CN107847507B - 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺 - Google Patents

用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺 Download PDF

Info

Publication number
CN107847507B
CN107847507B CN201680044117.7A CN201680044117A CN107847507B CN 107847507 B CN107847507 B CN 107847507B CN 201680044117 A CN201680044117 A CN 201680044117A CN 107847507 B CN107847507 B CN 107847507B
Authority
CN
China
Prior art keywords
clostridium difficile
infection
clostridium
halogenated salicylanilide
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201680044117.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107847507A (zh
Inventor
莫滕·奥托·亚历山大·萨默
拉斯马斯·文德勒·托夫特-凯勒
丹尼尔·吉恩·雅克·西蒙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Union Therapeutics AS
Original Assignee
Union Therapeutics AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Union Therapeutics AS filed Critical Union Therapeutics AS
Priority to CN202110664758.5A priority Critical patent/CN113368116A/zh
Publication of CN107847507A publication Critical patent/CN107847507A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107847507B publication Critical patent/CN107847507B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯，用于在治疗受试者中由梭菌属(Clostridium)细菌引起的感染，特别地艰难梭菌(C.difficile)感染中使用。预期卤代水杨酰苯胺可用于治疗艰难梭菌相关性疾病，包括艰难梭菌相关性腹泻和艰难梭菌相关性结肠炎。

