ES2364645T3 - Derivado de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina. - Google Patents

Derivado de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina. Download PDF

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Masanori Miura
Eiichi Nakai
Kiyoshi Yahiro
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Shinobu Mochizuki
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Abstract

Un compuesto de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en: N,N'-difenil-N"-(4-piridilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N''-piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina. N-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-isopropilpiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-N''-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(3-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metoxifenil)-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y N,N'-difenil-N"-(2-pirimidin-2-iletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a medicamentos, particularmente a un agente contra la demencia que comprende una sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 como ingrediente activo. La sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 es un compuesto 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes de la Invención
El canal de potasio es una proteína que se distribuye en la membrana plasmática de las células y permite que los iones potasio pasen selectivamente a través de ella y se considera que desempeña una función importante en el control del potencial de membrana de las células. Particularmente, esto contribuye a la neurotransmisión de los nervios central y periférico, al ritmo cardíaco, a la contracción de músculos y similar regulando la frecuencia, perseverancia y el mismo potencial de acción en células nerviosas y musculares.
Dado que la clasificación se basa en el mecanismo de apertura y cierre del canal, hasta ahora se ha identificado un canal de potasio dependiente de voltaje, un canal de potasio rectificador de entrada, un canal de potasio dependiente de calcio, un canal de potasio del tipo acoplamiento a receptor y similar. Entre estos, el canal de potasio dependiente de voltaje tiene una propiedad de abrirlo cuando el potencial de membrana se despolariza. En general, los iones potasio están presentes en un estado de desequilibrio de aproximadamente 5 mM en la fracción extracelular y de aproximadamente 150 mM en la fracción intracelular. Por consiguiente, cuando el canal de potasio dependiente de voltaje se abre debido a la despolarización, los iones potasio fluyen fuera desde la parte intracelular hacia la parte extracelular y como resultado restauran (re-polarización) el potencial de membrana. Por tanto, se induce la reducción de la excitabilidad de las células nerviosas y musculares acompañada por la apertura del canal dependiente de voltaje [referencia 1 no de patente].
Los compuestos que pueden modificar la apertura del canal dependiente de voltaje tienen una posibilidad de regular diversos fenómenos fisiológicos regulando la excitabilidad de las células nerviosas y musculares y por lo tanto se convierten en fármacos terapéuticos de diversas enfermedades.
Por ejemplo, se sabe que la 4-aminopiridina que es un inhibidor del canal de potasio dependiente de voltaje de tipo A encontrado en células nerviosas produce epilepsia aumentando la excitabilidad de nervios [referencia 3 no patente]. Además, la dofetilida que es un inhibidor del canal de potasio HERG que se expresa en el corazón, entre los canales de potasio dependientes de voltaje, se usa como un agente para el tratamiento de arritmia basándose en su propiedad para controlar la excitabilidad de las células musculares cardíacas [referencia 4 no de patente].
El canal de potasio descrito como SEC ID Nº: 2 en el Ejemplo 1 de la Patente de Estados Unidos 6.326.168 (correspondiente al documento de publicación de patente internacional WO 99/37677) [referencia 1 de patente] (en lo sucesivo en el presente documento mencionado como BEC 1 o canal de potasio BEC 1) es un canal de potasio dependiente de voltaje que muestra una distribución de expresión localizada en el cerebro. Su expresión es particularmente significativa en el hipocampo y en el córtex cerebral. El hipocampo es una región cuya relación con la memoria y el aprendizaje se sugiere fuertemente [referencia 5 no de patente].
Particularmente, las células granulares de las circunvoluciones dentadas y células piramidales CA 1 y CA 3 en las que se expresa el canal de potasio BEC 1 forman un circuito neural, y se transmite la entrada de diversas memorias desde las células granulares de las circunvoluciones dentadas a la célula piramidal CA 3 a través de la célula piramidal CA 1, mediante una sinapsis excitadora que usa ácido glutámico como neurotransmisor. Se considera que cambios prolongados en la potenciación prolongada, depresión prolongada y la misma eficacia de transmisión sináptica encontrada en sinapsis respectivas están relacionados profundamente con la memoria y el aprendizaje. Estos cambios prolongados se regulan por la frecuencia de excitación y la fuerza de excitación de las células nerviosas. Además, el canal de potasio dependiente de voltaje generalmente tiene una posibilidad de ser capaz de controlar la excitabilidad de las células nerviosas.
Por consiguiente, se considera que BEC 1 está relacionado con la formación de la memoria y el aprendizaje mediante el control de la excitabilidad de las células nerviosas, pero no se ha demostrado de manera ilustrativa.
Actualmente se conoce un gran número de derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina, y sus usos se describen como un agente anti-VIH [referencia 6 no de patente], un antagonista A 3 de adenosina [referencia 2 de patente] y agentes antimicrobianos [referencia 7 no de patente], [referencia 8 no de patente], [referencia 9 no de patente] y [referencia 3 de patente]. Aunque hasta ahora se han descrito muchos inhibidores del canal de potasio y derivados de 2,4,6triamino-1,3,5-triazina [referencia 3 de patente] y [referencia 10 no patente], no existen informes o sugerencias que afirmen que tengan acción inhibidora del canal de potasio BEC 1.
imagen1
El objeto de la presente invención es proporcionar un agente contra la demencia que use una sustancia que posea acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 (denominada en lo sucesivo en el presente documento inhibidor del canal de potasio BEC 1) como ingrediente activo. El inhibidor del canal de potasio BEC 1 es un compuesto 2,4,6triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1. En la reivindicación 2 se define un medicamento que comprende dicho compuesto novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[referencia 1 no de patente]
•
Hille, B. (ed), Ionic Channels of Excitable Membranes (Slnauer Associates, Sunderland, 1992) [referencia 2 no de patente]
•
Catterall, W.A., Chandy, K.G. & Gutman G.A. (eds), The IUPHAR Compendium of Voltage-gated Ion Channels 5 (IUPHAR Media, Leeds, UK, 2002) [referencia 3 no de patente]
•
Yamaguchi, S. and Rogawski, M.A., Epilepsy Res., 11:9 - 16 (1992) [referencia 4 no de patente]
•
Gwilt, M., Arrowsmith, J.E., Blackburn, K.J., Burges, R.A., Cross, P.E., Dalrymple, H.W. y Higgins, A.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256: 318 - 324 (1991) [referencia 5 no de patente]
•
Levitan, I.B. y Kaczmarek L.K. (1991), The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, Nueva York, NY. [referencia 6 no de patente]
•
Bioorg. Med. Chem. Lett., (2001) 11, 2229 - 2234 [referencia 7 no de patente]
•
Acta Cienc. Indica. Chem., (1992) 18(4), 405 - 406 [referencia 8 no de patente]
•
Acta Cienc. Indica. Chem., (1985) 11(1), 66 – 70 [referencia 9 no de patente]
•
J. Indian Chemical Society, (1987) 64(12), 770 - 771 [referencia 10 no de patente]
•
J. Inst. Chem. (India), (1987) 59 (4), 183 - 185 [referencia 1 de patente]
•
Patente de Estados Unidos 6.326.168. [referencia 2 de patente]
•
J P-A-11-158073 [referencia 3 de patente]
•
Documento de publicación internacional WO 99/1442
Descripción de la invención
La invención describe un agente contra la demencia que comprende una sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 como ingrediente activo.
La sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 es un compuesto de 2,4,6-triamino-1,3,5triazina como se define en la reivindicación 1.
El “BEC 1” y el “canal de potasio BEC 1” se refiere a la proteína de longitud completa representada por la SEC ID Nº: 2, o a un fragmento de dicha proteína que posee la misma función de dicha proteína, o a un fragmento o a una proteína de longitud completa de dicha proteína en la que puede sustituirse, delecionarse o insertarse uno o más aminoácidos.
En la Patente de Estados Unidos 6.326.168 se describe un método de exploración típico.
a) Método de exploración que usa el método de fijación de voltaje.
Mediante el método de fijación de voltaje de célula completa es posible medir la actividad del canal de la proteína del canal de potasio BEC 1. Mediante el método de fijación de voltaje de célula completa el voltaje de las células que expresan esta proteína de canal se fija y se registra la corriente de la célula completa. Por ejemplo, como solución extracelular se usa una solución que contiene NaCl 145 mM, KCl 5,4 mM, CaCl2 2 mM y MgCl2 0,8 mM y como solución intracelular se usa una solución que contiene KCl 155 mM (solución de electrodo parche). Comparando corrientes externas generadas por un estímulo de despolarización puede explorarse un compuesto y un péptido capaces de modificar la actividad de la proteína del canal de potasio BEC 1, concretamente cambiando un potencial de membrana desde un potencial de mantenimiento (por ejemplo, -70 mV) a un lado de despolarización (por ejemplo, -80 mV), en presencia y ausencia de cada fármaco a ensayar.
b) Método de exploración que usa la liberación del ión Rb+ En general, el canal de potasio deja pasar el ion Rb+ de manera similar al ion K+, de manera que la actividad del canal puede medirse usando, como un marcador, la liberación de un radioisótopo 86Rb+. Incubando células que expresan la nueva proteína del canal de potasio junto con 86RbCl (por ejemplo, durante 18 horas a 37 ºC), puede incorporarse 86Rb+ en las células. Las células se lavan con una solución salina fisiológica de baja concentración en K+ (por ejemplo, K+ 4,5 mM) y después se suspenden en la misma solución. Cuando a la suspensión celular se le añade una solución a alta concentración de K+ (por ejemplo, 100 mM en la concentración final), el potencial de membrana de la células se despolariza y de esta manera el canal de potasio se activa. Como resultado, el 86Rb+ intracelular se libera hacia el interior de la parte extracelular, por lo que la radiactividad de la solución extracelular puede usarse como un marcador de la actividad del canal., Comparando la radiactividad liberada en la parte extracelular, cuando se añade la solución de alta concentración de K+ en presencia y en ausencia de cada fármaco a ensayar, es posible explorar un compuesto y un péptido capaces de modificar la actividad de la proteína del canal de potasio BEC 1
imagen2
c) Método de selección que usa un colorante sensible a voltaje o un colorante que detecta K+ intracelular.
Es posible que un colorante sensible a voltaje o un colorante que detecte K+ intracelular pueda detectarse ópticamente como un cambio en el potencial o en la concentración intracelular de K+ acompañado por la apertura del canal de potasio. Como colorante sensible al voltaje, puede usarse RH 155, WW 781, Di-4-ANEPPS, derivados de los mismos y similares. Además, en la detección del potencial de membrana también puede usarse una proteína quimérica en la que se inserta la secuencia de aminoácidos de la proteína verde fluorescente en la región C-terminal intracelular de un canal de potasio dependiente de voltaje de membrana de tipo Shaker (Siegel, M.S. e Isacoff, E.Y. (1997), Neuron, 19, 735 - 741). Como colorante detector de K+ intracelular, puede usarse isoftalato de benzofurano de unión a K+ y similares. Usando estos colorantes, la actividad del canal de la proteína del canal de potasio BEC 1 puede medirse y es posible explorar un compuesto y un péptido capaces de modificar la actividad de la proteína del canal de potasio BEC 1 comparando sus cantidades de cambio en presencia y en ausencia del fármaco a ensayar. El método de exploración preferido es un método para medir la actividad inhibidora de BEC 1 de un compuesto que usa, como índice, la cantidad de liberación del ion 86Rb, que se describe posteriormente.
Dependiendo del tipo de grupos, se presentan isómeros ópticos (sustancias óptimamente activas, diastereómeros y similares) en los compuestos de la invención. Puesto que los compuestos que tienen un enlace amida y un doble enlace están presentes en los compuestos de la invención, también se presentan tautómeros basados en el enlace amida e isómeros geométricos. Las formas separadas o mixtas de estos isómeros están incluidas en la invención.
El compuesto de la invención forma una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal con un ácido incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos minerales similares y con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico y similares.
Los ejemplos de la sal con una base incluyen sales con sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y las bases inorgánicas similares, metilamina, etilamina, meglumina, etanolamina y bases orgánicas similares, o lisina, arginina, ornitina y los aminoácidos básicos similares, así como una sal de amonio. También, el compuesto de la invención puede formar un hidrato, solvatos con etanol y similares y polimorfismo.
(Métodos de producción)
El compuesto de la invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden producirse aplicando diversos métodos de síntesis conocidos convencionalmente, haciendo uso de las características basadas en su núcleo básico y clase de grupos de sustituyente. Por ejemplo, pueden realizarse reacciones de oxidación, reducción, aminación, alquilación, amidación, sulfonamidación, esterificación, formación de urea y similares consultando las condiciones descritas en las referencias, tales como "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series)" 4ª edición, editado por The Chemical Society of Japan (1991) (publicado por Maruzen). En ese caso, dependiendo de las clases de grupos funcionales, algunas veces es eficaz en vista de las técnicas de producción reemplazar dichos grupos funcionales por grupos protectores adecuados (grupos que pueden convertirse fácilmente en dichos grupos funcionales) en la etapa del material o un intermedio. Los ejemplos de dichos grupos funcionales incluyen grupo amino, OH (grupo hidroxilo), COOH (carboxi) y similares, y los ejemplos de sus grupos protectores incluyen los grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª edición)" editado por Greene y Wuts, que pueden seleccionarse opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. En dicho método el compuesto de interés puede obtenerse eliminando el grupo protector cuando la ocasión lo requiera, después de realizar la reacción, introduciendo dicho grupo protector.
A continuación, se describen con detalle materiales de los compuestos de la invención y métodos de producción de los compuestos de la invención. Aunque los compuestos de la invención pueden producirse por métodos convencionalmente conocidos, tales como los métodos descritos en Bull. Soc. Chim. Fr., 6, 2112 (1973) y similares,
o métodos modificados de los mismos, a continuación se muestran métodos de producción típicos.
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(En las fórmulas, L1, L2 y L3 indican grupos salientes).
Como grupo saliente pueden ilustrarse (i) un halógeno, (ii) metilsulfanilo, (iii) metilsulfinilo, (iv) un grupo
5 alcanosulfoniloxi C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 halógenos (por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o similares), o (v) un grupo alquenosulfoniloxi C6-10 que puede estar sustituido con 1 a 4 de alquilo C1-6 o halógeno (por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi, p-bromobencenosufoniloxi o similares).
Proceso A
10 El compuesto material (IV) o (VII) del compuesto de la invención puede sintetizarse por métodos convencionalmente conocidos descritos en Agric. Biol. Chem., 51, 9, 2563 (1989) y J. Am. Chem. Soc, 116,4326 (1994) o métodos modificados de los mismos.
15 Proceso B
El compuesto material (V), (VI) o (VIII) del compuesto de la invención puede sintetizarse por métodos convencionalmente conocidos descritos en J. Am. Chem. Soc, 116, 2382 (1994), Patente de Estados Unidos Nº 2.476.548, J. Chem. Soc, 561 (1948) y Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi (Journal of the Society of Synthetic Organic Chemistry), vol. 18, p. 332 (1960) o métodos modificados de los mismos.
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Proceso C
Este proceso es un método en el que el compuesto (1-a) o (1-b) de la invención se obtiene permitiendo que un compuesto (IV), (V), (VI) o (VIII) reaccione con un compuesto de amina (IX) o un compuesto de anilina (X) o (XI). La reacción se realiza de refrigeración a calentamiento a reflujo usando el compuesto (IV), (V), (VI) o (VIII) y el compuesto (IX), (X) o (XI) a una proporción molar equivalente, o uno de ellos en una cantidad excesiva, sin un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, tal como benceno, tolueno, xileno o hidrocarburos aromáticos similares, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano o el éter similar, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo
o los hidrocarburos halogenados similares, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), Nmetilpirrolidona, acetato de etilo o acetonitrilo. La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente en respuesta a los compuestos. Dependiendo de los compuestos, es deseable en algunos casos realizar la reacción en presencia de una base orgánica (preferiblemente diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 4-(N,Ndimetilamino)piridina) o una base de sal metálica (preferiblemente hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico). Además, dependiendo de los compuestos, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en ausencia de una base, para realizar una reacción suave.
El compuesto (I) de la invención puede aislarse y purificarse por técnicas convencionalmente conocidas, tales como extracción del disolvente, conversión líquida, reparto de disolvente, cristalización, recristalización, cromatografía y similares. Además, el compuesto material del compuesto (III), (IV), (V), (VI), (VII) o (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede aislarse y purificarse por las mismas técnicas convencionalmente conocidas que se han descrito anteriormente, pero pueden usarse directamente como el material de la etapa posterior en forma de una mezcla de reacción sin aislamiento.
En esta conexión, los Procesos mencionados anteriormente no se limitan a los grupos sustituyentes en las fórmulas y pueden aplicarse ampliamente a los casos en los que los compuestos de la invención tienen grupos sustituyentes similares.
El compuesto de la invención producido de dicha manera se aísla y purifica en su forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El aislamiento y la purificación se realizan empleando operaciones químicas usuales, tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografía y similares.
Pueden separarse diversos isómeros seleccionando un compuesto material adecuado o haciendo uso de las diferencias en cuanto a propiedades físicas entre los isómeros. Por ejemplo pueden convertirse isómeros ópticos en un isómero estereoquímicamente puro seleccionando un material adecuado o sometiéndolo a resolución óptica del compuesto racémico (por ejemplo un método en el que la resolución óptica se realiza después de convertirlo en sales diasteroméricas con una base generalmente óptimamente activa).
Aplicabilidad Industrial
La invención se refiere a un agente contra la demencia que usa un inhibidor del canal de potasio BEC 1 como ingrediente activo.
Cuando se preparó un ratón transgénico en el que el canal de potasio BEC 1 se expresaba frecuentemente en el hipocampo y córtex cerebral y se analizó su comportamiento, se descubrió que el rendimiento del aprendizaje de dicho ratón se reducía en un ensayo de aprendizaje de laberinto en agua de Morris, en una tarea de evitación pasiva y en un acondicionamiento del miedo, que se describe posteriormente. Además, la detección inmunohistoquímica del canal de potasio BEC 1 usando el cerebro de pacientes con Alzheimer siguiere que su expresión aumenta en células nerviosas del hipocampo y del córtex cerebral. Los resultados anteriores sugieren la posibilidad de que el aumento de la expresión del canal de potasio BEC 1 en el hipocampo y en el córtex cerebral de los pacientes con Alzheimer es la de inhibir una transmisión neural relacionada con la memoria y el aprendizaje por reducción de la excitabilidad de las células nerviosas.
Como resultado de estudios exhaustivos realizados posteriormente, se confirmó que un inhibidor del canal de potasio BEC 1 o un compuesto mostrado en la invención en el Ejemplo 744 como un compuesto típico, posee una acción para mejorar una amnesia inducida por choque electroconvulsivo (ECS, siglas en inglés) en una tarea de evitación pasiva en ratones.
Basándose en lo anterior, se comprobó que el inhibidor del canal de potasio BEC 1 posee una acción para mejorar trastornos de aprendizaje y es útil como un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad en la que se considera que está relacionada el canal de potasio BEC 1, preferiblemente demencia.
La composición farmacéutica que contiene uno o dos o más de los inhibidores del canal de potasio BEC 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables como el ingrediente activo se preparó usando vehículos, cargas y otros aditivos farmacéuticos generalmente usados.
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Los vehículos y cargas farmacéuticos pueden estar en forma sólida o líquida, y sus ejemplos incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de sésamo, manteca de coco, etilenglicol y similares y otras sustancias generalmente usadas.
La administración puede efectuarse en forma de administración oral por comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones o similares o administración parenteral por inyecciones para inyección intravenosa, inyección intramuscular o similar, supositorios, preparaciones percutáneas y similares.
La dosis se decide opcionalmente en respuesta a cada caso teniendo en cuenta los síntomas y la edad, el sexo y similar de cada paciente a tratar, pero normalmente está en el intervalo de 1 a 1.000 mg, preferentemente de 50 a 200 mg, por adulto al día por administración oral o dividiendo la dosis diaria en varias dosis al día, o de 1 a 500 mg por administración parenteral, por día por adulto, dividiendo la dosis diaria de 1 a varias dosis al día o en el intervalo de 1 hora a 24 horas al día por administración intravenosa continuada. Dado que la dosis varía conforme diversas condiciones, como se ha descrito anteriormente, en algunos casos puede ser suficiente una dosis más pequeña que la del intervalo mencionado anteriormente.
La composición sólida para su uso en la administración oral de acuerdo con la presente invención se usa en forma de comprimidos, polvos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, una o más sustancias activas se mezclan al menos con un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o silicato de aluminio de magnesio. En el modo habitual, la composición puede contener otros aditivos distintos al diluyente inerte, tales como estearato de magnesio o lubricante similar, glicolato de celulosa de calcio o agente disgregante similar, lactosa o agente estabilizante similar y ácido glutámico, ácido aspártico o agente de solubilización auxiliar similar.
Si fuera necesario, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con una capa de azúcar o una película de una sustancia gástrica o entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa
o similar.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente inerte generalmente usado tal como agua purificada
o etilenglicol. Además del diluyente inerte, esta composición también puede contener un agente humectante, un agente de suspensión y también agentes auxiliares, así como edulcorantes, saporíferos, aromatizantes y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas o no acuosas. Los ejemplos del diluyente para su uso en las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del diluyente para su uso en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva o aceites vegetales similares, etanol
