KR20230040022A - 다제 내성균 항균 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 개선용 건강식품 조성물을 제공한다
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균에 대한 항균 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물은 항생제 사용시 부작용으로 발생할 수 있는 내성에 의한 감염균으로부터 발현되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있으며, 해당 균을 효과적으로 제거할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물은 그람음성균 치료를 위해 사용될 수 있으며, 독성이 적어 제한적으로 사용하지 않아도 되며, 안전한 항균제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 개선용 건강식품 조성물을 제공한다
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균에 대한 항균 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물은 항생제 사용시 부작용으로 발생할 수 있는 내성에 의한 감염균으로부터 발현되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있으며, 해당 균을 효과적으로 제거할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물은 그람음성균 치료를 위해 사용될 수 있으며, 독성이 적어 제한적으로 사용하지 않아도 되며, 안전한 항균제를 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 항균 조성물에 대한 것으로, 항생제의 사용이 증가하면서 항생제 내성균에 의한 감염이 증가하는 문제를 해결할 수 있는 다제 내성균 항균 조성물 및 그의 제조방법에 대한 것이다.
약제 내성균의 문제는 인류가 직면하는 위협적인 과제이다. 항생 물질은 훌륭한 약이지만, 그 문제는 대상균이 서서히 내성을 획득해 버리는 것이다. 역사적으로는 1950년대의 황색 포도상구균의 페니실린에 대한 내성 획득에 시작하고(페니실린 내성 황색 포도상구균), 메티실린에 대한 내성 획득이 1970년대로 발견되어(메티실린 내성 황색 포도상구균), 그 앞으로 1990년대로 반코마이신에 대한 내성이 찾아내져서(바이코마이신 내성 장구균(VRE), 반코마이신 중간 내성 황색 포도상구균(VISA), 1997년), 2002년에는 반코마이신 내성 황색 포도상구균이 보고되어 전 세계에서 문제로 되어 있다. 이와 같이 항생 물질은 다람쥐 쳇바퀴 돌기가 되는 경향이 있고, 항생 물질에 대해서 약제 내성은 심각한 문제를 야기하고 있다.
구체적으로 살펴보면, 세균은 크게 그람양성균과 그람음성균으로 분류되는데, 포도알균, 사슬알균, 장알균, 바실루스 등이 그람양성균에 포함되며, 살모넬라균, 이질균, 티푸스균, 대장균, 콜레라균 등이 그람음성균에 포함된다. 현재 그람음성균의 치료제인 carbapenem의 내성으로 효과적인 치료제가 없으며, 그람양성균인 VRE 치료제로 리네졸리드, 답토마이신, 콜리스틴 등이 사용되고 있으나, 이들은 독성이나 약물자체물성치문제, 세균감염질환치료에 있어 제한적으로 사용이 되고 있으며, 저분자를 구현하고 저독성이며 내성발현을 최소화할 수 있는 유니크한 작용기전을 가진 안전하고 효과적인 치료제가 없는 문제점이다.
특히, 항생제의 사용이 광범위하게 증가하면서 전세계적으로 항생제 내성균에 의한 감염이 증가하고 있다. 건강한 사람보다는 특히 면역력이 저하된 노인, 만성 기저질환자 또는 입원환자에게서 발생하는데, 환자와 접촉이 많은 사람들과 물건, 의료기구 등을 통해서도 전염이 되어 항생제 내성균에 대한 주의가 필요하다.
