MXPA04007590A - Derivado de 2,4,6-triamino-1,3,5-triacina. - Google Patents

Derivado de 2,4,6-triamino-1,3,5-triacina.

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MXPA04007590A
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Abstract

Un farmaco antidemencia que contiene un inhibidor de canal de potasio BEC1 como el ingrediente activo. Se prueba que el inhibidor de canal de potasio BEC1 tiene el efecto de mejorar la incapacidad de aprendizaje y es util como un preventivo o un remedio para enfermedades en las cuales aparentemente participa el canal de potasio BEC1, preferentemente demencia. Mas especificamente, se confirma que el inhibidor de canal de potasio BEC1 muestra el efecto de mejorar la incapacidad de aprendizaje en una prueba in vivo. Tambien se encuentra que un compuesto que tiene 2,4,6-triamino-1,3,5-triacina tiene el efecto de inhibir el canal de potasio BEC1.

Description

DERIVADO DE 2,4,6-TRI AMINO-1 ,3,5-TRIAC I N A CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a medicamentos, particularmente un agente antidemencia q ue comprende una sustancia que tiene acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1 como el i ngred iente activo, preferentemente un agente antidemencia en donde la sustancia q ue tiene la acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1 es un derivado de 2,4,6-triamino-1 , 3,5-triacina o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, y un nuevo derivado de 2, 4, 6-triami no-1 ,3, 5-triacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ANTECEDENTES D E LA INVENCIÓN El canal de potasio es una proteína q ue se distribuye en la membrana de plasma de células y deja que los iones de potasio selectivamente pasen a través de la misma y se considere que tiene un papel importa nte en el control del potencial de membrana de las cél u las. Particularmente, esto se contribuye a la neurotra nsmisión de nervios periféricos y centrales, marcapasos del corazón , contracción de músculos y lo similar al regular la frecuencia, persistencia y lo sim ilar del potencial de acción en célu las de múscu lo y nervio. A medida q ue la clasificación se basa en el mecanismo de cierre y abertura del canal , un canal de potasio depend iente de voltaje, un canal de potasio que se rectifica hacia fuera, un canal de potasio depend iente de calcio, un canal de potasio tipo acoplamiento de rece ptor y lo similar, hasta ahora se han identificado. Entre estos , el canal de potasio dependiente de voltaje tiene una propiedad para abrirse cuando el potencial de membrana se depolariza. En general , los iones de potasio se presentan en un estado de no equilibrio de aproximadamente 5 mM en la porción extracelular y aproximadamente 1 50 m M en la porción intracel ula r. De acuerdo con lo anterior, cuando el canal de potasio dependiente de voltaje se abre debido a la depolarización, los iones de potasio fluyen hacia fuera de la parte intracelular hacia la parte extracelu lar y orig inan la restauración (re-polarización) del potencial de membrana como resultado. De esta manera , la reducción de excitabi l idad de células de músculo y nervio se induce lograda por la abertura del canal dependiente de voltaje [referencia 1 de no patente]. Los compuestos capaces de modificar la abertura de l canal dependiente de voltaje tienen la posibil idad de reg ular diversos fenómenos fisiológicos al reg ular la excitabil idad de células de músculo y nervio y por lo tanto llegan a ser fármacos terapéuticos de d iversas enfermedad es. Por ejemplo, se sabe que la 4-ami nopirid ina q ue es u n inhibidor del canal de potasio dependiente de voltaje tipo A encontrado en las célu las de nervio origina la epilepsia al a umentar la excitabilidad de nervios [referencia 3 de no patente] . Además, dofetilide que es u n inhibidor del canal de potasio H ERG que se expresa en el corazón , entre los canales de potasio dependientes de voltaje, se uti liza como un agente para tratar la arritmia en base a su propiedad para controlar la excitabilid ad de las célu las de músculo card iaco [referencia 4 de no patente] .
El canal de potasio descrito como SEQ ID NO:2 en el Ejemplo 1 de la Patente de E.U. 6,326,168 (correspondiente al panfleto de la solicitud de patente internacional WO 99/37677) [referencia 1 de patente] (se referirá como canal de potasio BEC 1 o BEC 1) es un canal de potasio dependiente de voltaje que muestra una distribución de expresión localizada en el cerebro. Su expresión es particularmente importante en el hipocampo y la corteza cerebral. El hipocampo es una región cuya relación a la memoria y aprendiza se sugieren fuertemente [referencia 5 de no patente]. Particularmente, las células gránulo de la espina cerebral dentada y las células piramidales CA 1 y CA 3 en donde las expresiones del canal de potasio BEC 1 forman un circuito neural, y la salida de diversas memorias se transmite desde las células gránulo de la espina cerebral dentada hacia la célula piramidal CA 3 a través de la célula piramidal CA 1, por medio de una sinapsa excitadora que utiliza ácido glutámico como el neurotransmisor. Se considera que los cambios a largo plazo en la potenciación a largo plazo, la depresión a largo plazo y lo similar, las eficiencias de transmisión sináptica encontradas en las sinapsas respectivas se interesan profundamente en la memoria y aprendizaje. Estos cambios a largo plazo se regulan por la frecuencia de excitación y la resistencia de excitación de células nerviosas. Además, el canal de potasio dependiente de voltaje generalmente tiene una posibilidad de ser capaz de controlar la excitabilidad de las células nerviosas. De acuerdo con lo anterior, se considera que BEC 1 se interesa en la formación de memoria y aprendizaje por medio del control de excitabilidad de las células nerviosas, pero esto no se ha probado ilustrativamente. Un gran número de derivados de 2,4,6-triamino-1 ,3,5-triacina se conocen actualmente, y sus usos se describen como un agente anti-VIH [referencia 6 de no patente], un antagonista de adenosina A 3 [referencia 2 de patente], y agentes antimicrobianos [referencia 7 de no patente], [referencia de no patente 8], [referencia 9 de no patente] y [referencia 3 de patente]. A pesar de que varios inhibidores de canal de potasio y los derivados de 2, 4,6-triamino-1 ,3,5-triacina se han reportado hasta ahora [referencia 3 de patente] y [referencia 10 de no patente], no existen reportes o sugerencias que establezcan que tienen acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1. El objeto de la invención es proporcionar un agente antidemencia que utiliza una sustancia que tiene acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1 (referido como inhibidor de canal de potasio BEC de aquí en adelante) como el ingrediente activo, preferentemente un agente antidemencia en donde el inhibidor de canal de potasio BEC 1 es un derivado de 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un nuevo derivado de 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina que tiene acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento que comprende dicho nuevo derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los presentes inventores han conducido los estudios con la ayuda de lograr el objeto anterior y han encontrado como resultado que un inhibidor de canal de potasio BEC 1 puede llegar a ser un agente antidemencia. Además, se encontró inesperadamente que un compuesto que tiene la estructura de 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina tiene una acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1, de esta manera dando como resultado el logro de la invención. [referencia 1 de no patente] * Hille, B. (ed), lonic Channels of Excitable Membranes (Sinauer Associates, Sunderland, 1992) [referencia 2 de no patente] * Catterall, W.A., Chandy, K.G. & Gutman G.A. (eds.), The IUPHAR Compendium of Voltaje-gated Ion Channels (IUPHAR Media, Leeds, UK, 2002) [referencia 3 de no patente] * Yamaguchi, S. and Rogawski, M.A., Epilepsy Res., 11: 9-16 (1992). [referencia 4 de no patente] * Gwilt, M., Arrowsmith, J.E., Blackburn, K.J., Burges, R.A., Cross, P E., Dalrymple, H.W. and Higgins, A.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256:318-324 (1991). [referencia 5 de no patente] * Levitan, I.B. and Kaczmarek L.K. (1991), The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY. [referencia 6 de no patente] Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 11, 2229-2234 [referencia 7 de no patente] Acta Cieñe. Indica. Chem., (1992) 18(4), 405-406 [referencia 8 de no patente] Acta Cieñe. Indica. Chem., (1985) 11(1), 66-70 [referencia 9 de no patente] * J. Indian Chemical Society, (1987) 64(12), 770-771 [referencia 10 de no patente] J. Inst. Chem. (India), (1987), 59(4), 183-185 [referencia 1 de patente] Patente de E.U.6,326,168 [referencia 2 de patente] JP-A-11-158073 [referencia 3 de patente] * Panfleto de Solicitud Internacional WO 99/1442 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un agente antidemencia que comprende una sustancia que tiene acción de inhibidor de canal de potasio como el ingrediente activo. Éste es preferentemente un agente antidemencia en donde la sustancia que tiene la acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1 es un derivado 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina representado por una fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (los símbolos en la fórmula son como sigue) R1 y R2: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa H, OH, un alquil-O-, un aril-CO-, H2N, un alquil-NH que puede sustituirse con OH, un (alquil)2N, un radical de hidrocarburo que puede sustituirse o un anillo hetero que puede sustituirse, o R1, R2, y el N adyacente pueden juntos formar un anillo hetero que contiene nitrógeno y dicho anillo puede sustituirse, R3, R4, R5 y R6: son los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (i) H, (¡i) CN, (iii) N02, (iv) un halógeno, (v) un alquilo inferior que puede sustituirse con (1) CN, (2) un halógeno o (3) OH, (vi) un cicloalquilo, (vii) un arilo que puede sustituirse con un alquilo inferior, (ix) un anillo hetero que puede sustituirse con un alquilo inferior, (x) R7R8N-(R7 y R8: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (1) H o (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo o R9-0-CO- (R9: (1) H o un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo), (xi) R10-T1-(R10: (1) H, (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo, un HO-C1-10 alquileno-O- o HO o (3) un arilo, T1: O o S), o (xii) R1 -T2- (R11: (1) OH, (2) R7R8N-, (3) un alquil-O- inferior, (4) un alquilo inferior, (5) un arilo o (6) un anillo hetero, (T2: CO o S02)), además, R3, R4 y el C adyacente, o R5, R6 y el C adyacente, juntos pueden formar un anillo hetero o anillo de hidrocarburo cíclico, y el anillo puede condensarse con un anillo benceno). Otra modalidad de la invención es el canal de potasio BEC 1 descrito como inhibidor de SEQ ID NO: 2 que tiene un derivado de 2,4,6-triamino-1 ,3,5-triacina representado por una fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente. También, otra modalidad de la invención es un derivado de 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina representado por una fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (los símbolos en la fórmula son como sigue) R1 y R2: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa H, OH, un alquil-O-, un aril-CO-, H2N, un alquil-NH que puede sustituirse con OH, un (alquil)2N, un radical de hidrocarburo que puede sustituirse o un anillo hetero que puede sustituirse, o R1, R2 y el N adyacente pueden juntos formar un anillo hetero que contiene nitrógeno y dicho anillo puede sustituirse. R3, R4, R5 y R6: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (i) H, (ii) CN, (iii) N02, (iv) un halógeno, (v) un alquilo inferior que puede sustituirse con (1) CN, (2) un halógeno o (3) OH, (vi) un cicloalquilo, (vii) un arilo que puede sustituirse con un alquilo inferior, (ix) un anillo hetero que puede sustituirse con un alquilo inferior, (x) R7R8N-(R7 y R8: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (1) H o (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo o R9-0-CO- (R9: (1) H o un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo), (xi) R 0-T1-(R 0: (1) H, (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo, un alquileno-O- HO-d_io o HO o (3) un arilo, T1: O o S), o (xii) R 1-T2- (R11: (1) OH, (2) R7R8N-, (3) un alquil-O- inferior, (4) un alquilo inferior, (5) un arilo o (6) un anillo hetero, (T2: CO o S02)), además, R3, R4 y el C adyacente, o R5, R6 y el C adyacente, pueden juntos formar un anillo hetero o anillo de hidrocarburo cíclico, y el anillo puede condensarse con un anillo benceno), excluyendo un caso en el cual R y R2 en la fórmula anteriormente mencionada (II) son los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (i) H, NH2, un ciclohexilo, fenilo que puede sustituirse, Ra-(CH2)2- (Ra: HS, HO, R7R8N, COOH, un etoxi, CN, morfolino o cloro), un alquilo que puede sustituirse con grupo sustituyente de los siguientes (a) a (e) ((a), HOOC, (b) un alquil-O-CO-, (c) fenilo que puede sustituirse, (d) R7R8NCONHCO o (e) R7R8NCONHCO-), un alquenilo, fenil-S-, fenil-S02-, fenil-NHCS- que puede sustituirse, fenil-NHCO- que puede sustituirse, un alquil-O-CO-, H2NCS, cloro-COCH2- o 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilmetil que puede sustituirse, o R1, R2 y el C adyacente juntos forman pirazol-1 -il, i n d o I - 1 - i I , indazol-2-il, piperidin-1 -il o morfolin-4-il y R3, R4, R5 y Rs son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa H, un halógeno, N02, acetilo, HO, un alquil-O- inferior, HOOC-, un alquil-O-CO- inferior, H2NS02- o un alquilo inferior; los mismos se aplicarán de aquí en adelante). Todavía otra modalidad de la invención es un medicamento que comprende el derivado de 2,4,6-triamino-1 ,3,5-triacina descrito por la fórmula anteriormente mencionada (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La modalidad preferida de la invención es un derivado de 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene los siguientes grupos sustituyentes en la fórmula (I) o la fórmula (II); (1) R1 y R2 son diferentes entre sí y son H y un radical de hidrocarburo que puede sustituirse, y el radical de hidrocarburo es más preferentemente un alquilo, además preferentemente un alquilo sustituido por anillo hetero que puede sustituirse, (2) R1 y R2 son diferentes entre sí y son H y un anillo hetero que puede sustituirse, y dicho anillo hetero es más preferentemente un anillo único de cuatro a seis miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de S y O, (3) R3, R4, R5 y R6 son H, (4) R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes entre sí y son H y un halógeno, (5) R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes entre sí y son H y un alquilo inferior que puede sustituirse con [(1) un halógeno o (2) OH], (6) R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes entre sí y son H, un halógeno y un alquilo inferior que puede sustituirse con [(1) un halógeno o (2) OH], (7) R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes entre sí y son H y R10-T1-, o (8) R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes entre sí y son H, un halógeno y R 0-T1-. Se prefiere particularmente un derivado de 2,4,6-triamino- 1.3.5- triacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una combinación del anteriormente mencionado (1) o (2) con cualquiera de (3) a (8). El compuesto preferido es cualquiera de los derivados de 2.4.6- triamino-1 ,3,5-triacina mostrados en la siguiente tabla o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Tabla 1 (Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de unión de R3 y R5). piridina, Bzl; bencilo) Una modalidad ad icional de la invención es un método para tratar la demencia, el cual comprende administrar el i nh ibidor BEC 1 anteriormente mencionado a un paciente. Todavía una modal idad ad icional es un método para preparar un med icamento, particularmente una composición farmacéutica para el uso de tratamiento de demencia, el cual comprende un compuesto obten ido por un método de selección en el cual un compuesto q ue se prueba se le deja entrar en contacto con las células expresadas por canal de potasio BEC 1 para identificar si inhibe d icha actividad de canal . Los s ímbolos utilizados de aq u í en adelante tienen los mismos significados. Lo siguientes además describe el compuesto representado por la fórmula general (I) o ( I I). Al menos que se establezca de otra forma , el término "inferior" según se utiliza en la defin ición de la fórmula general de esta especificación significa una cadena de carbono ramificada o recta que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como el "halógeno", pued e citarse el átomo de fl úor, cloro, bromo o yodo. El "rad ical de hidrocarburo" es un radical de hidrocarburo de cadena ramificada o recta q ue tiene de 1 a 1 5 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 1 0 átomos de carbono, o un rad ical de hidrocarburo cíclico q ue tiene de 3 a 1 5 átomos de carbono. La resistencia o radical de hidrocarburo de cadena ramificada es un "alq uilo" , un "alquenilo" o un "alquinilo". El ejemplo il ustrativo del "alq uilo" es metilo, etilo, isopropilo, hexilo, decilo, tetradecilo, pentadecilo y lo similar. El "alquenilo" es un radical de hidrocarburo que tiene al menos uno o más enlaces dobles, tales como vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, hexenilo o lo similar. El "alquinilo" es un radical de hidrocarburo que tiene al menos uno o más enlaces triples, tales como etinilo, propinilo, butinilo, o lo similar. El radical de hidrocarburo cíclico es un "cicloalquilo", un "cicloalquenilo" o un "arilo". El ejemplo ilustrado del "cicloalquilo" es un anillo monocíclico saturado tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclodecilo o lo similar. Dicho cicloalquilo puede puentearse o condensarse con benceno. Por ejemplo, un cicloalquilo C3- 0 mostrado abajo es deseable. El "cicloalquenilo" es un anillo de hidrocarburo que tiene uno o más enlaces dobles, y dicho cicloalquenilo puede condensarse con un anillo hetero, un arilo o un cicloalquilo C Por ejemplo, un cicloalquenilo C3.8 mostrado abajo es deseable. El "arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático que incluye un arilo C tal como fenilo, naftilo, antrilo o lo similar. Dicho arilo puede condensarse con un anillo hetero, un cicloalquenilo C3-10, un cicloalquilo C3.-|0 o un cicloalquilo condensado por benceno. Por ejemplo, un di o tricíclico mostrado abajo es deseable. Particularmente, un arilo di o tricíclico condensado con anillo benceno junto con R3, R4 y el C adyacente, o R5, R6 y el C adyacente, puede sustituirse. Como dicho grupo sustituyente, oxo (=0), un arilo, un OH-arilo y un alquil-O-arilo inferior puede ejemplificarse.