o alcohol similar, polisorbato 80 y similar. Dicha composición puede contener adicionalmente agentes aditivos tales como un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante (por ejemplo, lactosa) y un agente de solubilización auxiliar (por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico). Estas composiciones se esterilizan por filtración, a través de un filtro separador de bacterias, en combinación con un germicida o por radiación. Como alternativa, estas pueden usarse en primer lugar convirtiéndolas en composiciones sólidas estériles y después disolviéndolas en agua estéril o en un disolvente estéril para uso en inyección antes de su uso.
Mejor Modo de Realizar la Invención
(Ejemplos)
A continuación, la invención se describe adicionalmente en detalle basándose en ejemplos. En esta conexión, se describen métodos de producción para los compuestos de partida que van a usarse en los Ejemplos de la Invención como Ejemplos de Referencia. A menos que se indique lo contrario, la denominación % como se usa a continuación significa porcentaje en peso. Otras abreviaturas que se usan en el presente documento significan lo que se indica a continuación.
Los símbolos en las tablas son como se indica a continuación.
Ej: Número de Ejemplo de la Invención Ref: Número de Ejemplo de Referencia F: flúor, Cl: cloro, NO2: nitro, OH: hidroxi, CN: ciano, Me: metilo, Et: etilo, Ph: fenilo, Py: piridina, Py-2-ilCH2NH: piridin-2-ilmetilamino, Py-3-ilCH2NH: piridin-3-ilmetilamino, Py-4-ilCH2NH: piridin-4ilmetilamino, CF3: trifluorometilo, iPr: isopropilo, Pen: pentilo, cPr: ciclopropilo, cHex: ciclohexilo, Bzl: bencilo, Bz: benzoílo, diMePhNH: dimetilfenilamino, diMeOPhNH: dimetoxifenilamino, diClPhNH: diclorofenilamino, diCF3PhNH:
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ditrifluorometilfenilamino, Ac: acetilo, AcOEt: acetato de etilo, libre: forma libre, RMN: espectro de resonancia magnética nuclear (medido con tetramesilsilano (TMS) patrón interno (indicado en ppm))
El espectro de 1H RMN se expresa por un valor de desplazamiento químico cuando TMS se usa como patrón interno, y la señales se indican mediante las siguientes abreviaturas, s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuartete, a: ancho, m: multiplete, p.f.: punto de fusión [ ºC] (El punto de fusión se midió usando un aparato de medida de punto de fusión Yanako MP-S3 fabricado por Yanagimoto y se muestra por un valor sin corregir.) MS: FAB-MS, MASA: ESI-MS, HPLC tr: tiempo de retención de HPLC Aparato de medida: HPLC: módulo de separación 2790 fabricado por WATERS; MS: ZMD fabricado por Micromass Detector de PDA: Un detector de alineación de fotodiodo 996 fabricado por WATERS Condiciones de medición: Columna, WAKOSIL-2 5C18AR, 2,0 mm I.D. x 30 mm Temperatura de la columna: 35 ºC Solución de fase móvil A = solución acuosa 5 mM de ácido trifluoroacético, solución B = metanol Longitud de onda de detección: 254 nm o 210 nm Introducción de muestra: 5 I Caudal: 1,2 ml/min
En esta conexión, en relación a la proporción de mezclado de la fase móvil, la condición de disolvente de la etapa inicial se usó como una fase móvil B al 10% y se aumentó la misma a fase B móvil al 100% con un gradiente lineal que duró 4 minutos, y los 0,5 minutos posteriores se usaron como una fase móvil de B al 100%.
Los compuestos materiales se muestran en los Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia 1
Una porción de 2,41 g de 2,4-dicloro-6-anilino-1,3,5-triazina se disolvió en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron a la misma 2,09 ml de diisopropiletilamina y 1,23 g de p-fluoroanilina y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada, y después se secó usando sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:n-hexano (1:9), y después el producto obtenido de esta forma se cristalizó en benceno, obteniendo de esta manera 2,25 g de 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-1,3,5-triazina2,4-diamina en forma de un sólido de color blanco.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 5 mostrados en la siguiente Tabla 4 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo de Referencia 6
Una porción de 2,59 g de 4,6-dicloro-N-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazina se disolvió en 20 ml de acetonitrilo y 2,09 ml de diisopropiletilamina, se añadieron 1,18 g de p-toluidina a los mismos y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada, y después se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:n-hexano (1:9), y después el producto en bruto obtenido de esta forma se cristalizó en benceno, obteniendo de esta manera 2,74 g de 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metilfenil)-1,3,5-triazina2,4-diamina en forma de un sólido de color blanco.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 7 a 12 que se muestran a continuación en la Tabla 4 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6. Ejemplo de la Invención 1
Una porción de 200 mg de 6-cloro-N,N'-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina se disolvió en 10,0 ml de acetonitrilo, se añadieron a los mismos145 mg de 4-(aminometil)piridina y 0,585 ml de diisopropiletilamina y se agitó durante una noche a 80 ºC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se mezcló con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera saturada y después se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:n-hexano (2:1) y después el producto en bruto obtenido de esta forma se cristalizó en acetato de etilo/n-hexano, obteniendo de esta manera 107 mg de N,N'-difenil-N"-(4-piridilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina en forma de cristales de color ligeramente rojo.
Los compuestos de la Invención y los Ejemplos de Referencia 2 a 38 y los compuestos de la invención y los Ejemplos de Referencia 740 a 815 que se muestran más adelante en las Tablas 5 a 7 y en las siguientes Tablas 28 a 35 se sintetizaron de la misma manera que en Ejemplo de la Invención 1.
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Ejemplo de Referencia 39
Una porción de 207 mg de (4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)isopropilamina se disolvió en 10,0 ml de acetonitrilo, se añadieron 369 mg de 4-metoxianilina a los mismos y se agitó a 80 ºC durante 3 días. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y salmuera saturada y después se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:n-hexano (2:1) para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con una solución 4 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se cristalizó en acetato de etilo, obteniendo de esta forma 332 mg de clorhidrato de N-isopropil-N',N"-bis(4-metoxifenil)-1,3,5triazina-1,3,5-triamina en forma de cristales incoloros.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 40 a 44 que se muestran en la Tabla 7 siguiente se sintetizaron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 39.
Ejemplo de Referencia 45
Una porción de 316 mg de la 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina se disolvió en 10,0 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,523 ml de diisopropiletilamina y 0,170 ml de isopropilamina a la misma y se agitó durante una noche a 80 ºC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y salmuera saturada y después se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:n-hexano (2:1) para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con una solución 4 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se cristalizó en acetato de etilo, obteniendo de esta manera 327 mg de clorhidrato de N-(4-fluorofenil)-N'-isopropil-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina en forma de cristales incoloros.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 46 a 50 que se muestran más adelante en la Tabla 8 se sintetizaron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 45.
Ejemplo de Referencia 51 (Un ejemplo de síntesis por química combinatoria)
Una porción de 7,5 mg (60 mol) de p-fluorobencilamina y 52 l de diisopropiletilamina se añadieron a una solución mixta de 400 l de acetonitrilo y 120 l de N-metilpirrolidona que contenía 8,9 mg (30 mol) de 6-cloro-N,N'-difenil1,3,5-triazina-2,4-diamina y se agitó a 80 ºC durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y después se inyectó en un aparato de LC-MS fraccional para recoger una fracción que contenía el preso molecular deseado. Por evaporación se obtuvo el disolvente, 6,1 mg (rendimiento del 45%) de N,N'-difenil-N"-(4-fluorobencil)-1,3,5-triazina2,4,6-triamina. Un tiempo de retención de 2,77 minutos y una pureza del 93% se determinaron por una LC-MS analítica.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 52 a 418 mostrados más adelante en las Tablas 9 a 18 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51.
Ejemplo de Referencia 419
Una porción de 6,7 mg (60 mol) de 2-fluoroanilina se añadió a una solución mixta de 400 l de acetonitrilo y 120 l de N-metilpirrolidona que contenía 8,9 mg (30 mol) de 6-cloro-N,N'-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina y se agitó a 80 ºC durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y después se inyectó en un aparato de LC-MS fraccional para recoger una fracción que contenía el peso molecular deseado.
Mediante la evaporación del disolvente, se obtuvieron 6,0 mg (rendimiento del 54%) de N,N'-difenil-N"-(2-fluorofenil)1,3,5-triazina-2,4,6-triamina. Se determinaron un tiempo de retención de 3,01 minutos y una pureza del 94% por una LC-MS analítica.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 420 a 583 que se muestran más adelante en las Tablas 19 a 22 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 419.
Ejemplo de Referencia 584
Una porción de 10 mg de 2,6-dicloro-N-isopropil-1,3,5-triazina-4-amina se disolvió en 600 l de N-metil-2-pirrolidona y 400 l de una solución 0,5 mM de 2-fluoroanilina N,N-dimetilformamida, se añadieron 26 l de diisopropiletilamina a la misma y se agitó a 120 ºC durante 3 días. La solución de reacción se mezcló con 50 mg (4,27 mmol/g) de PStrisamina fabricada por Algonote y se agitó a 120 ºC durante 7 horas. Después de enfriar a 50 ºC, la solución de reacción se mezcló con 50 mg (1,53 mmol/g) de PS-benzaldehído fabricado por Algonote y se agitó adicionalmente a 50 ºC durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo y se agitó.
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Después de la filtración de la solución, la capa orgánica se secó usando sulfato sódico anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 7 mg de N,N'-di-(2-fluorofenil)-N"-isopropil-1,3,5-triazina2,4,6-triamina en forma de una sustancia resinosa de color pardo.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 585 a 636 que se muestran más adelante en las Tablas 23 y 24 se sintetizaron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 584.
Ejemplo de Referencia 637
Una porción de 14 mg de 6-cloro-N-isopropil-N'-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina se disolvió en 800 l de N-metil-2pirrolidona y 200 l de una solución 0,5 mM de 2-fluoroanilina y N,N-dimetilformamida, se añadieron a la misma 50 l de ácido clorhídrico 4 M/dioxano y se agitó a 80 ºC durante 7 horas. Después de enfriar la solución de reacción a 60 ºC, se añadieron 50 mg (4,27 mmol/g) de PS-trisamina y 50 mg (1,53 mmol/g) de PS-benzaldehído ambos fabricados por Algonote a la solución de reacción y se agitó adicionalmente a 60 ºC durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo y se agitó. Después de la filtración de la solución, la capa orgánica se secó usando sulfato sódico anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 13 mg de N-(2-fluorofenil)-N'isopropil-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina en forma de una sustancia resinosa de color pardo.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 638 a 739 que se muestran más adelante en las Tablas 24 a 27 se sintetizaron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 637.
Ejemplo de Referencia 816
Una porción de 565 mg del clorhidrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6triamina sintetizado en el Ejemplo de Referencia 753 se mezcló con 5 ml de una solución al 25% de ácido bromhídrico, ácido acético y 1 ml de una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico y se agitó a 80 ºC durante 6 horas. Después de la evaporación de la solución de reacción a presión reducida, el residuo se mezcló con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico en ese orden y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol (99:1) para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con una solución 4 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo, y los cristales obtenidos de esta manera se recogieron por filtración y se secaron para obtener 195 mg de clorhidrato de 5-[({4anilino-6-[(4-fluorofenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)metil]piridina-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 817 y 818 que se muestran a continuación en la Tabla 35 se sintetizaron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 816.
Ejemplo de Referencia 819
Una porción de 250 mg del clorhidrato de {6-[({4-anilino-6-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-)amino]metil}piridin2-il}carbamato de terc-butilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 758 se disolvió en 10,0 ml de acetato de etilo y se añadieron 10,0 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales de color amarillo pálido obtenidos de esta manera se recogieron por filtración y se secaron para obtener 190 mg de clorhidrato de N-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-N'-(4-fluorofenil)-N"-fenil-1,3,5-triazina2,4,6-triamina en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplos de Referencia 820
Una porción de 360 mg del clorhidrato de N-(4-fluorofenil)-N'-{[1 -(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil}-N"-fenil1,3,5-triazina-2,4,6-triamina sintetizado en el en Ejemplo de Referencia 767 se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a 70 ºC durante una noche. Después de la evaporación de la solución de reacción a presión reducida, el residuo se mezcló con acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato sódico en ese orden y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo:metanol (92:8) para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con una solución 4 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo y los cristales formados de esta manera se recogieron por filtración y se secaron para obtener 268 mg de clorhidrato de N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina en forma de cristales incoloros.
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Ejemplo de Referencia 821
Una porción de 678 mg de [(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]amina se disolvió en 10,0 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,52 ml de diisopropiletilamina y 316 mg de la 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina sintetizada en el Ejemplo de Referencia 1 y se agitó a 80 ºC durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico y salmuera saturada y se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol (99:1) para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se disolvió en 9 ml de ácido acético y 1 ml de agua y se agitó a 70 ºC durante 2 horas. Después de la evaporación de la solución de reacción a presión reducida, el residuo se mezcló con acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico en ese orden y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó usando sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo:metanol (90:10) para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con una solución 4 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo, y los cristales obtenidos de esta manera se recogieron por filtración y se secaron para obtener 306 mg de clorhidrato de N-(4-fluorofenil)-N'-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N"-fenil-1,3,5triazina-2,4,6-triamina en forma de cristales incoloros.
A continuación, las estructuras y los valores de propiedades físicas de los compuestos de los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos de la Invención se muestran en Tablas 4 a 35.
Además, los compuestos que se muestran más adelante en las Tablas 36 a 39 también pueden sinterizarse de la misma manera que en los Ejemplos de la Invención. El signo "Nº" en las tablas indica el número de compuesto.
Ejemplo 822 de la Invención
(Método de ensayo)
Método para medir la actividad inhibidora de BEC 1 de compuestos usando como índice cantidades de iones 86Rb liberadas.
La actividad del canal de BEC 1 se midió de acuerdo con el método descrito en el documento WO 99/37677, usando como índice la cantidad de un ion radioisótopo 86Rb liberado de una célula que expresa BEC 1. Es decir, cuando una célula que expresaba BEC 1 en la que se incorporó un ion 86Rb se estimuló con KCl 100 mM la radioactividad liberada de la célula se usó como la actividad del canal de BEC 1. Los iones 86Rb se incorporaron en una célula que expresaba de manera estable BEC 1 cultivando la célula (3 horas, 37 ºC) en presencia de 86RbCl (0,5 Ci/ml), y los iones 86Rb no incorporados se eliminaron por lavado tres veces con solución salina tamponada con HEPES (ph 7,4, KCl 2,5 mM). Las células se incubaron con solución salina tamponada con HEPES que contenía un compuesto a ensayar, a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se incubaron adicionalmente con solución salina tamponada con HEPES que contenía KCl 100 mM (pH 7,4) que contenía el compuesto a ensayar, a temperatura ambiente durante 5 minutos. El medio extracelular se recuperó y después las células restantes se sometieron a lisis con NaOH 0,1 N y se recuperaron.
La radioactividad Cerenkov del medio extracelular y del lisado celular se midieron respectivamente y su total se usó como la radiactividad total. La cantidad de iones 86Rb liberados se expresó por el porcentaje de radioactividad en el medio extracelular basándose en la radioactividad total. El valor obtenido en presencia del compuesto se usó como un valor de ensayo, el valor obtenido en ausencia del compuesto se usó como un valor de control y el valor obtenido cuando no se estimuló con KCl 100 mM se usó como un valor en blanco. La acción inhibidora de cada compuesto se expresó en % de inhibición, concretamente (valor de control - valor de ensayo) x 100/(valor de control - valor de blanco) o por un valor de CI50 calculado a partir del % de inhibición. Como se muestra en las siguientes Tablas 2 y 3 los resultados del ensayo de compuestos típicos confirmaron que dichos compuestos poseían acción inhibidora del canal de potasio BEC 1.
En este sentido, como célula que expresaba BEC 1, se usó una célula que expresaba de manera estable BEC 1 preparada de acuerdo con el método descrito en el documento WO 99/37677 usando una célula de ovario de hámster chino de una cepa carente de dihidrofolato reductasa (dhfr)
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Tabla 2
Resultados del ensayo
Ej
CI50 de BEC1 (M) Ej CI50 de BEC1 (M) Ej CI50 de BEC1 (M) Ej CI50 de BEC1 (M) Ej CI50 de BEC1 (M)
1*
0,084 20 0,32 36 0,48 741 0,52 779 0.70
4*
0,079 21 0,59 37 0,26 742 1,4 780 0.34
7
0,39 22 0,19 38 0,18 743* 0,10 789 9.5
8
0,29 23 0,24 39 0,66 744* 0,085 790 4.7
9
0,052 24 0,48 40 0,63 747 3,6 791 2.2
11
0,43 32 0,24 41 0,40 764 0,047 794 3.1
12
0,29 33 0,97 45 0,22 771 0,25 795* 0.24
13
0,18 35 0,24 46 0,49 773 1,5 796* 0.17
14
0,39 25 0,11 47 0,72 774 0,55 797* 0.65
16
0,36 28 0,39 48 0,29 775 0,11 801* 0.25
17
0,29 29 0,35 49 0,14 776 0,14 808 0.42
18
1,1 30 0,073 50 0,49 777 0,21 819 1.4
19
1,3 31 0,49 740 4,9 778 0,45
* compuesto reivindicado
Tabla 3 (todos los compuestos únicamente con propósitos de referencia)
Proporción de inhibición cuando la concentración del compuesto de ensayo es 3 M
Ej
% Ej % Ej % Ej % Ej % Ej %
52
31 83 23 134 51 187 31 432 40 609 10
53
59 95 10 167 29 200 50 449 12 623 11
54
64 96 23 169 33 213 59 495 37 671 25
62
44 99 36 176 34 215 29 500 31 673 27
64
19 123 44 182 45 227 33 504 22 723 40
66
34 130 22 183 33 247 10 531 15 725 18
76
49 132 21 185 35 428 17 602 11
5 Ejemplo 823 de la Invención
Evaluación de la actividad inhibidora de corriente de BEC 1 mediante un compuesto usando una técnica electrofisiológica.
10 Se fijó el voltaje de células que expresaban BEC 1 y la corriente de la célula completa se registró mediante el método de fijación de voltaje de célula completa. Como solución extracelular se usó una solución que contenía NaCl 140 mM, KCl 5,4 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 0,8 mM, glucosa 15 mM y HEPES 10 mM (pH = 7,4 añadiendo NaOH) y como solución intracelular (solución de electrodo parche) se usó una solución que contenía KCl 125 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 2 mM, EGTA 11 mM y HEPES 10 mM (pH = 7,2 añadiendo KOH).
15 Se indujo una corriente externa continua por despolarización del potencial de membrana de -90 mV a 0 mV. Comparando la amplitud de esta corriente externa en ausencia de un agente (valor de control) con la amplitud de corriente en el momento de la administración de un compuesto a ensayar (valor de ensayo), se calculó el % de inhibición [(valor de ensayo/valor de control) x 100].
20 Resultados del ensayo
Como resultado, en el caso del compuesto del Ejemplo de Referencia 13, este mostró un 50% o más de inhibición a una concentración de 1 M.
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Ejemplo 824 de la Invención
Preparación de ratones transgénicos
<Construcción de un transgen para la preparación de un ratón transgénico que sobreexpresa BEC 1>
Para la producción de un ratón transgénico que sobreexpresa BEC 1 el transgen que tiene la secuencia de aminoácidos descrita en la SEC ID Nº: 2 comprende un gen en el que un ADNc de BEC 1 (SEC ID Nº: 1) con un intrón 5’ y una señal de adición de poli(A) se une aguas abajo a la región promotora del gen quinasa II dependiente de -calcio-calmodulina. La región promotora de la quinasa II dependiente de -calcio-calmodulina se obtuvo por PCT como dos fragmentos que tenían una región mutuamente solapante, usando como molde un ADN genómico de ratón C57BL/6. El ADN genómico de ratón C57BL/6 se purificó de una muestra de sangre del mismo ratón usando un kit de extracción de ADN genómico (QIAamp DNA Blood Midi Kit, mfd. de QIAGEN). Los cebadores se diseñaron basándose en la secuencia registrada en una base de datos de genes GenBank (Número de Acceso AJ222796). Se obtuvo un fragmento génico de 4,6 kb usando un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 3 como el cebador directo y usando un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 4 como el cebador inverso. En el lado 5’ terminal del cebador directo mencionado anteriormente se añadió una secuencia de reconocimiento AatII. Además, se obtuvo un fragmento génico de 3,7 kb usando un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 5 como el cebador directo y usando un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 6 como el cebador inverso. En el lado 5’ terminal del cebador inverso mencionado anteriormente se añadió una secuencia de reconocimiento SalI. Cada PCR se realizó usando una ADN polimerasa (Pfu Turbo mfd. de Stratagene) empleando una desnaturalización térmica a 99 ºC (1 minuto) y posterior repetición de 45 ciclos comprendiendo cada uno 99 ºC (15 segundos), 58 ºC (15 segundos) y 75 ºC (10 minutos), o una desnaturalización térmica a 95 ºC (1 minuto) y posterior repetición de 40 ciclos comprendiendo cada uno 95 ºC (15 segundos), 62 ºC (15 segundos) y 75 ºC (8 minutos), y el fragmento génico obtenido de esta manera se clonó en un vector de clonación (plásmido pCR-XL-TOPO, mfd. de Invitrogen). En la región solapante del fragmento de 4,6 kb y del fragmento 3,7 kb existe una secuencia de reconocimiento endógena XmaI. El fragmento 4,6 kb se digirió con las enzimas de restricción AatII y XmaI y el fragmento de 3,7 kb se digirió con las enzimas de restricción XmaI y SalI. Los fragmentos respectivos obtenidos de esta manera se ligaron y se clonaron en un plásmido pUC18 (mfd. de Toyobo) aprovechando las secuencias de reconocimiento AatII y SaII. La región promotora quinasa II dependiente de -calcio-calmodulina de interés se obtuvo mediante la operación anterior.
Por otro lado, el ADNc de BEC 1 (SEC ID Nº: 1) se obtuvo por PCR como un fragmento que contenía un intrón 5’ y una señal de adición poli(A) usando como molde un vector de expresión del canal de potasio pME-E1 (descrito en el documento WO 99/37667). Como cebador interno, se diseñó un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: y como cebador inverso un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 8, respectivamente desde la secuencia aguas arriba del intrón 5’ y la secuencia aguas abajo de la señal de adición de poli(A).