현재 그람음성균의 치료제인 carbapenem은 내성이 생겨 효과적인 치료제가 없으며, 이중 그람양성균 다제내성을 치료하는 가장 최근에 시판된 리네졸리드는 감염에 의한 뇌수막염과 blood stream infection에는 효과가 없고, 물에 대한 용해도가 낮아 제형제한이 따르며, 답토마이신은 VRE중 미국 FDA에서 긴급하게 연구개발이 필요한 리스트에 있는 엔테로코코스 파시움(Entrococus facium)에는 효과가 없고 엔테로코코스 파카리스(Entrococus facalis)에만 효능을 나타내고, 우리나라에서는 호산구성 안정성 문제제기로 21년3월에 되어서야 시판허가가 된 실정이다. 게다가, 이 두제품 모두 출시 1년만에 내성이 나타나 미국 FDA에서는 내성이 나타난 항생제 군으로 올라가 있는 상태이다. 콜리스틴 등은 높은 간독성을 가지고 있는 문제가 있어 극히 제한적으로 사용할 수 밖에 없어 타 항생제와 병용요법으로 위급상황시에만 사용하는등 한정적으로 사용하고 있느 실정이다. 이에 내성을 최소화하는 유니크한 작용기전의 약물이 필요할 뿐아니라 저독성, 빠른 사멸속도를 가진 안전하고 효과적인 치료제의 개발이 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
일본공개특허 제2021-080268호
국제공개특허 제2008-026607호
본 발명은 메티실린, 반코마이신 등과 같은 항생제 사용시 부작용으로 발생할 수 있는 내성에 의한 감염균을 치료할 수 있는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 다제 내성균 치료 시 독성이 없는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다
[화학식 1]
상기 다제 내성균은 메티실린 내성 황색포도상구균, 반코마이신 내성 장내알구균, 클라리쓰로마이신 내성 헬리코박터 파이로리균 및 카바페넴 내성 슈도모나스 아르지노사균으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은
1) BocON(1-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril)를 용매에 녹인 후, Norspermidine 및 DIEA(N,N-Diisopropylethylamine)에 주입한 후 교반한 다음, 농축, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득한
를 용매에 녹인 후 Cyanuric chloride 및 DIEA(N,N-Diisopropylethylamine)에 주입한 후 교반한 다음, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 수득한
을 용매에 녹인 후 Naphthalenmethlyamine 및 1,4-Dioxane에 주입한 후 교반한 다음, 농축, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)에서 수득한
을 용매에 녹인 후, 분리 및 재결정화하여
를 제조하는 단계;를 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 1)의 용매는 THF(Tetrahydrofuran), 상기 단계 2)의 용매는 메틸렌클로라이드(methylene chloride, MC), 상기 단계 3)의 용매는 1,4-Dioxane, 상기 단계 4)의 용매는 7~5:3~5 중량 비율의 MC 및 Ether을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 1) 및 단계 2)의 주입은 0℃에서 30분~2시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 단계 3)에서 농축 전 100~120℃로 승온하였다가, 13~22시간 동안 상온까지 환류냉각시키는 공정을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물은 하기 단계에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균에 대한 항균 조성물을 제공한다
[화학식 1]
상기 다제 내성균은 메티실린 내성 황색포도상구균, 반코마이신 내성 장내알구균, 클라리쓰로마이신 내성 헬리코박터 파이로리균 및 카바페넴 내성 슈도모나스 아르지노사균으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료 그리고 개선용 건강식품 조성물을 제공한다
[화학식 1]
본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물은 항생제 사용시 부작용으로 발생할 수 있는 내성에 의한 감염균을 효과적으로 치료할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항균 조성물은 다제내성균 치료를 위해 사용될 수 있으며, 독성이 적어 제한적으로 사용하지 않아도 되며, 안전한 항균제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물 제조방법을 개략적으로 나타낸 단계별 화학반응식이다.
도 2는 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA 디스크확산법 사진이다.
도 3은 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA MIC 고체배지법(Agar dilution method) 사진이다.
도 4는 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA MIC 액체배지법(Broth dilution method) 사진이다.
도 5는 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA MIC 임상균주 고체배지법(Agar dilution method) 사진이다.
도 6은 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA 생장곡선(time dependent growth curve by broth dilution test) 사진이다.
도 7은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 디스크 확산법 아미카신 대조군 시험 사진이다.
도 8은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 표준균주 MIC 액체배지법(Broth dilution method) 사진이다.
도 9는 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 표준균주 고체배지법(Agar dilution method) 사진이다.