G«H H C H CQ ( QQ CO HCNH O", , < » CQ„ CO GC? *y CO § QH ¿CO, Refiriéndose a un anillo hetero que contiene nitrógeno aromático, entre los anillos hetero anteriormente mencionados, un átomo de nitrógeno sobre dicho anillo puede cuaternizarse o formar N-óxido.
El "anillo hetero que contiene nitrógeno" es el anillo hetero anteriormente mencionado que tiene al menos un átomo de nitrógeno.
Así como el grupo de sustituyente del "radical de hidrocarburo que puede sustituirse", los grupos sustituyentes del grupo descrito en lo siguiente pueden ejemplificarse preferentemente.
Así como el grupo de sustituyente del "anillo hetero que puede sustituirse" y "anillo hetero que contiene nitrógeno que puede formarse por R1 y R2 junto con el N" adyacente, los grupos sustituyentes del grupo descrito en lo siguiente pueden ejemplificarse preferentemente.
Grupo a: (i) CN, (ii) N02, (iii) un halógeno, (iv) R7R8N- (R7 y R8: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (1) H, (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo o R9-0-CO- (R9: (1) H o un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo), (3) un arilo que puede sustituirse con CN o un alquilo inferior, (4) un anillo hetero, (5) un alquil-CO- inferior, (6) un alquil-O-CO- inferior, (7) un cicloalquilo que puede sustituirse con HS- o un alquil-S- inferior, (8) un aril-S02- que puede sustituirse con N02 o (9) un anillo hetero -S02-) (v) R10-T1- (R 0: (1) H, (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo, un HO-alquileno C1-10-O- o HO o (3) un arilo, T1: O o S), (vi) R11-T2- (R11: (1) OH, (2) R7R8N-, (3) un alquil-O- inferior, (4) un alquilo inferior, (5) un arilo o (6) un anillo hetero (T2: CO o S02)), (vii) un alquilo inferior que puede sustituirse con un grupo sustituyente entre los siguientes (1) a (6) ((1) un halógeno, (2) CN, (3) OH, (4) R10CO-, (5) R7R8N- o (6) un arilo), (viii) un cicloalquilo que puede sustituirse con un alquilo inferior, (ix) un cicloalquenilo, (x) un cicloalquinilo, (xi) un arilo que puede sustituirse con un grupo sustituyente entre los siguientes (1) a (5) ((1) un halógeno, (2) N02, (3) R12-T1- (R12:R10 o un alquil-aril inferior que puede sustituirse con OH, (4) H2N02S- o (5) un alquilo inferior que puede sustituirse con un halógeno o OH), o (xii) un anillo hetero que puede sustituirse con un grupo sustituyente entre los siguientes (1) a (9) ((1) un halógeno, (2) oxo (=0), (3) N02, (4) un alquilo inferior que puede sustituirse con [R7R8N-, R,0-T1-, un arilo que puede sustituirse con (OH, un halógeno o un alquil-O-inferior), (5) un arilo que puede sustituirse con un halógeno, (6) OH, (7) un alquil-O- inferior, (8) R7R8N-, o (9) un anillo hetero. El "BEC 1" y "canal de potasio BEC 1" significan la proteina de longitud completa representada por SEQ ID NO:2, o un fragmento de dicha proteína que tiene la misma función de dicha proteína, o un fragmento o proteína de longitud completa de dicha proteína en la cual uno o más aminoácidos pueden sustituirse, suprimirse o insertarse. La "sustancia que tiene acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1" puede obtenerse al someter los compuestos para probarse a un método de selección típico tal como el método descrito en la Patente de E.U.6,326,168. a) Método de selección que utiliza método de voltaje-sujeción Es posible medir la actividad de canal de la proteína de canal d potasio BEC 1 mediante el método de voltaje-sujeción de célula completa. Las células que expresan esta proteína de canal se sujetan por voltaje y la corriente de célula completa se registra por el método de voltaje-sujeción de célula completa. Por ejemplo, una solución que contiene 145 mM de NaCI, 5.4 mM de KCI, 2 mM de CaCI2 y 0.8 mM de MgCI2 se utiliza como la solución extracelular, y una solución que contiene 155 mM de KCI se utiliza como la solución intracelular (solución de electrodo de parche). Un compuesto de un peptido capaz de modificar la actividad de la proteína de canal de potasio BEC 1 puede seleccionarse al comparar las corrientes externas generadas por un estímulo de depolarización, principalmente cambiando un potencial de membrana de un potencial de sujeción (por ejemplo, -70 mV) a un lado de depolarización (por ejemplo, -80 mV), en la presencia y ausencia de cada fármaco a probar. b) Método de selección que utiliza la liberación de ión Rb+ En general , el canal de potasio puede pasar el ión Rb+ similar al ión K\ de tal forma q ue la actividad de canal puede med irse uti lizando la l iberación de un radioisótopo 86Rb+ como un marcador. Al incubar las células q ue expresan la nueva prote ína de canal de potasio junto con 86RbCI (por ejemplo, 18 hr, 37°C), 86Rb* puede i ncorporarse hacia las células . Las células se lavan con una salina fisiológica de concentración baja en K+ (por ejemplo, 4.5 m M K+) y después se volvieron a suspender en la misma solución . Cuando una sol ución de concentración alta en K+ (por ejemplo, 1 00 m M en concentración final ) se agrega a la suspensión de célula , el potencial de membrana de la cél ula se depola riza y el canal de potasio por lo tanto se activa . Como resultado, 86Rb+ intracelu lar se libera hacia la parte extracelular, de esta manera la rad ioactividad de la solución extracelu lar puede uti lizarse como un marcador de la actividad de canal . Es posible seleccionar un compuesto y un peptido capaz de modificar la actividad de la proteína de canal de potasio BEC 1 , al comparar la radioactividad liberada hacia la parte extracelular cuando la solución de concentración alta en K+ se agrega en la presencia y ausencia de cada fármaco a probar. c) Método de selección q ue utiliza el tinte sensible al voltaje o un ti nte de detección de K+ intracelular Es posible que un tinte sensible al voltaje o un tinte q ue detecta K+ intracelular puede detectar un cambio en el potencial o concentración de K+ intracelular lograda por la abertura del canal de potasio. Así como el ti nte sensible al voltaje, RH 1 55, WW 781 , Di-4- ANEPPS, derivados de los mismos y lo similar, pueden utilizarse. Además, una proteína quimérica en la cual la secuencia de aminoácidos de proteína fluorescente verde se inserta la región intracelular de terminal C de un canal de potasio dependiente de voltaje de membrana tipo Shaker también puede utilizarse en la detección del potencial de membrana (Siegel, M.S. e Isacoff, E.Y. (1997), Neuron, 19, 735-741). Así como el tinte que detecta K+ intracelular, el isoftalato de benzofurano de unión K+ y lo similar, puede utilizarse. Por el uso de estos tintes, la actividad de canal del canal de potasio BEC 1 puede medirse y es posible que seleccione un compuesto y un peptido capaz de modificar la actividad de la proteína de canal de potasio BEC 1 al comparar sus cantidades de cambio en la presencia y ausencia de un fármaco a probar. El método de selección preferido es un método para medir la actividad de inhibidor BEC 1 de un compuesto utilizando la cantidad liberadora de ión 86Rb como el índice, el cual se describe posteriormente. Además, al permitir el Ejemplo 13 como un compuesto típico de la invención y un compuesto a probar para superar la inhibición de canal de potasio BEC 1 competitivo, una sustancia que tiene dicha acción puede obtenerse. El compuesto a probar puede ser ilustrativamente cualquier sustancia que tiene actividad de inhibidor, y sus ejemplos incluyen compuestos conocidos comercialmente disponibles o registrados en el campo químico, un grupo de compuestos obtenidos por técnicas de química combinatoria, sobrenadantes de cultivo de microorganismos, componentes naturales derivados de plantas y organismos marinos, extractos de tejido animal, anticuerpos y proteínas negativas dominantes y lo similar. También se incluyen aquellos en donde dichas sustancias se modifican con un grupo sustituyente o lo similar mediante una conversión química como un método convencional para aquellos expertos en la materia. Dependiendo del tipo de grupos, los isómeros ópticos (sustancias ópticamente activas, diastereomeros y lo similar) se presentan en los compuestos de la invención. Ya que los compuestos que tienen enlace amida y enlace doble se presentan en los compuestos de la invención, los tautómeros en base al enlace amida y los isómeros geométricos también se presentan. Las formas mezcladas o separadas de estos isómeros se incluyen en la invención. El compuesto de la invención forma una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal con un ácido incluyen sales de adición ácidas con ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos minerales similares, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfonico, ácido glutámico y lo similar. Los ejemplos de la sal con una base incluyen sales con sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y bases inorgánicas similares, metilamina, etilamina, meglumina, etanolamina y las base orgánicas similares, o lisina, arginina, ornitina y los aminoácidos básicos similares, así como también una sal amónica. También, el compuesto de la invención puede formar un hidrato, solvatos con etanol y lo similar y polimorfismo. Además, todos los compuestos que se metabolizan y se convierten en el cuerpo viviente, así llamados profármacos, también se incluyen en el ingrediente activo de la invención o compuesto de la invención. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco de la invención incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "lyakuhin-no Kaihatsu (Development of Medicaments)", Vol. 7 (Hirokawa Shoten, 1990), Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp. 163-198. (Métodos de Producción) El compuesto de la invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede producirse aplicando varios métodos de síntesis convencionaimente conocidos, haciendo uso de las características en base a su núcleo básico y tipos de grupos sustituyentes. Por ejemplo, oxidación, reducción, aminación, alquilación, amidación, sulfonamidación, esterificación, formación de urea y las reacciones similares pueden llevarse a cabo al referirse a las condiciones descritas en referencias tales como "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series)", 4a edición, editada por The Chemical Society of Japan (1991) (publicada por Maruzen). En ese caso, dependiendo de los tipos de grupos funcionales, algunas veces es eficaz en vista de las técnicas de producción para reemplazar dichos grupos funcionales al proteger adecuadamente los grupos (grupos que pueden convertirse fácilmente en dichos grupos funcionales) en la etapa del material o un intermedio. Los ejemplos de tales g ru pos funcionales incluyen grupo amino, OH (g rupo hidróxilo), COO H (carboxi) y lo similar, y los ejemplos de sus grupos protectores incluyen los grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a edición )" editada por Greene y Wuts, q ue puede seleccionarse opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción . En tal método, el compuesto de interés puede obtenerse al eliminar el grupo protector como demandas de ocasión después de llevar a cabo la reacción al introducir dicho grupo protector. Los materiales de los compuestos de la invención y los métodos de producción de los compuestos de la invención se describen a detalle en lo siguie nte. A pesar de q ue los compuestos de la i nvención pueden producirse mediante métodos convencionalmente conocidos, tales como los métodos descritos en Bull. Soc. Chim. Fr. , 6 , 21 12 ( 1 973) y lo similar, o métodos modificados de los mismos , los métodos de producción típica se muestran en lo siguiente.