Al cebador directo mencionado anteriormente se le añadió la secuencia de reconocimiento SalI y al cebador inverso las secuencias KpnI y NotI de reconocimiento. La PCR se realizó usando una ADN polimerasa (Pfu Turbo, mfd. por Stratagene) usando una desnaturalización térmica a 96 ºC (1 minuto) y posterior repetición de 30 ciclos comprendiendo cada uno 96 ºC (15 segundos), 60 ºC (15 segundos) y 75 ºC (8 minutos). El fragmento de 3,7 kb obtenido de esta manera se clonó en un vector de clonación (plásmido pCR-XL-TOPO, mfd por Invitrogen). Este fragmento se subclonó en un plásmido pUC18 (mfd. por Toyobo) aprovechando la secuencia de reconocimiento SpeI, la secuencia de reconocimiento KpnI y la región promotora quinasa II dependiente de -calcio-calmodulina se subclonó posteriormente aguas arriba aprovechando su secuencia de reconocimiento AatII y secuencia de reconocimiento SalI. Finalmente se obtuvo un plásmido (denominado plásmido pCM-E1) que tenía un transgen (12 kb) para su uso en la preparación de un ratón transgénico que sobreexpresaba BEC 1 mediante la operación anterior.
<Preparación e identificación de un ratón transgénico que sobreexpresa BEC 1>
Para la producción de un ratón transgénico que sobreexpresa BEC, se cortó el transgen (12 kb) de pCM-E1 usando las enzimas de restricción AatII y NotI y después se aisló y se purificó. El gen obtenido de esta manera se microinyectó en 283 huevos fertilizados de ratones C57BL/6 y ratones DBA2 híbridos F1 y después los huevos fertilizados resultantes se transplantaron en oviductos de ratones de madres adoptivas ICR (Hogan, B y col. (1986), Manipulating the mouse embryo: a laboratory manual, Plainview, Nueva York; Cold Harbor Press). Se permitió que los ratones preñados experimentasen parto espontáneo y los 81 ratones descendientes obtenidos se sometieron a la identificación de ratones transgénicos.
Para identificar ratones transgénicos, se realizó PCR usando como molde ADN genómico aislado de la cola de cada ratón descendiente. El ADN genómico se purificó de la cola de cada ratón usando un kit de extracción de ADN genómico (MagExtractor -Genome-, mfd. de Toyobo. Como cebador directo se diseñó un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 9 y como cebador inverso un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 10, procedente del ADNc de BEC 1 (SEC ID Nº: 1) y la PCR se realizó usándolos, se amplificó un fragmento de 245 pb del transgen y un fragmento de 338 pb que contenía un intrón de 93 pb de BEC 1 de ratón procedente del ADN genómico de ratón. La PCR se realizó usando estos cebadores sobre las preparaciones de ADN genómico de crías de ratón obtenidas de esta manera.
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La PCR se realizó usando una ADN polimerasa (AmpliTaq, mfd. de Roche) empleando una desnaturalización térmica a 94 ºC (1 minuto) y posterior repetición de 35 ciclos comprendiendo cada uno 45 ºC (15 segundos), 60 ºC (15 segundos) y 72 ºC (30 segundos). Como resultado, se identificó que de las 81 crías de ratones 16 eran ratones transgénicos.
<Determinación del ARNm de BEC 1>
Para confirmar que el gen introducido era realmente funcional y que el ARNm de BEC 1 se sobreexpresaba, se analizó la expresión del ARNm de BEC 1 en el cerebro de un ratón transgénico. Para obtener ratones F1 para su uso en extracción cerebral, se cruzaron 11 animales entre los 16 ratones transgénicos con ratones C57BL/6. Como resultado, se confirmó la transferencia del transgen a ratones F1 en 5 ratones transgénicos. Para aislar el ARN respectivo se tomaron muestras del prosencéfalo y cerebelo de cada uno de los ratones transgénicos F1 obtenidos de esta manera (4 semanas de edad).
Cada ARN se digirió con una DNasa (mfd. de Promega) con objeto de evitar la contaminación de ADN genómico. El número de copias de ARNm de BEC 1 en el ARN obtenido de esta manera se determinó mediante una PCR en tiempo real usando PRISM 7700 (mfd. de ABI) y un reactivo fluorescente SYBR Verde (mfd. de Molecular Probe). Como molde de la PCR en tiempo real, se usó un ADNc monocatenario de cada ARN usando un kit para reacción en cadena de polimerasa por transcriptasa inversa (kit Advantage para PCR en TR, mfd. de Clontech). Como cebador directo se diseñó un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 1 y como cebador inverso un oligonucleótido que comprendía la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 12, de una secuencia común para el transgen, BEC 1 humano y BEC 1 de rata y de ratón.
Como resultado de la PCR en tiempo real, en 3 líneas (nº 6-5, nº 7-7 y nº 9-5) entre las 5 líneas de ratones transgénicos se encontró sobreexpresión de ARNm de BEC 1 selectiva en prosencéfalo aproximadamente 10 veces mayor que en las del tipo silvestre. Seleccionando la línea nº 9-5, se compararon cantidades de ARNm de BEC 1 expresadas en regiones respectivas del cerebro (córtex cerebral, hipocampo, cuerpo estriado, hipotálamo, tálamo, mesencéfalo, tronco cerebral, cerebelo) de ratones de tipo silvestre con las de ratones transgénicos. Como resultado, se confirmó que la sobreexpresión de ARNm de BEC 1 en los ratones transgénicos es significativa en el córtex cerebral, hipocampo y cuerpo estriado y que en el tipo silvestre también se encontró expresión.
Ejemplo 825 de la Invención
<Análisis de aprendizaje y memoria de ratones transgénicos que sobreexpresan BEC 1 en un laberinto de agua de Morris>
Para analizar la acción de la sobreexpresión de BEC 1 sobre el conocimiento, el aprendizaje y la memoria se compararon ratones transgénicos de la línea nº 9-5 con ratones de tipo silvestre en un laberinto de agua de Morris.
Se usaron ratones transgénicos macho de 10 semanas de edad (12 animales) y ratones de tipo silvestre (15 animales). Se llenó una piscina circular de 10 cm de diámetro con agua que se había enturbiado usando pinturas y se colocó una plataforma circular de 10 cm de diámetro a 5 mm por debajo del agua. La temperatura ambiente y la temperatura del agua en el momento del ensayo eran de 23 ºC. Se registró el patrón de nado de cada ratón introducido en la piscina y se analizó mediante un analizador de imágenes para laberinto de agua (NIH image, mfd. de O’Hara & CO.) y se midió la latencia de escape de la plataforma y el tiempo de estancia en cada cuadrante de la piscina. La duración máxima del experimento fue de 70 segundos, y el aprendizaje se realizó en 3 experimentos al día durante 5 días. La latencia de escape de la plataforma el primer día del aprendizaje fue casi el mismo valor en ambos grupos, pero la latencia de escape se prolongó en los ratones transgénicos en comparación con la de los ratones de tipo silvestre y después del 3er día del inicio del aprendizaje. El último día del aprendizaje, la latencia de escape de la plataforma (valor promedio  desviación típica) fue 6,9  1,0 segundos en el tipo silvestre y 18,1  6,4 segundos en los ratones transgénicos, mostrando de esta manera una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05: análisis de varianza de distribución de dos vías).
Después de completar el aprendizaje, cada ratón se sometió a un solo ensayo de 40 segundos sin la plataforma, que se había retirado, y se midió el tiempo de estancia del ratón en el cuadrante con plataforma. Como resultado, el tiempo de estancia en el cuadrante con plataforma de los ratones transgénicos era significativamente menor que el de los ratones de tipo silvestre (p < 0,01: ensayo de t de Student).
Los resultados anteriores muestran que en los ratones transgénicos el aprendizaje y la memoria se reducen en la posición de la plataforma.
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Ejemplo 826 de la Invención
<Análisis de aprendizaje y memoria de ratones transgénicos que sobreexpresan BEC 1 en un ensayo de evitación pasiva>
Se usaron ratones transgénicos hembra de la línea nº 9-5 (6 animales) y ratones de tipo silvestre (8 animales), de 8 semanas de edad. Cada ratón se colocó en el compartimento con luz de un aparato de ensayo luz y oscuridad para ratones (mfd. de O’Hara & CO.) y cuando el ratón entraba en el compartimento oscuro se le aplicaba un choque de 60 V durante 2 segundos. El ratón se colocó de nuevo en el , con luz 24 horas después de esto y se midió la latencia de entrada en el , oscuro en este momento.
Como resultado, la latencia de entrada de los ratones transgénicos fue de 167 segundos (valor medio) que fue significativamente menor en comparación con los 600 segundos (valor medio) de los ratones de tipo silvestre (p < 0,05: ensayo de suma de rangos de Wilecoxon).
Se demostró que la capacidad para aprender que el choque eléctrico estaba relacionado con el , oscuro se redujo en los ratones transgénicos.
Ejemplo 827 de la Invención
<Trastorno de aprendizaje inducido por choque electroconvulsivo (ECS) (ensayo de reacción de evitación pasiva en ratón)
La evaluación se realizó de la siguiente manera en relación con un documento (Eur. J. Pharmacology, 321; 273 278, 1997).
Animales; se usaron ratones macho ddy (SLC, de cinco semanas de edad en el momento del aprendizaje). Dispuestos en 31 ó 32 animales por grupo.
<Procedimiento del ensayo>
Preparación del fármaco
En una solución preparada disolviendo metil celulosa en solución salina fisiológica a una concentración de 0,5% (en lo sucesivo en el presente documento, solución de metil celulosa al 0,5%) se suspendió un compuesto a evaluar. El volumen de administración se ajustó a 10 ml por 1 kg de peso corporal. Como un placebo del compuesto a evaluar, se administraron 10 ml de la solución de metil celulosa al 0,5% por 1 kg de peso corporal (en lo sucesivo en el presente documento, vehículo). Aprendizaje
(1)
El primer día del ensayo se dejó que los ratones permaneciesen en el laboratorio durante 1 hora o más.
(2)
Cada ratón se colocó en el , con luz de un aparato de tarea de evitación pasiva y se dejó que permaneciesen durante 30 segundos. Después de esto, se abrió la puerta de tipo guillotina. Cuando el ratón recibió un choque eléctrico (intensidad de 60 V, retraso 1 segundo, duración 3 segundos) al entrar en el , oscuro y después regresó al , con luz, la puerta de tipo guillotina se cerró dejando que el ratón permaneciese durante 30 segundos en el , con luz.
(3)
El ratón se retiró y se acopló con un electrodo de córnea rápidamente (en 1 minuto) y después se aplicó un choque electroconvulsivo (ECS, 50 Hz, intervalo 20 ms, duración 10 ms, amplitud 20 mA, entrada 1 segundo).
(4)
El compuesto se administró por vía intraperitoneal.
(5)
Se introdujo de nuevo a la jaula vivienda.
(6)
Después de completar el aprendizaje, se les permitió permanecer en laboratorio durante 60 minutos o más y después regresaron a la sala de aprendizaje.
Ensayo (24 horas después del aprendizaje)
(1)
Se dejó que los animales permaneciesen en el laboratorio durante 1 hora o más
(2)
Cada ratón se colocó en el , con luz y se dejó que permaneciesen durante 30 segundos y después se abrió la puerta de de tipo guillotina.
(3)
Se registró un periodo de tiempo hasta que el ratón atravesó un detector en el , oscuro después de abrir la puerta de tipo guillotina (latencia a través de etapas). El tiempo máximo de medición se estableció a 600 segundos.
(4)
La latencia por etapas se empleó como el índice de la formación del aprendizaje. El efecto del compuesto sobre la amnesia inducida por ECS se evaluó por comparación entre una latencia por etapas de grupo (ECS + administración de vehículo) y una de este grupo (ECS + administración del compuesto de evaluación). Los datos se analizaron usando un ensayo de acero de doble cola. Una P<0,05 se consideró significativa. Cuando el compuesto descrito en el Ejemplo 744 de la invención se administró por vía intraperitoneal, su dosis mínima eficaz era de 3 mg/kg.
imagen15
Como resultado de lo anterior, se confirmó que el compuesto descrito en el Ejemplo 744 de la invención, como un compuesto típico, posee la actividad inhibidora del canal de potasio BEC 1 y muestra el efecto mejorado sobre amnesia inducida por choque electroconvulsivo (ECS) en la tarea de evitación pasiva de ratón.
Tabla 4
imagen4
(Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de enlaces enlace reactivas de R3 y R5,)
Ref
R3 R5 DATOS:(MS)
1
H 4-F 316(M++1)
2
H 4-CF3 366(M++1)
3
H 3-F 316(M++1)
4
H 3,4-diF 334(M++1)
5
H 4-F, 3-Me 330(M++1)
6
4-Me 4-F 330(M++1)
7
4-MeO 4-F 346(M++1)
8
4-Cl 4-F 350(M++1)
9
4-CF3 4-F 384(M++1)
10
3-F 4-F 334(M++1)
11
3-Me 4-F 330(M++1)
12
3-MeO 4-F 346(M++1)
En las siguientes Tablas 5 a 38, se reivindican los compuestos marcados con un asterisco (*). Todos los otros 10 compuestos se mantienen en la descripción únicamente para propósitos de referencia.
Tabla 5 Tabla 6 (continúa de la Tabla 5) Tabla 7 (continúa de la Tabla 6) Tabla 8 (continúa de la Tabla 7)
(Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de enlace respectivas de R3 y R5)
Ej
R3 R5 Sal/Solvato DATOS
1*
Py-4-ilCH2NH H libre p.f.: 159-1601H RMN:4,64(2H, d, J = 6,4 Hz), 5,50-5,60 (1H m), 6,93 (2H s), 7,02-7,10 (2H, m), 7,24-7,35 (6H, m), 7,40-7,61 (4H, m), 8,55-8,58 (2H, m) / CDCh
2*
Py-3-ilCH2NH H H 1,9 HCl 0,7 H2O p.f.: 180-1821H RMN: 4,75 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,04-7,20 (2H, m), 7,23-7,42 (4H, m), 7,43-7,80 (4H, m), 8,05 (1H, dd, J = 5,9 Hz, 7,8 Hz), 8,33-8,67 (1H, m), 8,85 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,90-9,20 (2H, m)/ DMSO-d6
3*
Py-2-ilCH2NH H libre p.f.: 125-1271H RMN: 4,75 (2H, d, J = 5,9 Hz) 7,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,14-7,16 (2H, m), 7,25-7,31 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,50-7,58 (4H, m), 7,607,64 (1H, m),8,02(1H, s a),8,51(1H, d. J=4,8 Hz)/CDCl3
4*
2-FPy-4-ilCH2NH H H HCl p.f.: 202-2031H RMN: 4,63 (2H, s), 6,98-7,40 (8H m), 7,457,60 (2H, m), 7,61-7,78 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,75 (1H, s a), 10,02 (1H, s a), 10,20 (1H, s a)/DMSO-d5
imagen16
Ej
R3 R5 Sal/Solvato DATOS
5*
2-ClPy-4-ilCH2NH H H HCl 0,1 H2O p.f.: 201-2041H RMN: 4,61 (2H, s), 7,02-7,19 (2H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,26-9,80 (8H, m), 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,96 (1H, s a), 10,21 (1H, s a), 10,46 (1H, s a) / DMSO-d6
6*
2-iPrPy-4-ilCH2NH H H 2HCl p.f.: 185-187 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,32-3,50 (1H, m), 4,737,87 (2H, m), 6,80-7,15 (2H, m), 7,16-7,28 (2H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,41-7,57 (2H, m), 7,617,78 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,93 (1H, s a), 10,09 (1H, s a), 10,34 (1H, s a) / DMSO-d6
7
BzlNH- H H HCl 0,2H2O p.f.: 178-1801H RMN: 4,60 (2H, s a), 7,05-7,10 (2H, m), 7,257,43 (8H, m), 7,53-7,75 (4H, m), 9,15 (1H, s a), 10,39 (1H, s a), 10,64 (1H, s a)/DMSO-d5
8
4-FPhCH2NH H H HCl p.f.: 188-1901H RMN: 4,57 (2H, s a), 7,09-7,22 (4H, m), 7,257,50 (6H, m), 7,52-7,75 (4H, m), 9,14 (1H, s a), 10,40 (1H, s a), 10,64 (1H, s a)/DMSO-d6
9
imagen4 H H 0,4 AcOEt p.f.: 81-831H-RMN:4,63(2H, d, J = 5,9 Hz), 5,47-5,55 (1H, m), 6,25 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 3,2 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 3,2 Hz), 6,97 (2H, s a), 7,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,36-7,37 (1H, m), 7,50-7,62 (4H, m)/CDCl3
10
imagen4 H H HCl p.f.: 165-1671H RMN: 2,25 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,15-6,35 (1H, m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25-7,45 (4H, m), 7,55-7,80 (4H, m), 8,87 (1H, s a), 10,10-10,70 (2H, m)/DMSO-d6
11
imagen4 H H HCl p.f.: 188-1901H RMN:4,75 (2H, s a), 6,97-7,02 (1H, m) 7,057,40 (3H, m), 7,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,58-7,78 (4H, m), 9,12 (1H, s a), 10,40 (1H, s a), 10,58 (1H, s a)/DMSO-d6
12
Py-4-il(CH2)2NH- H H libre p.f.: 228-2291H RMN: 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,69-3,74 (2H, m), 5,10 (1H, s a), 6,79 (1H, s a), 6,88 (1H, s a), 7,07 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,307,34 (4H, m). 7,50-7,65 (4H, m), 8,53,8,54 (2H, m)/CDCl3
13
iPrNH- H H compuesto conocido
14
PenNH- H H libre p.f.: 78-811H RMN: 0,91 (3H, t, J = 7 Hz),1,31 -1,40 (4H, m), 1,56-1,63 (2H, m), 3,41 (2H, c, J = 7 Hz), 5,105,18 (1H, m), 7,02-7,07 (4H, m), 7,28-7,32 (4H, m), 7,53-7,65 (4H,m)/CDCl3
15
cPrCH2NH H H HCl p.f.: 197-1991H RMN: 0,26-0,32 (2H, m), 0,44-0,54 (2H, m), 1,04-1,16 (1H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 7,07-7,21 (2H, m), 7,28-7,43 (4H, m), 7,50-7,80 (4H, m), 8,73 (1H, s a), 10,10-10,90 (2H, m) / DMSO-d6
16
HCCCH2NH H H HCl p.f.: 195-1971H RMN: 3,25 (1H, s), 4,16 (2H, s), 7,05-7,17 (2H, m), 7,28-7,40 (4H, m), 7,60-7,80 (4H, m), 8,65 (1H, s a), 10,10-10,45 (2H, m) / DMSO-d6
imagen17
17
MeO(CH2)2NH- H H libre p.f.: 128-1291H RMN: 3,39 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 4,3), 3,633,67 (2H, m), 6,18 (1H, s a), 7,01 -7,07 (3H, m), 7,19 (1H, s a), 7,29-7,33 (4H, m), 7,51-7,64 (4H, m) /CDCl3
18
MeO(CH2)3NH- H H HCl p.f.: 154-1551H RMN: 1,76-1,87 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,373,45 (4H, m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,27-7,42 (4H, m), 7,50-7,80 (4H, m), 8,50 (1H, s), 10,10-10,64 (2H, m)/DMSO-d6
19
MeS(CH2)3NH H H HCl p.f.: 162-163 1 -79-1,90 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,38-3,52 (2H, m), 7,06-7,20 (2H, m), 7,26-7,44 (4H, m), 7,53-7,82(4H, m),8,66(1 H, s a), 10,10-10,80(2H,m)/DMSO-d6
20
imagen4 H H libre p.f.: 149-1501H RMN: 1,62-1,71 (1H, m), 1,86-2,04 (3H, m), 3,47-3,54 (1H, m), 3,66-3,72 (1H, m), 3,74-3,80 (1H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 6,28 (1H, s a), 7,03-7,08 (3H, m), 7,28-7,37 (5H, m), 7,50-7,63 (4H,m)/CDCl3
21
HO(CH2)3NH- H H HCl p.f.: 191-1921H RMN: 1,69-1,79 (2H, m), 3,38-3,55 (4H, m), 7,07-7,20 (2H, m), 7,26-7,43 (4H, m), 7,50-7,85 (4H, m),8,60(1H, s a), 10, 10-10,75 (2H, m)/ DMSO-d6
22
HO(CH2)5NH- H H libre p.f.: 118-1191H RMN: 1,42,1,49 (2H, m), 1,58-1,67 (6H, m), 3,40-3,46 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,4), 5,16 (1H, s), 6,98-7,07 (4H, m), 7,29-7,33 (4H, m), 7,50- 7,64 (4H, m)/CDCl3
23
HO(CH2)2O(CH2)2NH- H H HCl p.f.: 167-1691H RMN: 3,46-3,62 (8H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,60-7,75 (4H, m), 8,47 (1H, s a), 10,15-10,70 (2H, m) / DMSO-d6
24
imagen4 H H HCl H2O p.f.: 138-1401H RMN: 4,24-4,30 (1H, m), 4,33-4,45 (1H, m), 4,50-5,00 (4H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,25-7,35 (4H, m), 7,60-7,75 (4H, m), 8,17 (1H, s a), 9,709,95 (2H,m)/DMSO-d6
25*
Py-4-ilCH2NH 4-F 4-F 1,8HCl H2O p.f.: 191-1931H-NM R: 4,80 (2H, s), 6,98-7,30 (6H, m), 7,31 7,95 (6H, m), 8,03 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,70-9,00 (3H, m), 9,75-10,95 (2H, m) / DMSO-d6
26*
Py-3-ilCH2NH 4-F 4-F 1,8 HCl 0,8 H2O p.f.: 208-2101H RMN: 4,624,84 (2H, m), 4,05-7,28 (4H, m), 7,33-7,83 (4H, m), 8,06 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 7,9 Hz), 8,57 (1H, s a), 8,85(1H, d, J = 5,9 Hz),8,96(1 H, s a),9,77-10,85(2H, m)/DMSO-d6
27*
Py-2-ilCH2NH 4-F 4-F 2 HCl p.f.: 175-1761H RMN: 4,88 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,00-7,29 (4H, m), 7,30-7,98 (6H, m), 8,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,62 (1H, s a), 8,82 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,7010,40 (2H, m) / DMSO-d6
28
BzlNH- 4-F 4-F HCl 0,7 H2O p.f.: 176-1781H RMN: 4,57 (2H, s a), 7,08-7,31 (5H, m), 7,327,42 (4H, m), 7,46-7,77 (4H, m), 9,06 (1H, s a), 10,33 (1H, s a), 10,59 (1H, s a) /DMSO-d6
29
4-FPhCH2NH 4-F 4-F HCl p.f.: 166-1671H RMN: 4,54 (2H, s a), 7,08-7,26 (6H, m), 7,327,48 (2H, m),7,50-7,80(4H, m),8,92(1 H, s a),9,85-10,75(2H,m)/DMSO-d6
imagen18
30
imagen4 4-F 4-F HCl p.f.: 179-1801H RMN: 4,55 (2H, s), 6,26-6,47 (2H, m), 7,107,24 (4H, m), 7,51-7,79(5H, m),8,65(1H, s a), 9,80,10,55 (2H, m)/DMSO-d6
31
imagen4 4-F 4-F HCl p.f.: 180-1821H RMN: 4,73 (2H, s a), 6,94-7,02 (1H, m), 7,057,26 (5H, m), 7,43 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,52-7,78 (4H, m), 8,97 (1H, s a), 10,10-10,72 (2H, m)/DMSO-d6
32
iPrNH- 4-F 4-F HCl p.f.: 186-1881H RMN: 1,21 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,97-4,33 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,43-7,87 (4H, m), 8,58 (1H, s a), 9,98-11,03 (2H, m) / DMSO-d6
33
PenNH- 4-F 4-F HCl H2O p.f.: 170-1711H RMN:0,88(3H, t, J = 6,9 Hz),1,20-1,40(4H, m),1,45-1,65(2H, m),3,34(2H, s),7,08-7,30 (4H, m),7,45-7,85(4H, m),8,61 (1 H, s a), 9,9011,00(2H,m)/DMSO-d6
34
cPrCH2NH 4-F 4-F HCl 0,7 H2O p.f.: 184-1861H RMN: 0,20-0,36 (2H, m), 0,40-0,57 (2H, m), 0,98-1,21 (1H, m), 3,36 (2H, s), 7,07-7,30 (4H, m), 7,35-7,85 (4H, m),8,79(1 H, s a),10,45 (1H, s a), 10,71 (1H, s a)/DMSO-d6
35
MeO(CH2)2NH- 4-F 4-F HCl p.f.: 175-1761H RMN:3,29(3H, s), 3,48-3,56 (4H, m), 7,11-7,26 (4H, m),7,46-7,78(4H, m),8,54(1H, s a),10,2010,80(2H,m)/ DMSO-d6
36
imagen4 4-F 4-F HCl 1,4 H2O p.f.: 171-1741H RMN -1,51-1,65 (1H, m), 1,73-2,04 (3H, m), 3,30-3,52 (2H, m), 3,58-3,80 (1H, m), 3,82-3,87 (1H, m), 3,95-4,07 (1H, m), 7,09-7,28 (4H, m), 7,46-7,81 (4H, m), 8,60 (1H, s a), 9,95-11,00 (2H, m) / DMSO-d6
37
HO(CH2)5NH- 4-F 4-F HCl p.f.: 162-1631H RMN: 1,29-1,40 (2H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 1,51-1,63 (2H, m), 3,29-3,44 (4H, m), 7,03-7,27 (4H, m), 7,52-7,79 (4H, m), 8,62 (1H, s a), 10,20,10,76 (2H, m) / DMSO-d6
38
HO(CH2)2O(CH2)2NH 4-F 4-F HCl p.f.: 151-1521H RMN: 3,40-3,67 (8H, m), 7,10-7,28 (4H, m), 7,36-7,90 (4H, m), 8,65 (1H, s a), 9,95-11,05 (2H,m)/DMSO-d6
39
iPrNH 4MeO 4MeO HCl p.f.: 188-1901H RMN: 1,21 (6H, d, J = 5,8 Hz), 3,75 (6H, s), 6,77-7,05 (4H, m), 7,30-7,67 (4H, m), 8,70 (1H, s a), 9,75-11,15 (2H, m) / DMSO-d6
40
iPrNH 3MeO 3MeO HCl p.f.: 180-1821H RMN, 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,74 (6H, s),4,10-4,23 (1H, m), 6,64-6,81 (2H, m), 7,10-7,52 (6H, m), 8,65 (1H, s a), 10,00-11,05 (2H, m)/DMSO-d6
42
iPrNH 4-NO2 4-NO2 01 AcOEt p.f.: 287-2881H RMN: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,144,26 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz),8,06-8,23(8H, m),9,88(1 H, s),10,00(1 H, s)/ DMSO-d6
43
iPrNH 4-CF3 4-CF3 ACOEt p.f.: 176-1771H RMN: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,12-4,23 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55-7,65 (4H, m), 8,05 (4H, d, J-7,8 Hz), 9,45 (1H, s), 9,59 (1H, s) I DMSO-d6
imagen19
44
iPrNH- 4-CN 4-CN 0,4 AcOEt p.f.: 241-2421H RMN: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,11-4,24 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66-7,76 (4H, m), 7,98-8,10 (4H, m), 9,62 (1H, s), 9,73(1H, s)/DMSO-d6
45
iPrNH- H 4-F HCl p.f.: 205-2061H RMN: 1,22 (6H. d, J = 6,4 Hz), 4,02-4,28 (1H, m), 7,07-7,27 (3H, m), 7,29-7,45 (2H, m), 7,467,85 (4H, m), 8,75 (1H, s a), 10,10-11,25 (2H, m) / DMSO-d6
46
iPrNH- H 4-Cl HCl p.f.: 201-2031H RMN: 1,22 (6H, d, J = 6,4 Hz), 4,00-4,30 (1H, m), 7,08-7,23 (1H, m), 7,32-7,47 (4H, m), 7,527,85 (4H, m), 8,69 (1H, s a),10,15-11,15 (2H, m)/DMSO-d6
47
iPrNH- H 4-Me 1,5HCl p.f.: 194-1951H RMN: 1,22 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 (3H, s), 4,00-4,32 (1H, m), 7,05-7,26 (3H, m), 7,27-7,84 (6H, m), 8,82 (1H, s a), 10,55 (1H, s a), 10,94 (1H, s a) / DMSO-d6
48
iPrNH- H 4MeO 1,2 HCl 0,2 H2O p.f.: 174-1771H RMN: 1,22 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,76 (3H, s), 4,00-4,25 (1H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,06-7,22 (1H, m), 7,25-7,80 (6H, m), 8,77 (1H, s a), 9,9011,20 (2H, m) / DMSO-d6
49
iPrNH- H 4-CF3 HCl p.f.: 198-2001H RMN: 1,24 (6H, d, J = 6,3 Hz), 4,05-4,25 (1H, m), 7,07-7,22 (1H, m), 7,32-7,45 (2H, m), 7,69 (4H, d, J = 8,3 Hz), 7,85-8,04 (2H, m), 8,63 (1H, s a), 10,17-11,15 (2H, m) /DMSO-d6
50
iPrNH- H 3-Me HCl 0,1 H2O p.f.: 182-184 MS:335(M++1) 1H RMN: 1,23 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,31 (3H, s), 4,00-4,30 (1H, m), 6,88-7,05 (1H, m), 7,05-7,80 (8H, m), 8,61 (1H, s a), 9,90-11,05 (2H, m)l DMSO-d6
Compuesto del Ejemplo de Referencia 41
imagen4
5 DATOS 1 HCl p.f.: 184-1861H RMN: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,85-4,40 (1H, m), 6,02 (4H, s), 6,77-7,07 (4H, m), 7,10-7,55 (2H, m), 8,55 (1H, s a), 9,85-10,85 (2H, m) / DMSO-d6
10 Tabla 9
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
51
4-FPhCH2 387 2,77 67 imagen4 455 3,16
52
Me 293 2,26 68 416 2,16
imagen20
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
53
Et 307 2,40 69 430 2,20
54
Pr 321 2,57 70 445 2,15
55
iPr 321 2,56 71 432 2,10
56
Bu 335 2,75 72 363 2,17
57
iBu 349 2,91 73 imagen4 438 2,38
58
Pen 349 2,93 74 imagen4 438 2,38
59
1-Me-Hex 377 3,18 75 527 2,93
60
1-Pr-Bu 377 3,12 76 395 2,63
61
Tetradecilo 475 4,02 77 418 1,99
62
cPr 319 2,41 78 432 2,09
63
imagen4 424 2,13 79 447 1,99
64
cPen 347 2,76 80 434 1,99
65
390 2,12 81 cHex 361 2,91
66
imagen4 393 2,84 82 imagen4 404 2,27