도 10은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 임상균주 고체배지법 (Agar dilution test사진이다.
도 11은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 생장곡선(time dependent growth curve by broth dilution test사진이다.
도 2는 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA 디스크확산법 사진이다.
도 3은 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA MIC 고체배지법(Agar dilution method) 사진이다.
도 4는 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA MIC 액체배지법(Broth dilution method) 사진이다.
도 5는 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA MIC 임상균주 고체배지법(Agar dilution method) 사진이다.
도 6은 본 발명의 평가예 1에 따른 MRSA 생장곡선(time dependent growth curve by broth dilution test) 사진이다.
도 7은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 디스크 확산법 아미카신 대조군 시험 사진이다.
도 8은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 표준균주 MIC 액체배지법(Broth dilution method) 사진이다.
도 9는 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 표준균주 고체배지법(Agar dilution method) 사진이다.
도 10은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 임상균주 고체배지법 (Agar dilution test사진이다.
도 11은 본 발명의 평가예 1에 따른 VRE 생장곡선(time dependent growth curve by broth dilution test사진이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 상세한 설명은 생략할 수 있다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적 의미로 한정되어 해석되지 아니하며, 본 발명의 기술적 사항에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 기재된 실시 예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 바람직한 실시예이며, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것이 아니므로, 본 출원 시점에서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있다.
또한 본 발명에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
또한 본 발명에서 사용되는 용어의 단수 형태는 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
또한 본 발명에서 특별한 언급 없이 불분명하게 사용된 uM의 단위는 몰농도를 의미한다.
본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물은 항생제 사용시 부작용으로 발생할 수 있는 내성에 의한 감염균을 효과적으로 제거할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항균 조성물은 다제내성균 치료를 위해 사용될 수 있으며, 독성이 적어 제한적으로 사용하지 않아도 되며, 안전한 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 개선용 건강식품 조성물을 제공한다
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균에 대한 항균 조성물을 제공한다
[화학식 1]
상기 다제 내성균은 메티실린 내성 황색포도상구균, 반코마이신 내성 장내알구균, 클라리쓰로마이신 내성 헬리코박터 파이로리균 및 카바페넴 내성 슈도모나스 아르지노사균으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은
1) BocON(1-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril)를 용매에 녹인 후, Norspermidine 및 DIEA(N,N-Diisopropylethylamine)에 주입한 후 교반한 다음, 농축, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득한
를 용매에 녹인 후 Cyanuric chloride 및 DIEA(N,N-Diisopropylethylamine)에 주입한 후 교반한 다음, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 수득한
을 용매에 녹인 후 Naphthalenmethlyamine 및 1,4-Dioxane에 주입한 후 교반한 다음, 농축, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)에서 수득한
을 용매에 녹인 후, 분리 및 재결정화하여
를 제조하는 단계;를 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 1)의 용매는 THF(Tetrahydrofuran), 상기 단계 2)의 용매는 메틸렌클로라이드(methylene chloride, MC), 상기 단계 3)의 용매는 1,4-Dioxane, 상기 단계 4)의 용매는 7~5:3~5 중량 비율의 MC 및 Ether, 가장 바람직하게는 7:3 중량 비율의 MC 및 Ether을 사용할 수 있다.
상기 단계 1) 및 단계 2)의 주입은 0℃에서 30분~2시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 주입 시간의 상한을 초과할 경우 secondary 과반응이 생길 수 있으며, 하한 미만일 경우 미반응에 의한 불순물 우려 문제가 생길 수 있다.
상기 단계 3)에서 농축 전 100~120℃로 승온하였다가, 13~22시간 동안 상온까지 환류냉각시키는 공정을 더 포함할 수 있다.
상기 승온 온도 시간의 상한을 초과할 경우 급격한 반응공정으로 불순물이 생길 수 있으며, 하한 미만일 경우 미반응으로 인한 수득률 저하 문제가 생길 수 있다.
