)
以86Rb离子释放量作为指标的化合物的BEC1抑制活性测定法
参照WO99/37677记载的方法，以表达BEC1的细胞释放的放射性同位素86Rb离子作为指标，测定BEC1通道的活性。即，把摄入86Rb离子的表达BEC1的细胞以100mMKCl刺激时，由该细胞释放的放射活性作为BEC1的通道活性。让稳定表达BEC1的细胞于86RbCl(0.5μCi/ml)存在下培养(3小时，37℃)，使86Rb离子被摄入细胞，用HEPES缓冲生理盐水(pH7.4，2.5mMKCl)洗涤3次，除去未被摄入的86Rb离子。将该细胞用含供试化合物的HEPES缓冲生理盐水于室温培养15分钟，然后用含相同化合物并含100mMKCl的HEPES缓冲液(pH7.4)于室温再培养5分钟。回收细胞外液后，残留的细胞用0.1NNaOH溶解回收。
分别测定细胞外液与细胞溶解的切伦科夫放射活性，将其和作为总放射活性。86Rb离子释放量以细胞外液放射活性对总放射活性的百分比表示。将化合物存在时得到的值作为测定值，将化合物不存在时得到的值作为对照值，将不用100mMKCl刺激时得出的值作为空白值。化合物的抑制作用用抑制％，即(对照值一测定值)×100/(对照值-空白值)表示，或用抑制％求得的IC50值表示。代表性化合物的试验结果如下表2及3所示，确认该化合物具有BEC1钾通道抑制作用。
表达BEC1的细胞采用以中国田鼠卵巢细胞二氢叶酸还原酶(dhfr)缺陷株参照WO99/37677记载的方法准备的BEC1稳定表达细胞。
[表2]
试验结果
[表3]
供试化合物的浓度为3μM时显示的抑制率
实施例823
用电生理学方法评价化合物引起的BEC1电流抑制活性
用全细胞电压钳法将表达BEC1的细胞的膜电位固定，测定全细胞电流，细胞外液用140mMNaCl，5.4mMKCl，2mMCaCl2，0.8mMMgCl2，15mM葡萄糖，10mMHEPES(添加NaOH，pH＝7.4)，细胞内液(膜片电极液)用125mMKCl，1mMCaCl2，2mMMgCl2，11mMEGTA，10mMHEPES(添加KOH，pH＝7.2)。
通过去极化，使膜电位从-90mV变为0mV，引起连续的外向电流。比较在药物不存在时的外向电流的强度(对照值)与供试化合物给予时的电流强度(测定值)，求出抑制％[(测定值/对照值)×100]。
试验结果
结果表明，实施例13的化合物在1mM的浓度显示50％以上的抑制。
实施例824
转基因小鼠的制作
<制作BEC1过度表达的转基因小鼠时所用导入基因的构建>
用于制作有序列编号2记载的氨基酸序列的BEC1过度表达的转基因小鼠的导入基因，由α-钙调蛋白依赖性激酶II基因启动子域的下游连结具有5’内含子和加poly(A)信号的BEC1CDNA(序列编号1)的基因构成。α-钙调蛋白依赖性激酶II的启动子域，是通过以C57BL/6小鼠基因组DNA作模板进行PCR，作为具有相互重叠的部分的两片断取得的。C57BL/6小鼠的基因组DNA是从该小鼠的血液用基因组DNA提取试剂盒(QIAampDNABloodMidiKit，QIAGEN公司)精制的。引物是根据基因数据库GenBank登录的序列(登记号AJ222796)为基础设计的。正向引物是使用序列编号3表示的碱基序列构成的寡核苷酸，得到4.6Kb的基因片断。AatII识别序列被加到上述正向引物的5’端。再使用序列编号5表示的碱基序列构成的寡核苷酸作正向引物，使用序列编号6表示的碱基序列构成的寡核苷酸作反向引物，得到3.7Kb的基因片断。在上述反向引物的5’端加上SalI识别序列。各自的PCR，用DNA聚合酶(PfuTurbo，Stratagene公司)于99℃(1分钟)热变性后，经99℃(15秒)、58℃(15秒)，75℃(10分)45循环，或95℃(1分钟)热变性后，经95℃(15秒)、62℃(15秒)、75℃(8分)40循环，所得的基因片断克隆到克隆载体(pCR-XL-TOPO质粒，Invitrogen公司)。