Tabla 10 (continúa de la Tabla 9)
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
83
2-HIOcHex 377 2,55 100 389 3,15
84
imagen4 430 2,27 101 364 2,01
85
imagen4 444 2,35 102 imagen4 390 2,00
86
imagen4 459 2,30 103 438 2,26
87
446 2,28 104 imagen4 404 2,08
imagen21
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
88
377 2,35 105 imagen4 452 2,37
89
imagen4 417 3,42 106 419 1,98
90
403 3,31 107 imagen4 481 2,48
91
imagen4 402 2,25 108 imagen4 499 2,55
92
imagen4 452 2,25 109 imagen4 482 2,09
93
imagen4 434 2,74 110 495 2,34
94
cHep 375 3,03 111 406 2,00
95
390 2,37 112 imagen4 337 224
96
390 2,36 113 imagen4 420 2,09
97
cOct 389 3,16 114 421 3,13
98
350 2,09 115 imagen4 392 2,69
99
EtO-CO(Me)CH- 379 2,66 116 (HOCH2)2CH- 353 201

Tabla 11 (continúa de Tabla 10)
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
117
381 2,27 136 imagen4 363 2,43
118
imagen4 456 2,63 137 415 3,34
119
imagen4 496 2,65 138 imagen4 486 2,39
120
511 2,54 139 Et2N(CH2)2- 378 1,91
imagen22
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
121
imagen4 498 2,60 140 iPr2N(CH2)2- 406 2,06
122
imagen4 351 2,39 141 imagen4 376 1,88
123
H2C=CHCH2 319 2,48 142 424 2,16
124
HC=CCH2 317 2,39 143 390 1,88
125
521 2,59 144 390 1,97
126
2-HOPr 337 2,22 145 392 1,86
127
HOCH2(HO)CHCH2 353 2,06 146 AcNH(CH2)2- 364 2,15
128
Me2NCH2(Me)2CCH2 392 1,97 147 Et(3-MePh)N(CH2)2- 440 2,65
129
HOCH2(Me)2CCH2- 365 2,45 148 MeO(CH2)2- 337 2,32
130
H2NCOCH2- 336 2,01 149 HO(CH2)2O(CH2)2- 367 2,18
131
4-NCPhNHCOCH2- 437 2,50 150 EtO2C(CH2)3- 393 2,62
132
EtO2CCH2- 365 2,50 151 Me2N(CH2)3- 364 1,84
133
tBuO2CCH2- 393 2,80 152 Et2N(CH2)3- 392 1,91
134
cPr-CH2- 333 2,60 153 imagen4 390 1,93
135
imagen4 390 1,95 154 404 2,29