상기 환류냉각 시간의 상한을 초과할 경우 과반응으로 불순물 생성이 문제가 생길 수 있으며, 하한 미만일 경우 미반응으로 인한 수득률 저하 문제가 생길 수 있다.
본 발명에 따른 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물은 하기 단계에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 다제 내성균에 대한 항균 조성물은 N2,N2-bis(3-aminopropyl)-N4,N6-bis(naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, PCN1801 또는 DL-6으로 표기 또는 표현될 수 있으며, 명세서 전반엔 PCN1801, 도면에는 DL-6로 표기하였다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다.
실시예
[조성물 제조]
단계 1): BocON 2~3당량을 THF에 적당량 녹여 0℃에서 2시간 동안Norspermidine 당량 1.2과 THF와 DIEA에 천천히 주입후 3시간을 교반한다.
그 후 상온에서 24시간을 교반 후 회전농축후 crude를 물과 메틸렌클로라이드(methylene chloride, MC)로 분리한다.
유기층만 모아 무수황산나트륨으로 충분히 건조 여과후 Hexane을 적당량 가하고 Methanol을 10mL이내로 넣고 냉동고에 overnight한 후 Hexane으로 세척하고 건조하여 흰색의 결정체를 수득한다.
단계 2): 단계 1)에서 얻어진 물질과 30mL MC에 녹이고 Cyanuric chloride 당량 1.2와 DIEA 당량 4에 조제한 후 질소분위기하 0℃에서 1시간 동안 천천히 주입한다.
주입이 완료되면 0℃에서 3시간을 더 교반 후 MC와 물로 분리한다. 분리된 유기층만 따로 모아 회전농축 후 실리카젤 60~270mesh 크로마토그래피컬럼으로 분리정제를 실시한다.
이후 MC : Methanol(Methanol 50~90%) 용매조성비율로 생성물을 따로 모아 회전농축 및 건조후 생성물을 수득한다.
단계 3): 단계 2)에서 수득한 물질을 상온에서 1,4-Dioxane 에 녹이고 Naphthalenmethlyamine 4당량 분량을 1,4-Dioxane 5당량분량에 녹인 후 10℃에서 천천히 주입 후 약 1시간 동안 교반 후 110℃에서 14시간 동안 환류냉각 후 충분히 상온으로 식힌 후 회전농축 한다.
회전농축물을 MC와 물로 분리하고 무수황산나트륨으로 건조여과하여 MPLC(CombiFlash 300+) Silica 컬럼으로 분리정제 후 회전농축 건조하여 생성물을 수득한다.
단계 4): 3단계로부터 나온 생성물을 MC와 2M HCl in DEE 10당량에 해당하는 동량을 써서 녹이고 16시간 상온에서 교반한다.
MC와 Ether 7:3 비율의 용매에 넣고 원심분리하여 상등액은 따라내고 solid 부분만 MC에 충분히 녹인후 Ether를 천천히 침적하면서 고체화가 되는 것을 확인하면서 그 비율이 7:3 중량 비율이 될때가지 주입한 후 원심분리기로 상등액은 버리고 고체부분만 다시 MC:Ether로 재결정을 이루어진 것을 IPA로 여러 차례 세척한 후 여과 건조하여 최종생성물 PCN1801을 수득한다.
이후, HPLC와 NMR로 물질의 순도를 확인한다. Waters Prep-LC로 99.9%의 PCN1801(N2,N2-bis(3-aminopropyl)-N4,N6-bis(naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine)를 분취 후 동결건조하여 최종 산물을 얻는다.
[시약 제조]
PCN1801은 염합성과정을 통해 난용성인 제제가 아니지만 독성시험의 일부에서 1000mg/kg에 해당하는 약물의 농도가 필요하여 용해도를 높이고 경구투여 내지는 복강투여 약물의 안정화를 위해 다음과 같은 약물로 조제하여 시험하였다.
PEG0.1~0.5%, Glycerin 0.1~0.5%, HPMC 0.01~0.003%, PCN1801 0.001~0.005%, 물로 구성된 것을 사용하였다.