在4.6Kb片断与3.7Kb片断的重叠部分存在内源性XmaI识别序列。用限制酶AatII及XmaI消化4.6Kb片断，用限制酶XmaI及SalI消化3.7Kb片断。将所得的各片断连结，利用AatII及SalI识别序列克隆至质粒pUC18(东洋纺绩株式会社)。用以上操作得到目标的α-钙调蛋白依赖性激酶II启动子域。另一方面，BEC1CDNA(序列编号1)，作为含内含子和加polyA信号的片断，通过以表达钾通道的载体pME-E1(WO99/37677记载)作模板经PCR得到。设计用序列编号7表示的碱基序列组成的寡核苷酸作正向引物，设计用序列编号8表示的碱基序列组成的寡核苷酸作反向引物，它们是分别从5’内含子的上游序列和加polyA信号的下游序列设计的。
上述正向引物中加上SalI识别序列，反向引物中加上KpnI和NotI识别序列。PCR的实施是用DNA聚合酶(PfuTurbo，Stratagene公司)96℃(1分钟)热变性后，经96℃(15秒)、60℃(15秒)、75℃(8分)30循环。所得的3.7Kb片断克隆至克隆载体(pCR-XL-TOPO质粒，Invitrogen公司)。同一片断利用SpeI识别序列和KpnI识别序列亚克隆入质粒pUC18(东洋纺绩株式会社)，再在其上游利用AatII识别序列和SalI识别序列亚克隆至上述α-钙调蛋白依赖性激酶II的启动子域。经以上操作，得到带有制作最终的BEC1过度表达的转基因小鼠用的导入基因(12kb)的质粒(命名为pCM-E1质粒)。
<BEC1过度表达的转基因小鼠的制作与鉴定>
制作BEC1过度表达的转基因小鼠用的导入基因(12kb)用AatII和NotI限制酶从pCM-E1切下后分离精制。所得的该基因显微注射到C57BL/6和DBA2小鼠的F1杂交小鼠的受精卵283个中，将该受精卵移植入假亲ICR小鼠的输卵管(Hogan，B.等(1986).Manipulatingthemouseembryo：alaboratorymanual，Plainview，NewYork：ColdHarborPress)。让妊娠小鼠自然分娩，对所得的仔小鼠81只进行转基因小鼠的鉴定。
为鉴定转基因小鼠，将从仔鼠尾部分离的基因组DNA作为模板，进行PCR。用来自小鼠尾部的基因组DNA提取试剂盒(MagExtractor-Genome-，东洋纺绩株式会社)精制基因组DNA。从BEC1CDNA序列(序列编号1)设计序列编号9表示的碱基序列组成的寡核苷酸作正向引物，序列编号10表示的碱基序列组成的寡核苷酸作反向引物，如用它们进行PCR，来自导入基因的245-bp片断、来自小鼠基因组DNA的小鼠BEC1作为含有93-bp内含子的338-bp片断会扩增。用相同的引物，对来自所得到的仔鼠的基因组DNA进行PCR。
PCR是使用DNA聚合酶(AmpliTaq，Roche公司)，于94℃(1分钟)进行热变性后，经94℃(15秒)、60℃(15秒)、72℃(30秒)35循环。其结果是，鉴定出81只仔鼠中16只为转基因小鼠。
<BEC1mRNA的定量>
为确认导入的基因实际发挥功能，BEC1mRNA过度表达，分析转基因小鼠脑中BEC1mRNA的表达。为得到摘出脑所用的F1代小鼠，使转基因小鼠16只中的11只与C57BL/6小鼠交配。结果确认5只转基因小鼠其F1代小鼠的导入基因播散。从所得的F1代转基因小鼠(4周龄)摘出前脑和小脑，分别分离RNA。
各RNA为防止基因组DNA混入，以DNase(Promega公司)消化。用PRISM770(ABI公司)和荧光试剂SYBRGreen(MolecularProbes公司)通过实时PCR对所得的RNA中的BEC1mRNA拷贝数进行定量。采用由各RNA以逆转录酶-聚合酶链式反应试剂盒(AdvantageRT-for-PCRKit，Clontech公司)合成的单链CDNA，作为实时PCR的模板。从导入基因人BEC1和大鼠及小鼠BEC1的共同序列设计由序列编号11表示的碱基序列组成的寡核苷酸作为正向引物，由序列编号12表示的碱基序列组成的寡核苷酸作为反向引物。