Description

用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺
新颖用途
本发明涉及用于在预防或治疗由梭菌属(Clostridium)细菌，特别地艰难梭菌(Clostridium difficile)引起的感染中使用的卤代水杨酰苯胺。
发明背景
梭菌属为形成孢子的革兰氏阳性细菌的属，其在厌氧条件下生长，包含多于100个物种。存在导致人类和其他温血动物中的疾病的4个主要物种：肉毒梭菌(C.botulinum)，一种在食物或伤口中产生毒素引起肉毒中毒的生物体；艰难梭菌，其可以引起伪膜性结肠炎、毒性巨结肠和抗生素相关性腹泻；破伤风梭菌(C.tetani)，其为破伤风的致病生物体；和产气荚膜梭菌(C.perfringens)，其可以引起肠毒血症、坏死性肠炎和气性坏疽。
产气荚膜梭菌普遍存在于环境中，并且被发现于土壤、灰尘、原材料(诸如食品加工中使用的调料(spices))以及人类和动物的肠中。它产生超过15种不同的毒素，导致多种肠道状况。产气荚膜梭菌感染也可以在肉鸡群中引起消化道健康问题，具有显著的负面经济后果。
艰难梭菌为机会性革兰氏阳性、厌氧、形成孢子的杆菌，并且引起艰难梭菌感染(CDI)，诸如抗生素相关性腹泻(CDAD)和结肠炎，这给全球健康护理系统带来负担。在过去十年，艰难梭菌感染比率特别地医院获得性感染(医院感染)比率已经急剧增加，导致发病率增加、需要结肠切除术的并发症发生率增加、和死亡率上升。
估计3％至15％的正常人群感染了艰难梭菌。然而，住院患者的感染比率高得更多。艰难梭菌定殖于肠，并且在许多受感染的受试者中细菌与其他消化道菌群平衡地生存并且为无症状的。然而，如果正常肠菌群的体内稳态被扰乱，例如由于先前抗生素使用、改变胃pH的药物(例如质子泵抑制剂)的使用或胃肠手术，症状性CDI可由于肠中艰难梭菌的增殖而出现。由艰难梭菌产生的毒素破坏结肠上皮，导致炎症响应和临床症状，从轻度腹泻变化至严重的危及生命的伪膜性结肠炎。
艰难梭菌细菌产生毒素，其可以引起下胃肠道(包括结肠)的内衬的炎症和损伤。存在许多不同的艰难梭菌菌株，其中一些可以比其他导致更严重的疾患。菌株NAP1/027/BI027(NAP1/027)产生特别高水平的毒素并且与特别严重的CDI和高水平的死亡率相关。
艰难梭菌感染与广谱抗生素(例如，克林霉素(clindamycin)、头孢菌素(cephalosporins)和阿莫西林-克拉维酸(amoxicillin-clavulanic acid))的临床使用特别相关。氟喹诺酮(Fluoroquinolone)抗生素已经被鉴定为CDI的特别风险因素。通常用于治疗受试者中的原发感染(例如泌尿感染、皮肤感染或其他感染)的抗生素杀死引起原发感染的细菌。然而，它们也可能杀死GI道的菌群中存在的许多细菌。因为艰难梭菌细菌不受许多通常使用的抗生素的影响，这可以导致肠中艰难梭菌的增殖和高水平的相关性毒素的存在，导致CDI症状的出现。
艰难梭菌感染为老年患者中医院腹泻的最常见的感染原因，占抗生素诱导腹泻的所有病例的15％至25％。由于患者高龄，在围手术期使用预防性抗生素覆盖，多种共病状况以及恢复所需的住院时间的长度，经历全关节置换术的患者特别地处于CDI的风险。
艰难梭菌感染的治疗取决于相关性症状或疾病的严重程度。通常无症状感染不被治疗。然而，如果症状发展，通常需要治疗以减轻症状并且防止感染恶化。
通常，治疗CDI中的首要步骤为停用诱发(inciting)抗生素。用伴随抗生素(即除了给予治疗艰难梭菌感染的抗生素以外的抗生素)的治疗与腹泻的显著延长和复发性CDI的风险增加两者相关。如果伴随抗生素对于治疗原发感染至关重要，如果可能的话，通常谨慎使用与抗生素相关性CDI不太频繁相关的抗生素疗法，诸如胃肠外氨基糖苷、磺胺(sulphonamide)、大环内酯、万古霉素或四环素(
Figure GDA0001676639530000021
103(46),2006)。
艰难梭菌感染诸如CDAD通常用甲硝唑或口服万古霉素治疗。最近已经批准了针对艰难梭菌的新的抗生素非达霉素(fidaxomicin)(OPT-80,PAR-101)，一种大环抗生素。在III期临床试验中，非达霉素在达到CDAD的临床治愈方面并不劣于万古霉素。非达霉素治疗在预防CDAD复发方面也优于万古霉素。这些结果与易于施用和稍微更好的安全性谱组合已经使得非达霉素成为用于治疗CDAD的有吸引力的治疗选择。(Louie,T.J.,Miller,M.A.,Mulvane,K.M.,Weiss,K.,Lenten,A.Shoe,Y.K.(2011).Fidaxomicin versus Vancomycinfor Clostridium difficile infection.New England Journal of Medicine,364,422-431)。然而，已经观察到针对甲硝唑、万古霉素和非达霉素的耐受性。
利福霉素及衍生物，例如，利福平和利福昔明(rifaximin)，已经成功用于治疗复发性CDI。然而，对于这类抗生素也观察到快速的自发耐受性演变，并且例如在医院中利福平耐受的艰难梭菌的扩散为日益令人担忧的问题。
替考拉宁(Teicoplanin)(尽管不广泛可得和昂贵的)为针对CDI具有高的报道功效的另一种抗生素，并且有限的数据表明它可能对复发性CDI有效。
已经患有一种CDI的患者处于感染复发的风险。复发性CDI(RCDI)的比率估计为15％至30％。医院和社区中患有复发性艰难梭菌感染的患者日益成为治疗问题。虽然患有首次感染的大多数患者响应于甲硝唑或口服万古霉素，但针对复发性艰难梭菌感染的当前治疗方法很容易失败，增加抗生素耐受性出现的风险。大多数治疗指导推荐延长口服万古霉素脉冲和/或减量(tapering)剂量方案。然而，支持此类剂量方案有效性的证据有限。
由艰难梭菌形成的孢子被认为是感染传播或扩散的主要机制。另外地，甚至在用抗生素治疗消除细菌之后，在患者结肠中存在的孢子也可能导致艰难梭菌感染的复发。已经证明了非达霉素抑制艰难梭菌孢子形成(Babakhani等,S162CID 2012:55(增刊2))。然而，对可以抑制孢子形成并且因此使艰难梭菌感染的传播和/或复发的风险最小化的另外的剂存在需求。
美国专利US 8,618,100公开了被描述为具有针对梭菌属细菌特别地产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)的抗细菌活性的色满基(chromanyl)衍生物。
PCT专利申请WO2008/039640公开了化合物5-[3-((R)(+)-6,8-二溴-色满-4-基氨基)-丙基氨基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮(其还被称为REP3123)以及其针对艰难梭菌的抗细菌活性。REP3123化合物的抗细菌活性的体外测试表明，所述化合物针对梭菌属的细菌为有活性的，然而REP3123对消化道内存在的多种细菌也具有抗细菌活性。
美国专利第US 8,796,292号公开了，某些7-取代的-2-(苄基氨基)-6-氧代嘌呤针对肠厌氧菌艰难梭菌的生长具有强力活性，但针对其他肠革兰氏阳性厌氧菌具有弱活性。该化合物被描述为可用于减少发展艰难梭菌感染的可能性或治疗艰难梭菌感染。
PCT申请WO2014135891描述了包含非达霉素的组合物的直肠施用。该组合物被描述为可用于治疗感染或维持感染缓解，所述感染诸如由艰难梭菌引起的腹泻。
PCT申请WO2012/050826描述了使用reutericyclin或reutericyclin类似物以杀死艰难梭菌生物体并且因此减轻艰难梭菌感染的征象和症状。
然而，对用于艰难梭菌的新的治疗存在需求。
卤代水杨酰苯胺诸如氯硝柳胺、氯生太尔(closantel)和雷复尼特(resorantel)为重要的驱肠虫剂，其广泛用于防治绵羊和牛(cattle)中的血矛线虫属物种(Haemonchusspp.)和片吸虫属物种(Fasciola spp.)以及绵羊中的羊狂蝇(Oestrus ovis)。
氯硝柳胺以多种制剂商购可得，包括，但不限于
Figure GDA0001676639530000041
Figure GDA0001676639530000042
贝螺杀(Clonitralid)、
Figure GDA0001676639530000043
HL
Figure GDA0001676639530000044
Figure GDA0001676639530000045
和
Figure GDA0001676639530000046
已经提出氯硝柳胺作为由变形菌(proteobacterium)铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和放线菌(actinobacterium)结核分枝杆菌(Mycoplasmum tuberculosis)引起的慢性肺部感染的可能的全身性治疗(F.Imperi等，Antimicrobial,Agents andChemotherapy,557(2),996-1005(2013))。
J.Vinsova等(Molecules,第12卷,第1期,第1–12页,2007；Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,第19卷,第2期,第348–351页,2009；European Journal ofMedicinal Chemistry,第45卷,第12期,第6106–6113页,2010)描述了水杨酰苯胺的某些抗细菌活性，然而未公开CDI的治疗。
Ghazi等(Zentralbl.Mikrobiol.141(1986),225-232)已经测试了合成的水杨酰苯胺衍生物针对大肠杆菌(Escherichia coli)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗细菌作用和毒性。
M.J.Macielag等测试了氯生太尔及相关衍生物针对药物耐受生物体甲氧西林耐受金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐受屎肠球菌(Enterococcus faecium)(VREF)的抗细菌活性(J.Med.Chem.,41(16),2939-45(1998))。
D.J.Hlasta等发现，氯生太尔具有针对药物耐受金黄色葡萄球菌(S.aureus)和屎肠球菌(E.faecium)的抗细菌活性(Bioorg.Med.Chem.Letters,8(14),1923-28(1998))。
R.Rajamuthiah等(PloS One,2014,9(2):e89189)在高通量液体筛选测定中鉴定了氯生太尔作为命中(hit)，并且发现氯生太尔针对万古霉素耐受金黄色葡萄球菌分离株和其他革兰氏阳性细菌的抗葡萄球菌活性。
R.Rajamuthiah等(PloS One,2015,10(4):e0124595)描述了氯硝柳胺和羟氯扎胺(oxyclozanide)具有针对MRSA的活性。
Pauk等Bioorg.&Med.Chem.23,6574-6581(2013)，公开了某些卤代水杨酰苯胺及衍生物的体外抗微生物活性。
WO 2008/155535描述了使用卤代水杨酰苯胺用于治疗由丙酸细菌感染引起的痤疮。
公开内容的简述
已经发现卤代水杨酰苯胺(例如四氯水杨酰苯胺、氯生太尔、雷复尼特、羟氯扎胺、雷琐太尔(resorantel)、氯碘沙尼(clioxanide)、二溴沙伦(dibromosalan)、三溴沙伦(tribromosalan)和氯硝柳胺)针对梭菌属细菌，特别地艰难梭菌为有活性的，并且可以在治疗和/或预防或减少梭菌属感染及可能的感染复发方面为有用的。与用于治疗梭菌属感染使用的已知抗生素相比，使用卤代水杨酰苯胺也可以减少发展抗生素耐受性的比率。
根据本发明，提供了一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯，用于在治疗受试者中由梭菌属细菌引起的感染中使用。
感染可以由选自以下的梭菌属细菌引起：例如，产气荚膜梭菌、艰难梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌、不同梭菌(C.absonum)、阿根廷梭菌(C.argentinense)、巴氏梭菌(C.baratii)、双酶梭菌(C.bifermentans)、拜氏梭菌(C.beijerinckii)、丁酸梭菌(C.butyricum)、尸毒梭菌(C.cadaveris)、肉梭菌(C.carnis)、隐藏梭菌(C.celatum)、梭形梭菌(C.clostridioforme)、匙形梭菌(C.cochlearium)、耳蜗形梭菌(C.cocleatum)、谲诈梭菌(C.fallax)、戈氏梭菌(C.ghonii)、乙二醇梭菌(C.glycolicum)、溶血梭菌(C.haemolyticum)、矛形梭菌(C.hastiforme)、溶组织梭菌(C.histolyticum)、吲哚梭菌(C.indolis)、无害梭菌(C.innocuum)、不规则梭菌(C.irregulare)、柔嫩梭菌(C.leptum)、泥渣梭菌(C.limosum)、坏死梭菌(C.malenominatum)、诺维梭菌(C.novyi)、乳清酸梭菌(C.oroticum)、水肿梭菌(C.oedematiens)、类腐败梭菌(C.paraputrificum)、被毛梭菌(C.piliforme)、腐败梭菌(C.putrefasciens)、多枝梭菌(C.ramosum)、败毒梭菌(C.septicum)、污泥梭菌(C.sordelii)、楔形梭菌(C.sphenoides)、螺状梭菌(C.spiroforme)、生孢梭菌(C.sporogenes)、近端梭菌(C.subterminale)、共生梭菌(C.symbiosum)、第三梭菌(C.tertium)或破伤风梭菌。
在一个实施方案中，引起感染的细菌不是产气荚膜梭菌。
感染特别地为由艰难梭菌引起的感染。
被艰难梭菌感染可能导致受试者中的艰难梭菌疾病。艰难梭菌疾病可以是例如，腹泻、结肠炎(包括伪膜性结肠炎)或毒性巨结肠。艰难梭菌感染可以是艰难梭菌相关性腹泻。艰难梭菌感染可以是艰难梭菌相关性结肠炎，例如伪膜性结肠炎。艰难梭菌感染可以是艰难梭菌相关性腹胀。艰难梭菌感染可以是艰难梭菌相关性腹痛。
受试者中的艰难梭菌感染通常由于用抗生素治疗感染而出现。使用抗生素治疗感染会杀死引起潜在感染的生物体。然而，抗生素也可能杀死GI道中存在的许多细菌。正常消化道菌群的破坏可能导致艰难梭菌的增殖以及感染(包括腹泻和结肠炎)结果的出现。因此，可能的是，卤代水杨酰苯胺用于在治疗抗生素诱导的梭菌属感染，特别地抗生素诱导的艰难梭菌感染中使用。
可能的是，导致抗生素诱导的梭菌属感染的抗生素为除了卤代水杨酰苯胺以外的抗生素。可能的是，导致诱导梭菌属感染的抗生素为用于治疗身体中除了梭菌属感染以外(例如除了艰难梭菌感染以外)的原发感染的抗生素。例如，原发感染可以是皮肤感染、尿道感染、肺部感染或骨感染。导致诱导感染的抗生素可以是针对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性生物体有活性的广谱抗生素。抗生素可以选自克林霉素、头孢菌素(例如头孢噻肟和头孢他啶)、氨苄青霉素、阿莫西林和喹诺酮(例如氟喹诺酮，任选地环丙沙星或左氧氟沙星)。例如，抗生素诱导的艰难梭菌感染可以由氟喹啉抗生素(包括但不限于环丙沙星或左氧氟沙星)引起。
尽管艰难梭菌感染通常由先前使用抗生素来治疗潜在感染引起，艰难梭菌感染也可能在没有先前使用抗生素的情况下出现。例如，胃的酸度的减少可以导致正常无菌的上胃肠道的定殖。因此，使用胃酸抑制剂(诸如质子泵抑制剂(PPI)和组胺H2受体拮抗剂(H2RA))可能与增加的艰难梭菌定殖风险和随后的CDAD发展相关。PPI包括，但不限于，奥美拉唑(omeprazole)(洛赛克(Losec)、Prilosec、Zegerid)、兰索拉唑(lansoprazole)(Prevacid、Zoton、Inhibitol)、艾美拉唑(esomeprazole)(耐信(Nexium))、泮托拉唑(pantoprazole)(Protonix、Somac、潘妥洛克(Pantoloc)、Pantozol、Zurcal、Pan)和雷贝拉唑(rabeprazole)(Rabecid、Aciphex、波利特(Pariet)、Rabeloc)。H2RA包括，但不限于，西咪替丁(cimetidine)(泰胃美(Tagamet))、雷尼替丁(ranitidine)(Zinetac、善胃得(Zantac))、法莫替丁(famotidine)(保维坚(Pepcidine)、Pepcid)、罗沙替丁(roxatidine)(Roxit)和尼扎替丁(nizatidine)(Tazac、爱希(Axid))。可能的是，卤代水杨酰苯胺用于在治疗由胃酸抑制剂诱导的梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)中使用。因此，可能的是，卤代水杨酰苯胺用于在治疗用或已经用胃酸抑制剂例如PPI治疗的受试者中的梭菌属感染中使用。因此，卤代水杨酰苯胺可以用于在治疗用H2RA治疗的受试者中的梭菌属感染中使用。
艰难梭菌感染相关性疾病也可以自发出现，特别地当受试者感染了艰难梭菌的某些菌株时，例如由产生高水平的毒素A、毒素B和其他毒素的NAP1/027/B菌株引起的感染。
卤代水杨酰苯胺可以用作梭菌属感染，例如艰难梭菌感染的一线治疗。“一线”治疗意指梭菌属感染的首选治疗(first treatment)。在一线治疗时，梭菌属感染尚未用针对梭菌属感染的抗生素活性剂处理，例如甲硝唑、万古霉素、非达霉素或利福霉素诸如利福昔明。因此，可能的是，卤代水杨酰苯胺用于在治疗梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)中使用，其中在将卤代水杨酰苯胺施用至受试者之前，感染尚未用抗生素治疗。
卤代水杨酰苯胺可以用于治疗复发性梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)，例如在用除了卤代水杨酰苯胺以外的抗生素(或其他剂)先前治疗受试者之后已经复发的梭菌属感染。例如，卤代水杨酰苯胺可以用于治疗在用选自甲硝唑、万古霉素、非达霉素和利福霉素诸如利福昔明的抗生素先前治疗受试者之后在受试者中已经复发的梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)，适合地，选自甲硝唑、万古霉素和非达霉素的抗生素。
卤代水杨酰苯胺可以用于治疗对用除了卤代水杨酰苯胺以外的抗生素(或其他剂)治疗为难治性(例如，无响应性)的梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)。例如，卤代水杨酰苯胺可以用于治疗受试者中的难治性梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)。因此，卤代水杨酰苯胺可以用于在治疗对除了卤代水杨酰苯胺以外的先前抗生素治疗为难治性的梭菌属感染(例如艰难梭菌)中使用。例如，卤代水杨酰苯胺可以用于治疗受试者中的艰难梭菌，其中艰难梭菌对用选自甲硝唑、万古霉素、非达霉素和利福霉素诸如利福昔明的抗生素对受试者的治疗为难治性的。
可能的是，卤代水杨酰苯胺用于治疗对用于治疗梭菌属感染的抗生素剂(antibiotic agent)耐受的梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)。因此，提供了一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐，用于在治疗对除了卤代水杨酰苯胺以外的抗生素剂耐受的梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)中使用。
可能的是，梭菌属(例如艰难梭菌)对在2016年5月27日之前由美国FDA或欧洲药品管理局(European Medicines Agency)批准的抗生素剂耐受，优选地对批准用于在治疗梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)中使用的抗生素耐受。可能的是，梭菌属(例如艰难梭菌)对除了卤代水杨酰苯胺以外的抗生素耐受。可能的是，梭菌属(例如艰难梭菌)对选自以下的抗生素耐受：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺(例如β-内酰胺抗生素)、夫西地烷(fusidane)、氟喹诺酮、四环素、甘氨酰环素(glycylcycline)、利胆醇(phenicol)(例如氯霉素)、大环内酯类、大环(例如非达霉素)、利福霉素、酮内酯、林可胺(lincosamide)、噁唑烷酮(例如cadazolid)、氨基环多醇、多粘菌素、糖肽、氨基糖苷、脂肽、抗分枝杆菌剂(antimycobacterial)、硝基咪唑、杆菌肽、莫匹罗星、截短侧耳素类抗生素(pleuromutilin)、利福霉素、磺胺和甲氧苄啶。