평가예
[세균의 배양]
1. MRSA 메티실린내성 황색포도상구균
1) S. aureus 균주(황색포도상구균)은 ATCC 25913 표준균주와 임상에서 분리된 MRSA를 사용한다.
2) 세균의 배양에는 혈액우무배지(BAP, blood agar plate)를 사용하여 37℃ 배양기에서 18시간 배양한다.
2. VRE 반코마이신내성 장내알구균
1) Enterococcus 균주(장내알세구균)은 ATCC 29212 (E. faecalis) 표준균주와 임상에서 분리된 VRE를 사용 한다.
2) 세균의 배양에는 혈액우무배지(BAP, blood agar plate)를 사용하여 37℃ 배양기에서 18시간 배양한다.
[연구 내용]
1. 디스크 확산법(Disc diffusion method)
1) 멸균된 paper disc (φ 6 mm)에 0.45 μm membrane filter (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)로 여과한 추출물을 vacuum evaporator로 농축한 후 멸균수로 희석하여 phenol 함량이 5~20 μg/10 μL가 되도록 조절한 PCN1801 10 μL를 paper disc에 흡수시킨다.
2) 대조군으로 항균 PCN1801 대신 용매인 멸균수를 흡수시킨다. Disc paper는 37℃ 배양기에서 3~5시간 동안 건조하여 용매를 제거한다.
3) 배양한 세균의 집락을 취하여 멸균 생리식염수로 옮겨 각각의 균수를 CLSI 가이드라인에 준하여 일정하게 맞춘다. S. aureus, MRSA, Enterococcus, 그리고 VRE의 세균수는 McFarland 탁도 0.5 (1.5X108/mL)에 맞추어 세균 부유액을 준비한다. 멸균된 면봉을 세균 부유액 내에 잠기도록 한 후 꺼내어 Mueller-Hinton 편판배지 표면에 3회 도말한다.
2. 액체배지 희석법(Broth dilution method)
1) 세균의 집락을 취하여 균수를 최종 1X108/ml이 되도록 Mueller-Hinton (MH)액체 배지에 세균 부유액을 준비한다.
2) 항균 PCN1801는 최소농도 1 μg/mL 에서 최대농도 16 μg/mL 범위 내에서 MH 액체 배지에 단계 희석한다.
3) 농도 별로 96 well plate에 각각 100 μl식 접종한다.
4) 37 ℃에서 48시간까지 배양 후 18시간후 600 nm에서 흡광도를 측정하여 시간대 별세균의 증식 양상을 확인한다.(측정값은 3회의 흡광도 측정에서 얻은 값을 나타내었다.)
3. 고체배지 희석법(Agar dilution method)
1) S. aureus, MRSA, Enterococcus, 그리고 VRE에 대한 최소억제농도(MIC)를 확인하기 위하여 농도별 (2배 단계 희석) 항균 PCN1801이 포함된 Mueller-Hinton agar를 제작한다.
2) 대조군 배지에는 최고 농도와 동일한 용매의 양을 첨가하여 제작한다.
3) 배양된 세균의 집락을 최하여 McFarland 탁도 0.5 (1.5X108/mL)가 되도록 멸균 생리식염수에 세균 부유액을 준비한다.
3) 제작한 배지 표면에 세균 부유액을 replicator를 이용하여 세균을 접종한 뒤 37℃ 배양기에서 배양한다.
4) 18시간 후, 세균의 성장 유무를 육안으로 확인함으로써 최소억제농도 (MIC)를 확인한다.
4. 생장 곡선 (time dependent concentration growth curve)
1) 배양된 세균의 집락을 취하여 각각의 균수를 최종 1X108/mL가 되도록 10% fetal bovine serum이 포함된 Mueller-Hinton broth에 세균 부유액을 준비한다.
2) 항균 PCN1801의 농도는 고체배지 희석법의 결과를 참조하여 적절한 농도 범위를 설정하여 Mueller-Hinton broth에 단계 희석한다.