Tabla 12 (continúa de la Tabla 11)
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
155
418 2,02 179 3-O2NPhCH2- 414 2,71
156
419 1,83 180 3-CF3PhCH2- 437 3,03
157
406 1,89 181 3-MeOPhCH2- 399 2,71
158
HO(CH2)3- 337 2,18 182 4-ClPhCH2- 403 2,94
159
MeO(CH2)3- 351 2,43 183 4-BrPhCH2- 448 2,99
160
MeS(CH2)3- 367 2,65 184 4-CF3PhCH2- 437 3,04
161
HO(CH2)5- 365 2,36 185 4-MePhCH2- 383 2,86
162
iBu 335 2,73 186 4-tBuPhCH2- 425 3,21
163
2-MecHex 375 3,01 187 4-MeOPhCH2- 399 2,67
164
389 3,15 188 2,3-diMeOPhCh2- 429 2,67
165
Me2N(CH2)2- 350 1,85 189 2,4-diMeOPhCH2- 429 2,73
166
PhSO2(CH2)2- 447 2,53 190 2,6-diFPhCH2- 405 2,76
167
EtO2C(CH2)3- 393 2,65 191 3,4-diClPhCH2- 438 3,14
168
Bzl 369 2,70 192 2,6-diHOPhCH2- 401 2,24
imagen23
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
169
2-FPhCH2- 387 2,75 193 3,5-diMeOPhCH2- 429 2,73
170
2-ClPhCH2- 403 2,90 194 2,4,6-triMeOPhCH2- 459 2,83
171
2-BrPhCH2- 448 2,95 195 383 2,81
172
2-CF3PhCH2- 437 3,02 196 383 2,80
173
2-MePhCH2- 383 2,85 197 Ph2CH 445 3,14
174
2-MeOPhCH2- 399 2,74 198 459 3,15
175
2-(2-HOCH2PhS) PhCH2- 507 2,92 199 399 2,54
176
3-FPhCH2- 387 2,78 200 399 2,54
177
3-ClPhCH2- 403 2,94 201 427 2,85
178
3-IPhCH2- 495 3,03 202 4-MeOPh(cPr)CH 439 2,89

Tabla 13 (continúa de la Tabla 12)
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
203
438 2,46 221 3-ClPh(CH2)2 417 3,00
204
411 2,66 222 3-MePh(CH2)2- 397 2,95
205
443 3,23 223 3-HOPh(CH2)2- 399 2,48
206
imagen4 409 3,02 224 3-MeOPh(CH2)2- 413 2,77
207
397 2,86 225 4-FPh(CH2)2- 401 2,85
208
413 2,66 226 4-ClPh(CH2)2- 417 3,01
209
imagen4 359 2,54 227 4-O2NPh(CH2)2- 428 2,76
210
375 2,66 228 4-MePh(CH2)2- 397 2,97
211
409 2,19 229 4-HOPh(CH2)2- 399 2,41
212
imagen4 370 2,00 230 4-MeOPh(CH2)2- 413 2,76
imagen24
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
213
370 1,89 231 4-PhOPh(CH2)2- 475 3,18
214
370 1,82 232 4-H2NSO2Ph(CH2)2- 462 2,25
215
385 2,28 233 2,4-di-ClPh(CH2)2- 452 3,19
216
Ph(CH2)2- 383 2,81 234 2,5-di-MeOPh(CH2)2- 443 2,79
217
2-FPh(CH2)2- 401 2,82 235 3,4-di-ClPh(CH2)2- 452 3,17
218
2-MePh(CH2)2- 397 2,93 236 3-Br-4-MeOPh 492 2,90
219
2-MeOPh(CH2)2 413 2,84 237 4-HO-3-MeOPh 429 2,43
220
3-FPh(CH2)2 401 2,85 238 3,4-di-MeOPh 443 2,59
imagen25
Tabla 14
imagen26
imagen4
Ej
R1 R2 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 R2 MASA tr de HPLC (min)
239
imagen4 H 426 2,60 257 imagen4 H 505 3,08
240
H 441 2,86 258 imagen4 H 395 2,92
241
imagen4 H 431 3,07 259 H 433 3,05
242
H 506 2,34 260 imagen4 H 454 3,00
243
imagen4 H 399 2,57 261 imagen4 H 415 2,08
244
H 415 2,18 262 imagen4 H 443 2,57
245
imagen4 H 395 2,94 263 H 439 2,36
246
H 386 2,58 264 2-ClPh(CH2)2- H 417 2,95
247
imagen4 H 389 2,74 265 imagen4 H 426 2,18
248
imagen4 H 422 2,68 266 imagen4 H 452 2,16
Ej
R1 R2 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 R2 MASA tr de HPLC (min)
249
imagen4 H 384 1,81 267 H 468 2,15
250
imagen4 H 384 1,85 268 H 432 2,33
251
H 494 2,95 269 imagen4 H 423 2,20
252
Ph(CH2)3- H 397 2,92 270 Me Me 307 2,41
253
Ph2CH(CH2)2- H 473 3,16 271 Bzl Me 383 3,08
254
H 387 1,78 272 NCCH2 Me 332 2,59
255
Ph(CH2)4- H 411 3,05 273 EtO2CCH2- Me 379 2,72
256
3-PhOPhCH2- H 461 3,13 274 Ph(CH2)2- Me 397 3,14
imagen27
imagen28
Tabla 15 (continúa de la Tabla 14)
Ej
R1 R2 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 R2 MASA tr de HPLC (min)
275
Me 457 2,84 295 MeO(CH2)2- imagen4 451 3,13
276
Me Et2N(CH2)2- 392 1,87 296 Meo(CH2)2- 462 2,48
277
Me 464 2,28 297 Bu Bu 391 3,45
278
Me 409 2,81 298 cHex cHex 443 3,71
279
cHex Me 375 3,19 299 EtO2CCH2- EtO2CCH2- 451 2,92
280
Me 444 2,38 300 Bzl NC(CH2)3- 422 3,06
281
Me 460 2,35 301 Bzl HO(CH2)2- 413 2,80
282
Me 416 2,33 302 Bzl EtO2CCH2- 455 3,28
283
Me 390 1,84 303 Bzl EtO2C(CH2)2- 469 3,28
284
Et Et 335 2,87 304 Bzl Bzl 459 3,55
285
iPr Et 349 2,92 305 imagen4 cHep 523 3,55
286
Bzl Et 397 3,21 306 Me Pr 335 2,84
287
Et2N(CH2)2- Et 406 2,06 307 Me 403 3,17
288
HO(CH2)2- Et 351 2,31 308 imagen4 492 2,59
289
cHex Et 389 3,34 309 secBu secBu 391 3,43
Ej
R1 R2 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 R2 MASA tr de HPLC (min)
290
H2G=GHGH2- 444 2,60 310 Pr Pr 363 3,17
291
Bzl iPr 411 3,28 311 Pr Et 349 2,98
292
MeO(CH2)- iPr 379 2,84 312 Me 457 2,84
293
HO(CH2)2- HO(CH2)2- 367 1,98 313 imagen4 Me 452 0,80
294
Meo(CH2)2- MeO(CH2)2- 395 2,61 314 Me Me2N(CH2)2- 364 1,40
imagen29
Tabla 16
imagen30
imagen4
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej MASA tr de HPLC (min)
315
335 2,22 333 imagen4 419 2,99
316
imagen4 402 2,11 334 363 2,38
317
imagen4 417 2,08 335 imagen4 377 2,46
318
imagen4 447 2,04 336 361 3,12
319
imagen4 404 2,12 337 390 2,18
320
333 2,63 338 imagen4 419 2,95
321
377 2,71 339 imagen4 390 1,98
322
imagen4 391 2,71 340 363 2,32
323
390 2,23 341 imagen4 437 3,50
324
448 2,88 342 imagen4 538 2,21
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej MASA tr de HPLC (min)
325
imagen4 349 2,22 343 379 2,47
326
imagen4 349 2,23 344 448 3,28
327
407 2,27 345 imagen4 439 2,93
328
imagen4 381 3,35 346 473 3,16
329
imagen4 347 2,90 347 453 3,01
330
imagen4 377 2,57 348 imagen4 345 2,93
331
391 2,68 349 imagen4 421 3,50
332
390 2,29 350 imagen4 361 2,46
imagen31
imagen32
Tabla 17 (continúa de la Tabla 15)
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
351
imagen4 395 3,35 368 imagen4 424 3,27
352
imagen4 439 3,31 369 439 3,39
353
455 3,02 370 imagen4 458 3,57
354
imagen4 362 2,00 371 438 3,58
355
imagen4 390 2,08 372 454 3,09
356
imagen4 376 2,36 373 458 3,57
357
imagen4 420 2,95 374 492 3,57
358
imagen4 442 2,76 375 438 3,37
359
447 2,25 376 imagen4 454 3,26
360
406 2,10 377 imagen4 442 3,29
361
imagen4 436 2,03 378 454 3,01
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej MASA tr de HPLC (min)
362
imagen4 406 2,02 379 663 2,91
363
432 2,12 380 imagen4 438 2,37
364
imagen4 462 2,41 381 imagen4 482 2,36
365
imagen4 461 2,02 382 514 2,99
366
464 2,33 383 imagen4 425 2,23
367
446 2,24 384 imagen4 349 2,56
imagen33
imagen34
Tabla 18 (continúa de la Tabla 17)
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
385
imagen4 377 3,00 402 imagen4 420 2,11
386
imagen4 665 2,97 403 476 2,37
387
imagen4 361 3,04 404 imagen4 468 2,42
388
376 1,97 405 imagen4 668 2,46
389
imagen4 409 3,15 406 472 2,58
390
imagen4 423 3,30 407 468 2,40
391
imagen4 409 3,22 408 428 2,30
392
imagen4 423 3,26 409 439 2,18
393
473 2,71 410 imagen4 439 2,05
394
imagen4 391 2,56 411 448 2,75
395
imagen4 390 2,13 412 376 2,09
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej MASA tr de HPLC (min)
396
imagen4 470 2,95 413 imagen4 376 2,04
397
imagen4 470 2,97 414 imagen4 406 2,10
398
imagen4 470 2,95 415 406 2,01
399
542 2,84 416 imagen4 391 2,55
400
imagen4 392 2,01 417 425 3,00
401
422 1,98 418 imagen4 3,77 2,41
imagen35
Tabla 19
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
419
FPh 373 3,01 450 3-AcPh 397 2,89
420
Ph 355 2,86 451 3-NCPh 380 2,93
421
2-ClPh 389 3,23 452 3-CFgPh 423 3,34
422
2-BrPh 434 3,25 453 3-HOPh 371 2,52
423
2-MeOPh 385 2,93 454 3-H2NCOPh 398 2,49
424
2-MePh 369 2,84 455 3-MeO2CPh 413 3,05
425
2-EtPh 383 2,98 456 3-HOCH2Ph 385 2,53
426
2-PrPh 397 3,15 457 3-PhOPh 447 3,41
427
2-iPrPh 397 3,08 458 3-BzPh 459 3,25
428
2-MeSPh 401 3,08 459 3-PhCH2OPh 461 3,37
429
2-NCPh 380 2,84 460 4-Ph 373 2,94
430
2-H2NCOPh 398 2,83 461 4-ClPh 389 3,24
431
2-HOPh 371 2,64 462 4-BrPh 434 3,31
432
2-HO(CH2)2Ph 399 2,59 463 4-MeOPh 385 2,74
433
2-EtOPh 399 3,12 464 4-F3CPh 423 3,38
434
2-AcPh 397 3,22 465 4-AcPh 397 2,92
435
2-EtO2CPh 427 3,54 466 4-MeO2CPh 413 3,08
436
2-PhPh 431 3,22 467 4-BuO2CPh 455 3,50
437
2-BzPh 459 3,39 468 4-O2NPh 400 3,20
438
460 2,85 469 4-HzNSO2Ph 434 2,50
439
2-PhOPh 447 3,39 410 4-PrPh 397 3,30
440
440 3,10 471 4-iPrPh 397 3,27
441
438 2,84 472 4-tBuPh 411 3,38
442
546 3,15 473 4-Me2NPh 398 2,25
443
3-FPh 373 3,09 474 4-Et2NPh 426 2,31
444
3-ClPh 389 3,25 475 4-MeSPh 401 3,09
445
3-BrPh 434 3,30 476 4-HepPH 453 3,83
446
3-EtO2CPh 427 3,18 477 4-HOPh 371 2,37
447
3-MeOPh 385 2,91 478 4-H2NCOPh 398 2,51
448
3-MeSPh 401 3,12 479 4-NCPh 380 3,01
449
3-O2NPh 400 3,12 480 4-AcNHPh 412 2,46