可能的是，梭菌属(例如艰难梭菌)对选自以下的抗生素耐受：硝基咪唑，例如甲硝唑；苯并咪唑，例如ridinilazole(SMT19969)；糖肽，例如万古霉素；大环抗生素，例如非达霉素；噁唑烷酮，例如cadazolid；脂肽，例如surothromycin或达托霉素(daptomycin)；甘氨酰环素，例如替加环素(tigecycline)；DNA小沟结合剂(例如MGB-BP-3)；糖脂肽(glycolipodepsipeptide)(例如雷莫拉宁(ramoplanin))；CRS3123(甲硫氨酰-tRNA合成酶(MetRS)抑制剂，Crestone Inc)；和利福霉素诸如利福昔明。例如，可能的是，梭菌属(例如艰难梭菌)对选自甲硝唑、万古霉素、非达霉素和利福霉素(例如利福昔明)的抗生素耐受。
艰难梭菌感染可以是艰难梭菌的任何菌株，例如下文表1中示出的艰难梭菌菌株，其中NCTC编号为国家典型培养物保藏中心的参考编号。
表1
NCTC编号 核糖体型和毒素状态
NCTC 11209(T) 典型菌株，PCR-核糖体型001参考菌株
NCTC 11204 PCR-核糖体型001，毒素A和毒素B阳性
NCTC 11205 PCR-核糖体型001，毒素A和毒素B阳性
NCTC 11207 PCR-核糖体型001，毒素A和毒素B阳性
NCTC 11208 PCR-核糖体型001，毒素A和毒素B阳性
NCTC 11223 PCR-核糖体型001，毒素A和毒素B阳性
NCTC 11382 PCR-核糖体型001，毒素A和毒素B阳性
NCTC 12729 PCR-核糖体型002，毒素A和毒素B阳性
NCTC 13287 PCR-核糖体型017，毒素A阴性，毒素B阳性
NCTC 13307 PCR-核糖体型012，毒素A和毒素B阳性
NCTC 13404 PCR-核糖体型106参考菌株，毒素A和毒素B阳性
NCTC 13366 PCR-核糖体型027参考菌株，毒素A和毒素B阳性
T＝典型菌株
可能的是，艰难梭菌感染为产生高水平的毒素A(肠毒素)和/或毒素B(细胞毒素)的艰难梭菌的菌株。例如，可能的是，艰难梭菌感染为比NCTC11209(T)产生更高水平的毒素A的艰难梭菌的菌株。可能的是，艰难梭菌感染为比NCTC 11209(T)产生更高水平的毒素B的艰难梭菌的菌株。可能的是，艰难梭菌感染为比NCTC 11209(T)产生更高水平的毒素A和毒素B的艰难梭菌的菌株。
艰难梭菌感染可以是超毒性BI/NAP1(还被称为核糖体型027、NAP1/027/BI或NCTC13366)菌株，其显示出增加的毒素A(肠毒素)和/或毒素B(细胞毒素)产生以及另外的新颖二元毒素产生。因此，卤代水杨酰苯胺可以用于在治疗由NAP1/027/BI艰难梭菌菌株引起的艰难梭菌感染中使用。
艰难梭菌为一种厌氧菌，并且因此细菌本身通常不是感染传播的主要机制，因为细菌在有氧条件下不存活。然而，艰难梭菌产生代谢休眠且非常稳定的孢子。因此，粪便物质中脱落的孢子很难根除，并且可能持续延长时间段在环境中持续存在，因为它们对热和常见的清洁和灭菌化学品耐受。孢子代表用于艰难梭菌感染传播的主要机制。用于艰难梭菌的当前治疗，例如，甲硝唑、万古霉素和利福霉素针对艰难梭菌为有效的。然而，这些化合物对孢子形成的作用有限，并且可能不能有效地防止由孢子引起的感染的传播。已经显示非达霉素在抑制孢子形成方面优于甲硝唑、万古霉素和利福昔明，并且因此当前被认为是艰难梭菌感染的“黄金标准”治疗，因为其还抑制感染的传播的潜力。
如下文实施例中说明的，卤代水杨酰苯胺(例如雷复尼特)为艰难梭菌孢子形成的有效抑制剂。在实施例中进行的研究中，雷复尼特比非达霉素在抑制孢子形成方面更有效。因此，预期卤代水杨酰苯胺将提供杀死艰难梭菌细菌并且抑制艰难梭菌孢子形成两者的有效治疗。因此预期卤代水杨酰苯胺提供了初始艰难梭菌感染的有效治疗，并且还预防感染的传播或扩散(例如在社区或医院环境中感染的扩散)或使感染的传播或扩散(例如在社区或医院环境中感染的扩散)的风险最小化。
因此，提供了一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯(例如雷复尼特)，用于在预防或抑制艰难梭菌的孢子形成中使用。
还提供了一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯(例如雷复尼特)，用于在预防或抑制艰难梭菌的感染的传播或扩散中使用。
还提供了一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯(例如雷复尼特)，用于在预防或抑制艰难梭菌感染的传播或扩散的方法中使用，所述方法包括将所述卤代水杨酰苯胺或其药学上可接受的盐或酯施用至患有艰难梭菌感染的受试者。
与艰难梭菌感染相关的常见问题为初始抗生素治疗之后感染的复发。通常患者将对初始抗生素治疗响应良好，并且在一定时间段内无症状。然而，在许多患者中，感染的复发为常见的，并且通常比初始感染更严重(Louie TJ,等N.Eng.J.Med 2011；364:422–31)。死亡率随着复发性感染频率的增加而增加。感染复发的主要因素被认为是先前患有艰难梭菌感染的患者的GI道中，特别地结肠中驻留的孢子。在已经感染了艰难梭菌的患者的结肠中存在的孢子可以以休眠状态在结肠中持续长时间段存留。在活化后，孢子导致感染复发。因此，预期卤代水杨酰苯胺的孢子形成抑制特性有益于通过减少或消除感染了艰难梭菌的患者中的孢子形成来预防或减少艰难梭菌感染的复发。
因此还提供了一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯(例如雷复尼特)，用于在预防或抑制患有艰难梭菌感染的受试者中的艰难梭菌的复发的方法中使用，所述方法包括将所述卤代水杨酰苯胺或其药学上可接受的盐或酯施用至所述受试者。
卤代水杨酰苯胺
卤代水杨酰苯胺也被称为2-羟基-N-苯基苯甲酰胺或2-羟基苯甲酰苯胺。水杨酰苯胺为弱酸性酚类化合物。卤代水杨酰苯胺为被至少一个卤素基团取代的水杨酰苯胺。这些化合物最初作为用于局部使用的杀真菌剂和作为肥皂中的抗微生物剂而开发。后来，这些化合物被证明具有强力的驱蠕虫药(antihelmintic)活性，其中氯硝柳胺、三溴沙伦和氯碘沙尼为一些首先使用的剂。宽范围的卤代水杨酰苯胺衍生物是已知的。具有针对梭菌属的抗细菌活性的任何卤代水杨酰苯胺可以用于本发明中。例如，卤代水杨酰苯胺可以是WO2008/021088中描述的任何氯硝柳胺类似物，其通过对其引用并入本文。
卤代水杨酰苯胺可以是式(I)的卤代水杨酰苯胺或其药学上可接受的盐或酯：
Figure GDA0001676639530000121
其中
X为O或S；
R1和R2在每次出现时独立地选自卤素；
R3和R4在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、-ORA1、-NO2和-CN；
R5为H或–L1-R7；
R6为H或-C(O)RA2；
L1选自键、O、S、或-(CRA3RB)o-，其中o为1或2；
R7为未被取代的苯基或被选自卤素、C1-4烷基、-ORA4、-NO2和-CN的1个、2个或3个基团取代的苯基；
RA1、RA2、RA3和RA4在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
RB在每次出现时选自H、C1-4烷基、和-CN；
n和p各自独立地选自0、1、2、3或4，条件是n+p至少为1；
t和v独立地选自0、1和2。
式(I)的卤代水杨酰苯胺可以具有式(II)、或其药学上可接受的盐或酯。
Figure GDA0001676639530000131
下文编号的段落中的以下陈述适用于式(I)或(II)的化合物。这些陈述为独立的且可互换的。换言之，在以下陈述中的任一个中描述的任何特征可以(在化学上允许的情况下)与在以下的一个或更多个其他陈述中描述的特征组合。特别地，在化合物在本说明书中被例示或说明的情况下，描述以任何水平的共性表示的化合物的特征的以下任何两个或更多个陈述可以被组合，以便代表被预期为在此说明书中形成本发明的公开内容的部分的主题。
1.X为O。
2.R1和R2在每次出现时独立地选自氟、氯、溴和碘。
3.R1和R2在每次出现时独立地选自氯、溴和碘。
4.R1为氯。
5.R1为溴。
6.R1为碘。
7.R2为氯。
8.R2为溴。
9.R2为碘。
10.R3和R4在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-ORA1、-NO2和-CN。
11.R3和R4在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-ORA1和-NO2。
12.R3和R4在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-OH、-OMe、-NO2和–CN，例如H、C1-4烷基、-OH或-NO2。
13.R5为H。
14.R5为–L1-R7。
15.L1选自-O-、-CH2-和–CH(CN)-，例如–O-或–CH(CN)-。
16.R7为未被取代的苯基或被选自卤素、C1-4烷基和-CN的1个、2个或3个基团取代的苯基。
17.R7为未被取代的苯基或被选自卤素的1个、2个或3个基团(例如1个或2个基团)取代的苯基。
18.R7为未被取代的苯基。
19.L1选自-O-和–CH(CN)-；并且R7为未被取代的苯基或被选自卤素的1个、2个或3个基团取代的苯基。
20.R6为H。
21.R6为-C(O)RA2，例如–C(O)CH3。
22.t＝0或1。
23.t＝0。
24.v＝0或1。
25.v＝0。
26.o为1。
27.v＝1并且R4选自–OH、C1-4烷基和–NO2。
28.一种式(I)或(II)的任一个的化合物、或其药学上可接受的盐。
特定化合物为式(I)或式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中：
X为O；
R1和R2在每次出现时独立地选自卤素；
R3和R4在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-ORA1、-NO2和-CN；
R5为H或–L1-R7；
R6为H或-C(O)RA2；
L1选自O和-CH(CN)-；
R7为未被取代的苯基或被选自卤素的1个、2个或3个基团取代的苯基；
RA1和RA2在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
n和p各自独立地选自0、1、2、3或4，条件是n+p至少为1；
t和v独立地选自0、1和2。
或其药学上可接受的盐或酯。
卤代水杨酰苯胺可以选自：
Figure GDA0001676639530000161
或其药学上可接受的盐或酯。
卤代水杨酰苯胺可以是：
Figure GDA0001676639530000171
或其药学上可接受的盐或酯。
卤代水杨酰苯胺可以是选自WO 2008/021088的表1的化合物或其药学上可接受的盐。
可能的是，卤代水杨酰苯胺，例如式(I)或(II)的卤代水杨酰苯胺不是以下化合物：
Figure GDA0001676639530000172
Figure GDA0001676639530000181
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：四氯水杨酰苯胺、氯生太尔、雷复尼特、羟氯扎胺、雷琐太尔、氯碘沙尼、二溴沙伦、三溴沙伦、溴替尼特和氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐或酯。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：四氯水杨酰苯胺、氯生太尔、雷复尼特、羟氯扎胺、雷琐太尔、二溴沙伦、三溴沙伦、和氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐或酯。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：氯碘沙尼、氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特、三溴沙伦、或其药学上可接受的盐或酯。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：四氯水杨酰苯胺、氯生太尔、雷复尼特、羟氯扎胺、雷琐太尔、氯碘沙尼、二溴沙伦、三溴沙伦、溴替尼特和氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：四氯水杨酰苯胺、氯生太尔、雷复尼特、羟氯扎胺、雷琐太尔、氯碘沙尼、二溴沙伦、三溴沙伦、和氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：氯硝柳胺、氯碘沙尼、氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和三溴沙伦、或其药学上可接受的盐。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：氯碘沙尼、氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和三溴沙伦、或其药学上可接受的盐。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：雷复尼特、羟氯扎胺和氯碘沙尼、或其药学上可接受的盐。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：氯碘沙尼、氯生太尔、雷复尼特和三溴沙伦、或其药学上可接受的盐。
卤代水杨酰苯胺可以选自由以下组成的组：四氯水杨酰苯胺、氯生太尔、雷复尼特、羟氯扎胺、雷琐太尔、氯碘沙尼、二溴沙伦、三溴沙伦、溴替尼特和氯硝柳胺。
卤代水杨酰苯胺可以是氯硝柳胺或其药学上可接受的盐或酯，例如卤代水杨酰苯胺为氯硝柳胺或其药学上可接受的盐，合适地卤代水杨酰苯胺为氯硝柳胺。
卤代水杨酰苯胺可以是氯碘沙尼或其药学上可接受的盐或酯，例如卤代水杨酰苯胺为氯碘沙尼或其药学上可接受的盐，合适地卤代水杨酰苯胺为氯碘沙尼。
卤代水杨酰苯胺可以是氯生太尔或其药学上可接受的盐或酯，例如卤代水杨酰苯胺为氯生太尔或其药学上可接受的盐，合适地卤代水杨酰苯胺为氯生太尔。
卤代水杨酰苯胺可以是羟氯扎胺或其药学上可接受的盐或酯，例如卤代水杨酰苯胺为羟氯扎胺或其药学上可接受的盐，合适地卤代水杨酰苯胺为羟氯扎胺。
卤代水杨酰苯胺可以是雷复尼特或其药学上可接受的盐或酯，例如卤代水杨酰苯胺为雷复尼特或其药学上可接受的盐，合适地卤代水杨酰苯胺为雷复尼特。
卤代水杨酰苯胺可以是三溴沙伦或其药学上可接受的盐或酯，例如卤代水杨酰苯胺为三溴沙伦或其药学上可接受的盐，合适地特别地卤代水杨酰苯胺为三溴沙伦。
应当理解，本部分或本申请中的别处所描述的任何卤代水杨酰苯胺均可以用于本文描述的任何治疗中。
卤代水杨酰苯胺可以使用任何合适的途径例如胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下施用)、粘膜施用(例如口服或直肠施用)施用至受试者。卤代水杨酰苯胺合适地口服或经直肠施用。更特别地，卤代水杨酰苯胺被口服施用。
所描述的任何治疗中的受试者或患者合适地为人类或动物，例如温血动物。特别地，受试者为人类。受试者可以是65岁或更年长的人类。受试者可以是动物，例如哺乳动物。特别地，卤代水杨酰苯胺可以用于在治疗商业动物诸如牲畜(例如牛、绵羊、鸡、猪、鹅、鸭、山羊等)中的梭菌属感染中使用。可选择地，卤代水杨酰苯胺可以用于治疗伴侣动物诸如猫、狗、马等。用卤代水杨酰苯胺治疗感染艰难梭菌的动物对于防止感染通过动物粪便物质扩散至人类或其他动物可以是特别有效的。
还提供了卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯用于制备用于治疗受试者中由梭菌属细菌引起的感染的药物的用途。
还提供了一种治疗受试者中由梭菌属细菌引起的感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的卤代水杨酰苯胺或其药学上可接受的盐或酯施用至所述受试者。
应当理解，以上两段的用途和方法可适用于本文描述的任何感染、卤代水杨酰苯胺和施用途径。
本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也为任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。
附图简述
图1示出了在浓度高于雷复尼特的MIC的8倍的雷复尼特或浓度高于非达霉素的MIC的>8倍的非达霉素的存在下，艰难梭菌7-6011209随时间推移的热耐受孢子计数的发展。对照显示在研究中使用的Clospore培养基中随时间推移的孢子计数。
详细描述
定义
除非另外说明，说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文列出的以下含义。
应当理解，提及“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻状况的既定症状。因此，状态、紊乱或状况的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或延迟在可能罹患或易患状态、紊乱或状况但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的受试者例如人类中发展的状态、紊乱或状况的临床症状的出现；(2)抑制状态、紊乱或状况，即，阻止、减少或延迟疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展或其复发(在维持治疗的情况下)；或(3)缓解或减弱疾病，即，引起状态、紊乱或状况或其至少一种临床或亚临床症状的消退。因此，在治疗由梭菌属细菌引起的感染的情况下，包括：
(i)预防由梭菌属物种，特别地艰难梭菌引起的疾病；
(ii)抑制由梭菌属物种，特别地艰难梭菌引起的疾病；
(iii)缓解由梭菌属物种，特别地艰难梭菌引起的疾病的症状；
iv)消除梭菌属物种，特别地艰难梭菌在身体上或身体内的区域的无症状定殖；
(v)消除艰难梭菌症状性感染；
(vi)消除受另一种疾病影响的身体的区域的梭菌属物种，特别地艰难梭菌，所述受影响的区域比起在非疾病影响区域-例如肠道中可以使得能够更容易地建立感染；
(vii)抑制受另一种非感染疾病影响的身体的区域的梭菌属感染，特别地艰难梭菌引起的疾病，所述受影响的区域比起在非疾病影响区域中使得能够更容易地建立感染；
(viii)预防或减少梭菌属感染(特别地艰难梭菌)的传播或扩散的风险；或
(ix)预防或减少梭菌属感染(特别地艰难梭菌)的复发的风险。
“治疗有效量”意指当被施用至受试者(例如人类)用于治疗疾病时足以对疾病实现此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
最低抑制浓度(MIC)为在过夜孵育之后将抑制微生物的可见生长的抗细菌剂的最低浓度。在诊断实验室中，最低抑制浓度为重要的，以证实微生物对抗微生物剂的耐受性并且还监测新的抗微生物剂的活性。MIC通常被认为是抗微生物剂针对生物体的活性的最基本的实验室测量。
毒素、辐射或病原体的中值致死剂量LD50(“致死剂量，50％”的缩写)为在指定测试持续时间之后杀死测试群体的一半成员所需的剂量。LD50数字通常用作物质急性毒性的一般指标。
治疗指数(治疗比率)被定义为以MIC测量的引起治疗作用的治疗剂的量比以LD50测量的动物研究中引起死亡的量。
耐受性发展的比率被定量为细菌群体中能够抵抗给定浓度的抗生素的自发突变体的频率。使用Drago等Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2005,56(2),353至359中描述的方法，在37℃以对应于1x MIC的抗生素浓度孵育48小时，例如，如果在109个细胞中平均1个细胞能够存活，则耐受性发展的比率可以为10-9。
在微生物学中，菌落形成单位(CFU)为对样品中存活细菌或真菌细胞的数目的估计。存活被定义为在受控制条件下经由二分裂变繁殖的能力。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指周期表中第17族的卤素中的一个。特别地，该术语指氟、氯、溴和碘。
术语Cm-Cn指具有m个至n个碳原子的基团。
术语“C1-C6烷基(C1-C6alkyl)”指包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链或支链的烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。“C1-C4烷基”类似地指包含多达4个碳原子的此类基团。
术语“任选地被取代的”指被取代的基团、结构或分子以及未被取代的那些。