(En las Fórmulas, L1, L2 y L3 indican los grupos de salida).
Así como el grupo de salida, (i) un halógeno, (i¡) metiisulfanilo, (iii) metilsulfinilo, (iv) un grupo alcanosulfoniloxi d-6 que puede sustituirse con 1 a 3 halógeno (por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfonlloxi o lo similar), o (v) un grupo alenosulfoniloxi C6-io que puede sustituirse con 1 a 4 alquilo C-,_6 o halógeno (por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi, p-bromobencenosulfoniloxi o lo similar) pueden ejemplificarse. Proceso A El compuesto de material (IV) o (VII) del compuesto de la invención puede sintetizarse mediante métodos convencionalmente conocidos descritos en Agrie. Biol.Chem., 51, 9, 2563 (1989) y J. Am. Chem. Soc, 116, 4326 (1994) o métodos modificados de los mismos. Proceso B El compuesto de material (VI), (VI) o (VIII) del compuesto de la invención puede sintetizarse mediante métodos convencionalmente conocidos descritos en J. Am. Chem. Soc, 116, 2382 (1994), Patente de E.U. 2,476,548, J. Chem. Soc, 561 (1948) y Yuki Gosei Kagaku Kyoaki-shi (Journal of the Society of Synthetic Organic Chemistry), vol. 18, p. 332 (1960) o métodos modificados de los mismos. Proceso C Este proceso es un método en el cual el compuesto (1-a) o (1-b) de la invención se obtiene al permitir que un compuesto (IV), (V), (VI) o (VIII) reaccione con un compuesto amina (IX) o un compuesto anilina (X) o (XI). La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hacia reflujo de calentamiento utilizando el compuesto (IV), (V), (VI) o (VIII) y el compuesto (IX), (X) o (XI) a una proporción molar equivalente, o uno de ellos en una cantidad en exceso, sin un solvente o en un solvente inerte a la reacción tal como benceno, tolueno, xileno o hidrocarburo aromático similar, éter de dietilo, tetrahidrofurano (THF), dioxano o el éter similar, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o el hidrocarburo halogenado similar, ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona, acetato de etilo o acetonitrilo. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente en respuesta a los compuestos. Dependiendo de los compuestos, es deseable en algunos casos llevar a cabo la reacción en la presencia de una base orgánica (preferentemente diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina) o una base de sal de metal (preferentemente hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio). Además, dependiendo de los compuestos, es ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reacción en la ausencia de una base, para efectuar la reacción uniforme. El compuesto (I) de la invención puede aislarse y purificarse mediante técnicas convencionalmente conocidas tales como extracción de solvente, conversión líquida, división de solvente, cristalización, recristalización, cromatografía y lo similar. Además, el compuesto de material del compuesto (III), (IV), (V), (VI), (VII) o (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse y purificarse mediante las mismas técnicas convencionalmente conocidas según se describe anteriormente, pero puede utilizarse directamente como el material de la etapa subsecuente como una mezcla de reacción sin aislamiento. En este aspecto, los procesos anteriormente mencionados no se limitan a los grupos sustituyentes en las fórmulas y pueden aplicarse ampliamente a casos en los cuales los compuestos de la invención tienen grupos sustituyentes similares. El compuesto de la invención producido de tal manera se aisla y se purifica en su forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El aislamiento y purificación se llevan a cabo al emplear las operaciones químicas usuales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografía y lo similar. Diversos isómeros pueden separarse al seleccionar un compuesto de material adecuado o hacer uso de la diferencia en la propiedad física entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden hacerse en un isómero estereoq u ímicamente puro al selecciona r un material adecuado o al someterse a resolución óptica de compuesto racémico (por ejemplo, un método en el cual la resolución óptica se lleva a cabo después de converti rse en sales de diastereómero con u na base ópticamente activa general).
Aplicabilidad Industrial La invención se refiere a un agente antidemencia el cual utiliza un inhi bidor de canal de potasio BEC 1 como el ing red iente activo. Cuando un ratón transgén ico en el cual el canal de potasio BEC 1 se expresa frecuentemente en el hipocampo y corteza cerebral se preparó y su comportamiento se analizó, se reveló que el funcionamiento de aprendizaje de dicho ratón se redujo en una prueba de aprendizaje laberi nto de agua Morris, una tarea de evasión pasiva y una acond icionamiento de miedo, los cuales se describen posteriormente . Además, la detección in munohistoq uímica del ca nal de potasio BEC 1 que utiliza el cerebro de los pacientes de Alzheimer sug iere que su expres ión se aumenta en células nerviosas del h i pocampo y corteza cerebral . Los resultados anteriores sug ieren una posi bilidad de el au mento en la expresión del canal de potasio BEC 1 en el hipocampo y la corteza cerebral del paciente de Alzheimer es inhibir una tra nsmisión ne ural relacionada al aprendizaje y la memoria al reducir la excitabilidad de las células nerviosas. Como resultado de estudios intensivos de cond ucción ad icional, se confirmó q ue un inhibidor de canal de potasio BEC 1 , o un compuesto mostrado en el Ejemplo de Invención 744 como un compuesto típico, tiene una acción para mejorar una amnesia inducida por choque electroconvulsivo (ECS) en una prueba de evasión pasiva de ratón. En base a lo anterior, se verificó que el inhibidor de canal de potasio BEC 1 tiene una acción para mejorar el desorden de aprendizaje y es útil como un agente terapéutico o preventivo para una enfermedad en la cual el canal de potasio BEC 1 se considera que es de interés, preferentemente demencia. La composición farmacéutica que contiene uno o dos o más de los inhibidores de canal de potasio BEC 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el ingrediente activo se prepara utilizando vehículos farmacéuticos, materiales de relleno y otros aditivos generalmente utilizados. Los vehículos y materiales de relleno farmacéuticos pueden ser ya sea en formas líquidas o sólidas, y sus ejemplos incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, manteca de coco, glicol de etileno y lo similar y otras sustancias generalmente utilizadas. La administración puede efectuarse en la forma de ya sea la administración oral por tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones o lo similar o la administración parenteral por inyecciones para inyección intravenosa, inyección intramuscular o lo similar, supositorios, preparaciones percutáneas y lo similar. La dosis se decide opcionalmente en respuesta a cada caso al tomar en consideración los síntomas y la edad, sexo y lo similar de cada paciente a tratar, pero usualmente se encuentra dentro del rango de desde 1 a 1,000 mg, preferentemente de 50 a 200 mg, por adulto por día mediante administración oral, o dividiendo la dosis diaria en varias dosis por día, o de 1 a 500 mg mediante administración parenteral, por día por adulto, al dividir la dosis diaria en 1 a varias dosis por día, o dentro del rango de desde 1 hora a 24 horas por día mediante administración continua intravenosa. Ya que la dosis varía bajo diversas condiciones según se describe en lo precedente, una dosis más pequeña que el rango anteriormente mencionado puede ser suficiente en algunos casos. La composición sólida para utilizarse en la administración oral de acuerdo a la presente invención se utiliza en la forma de tabletas, polvos, gránulos y lo similar. En tal composición sólida, una o más sustancias activas se mezclan con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, pirrolidona de polivinilo o silicato de magnesio de aluminio. En la manera usual, la composición puede contener otros aditivos que el diluyente inerte, tal como estearato de magnesio o el lubricante similar, glicolato de celulosa de calcio o el agente desintegrador similar, lactosa o el agente estabilizador similar y ácido glutámico, ácido aspártico o el agente de asistencia de solubilización similar. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden revestirse con un revestimiento de azúcar o una película de una sustancia entérica o gástrica tal como sucrosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o lo similar. La composición líquida para la administración oral incluye las emulsiones farmacéuticamente aceptables , soluciones , suspensiones , jarabes , elíxires y lo similar y contiene un diluyente inerte generalmente utilizado tal como agua purificada o alcohol etílico. Además del diluyente inerte, esta composición también puede contener un agente humectante, un agente de suspensión y los agentes auxiliares simi lares , así como también ed u lcorantes, sabores, aromáticos y antisépticos. Las i nyecciones para la administración parenteral i ncluyen soluciones no acuosas o acuosas asépticas, suspensiones y emu ls iones. Los ejemplos del d iluyente para utilizarse en las soluciones acuosas y suspensiones i ncluyen agua destilada para la salina fisiológ ica e inyección . Los ejemplos del diluyente para utilizarse en las suspensiones y soluciones no acuosas incluyen glicol de propileno, g l icol de polietileno, aceite de ol iva o el aceite de planta si milar, etanol o el a lcohol similar, polisorbato 80 y lo similar. Tal composición puede además contener agentes aditivos tales como un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificador, un agente dispersante , un agente estabilizador (por ejemplo, lactosa ) y un agente de ayuda de solu bil ización (por ejemplo , ácido g lutámico o ácido aspártico) . Estas composiciones se esteri l izan por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, la mezcla de una germicida o irradiación. Alternativamente , estas pueden utilizarse al elaborarse primeramente en composiciones sólidas estériles y disolverlas en agua estéril o un solvente estéril para uso de inyección antes de su uso.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN (Ejemplos) Enseguida, la invención se describe más a detalle en base a los ejemplos, pero la invención no se limita a estos ejemplos. En este aspecto, los métodos de producción para los compuestos de inicio a utilizarse en los Ejemplos de Invención se describen como Ejemplos de Referencia. Al menos que se establezca de otra forma, el término % según se utiliza en lo siguiente significa el porcentaje en peso. Otras abreviaturas según se utilizan en la presente significa como sigue. Los símbolos en las tablas son como sigue. Ex: Número de Ejemplo de Invención Ref: Número de Ejemplo de Referencia F: fluoro, Cl: cloro, N02: nitro, OH: hidroxi, CN: ciano, Me: metilo, Et: etilo, Ph: fenilo, Py: piridina, Py-2-ylCH2NH: piridin-2-ilmetilamino, Py-3-ylCH2NH: piridin-3-ilmetilamino, Py-4-ylCH2NH: piridin-4-ilmetilamino, CF3: trifluorometilo, iPr: isopropilo, Pen: pentilo, cPr: ciclopropilo, cHex: ciclohexilo, Bzl: bencilo, Bz: benzoilo, diMePhNH: dimetilfenilamino, diMeOPhNH: dimetoxifenilamino, diCIPhNH: diclorofenilamino, diCF3PhNH: ditrifluorometilfenilamino, Ac: acetilo, AcOEt: acetato de etilo, libre: forma libre, NMR: espectro de resonancia magnética nuclear (medida con tetramesilsilano (TMS) estándar interno (indicada por ppm)). El espectro 1H-NMR se expresa por el valor de cambio químico cuando TMS se utiliza como el estándar interno, y las señales se indican por las siguientes abreviaturas, s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, br: amplio, m: multiplete, m.p.: punto de fusión [°C] (el punto de fusión se midió utilizando un aparato medidor de punto de fusión Yanako MP-S3 elaborado por Yanagimoto y se muestra por valor incorrecto). MS: FAB-MS, MASS: ESI-MS, HPLC rt: tiempo de retención HPLC. Aparato Medidor: módulo de separación HPLC: 2790 elaborado por WATE S, MS: ZMD elaborado por Mlcromass Detector de PDA: Un detector de grupo de fotoyodo 996 elaborado por WATERS Condiciones de Medición: Columna, WAKOSIL-2 5CI8AR, 2.0 mm de I.D. x 30 mm Temperatura de Columna: 35°C Solución A de fase móvil = 5 mM de ácido trifluoroacético, solución acuosas, solución B =metanol Longitud de onda de detección: 254 nm o 210 nm Entrada de Muestra: 5 µ? Velocidad de flujo: 1.2 ml/min En este aspecto, con respecto a la proporción de mezclado de la fase móvil, la condición de solvente de etapa inicial se utilizó como un 10% de fase móvil B y se aumentó desde allí a un 100% de fase móvil B con gradiente lineal gastando 4 minutos, y el 0.5 minuto subsecuente se utilizó como un 100% de fase móvil B. Los compuestos de material se muestran en los Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia 1 Una parte de 2.41 g de 2,4-dicloro-6-anilino-1 ,3,5-triacina se disolvió en 20 mi de acetonitrilo, y 2.09 mi de diisopropiletilamina y 1.23 g de p-fluoroanilina se agregaron a la misma y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con 1M de ácido hidroclórico y agua salada saturada y después se secó utilizando el sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo: n-hexano (1:9), y después el producto crudo obtenido de esta manera se cristalizó de benceno, obteniendo de tal modo 2.25 g de 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-1 ,3,5-triacina-2,4-diamina como un sólido blanco. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 5 mostrados en la siguiente Tabla 4 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo de Referencia 6 Una parte de 2.59 g de 4, 6-dicloro-N-(4-fluorofenil)-1 ,3,5-triacina se disolvió en 20 mi de acetonitrilo, y 2.09 mi de diisopropiletilamina y 1.18 g de p-toluidina se agregaron a la misma y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con 1 M de ácido hidroclórico y agua salada saturada y después se secó utilizando el sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo: n-hexano (1:9), y después el producto crudo obtenido de esta manera se cristalizó de benceno, obteniendo de tal modo 2.74 g de 6-cloro-N-(4-fluorofen¡l)-N'-(4-metilfenil)-1 ,3,5-triacina-2,4-d¡amina como un sólido blanco. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 7 a 12 mostrados en la siguiente Tabla 4 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6.