Tabla 20 (continúa de la Tabla 19)
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
481
4-EtO2CPh 427 3,22 502 imagen4 520 3,20
482
4-EtO2CCH2Ph 441 2,97 503 2,5-di-MePh 383 3,00
483
4-NCCH2Ph 394 2,67 504 2-Me-5-O2NPh 414 3,05
484
4-HexPh 439 3,72 505 2-HO-5-tPenPh 441 3,30
485
4-secBuPh 411 3,42 506 3,4-di-ClPh 424 3,51
486
4-PhOPh 447 3,33 507 3-HO-4-O2NPh 416 2,95
487
4-BzPh 459 3,29 508 3-F-4-MePh 387 3,21
imagen36
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
488
imagen4 517 2,58 509 imagen4 456 2,08
489
440 2,61 510 4-F-3-O2NPh 418 3,13
490
438 2,30 511 3-Cl-4-HOPh 405 2,63
491
4-cHexPh 437 3,61 512 3,5-di-F3CPh 491 3,70
492
imagen4 502 3,82 513 3,5-diMeOPh 415 2,96
493
422 2,75 514 imagen4 405 3,00
494
2,3-di-FPh 391 3,15 515 421 2,83
495
3-HO-2-MePh 385 2,46 516 421 2,63
496
2,4-di-ClPh 424 3,58 517 421 2,70
497
4-HO-2-O2NPh 416 2,83 518 484 2,45
498
imagen4 429 2,83 519 imagen4 484 3,40
499
3-Cl-5-MePh 403 3,19 520 421 3,10
500
4-HO-2-MePh 385 2,43 521 421 3,13
501
493 3,65 522 imagen4 421 2,85
imagen37
imagen38
Tabla 21 (continúa de la tabla 20)
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
523
imagen4 406 3,24 540 474 3,20
524
422 2,18 541 imagen4 346 2,83
525
426 2,98 542 imagen4 360 2,41
526
imagen4 394 2,53 543 imagen4 402 2,70
527
imagen4 395 2,64 544 419 3,39
528
imagen4 413 3,43 545 459 3,72
529
imagen4 396 2,57 546 487 4,01
530
399 2,78 547 imagen4 362 2,49
531
imagen4 413 2,73 548 395 2,83
532
427 2,83 549 imagen4 363 2,40
533
imagen4 395 3,17 550 imagen4 423 2,69
534
imagen4 409 3,15 551 417 3,27
Ej
R1 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 MASA tr de HPLC (min)
535
imagen4 443 3,42 552 345 2,36
536
488 3,43 553 370 2,86
537
443 3,49 554 imagen4 427 2,98
538
imagen4 522 3,82 555 411 2,86
539
472 3,26
imagen39
Tabla 22
imagen40
imagen4
Ej
R1 R2 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 R2 MASA tr de HPLC (min)
556
imagen4 H 356 2,42 570 3-MePh H 369 3,10
557
H 442 2,91 571 3-MeSO2Ph H 433 2,79
558
H 372 2,51 572 imagen4 H 471 2,52
559
H 462 2,79 573 4-MeSO2Ph H 433 2,80
560
imagen4 H 356 2,35 574 H 424 2,86
561
imagen4 H 386 2,76 575 H 452 2,91
562
imagen4 H 356 2,41 576 imagen4 H 504 2,96
563
imagen4 H 357 2,28 577 H 502 3,68
564
imagen4 H 386 2,33 578 H 500 1,82
565
H 406 2,93 579 imagen4 H 452 2,99
Ej
R1 R2 MASA tr de HPLC (min) Ej R1 R2 MASA tr de HPLC (min)
566
imagen4 H 460 2,69 580 H 487 3,07
567
H 461 2,57 581 imagen4 H 487 3,10
568
3-MePh Me 383 3,19 582 H 466 3,09
569
H 381 3,56 583 imagen4 H 501 2,08
imagen41
Tabla 23
imagen42
imagen4
Ej
imagen4 imagen4 MASA tr de HPLC(min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
584
2-FPhNH- 2-FPhNH 357 2,68 604 4-PrPhNH- 4-PrPhNH 405 3,32
585
2-EtPhNH- 2-EtPhNH 377 2,85 605 4-iPrPhNH- 4-iPrPhNH 405 3,25
586
2-PrPhNH- 2-PrPhNH 405 3,06 606 4-tBuPhNH- 4-tBuPhNH 433 3,43
587
2-MeSPhNH- 2-MeSPhNH 413 2,88 607 4-Me2NPhNH 4-Me2NPhNH 407 1,45
588
2-HO(CH2)2PhNH 2-HO(CH2)2PhNH 409 2,13 608 4-Et2NPhNH 4-Et2NPhNH 463 1,58
589
2-PhPhH 2-PhPhH 473 3,1 609 4-MeSPhNH- 4-MeSPhNH 413 2,9
590
imagen4 451 2,88 610 4-PhOPhNH- 4-PhOPhNH 505 3,31
591
imagen4 imagen4 491 2,84 611 imagen4 491 2,18
592
3-FPhNH- 3-FPhNH 357 2,84 612 imagen4 487 1,59
593
3-BrPhNH- 3-BrPhNH 479 2,84 613 4-cHexPhNH- 4-cHexPhNH 485 3,71
594
3-MeOPhNH- 3-MeOPhNH- 381 2,61 614 2,5-diMePhNH- 2,5-diMePhNH 377 2,9
595
3-MeSPhNH- 3-MeSPhNH 413 2,93 615 3,4-diMeOPhNH 3,4-diMeOPhNH 441 2,16
596
3-AcPhNH- 3-AcPhNH- 405 2,41 616 3-F-4-MePhNH- 3-F-4-MePhNH 385 3,1
597
3-PhOPh 3-PhOPh 505 3,47 617 3,5-diMeOPhNH 3,5-diMeOPhNH 441 2,68
598
3-BzPhNH- 3-BzPhNH- 529 3,22 618 imagen4 421 2,86
599
3-BzlOPhNH- 3-BzlOPhNH- 533 3,38 619 imagen4 423 1,76
Ej
imagen4 imagen4 MASA tr de HPLC(min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
600
4-FPhNH- 4-FPhNH 357 2,62 620 imagen4 imagen4 463 2,68
601
4-ClPhNH- 4-ClPhNH 389 3,15 621 imagen4 399 2,26
602
4-BrPhNH- 4-BrPhNH 479 3,26 622 imagen4 409 2,37
603
4-MeOPhNH- 4-MeOPhNH- 381 2,42
imagen43
imagen44
Tabla 24 (continúa de la Tabla 23)
Ej
imagen4 imagen4 MASA tr de HPLC(min) Ej imagen4 imagen4 MASA tr de HPLC (min)
623
imagen4 437 2,35 640 2-NO2PhNH PhNH 366 2,88
624
imagen4 465 2,48 641 2-MeOPhNH- PhNH 351 2,54
625
imagen4 401 3,11 642 2-MePhNH- PhNH 335 2,54
626
imagen4 429 3,12 643 2-EtPhNH- PhNH 349 2,66
627
imagen4 405 3,42 644 2-PrPhNH- PhNH 363 2,83
628
imagen4 497 3,5 645 2-iPrPhNH- PhNH 363 2,8
629
imagen4 497 3,61 646 2-tBuPhNH- PhNH 377 2,86
630
imagen4 555 3,38 647 2-MeSPhNH- PhNH 367 2,62
631
imagen4 615 3,83 648 2-HO(CH2)2PhNH PhNH 365 2,31
632
3-MePhNH- 3-MePhNH 349 2,89 649 2-AcPhNH- PHNH 363 2,69
633
imagen4 553 1,87 650 2-PhPhNH- PhNH 397 2,83
634
imagen4 619 2,57 651 2-BzPhNH- PhNH 425 2,91
Ej
imagen4 imagen4 MASA tr de HPLC(min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
635
imagen4 imagen4 458 3,11 652 imagen4 PhNH 426 2,41
636
imagen4 515 2,37 653 2-H2NCOPhNH- PHNH 413 2,99
637
2-FPhNH- PHNH 339 2,54 654 PhNH 436 2,85
638
2-ClPhNH- PHNH 355 2,72 655 PhNH 386 2,72
639
2-BrPhNH- PhNH 399 2,74
imagen45
Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
656
imagen4 406 2,68 677 4-NO2PhNH 366 2,82
657
404 2,8 678 4-H2NSO2PhNH- 400 2,04
658
3-FPhNH 339 2,68 679 4-PrPhNH 363 3
659
3-ClPhNH 355 2,85 680 4-iPrPhNH 363 2,97
660
3-BrPhNH 399 2,9 681 4-tBuPhNH 377 3,07
661
3-MeOPhNH- 351 2,54 682 4-Me2NPhNH 364 1,94
662
3-MeSPhNH 367 2,74 683 4-Et2NPhNH 392 1,96
663
3-NO2PhNH 366 2,7 684 4-MeSPhNH 367 2,72
664
3-AcPhNH- 363 2,44 685 4-H2NCOPhNH- 364 2,07
665
3-CNPhNH 345 2,5 686 4-CNPhNH 346 2,59
666
3-CF3PhNH 389 2,98 687 4-AcNHPhNH 378 2,16
667
3-H2NCOPhNH- 364 2,08 688 4-CNCH2PhNH- 360 2,29
668
3-PhOPhNH 413 3,05 689 4-PhOPhNH 413 3,02
669
3-BzPhNH- 425 2,86 690 4-BzPhNH- 425 2,95
670
3-BzlOPhNH- 427 3,03 691 483 2,17
671
4-FPhNH 339 2,59 692 406 2,34
672
4-ClPhNH 355 2,83 693 404 1,95
673
4-BrPhNH 399 2,89 694 4-cHexPhNH 403 3,3
674
4-MeOPhNH- 351 2,47 695 468 3,47
675
4-CFgPhNH 389 3,05 696 388 2,33
676
4-AcPhNH- 363 2,5
imagen46
Ej
MASA tr de HPLC (min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
697
imagen4 357 2,71 712 372 1,96
698
1,2-diClPhNH 389 3,06 713 372 2,06
699
1,4-diClPhNH 389 3,15 714 372 2,78
700
4-Cl-2-MePhNH- 369 2,81 715 372 1,85
701
4-CN-2-EtPhNH- 374 2,69 716 imagen4 392 2,59
702
2-Bz-4-ClPhNH- 459 3,25 717 360 2,38
703
4-Et2NSO2-2-MeOPhNH 486 2,76 718 361 2,18
704
2,5-diMePhNH 349 2,69 719 361 2,29
705
2-Cl-5-MePhNH- 369 2,92 720 379 2,95
706
3,4-diMeOPhNH- 381 2,33 721 362 2,17
707
3,4-diClPhNH 389 3,15 722 365 2,45
708
3-F-4-MePhNH 353 2,83 723 379 2,42
709
3,5-diCF3PhNH- 457 3,54 724 393 2,49
710
3,5-diMeOPhNH- 381 2,6 725 361 2,86
711
imagen4 371 2,68 726 375 2,85
imagen47
Ej
imagen4 MASA tr de HPLC (min) Ej imagen4 MASA tr de HPLC (min)
727
390 2,44 734 3-MePhNH 335 2,61
728
451 3,31 735 imagen4 437 2,02
729
imagen4 409 2,98 736 390 2,57
730
imagen4 409 3,06 737 418 2,37
731
438 2,96 738 imagen4 434 2,18
732
440 2,67 739 imagen4 470 2,41
733
468 3,16
Tabla 28
(Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de enlace respectivas de R3 y R5)
Ej
R3 R5 Sal/Solvato DATOS
740
imagen4 H H 2HCl 0,4 H2O p.f.: 161-1621H RMN: 3,00-3,20 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,30-7,45 (4H, m),7,55-7,90 (6H, m), 8,35-9,00 (3H, m), 10,45,11,00 (2H, m) /DMSO-d6
741
imagen4 H H HCl 0,2 H2O p.f.: 191-1931H RMN:1,15-1-30(2H, m), 1,55-1,75 (2H, m). 1,80-1,95 (1H, m), 3,20-3,35 (4H, m), 3,80-3,92 (2H, m), 7,08-7,22 (2H, m), 7,28-7,44 (4H, m), 7,50-7,85 (4H, m), 8,87 (1H, s a),10,00-11,05 (2H, m) /DMSO-d6
742
imagen4 H H HCl p.f.: 112-1131H RMN: 1,06 (6H,S), 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,27-1,65 (6H, m), 3,95-4,25 (1H, m), 7,10-7,21 (2H, m), 7,30-7,48 (4H, m), 7,50-7,80 (4H, m), 8,79 (1H, s), 10,20-11,25 (2H,m) /DMSO-d6
imagen48
Ej
R3 R5 Sal/Solvato DATOS
743*
imagen4 4-F 4-F HCl p.f.: 191-1921H RMN: 4,62 (2H, s a), 7,00-7,38 (6H, m), 7,407,80 (4H, m), 8,25 (1H, d, J = 4, MHz), 8,82 (1H, s a), 9,95-10,40 (2H, m)/DMSO-d6
744*
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 175-1771H-RMN, 4,63 (2H, s a), 7,00-7,40 (7H, m), 7,427,80 (4H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,77(1 H, s a), 9,84-10,44 (2H, m)/DMSO-d6
745
imagen4 H 4-F 2HCl 1H2O 0,2 AcOEt p.f.: 175-1771H RMN: 2,74 (3H, s), 4,76 (2H, s a), 6,96-7,15 (2H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,47 (2H, s a), 7,71 (2H, s a), 7,83 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,88 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,90 (1H, s a), 10,07 (1H, s a), 10,31 (1H, s a)/DMSO-d6
746
imagen4 H 4-F 2HCl 1H2O 0,1 AcOEt p.f.: 188-1901H RMN 4,81 (2H, s a), 4,89 (2H, s), 6,97-7,16 (2H, m), 7,16-7,30 (2H, m), 7,31 -7,40 (1H, m), 7,45 (2H, s a), 7,71 (2H, s a), 7,90 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,00 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,06 (1H, s a), 10, 19(11-1, s a), 10,49 (1H, s a) /DMSO-d6
747
imagen4 H 4-F 2,1 HCl 1,5 H2O p.f.: 164-1991H RMN: 4,55 (2H, s a), 6,85 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,53 (2H, s a), 7,71 (2H, s a), 7,95 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,14 (2H, s a), 8,80 (1H, s a), 10,09 (1H, s a), 10,30 (1H, s a), 13,91 (1H, s a) / DMSO-d6

Tabla 29 (continúa de la Tabla 28)
748
imagen4 H 4-F 1,9 HCl 1,5 H2O p.f.: 153-1551H RMN: 2,95 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,55 (2H, s a), 6,84 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,98 (1H, s), 6,92-7,13 (3H, m), 7,13-7,22(1 H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,29-7,38 (1H, m), 7,56 (2H, s a), 7,72 (2H, s a), 7,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,65 (1H, s a), 8,99 (1H, s a), 9,95(1 H, s a). 10,11 (1H, s a),13,60 (1H, s a)/DMSO-d6
749
imagen4 H 4-F 1,9HCl 1,5H2O p.f.: 149-1511H RMN: 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,28-3,46 (2H, m), 4,54 (2H, s a), 6,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,90-7,13 (3H, m), 7,13-7,29 (2H, m), 7,29-7,39 (1H, m), 7,56 (2H, s a), 7,72 (2H, s a), 7,87 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,56 (1H, s a), 8,90 (1H, s a), 9,89 (1H, s a), 10,12 (1H, s a), 13,59 (1H, s a)/DMSO- d6
750
imagen4 H 4-F 2 HCl 1,5 H2O p.f.: 149-1501H RMN: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-1,66 (2H, m), 3,23-3,40 (2H, m), 4,54 (2H, s a), 6,82 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,94-7,14 (3H, m), 7,14-7,29 (2H, m), 7,29-7,40(1 H, m), 7,56 (2H, s a), 7,72 (2H, s a), 7,82-7,92 (1H, m), 8,60 (1H, s a), 8,94 (1H, s a), 9,94 (1H, s a), 10,07 (1H, s a),13,62 (1H, s a)/ DMSO-d6
751
imagen4 H 4-F 1,9HCl 0,5H2O p.f.: 155-1571H RMN: 1,31 (3H. t, J = 6,8 Hz), 4,31 (2H. q, J = 6,8 Hz), 4,59 (2H, s a), 6,87 (1H, s), 7,03 (1H. d, J = 5,2 Hz), 7,07-7,33 (4H, m), 7,33-7,43 (1H, m), 7,50 (2H, s a), 7,67 (2H, s a), 8,14 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,29 (1H, s a),10,47 (1H, s a),10,83 (1H, s a)/DMSO-d6
752
imagen4 H 4-F 1,9 HCl 1,1 H2O p.f.: 145-1471H RMN: 3,87 (3H, s), 4,58 (2H, s a), 6,89 (1H, s a), 6,97-7,34 (5H, m), 7,34-7,43 (1H, m). 7,50 (2H, s a), 7,67 (2H, s a), 8,16 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,32 (1H, s a),10,50 (1H, s a),10,86 (1H, s a)/DMSO-d6
imagen49
753
imagen4 H 4-F libre 0,1 H2O p.f.: 134-1361H RMN: 3,82 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,64 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,03-7,18 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,60 (1H, s a), 7,66-7,87 (6H, m), 8,16 (1H, s), 8,989,26 (2H, m) / DMSO-d6
754
H 4-F 1,8 HCl 0,4 H2O p.f.: 112-1141H RMN: 4,63 (2H, s a), 7,00-7,33 (4H, m), 7,33-7,90 (7H, m), 8,00 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 15,6 Hz), 9,36 (1H, s a), 10,52 (1H, s a), 10,97 (1H, s a)/DMSO-d6
755
imagen4 H 4-F 2HCl H2O p.f.: 139-1401H RMN: 2,80 (3H, s), 4,96 (2H, d, J = 4,9 Hz), 6,97-7,24 (3H, m), 7,24-7,32 (1H, m), 7,32-7,41 (1H, m), 7,41-7,60 (2H, m), 7,60-7,88 (4H, m), 8,36 (1H,t, J = 6,5 Hz), 8,89 (1H, s a), 10,19 (1H, s a), 10,45 (1H, s a) / DMSO-d6
756
H 4-F 2HCl H2O 0,3 AcOEt p.f.: 147-1481H RMN: 2,56 (3H, s), 4,90 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,79-7,30 (4H, m), 7,30-7,41 (1H, m), 7,41-7,81 (5H, m), 7,85 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,89 (1H, s a),10,25 (1H, s a), 10,46 (1H, s a)/ DMSO-d6