在任选的取代基从“一个或更多个”基团选择的情况下，应当理解，该定义包括从指定基团之一选择的所有取代基或从指定基团中的两个或更多个选择的取代基。
在部分被取代的情况下，该部分可以在化学上可能的并且与原子化合价要求相一致的部分上的任何点处被取代。该部分可以被一个或更多个取代基例如1个、2个、3个或4个取代基取代；任选地在基团上存在1个或2个取代基。在存在两个或更多个取代基的情况下，取代基可以是相同的或不同的。
取代基仅存在于其在化学上可能的位置处，本领域技术人员能够无需过度努力(实验地或理论地)决定哪些取代是化学上可能的并且哪些不是化学上可能的。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括”和“包含”及它们的变化形式意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其他部分、添加物、部件、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求，单数涵盖复数，除非上下文另外要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，应当理解本说明书预期多个以及单个，除非上下文另外要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应当理解为可适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实例，除非与该方面、实施方案或实例不相容。在本说明书中公开的所有特征(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)和/或这样公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合来组合，此类特征和/或步骤中的至少某些相互排斥的组合除外。本发明并不被任何前述实施方案的细节限制。本发明扩展至在本说明书中公开特征的任何新颖特征或任何新颖组合(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)，或这样公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。
读者的注意被引导到与本说明书同时提交或在此之前提交的与本申请有关的、并且向公众开放供查阅的所有论文和文献，并且所有此类论文和文献的内容通过引用并入本文。
本发明的任何化合物的合适的或优选的特征也可以是任何其他方面的合适的特征。
本发明预期本发明的卤代水杨酰苯胺化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些药学上可接受的盐可以是化合物的酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。
卤代水杨酰苯胺化合物的药学上可接受的盐可以通过例如以下方法中的一种或更多种来制备：
(i)通过使本发明的化合物与期望的酸或碱反应；或
(ii)通过使本发明的化合物的一种盐通过与适当的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱而转化为另一种盐。
这些方法通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来并且通过过滤来收集或可以通过蒸发溶剂来回收。得到的盐的电离度可以从完全电离至几乎不电离变化。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序不同或其原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映体”，彼此为非可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心(例如其键合至四个不同的基团上)时，可能存在一对对映体。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式描述并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体或作为其混合物存在。包含等比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。在本发明的化合物具有两个或更多个立构中心的情况下，预期(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可以导致非对映体混合物或单一非对映体。本发明的化合物可以作为单一立体异构体存在，或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映体混合物，以及非对映异构体混合物。在混合物为对映体的混合物时，对映体过量可以是以上公开的那些中的任一种。在化合物为单一立体异构体的情况下，化合物可以仍然包含作为杂质的其他非对映体或对映体。因此，单一立体异构体不必具有100％的对映体过量(e.e.)或非对映体过量(d.e.)，但是可以具有约至少85％的e.e.或d.e.。
本发明的化合物可以具有一个或更多个不对称中心；因此此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另外指示，在说明书和权利要求中的特定化合物的描述或命名意图包括单独对映体及其混合物两者、外消旋体以及其他及其混合物。用于确定立体化学的方法和用于立体异构体的分离方法是本领域熟知的(参见在“Advanced Organic Chemistry”的第4章，第四版，J.March,John Wiley and Sons,NewYork,2001中讨论的)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。本发明的一些化合物可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应当理解，本发明涵盖具有针对梭菌属细菌(例如艰难梭菌)的活性的所有光学、非对映体和几何异构体及其混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物或其盐或酯可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式，诸如，例如，水合形式存在。应当理解，本发明涵盖具有针对梭菌属细菌(例如艰难梭菌)的活性的所有此类溶剂化形式。
还应当理解，本发明的卤代水杨酰苯胺可以表现出多态性，并且本发明涵盖具有针对梭菌属细菌(例如艰难梭菌)的活性的所有此类形式。
还应当理解，卤代水杨酰苯胺可以以化合物的合适的药学上可接受的前药的形式使用，并且此类前药意图被本发明所涵盖。因此，卤代水杨酰苯胺可以以前药的形式施用，所述前药即在人类或动物身体内分解以释放本发明化合物的化合物。前药可以用于改变本发明的化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本发明的化合物包含可以附接特性修改基团的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可以在化合物中的羟基基团处形成的体内可裂解的酯衍生物。
因此，本发明包括通过有机合成制备可得的以及在人类或动物身体内通过裂解其前药制备可得的如上文定义的卤代水杨酰苯胺。因此，本发明包括通过有机合成方法产生的那些卤代水杨酰苯胺化合物，以及还通过前体化合物的代谢在人类或动物身体内产生的此类化合物，即卤代水杨酰苯胺可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
卤代水杨酰苯胺化合物的合适的药学上可接受的前药为基于合理的医学判断适用于施用至人类或动物身体而没有不期望的药理学活性且没有不适当的毒性的化合物。
例如，在以下文件中已经描述了前药的多种形式：-
a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，由K.Widder，等编著(AcademicPress,1985)；
b)Design of Pro-drugs,由H.Bundgaard编著,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,第5章“Design and Application of Pro-drugs”,由H.Bundgaard编著，第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard,等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；
f)N.Kakeya,等,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,第14卷；以及
h)E.Roche(编著),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,PergamonPress,1987。
卤代水杨酰苯胺可以以化合物的前药(例如其体内可裂解的酯)的形式使用。化合物的体内可裂解的酯可以是，例如，在人类或动物身体内被裂解以产生母体化合物的药学上可接受的酯。
具有羟基基团的卤代水杨酰苯胺的合适的药学上可接受的前药为例如其体内可裂解的酯或醚。包含羟基基团的化合物的体内可裂解的酯或醚为，例如，在人类或动物身体内被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯诸如磷酸酯(包括磷酰胺环状酯(phosphoramidic cyclicesters))。对于羟基基团的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团诸如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基基团，C1-10烷氧基羰基基团诸如乙氧基羰基、N,N–(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基基团。苯基乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基基团的适合的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团诸如乙酰氧基甲基和辛戊酰氧基甲基基团。因此，提及化合物的“药学上可接受的酯”涵盖以上描述的酯。
卤代水杨酰苯胺
用于在本发明中使用的卤代水杨酰苯胺可以是本文描述的任何卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯、或其任何前药。
特定卤代水杨酰苯胺包括如本文描述的式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
更特别地卤代水杨酰苯胺选自由以下组成的组：四氯水杨酰苯胺、氯生太尔、雷复尼特、羟氯扎胺、雷琐太尔、氯碘沙尼、二溴沙伦、三溴沙伦、和氯硝柳胺。
氯硝柳胺
在本发明的一个实施方案中，卤代水杨酰苯胺为氯硝柳胺或其药学上可接受的盐。氯硝柳胺(2',5-二氯-4'-硝基水杨酰苯胺)表现出以下急性毒性：
LD50，小鼠，p.o.，>5000mg/kg
LD50，大鼠，p.o.，5000mg/kg
LD50，大鼠，皮肤，2000mg/kg
LD50，兔，p.o.，5000mg/kg
LD50，猫，p.o.，>1000mg/kg
因此氯硝柳胺表现出低毒性。该化合物难溶于水，并且显示出低的肠吸收。在进入血流后，氯硝柳胺经由尿道或通过肝中的酶促代谢迅速清除。
氯硝柳胺衍生物
认为许多氯硝柳胺类似物将以类似于氯硝柳胺的方式在本文描述的梭菌属感染的治疗中起作用。说明性的氯硝柳胺类似物包括但不限于氯生太尔(目录号：57808-65-8)、羟氯扎胺(目录号：2277-92-1)、雷复尼特(目录号：22662-39-1)、氯碘沙尼(目录号：14437-41-3)。其他合适的氯硝柳胺类似物包括溴替尼特(目录号：23233-88-7)、4'-氯-3-硝基水杨酰苯胺、4'-氯-5-硝基水杨酰苯胺、2'-氯-5'-甲氧基-3-硝基水杨酰苯胺、2'-甲氧基-3,4'-二硝基水杨酰苯胺、2',4'-二甲基-3-硝基水杨酰苯胺、2l-氯-3,4'-二硝基水杨酰苯胺、2'-乙基-3-硝基水杨酰苯胺和2'-溴-3-硝基水杨酰苯胺；或其药学上可接受的盐。另外的氯硝柳胺衍生物包括在WO 2008/021088中描述的那些，特别地在其中表1中描述的那些，其通过引用并入本文。
特定氯硝柳胺类似物包括氯生太尔、雷复尼特和羟氯扎胺。预期这些化合物对本文描述的用途具有合适的毒性谱。
氯生太尔的急性毒性：
LD50，大鼠，p.o.，262-342mg/kg(取决于研究)，中值302mg/kg
LD50，大鼠，s.c.，67mg/kg
LD50，小鼠，p.o.，331mg/kg
LD50，小鼠，i.m.，57mg/kg
雷复尼特的急性毒性：
LD50，大鼠，p.o.，980->2000mg/kg(取决于研究)，中值>1490mg/kg
LD50，小鼠，p.o.，232-300mg/kg(取决于研究)，中值266mg/kg
LD50，兔，p.o.，3200mg/kg
羟氯扎胺的急性毒性。
LD50，大鼠，p.o.，980-3519mg/kg(取决于研究)，中值2250mg/kg
LD50，小鼠，p.o.，300mg/kg
LD50，兔，p.o.，3200mg/kg
溴代卤代水杨酰苯胺
在另一个实施方案中，卤代水杨酰苯胺为溴代卤代水杨酰苯胺，例如4',5-二溴水杨酰苯胺(也被称为双溴沙仑)；3,5-二溴水杨酰苯胺(也被称为美溴沙仑(metabromsalan)；和3,4',5-三溴水杨酰苯胺(也被称为三溴沙仑)。
合成
本文描述的卤代水杨酰苯胺是已知的或可以使用已知方法合成。例如使用类似于WO2004/006906中描述的那些的方法。本文式(I)的化合物可以通过将式(III)的胺与式(IV)的酸偶联来制备：
Figure GDA0001676639530000291
必要的起始材料是已知的，或者可以使用有机化学的标准程序来制备。
药物组合物
卤代水杨酰苯胺可以以药物组合物的形式施用至受试者，所述药物组合物包含卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的赋形剂。
合适的药物制剂的选择和制备的常规程序在例如“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs”,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中描述。
组合物可以呈适用于以下的形式：用于口服使用(例如作为片剂、糖锭剂(lozenges)、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、用于局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、用于通过吸入施用(例如作为细散的(finely divided)粉末或液体气雾剂)、用于通过吹入施用(例如作为细散的粉末)或用于胃肠外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或腹膜内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。合适地组合物呈适用于口服施用的形式。
组合物可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规程序获得。因此，意图用于口服使用的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
剂量
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定施用途径而必要地变化。例如，呈单位剂量形式的制剂，诸如意图用于口服施用至人类的片剂或胶囊通常将包含，例如，从0.1mg至5mg，例如从0.5mg至5g，从0.5mg至1000mg或从10mg至500mg卤代水杨酰苯胺，与适当和方便量的赋形剂化合，所述赋形剂可以按总组合物重量计的从约5％至约98％而变化。
根据熟知的医学原理，本文描述的用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺的剂量的大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用的途径而自然地变化。
卤代水杨酰苯胺通常将以以下的剂量被施用：约0.001mg/kg至约75mg/kg，例如从约0.013mg/kg至约66.7mg/kg，约0.5mg/kg至约30mg/kg或从约2.5mg/kg至约30mg/kg。卤代水杨酰苯胺可以在这些剂量范围内每天1至4次被施用至受试者。剂量可以通过任何合适的途径，例如胃肠外、口服或经直肠被施用。通常适用于本文描述的卤代水杨酰苯胺的所有用途的特定施用途径为将卤代水杨酰苯胺口服施用至受试者。
用于治疗受试者的特定剂量方案将取决于可以容易地确定的许多因素，诸如状况的严重程度及其对初始治疗的响应性，但通常将牵涉持续不断地(on an ongoing basis)每天一次或更多次施用。本发明的药物组合物的有效剂量根据以下变化：制剂、施用途径、人类或动物的年龄、体重和性别或由定殖或感染具有艰难梭菌感染的人类或动物的肠道的梭菌属物种，特别地艰难梭菌引起的疾病。
治疗用途
如上文描述的，卤代水杨酰苯胺用于治疗由梭菌属细菌，特别地艰难梭菌引起的感染。卤代水杨酰苯胺可以起作用以杀死或消除受试者的感染，因此提供杀细菌作用。可选地，卤代水杨酰苯胺可以抑制细菌的生长或复制，因此产生抑细菌作用。在本发明的上下文中，状况的治疗涵盖在受试者例如哺乳动物诸如人类或动物，但特别地人类中的感染或非感染状况的治疗性治疗和预防性治疗两者。这可能牵涉完全或部分消除状况，去除或改善相关性症状，阻止状况的随后发展，和/或预防状况的随后出现或减少状况的随后出现的风险。
通常卤代水杨酰苯胺将被施用至经历梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)的症状的受试者。因此，卤代水杨酰苯胺可以用于在治疗艰难梭菌相关性疾病中使用，例如卤代水杨酰苯胺可以用于在治疗选自腹泻和结肠炎(包括伪膜性结肠炎)的艰难梭菌相关性疾病中使用。
在可选的实施方案中，卤代水杨酰苯胺用于在治疗受试者中的艰难梭菌中使用，其中所述受试者为无症状的。此类使用可以用于消除或抑制处于发展艰难梭菌相关性疾病的风险的受试者中的艰难梭菌感染。此类受试者可以包括，例如，需要其中可以施用预防性抗生素的外科手术程序(例如某些整形外科手术程序)的受试者。通过在施用另外的抗生素之前消除艰难梭菌感染，抗生素诱导的腹泻的风险可以被减少。
如果先前罹患抗生素诱导的艰难梭菌感染的受试者将来被施用抗生素，则他们可能处于发展艰难梭菌感染的特定风险。因此，在另一个实施方案中，卤代水杨酰苯胺用于在施用除了卤代水杨酰苯胺以外的抗生素之前在治疗受试者中使用，其中患者在施用卤代水杨酰苯胺之前处于无症状的艰难梭菌感染，并且其中受试者先前曾罹患过抗生素诱导的艰难梭菌感染。
当梭菌属感染为抗生素诱导的梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)时，引起诱导的感染的抗生素的另外的施用被合适地停止。可选地，抗生素的剂量可以减少或逐渐减量，以便减少使抗生素诱导的梭菌属感染恶化的风险。因此，卤代水杨酰苯胺可以与用于治疗受试者中的原发感染的另一种抗生素同时施用至受试者。例如，可能的是，卤代水杨酰苯胺与用于治疗除了艰难梭菌感染以外的原发感染的抗生素同时施用至受试者。用于治疗原发感染的抗生素可以是例如选自以下的一种或更多种抗生素：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺(例如β-内酰胺抗生素)、夫西地烷、氟喹诺酮、四环素、甘氨酰环素、利胆醇(例如氯霉素)、大环内酯、大环(例如非达霉素)、利福霉素、酮内酯、林可胺、噁唑烷酮、氨基环多醇、多粘菌素、糖肽、氨基糖苷、脂肽、抗分枝杆菌剂、硝基咪唑、杆菌肽、莫匹罗星、截短侧耳素类抗生素、利福霉素、磺胺和甲氧苄啶、或者其两种或更多种的组合。然而，优选地卤代水杨酰苯胺单独地使用或与减少或减量剂量的导致诱导的梭菌属感染的抗生素一起使用。更优选地卤代水杨酰苯胺在任何其他抗生素的不存在下被施用至受试者。
在一个实施方案中，卤代水杨酰苯胺在本文描述的梭菌属感染(特别地艰难梭菌感染)的任何治疗中与另一种治疗剂同时施用至受试者。其他治疗剂可以是，例如，针对艰难梭菌的抗生素活性剂、微生物组治疗剂或粪便移植物、或用于例如艰难梭菌的疫苗或抗体疗法。