3) 대조군은 실험군의 최고 농도와 동일한 용매의 양이 되도록 한다. 농도별 항균 PCN1801와 세균 부유액을 96 well plate에 각각 100 μL씩 분주한 후 호기성의 37℃ 배양기에서 배양한다.
4) 2시간마다 48시간이 될 때까지 UV-spectrophotometer를 이용해 흡광도 값을 측정한다.
5) 균의 생육 곡선 상에서 균의 생장 (turbidity)이 검출되지 않는 최소 농도를 MIC로 설정한다.
6) 모든 실험은 3개의 독립적인 실험을 수행하여 결과를 종합한다.
[연구 결과]
1. MRSA(메티실린내성황색포도상구균, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)
1-1. 디스크 확산법(Disc diffusion method)
1) MRSA 표준균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하고자 디스크 확산법을 시행하였다.
2) 그 결과 MRSA 표준균주는 16 μg/mL 농도에서 생육발생억제환이 크게 생김을 알 수 있었다.
1-2-1. 고체배지 희석법(Agar dilution method)
1) MRSA 표준균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하고자 디스크 확산법과 고체배지 희석법을 시 행하였다.
2) 그 결과 MRSA 표준균주는 8 μg/mL 농도의 PCN1801에서 증식이 억제되기 시작하였고 16 μg/mL 농도의 PCN1801에서는 증식이 완전히 억제됨을 확인하였다. (Vancomycin은 PCN1801의 효과를 위한 대조군으로 설정되었다.)
1-2-2. MRSA 임상 균주 (Agar dilution method)
1) 40종의 MRSA 임상균주에 대한 PCN1801의 항균력 측정을 위해 고체배지 희석법을 시행하였다.
2) 그 결과 PCN1801 농도 8 μg/mL에서 임상균주 21종(52.5%)의 증식이 억제되고 16 μg/mL에서 임상균주 19종(47.5%)의 증식이 억제됨을 확인하였다.
1-3. 액체배지 희석법(Broth dilution method)
1) MRSA 표준균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하기 위한 추가 실험으로 액체배지 희석법을 시행하였다.
2) 그 결과 MRSA 표준균주는 PCN1801에 의해 증식이 억제되기 시작하여 4 μg/mL 농도에서는 완전한 증식 억제 효과를 확인하였다.(Vancomycin은 PCN1801의 효과를 위한 대조군으로 설정되었다.)
1-4. MRSA 생장곡선(Time dependent growth curve by broth dilution test)
1) MRSA 균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하기 위하여 MRSA 배양 배지와 조건에서 배양한 후, 세균의 집락을 취하여 균수를 최종 1X108/ml이 되도록 Mueller-Hinton (MH)액체 배지에 세균 부유액을 준비하였다.
2) PCN1801는 최소농도 1 μg/mL 에서 최대농도 16 μg/mL 범위 내에서 MH 액체배지에 단계 희석하였다. 부유액을 100 μl, 농도 별 PCN1801를 96 well plate에 각각 100 μl식 접종하였다.
3) 37 ℃에서 48시간까지 배양 후 2시간 간격으로 600 nm에서 흡광도를 측정하여 시간대별 세균의 증식 양상을 확인하였다.
4) 그 결과 MRSA 균주는 4 μg/ml 농도 이상의 PCN1801에서 증식이 관찰되지 않아 PCN1801의 MRSA 증식 억제 효과를 확인하였다. (측정값은 3회의 흡광도 측정에서 얻은 값을 나타내었다.)