Ejemplo de Invención 1 Una parte de 200 mg de 6-cloro-N,N'-difenil-1 ,3,5-triacina-2,4-diamina se disolvió en 10.0 mi de acetonitrilo, y 145 mg de 4-(aminometil)piridina y 0.585 mi de diisopropiletilamina se agregaron a la misma y se agitaron durante la noche a 80°C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se mezcló con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con 5% de ácido cítrico y agua salada saturada y después se secó utilizando sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo.n-hexano (2:1), y después el producto crudo obtenido de esta manera se cristalizó de acetato de etilo/n-hexano, obteniendo de esta manera 107 mg d N,N'-difenil-N"-(4-piridimetil)-1 ,3,5- triacina-2,4,6-triamina como cristales rojo ligero. Los compuestos de los Ejemplos de Invención 2 a 38 y los compuestos de los Ejemplos de Invención 740 a 815 mostrados en la siguientes Tablas 5 a 7 y las siguientes Tablas 28 a 35 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Invención 1.
Ejemplo de Invención 39 Una parte de 207 mg de (4,6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il)isopropilamina se disolvió en 10.0 mi de acetonitrilo, y 369 mg de 4-metoxianilina se agregó a la misma y se agitó a 80°C por 3 días. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 M de solución acuosa de ácido hidroclórico y agua salada saturada y después se secó utilizando sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido de^ esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:n-hexano (2:1) para obtener un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con 4M de solución de acetato de etilo de ácido hidroclórico, el solvente se vaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera se cristalizó de acetato de etilo, obteniendo de tal modo 332 mg de hídrocloruro N-isopropil-N',N"-bis(4-metoxifenil)-1 ,3,5-triacina-1 ,3,5-triamina como cristales incoloros. Los compuestos de los Ejemplos de Invención 40 a 44 mostrados en la siguiente Tabla 7 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Invención 39.
Ejemplo de I nvención 45 Una parte de 316 mg de 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-N'-fenil- 1 ,3,5-triacina-2 ,4-diamina se d isolvió en 10.0 mi de aceton itrilo, y 0.523 mi de diisopropiletliamina y 0.1 70 mi de isopropilamina se agregaron a la misma y se ag itaron a temperatu ra ambiente a 80°C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% de solución acuosa de ácido cítrico y agua salada saturada y después se secó utilizando sulfato de magnesio anh idro. El solvente se evaporó bajo una presión red ucida , y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatog rafía de columna de gel de s ílice y se eluyó con acetato de etilo:n-hexano (2: 1 ) para obtener un producto crudo. Este prod ucto crudo se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con 4 M de solución de acetato de eti lo de ácido hidroclórico, el solvente se vaporó bajo una presión reducida , y el resid uo obten ido de esta manera se cristalizó de acetato de etilo, obteniendo de tal modo 327 mg de hidrocloruro N-isopropil-N '-isopropil-N"-fenil-1 ,3-5-triacina-2,4,6-triamina como cristales incoloros . Los compuestos de los Ejemplos de Invención 46 a 50 mostrados en la sig uiente Tabla 8 se sintetizaron en la misma manera q ue en el Ejemplo de Invención 45.
Ejemplo de Invención 51 (un ejemplo de síntesis por química combinatoria) Una parte de 7.5 mg (60 µ????) de p-fluorobencilamina y 52 µ? de diisopropiletiíamina se agregaron a una solución mezclada de 400 µ? de acetonitrilo y 120 µ? de N-metilpirrolidona conteniendo 8.9 mg (30 µ?t???) de 6-cloro-N-N'-difenil-1 ,3,5-tr¡acina-2,4-diamina y se agitaron a 80°C por 3 horas. La solución de reacción se filtró y después se inyectó hacia un aparato LC-MS fraccional para colectar una fracción que contiene el peso molecular deseado. Al evaporar el solvente, 6.1 mg (producción 45%) de N,N'-difenil-N"-(4-fluorobencil)-1 ,3,5-triacina-2,4,6-triam¡na se obtuvo. Un tiempo de retención de 2.77 minutos y una pureza de 93% se determinaron por un LC-MS analítico. Los compuestos de los Ejemplos de Invención 52 a 418 mostrados en las siguientes Tablas 9 a 18 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Invención 51.
Ejemplo de Invención 419 Una parte de 6.7 mg (60 µp???) de 2-fluoroanilina se agregó a una solución mezclada de 400 µ? de acetonitrilo y 120 µ? de N-metilpirrolidona conteniendo 8.9 mg (30 µ?p??) de 6-cloro-N-N'-difenil-1 ,3,5-triacina-2,4-diamina y se agitó a 80°C por 3 horas. La solución de reacción se filtró y después se inyectó hacia un aparato LC-MS fraccional para colectar una fracción que contiene el peso molecular deseado. Al evaporar el solvente, 6.0 mg (producción 54%) de ?,?'-difenil-N"-(2-fluorofenil)-1 ,3,5-triacina-2,4,6-triamina se obtuvo. Un tiempo de retención de 3.01 minutos y una pureza de 94% se determinaron por un LC-MS analítico. Los compuestos de los Ejemplos de Invención 420 a 583 mostrados en las siguientes Tablas 19 a 22 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Invención 419.
Ejemplo de Invención 584 Una parte de 10 mg de 2,6-dicloro-N-isopropil-1 ,3,5-triacina-4-amina se disolvió en 600 µ? de N-metil-2-pirrolidona, y 400 µ? de 0.5 mM de solución ?,?-dimetilformamida 2-fluoroanilina y 26 µ? de diisopropiletilamina se agregaron a la misma y se agitaron a 120°C por 3 días. La solución de reacción se mezcló con 50 mg (4.27 mmol/g) de PS-trisamina elaborada por Algonote y además se agitó a 120°C por 7 horas. Después de enfriarse a 50°C, la solución de reacción se mezcló con 50 mg (1.53 mmol/g) de PS-benzaldehído elaborado por Algonete y además se agitó a 50°C por 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se mezcló con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y cloroformo y se agitó. Después de la filtración de la solución, la capa orgánica se secó utilizando sulfato de sodio anhidro, y después el solvente se evaporó bajo una presión reducida para obtener 7 mg de N,N'-di-(2-fluorofenil)-N"-isopropil-1 ,3,5-triacina-2,4,6-triamina como una sustancia resinosa café. Los compuestos de los Ejemplos de Invención 585 a 636 mostrados en las siguientes Tablas 23 y 24 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Invención 584.
Ejemplo de Invención 637 Una parte de 14 mg 6-cloro-N-isopropil-N'-fenil-1 ,3,5-triacina-2,4-diamina se disolvió en 800 µ? de N-metil-2-pirrolidona, y 200 µ? de 0.5 mM de solución N.N-dimetilformamida 2-fluoroanilina y 50 µ? de 4M de ácido hidroclórico/dioxano se agregaron a la misma y se agitaron a 80°C por 7 días. Después de enfriarse la solución de reacción a 60°C, 50 mg (4.27 mmol/g) de PS-trisamina y 50 mg (1.53 mmol/g) de PS-benzaldehído ambos elaborados por Algonote se agregaron a la solución de reacción y además se agitaron a 60°C por 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se mezcló con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y cloroformo y se agitó. Después de la filtración de la solución, la capa orgánica se secó utilizando sulfato de sodio anhidro, y después el solvente se evaporó bajo una presión reducida para obtener 13 mg de N-(2-fluorofenil)-N'-isopropil-N"-fenil-1 ,3,5-triacina-2,4,6-triamina como una sustancia resinosa café. Los compuestos de los Ejemplos de Invención 638 a 739 mostrados en las siguientes Tablas 24 a 27 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Invención 637.
Ejemplo de Invención 816 Una parte de 565 mg del hidrocloruro de N-(4-fluorofenil)-N'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N"-fenil-1 ,3,5-triacina-2,4,6-triamina sintetizado en el Ejemplo de Invención 753 se mezcló con 5 mi de 25% de solución de ácido acético de ácido hidrobrómico y 1 mi de 48% solución acuosa de ácido hidrobrómico y se agitó a 80°C por 6 horas. Después de la evaporación de la solución de reacción bajo una presión reducida, el residuo se mezcló con acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio en ese orden y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salada saturada y se secó utilizando sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol (99: 1 ) para obtener un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con 4 M de solución de acetato de etilo de ácido hidroclórico, y los cristales formados de esta manera se colectaron por filtración y se secaron para obtener 1 95 mg de hidrocloruro 5-[({4-anilino-6-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il}amino)metil]piridina-2-( 1 H)-ona como cristales incoloros. Los compuestos de los Ejemplos de Invención 81 7 y 818 mostrados en la siguiente Tabla 35 se sintetizaron en la misma manera que en el Ejemplo de Invención 816.
Ejemplo de Invención 819 Una parte de 250 mg de hidrocloruro de {6-[({4-anilino-6-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il}-)amino]metil)piridin-2-il}carbamato sintetizada en el Ejemplo de Invención 758 se disolvió en 10.0 mi de acetato de etilo, y 10.0 mi de 4M de solución de acetato de etilo de ácido hidroclórico se agregó a la misma y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Los cristales amarillo pálido formados de esta manera se colectaron por filtración y se secaron para obtener 190 mg de hidrocloruro de N-[(6-am¡nopir¡din-2-¡l)metil]-N'-(4-fluorofenil)-N"-fenil-1 ,3,5-triacina-2,4,6-triamina como cristales amarillo pálido.
Ejemplo de Invención 820 Una parte de 360 mg del hidrocloruro de N-(4-fluorofenil)-N'- {[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil}-N"-fenil-1,3,5-triac¡na-2,4,6-triamina sintetizada en el Ejemplo de Invención 767 se disolvió en 5 mi de ácido trifluoroacético y se agitó a 70°C durante la noche. Después de la evaporación de la solución de reacción bajo una presión reducida, el residuo se mezcló con acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio en ese orden y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salada saturada y se secó utilizando sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol (92.8) para obtener un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con 4M de solución de acetato de etilo de ácido hidroclórico, y los cristales formados de esta manera se colectaron por filtración y se secaron para obtener 268 mg de hidrocloruro de N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1 ,3,5-triacina-2,4,6-triamina como cristales incoloros.
Ejemplo de Invención 821 Una parte de 678 mg de [(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)metil]amina se disolvió en 10.0 mi de acetonitrilo, y 0.52 mi de diisopropíletilamina y 316 mg de la 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-1 ,3,5-triacina-2,4-diamina sintetizados en el Ejemplo de Referencia 1 se agregaron a la misma y se agitaron a 80°C por 3 d ías. Después de enfriarse a temperatura ambiente , la solución de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de ácido cítrico y agua salad a saturada y se secó utilizando sulfato de mag nesio anh idro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida , y el resid uo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de s ílice y se eluyó con cloroformo: metanol (99: 1 ) para obtener un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en 9 mi de ácido acético y 1 mi de agua y se ag itó a 70°C por 2 horas. Después de la evaporación de la solución de reacción bajo una presión red ucida, el residuo se mezcló con acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sod io en ese orden y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgán ica se lavó con agua salada saturada y se secó utilizando sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida , y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una cromatografía de columna de gel de s ílice y se eluyó con cloroformormetanol (90: 10) para obtener un prod ucto crudo . Este producto crudo se d isolvió en acetato de etilo y se mezcló con 4 de sol ución de acetato de etilo de ácido hid roclórico, y los cristales formados de esta manera se colectaron por filtración y se secaron para obtener 306 mg de hidrocloruro de N-(4-fluorofenil)-N '-( 1 H-imidazol-4-ilmetil)-N "-fenil- , 3, 5-triacina-2,4 ,6-triamina como cristales incoloros. En lo siguiente, las estructuras y valores de propiedad físicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos de I nvención se muestran en las Tablas 4 a 35.
Además, los compuestos mostrados en las siguientes Tablas 36 a 39 también pueden sintetizarse en la misma manera que en los Ejemplos de Invención anteriormente mencionados. El signo "No" en las tablas indica el número de compuesto.
Ejemplo de Invención 822 (Método de Prueba) Método para medir la actividad de inhibidor BEC 1 de los compuestos que utilizan la cantidad liberada de iones 86Rb como el índice. La actividad del canal de BEC 1 se midió de acuerdo con el método descrito en WO 99/37677, utilizando la cantidad de un radioisótopo de ión 86Rb liberada de una célula que expresa BEC 1 como el índice. Es decir, cuando una célula que expresa BEC 1 incorporada por ión 86Rb se estimuló con 100 mM de KCI, la radioactividad liberada de la célula se utilizó como la actividad de canal de BEC 1. Los iones 86Rb se incorporaron en una célula que expresa establemente BEC 1 al cultivar la célula (3 horas, 37°C) en la presencia de 86RbCI (0.5 µ?\/??\), y los iones 86Rb sin incorporar se removieron al lavarse tres veces con salina regulada por HEPES (pH 7.4, 2.5 mM KCI). Las células se incubaron con salina regulada por HEPES que contiene un compuesto a probar a temperatura ambiente por 15 minutos y después se incubó además con 100 mM de salina regulada por HEPES que contiene KCI (pH 7.4) conteniendo el compuesto a probar a temperatura ambiente por 5 minutos. El medio extracelular se recuperó, y después las células restantes se destruyeron por lisinas con 0.1 N de NaOH y se recuperaron.