因此，可能的是，将卤代水杨酰苯胺与除了卤代水杨酰苯胺本身以外的针对梭菌属感染，特别地艰难梭菌感染的另一种抗生素活性剂同时施用至受试者。此类抗生素的实例包括，硝基咪唑，例如甲硝唑；苯并咪唑，例如ridinilazole(SMT19969)；糖肽，例如万古霉素；大环抗生素，例如非达霉素；噁唑烷酮，例如cadazolid；脂肽，例如surothromycin或达托霉素；甘氨酰环素，例如替加环素；DNA小沟结合剂(例如MGB-BP-3)；糖脂肽(例如雷莫拉宁)；CRS3123(甲硫氨酰-tRNA合成酶(MetRS)抑制剂，Crestone Inc)；和利福霉素诸如利福昔明、或者其两种或更多种的组合。可能的是，卤代水杨酰苯胺与甲硝唑同时(例如与静脉内甲硝唑同时)施用。
可能的是，卤代水杨酰苯胺与疫苗同时施用至受试者，例如与诱导对艰难梭菌毒素，例如毒素A和毒素B的免疫响应的疫苗(例如ACAM-CDIFF、Sanofi，或VLA84(融合蛋白，其包含毒素A和毒素B的细胞结合结构域)、Valneva)或者预防艰难梭菌感染的疫苗例如PF06425090(Pfizer)同时施用至受试者。
可能的是，卤代水杨酰苯胺与抗体治疗剂例如actoxumab和bezlotoxumab或其组合同时施用至受试者。
可能的是，卤代水杨酰苯胺与粪便移植或微生物组治疗剂同时施用至受试者，例如与粪便移植物，来自非产毒艰难梭菌菌株(例如VP-20621)的孢子；来自微生物组生物体(例如SER-109)的孢子、微生物群悬浮液(例如RBX2660)，益生菌(例如罗伊乳杆菌(lactobacillus reuteri))或β-内酰胺酶例如SYN-004同时施用。
本文提及“同时”施用包括卤代水杨酰苯胺与其他疗法的单独、同时或单独施用。卤代水杨酰苯胺可以通过相同或不同的施用途径，例如口服、静脉内、皮下或经直肠)施用至受试者。卤代水杨酰苯胺和其他疗法可以作为组合制品施用；然而，通常它们将作为单独的剂型施用以使得每个的剂量和给药方案能够相应地被定制。
可以使用常规方法诊断受试者中梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)的存在，例如可以怀疑表现出艰难梭菌相关性疾病的症状的受试者被感染。例如也可以使用已知的方法来诊断感染。
●全血细胞计数以测试白细胞增多的存在。
●测量白蛋白水平以检查血白蛋白减少，其可能伴随严重疾病。
●测试以确定血清乳酸水平的升高(≥5mmol/L)，这可能是严重疾病的征象。
●粪便检查。在严重结肠炎中粪便对于血液可能呈阳性。约一半的病例中存在粪便白细胞。
还可以使用艰难梭菌的粪便测定，包括以下：
●粪便培养：这为灵敏的测试。然而，结果很慢，并且可能会导致诊断延迟。
●谷氨酸脱氢酶酶免疫测定(EIA)：这为非常灵敏的测试，并且检测由艰难梭菌产生的谷氨酸脱氢酶的存在。
●实时聚合酶链式反应(PCR)测定：该测试为粪便培养的替代“黄金标准”。该测定可以用于检测艰难梭菌基因毒素。
●EIA，用于检测由艰难梭菌产生的毒素A和毒素B。
成像研究和程序也可以用于检测受试者中的感染。合适的方法包括腹部计算机断层扫描(CT)扫描。该方法特别地适用于当怀疑伪膜性结肠炎或CDI的其他并发症时。在由于怀疑巨结肠而发生脓毒症的受试者中，可以进行腹部造影代替CT扫描以确定巨结肠的存在。
预期如本文描述的卤代水杨酰苯胺用于治疗梭菌属感染(例如艰难梭菌感染)的用途提供比常规治疗诸如万古霉素、甲硝唑或非达霉素更宽的治疗窗口。因此，与已知的艰难梭菌治疗相比，使用卤代水杨酰苯胺可以导致副作用减少。
卤代水杨酰苯胺(例如氯硝柳胺)在口服施用之后吸收不良。因此，与例如类似剂量的万古霉素或甲硝唑的口服施用相比，预期粪便中卤代水杨酰苯胺的浓度高。将预期GI道特别地结肠中卤代水杨酰苯胺的高局部浓度增强肠和结肠中局部抗细菌作用的效力和/或效率。
如实施例中说明的，所测试的许多卤代水杨酰苯胺具有与万古霉素、甲硝唑或非达霉素类似或更高的效力，并且因此可以预期以与常规治疗诸如万古霉素类似或更低的剂量提供对梭菌属感染的抗细菌作用。
预期梭菌属细菌(例如艰难梭菌)在本文描述的卤代水杨酰苯胺的存在下表现出低频率的自发突变。因此，预期卤代水杨酰苯胺出现的耐受性的风险较低。
实施例
在下文的实施例中，将多种卤代水杨酰苯胺化合物与万古霉素(当前批准的用于治疗艰难梭菌感染的化合物)的作用进行比较。
实施例1MIC确定
艰难梭菌MIC使用如在“Methods for Antimicrobial Susceptibility Testingof Anaerobic Bacteria；Approved Standard–Eighth Edition”CLSI,ISBN:1-56238-789-8”中描述的微量肉汤稀释(不同之处在于使用isovitalex代替裂解的马血)根据CLSI指导来确定。
用于艰难梭菌MIC测试的培养基为补充有氯高铁血红素(hemin)(5μg/ml)、维生素K和Isovitalex(根据制造商的说明)的布鲁氏菌肉汤(Brucella broth)。将接种的板在厌氧条件(厌氧室或带有气囊的厌氧罐)下在36℃孵育44至48小时。
在艰难梭菌MIC确定期间，艰难梭菌菌株ATCC 700057用作参考对照。该菌株具有针对万古霉素的预期MIC为1ug/mL。
结果示于表2和3中。
表2：艰难梭菌的临床分离株针对氯硝柳胺和万古霉素的MIC
Figure GDA0001676639530000341
Figure GDA0001676639530000351
表2说明，针对所测试的艰难梭菌分离株，氯硝柳胺具有比万古霉素低的MIC。
表3
Figure GDA0001676639530000352
实施例2
表4将氯硝柳胺的特性与万古霉素、甲硝唑、非达霉素的特性进行比较。表4中示出的数据从公布的数据以及来自本文实施例的数据一起获得。
Figure GDA0001676639530000361
实施例3：另外的MIC确定
确定卤代水杨酰苯胺氯碘沙尼、氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和三溴沙仑针对24个艰难梭菌的临床分离株的MIC。在该研究中，非达霉素、甲硝唑和万古霉素用作比较物(comparator)化合物。比较物化合物代表当前治疗艰难梭菌感染中最常使用的抗生素。
在DMSO中以1mg/mL的浓度制备测试化合物和比较物的储备溶液。
微生物
使用的艰难梭菌菌株示于表5中：
表5
名称 MLST 名称 MLST
7-6011209 ST002 7-7363761 ST008
7-7150288 ST003 7-7200552 ST017
7-7154992 ST139 7-7150318 ST059
7-6778909 ST016 7-7150628 ST034
7-6870430 ST001 7-7149204 ST006
7-7104022 ST103 7-7116411 ST005
7-5085357 ST028 7-7150997 ST049
7-7124449 ST009 7-6854508 ST013
12055 - 12063 -
12060 - 12064 -
12061 - 12065 -
12062 - 12066 -
培养基
使艰难梭菌菌株在布鲁氏菌血琼脂+氯高铁血红素+维生素K[1]上生长，将板在厌氧条件下在36℃孵育44-48小时。根据来自供应商(BBL)的说明，在补充有Isovitalex[2]的布鲁氏菌肉汤中进行肉汤培养。所有的培养均在厌氧室中在厌氧条件下进行[3]。
抗细菌活性
研究化合物的抗细菌活性使用以下方案确定。
1.第1天：将细菌菌株分离并且在37℃在布鲁氏菌血琼脂+氯高铁血红素+维生素K上孵育。
2.第2天：在15ml Falcon管中用一个分离的菌落接种5ml补充有Isovitalex(BBI)的布鲁氏菌肉汤并且在厌氧条件下在36℃孵育过夜。
3.第3天：
●将抗生素在BBI中稀释至其最高浓度(在2ml中的8μg/ml)。
●在深孔96孔板中进行一系列的二倍稀释。
●将150μl的抗生素溶液转移至96孔板。
●在5-6小时之后，停止培养并且测量OD600。将培养物稀释至106CFU/ml。
●将约1μl该稀释的培养物添加在所有孔中以便每孔具有103个细胞。
●将板在厌氧条件下在36℃孵育44至48小时。
4.第5天：在孵育之后测量OD600。
抑制计算如下：
Figure GDA0001676639530000381
结果
测试的化合物针对24个艰难梭菌菌株的MIC值示于表6中。
Figure GDA0001676639530000391
Figure GDA0001676639530000401
表6示出了，测试的卤代水杨酰苯胺针对测试菌株为有活性的。最有活性的化合物为氯碘沙尼、雷复尼特和羟氯扎胺，这与比较物化合物非达霉素的活性相比有利。所有测试的卤代水杨酰苯胺通常表现出比比较物化合物甲硝唑和万古霉素更低的MIC值。
参考文献：
[1]H.-P.Schau,“J.F.MacFaddin,Media for Isolation-Cultivation-Identification-Maintenance of Medical Bacteria,Volume I.XI+929S.,163Abb.,94Tab.Baltimore,London 1985.Williams和Wilkins.$90.00.ISBN:0-683-05316-7,”J.Basic Microbiol.,第26卷，第4期,第240–240页,1986.
[2]L.Pospísil,“[Isovitalex--a chemically definable enricher ofculture media for Neisseria gonorrhoeae],”CeskoslovenskáDermatol.,第46卷,第1期,第23–25页,Feb.1971.
[3]A.N.Edwards,J.M.Suarez,and S.M.McBride,“Culturing and MaintainingClostridium difficile in an Anaerobic Environment,”J.Vis.Exp.JoVE,第79期,第e50787页,Sep.2013.
实施例5：孢子形成研究
艰难梭菌为形成孢子的细菌，其在健康护理环境中引起严重的腹泻。孢子为感染原(infective agent)，并且牵涉在疾病的传播和复发中。因此，预防或抑制孢子形成可以使感染传播和复发的风险最小化，特别地在医院环境中。当前用于治疗艰难梭菌感染的主要治疗为万古霉素、甲硝唑、利福昔明和非达霉素。已经证明非达霉素抑制艰难梭菌孢子形成[1]。
测试了卤代水杨酰苯胺，雷复尼特以评价其抑制孢子形成的能力。在该研究中非达霉素用作比较物。
方法
细菌菌株
该研究中使用的艰难梭菌菌株为7-6011209，一种来自MLST组ST002的临床分离株。
抗微生物剂
在二甲亚砜(DMSO)中将雷复尼特和非达霉素(ex.Sigma-Aldrich)制备为10mg/mL储备溶液。将化合物在生长培养基中进一步稀释至适当的浓度，然后测试它们对孢子形成的作用。
培养基和培养条件
如以上实施例3中描述的，使艰难梭菌菌株在补充有Isovitalex的布鲁氏菌肉汤中生长和培养。
孢子形成使用Clospore培养基[2]进行，所述Clospore培养基包含特殊蛋白胨混合物(Oxoid)10g/L、酵母提取物10g/L、(NH4)2SO4 0.6g/L、MgSO47H2O 0.12g/L、CaCl2 2H2O0.08g/L、K2CO3 3.48g/L、KH2PO4 2.6g/L,pH7.9±0.1。
萌发培养基(germination medium)为包含1g/L牛磺胆酸钠的BHIS培养基[3]。BHIS培养基包含：脑心浸液37g/L、酵母提取物5g/L、琼脂15g/L、L-半胱氨酸0.1％(w/v)、葡萄糖0.5％(w/v)和FeSO4 0.09％(w/v)。
如在实施例3中描述的，所有的培养均在厌氧室中在厌氧条件下在37℃进行。
孢子形成动力学
使艰难梭菌在血琼脂板上生长过夜。将一个菌落转移至10mL富含Isovitalex的布鲁氏菌肉汤中并且生长过夜。包含适当浓度的测试化合物的Clospore培养基以1％接种过夜培养物。每24小时抽取样品一次以定量热耐受孢子(在65℃孵育20分钟之后的存活者)。将孢子连续稀释于0.09％NaCl中，并且铺板在补充有0.1％牛磺胆酸钠的BHIS琼脂上以使孢子生长以用于定量。
将测试化合物的浓度归一化为MIC，使得它们为相应化合物的MIC的至少8倍高(对于雷复尼特为8倍，并且对于非达霉素为>8倍)。
结果
测试化合物对孢子形成动力学的影响示于图1中。
阴性对照孢子形成到了24小时时迅速达到2×105个的值，并且到了48小时时孢子形成接近其最大计数约107个。8倍MIC的雷复尼特贯穿96小时研究时间抑制孢子的形成。>8倍MIC的比较物化合物非达霉素在研究的前48小时抑制孢子的形成，然而与雷复尼特相比在72小时和96小时时间点出现孢子形成增加。
由图1说明的数据显示，在该研究中，以相对于MIC的固定的作用水平，雷复尼特比非达霉素更有效地抑制孢子形成。这些结果表明，雷复尼特可以抑制艰难梭菌孢子的脱落，并且因此有效控制例如医院环境中的感染的扩散。该化合物还可以用于使患者中复发性感染的风险最小化。
参考文献：
[1]F.Babakhani,L.Bouillaut,P.Sears,C.Sims,A.Gomez,and A.L.Sonenshein,“Fidaxomicin inhibits toxin production in Clostridium difficile,”J.Antimicrob.Chemother.,第68卷,第3期,第515–522页,Mar.2013.
[2]J.Perez,V.S.Springthorpe,and S.A.Sattar,“Clospore:a liquid mediumfor producing high titers of semi-purified spores of Clostridium difficile,”J.AOAC Int.,第94卷,第2期,第618–626页,Apr.2011.
[3]C.J.Smith,S.M.Markowitz,和F.L.Macrina,“Transferable tetracyclineresistance in Clostridium difficile,”Antimicrob.Agents Chemother.,第19卷,第6期,第997–1003页,Jun.1981.
由以下编号的条款进一步说明了本发明：
1.一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯，用于在治疗受试者中由梭菌属细菌引起的感染中使用。
2.根据条款1所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述感染由艰难梭菌引起。
3.根据条款2所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述感染为艰难梭菌相关性疾病。
4.根据条款3所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中艰难梭菌相关性疾病为腹泻、结肠炎(例如伪膜性结肠炎)或毒性巨结肠。
5.根据条款1至4中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述梭菌属感染为抗生素诱导的梭菌属感染，其中所述抗生素不是卤代水杨酰苯胺。
6.根据条款5所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中除了卤代水杨酰苯胺以外的抗生素选自克林霉素、头孢菌素(例如头孢噻肟和头孢他啶)、氨苄青霉素、阿莫西林和喹诺酮(例如氟喹诺酮，任选地环丙沙星或左氧氟沙星)。
7.根据条款1至6中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中在将所述卤代水杨酰苯胺施用至所述受试者之前尚未用抗生素治疗所述梭菌属感染。
8.根据条款1至6中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述受试者患有梭菌属感染，所述梭菌属感染在用除了所述卤代水杨酰苯胺以外的抗生素治疗之后已经复发。
9.根据条款8所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中梭菌属感染在用选自甲硝唑、万古霉素和非达霉素的抗生素治疗之后已经复发。
10.根据条款1至6中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述梭菌属感染对除了卤代水杨酰苯胺以外的先前抗生素治疗为难治性的。
11.根据条款10所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中先前抗生素治疗选自甲硝唑、万古霉素和非达霉素。
12.根据任一项前述条款所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述感染由NAP1/027/BI艰难梭菌菌株引起。
13.根据任一项前述条款所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述卤代水杨酰苯胺具有式(I)或其药学上可接受的盐或酯：
Figure GDA0001676639530000441
Figure GDA0001676639530000451
其中
X为O或S；
R1和R2在每次出现时独立地选自卤素；
R3和R4在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、-ORA1、-NO2和-CN；
R5为H或–L1-R7；
R6为H或-C(O)RA2；
L1选自键、O、S、或-(CRA3RB)o-，其中o为1或2；
R7为未被取代的苯基或被选自卤素、C1-4烷基、-ORA4、-NO2和-CN的1个、2个或3个基团取代的苯基；
RA1、RA2、RA3和RA4在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
RB在每次出现时选自H、C1-4烷基和-CN；
n和p各自独立地选自0、1、2、3或4，条件是n+p至少为1；
t和v独立地选自0、1和2。
14.根据条款13所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中X为O。
15.根据条款13或条款14所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中R6为H。
16.根据条款13至15中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中R3和R4在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-ORA1和-NO2。
17.根据条款13至16中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中L1选自O、-CH2-和–CH(CN)-。
18.根据条款13至17中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中R7为未被取代的苯基或被选自卤素的1个、2个或3个基团取代的苯基。
19.根据条款1至12中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述卤代水杨酰苯胺选自：
Figure GDA0001676639530000461
或其药学上可接受的盐或酯。
20.根据条款1至12中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺，其中所述卤代水杨酰苯胺选自由以下组成的组：氯硝柳胺、氯碘沙尼、氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特、三溴沙伦或其药学上可接受的盐或酯。
21.卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯用于制备用于治疗受试者中由梭菌属细菌引起的感染的药物的用途。
22.一种治疗受试者中由梭菌属细菌引起的感染的方法，所述方法包括将有效量的卤代水杨酰苯胺或其药学上可接受的盐或酯施用至所述受试者。
23.根据条款1至20中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺、根据条款21所述的用途或根据条款22所述的方法，其中所述卤代水杨酰苯胺被口服施用至所述受试者。
24.根据条款1至20中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺、根据条款21所述的用途或根据条款22所述的方法，其中所述受试者为人类或温血动物，任选地其中所述受试者为人类。
25.根据条款1至20中任一项所述的用于使用的卤代水杨酰苯胺、根据条款21所述的用途或根据条款22所述的方法，其中所述受试者为65岁或更年长的人类。