Tabla 30 (continúa de la Tabla 29)
757
imagen4 H 4-F 1,95 HCl p.f.: 146-1481H RMN: 4,79 (2H, s), 4,81 (2H, s), 6,90-7,28 (4H, m), 7,287,39 (1H, m), 7,40-7,80 (6H, m), 8,15-8,33 (1H, m), 7,95 (1H, s a), 8,48 (1H, s a), 9,85 (1H, s a), 9,98 (1H, s a) / DMSO-d6
758
imagen4 H 4-F 2 HCl 0,5 H2O p.f.: 160-1621H RMN: 1,45 (9H, s), 4,57 (2H, s a), 6,96-7,32 (6H, m), 7,327,57 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 9,18 (1H, s a), 9,94(1 H, s a), 10,47 (1H, bis), 10,86 (1H, s a)/DMSO-d6
759
imagen4 1,9 HCl 0,9 H2O 0,1 AcOEt p.f.: 120-1221H RMN: 3,87 (3H, s), 4,60 (2H, s a), 6,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90-7,35 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,50 (2H, s a), 7,617,80 (3H, m), 9,34 (1H, s a), 10,59 (1H, s a), 11,00 (1H, s a)/DMSO-d6
760
imagen4 H 4-F 2,4 HCl H2O p.f.: 152-1541H RMN: 1,33 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,60 (2H, s a), 5,23 (1H, hep, J = 6,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,01-7,33 (4H, m), 7,33-7,58 (3H, m), 7,58-7,80 (3H, m), 9,22 (1H, s a), 10,53 (1H, s a), 10,87 (1H, s a) / DMSO-d6
761*
imagen4 H 4-F 2 HCl 0,3 H2O 0,1 AcOEt p.f.: 161-1631H RMN: 439 (2H, s a), 7,00-7,45 (6H, m), 7,48 (2H, s a), 1,71 (2H, s a), 8,86 (2H, d, J = 4,9 Hz), 9,54 (1 H, s a),10,57 (1H, s a), 11,17 (1H, s a) /DMSO-d6
762
imagen4 H 4-F 1,95 HCl 1,5 H2O p.f.: 158-1601H RMN: 4,57 (2H, s a), 6,97 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,01-7,32 (4H, m), 7,32-7,42 (1H, m), 7,71 (2H, s a), 7,95 (2H, s a), 8,41 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,53 (2H, s a), 8,84 (1H, s a), 10,13 (1H, s a), 10,40 (1H, s a)/DMSO-d6
763
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 140-1411H RMN: 4,49 (2H, s), 4,58 (2H, s a), 7,04-7,27 (5H, m), 7,277,42 (4H, m), 7,59 (2H, s a), 7,66 (2H, s a), 9,00 (1H, s a), 10,30 (1H, s a), 10,52 (1H, s a)/DMSO-d6
764
imagen4 H 4-F HCl 0,5 H2O p.f.: 144-1481H RMN: 4,57 (2H, s a), 6,26-6,48 (2H, m), 7,05-7,20 (3H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 7,50-7,80 (5H, m), 8,79 (1H, s a). 9,95-10,70 (2H, m)/DMSO-d6
765
imagen4 H 4-F 1,9HCl H2O p.f.: 124-1251H RMN: 4,74 (2H, s a), 7,04-7,28 (3H, m), 7,28-7,45 (2H, m), 7,45-8,00(5H, m), 9,17 (1H, s), 9,40 (1H, s a), 10,64 (1H, s a), 11,06 (1H, s a)/DMSO-d6
imagen50
766
imagen4 H 4-F 2HCl p.f.: 122-1231H RMN: 4,86 (2H, s a), 7,00-7,17 (2H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,24-7,32 (1H, m), 7,32-7,42 (1H, m), 7,57 (2H, s a), 7,62-7,76 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 3,4 Hz), 9,02 (1H, s a), 10,20 (1H, s a), 10,39 (1H, s a) /DMSO-d6
767
imagen4 H 4-F libre p.f.: 214-2151H RMN: 3,69 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,90-6,98 (1H, m), 6,98-7,13 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,77(2H, s a), 7,87 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,13(1H, s)/DMSO-d6

Tabla 31 (continúa de la Tabla 30)
768
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 209-2111H RMN: 4,86 (2H, s a), 6,95-7,17 (3H, m), 7,17-7,30 (2H, m), 7,30-7,40(1 H, m), 7,49 (2H, s a), 7,69 (2H, s a), 8,76 (1H, s a), 10,15 (1H, s a), 10,36 (1H, s a)/DMSO-d6
769
imagen4 H 4-F 1,8 HCl 0,4 H2O p.f.: 212-2141H RMN: 4,99 (2H, s a), 6,92-7,33 (4H, m), 7,33-7,47 (2H, m), 7,47-7,60(3H, m), 7,69 (2H, s a), 8,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,38 (1H, s a), 10,38 (1H, s a), 10,68 (1H, s a) / DMSO-d6
770
imagen4 H 4-F HCl 0,5 H2O p.f.: 160-1621H RMN: 4,35 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,02-7,10 (1H, m), 7,16 (2H, t. J = 7,8 Hz), 7,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (4H, s a), 8,28 (1H, s a), 9,93 (2H, s a), /DMSO-d6
771
MeO(CH2)2NH- H 4-F HCl p.f.: 179-1811H RMN: 3,29 (3H, s), 3,40-3,60 (4H, m), 7,10-7,25 (3H, m), 7,26-7,42 (2H, m), 7,50-7,84 (4H, m), 8,60(1 H, s a), 10,1511,00 (2H, m)/ DMSO-d6
772
imagen4 H 4-F 1,3 HCl 0,2 H2O p.f.: 160-1621H RMN: 3,56 (2H, s), 3,77-3,90 (2H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 5,06 (1H, s), 7,07-7,27 (3H, m), 7,27-7,44 (2H, m), 7,64 (4H, s a), 8,73 (1H, s a), 10,47 (1H, s a), 10,77 (1H, s a) / DMSO-d6
773
HO(CH2)2NH- H 4-F HCl p.f.: 209-2111H RMN: 3,38-3,48 (2H, m), 3,58 (2H,t, J = 5,4 Hz), 4,16 (1H, s a), 7,05-7,26 (3H, m), 7,27-7,43 (2H, m), 7,48-7,80 (4H, m), 8,45 (1H, s a), 10,05-10,75 (2H,m)/DMSO-d6
774
HO(CH2)3NH- H 4-F HCl 0,1 H2O p.f.: 188-1891H RMN: 1,65-1,80 (2H, m), 3,37-3,56 (4H, m), 4,15 (1H, s a), 7,05-7,26 (3H, m), 7,27-7,43 (2H, m), 7,45-7,85 (4H, m), 8,57 (1H, s a), 10,05-10,75 (2H, m) / DMSO-d6
775
HO(CH2)4NH- H 4-F HCl p.f.: 185-1861H RMN: 1,43-1,53 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 3,30-3,48 (4H, m), 4,04 (1H, s a), 7,05-7,26 (3H, m), 7,27-7,42 (2H, m), 7,50-7,80 (4H, m), 8,58 (1H, s a), 9,95-10,75 (2H, m) / DMSO-d6
776
HO(CH2)5NH- H 4-F HCl p.f.: 178-1801H RMN: 1,34-1,50 (4H, m), 1,53-1,60 (2H, m), 3,30-3,42 (4H, m), 4,00 (1H, s a), 7,07-7,24 (3H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,50-7,80 (4H, m), 8,58 (1H, s a), 10,05-10,75 (2H, m) / DMSO-d6
777
HO(CH2)2O(CH2)2NH- H 4-F HCl p.f.: 141-1421H RMN: 3,43-3,60 (8H, m), 3,92 (1H, s a), 7,05-7,25 (3H, m), 7,27-7,43 (2H, m), 7,50-7,80 (4H, m),8,37(1H, s a), 9,95-10,60 (2H,m)/DMSO-d6
778
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 192-1941H RMN: 1,17 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,07 (1H, s a), 7,05-7,28 (3H, m), 7,28-7,45 (2H, m), 7,66 (4H, s a), 8,56(1 H, s a), 10,45 (1H, s a), 10,84 (1H, s a) / DMSO-d6
imagen51
779
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 193-1951H RMN: 1,17 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,07 (1H, s a), 7,05-7,28 (3H, m), 7,28-7,45 (2H, m), 7,66 (4H, s a), 8,53(1 H, s a), 10,43 (1H, s a), 10,80 (1H, s a) / DMSO-d6

Tabla 32 (continúa de la Tabla 31)
780
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 199-2011H RMN: 0,92 (3H, d, J = 7,2 Hz) 1,42-1,58 (1H, m), 1,58-1,74 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,91 (1H, s a), 7,05-7,28 (3H, m), 7,287,45 (2H, m), 7,66 (4H, s a), 8,58(1 H, s a),10,46 (1H, s a), 10,88 (1H, s a)/DMSO-d6
781
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 199-2011H RMN: 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 -1,58 (1H, m), 1,58-1,75 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,91 (1H, s a), 7,05-7,29 (3H, m), 7,297,47 (2H, m), 7,66 (4H, s a), 8,50(1 H, s a), 10,41 (1H, s a), 10,77 (1H, s a)/DMSO-d6
782
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 205-2071H RMN: 0,95 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,87-2,04 (1H, m), 3,45-3,64 (2H, m), 3,87 (1H, s a), 7,05-7,29 (3H, m), 7,29-7,45 (2H, m), 7,67 (4H, s a), 8,68 (1H, s a), 10,47 (1H, s a), 11,03 (1H, s a) /DMSO-d6
783
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 185,1861H RMN:0,91 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,33-1,54 (2H, m), 1,57-1,73 (1H, m), 3,38-3,55 (2H, m), 4,10 (1H, s a), 7,07-7,28 (3H, m), 7,28-7,45 (2H, m), 7,66 (4H, s a), 8,53 (1H, s a), 10,40 (1H, s a),10,85 (1H, s a) /DMSO-d6
784
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 161-1621H RMN: 1,70-1,83 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,452,62 (2H, m), 3,51 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,10 (1H, s a), 7,05-7,27 (3H, m), 7,27-7,44 (2H, m), 7,66 (4H, s a), 8,44 (1H, s a), 10,31 (1H, s a), 10,64 (1H, s a) /DMSO-d6
785
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 173-1741H RMN: 3,70 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,06 (1H, s a), 7,04-7,19 (2H, m), 7,19-7,33 (3H, m), 7,33-7,45 (5H, m), 7,51 (2H, s a), 7,67 (2H, s a), 8,92 (1H, s a), 10,18 (1H, s a), 10,50 (1H, s a)/DMSO-d6
786
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 174-1751H RMN: 3,71 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,05 (1H, s a), 7,06-7,20 (2H, m), 7,20-7,34 (3H, m), 7,34-7,46 (5H, m), 7,50 (2H, s a), 7,68 (2H, s a), 9,18 (1H, s a), 10,34 (1H, s a), 10,79 (1H, s a)/DMSO-d6
787
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 179-1811H RMN: 1,81-1,95 (1H, m), 1,96-2,09 (1H, m), 3,36-3,53 (2H, m), 5,16 (1H, s a), 7,04-7,38 (5H, m), 7,38-7,45 (5H, m), 7,53 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,66 (2H, s a), 9,13 (1H, s a), 10,24 (1H, s a), 10,58 (1H, s a) /DMSO-d6
788
imagen4 H 4-F HCl p.f.: 154-1561H RMN: 2,80-2,97 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 8,8,16,1 Hz), 3,58 (3H, s), 5,49 (1H, s a), 7,04-7,24 (3H, m), 7,24-7,40 (5H, m), 7,43 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,67 (2H, s a), 8,92 (1H, s a), 10,14 (1H, s a), 10,35 (1H, s a),/DMSO-d6

Tabla 33 (continúa de la Tabla 32)
789
MeONH- H 4-F HCl 0,8 H2O p.f. : 140-1411H RMN: 3,78 (3H, s), 7,05-7,28 (3H, m), 7,28-7,43 (2H, m), 7,67(4H, s a), 10,53 (2H, s a), 11,79 (1H, s a)/DMSO-d6
imagen52
790
EtONH- H 4-F HCl 0,3 H2O 0,1 AcOEt p.f.: 141-1431H RMN: 1,32 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,01 (2H, c, J=6,9 Hz), 7,06-7,26 (3H, m), 7,29-7,44 (2H, m), 7,68(4H, s a), 10,34 (2H, s a), 11,98 (1H, s a)/DMSO-d6
791
Me2NNH H 4-F HCl p.f.: 154-1561H RMN: 2,64 (6H, s), 7,10-7,30 (3H, m), 7,30-7,46 (2H, m), 7,52(2H, s a), 7,72(2H, s a), 10,41 (1H, s a), 10,97 (1H, s a), 11,88 (1H, s a)/DMSO-d6
792
BuNHNH- H 4-F HCl p.f.: 208-2091H RMN: 0,91 (3H, s a), 1,23-1,40 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 3,76 (2H, s a), 7,05-7,27 (3H, m), 7,27-7,45 (2H, m), 7,45-7,90(5H, m), 9,99-11,20 (3H, m)/ DMSO-d6
793
HO(CH2)2NHNH- H 4-F 2,5 HCl 0,6 H2O p.f.: 208-2091H RMN:3,74(1H, t, J = 5,4 Hz),3,86(4H, s a), 7,05-7,28(3H, m),7,28-7,45(2H, m),7,45-7,90 (5H, m),10,37(2H, s a),10,99(1 H , s a)/DMSO-d6
794
imagen4 H 4-F 2 HCl 0,5 H2O p.f.: 184-1871H RMN: 1,10-1,25 (9H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 2,90-3,15 (6H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 7,05-7,25 (3H, m), 7,307,42(2H, m), 7,50-7,80 (4H, m), 8,59 (1H, s a), 10,05-10,80 (2H, s a) / DMSO-d6
795*
4-Me 4-F HCl p.f.: 201-2041H RMN: 2,20-2,35 (3H, m), 4,62 (2H, s a), 5,56 (1H, s a), 6,95-7,80 (10H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,4 Hz),8,86(1 H, s a),9,80-10,75(2H, m) /DMSO-d6
796*
imagen4 4MeO 4-F HCl p.f.: 212-2141H RMN: 3,70-3,77 (3H, m), 4,50-4,75 (3H, m), 6,70-6,98 (2H, m), 7,02-7,78 (10H, m), 8,21 (1H, d, J = 4,9 Hz),8,73(1 H, s a),9,86-10,38 (2H,m)/DMSO-d6
797*
imagen4 4-Cl 4-F HCl p.f.: 214-2151H RMN: 4,10 (1H, s a), 4,61 (2H, s a), 6,98-7,42 (6H, m), 7,43-7,85 (4H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,49 (1H, s a), 9,60-10,50 (2H, m)/DMSO-d6
798
4-CF3 4-F HCl 0,2 H2O p.f.: 210-2131H RMN: 4,45-5,10 (3H, m), 6,80-7,24 (3H, m), 7,30-7,39 (1H, m), 7,45-7,85 (5H, m), 7,90-8,05 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,45-8,72 (1H, m), 9,70-10,50 (2H, m) /DMSO-d6
799
imagen4 3-F 4-F HCl p.f.: 213-2151H RMN: 4,17 (1H, s a), 4,554,70 (2H, m), 6,75-6,90 (1H, m), 7,00-7,90 (9H, m), 8,16-8,22 (1H, m), 8,44(1 H, s a), 9,55-10,20 (2H,m)/DMSO-d6
800
imagen4 3-Me 4-F HCl p.f.: 195-1971H RMN: 2,10-2,35 (3H, m), 4,64 (2H, s a), 5,76 (1H, s a), 6,80-7,00 (1H, m), 7,01-7,80 (9H, m), 8,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,87 (1H, s a), 9,90-10,65 (2H, m) / DMSO-d6
801*
3MeO 4-F HCl p.f.: 174-1751H RMN: 3,60-3,80 (3H, m), 4,50-4,74 (2H, m), 5,81 (1H, s a), 6,57-6,78 (1H, m), 7,00-7,80 (9H, m), 8,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,89 (1H, s a), 9,90-10,70 (2H, m) / DMSO-d6