实时PCR的结果，发现5个系统的转基因小鼠中有3个系统(#6-5，#7-7，#9-5)存在前脑选择性的BEC1mRNA过度表达，约为野生型的10倍。选择系统#9-5，再对脑内各部位(大脑皮质、海马、纹状体、下丘脑、丘脑、中脑、脑干、小脑)的BEC1mRNA表达量，将野生型小鼠和转基因小鼠加以比较。结果确认转基因小鼠的BEC1mRNA过度表达，在野生型也发现表达的大脑皮质、海马、纹状体较为显著。
实施例825
<BEC1过度表达的转基因小鼠在Morris式水迷路试验中的学习行为分析>
为分析BEC1过度表达对学习行为的作用，比较了#9-5系统的转基因小鼠和野生型小鼠在Morris式水迷路中的学习行为。
用出生后10周龄的雄性转基因小鼠(12只)和野生型小鼠(15只)。在直径100cm的圆形水池中盛放用颜料使之变白浊的水，水面下5mm的位置设置直径10cm的圆形平台。实验时室温及水温为23℃。放入水池的小鼠的游泳轨迹用水迷路图像解析装置(NIHimage-小原医科产业)记录分析，测定到达平台的时间、将水池分成4区时在每一区的滞留时间，每次训练70秒，在5天内每天进行3次训练。在训练第一天两组到达平台所需时间几乎相同，而训练开始第3天以后转基因小鼠所需时间比野生型延长。而训练的最后一天，到达平台所需时间(平均值±标准误差)，野生型为6.9±1.0秒，转基因小鼠为18.1±6.4秒，统计学上有显著差异(p＜0.05：二元配置方差分析)。
训练结束后，将小鼠放入已除去平台的水池40秒钟，测定小鼠在平台存在区域的滞留时间。结果转基因小鼠的滞留时间比野生型短，且具统计意义(p＜0.01：Studentt检验)。
以上结果表明转基因小鼠记忆学习平台位置的能力低下。
实施例826
<BEC1过度表达的转基因小鼠在被动回避试验中的学习行为分析>
用出生后8周龄的雌性#9-5系统转基因小鼠(6只)和野生型小鼠(8只)。将小鼠放入小鼠用明暗实验装置(小原医科产业)的明箱部分，在小鼠进入暗箱的时间点给予60V、2秒钟的恒电压刺激。24小时后再将小鼠放入明箱，测定这时的进入暗箱的潜伏期。
结果，转基因小鼠进入暗箱的潜伏期为167秒(中位值)，而野生型小鼠为600秒(中位值)，明显较短(p＜0.05：Wilecoxon秩和检验)。
表明转基因小鼠经常与暗箱有关的电刺激的学习能力低下。
实施例827
电惊厥休克(ECS)诱导的学习障碍(小鼠被动回避反应试验)
参考文献(EurJPharmacology，321：273-278，1997)如下进行评价。动物用ddY系雄性小鼠(SLC，训练时间5周龄)以31～32只作一组。
(实验步骤)
药品配制
将甲基纤维素溶解于生理盐水中，浓度为0.5％(以下称0.5％甲基纤维素溶液)，使供试化合物悬浮于其中。给药容量为每1kg体重10ml。对照组每kg体重给予10ml0.5％甲基纤维素溶液(以下称载体)。
训练
(1)实验第1日将小鼠在实验室放置1小时以上。
(2)将小鼠放入被动回避反应试验实验装置的明室，放置30秒钟。其后打开闸门。如小鼠进入暗室，便受到电击(强度60V，延迟1秒，持续3秒)，如返回明室，关住闸门，在明室中放置30秒钟。
(3)取出小鼠，迅速(1分钟以内)插入角膜电极，让其电惊厥休克(ECS，50Hz，间隔20ms，持续10ms，幅度20mA，开启(gate)1秒)。
(4)腹腔内给予供试化合物。
(5)将其放回饲养笼中。
(6)训练结束后，在实验室放置60分钟以上，然后送回饲养室。
试验(训练24小时后)
(1)将动物在实验室放置1小时以上。
(2)将小鼠放入明室，放置30秒钟后，开启闸门。
(3)记录小鼠在打开闸门后直到穿过暗室的传感器的时间(step-throughlatency)。最长测定时间为600秒。