Claims (26)

1.一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯用于制造用于治疗受试者中由艰难梭菌(Clostridium difficile)细菌引起的感染的药物的用途，其中所述卤代水杨酰苯胺选自：
Figure FDA0002850535990000011
Figure FDA0002850535990000021
或其药学上可接受的盐或酯。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述卤代水杨酰苯胺是氯硝柳胺或其药学上可接受的盐或酯。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述卤代水杨酰苯胺是羟氯扎胺或其药学上可接受的盐或酯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中艰难梭菌感染为艰难梭菌相关性疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其中艰难梭菌相关性疾病为腹泻、结肠炎或毒性巨结肠。
6.根据权利要求4所述的用途，其中艰难梭菌相关性疾病为伪膜性结肠炎。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述艰难梭菌感染为抗生素诱导的艰难梭菌感染，其中诱导所述感染的抗生素不是所述卤代水杨酰苯胺。
8.根据权利要求7所述的用途，其中诱导所述艰难梭菌感染的抗生素选自克林霉素、头孢菌素、氨苄青霉素、阿莫西林和喹诺酮。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述艰难梭菌感染由胃酸抑制剂诱导。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中所述艰难梭菌对除了所述卤代水杨酰苯胺以外的抗生素剂耐受。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述艰难梭菌为对选自甲硝唑、万古霉素、非达霉素和利福霉素的抗生素剂耐受的艰难梭菌菌株。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中在将所述卤代水杨酰苯胺施用至所述受试者之前尚未用抗生素治疗所述艰难梭菌感染。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述受试者患有复发性艰难梭菌感染。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述艰难梭菌感染在用除了所述卤代水杨酰苯胺以外的抗生素先前治疗所述受试者之后已经复发。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述艰难梭菌感染在用选自甲硝唑、万古霉素、非达霉素和利福霉素的抗生素先前治疗所述受试者之后已经复发。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述艰难梭菌感染在用选自甲硝唑、万古霉素和非达霉素的抗生素治疗之后已经复发。
17.一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯用于制造用于预防或抑制艰难梭菌感染的传播或扩散的药物的用途，其中当使用所述药物时，将所述卤代水杨酰苯胺或其药学上可接受的盐或酯施用至患有艰难梭菌感染的受试者，其中所述卤代水杨酰苯胺如权利要求1至3中任一项所定义的。
18.一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯用于制造用于预防或抑制患有艰难梭菌感染的受试者中的艰难梭菌的复发的药物的用途，其中当使用所述药物时，将所述卤代水杨酰苯胺或其药学上可接受的盐或酯施用至所述受试者，其中所述卤代水杨酰苯胺如权利要求1至3中任一项所定义的。
19.一种卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯用于制造用于预防或抑制感染艰难梭菌的受试者中的艰难梭菌的孢子形成的药物的用途，其中所述卤代水杨酰苯胺是雷复尼特或其药学上可接受的盐或酯。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的用途，其中所述艰难梭菌对除了所述卤代水杨酰苯胺以外的抗生素剂耐受。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述艰难梭菌对选自甲硝唑、万古霉素、非达霉素和利福霉素的抗生素剂耐受。
22.根据任一项前述权利要求所述的用途，其中当使用所述药物时，所述卤代水杨酰苯胺被口服施用至所述受试者。
23.根据任一项前述权利要求所述的用途，其中所述受试者为人类或温血动物。
24.根据任一项前述权利要求所述的用途，其中所述受试者为人类。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的用途，其中所述受试者为65岁或更年长的人类。
26.根据任一项前述权利要求所述的用途，其中所述感染由NAP1/027/BI艰难梭菌菌株引起。
CN201680044117.7A 2015-05-29 2016-05-27 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺 Expired - Fee Related CN107847507B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110664758.5A CN113368116A (zh) 2015-05-29 2016-05-27 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1509326.3 2015-05-29
GBGB1509326.3A GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-05-29 Novel use
PCT/EP2016/061968 WO2016193136A1 (en) 2015-05-29 2016-05-27 Halogenated salicylanilides for treating clostridium infections