La radioactividad Cerenkov del medio extracelular y el lisato de célula se midió respectivamente, y su total se utilizó como la radioactividad total. La cantidad liberada de iones 86Rb se expresó por el porcentaje de la radioactividad de medio extracelular en base a la radioactividad total. El valor obtenido de esta manera en la presencia de un compuesto se utilizó como un valor de prueba, y el valor obtenido en la ausencia del compuesto como un valor de control y el valor obtenido cuando no se estimula con 100 mM de KCI como un valor blanco. La acción de inhibidor de cada compuesto se expresó por % de inhibición, principalmente (valor de control-valor de prueba) x 100/(valor de control-valor blanco), por un valor IC50 calculado del % de inhibición. A medida que los resultados de prueba de los compuestos típicos se muestran en las siguientes Tablas 2 y 3, se confirmó que dichos compuestos tienen la acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1. En este aspecto, asi como la célula que expresa BEC 1, una célula que expresa establemente BEC 1 preparada de acuerdo con el método descrito en WO 99/37677 utilizando una reductasa de cepa deficiente de dihidrofolato (dhfr) de una célula de ovario de hámster chino, se utilizó.
Tabla 2 Resultados de la Prueba Ej BEC1 Ej BEC1 Ej BEC1 Ej BEC1 Ej BEC1 ICSO( M) ??5?(µ?) ??50( ?) ??50(µ?) ??50(µ?) 1 0.084 20 0.32 36 0.48 741 0.52 779 0.70 4 0.079 21 0.59 37 0.26 742 1.4 780 0.34 7 0.39 22 0.19 38 0.18 743 0.10 789 9.5 8 0.29 23 0.24 39 0.66 744 0.085 790 4.7 9 0.052 24 0.48 40 0.63 747 3.6 791 2.2 11 0.43 32 0.24 41 0.40 764 0.047 794 3.1 12 0.29 33 0.97 45 0.22 771 0.25 795 0.24 13 0.18 35 0.24 46 0.49 773 1.5 796 0.17 14 0.39 25 0.11 47 0.72 774 0.55 797 0.65 16 0.36 28 0.39 48 0.29 775 0.11 801 0.25 17 0.29 29 0.35 49 0.14 776 0.14 808 0.42 18 1.1 30 0.073 50 0.49 777 0.21 819 1.4 19 1.3 31 0.49 740 4.9 778 0.45 Tabla 3 Proporción de inhibición cuando la concentración de compuesto de prueba es 3 µ? Ejemplo de Invención 823 Evaluación de actividad de inhibidor de corriente BEC 1 por un compuesto utilizando una técnica electrofisiológica Las célula que expresan BEC 1 se sujetaron por voltaje y la corriente de célula completa se registró por el método de voltaje-sujeción de célula completa. Una solución que contiene 140 mM de NaCI, 5.4 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 0.8 mM de MgCI2, 15 mM de glucosa y 10 mM de HEPES (pH=7.4 al agregar NaOH) se utilizó como la solución extracelular, y una solución que contiene 125 mM de KCI, 1 mM de CaCI2, 2 mM de MgCI2, 11 mM de EGTA y 10 mM de HEPES (pH = 7.2 al agregar KOH) se utilizó como la solución intracelular (solución de electrodo de parche). Una corriente externa continua se indujo al depolarizar el potencial de membrana de -90 mV a 0 mV. Al comparar la amplitud de esta corriente externa en la ausencia de un agente (valor de control) con la amplitud de corriente al momento de la administración de un compuesto a probar (valor de prueba), % de inhibición [(valor de prueba/valor de control) x 100] se calculó.
Resultados de la Prueba Como resultado, en el caso del compuesto del Ejemplo de Invención 13, se mostró 50% o más de inhibición a una concentración de 1 Ejemplo de Invención 824 Preparación de ratón transgénico <Construcción de transgeno para la preparación de ratón transgénico que sobre expresa BEC 1> El transgeno para la producción de un ratón transgénico que sobre expresa BEC1 teniendo la misma secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO:2 comprende un gen en el cual un cADN BEC1 (SEQ ID NO:1) con un intrón 5' y señal de adición poli(A) se enlaza aguas abajo de la región de promotor de gen de quinasa II dependiente de a-calcio-calmodulina. La región de promotor de la quinasa II dependiente de a-calcio-calmodulina se obtuvo como dos fragmentos que tienen una región mutualmente sobrepuesta, por PCR utilizando un ADN genómico de ratón C57BL/6 como el templado. El ADN genómico de ratón C57BL/6 se purificó de muestra de sangre del mismo ratón utilizando un equipo de extracción de ADN genómico (Equipo Midi de Sangre de ADN QlAamp, elab. Por QIAGEN). Las cargas iniciadoras se diseñaron en base a la secuencia registrada en una base de datos de gen GenBAnk (No. de Acceso AJ222796). Un fragmento de gen de 4.6 kb se obtuvo utilizando un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleotidos representada por SEQ ID NO:3 como la carga iniciadora delantera y utilizando un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleotidos representada por SEQ ID NO:4 como la carga iniciadora inversa. Una secuencia de reconocimiento Aafll se agrega al lado de terminal 5' de la carga iniciadora anteriormente mencionada. Además, un fragmento de gen de 3.7 kb se obtuvo utilizando un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleotidos representada por SEQ ID NO:5 como la carga iniciadora delantera y utilizando un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleotidos representada por SEQ ID NO:6 como la carga iniciadora inversa. Una secuencia de reconocimiento Safl se agrega al lado de terminal 5' de la carga iniciadora inversa anteriormente mencionada. Cada PCR se llevó a cabo utilizando una polimerasa de ADN (Pfu Turbo, elab. por Stratagene) al emplear una desnaturalización térmica a 99°C (1 minuto) y la repetición subsecuente de 45 ciclos cada uno comprendiendo 99°C (15 segundos), 58°C (15 segundos) y 75°C (10 minutos), o una desnaturalización térmica a 95°C (1 minuto) y la repetición subsecuente de 40 ciclos cada uno comprendiendo 95°C (15 segundos), 62°C (15 segundos) y 75°C (8 minutos), y el fragmento de gen obtenido de esta manera se clonó hacia un vector de clonación (plásmido pCR-XL-TOPO, elab. Por Invitrogen). Una secuencia de reconocimiento Xmal endógena se presenta en la región sobrepuesta del fragmento 4.6 kb y fragmento 3.7 kb. El fragmento 4.6 kb se ingirió con enzimas de restricción AatW y Xmal, y el fragmento 3.7 kb se ingirió con enzimas de restricción Xmal y Sa7l. Los fragmentos respectivos obtenidos de esta manera se ligaron y se clonaron en un plásmido pUC18 (elab. por Toyobo) haciendo uso de las secuencias de reconocimiento AatW y Sa1\. La región de promotor de quinasa II dependiente de a-calcio-calmodulin de interés se obtuvo por la operación anterior. Por el otro lado, el cADN BEC 1 (SEQ ID NO:1) se obtuvo como un fragmento que contiene un intrón 5' y la señal de adición poli(A) por PCR utilizando un vector de expresión de canal de potasio pME-E1 (descrito en WO 99/37677) como el templado. Un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:7 se diseñó como la carga iniciadora delantera, y un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:8 como la carga iniciadora inversa, respectivamente de la secuencia aguas arriba de intrón 5' y la secuencia aguas abajo de la señal de adición poli(A). Una secuencia de reconocimiento Sa1\ se agregó a la carga iniciadora delantera anteriormente mencionada, y las secuencias de reconocimiento Kpn\ y Not\ a la carga iniciadora inversa. PCR se llevó a cabo utilizando una polimerasa de ADN (Pfu Turbo, elab. por Stratagene) al emplear una desnaturalización térmica a 96°C (1 minuto) y la repetición subsecuente de 30 ciclos comprendiendo cada una 96°C (15 segundos), 60°C (15 segundos) y 75°C (8 minutos). El fragmento 3.7 kb obtenido de esta manera se clonó hacia un vector de sujeción (plásmido pCR-XL-TOPO, elab. por Invitrogen). Este fragmento se subclonó en un plásmido pUC18 (elab. por Toyobo) haciendo uso de la secuencia de reconocimiento Spel y la secuencia de reconocimiento Kpnl, y la región de promotor de quinasa II dependiente de c-calcio-calmodulin anteriormente mencionada se subclonó además en su aguas arriba haciendo uso de la secuencia de reconocimiento AatW y la secuencia de reconocimiento Sa1l. Un plásmido (nombrado plásmido pCM-E1) que tiene un transgeno (12 kb) para utilizarse en la preparación de un ratón transgénico que sobre expresa BEC1 se obtuvo finalmente por la operación anterior. <Preparación e identificación del ratón transgénico de sobre expresión BEC 1> El transgeno (12 kb) para la producción de un ratón transgénico que sobre expresa BEC se cortó de pCM-E1 utilizando enzimas de restricción AatW y Not\ y después se aisló y se purificó. El gen obtenido de esta manera se micro-inyectó hacia 283 huevos fertilizados de ratones híbridos F1 de ratones C57BL/6 y DBA2, y así los huevos fertilizados resultantes se transplantaron hacia los oviductos de ratones madre foster ICR (Hogan, B. et al., (1986), Manipulating the mouse embryo: a laboratory manual, Plainview, New York; Cold Harbor Press). Las ratoncitas embarazadas se dejaron superar el suministro espontáneo, y las 81 ratoncitas retoño obtenidas de esta manera se sometieron a la expresión de mARN de BEC 1 en el cerebro del ratón transgénico se analizó. A fin de obtener los ratones F1 para el uso de extracción de cerebro, 11 animales entre los 16 ratones transgénicos se cruzaron con ratones C57BL/6. Como resultado, la transferencia del transgeno a los ratones F1 se confirmó en 5 ratones transgénicos. El cerebro anterior y el cerebelo se muestrearon de cada uno de los ratones transgénicos F1 obtenidos de esta manera (4 semanas de edad) para aislar el ARN respectivo. Cada ARN se ingirió con un DNasa (elab. por Promega) para el propósito de prevenir la contaminación de ADN genómico. El número de copias de mARN de BEC 1 en el ARN obtenido de esta manera se determinó por un PCR de tiempo real utilizando PRISM 7700 (elab. por API) y un reactivo de fluorescencia SYBR Verde (elab. por Molecular Probé). Un cADN de filamento único sintetizado de cada ARN utilizando un equipo de reacción de cadena de transcriptasa-polimerasa inversa (Equipo Advantage RT-para-PCR, elab. por Clontech) se utilizó como el templado del PCR de tiempo real. Un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:11 se diseño como la carga iniciadora delantera, y un oligonucleótido que comprende la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:12 como la carga iniciadora inversa, de una secuencia común para el transgeno, BEC 1 humano, y rata y ratón BEC 1. Como resultado del PCR de tiempo real, la sobre expresión del mARN de BEC 1 cerebro anterior selectivo aproximadamente 10 veces más grande que aquella del tipo silvestre se encontró en 3 líneas (# 6-5, # 7-7 y # 9-5) entre las 5 l íneas de ratones transgénicos. Al seleccionar la línea # 9-5, las cantidades expresadas de mARN de BEC 1 en regiones respectivas del cerebro (corteza cerebral , hipocampo, estriado corporal, hipotálamo, tálamo, cerebro medio, tronco cerebral, cerebelo) de ratón tipo silvestre se compa raron con aquellos del ratón transgénico. Como resultado, se confirmó que la sobre expresión de mARN de BEC 1 en el ratón transgénico es importante en la corteza cerebral, hipocampo y estriado cerebral en el cual la expresión también se encontró en el tipo silvestre.
Ejemplo de I nvención 825 <Análisis de aprendizaje y memoria de ratón transgénico que sobre expresa BEC 1 en un laberinto de agua orris> A fi n de anal izar la acción de la sobre expresión de BEC 1 en el conocimiento, aprend izaje y memoria de los ratones transgénicos de la l ínea # 9-5 y que esos ratones de tipo silvestre en un laberi nto de ag ua Morris se compararon . Los ratones transgénicos de 1 0 semanas de edad macho (1 2 animales) y los ratones tipo silvestre (1 5 animales) se util izaron . Una alberca de 1 00 cm en diámetro se rellenó con agua q ue se hab ía n ublado utiliza ndo pinturas, y una plataforma circular de 10 cm en diámetro se colocó a una posición de 5 mm abajo del ag ua . La temperatura ambiente y la temperatura de ag ua al momento de la prueba fue 23° C. El modelo de nado de cada ratón colocado en la alberca se registró y se analizó por un analizador de imagen de laberinto de ag ua (imagen NI H , elab . por O'Hara & Co.), y la latencia de escape para la plataforma y el tiempo gastado en cada cuadrante de la alberca se midieron. La duración de ensayo máxima fue 70 segundos, y el entrenamiento se llevó a cabo 3 ensayos por día por 5 días. La latencia de escape para la plataforma en el primer día del entrenamiento fue casi el mismo valor en ambos grupos, pero la latencia de escape se prolongó en los ratones transgénicos que los ratones tipo silvestre en y después del 3er día del inicio del entrenamiento. Al final del día del entrenamiento, la latencia de escape para la plataforma (valor promedio + desviación estándar llegó a ser 6.9 + 1.0 segundos en el tipo silvestre y 18.1 + 6.4 segundos en los ratones transgénicos, mostrando de esta manera una diferencia estadísticamente importante (p <0.05: análisis de laberinto de dos vías de variabilidad). Después de completarse el entrenamiento, cada ratón recibió una prueba única de 40 segundos con la plataforma se había removido, y el tiempo del ratón consumido en el cuadrante que existe en la plataforma se midió. Como resultado, el tiempo consumido en el cuadrante que existe en la plataforma de ratones transgénicos fue significativamente más corto que aquel del tipo silvestre (p <0.01: prueba t del Estudiante). Los resultados anteriores muestran que el aprendizaje y la memoria sobre la posición de plataforma se reducen en los ratones transgénicos.