Tabla 34 (continúa de la Tabla 33)
802*
imagen4 H 4-Cl HCl p.f.: 179-1811H RMN: 4,64 (2H, s a), 6,95-7,42 (1H, m), 7,45-7,85 (4H, m), 8,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,40-8,90 (1H, m), 9,70-10,40 (2H, m)/DMSO-d6
803
imagen4 H 4-Cl HCl p.f.: 187-1881H RMN: 4,58 (2H, s a), 6,30-6,50 (2H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,30-7,44 (4H, m), 7,52-7,80 (5H, m), 8,95 (1H, s a), 10,10-10,80 (2H, m) / DMSO-d6
804
imagen4 H 4-Me HCl 0,2 H2O p.f.: 176-1771H RMN: 1,95 (2H, d, J = 17), 4,62 (2H, s a), 6,98-7,78 (11H, m), 7,42,7,80 (4H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,79 (1H, s a), 9,85-10,50 (2H, m) / DMSO-d6
imagen53
805
imagen4 H 4-Me HCl p.f.: 173,1741H RMN: 2,29 (3H, d, J = 4,3 Hz), 4,58 (2H, s a), 6,25-6,55 (2H, m), 7,05-7,20 (3H, m), 7,28-7,42 (2H, m), 7,43-7,75 (5H, m), 9,11 (1H, s a), 10,20-11,00 (2H, m)/DMSO-d6
806
imagen4 H 4-MeO HCl 0,1 H2O p.f.: 176-1771H RMN: 3,75 (3H, d, J = 12,7), 4,64 (2H, s a), 6,70-7,00 (2H, m), 7,02-7,78 (9H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,08 (1H, s a), 9,95-10,75 (2H, m)/ DMSO-d6
807
imagen4 H 4-MeO HCl p.f.: 145-1481H RMN: 3,76 (3H, d, J = 2,5 Hz), 4,58 (2H, s a), 6,20-6,54 (2H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,05-7,18 (1H, m), 7,25-7,42 (2H, m), 7,43-7,75 (5H, m), 9,05 (1H, s a). 10,05-10,85 (2H, m) / DMSO-d6
808
MeO(CH2)2NH- H 4-MeO 1,4 HCl p.f.: 169-1701H RMN: 3,29 (3H, s), 3,45-3,63 (4H, m), 3,73-3,80 (3H, m), 6,85-7,03 (2H, m), 7,05-7,22 (1H, m), 7,25-7,80 (6H, m), 8,83(1 H, s a), 10,15-11,20 (2H, m)/DMSO-d6
809
imagen4 H 4-CF3 HCl 0,1 H2O p.f.: 178-1801H RMN: 4,64 (2H, s a), 6,98-7,42 (5H, m), 7,45-8,04 (7H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,46-8,75(1 H, m), 9,7310,40(2H,m)/DMSO-d6
810
imagen4 H 4-CF3 HCl p.f.: 157-1591H RMN: 4,59 (2H, s a), 6,32-6,46 (2H, m), 7,05-7,16 (1H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 7,60-7,75 (5H, m), 7,88-8,04 (2H, m), 8,60,9,00 (1 H, m), 10,05-10,70 (2H, m) /DMSO-d6
811
imagen4 H 3-F HCl p.f.: 204-2061H RMN: 4,54-4,70 (2H, m), 5,95 (1H, s a), 6,76-6,92 (1H, m), 6,98-7,95 (10H, m), 8,15-8,25 (1H, m), 8,60 (1H, s a), 9,70-10,40 (2H, m) / DMSO-d6
812
imagen4 H 3-Me HCl 0,1 H2O p.f.: 184-1851H RMN: 2,15-2,35 (3H, m), 4,65 (2H, s a), 6,85-7,00 (2H, m), 7,03-7,80 (9H, m), 8,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,99 /1H-s a), 10,05-10,70 (2H, m)/DMSO-d6
813
imagen4 H 3-Me HCl p.f.: 144-1471H RMN: 2,25-2,35 (3H, m), 4,59 (2H, s a), 6,30-6,50 (2H, m), 6,91 -6,98 (1H, m), 7,10-7,25 (2H, m), 7,30-7,75 (7H, m), 8,99 (1H, s a), 10,10-10,75 (2H, m) / DMSO-d6

Tabla 35 (continúa de la Tabla 34)
814
H 3,4-diF HCl p.f.:199-2021H RMN: 4,54-4,72 (2H, m), 6,18 (1H, s a), 6,958,15 (10H, m), 8,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,40-9,00 (1H, m), 9,70-10,50 (2H, m)/DMSO-d6
815
H 4-F,3-Me HCl p.f.: 190-1911H RMN: 2,05-2,30 (3H, m), 4,50-4,70 (2H, m), 6,95-7,75 (10H, m), 8,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,82 (1H, s a), 9,85-10,50 (2H, m) / DMSO-d6
816
imagen4 H 4-F 0,9 HCl H2O p.f.: 172-1741H RMN: 4,39 (2H, s a), 6,61 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,05-7,29 (3H, m), 7,29-7,44 (2H, m), 7,44-7,89 (7H, m), 9,19 (1H, s a), 10,61 (1H, s a), 10,88 (1H, s a) / DMSO-d6
817
imagen4 H 4-F 1,6 HCl 1,5 H2O p.f.: 157-1581H RMN: 4,47 (2H, s a), 6,45 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,54 (1H, s), 7,04-7,26 (4H, m), 7,26-7,34 (1H, m), 7,34-7,44 (1H, m), 7,54 (2H, s a), 7,58 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,68 (2H, s a), 9,19 (1H, s a), 10,45 (1H, s a), 10,77(1H, s a)/DMSO-d6
818
imagen4 H 4-F 1,6 HCl 0,5 H2O p.f.: 157-1581H RMN: 4,47 (2H, s a), 6,36 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14-7,26 (3H, m), 7,26-7,34 (1H, m), 7,34-7,43 (1H, m), 7,43-7,60 (4H, m), 7,68 (2H, s a), 8,99 (1H, s a), 10,41 (1H, s a), 10,74 (1H, s a) /DMSO-d6
imagen54
819
imagen4 H 4-F 2 HCl 0,8 H2O p.f.: 164-1651H RMN: 4,60 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95-7,23 (3H, m), 7,23-7,40 (2H, m), 7,57 (2H, s a), 7,70 (2H, s a), 7,82-7,95 (1H, m), 8,19 (2H, s a), 8,55 (1H, s a), 10,11 (2H, s a), 14,24 (1H, s a)/ DMSO-d6
820
imagen4 H 4-F libre p.f.: 223-2251H RMN: 4,74 (2H, s a), 7,00-7,26 (4H, m), 7,267,44 (2H, m), 7,54 (2H, s a), 7,68(3H, s a), 8,79 (1H, s), 8,97 (1H, s a),10,35 (1H, s a),10,61 (1H, s a)/DMSO-d6
821
H 4-F 2 HCl 0,5 H2O p.f.: 202-2031H RMN: 4,63 (2H, s a), 7,03-7,26 (3H, m), 7,267,45 (2H, m), 7,62 (5H, s a), 8,96(1 H, s a), 9,09 (1H, s), 10,51 (2H, s a), 14,65 (2H, s a)/ DMSO-d6
imagen55
Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39
(Los número 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de enlace respectivas de R3 y R5)
Nº
R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5
1
3-FPy-2-ilo H H 27 5-FPy2-ilo H 4-MeO 53 4-FPy-3ilo H 4-F
2
3-FPy-2-ilo H 4,F 28 5-FPy-2ilo 4-Me 4-F 54 2-FPy-3ilo 4-F 4-F
3
3-FPy-2-ilo 4-F 4-F 29 5-FPy-2ilo 4-MeO 4-F 55 2-FPy-3ilo H 4-MeO
4
3-FPy-2-ilo H 4-MeO 30 6-FPy-2ilo H H 56 2-FPy-3ilo 4-Me 4-F
5
3-FPy-2-ilo 4-Me 4-F 31 6-FPy-2ilo 4-F 4-F 57 2-FPy-3ilo 4-MeO 4-F
6
3-FPy-2-ilo 4-MeO 4-F 32 6-FPy-2ilo H 4-MeO 58 4-FPy-3ilo H H
7
4-FPy-2-ilo H H 33 6FPy2-ilo 4-Me 4-F 59 4,FPy-3ilo H 4-F
8
4-FPy-2-ilo H 4-F 34 6-FPy-2ilo 4-MeO 4-F 60 4-FPy-3ilo 4-F 4-F
9
4-FPy-2-ilo 4-F 4-F 35 5-FPy-3ilo H H 61 4-FPy-3ilo H 4-MeO
10
4-FPy-2-ilo H 4-MeO 36 5-FPy-3ilo H 4-F 62 4-FPy-3ilo 4-Me 4-F
11
4-FPy-2-ilo 4-Me 4-F 37 5-FPy-3ilo 4-F 4-F 63 4-FPy-3ilo 4-MeO 4-F
12
4-FPy-2-ilo 4-MeO 4-F 38 5-FPy-3ilo H 4-MeO 64 6-FPy-3ilo H H
13
5-FPy-2-ilo H H 39 5-FPy-3ilo 4-Me 4-F 65 6-FPy-3ilo H 4-F
14
5-FPy-2-ilo H 4-F 40 5-FPy-3ilo 4-MeO 4-F 66 6-FPy-3ilo 4-F 4-F
15
5-FPy-2-ilo 4-F 4-F 41 2-FPy-3ilo H H 67 6-FPy-3ilo H 4-MeO
16
3-FPy-4-ilo 4-F 4-F 42 3-FPy-4ilo 4-MeO 4-F 68 6-FPy-3ilo 4-Me 4-F
17
3-FPy-4-ilo H MeO 43 3-FPy-4ilo H H 69 6-FPy-3ilo 4-MeO 4-F
18
3-FPy-4-ilo 4-Me 4-F 44 3-FPy-4ilo H 4-F 70 2-FPy-4ilo H H
19*
imagen4 H H 45 imagen4 H H 71* imagen4 4-MeO 4-F
20*
4-F 4-F 46* imagen4 H 4-F 72 imagen4 H H
21
imagen4 H 4-MeO 47* imagen4 4-F 4-F 73 H 4-F
22
4-Me 4-F 48 imagen4 H 4-MeO 74 imagen4 4-F 4-F
23
imagen4 4-MeO 4-F 49 imagen4 4-Me 4-F 75 H 4-MeO
24
imagen4 H 4-MeO 50 imagen4 H H 76 imagen4 4-Me 4-F
25
imagen4 4-Me 4-F 51 imagen4 H 4-F 11 4-MeO 4-F
imagen56
Nº
R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5
26
imagen4 4-MeO 4-F 52 imagen4 4-F 4-F 78 H H
(Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de enlace respectivas de R3 y R5)
Nº
R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5
79
imagen4 H 4F 90 imagen4 H H 101 imagen4 H H
80
imagen4 4F 4F 91 H 4-F 102 imagen4 H 4-F
81
imagen4 H 4MeO 92 4-F 4-F 103 4F 4-F
82
imagen4 4Me 4F 93 imagen4 H 4-MeO 104 4-Me 4-F
83
imagen4 4MeO 4F 94 imagen4 4-Me 4-F 105 4-MeO 4F
84
imagen4 H H 95 4-MeO 4-F 106 imagen4 H H
85
imagen4 H 4-F 96 imagen4 H H 107 H 4-F
86
F F 97 imagen4 4F 4-F 108 imagen4 4-F 4-*F
87
imagen4 H 4MeO 98 H 4-MeO 109 imagen4 H 4-MeO
88
imagen4 4Me 4F 99 imagen4 4-Me 4-F 110 4-Me 4-F
89
4-MeO 4-F 100 imagen4 4-MeO 4F 111 imagen4 4-MeO 4-F
imagen57
(Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de enlace respectivas de R3 y R5)
Nº
R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5
112
3-FPy-2ilo H H 138 5-FPy-2-ilo H 4-MeO 164 2-FPy-3-ilo H 4-F
113
3-FPy-2ilo H 4-F 139 5-FPy-2-ilo 4-Me 4-F 165 2-FPy-3-ilo 4-F 4-F
114
3-FPy-2ilo 4-F 4-F 140 5-FPy-2-ilo 4-MeO 4-F 166 2-FPy-3-ilo H 4-MeO
115
3-FPy-2ilo H 4-MeO 141 6-FPy-2-ilo H H 167 2-FPy-3-ilo 4-Me 4-F
116
3-FPy-2ilo 4-Me 4-F 142 6-FPy-2-ilo 4-F 4-F 168 2-FPy-3-ilo 4-MeO 4-F
117
3-FPy-2ilo 4-MeO 4-F 143 6-FPy-2-ilo H 4-MeO 169 4-FPy-3-ilo H H
118
4-FPy-2ilo H H 144 6-FPy-2-ilo 4-Me 4-F 170 4-FPy-3-ilo H 4-F
119
4-FPy-2ilo H 4-F 145 6-FPy-2-ilo 4-MeO 4-F 171 4-FPy-3-ilo 4-F 4-F
120
4-FPy-2ilo 4-F 4-F 146 5-FPy-3-ilo H H 172 4-FPy-3-ilo H 4-MeO
121
4-FPy-2ilo H 4-MeO 147 5-FPy-3-ilo H 4-F 173 4-FPy-3-ilo 4-Me 4-F
122
4-FPy-2ilo 4-Me 4-F 148 5-FPy-3-ilo 4-F 4-F 174 4-FPy-3-ilo 4-MeO 4-F
123
4-FPy-2ilo 4-MeO 4-F 149 5-FPy-3-ilo H 4-MeO 175 6-FPy-3-ilo H H
124
5-FPy-2ilo H H 150 5-FPy-3-ilo 4-Me 4-F 176 6-FPy-3-ilo H 4-F
125
5-FPy-2ilo H 4-F 151 5-FPy-3-ilo 4-MeO 4-F 177 6-FPy-3-ilo 4-F 4-F
126
5-FPy-2ilo 4-F 4-F 152 2-FPy-3-ilo H H 178 6-FPy-3-ilo H 4-MeO
127
3-FPy-4ilo 4-F 4-F 153 3-FPy-4-ilo 4-MeO 4-F 179 6-FPy-3-ilo 4-Me 4-F
128
3-FPy-4ilo H MeO 154 3-FPy-4-ilo H H 180 6-FPy-3-ilo 4-MeO 4-F
129
3-FPy-4ilo 4-Me 4-F 155 3-FPy-4-ilo H 4-F 181 2-FPy-4-ilo H H
130
2-FPy-4ilo H H 156 2-FPy-4-ilo 4-F 4-F 182 2-FPy-4-ilo 4-Me 4-F
131
2-FPy-4ilo H 4-F 157 2-FPy-4-ilo H 4-MeO 183 2-FPy-4-ilo 4-MeO 4-F
132*
imagen4 H H 158 H H 184 imagen4 4-MeO 4-F
133
imagen4 4-F 4-F 159 imagen4 H 4-F 185 imagen4 H H
134
imagen4 H 4-MeO 160 imagen4 4-F 4-F 186 imagen4 H 4-F
135
imagen4 4-Me 4-F 161 imagen4 H 4-MeO 187 4-F 4-F
136
imagen4 4-MeO 4-F 162 imagen4 4-Me 4-F 188 H 4-MeO
137
H 4-MeO 163 imagen4 H H 189 imagen4 4-Me 4-F
imagen58
(Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de enlace respectivas de R3 y R5)
Nº
R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5 Nº R101 R3 R5
190
imagen4 4-Me 4-F 203 imagen4 H 4-F 216 4-MeO 4-F
191
imagen4 4-MeO 4-F 204 imagen4 4-F 4-F 217 H H
192
imagen4 H 4-F 205 imagen4 H H 218 imagen4 H H
193
imagen4 4-F 4-F 206 H 4-F 219 imagen4 H 4-F
194
imagen4 H 4-MeO 207 4-F 4-F 220 imagen4 4-F 4-F
195
4-Me 4-F 208 imagen4 H 4-MeO 221 imagen4 4-Me 4-F
196
imagen4 4-MeO 4-F 209 imagen4 4-Me 4-F 222 4-MeO 4-F
197
imagen4 H H 210 4-MeO 4-F 223 imagen4 H H
198
imagen4 H 4-F 211 imagen4 H H 224 H 4-F
199
F F 212 imagen4 4-F 4-F 225 imagen4 4-F 4-F
200
H 4-MeO 213 imagen4 H 4-MeO 226 imagen4 H 4-MeO
201
imagen4 4-Me 4-F 214 imagen4 4-Me 4-F 227 4-Me 4-F
202
imagen4 4-MeO 4-F 215 imagen4 4-MeO 4-F 228 4-MeO 4-F
5 LISTA DE SECUENCIAS
<110> Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> Derivados de 2,4,6,-triamino-1,3,5-triazina
<130> Y0307-PCT 10 <150> JP2002-028844
<151> 5-2-2002
<160> 12
<170> Patentln version 3.0
15 <210> 1
<211> 3252
<212> ADN
<213> Homo sapiens
20 <220>
<221> CDS
<222> (1)..(3252)
<400> 1
imagen59
imagen4
imagen60
imagen4
imagen4
imagen4
imagen4
imagen4
imagen4
imagen4
imagen4
<210> 2
<211> 1083
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
imagen4
imagen61
imagen4
imagen4
imagen4
imagen4
<210> 3
imagen4
imagen62
<211> 40
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Descripción de secuencia artificial: una secuencia cebadora sintetizada artificialmente
<400> 3
imagen4
<210> 4
<211> 20
<212> ADN.
<213> Mus sp.
imagen63
<210> 5
<211> 20
<212> ADN
<213> Mus sp.
imagen64
<211> 29
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Descripción de secuencia artificial: una secuencia cebadora sintetizada artificialmente
imagen65
<210> 7
<211> 29
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Descripción de secuencia artificial: una secuencia cebadora sintetizada artificialmente
<400> 7
imagen4
<210> 8
<211> 36
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Descripción de secuencia artificial: una secuencia cebadora sintetizada artificialmente
<400> 8
imagen4
<210> 9
<211> 20
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 9 20 <210> 10
imagen66
<211> 18
<212> ADN
<213> Homo sapiens
imagen67
<210> 11
<211> 20
<212> ADN
<213> Homo sapiens
imagen68
<210> 12
<211> 18
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 12 18
imagen4
imagen69

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    N,N'-difenil-N"-(4-piridilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N''-piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina. N-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-isopropilpiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-N''-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(3-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metoxifenil)-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y N,N'-difenil-N"-(2-pirimidin-2-iletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica que comprende una 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
    imagen1
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