(4)采用step-throughlatency作为学习形成的指标。供试化合物的学习障碍改善作用根据(ECS负荷+给予载体)组与(ECS负荷+给予供试化合物)组的多组间双侧steel检验比较进行判定。p＜0.05认为有显著差异。
实施例744所示化合物腹腔内给予的场合的最小有效剂量为3mg/kg。
以上结果确认代表性化合物即实施例744所示的化合物具有BEC1钾通道抑制活性，且在小鼠被动回避学习试验中显示改善电惊厥休克诱发的学习障碍的作用。
表4
(上式中的数字2～6表示R3及R5各自的结合位置。)
Ref R3 R5 DATA：(MS)
1 H 4-F 316(M++1)
2 H 4-CF3 366(M++1)
3 H 3-F 316(M++1)
4 H 3，4-diF 334(M++1)
5 H 4-F，3-Me 330(M++1)
6 4-Me 4-F 330(M++1)
7 4-MeO 4-F 346(M++1)
8 4-Cl 4-F 350(M++1)
9 4-CF3 4-F 384(M++1)
10 3-F 4-F 334(M++1)
11 3-Me 4-F 330(M++1)
12 3-MeO 4-F 346(M++1)
表5
(上式中的数字2～6表示R3及R5各自的结合位置。)
表6
(续表5)
表7
(续表6)
表8
(续表7)
实施例41的化合物
数据
1盐酸盐
m.p.：184-186
1H-NMR：1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，3.85-4.40(1H，m)，6.02(4H，s)，6.77-7.07(4H，m)，7.10-7.55(2H，m)，8.55(1H，brs)，9.85-10.85(2H，m)/DMSO-d6
表9
表10
(续表9)
表11
(续表10)
表12
(续表11)
表13
(续表12)
表14
表15
(续表14)
表16
表17
(续表16)
表18
(续表17)
表19
表20
(续表19)
表21
(续表20)
表22
表23
表24
(续表23)
表25
表26
表27
表28
(上式中的数字2～6表示R3及R5各自的结合位置。)
表29
(续表28)
表30
(续表29)
表31
(续表30)
表32
(续表31)
表33
(续表32)
表34
(续表33)
表35
(续表34)
表36
(上式中的数字2～6表示R3及R5各自的结合位置。)
表37
(上式中的数字2～6表示R3及R5各自的结合位置。)
表38
(上式中的数字2～6表示R3及R5各自的结合位置。)
表38
(上式中的数字2～6表示R3及R5各自的结合位置。)

Claims (2)

1.2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐，其中所述2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物是N-(4-氟苯基)-N’-苯基-N”-(嘧啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺。
2.4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐，其中所述2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物是N-(4-氟苯基)-N’-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-N”-苯基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺。
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