Ejemplo de Invención 826 <Análisis de aprendizaje y memoria del ratón transgénico que sobre expresa BEC 1 en una prueba de evasión pasiva> Los ratones transgénicos de l ínea # 9-5 hembra (6 animales) y los ratones tipo silvestre (8 animales), de 8 semanas de edad , se utilizaron . Cada ratón se colocó en el compartimiento de luz de un aparato de prueba de oscuridad y luz para ratones (elab. por O'Hara & Co.) y un choq ue de 60V por 2 segundos se aplicó al ratón cuando éste ingresó al compartimiento de oscu ridad . El ratón n uevamente se colocó en el compartimiento de luz 24 horas de all í en adelante, y la latencia de entrada en el compa rtimiento de oscuridad en este momento se mid ió. Como resultado, la latencia de entrada de los ratones transgénicos fue 167 segundos (valor med io) q ue fue sig nificativamente corta en comparación a los 600 segundos (valor medio) de los ratones tipo silvestre (p <0.05: prueba de suma de clasificación Wilecoxon ). Se mostró q ue la habilidad para aprender, el choq ue eléctrico relacionado al compartimiento de oscuridad se reduce e n los ratones transgénicos.
Ejemplo de Invención 827 Desorden de aprendizaje inducido por choque de corea de electricidad (ECS) (prueba de reacción de evasión pasiva d e ratón) La evaluación se llevó a cabo en la sig uiente manera con referencia a u n reporte (Eur. J. Pharmacology, 321 ; 273-278, 1 997) . Animales; ratones ddy macho (SLC, ci nco semanas de edad al momento del entrenamiento) se utilizaron . Se colocaron en 31 o 32 animales por grupo. <Procedimiento de Prueba> Preparación de Fármaco Un compuesto a evaluar se suspendió en una solución preparada al disolver la celulosa de metilo en salina fisiológica a una concentración de 0.5% (de allí en adelante, 0.5% de solución de celulosa de metilo). El volumen de administración se fijó a 10 mi por 1 kg de peso corporal. Como un placebo del compuesto a evaluar, 10 mi del 0.5% de solución de celulosa de metilo por 1 kg de peso corporal (de allí en adelante, vehículo) se administró.
Entrenamiento (1) Los ratones se dejaron mantenerse en un laboratorio por 1 hora o más en el primer día de la prueba. (2) Cada ratón se colocó en el compartimiento de luz de un aparato de tarea de evasión pasiva y se dejó mantener por 30 segundos. De allí en adelante, se abrió la puerta de Guillotina. Cuando el ratón recibió un choque eléctrico (intensidad 60 V, retardo 1 seg, duración 3 seg) al entrar hacia el compartimiento de oscuridad y después regresó hacia el compartimiento de luz, la puerta de Guillotina se cerró para dejar que el ratón se mantuviera por 30 segundos en el compartimiento de luz. (3) El ratón se removió y se unió con un electrodo de córnea rápidamente (dentro de 1 minuto), y después un choque electroconvulsivo (ECS, 50 Hz, intervalo 20 ms, duración 10 ms, amplitud 20 mA, puerta 1 seg) se aplicó. (4) El compuesto se administró intraperitonealmente. (5) Se regresó a la caja hogar. (6) Después de completarse el entrenamiento, se dejó mantener en el laboratorio por 60 minutos o más y después se regresó al cuarto de crianza.
Prueba (24 horas después del entrenamiento) (1) Los animales se dejaron mantener un laboratorio por 1 hora o más. (2) Cada ratón se colocó en el compartimiento de luz y se dejó mantener por 30 segundos, y después la puerta de Guillotina se abrió. (3) Un período de tiempo hasta que el ratón cruzó un sensor en el compartimiento de oscuridad después de abrir la puerta de Guillotina (latencia a través de etapa) se registró. El tiempo de medición máxima se estableció a 600 segundos. (4) La latencia a través de etapa se empleó como el índice de la formación de aprendizaje. El efecto del compuesto sobre la amnesia inducida por ECS se evaluó por comparación entre una latencia a través de etapa de grupo (ECS + administración de vehículo) y aquella del grupo (ECS + administración de compuesto de evaluación). Los datos se analizaron utilizando la prueba de acero de dos extremos. P<0.05 se consideró importante. Cuando el compuesto descrito en el Ejemplo de Invención 744 se administró intraperitonealmente, su dosis eficaz mínima fue 3 mg/kg. Como resultado de lo anterior, se confirmó que el compuesto descrito en el Ejemplo de Invención 744 como un compuesto típico tiene la actividad de inhibidor de canal de potasio BEC 1 y muestra el efecto mejorador en la amnesia inducida por choque eletroconvulsivo (ECS) en la prueba de evasión pasiva de ratón.
Tabla 4 (Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de unión respectivas de R3 y R5).
Tabla 5 (Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de unión de 3 y R5). Ej Rb Sal/ DATOS «y' Solvato 1 Pi-4-ilCH2NH- H H libre m.p.:159-160 'H-NMR: 4.64 (2H, d, J=6.4Hz), 5.50-5.60 (1H. m), 6.93 ¡2H, s), 7.02- 7.10 (2H, m), 7.24-7.35 (6H, m), 7.40-7.61 (4H, m), 8.55-8.58 (2H, m) / CDCh 2 Pi-3-ilCH2NH- H H 1.9HCI m.p.:180-182 'H-NMR: 4.75 (2H, d, J=4.4Hz), 7.04-7.20 (2H, m), 7.23-7.42 (4H, m). 0.7H2O 7.43-7.80 ¡4H, m), 8.05 (1H, dd, J=5.9Hz, 7.8Hz), 8.33-8.67 (1H, ra), 8.85 (1H. d. J=5.4HzV 8.90-9.20 (2H. m) / DMSO-d6 .3 Pi-2-ilCH2NH- H H Libre m.p.:125-127 'H-NMR: 4.75 (2H, d, J=5.9Hz), 7.04 (2H, t, J=7.5Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.25-7.31 (4H. m), 7.36 (1H, d. J=7.5Hz).7.50-7.58 (4H,m),7.60- 7.64(1H.mV8.02(1H.brs).8.51(1H.d.J=4.8HzVCDCb 4 2-FPi-4-ilCH2NH- H H HCI m.p.:202-203 1H-NMR: 4.63 (2H, s), 6.98-7.40 (8H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.61-7,78 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=5.4Hz), 8,75 (1H, brs), 10.02 (1H, brs), 10.20 (1H, brsWDMSO-ds 5 2-CIPi-4-ilCH2NH H H HCI m.p.:201-204 'H-NMR: 4.61 (2H, S), 7.02-7.19 (2H, m), 7.26 (2H, t, J=7.4Hz), 7.26-9.80 0.1H2O (8H, m), 8.38 (1H, d, J=5.4Hz), 8.96 (1H, brs), 10.21 (1H, brs), 10.46 (1H. brs)/D SO-de 6 2-iPrPi-4- H H 2HCI m.p.:185-187 1.34 (6H, d, J=6.8Hz), 3.32-3.50 (1H, m), 4.73-7.87 (2H, m), 6.80-7.15 1ICH2NH- (2H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.41-7.57 (2H, m), 7.61- 7.78 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=5.9Hz), 8.93 (1H»brs), 10.09 (1H, brs), 10.34 (1H,brs)/DMSO-d6 7 BzINH- H H HCI m.p.;178-180 'H-NMR: 4.60 (2H, brs), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.43 (8H, m), 7.53-7.75 0.2H2O (4H. m).9.1511H. brs).10.39 (1H, brsV 10.64 Í1H. brsl / D SO-di 8 4-FPhCH2NH- H H HCI m.p.:18B-190 'H-NMR: 4.57 (2H, brs), 7.09-7.22 (4H, m), 7.25-7.50 ¡6H, m), 7.52-7.75 HH. m).9.14 Í1H. brs), 10.40 (1H. brs).10.64 Í1H. brs) /DMSO-dt 9 H H 0.4 m.p-81-83 'H-NMR: 4.63 (2H, d, J=5.9Hz), 5.47-5.55 (1H, m), 6.25 (1H, dd, AcOEt J=1.1Hz, 3.2Hz), 6.32 (1H, dd, J=1.6Hz, 3.2Hz), 6.97 (2H, brs), 7.05 (2H, t, J=7.5Hz), 7.27-7.34 (4H, m), 7.36-7.37 (1H, m), 7.50-7.62 (4H, ín) / CDCb 10 H H HCI m.p.:165-167 'H-NMR: 2.25 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.02 (1H, d, J=2.0Hz).6.15-6.35 (1H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.25-7.45 (4H, m), 7.55-7.80 (4H, m), 8.87 (1H, brs).10.10-10.70 (2H.mWDMS0- 11 H H HCI m.p.: 188-190 'H-NMR: 4.75 (2H, brs), 6.97-7.02 (1H, m), 7.05-7.40 (3H, m), 7.44 (1H, d, J-4.9Hz).7.58-7.78 (4H, m), 9.12 (1H, brs), 10.40 (1H. brs), 10.58 i U (1H.brs)/DMSO-ds Tabla 6 (continúa de la Tabla 5) 12 Pi-4-il(CH2)2NH- H H libre m.p.:228-229 'H-NMR: 2.93 (2H, t, J=7Hz), 3.69-3.74 (2H, m), 5.10 (1H, brs), 6.79(1H, brs), 6.88 (1H, brs), 7.07 (2H, t, J=7.5Hz), 7.16 (2H, d, J=5.9Hz}, 7.30- 7.34 (4H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.53-8.54 (2H, m) / CDCIj 13 IPrNH- H H Compuesto conocido 14 PenNH- H H libre m.p.:78-81 'H-NMR: 0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.31-1.40 (4H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 3.41 (2H. q, J=7Hz), 5.10-5.18 (1H, m), 7.02-7.07 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m), 7.53-7.65 (4H,m)/COCI3 15 CPrCH2NH- H H HCI m.p.:19M99 'H-NMR: 0.26-0.32 (2H, m), 0.44-0.54 (2H, m), 1.04-1.16 (1H, m), 3.22- 3.32 (2H, m), 7.07-7.21 (2H, m), 7.28-7.43 (4H, m), 7.50-7.80 (4H, m), 8.73 (1H, brs), 10.10-10.90 (2H, m) / DMSO-de 16 HCCCH2NH- H H HCI m.p.:195-197 HNMR: 3.25 (1H, s), 4.16 (2H, s).7.05-7.17 {2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.60-7.80 (4H. m).8.65 Í1H. brs).10.10-10.45 (2H. m)/DMSO-d6 17 MeO(CH2)2NH- H H libre m.p.:l.8-l.y ?-NMR: 3.39 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=4.3), 3.63-3.67 (2H, m), 6.18 (1H, brs), 7.01-7.07 (3H, m), 7.19 (1H, brs), 7.29-7.33 (4H, m), 7.51-7.64 (4H, mWCDCb 18 MeO(CH2)3NH- H H HCI m.p.:154-155 'H-NMR: 1.76-1.87 (2H, m).3.25 (3H, s), 3.37-3.45 (4H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.27-7.42 (4H, m), 7.50-7.80 (4H, m), 8.50 (1H, s), 10.10-10.64 í2H,m)/DMSO-<is 19 MeS(CH2)3NH- H H HCI m.p.:162-163 1.79-1.90 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.55 (2H, I, J=7.3Hz), 3.38-352 (2H, m), 7.06-7.20 (2H, m), 7.26-7.44 (4H, m), 7.53- 7.82(4H.m).8.66(1H.brs).10.10-10.80(2H,m}/DMSO-d6 20 H H libre m.p.:149-150 'H-NMR: 1.62-1.71 (1H, m), 1.86-2.04 (3H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.66- 3.72 (1H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 6.28 (1H, brs), 7.03-7.08 (3H, m), 7.28-7.37 (5H, m).7.50-7.63 (4H, m)/ CDCIa 21 HO(CH2)3NH- H H HCI m.p.:191-192 'H-NMR: 1.69-1.79 (2H, m), 3.38-3.55 (4H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.26- 7.43 (4H, m), 7.50-7.85 (4H,m),8.60(1H,brs),10.10-10.75 (2H, m)/ DMSO-ds Tabla 7 (continúa de la Tabla 6) 27 Pi-2-MCH2NH- 4-F 4-F 2HCI m.p.:175-176 'H-NMR: 4.88 (2H, d, J=4.9Hz), 7.00-7.29 (4H, m), 7.30-7.98 (6H, m), 8.43 (1H, t, J=7.8Hz), 8.62 (1H, brs), 8.82 (1H, d, J=5.4Hz), 9.70- 10.40 (2H, ml/DMSO-de 28 BzINH- 4-F 4-F HCI m.p.:176-178 'H-NMR: 4.57 (2H, brs), 7.08-7.31 (5H, m), 7.32-7.42 (4H, m), 7.46- 0.7H2O 7.77 (4H. m), 9.06 (1H, brs), 10.33 (1H, brs), 10.59 (1H, brs) /O SO- d6 29 4-FPhCH2NH- 4-F 4-F HCI m.p.:166-167 'H-NMR: 4.54 (2H, brs), 7.08-7.26 (6H. m), 7.32-7.48 (2H,m),7.50- 7.80(4H,m),8.92(1H,brs),9.85-10.75(2H,myDMSO-d6 30 4-F 4-F HCI m.p.:179-180 H03> 'H-NMR: 4.55 (2H, s), 6.26-6.47 (2H, m), 7.10-7.24 (4H, m), 7.51- 7.79(5H,m),8.65(1H,brs), 9.80-10.55 (2H. m) /D SO-d6 31 4-F 4-F HCI m.p.:180-182 1H-NMR: 4.73 (2H, brs), 6.94-7.02 (1H, m).7.05-7.26 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=4.9Hz), 7.52-7.78 (4H, m), 8.97 (1H, brs), 10.10-10.72 (2H, m)iDMSO-d6 32 IPrNH- 4-F 4-F HCI m.p.:186-188 'H-NMR: 1.21 (6H, d, J=6.4Hz), 3.974.33 (1H, m), 7.10-7.30 (4H, m), 7.43-7.87 (4H, m), 8.58 (1H. brs).9.98-11.03 (2H. m) / DMSO-ds 33 PenNH- 4-F 4-F HCI m.p.:170-171 H20 'H-NMR:0.88 (3H,t 6.9Hz), 1.20-1 ,40(4H,m),1.45- 1.65(2H,m),3.34(2Hls),7.08-7.30(4Hlm)l7.45- 7.85(4?,G?),8.d1(1? ),9.90-11.00(2?,G?)