MRSA와 관련하여 종합적으로 살펴보면, 액체배지희석법(broth dilution method)에서 MRSA 표준균주는 4 μg/mL 농도에서, 고체배지희석법(Agar dilution method)에서 MRSA 표준균주는 8 μg/mL 농도에서 PCN1801에서 증식이 억제되기 시작하였고 16 μg/mL 농도의 PCN1801에서는 완전한 증식 억제 효과를 확인하였다. 대조군으로 Vancomycin 항생제를 사용한 경우에는 2 μg/mL 농도에서 MRSA의 증식 억제되었다. 또한 40종의 MRSA 임상균주를 대상으로 고체배지 희석법을 시행한 결과 PCN1801 농도 8 μg/mL에서 임상균주 21종(52.5%)의 증식이 억제되고 16 μg/mL에서 임상균주 19종(47.5%)의 증식이 억제됨을 확인하였다. 생장곡선(Time dependent growth curve by broth dilution test)을 시행한 결과, MRSA 표준균주는 4 μg/mL 이상의 PCN1801에서 증식이 일어나지 않았다.
2. VRE(반코마이신내성장내알구균, Vancomycin-resistant enterococcus faecium)
2-1. 디스크 확산법(Disc diffusion method)
1) MIC 측정전 아미카신 대조군을 이용하여 항생제 내성 감수성 테스트를 시행한다.
2) 대조군 유효균종 엔토로코코스, 시트로박터등 그람양성균과 음성균에 넓은 항균 스펙트럼을 가진 Amikacin 30ug 농도와 고농도의 PCN1801 100mM(50,000ug/mL)를 통해 생육저지환 10mm로 VRE에 매우 효과적임을 확인하였다.
2-2. 액체배지 희석법(Broth dilution method)
1) VRE 표준균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하고자 액체배지 희석법을 시행하였다.
2) 그 결과 VRE 표준균주는 7.8uM(4μg/mL mw. 520.67g/mol)임을 확인하였다. 이는 전형적인 항생제 곡선인 non-signomoidal curve로 확인하였다.
2-3-1. 고체배지 희석법(Agar dilution method)
1) VRE 표준균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하고자 고체배지 희석법을 시행하였다. 2) 그 결과 VRE 표준균주는 16 μg/mL 농도의 PCN1801에서는 증식이 완전히 억제됨을 확인하였다.
(그람양성균에 효과적인 기존 항생제인 Teicoplanin은 대조군으로 설정되었다.)
2-3-2. VRE 임상 균주 고체배지 희석법(Agar dilution method)
1) 40종의 VRE 임상균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하기 위해 고체배지 희석법을 시행하였다. 2) 그 결과 PCN1801 농도 4 μg/mL에서 임상균주 1종(2.5%)의 증식이 억제되고 8 μg/mL에서 임상 균주 11종(27.5%)의 증식이 억제되고 16μg/mL에서 임상균주 28종(70.0%)의 증식이 억제됨을 확인하였다.
2-4. VRE 생장곡선(Time dependent growth curve by broth dilution test)
1) VRE 균주에 대한 PCN1801의 항균력을 측정하기 위하여 VRE 배양 배지와 조건에서 배양한 후, 세균의 집락을 취하여 균수를 최종 1X108/ml이 되도록 Mueller-Hinton (MH)액체 배지에 세균 부유액을 준비하였다.
2) PCN1801는 최소농도 1 μg/mL 에서 최대농도 16 μg/mL 범위 내에서 MH 액체배지에 단계 희석하였다.
3) 부유액을 100 μl, 농도 별 PCN1801를 96 well plate에 각각 100 μl식 접종하였다.
4) 37 ℃에서 48시간까지 배양 후 2시간 간격으로 600 nm에서 흡광도를 측정하여 시간대별 세균의 증식 양상을 확인하였다.
5) 그 결과 VRE 균주는 4 μg/mL 농도 이상의 PCN1801에서 증식이 관찰되지 않아 PCN1801의 VRE 증식 억제 효과를 확인하였다.(측정값은 3회의 흡광도 측정에서 얻은 값을 나타내었다.)
