CN115804779A - 治疗细菌感染的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了治疗细菌感染的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。

Description

治疗细菌感染的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺在制备预防和/或治疗细菌感染的药物中的应用。

背景技术

2017年世界卫生组织(World Health Organization)公布了最需要抗生素的12种耐药细菌或细菌家族清单(WHO publishes list of bacteria for which newantibiotics are urgently needed.Geneva:WHO,2017.)，耐药菌感染已成为威胁人类健康的重大问题。因此，寻找具有新结构和新机制的抗菌药物迫在眉睫。

噁唑烷酮类抗菌剂通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用，其作用机制不同于以往的抗生素，因此很少出现交叉耐药性。利奈唑胺(Linezolid)是2000年第一个上市的该类药物，用于治疗多重耐药G⁺菌引起的感染，研究表明其也具有抗结核分枝杆菌活性(J.Antimicrob.Chemother.,2009,64,388-391)，并以off-label 的形式用于耐药结核的治疗。Tedizolid于2014年上市，用于治疗急性皮肤感染(Eur. J.Med.Chem.,2011,46,1027-1039)。但该类药物长期使用会抑制线粒体蛋白合成，产生骨髓毒性；对单胺氧化酶具有抑制作用，从而导致神经毒性(Expert Review of Anti-infective Therapy,2016,14,901–915)。同时，此类化合物半衰期短，体内清除快，导致用药剂量大，这些问题限制了噁唑烷酮类抗菌药的临床应用。因此，需要开发活性更强、毒副作用更低的新型抗菌药物。

申请人在前中国专利申请CN108727406A中公开了含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途，其中化合物4(式(I)化合物) (N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4] 噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺)，CAS号为2245791-50-6，分子式为C₁₇H₂₀FN₃O₄S，分子量为381.42，具有强的抗结核分枝杆菌活性，抑制线粒体蛋白合成(MPS)的活性极弱，IC₅₀为99.35μM，预示其产生骨髓毒性的风险低，具有更高的安全性。目前未见其对于其它非结核分枝杆菌细菌具有治疗作用的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的新用途，即在制备预防和/或治疗细菌感染的药物中的应用，

一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/ 或治疗革兰氏阳性菌感染的药物中的应用，所述革兰氏阳性菌选自表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌、粪肠球菌或屎肠球菌。式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为抗菌剂可用于治疗的感染，包括，但不限于，皮肤感染、软组织感染、菌血症、呼吸道感染、尿道感染、骨感染、眼部感染、脑部感染和糖尿病性足部感染。

另一方面，本发明提供一种药物组合物在制备预防和/或治疗革兰氏阳性菌感染的药物中的用途，所述的药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。具体而言，辅料选自填充剂、赋形剂、稀释剂、粘合剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、香精、吸附剂、润滑剂、崩解剂、包衣剂、缓释剂、促进剂、推进剂、着色剂、颜料和染料中的一种或多种。

有益技术效果

式(I)化合物属于苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，其结构如下式所示：

对比文件(文献J.Med.Chem.2011,54,7493–7502)中公布了如下结构的化合物14，采用琼脂二倍稀释法测定了化合物14的抗菌活性，其抗金黄色葡萄球菌 (S.a)的MIC＝4μg/mL、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC＝4–8μg/mL、抗耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的MIC＝4–8μg/mL、抗耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)的MIC＝8–16μg/mL和抗粪肠球菌(E.f)的MIC＝8–16μg/mL，抗菌活性较弱，特别是对耐药菌活性差。此外，申请人在前中国专利申请CN108727406A 中测试了化合物14对线粒体蛋白合成抑制作用，其IC₅₀值为35.82μM，抑制作用较强。

本发明通过实验确认了式(I)化合物具有更优的抗菌效果，从而为细菌感染的治疗提供了一种新的安全性更高的药物。

具体实施方式

以下通过具体实验例来阐释本发明，然而这些实施例并不限制本发明的范围。

术语

本发明中所提及的革兰氏阳性细菌，MSSE：甲氧西林敏感表皮葡萄球菌； MRSE：甲氧西林耐药表皮葡萄球菌；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌； MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；VISA：万古霉素中位耐药金黄色葡萄球菌；VSE：万古霉素敏感粪肠球菌或屎肠球菌；VRE：万古霉素耐药粪肠球菌或屎肠球菌。

本发明中所用的“药物组合物”，该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。

本发明中所用的“药学上可接受的辅料”可以指与本申请的药物式(I)化合物或其药学上可接受的盐相容的任何药用辅料。其包括但不限于生物相容性赋形剂、稀释剂和载体。为了更好的了解本发明的实质，下面将用式(I)化合物在治疗细菌感染的药理实验及结果来说明其在制药领域中的新用途。

实验例1式(I)化合物的体外抗菌活性测试

实验方法：采用琼脂二倍稀释法测定化合物对试验菌株的最低抑菌浓度 (MIC)。实验化合物以DMSO溶解，再用无菌蒸馏水稀释至所需浓度，向含有化合物的培养皿中加入培养基，混合均匀后，使培养皿中化合物终浓度为：128、64、 32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。将细菌接种于含有不同浓度化合物的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为10⁶CFU/mL，37℃孵育16小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含化合物浓度为该化合物对该菌的最低抑菌浓度 (MIC值)。

试验菌株：所用试验菌株均为中国医学科学院医药生物技术研究所保存的标准菌株和收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。包括表皮葡萄球菌4株，金黄色葡萄球菌12株，腐生葡萄球菌1株，人葡萄球菌1株，粪肠球菌 4株，屎肠球菌5株。

试验结果见表1。

表1式(I)化合物的抗菌活性

结果显示，式(I)化合物对于敏感表皮葡萄球菌的MIC＝1–2μg/mL，对耐药表皮葡萄球菌的MIC＝2μg/mL，对敏感金黄色葡萄球菌的MIC＝4μg/mL，对耐药金黄色葡萄球菌的MIC＝2–4μg/mL，对腐生葡萄球菌和人葡萄球菌的MIC＝4μg/mL，对敏感和耐药粪肠球菌的MIC＝4μg/mL，对敏感和耐药屎肠球菌的MIC＝4μg/mL。结果表明式(I)化合物的抗菌活性强，且抗菌活性明显强于对比文件(文献J.Med. Chem.2011,54,7493–7502)中公开的化合物14。

以上描述的各个方面是对本发明的简要陈述，本领域人员在说明书基础上，能够对本发明进行修改，等价取代和其他类型的改变。因此，说明书应该被看作是示例性的。

Claims (6)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌感染的药物中的应用，

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌为革兰氏阳性菌。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌选自表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌、粪肠球菌或屎肠球菌。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的细菌感染包括，但不限于，皮肤感染、软组织感染、菌血症、呼吸道感染、尿道感染、骨感染、眼部感染、脑部感染和糖尿病性足部感染。

5.一种药物组合物在制备预防和/或治疗细菌感染的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料，

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、赋形剂、稀释剂、粘合剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、香精、吸附剂、润滑剂、崩解剂、包衣剂、缓释剂、促进剂、推进剂、着色剂、颜料和染料中的一种或多种。