/??8?-(?6 34 cPrCH2NH- 4-F 4-F HCI m.p.:184-186 0.7H2O iH-N R: 0.20-0.36 (2H, m), 0.40-0.57 (2H, m).0.98-1.21 (1H, m), 3.36 (2H, s), 7.07-7.30 (4H, m), 7.35-7.85 (4H, p?),8.79(1? ),10.45(1? ), 10.71 (1H, brs) / D SO-d6 MeO(CH2)2NH- 4-F 4-F HCI m.p.:175-176 iH-NMR:3.29(3H, s), 3.48-3.56 (4H, m), 7.11-7.26 (4H1m),7.46- 7.78(4H,m),8.54(1 H,brs), 10.20-10.80(2H,m)/ D SOds 36 4-F 4-F HCI m.p.:171-174 1.4H20 'H-NMR: 1.51-1.65(1H, m), 1.73-2.04 (3H, m), 3.30-3.52 (2H, m). 3.58-3.80 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 7.09-7.28 (4H, m), 7.46-7.81 (4H, m), 8.60 (1H, brs), 9.95-11.00 (2H, m) / DMSO-ds 37 HO(CH2)5NH- 4-F 4-F HCI m.p.:162-163 ?-N R: 1.29-1.40 (2H, m), 1.40-1.50 (2H,m), 1,51-1.63 {2H,m). 3.29-3.44 (4H, m), 7.03-7.27 (4H, m), 7.52-7.79 (4H, m), 8.62 (1H, brs), 10.20-10.76 (2H, m) / DMS0-d6 38 HO(CH2)20(CH 4-F 4-F HCI m.p.:151-152 'H-NMR: 3.40-3.67 (8H. m), 7.10-7.28 (4H, m), 7.36-7.90 (4H, m), 2)2NH 8.65 (1H, brs), 9.95-11.05 (2H, m) / DMSO-de 39 IPrNH- 4- 4- HCI m.p.:188-190 'H-NMR: 1.21 (6H, d, J=5.BHz), 3.75 (6H, s), 6.77-7.05 (4H, m).7.30- MeO eO 7.67 (4H, m),8.70(1H,brs), 9.75-11.15 (2H, m) / DMSO-d6 40 IPrNH- 3- 3- HCI m.p.:180-182 MeO MeO 'H-NMR: 1.23 (6H, d, J=6.8Hz), 3.74 (6H, s), 4.10-4.23 (1H, m), 6.64- 6.81 (2H, m), 7.10-7.52 (6H, m), 8.65 (1H, brs), 10.00-11.05 (2H, m)/ DMSO-de Tabla 8 (continúa de la Tabla 7) 42 iPrNH- 4-N02 4-NO2 0.1 m.p.:287-288 AcOEt 'H-NMR: 1.22 (6H, d, J=6.9Hz).4.14-4.26 (1H, m), 7.48 (1H,d,J=7.8Hz)l8.06-8.23(8Hlm),9.88(1H,s)l10.00(1H,s)/D Sad6 43 ¡PrNH- 4-CF3 4-CF3 AcOEt m.p.:1/B-1// 'H-NMR: 1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=7.9Hz), 7.55-7.65 (4H, m), 8.05 (4H, d, J=7.8Hz), 9.45 (1H, s), 9.59 (1H, s) / DMSO-ds 44 ¡PrNH- 4-CN 4-CN 0.4 m.p.:241-242 'H-NMR: 1.20 (6H, d, J=6.8Hz), 4.11-4.24 (1H. m), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), AcOEt 7.66-7.76 (4H, m), 7.98-8.10 (4H, m), 9.62 (1H, S), 9.73 (1H, s) / DMSO-ds 45 ¡PrNH- H 4-F HCI m.p.:205-206 'H-NMR: 1.22 (6H, d, J=6.4Hz), 4.02-4.28 (1H. m), 7.07-7.27 (3H, m), 7.29- 7.45 (2H, m), 7.46-7.85 (4H, m), 8.75 (1H, brs), 10.10-11.25 (2H, m) / DMSO-de 46 ¡PrNH- H 4-CI HCI m.p.:201-203 'H-NMR: 1.22 (6H, d, J=6.4Hz), 4.00-4.30 (1H, m), 7.08-7.23 (1H, m), 7.32- 7.47 (4H, m), 7.52-7.85 (4H, m), 8.69 (1H, brs), 10.15-11.15 (2H, m)/ DMSO- 47 ¡PrNH- H 4-Me 1.5 HCI m.p.:194-195 1 H-NMR: 1.22 (6H, d, J=6.4Hz), 2.30 (3H, s), 4.00-4.32 (1H, m), 7.06-7.26 [3H, m), 7.27-7.84 (6H, m), 8.82 (1H, bis), 10.55 (1H, brs), 10.94 (1H, bis) / DMSO-ds 48 ¡PrNH- H 4-MeO 1.2 HCI m.p.:174-177 'H-NMR: 1.22 (6H, d, J=6.3Hz), 3.76 (3H, s), 4.004.25 (1H, m), 6.85-7.05 0.2 H2O (2H, m), 7.06-7.22 (1H. m).7.25-7.80 (6H, m), 8.77 (1H, brs), 9.90-11.20 (2H,m)/DMSO-d6 49 ¡PrNH- H 4-CFs HCI m.p.:198-200 'H-NMR: 1.24 (6H, d, J=6.3Hz), 4.06-4.26 (1H, m), 7.07-7.22 (1H, m), 7.32- 7.45 (2H, m), 7.69 (4H, d, J=8.3Hz), 7.86-8.04 (2H, m).8.63 (1H, brs), 10.17-11.15 (2H,m)/ DMSO-ds 50 iPrNH- H 3-Me HCI m.p.:182-184 MS: 335(M*+1) 0.1 H20 'H-NMR: 1.23 (6H, d, J=6.3Hz), 2.31 (3H, s), 4.0ÍM.30 (1H, m), 6.88-7.05 (1H. m).7.05-7.80 (8H. m).8.61 (1H. brs).9.90-11.05 (2H,m)/DMSO-d6 Compuesto del Ejemplo 41 DATOS 1HCI m.p.:184-186 1H-N R: 1.20 (6H, d, J=6.8Hz), 3.85-4.40 (1H, m), 6.02 (4H, s), 6.77-7.07 (4H, m), 7.10-7.55 (2H, m), 8.55 (1H, brs), 9.85-10.85 (2H, m) / DMSO-de Tabla 9 65 390 2.12 81 cHex 361 2.91 M e j N 66 393 2.84 82 404 2.27 Tabla 10 (continúa de la Tabla 9) Ej R1 MASA HPLC Ej R MASA HPLC ta(min) ta(min) 83 2-HOcHex 377 2.55 100 389 3.15 O í" 84 430 2.27 101 Me 364 2.01 85 444 2.35 102 390 2.00 Me 86 459 2.30 103 438 2.26 M e ^ Me 87 446 2.28 104 404 2.08 Me 88 377 2.35 105 452 2.37 Ho — 89 417 3.42 106 419 1.98 tBu-<^ — 90 Me-, — . 403 3.31 107 481 2.48 Tabla 11 (continúa de la Tabla 10) Ej R1 MASA HPLC Ej R1 MASA HPLC ta(min) ta(min) 117 O 381 2.27 136 363 2.43 Tabla 12 (continúa de la Tabla 11) Ej R1 MASA HPLC Ej R MASA HPLC ta(min) ta(min) 155 418 2.02 179 3-CWhCH.- 414 2.71 156 419 1.83 180 3-CF3PhCH2- 437 3.03 157 406 1.89 181 3-MeOPhCH2- 399 2.71 158 HO(CH2)3- 337 2.18 182 4-CIPhCH 403 2.94 159 eO(CH2)3- 351 2.43 183 4-BrPhCH2- 448 2.99 160 MeS(CH2)3- 367 2.65 184 4-CF3PhCH2- 437 3.04 161 HO(CH2)5- 365 2.36 185 4-MePhCH2- 383 2.86 162 ¡Bu 335 2.73 186 4-tBuPhCHr 425 3.21 163 2-MecHex 375 3.01 187 4- eOPhCHr 399 2.67 Tabla 13 (continúa de la Tabla 12) Ej R1 MASA HPLC Ej R MASA HPLC ta(min) ta(min) 203 438 2.46 221 3-C!Ph(CH2)2 417 3.00 204 411 2.66 222 3-MePh(CH2)z- 397 2.95 205 443 3.23 223 399 2.48 3-HOPh(CH_)2- 206 409 3.02 224 09 3-MeOPh(CH2)_- 413 2.77 207 wie 397 2.86 225 401 4-FPh(CH2)?- 2.85 208 413 2.66 226 4-CIPh(CH2)2- 417 3.01 209 359 2.54 227 4-02NPh(CH2)?- 428 2.76 210 375 2.66 228 4-MePh(CH^ 397 2.97 211 409 2.19 229 399 2.41 4-HOPh(CH2)?- 212 370 2.00 230 4-MeOPh(CH2)2- 413 2.76 213 370 1.89 231 4-PhOPh(CH2^ 475 3.18 214 370 1.82 232 4-H2NS02Ph(CH2)i- 462 2.25 215 385 2.28 233 2,4-di-CIPh(CH2)2- 452 3.19 216 Ph(CH2)2- 383 2.81 234 2,5-di- eOPh(CH2)2- 443 2.79 217 2-FPh(CH2)2- 401 2.82 235 3,4-di-CIPh(CH2)2- 452 3.17 218 2- ePh(CH2)2- 397 2.93 236 3-B -MeOPh 492 2.90 219 2- eOPh(CH2)2 413 2.84 237 4-HO-3- eOPh 429 2.43 220 401 2.85 238 3-FPh(CH2)2 3,4-di- eOPh 443 2.59 Tabla 14 241 H 431 3.07 259 H 433 3.05 c'XkX 242 H 506 2.34 260 H 454 3.00 Br -— s -— - 243 H 399 2.57 261 H 415 2.08 244 H 415 2. 18 262 H 443 2.57 OH 245 H 395 2.94 263 H 439 2.36 246 H 386 2.58 264 H 417 2.95 247 H 389 2.74 265 H 426 2.18 <^N M e2 248 H 422 2.58 266 H 452 2.16 249 H 384 1 .81 267 H 468 2.15 250 H 384 1 .85 268 H 432 2.33 N =^- M e 251 H 494 2.95 269 H 423 2.20 252 H 397 2.92 270 Me 307 2.41 Ph(CH2)3- e 253 H 473 3.16 271 Me 383 3.08 Ph2CH(CH2)2- Bzl 254 ? 387 1.78 272 e 332 2.59 NCCH2- 255 ? 411 3.05 273 Me 379 2.72 Et02CCH2- Ph(CH2)4- 256 ? 461 3.13 274 Me 397 3.14 3-PhOPhCH2- Ph(CH2)2- Tabla 15 (continúa de la Tabla 14) Tabla 16 Ej MA HP MA HP SA LC SA LC Ta Ta (min) (min) 331 H 0 391 2.68 349 o-o- 421 3.50 332 390 2.29 350 361 o = ~> - 2.46 Tabla 17 (continúa de la Tabla 16) Tabla 18 (continúa de la Tabla 17) F CJi MA HP Ej MA HP SA LC SA LC Ta Ta (min) (min) 385 M e -^ 377 3.00 402 MeO / — 420 2.11 O N M e — ^ Tabla 1 9 RSjlH H Ej R1 MASA H PLC Ej R1 MASA H PLC ta(min) ta(min) 41 9 2-FPh 373 3.01 450 3-AcPh 397 2.89 420 Ph 355 2.86 451 3-NCPh 380 2.93 421 2-CIPh 389 3.23 452 3-CF3Ph 423 3.34 422 2-BrPh 434 3.25 453 3-H0Ph 371 2.52 423 2-MeOPh 385 2.93 454 3-H2NCOPh 398 2.49 424 2- ePh 369 2.84 455 3-Me02CPh 41 3 3.05 425 2-EtPh 383 2.98 456 3-HOCH2Ph 385 2.53 426 2-PrPh 397 3.1 5 457 3-PhOPh 447 3.41 427 2-iPrPh 397 3.08 458 3-BzPh 459 3.25 428 2-MeSPh 401 3.08 459 3-PhCH2OPh 461 3.37 429 2-NCPh 380 2.84 460 4-Ph 373 2.94 430 2-H2NCOPh 398 2.83 461 4-CIPh 389 3.24 431 2-HOPh 371 2.64 462 4-BrPh 434 3.31 Tabla 20 (continúa de la Tabla 19) Tabla 21 (continúa de la Tabla 20) Tabla 22 566 H 460 2.69 580 H 487 3.07 567 H 461 2.57 581 H 487 3.10 568 3-MePh Me 383 3.19 582 H 466 3.09 569 H 381 3.56 583 H 501 2.08 Tabla 23 Ej MA HP Ej MA HP SA LC SA LC Ta Ta (min) (min) 584 2-FPtiNH- 2-FPNH- 357 2.68 604 4-PrPhNH- 4-PrPhNH- 405 3.32 585 2-EtPNH- 2-EtPhNH- 377 2.85 605 4-iPrPhNH- 4-iPrPhNH- 405 3.25 586 2-PrPhNH- 2-PrPhNH- 405 3.06 606 4-IBuPhNH- 4-tBuPhNH- 433 3.43 587 2-MeSPhNH- 2-MeSPhNH- 413 2.88 607 4-?¾???)??- 4-M¾NPhNH- 407 1.45 588 2 HO ihPhNH 2-HO(CH?)2PhNH 409 2.13 608 4-EbNPNH- 4-EbNPhNH- 463 1.58 589 2fliPhH 2-PPhH 473 3.1 609 4- eSPhNH- 4-MeSPhNH- 413 2.9 590 &° ° 451 2.88 610 4-POPhNH- 4-POPhNH- 505 3.31 591 91 2.84 611 491 2.18 ° 5° 4 592 3-FPIiNH- 3-FPhNH- 357 2.84 61 2 487 1 .59 593 3-BrPhNH- 3-BrPhMH- 479 2.84 61 3 4-cHexP NH- 4-cHexPhNH- 485 3.71 594 3-MeOPhNH- 3-MeOPhNH- 381 2.61 61 4 2,5-diMePhNH- 2,5-diMePhNH- 377 2.9 595 3-MeSPhNH- 3-MeSPhNH- 41 3 2.93 61 5 3,4-diMeOP NH 3,4-diMeOPhNH 441 2.1 6 596 3-AcP NH- 3-AcPhNH- 405 2.41 61 6 3-F-4-MePhNH- 3-F-4-MePhNH- 385 3.1 597 3-PhOPh 3-PhOPh 505 3.47 61 7 3,5-diMeOPhNH 3,5-diMeOPhNH 441 2.68 598 3-BzPhNH- 3-BzPhNH- 529 3.22 61 8 421 2.86 599 3-BzlOPhNH- 3-BzlOPhNH- 533 3.38 619 423 1 .76 600 4-FPhNH- 4-FPhNH- 357 2.62 620 463 2.68 601 4-CIPhNH- 4-C!PhNH- 389 3.1 5 621 399 2.26 602 4-BrPhNH- 4-BrPhNH- 479 3.26 622 409 2.37 603 4-MeOPhNH- 4- eOPhNH- 381 2.42 Tabla 24 (continúa de la Tabla 23) Ej MA HP Ej A HP SA LC SA LC Ta Ta (min ) (min) 623 437 2.35 640 2-NOjPhNH- '"X30 PhNH- 366 2.88 Tabla 25 671 4-FP NH- 339 2.59 692 406 2.34 672 4-CIPhNH- 355 2.83 693 404 1.95 673 4-BrPhNH- 399 2.89 694 4-cHexPhNH- 403 3.3 674 4- eOPhNH- 351 2.47 695 468 3.47 675 4-CF3PhNH- 389 3.05 696 388 2.33 676 4-AcPhNH- 363 2.5 Tabla 26 Ej MA HP Ej MA HP SA LC SA LC ta(min) ta(min) 697 357 2.71 712 372 1.96 698 1,2-diCIPhNH- 389 3.06 713 372 2.06 699 1,4-diCIPhNH- 389 3.15 714 '"t? 372 2.78 700 4-CI-2- ePhNH- 369 2.81 715 372 1.85 Tabla 27 Tabla 28 (Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de unión respectivas de R3 y R5).