VRE와 관련하여 종합적으로 살펴보면, 액체배지희석법(Broth dilution method)에서는 VRE 표준균주는 4μg/mL 농도(7.8uM)의 PCN1801에서는 완전한 증식 억제 효과를 확인하였다. 고체배지희석법(Agar dilution method)에서 VRE 표준균주는 16 μg/mL 농도의 PCN1801에서는 완전한 증식 억제 효과를 확인하였다. 대조군으로 Teicoplanin 항생제를 사용한 경우에는 16 μg/mL 농도에서도 VRE의 증식을 확인하였다. 또한 40종의 VRE 임상균주를 대상으로 고체배지 희석법을 시행한 결과 PCN1801 농도 4 μg/mL에서 임상균주 1종(2.5%)의 증식이 억제되고 8 μg/mL에서 임상균주 11종(27.5%)의 증식이 억제되고 16μg/mL에서 임상균주 28종(70.0%)의 증식이 억제됨을 확인하였다. 생장곡선(Time dependent growth curve by broth dilution method)시험을 시행한 결과, VRE 균주는 4 μg/mL 농도 이상의 PCN1801에서 증식이 관찰되지 않아 PCN1801의 VRE 증식 억제 효과를 확인하였다.
항균 PCN1801은 MRSA와 VRE 같은 항생제 내성 그람 양성균에서 효과적인 세균 사멸을 보였으며, 특히, VRE의 경우 대조군인 기존 항생제인 Teicoplanin보다 뛰어난 항균 효과를 보였다. 따라서 다양한 항생제 내성을 극복하기 위한 새로운 제균 요법으로 항균 PCN1801가 가능성이 있을 것으로 판단된다
이상과 같이, 본 명세서와 도면에는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 개시하였으며, 비록 특정 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명의 기술 내용을 쉽게 설명하고 발명의 이해를 돕기 위한 일반적인 의미에서 사용된 것이지, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
여기에 개시된 실시예 외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형 예들이 실시 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 다제 내성균은 메티실린 내성 황색포도상구균, 반코마이신 내성 장내알구균, 클라리쓰로마이신 내성 헬리코박터 파이로리균 및 카바페넴 내성 슈도모나스 아르지노사균으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 1) BocON(1-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril)를 용매에 녹인 후, Norspermidine 및 DIEA(N,N-Diisopropylethylamine)에 주입한 후 교반한 다음, 농축, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득한
를 용매에 녹인 후 Cyanuric chloride 및 DIEA(N,N-Diisopropylethylamine)에 주입한 후 교반한 다음, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 수득한
을 용매에 녹인 후 Naphthalenmethlyamine 및 1,4 Dioxane에 주입한 후 교반한 다음, 농축, 분리 및 정제하여
를 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)에서 수득한
을 용매에 녹인 후, 분리 및 재결정화하여
를 제조하는 단계;를 포함하는,
다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
- 제3항에 있어서,
상기 단계 1)의 용매는 THF(Tetrahydrofuran),
상기 단계 2)의 용매는 메틸렌클로라이드(methylene chloride, MC),
상기 단계 3)의 용매는 1,4-Dioxane,
상기 단계 4)의 용매는 7~5:3~5 중량 비율의 MC 및 Ether인 것을 특징으로 하는 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
- 제3항에 있어서,
상기 단계 1) 및 단계 2)의 주입은 0℃에서 30분~2시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
- 제3항에 있어서,
상기 단계 3)에서 농축 전 100~120℃로 승온하였다가, 13~22시간 동안 상온까지 환류냉각시키는 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
- 제3항에 있어서,
하기 단계에 따라 제조되는 것을 특징으로 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균에 대한 항균 조성물:
[화학식 1]
.
- 제8항에 있어서,
상기 다제 내성균은 메티실린 내성 황색포도상구균, 반코마이신 내성 장내알구균, 클라리쓰로마이신 내성 헬리코박터 파이로리균 및 카바페넴 내성 슈도모나스 아르지노사균으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 다제 내성균에 대한 항균 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 포함하는, 다제 내성균 유발 질환의 예방 및 개선용 건강식품 조성물:
[화학식 1]
.
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|---|---|---|---|
| KR1020210123104A KR20230040022A (ko) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | 다제 내성균 항균 조성물 및 그의 제조방법 |
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