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110664758.5A Division CN113368116A (zh) 2015-05-29 2016-05-27 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107847507A CN107847507A (zh) 2018-03-27
CN107847507B true CN107847507B (zh) 2021-07-06

Family

ID=53677472

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680044117.7A Expired - Fee Related CN107847507B (zh) 2015-05-29 2016-05-27 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺
CN202110664758.5A Pending CN113368116A (zh) 2015-05-29 2016-05-27 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110664758.5A Pending CN113368116A (zh) 2015-05-29 2016-05-27 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺

Country Status (6)

Country Link
US (3) US10463680B2 (zh)
EP (1) EP3302492B8 (zh)
JP (1) JP6873110B2 (zh)
CN (2) CN107847507B (zh)
GB (1) GB201509326D0 (zh)
WO (1) WO2016193136A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3338783B1 (en) 2014-09-12 2024-01-24 UNION therapeutics A/S Antibacterial use of halogenated salicylanilides
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
JP6955648B2 (ja) 2015-09-01 2021-10-27 ファースト ウェーブ バイオ インコーポレイテッド 異常炎症反応に関連する状態を処置するための方法および組成物
EP3484481B1 (en) * 2016-07-15 2021-01-20 The Scripps Research Institute Methods for use in the treatment of clostridium difficile
GB201615693D0 (en) 2016-09-15 2016-11-02 Combinatorx Infection Ltd Combinations
US11473004B2 (en) 2016-12-02 2022-10-18 University Of Wyoming Microemulsions and uses thereof to displace oil in heterogeneous porous media
WO2018107388A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Human genetic markers associated with response to treatments that target clostridium difficile toxin b
EP3403652A1 (en) 2017-05-18 2018-11-21 Veterinärmedizinische Universität Wien Prevention and treatment of fibroblast growth factor 23 (fgf23)-associated disorders including chronic kidney disease (ckd)
GB201805453D0 (en) * 2018-04-03 2018-05-16 Antibiotx As Novel use
CA3102263A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Artugen Therapeutics Ltd. Methods and compositions for the treatment of c. difficile
US11166926B2 (en) * 2018-08-08 2021-11-09 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for protecting a host from enteric toxigenic pathogens
WO2020092947A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 The Trustees Of Indiana University Compounds and methods of inhibiting bacterial chaperonin systems
WO2020176067A1 (en) * 2019-02-25 2020-09-03 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with h. pylori using a halogenated salicylanilide
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide
US10980756B1 (en) 2020-03-16 2021-04-20 First Wave Bio, Inc. Methods of treatment
US11045434B1 (en) 2020-04-01 2021-06-29 UNION therapeutics A/S Niclosamide formulations for treating disease
US11767303B2 (en) 2020-07-24 2023-09-26 Health Research, Inc. Compounds and methods for inhibiting viral replication and methods of treating and preventing flaviviral infections

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731386A (en) 1951-09-06 1956-01-17 Wallace & Tiernan Company Inc Antifungal composition
US3152039A (en) 1960-11-23 1964-10-06 Dow Chemical Co Germicidal compositions
FR1340175A (fr) 1962-03-06 1963-10-18 Procter & Gamble Nouvelles compositions bactéricides
US3674850A (en) 1969-12-07 1972-07-04 Lever Brothers Ltd Substituted salicylanilides
US3914418A (en) 1971-09-02 1975-10-21 Merck & Co Inc Methods of controlling liver fluke infections
GB1421589A (en) 1972-03-07 1976-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Salicylanilide derivatives
DE2557615C2 (de) 1975-12-20 1985-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen
SU597671A1 (ru) 1976-10-07 1978-03-15 Предприятие П/Я М-5400 Способ очистки 3,4,5-трибромсалициланилида
JPS55129256A (en) 1979-02-28 1980-10-06 Isao Ozawa Antifungal compound
US4287191A (en) 1980-04-14 1981-09-01 The Research Foundation Of State University Of New York Novel salicylanilides and microbiocidal compositions and uses thereof
US4358443A (en) 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
US4560549A (en) 1983-08-24 1985-12-24 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4742083A (en) 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
EP0185490B1 (en) 1984-12-12 1991-09-25 Euroceltique S.A. Antibacterial cream
US4939132A (en) 1985-04-15 1990-07-03 The Research Foundation Of State University Of New York Novel 5-alkylsulfonylsalicylanilides and microbiocidal compositions for controlling the growth of microorganisms
US4883660A (en) 1988-10-17 1989-11-28 Thames Pharmacal Co., Inc. Gel bases for pharmaceutical compositions
ES2084753T3 (es) 1990-11-26 1996-05-16 Bayer Ag Niclosamida en locion topica.
AU4399296A (en) 1994-12-19 1996-07-10 Lauteral Limited A combination product comprising nitazoxanide and an anti-ulcer agent
EP1174439B1 (en) 1996-08-21 2008-10-08 Migenix Inc. Compositions and methods for treating infections using analogues of indolicidin
US5958911A (en) 1996-11-05 1999-09-28 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
EP0984783A1 (en) 1997-06-11 2000-03-15 Bayer Ag Anthelmintic compositions
US6117859A (en) 1997-11-04 2000-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
DE19828097A1 (de) 1998-06-24 1999-12-30 Hassan Jomaa Kombinationspräparat von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten und Hemmern des Fettstoffwechsels
DE19843222A1 (de) 1998-09-22 2000-03-30 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen
DE19843223A1 (de) 1998-09-22 2000-03-30 Hassan Jomaa Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
US6680308B1 (en) 1998-04-14 2004-01-20 Jomaa Hassan Use of organophosphorus compounds for the therapeutic and prophylactic treatment of infections
SK283038B6 (sk) 1998-05-18 2003-02-04 Pharmacia And Upjohn Company Použitie oxazolidinónových antibakteriálnych látok, derivátov arginínu a farmaceutická kompozícia
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
HUP0102782A3 (en) 1998-06-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Corp Salycilanilide as inhibitors of transcription factor nf-kb
US6753324B2 (en) 1998-07-15 2004-06-22 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use
DE19843360A1 (de) 1998-09-22 2000-03-30 Hassan Jomaa Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
EP1095050A1 (de) 1998-07-15 2001-05-02 Hassan Jomaa Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
DE19843334A1 (de) 1998-09-22 2000-03-30 Hassan Jomaa Schwefelorganische Verbindungen und ihre Verwendung
DE19843383A1 (de) 1998-09-22 2000-03-30 Hassan Jomaa Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
DE19854403A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Hassan Jomaa Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
DE19859426A1 (de) 1998-12-22 2000-07-06 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen
DE19902924A1 (de) 1999-01-26 2000-08-03 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
DE19903398A1 (de) 1999-01-29 2000-08-10 Hassan Jomaa Verwendung von Thiadiazolderivaten zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
CH693625A5 (it) 1999-02-18 2003-11-28 Inpharma Sa Composizioni farmaceutiche contenenti composti ad attività promotrice di assorbimento di principi attivi.
US6330758B1 (en) 1999-08-09 2001-12-18 Display Technologies, Inc. Electronic article surveillance tag for eyeglasses and a method for attaching the electronic article surveillance tag to a pair of eyeglasses
JP2004508283A (ja) 2000-02-18 2004-03-18 ヨマー、ファルマカ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング 有機リン化合物およびその使用
WO2001060157A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 The Procter & Gamble Company Antibacterial agents and compositions
WO2001093872A1 (de) 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Verwendung von phosphororganischen hydroxamsäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln
US6774100B2 (en) 2000-12-06 2004-08-10 Imaginative Research Associates, Inc. Anhydrous creams, lotions and gels
US8263657B2 (en) 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
US6830758B2 (en) 2001-04-02 2004-12-14 Lectec Corporation Psoriasis patch
US20020192273A1 (en) 2001-06-15 2002-12-19 Teri Buseman Therapeutic patch useful for the treatment of hemorrhoids
US20040071757A1 (en) 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
GB2386066A (en) 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species
RU2227025C2 (ru) 2002-05-21 2004-04-20 ЗАО "Агроветсервис" Антипаразитарный препарат широкого спектра действия
EP1514544A4 (en) 2002-06-06 2009-01-07 Inst Med Molecular Design Inc HYPO-ALLERGENIC
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
AU2003260818A1 (en) 2002-11-28 2004-06-18 Moore, Bronwyn Treatment of immune system dysfunction
WO2004062600A2 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Lectec Corporation Antiviral patch
JP4446678B2 (ja) 2003-05-08 2010-04-07 株式会社ノエビア 抗菌剤
KR20070097291A (ko) 2003-09-16 2007-10-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 항균제
US20070059351A1 (en) 2003-10-17 2007-03-15 Murrell George A C Transdermal patches containing a nitric oxide-donor and a second active agent and associated methods
US7666444B2 (en) 2004-02-02 2010-02-23 Wyeth Antiparasitic composition
US8198326B2 (en) 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
US20060222692A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Fairfield Clinical Trials Llc Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications
BRPI0611134A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-17 Acrux Dds Pty Ltd método e composição para liberação transdérmica de fármaco
JP4920206B2 (ja) 2005-06-30 2012-04-18 ライオン株式会社 外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物
GB0525093D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Norbrook Lab Ltd Veterinary composition
US7727513B2 (en) 2005-12-15 2010-06-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for screening for bacterial conjunctivitis
US20070254036A1 (en) 2006-04-13 2007-11-01 Besins Healthcare Sa Treatment of menopause associated symptoms
CA2656451C (en) 2006-07-13 2015-01-27 Galderma Research & Development Composition comprising a retinoid and benzoyl peroxide
WO2008021088A2 (en) 2006-08-08 2008-02-21 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides
WO2008039640A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Crestone, Inc. Enantiomeric compounds with antibacterial activity
US20090016990A1 (en) 2007-01-24 2009-01-15 Alberte Randall S Antimicrobial Compositions
WO2008133982A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Lectec Corporation Adhesive patch with aversive agent
JP2010528098A (ja) 2007-05-31 2010-08-19 シントピックス グループ パブリック リミティド カンパニー ジアルキル・スルホスクシナート及びカルバニリド抗菌剤を含んでなる抗菌製剤
GB0711957D0 (en) 2007-06-21 2007-08-01 Syntopix Ltd Formulations
EA017564B1 (ru) 2007-09-12 2013-01-30 Тарганта Терапьютикс Корп. Способ ингибирования клостридиум диффициле введением оритаванцина
ES2324192B1 (es) 2008-01-30 2010-06-17 PUIG BEAUTY & FASHION GROUP, S.L. Derivados peptidicos utiles en el tratamiento, cuidado o limpieza de la piel, mucosa, cuero cabelludo o uñas.
CN102015602A (zh) 2008-03-05 2011-04-13 帕拉特克药品公司 米诺环素化合物及其使用方法
US20110105976A1 (en) 2008-03-07 2011-05-05 Judd Berlin Hand sanitizing patch
WO2009140215A2 (en) * 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
US20100029781A1 (en) 2008-06-04 2010-02-04 Morris Jerome A Methods for preparation of anti-acne formulation and compositions prepared thereby
WO2010005836A2 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Activbiotics Pharma, Llc Use of rifalazil to treat colonic disorders
EP2143421A1 (en) 2008-07-07 2010-01-13 Almirall Hermal GmbH Topical composition for the treatment of actinic keratosis
US8846646B2 (en) 2008-10-03 2014-09-30 Winlind Skincare, Llc Topical treatment of skin infection
EP2177208A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Ferrer Internacional, S.A. Pharmaceutical topical compositions
US20110229544A1 (en) 2008-11-26 2011-09-22 Viroblock S.A. Methods for Inhibiting Gram-Postive Bacteria Using Non-Phospholipid Lipid Vesicules
GB2465633A (en) 2008-12-01 2010-06-02 Syntopix Ltd Anti-acne formulation
GB2456376A (en) 2008-12-22 2009-07-15 Syntopix Ltd Antibacterial/anti-acne formulations comprising a halogenated salicylanilide in combination with one or more anti-acne agents
US20100286101A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Jason Carbol Pharmaceutical composition including a corticosteroid and a vitamin d analog having improved stability
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
US8796292B2 (en) 2009-09-11 2014-08-05 Glsynthesis Inc. Selective antibacterials for clostridium difficile infections
WO2011035321A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Duke University Treatment of wnt/frizzled-related diseases
GB2477914B (en) 2010-02-12 2012-01-04 Univ Newcastle Compounds and methods for biofilm disruption and prevention
EP2558493B1 (en) * 2010-04-15 2019-09-18 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antibodies for the treatment of clostridium difficile-associated infection and disease
BRPI1002601E2 (pt) 2010-06-01 2020-06-30 Embrapa Pesquisa Agropecuaria composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos
FR2961810B1 (fr) 2010-06-29 2012-07-06 Galderma Res & Dev Esters de metronidazole pour traiter la rosacee
JP5518595B2 (ja) 2010-06-30 2014-06-11 日本エンバイロケミカルズ株式会社 工業用防腐・防汚組成物
AR082472A1 (es) 2010-08-04 2012-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos con actividad antibacteriana contra clostridium
GB201015079D0 (en) 2010-09-10 2010-10-27 Helperby Therapeutics Ltd Novel use
WO2012050826A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 St. Jude Children's Research Hostpital Methods for treating clostridium difficile infections
DE102010054149A1 (de) 2010-12-10 2012-06-14 Merck Patent Gmbh 2-Pyrone
ES2647072T3 (es) 2011-04-18 2017-12-19 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft Niclosamida para el tratamiento de la metástasis en el cáncer
WO2012154944A2 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Stc.Unm Methods of treating autophagy-associated disorders and related pharmaceutical compositions, diagnostics, screening techniques and kits
US9034812B2 (en) * 2011-08-26 2015-05-19 Ohio University Compositions and methods for treating biofilms
FR2991173B1 (fr) 2012-06-04 2015-11-06 Virbac Composition veterinaire a administration cutanee a base d'oxyclozanide
WO2014062621A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Stc.Unm Treatment of autophagy-based disorders and related pharmaceutical compositions, diagnostic and screening assays and kits
WO2014117236A1 (pt) 2013-01-30 2014-08-07 Universidade Federal Do Rio De Janeiro - Ufrj Nanoemulsão óleo em água e seu processo de produção
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
JP2016507532A (ja) 2013-02-08 2016-03-10 ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド 局所微生物感染を処置する方法
CN105143176B (zh) * 2013-02-15 2018-02-13 柏林工业大学 白纹黄单胞菌毒素衍生物、其用途以及合成
RU2015140498A (ru) 2013-03-08 2017-04-13 Сипла Лимитед Фармацевтические композиции для ректального введения
AU2014262127B2 (en) * 2013-05-01 2019-05-02 Neoculi Pty Ltd Methods for treating bacterial infections
WO2014200705A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Stc.Unm Treatment of autophagy-related disorders
EP2839828A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 Nitto Denko Corporation Compunds and formulations for the treatment of wounds
US10059752B2 (en) 2013-10-14 2018-08-28 University Of Houston System Esculentin 1a derivatives and uses thereof
ZA201408333B (en) 2013-11-14 2015-12-23 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US10112962B2 (en) 2014-07-02 2018-10-30 Xavier University Boron-based prodrug strategy for increased bioavailability and lower-dosage requirements for drug molecules containing at least one phenol (or aromatic hydroxyl) group
WO2016036839A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treating gonorrhea
EP3338783B1 (en) 2014-09-12 2024-01-24 UNION therapeutics A/S Antibacterial use of halogenated salicylanilides
EP3020398A1 (en) 2014-11-17 2016-05-18 Nitto Denko Corporation Compounds and formulations for reducing scarring
JP2018500387A (ja) 2014-11-17 2018-01-11 ヴィクトリア・リンク・リミティド 抗菌化合物
US10213478B2 (en) 2014-11-24 2019-02-26 The Translational Genomics Research Institute Compositions and methods for the treatment of fungal infections
CN104430338B (zh) 2014-12-08 2016-08-31 江苏艾津农化有限责任公司 氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂及其制备方法和应用
WO2016138286A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Stc.Unm Irgm and precision autophagy controls for antimicrobial and inflammatory disease states and methods of detection of autophagy
WO2016144979A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 The Children's Mercy Hospital Dermatophytosis prophylaxis and treatment
JP2018509412A (ja) 2015-03-10 2018-04-05 イーエルシー マネージメント エルエルシー 炎症を収束させるよう皮膚を処置するための方法および組成物ならびに炎症収束経路を刺激する活性物質のスクリーニング
KR101705685B1 (ko) 2015-03-12 2017-02-13 주식회사 모리스 다색 마카
GB2542873A (en) 2015-04-16 2017-04-05 Elc Man Llc Unit dose packages, compositions, and treatment regimens to deliver pro-resolution pathway stimulators to keratin surfaces
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
WO2016210289A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Duke University Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
US20190070154A1 (en) 2015-06-24 2019-03-07 Duke University New methods of use for an anti-diarrhea agent
JP6955648B2 (ja) 2015-09-01 2021-10-27 ファースト ウェーブ バイオ インコーポレイテッド 異常炎症反応に関連する状態を処置するための方法および組成物
CA2955296C (en) 2016-01-21 2024-01-02 Midmark Corporation Medical examination table with retractable moving wheels
GB201604484D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Antibiotx Aps And Københavns Uni University Of Copenhagen Topical antibacterial compositions
EP3484481B1 (en) * 2016-07-15 2021-01-20 The Scripps Research Institute Methods for use in the treatment of clostridium difficile
GB201615693D0 (en) 2016-09-15 2016-11-02 Combinatorx Infection Ltd Combinations
WO2018141063A1 (en) 2017-02-02 2018-08-09 Mcmaster University Bicarbonate as a potentiator for antimicrobial agents
US11709169B2 (en) 2017-02-07 2023-07-25 National Jewish Health Lipid abnormalities and association with atopic allergic diseases
WO2018173069A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Novalead Pharma Inc. Therapeutic agent for phosphodiesterase inhibition and its related disorders
GB201713653D0 (en) 2017-08-24 2017-10-11 Antibiotx As Dosage regimen
CA3075662A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Ceva Sante Animale Antimicrobial composition
GB201805453D0 (en) 2018-04-03 2018-05-16 Antibiotx As Novel use
GB201813876D0 (en) 2018-08-24 2018-10-10 Antibiotx As Treatment
US20210369650A1 (en) 2018-11-02 2021-12-02 UNION therapeutics A/S Treatment of inflammatory conditions
US11419834B2 (en) * 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide
WO2020176067A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with h. pylori using a halogenated salicylanilide
US20210114973A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 First Wave Bio, Inc. Pharmaceutical formulations
US11045434B1 (en) 2020-04-01 2021-06-29 UNION therapeutics A/S Niclosamide formulations for treating disease
BR112022019521A2 (pt) * 2020-04-01 2022-11-16 Union Therapeutics As Formulação

Also Published As

Publication number Publication date
US10463680B2 (en) 2019-11-05
CN113368116A (zh) 2021-09-10
US20200093839A1 (en) 2020-03-26
CN107847507A (zh) 2018-03-27
US20210308153A1 (en) 2021-10-07
EP3302492B8 (en) 2021-04-28
GB201509326D0 (en) 2015-07-15
US10857164B2 (en) 2020-12-08
EP3302492B1 (en) 2021-03-17
WO2016193136A1 (en) 2016-12-08
EP3302492A1 (en) 2018-04-11
US11529361B2 (en) 2022-12-20
JP6873110B2 (ja) 2021-05-19
JP2018517770A (ja) 2018-07-05
US20180207179A1 (en) 2018-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107847507B (zh) 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺
JP7458706B2 (ja) クロストリジウム・ディフィシル感染を処置及び予防するための方法
CN103356612B (zh) 包含抗菌药以及一种选自麝香草酚、香芹酚的活性物质的药物组合物
JP5782615B2 (ja) オリタバンシンの単回用量を用いる治療の方法
MX2013015002A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden sulbactam e inhibidor de beta-lactamasa.
US10758529B2 (en) Pharmaceutical compositions containing azaquinone for inhibiting clostridium difficile activity
CN105246476A (zh) 含噁唑烷酮-喹诺酮的联合疗法在治疗细菌感染中的应用
JP2018516953A (ja) 抗菌組成物
KR20140037419A (ko) 항세균성을 갖는 스트렙토마이세스 반고엔시스 엠제이엠２０７７ 균주, 그의 추출물 및 그들을 함유하는 항세균성 의약용 조성물
US20240000756A1 (en) Methods and compounds for treatment of autism spectrum disorder
CN1176657C (zh) 含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物
RU2702364C2 (ru) Гибридные антибактериальные средства оксазолидинон-хинолон, предназначенные для парентерального введения для лечения или профилактики бактериальных заболеваний
Maltezou et al. Comparison of isepamicin with amikacin for the empirical treatment of febrile neutropenic children with malignancies
Quan et al. Fighting against Clostridioides difficile infection: Current medications
KR20160138304A (ko) 항균 물질들을 포함하는 약학 조성물
CN114432428A (zh) PGLa提高细菌对抗生素的敏感性和延缓细菌耐药性产生的应用
JP2017200911A (ja) 抗菌剤
Thakur et al. Antimicrobial resistance in gram positive and gram negative bacteria progress and challenges
Sujatha Drug treatment of MRSA infections
Chen Novel therapeutic approaches targeting Clostridium difficile
CN101912402A (zh) 一种头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物及其配比

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Danish spirits

Applicant after: UNION therapeutics A/S

Address before: Danish spirits

Applicant before: Dirk Antibiotics AG

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Dane Heller Rupp

Applicant after: UNION therapeutics A/S

Address before: Danish spirits

Applicant before: UNION therapeutics A/S

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210706