Tabla 29 (Conti núa de la Tabla 28) 748 1 .9HCI m.p.:153-155 H ? 4- F ?-NMR: 2.95 (3?, d, J=4.4Hz), 4.55 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J=6.8Hz), 6.98 (1H, s), 6.92-7.13 (3H, m), 7.13-7.22(1H, m), 7.22- 1 .5?20 7.29 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.56 (2H. brs), 7.72 (2H, brs), 7.99 (1H, d, J=6.8Hz), 8.65 (1H, brs), 8.99 (1H, brs), 9.95 (1H, brs), 10.11 (1H, brs), 13.60 (1H, brs) / DMSO-d6 749- ? 4- F 1 .9HCI m.p.:149-151 1 H-NMR: 1.18 (3H, t, J=7.3Hz),.3.28-3.46 (2H, m), 4.54 (2H, brs), 6.83 (1H, d, J=6.3Hz), 6.90-7.13 (3H, m), 7.13-7.29 (2H, m), 7.29- 1 .5?20 7.39(1H, m), 7.56 (2H, brs), 7.72 (2H, brs), 7.87 (1H, d, J=6.3Hz), 8.56 (1H, brs), 8.90 (1H, brs), 9.89 (1H, brs), 10.12 (1 H, brs), 13.59 (1H, brs) / DMSO-dt 750 ? 4- F 2HCI m.p.:149-150 •H-NMR: 0.92 (3H, 1, J=7.4Hz),.1.50-1.66 (2H, m), 3.23-3.40 ¡2H, m), 4.54 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J=6.9Hz), 6.94-7.14 (3H, m), 7.14- 1 .5?20 7.29 (2H, m), 7.29-7.40(1H, m), 7.56 (2H, brs), 7.72 (2H, brs), 7,82- 7.92 (1H, m), 8.60 (1H, brs), 8.94 (1H, brs), 9.94 (1H, brs), 10.07 (1H, brs), 13.62 (1 H, brs) / DMSO-dt 751 ? 4- F 1 .9HCI m.p.:155-157 'H-NMR: 1.31 (3H, I, J=6.8Hz), 4.31 (2H, q, J=6.8Hz),. 4.59 (2H, brs), 6.87 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=5.2Hz), 7.07-7.33 (4H, m), 7.33- 0.5?2? 7.43 (1H, m), 7.50 (2H, brs), 7.67 (2H, brs), 8.14 (1H, d, J=5.2Hz), 9.29 (1H. brs), 10.47 (1H, brs). 10.83 (1H, brs) / DMSO-d8 752 ? 4- F 1 .9HCI m.p.:145-147 'H-NMR: 3.87 (3H. s), 4.58 (2H, brs), 6.89 (1H, brs), 6.97-7.34 (5H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.50 (2H, brs), 7.67 (2H, brs), 8.16 (1H, d; 1 .1 ?20 J=5.4Hz), 9.32 (1H, brs), 10.50 (1H, brs), 10.86 (1H, brs) /DMSO-dt 753 ? 4- F libre m.p.:134-136 »?~?? 'H-NMR: 3.82 (3H, s), 4.44 (2H, d, J=6.3Hz), 6.79 (1H, d, J=6.9Hz), 6.94 (1H, t, J=7.4Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60 0.1 ?2? (1H, brs), 7.66-7.87 (6H, m), 8.16 (1H, s), 8.98-9.26 (2H, m) / OMSO-ds 754 ? 4- F 1 .8HCI m.p.:112-114 'H-NMR: 4.63 (2H, brs), 7.00-7.33 (4H, m), 7.33-7.90 (7H, m), 8.00 (1H, dd, J=7.8H2, 15.6Hz), 9.36 (1H, brs), 10.52 (1H, brs), 10.97 0.4?2? (IH. brsl / DMSOds 755 ? 4- F 2HCI m.p.:l3W4U 'H-NMR: 2.80 (3H, s), 4.96 (2H, d, J= .9Hz). 6.97,7.24 (3H, m), 7.24-7.32 (1 H, m), 7.32-7.41 (1H, m),7.41-7.60 (2H, m), 7.60-7.88 ?20 (4H, m), 8.36 (1H, t, J=6.5Hz), 8.89 (1H, brs), 10.19 (1H, brs), 10.45 (1H, brs) ( OMSO-ds 756 ? 4- F 2HCI m.p.:147-148 'H-NMR: 2.56 (3H, s), 4.90 (2H, d, J=5.4Hz),.:6.79-7.30 (4H, m), 7.30-7.41 (1H, m), 7.41-7.81 (5H, m), :7.85 (1H, s), &71 (1H, d, ?20 J=5.8Hz), 8.89 (1H, brs), 10.25 (1H, brs), 10.46 (1H, brs) / DMSOds Me 0.3AcOEt Tabla 30 (Continúa de la Tabla 29) 757 H 4-F 1 .95H CI m.p.:146-148 'H-NMR: 4.79 (2H. s),.4.81 (2H. s),.6.90-7.28 (4H, m), 7.28-7.39 (1H, m), 7.40-7.80 (6H, m), 8.15-8.33 (1H, m), 7.95 (1H, brs), 8.48 (1H, brs), 9.85 (1H, brs), 9.98 (1H, brs)/ DMSO-ds 758 H 4-F 2HCI m.p.:160-162 'H-NMR: 1.45 (9H, s), 4.57 (2H, brs), 6.96-7.32 (6H, m), 7.32- 7.57 (3H, m), 7.67 (2H, d, J=7.8Hz), 7.80 (1H, t, J=7.5Hz), 9.18 0.5H2O (1H, brs), 9.94 (1H, brs), 10.47 (1H, brs), 10.86 (1H, brs) /DMSO- de 759 Tcr H 4-F 1 .9HCI m.p.:120-122 'H-NMR: 3.87 (3H, s), 4.60 (2H, brs), 6.75 (1H, d, J=7.8Hz), 6.90- 7.35 (5H, m), 7.40 (1H, t, J=7.4Hz), 7.50 (2H, brs), 7.61-7.80 (3H, 0.9H2O m), 9.34 (1H. brs), 10.59 (1H, brs), 11.00 (1H, brs) /DMSO-d6 O. I AcOEt 760 H 4-F 2.4H CI m.p.:152-154 'H-NMR: 1.33 (2H, d, J=6.3Hz), 4.60 (2H, brs), 5.23 (1H, hep, J^6.3Hz), 6.65 (1H, d, J=8.3Hz), 6.95 (1H, d. J=6.9Hr), 7.01-7.33 H20 (4H, m), 7.33-7.58 (3H, m), 7.58-7.80 (3H, m), 9.22 (1H, brs), 10.53 (1H, brs), 10.87 (1H, brs) / DMSO-dt 761 H 4-F 2HCI m.p.: 161-163 'H-NMR: 4.79 (2H, brs), 7.00-7.45 (6H, m), 7.48 (2H, brs), 7.71 0.3H2O (2H, brs), 8.86 (2H, d. J=4.9Hz), 9.54 (IH.brs), 10.57 (1H, brs), 11.17 (??, brsVDMSO-d6 O. I AcOEt 762 H 4-F 1 .95H CI m.p.:158-160 'H-NMR: 4.57 (2H, brs), 6.97 (1H, d, J=6.4Hz), 7.01-7.32 (4H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 7.71 (2H, brs), 7.95 (2H, brs), 8.41 (1H, d, 1 .5H20 J=6.4Hz), 8.53 (2H, brs), 8.84 (1H, brs), 10.13 (1H, brs), 10.40 (1H, brs / DMSO-d6 763 H 4-F HCI m.p.:140-141 'H-NMR: 4.49 (2H, s), 4.58 (2H, brs), 7.04-7.27 (5H, m), 7.27- 7.42 (4H, m), 7.59 (2H, brs), 7.66 (2H, brs), 9.00 (1H, brs), 10.30 (IH. brs), 10.52 (1H, brs) / DMSO-d6 764 H 4-F HCI m.p.:144-148 "TÚ 'H-NMR: 4.57 (2H, brs), 6.26-6.48 (2H, m), 7,05-7.20 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.80 (5H, m), 8.79 (IH.brs), 9.95-10.70 0.5H2O (2H, m) / DMSO-d6 765 H 4-F 1 .9HCI m.p.:124-125 'H-NMR: 4.74 (2H, brs), 7.04-7.28 (3H, m), 7.28-7.45 {2H, m), 7.45-8.00(5H, m), 9.17 {1H, s), 9.40 (1H, brs), 10.64 (1H, brs), H20 11.06 Í1H. brs) /DMSO-dt 766 H 4-F 2HCI m.p.: 122-123 ?-NMR: 4.86 (2H, brs), 7.00-7.17 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, ni), 7.24-7.32 (1H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 7.57 (2H, brs), 7.62-7.76 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=3.4Hz), 902 (1H/brs). 10:20 (1H, brs), 10.39 (1H, brs) /DMSO-d6 767 H 4-F Libre m.p.:214-215 'H-NMR: 3.69 (3H, s), 4.69 (2H, d, J=6.4Hz), 5.35 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8.5Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 6.98-7.13 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.77(2H, brs),7.87(1H,s),9.09(1H,s), 9.13 (1H, s) / Tabla 31 (continúa de la Tabla 30) 775 HO(CH2)4NH- H 4-F HCI m.p.:185-186 'H-NMR: 1.43-1.53 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 3.30-3.48 (4H, m), 4.04 (1H, brs), 7.05-7.26 (3H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.50- 7.80 (4H, rrt.8.58 (1H. brsV 9.95-10.75 (2H. mW D SCWe 776 :178-180 HO(CH_)5NH- H 4-F HCI m.p. 'H-NMR: 1.34-1.50 (4H. m), 1.53-1.60 (2H, m).3.30-3.42 (4H, m), 4.00 (1H, brs), 7.07-7.24 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.50- 7.80 (4H, m), 8.58 (1H, brs), 10.05-10.75 (2H. m)/DMSO-dB 777 HO(CH2)20(CH2)2NH- H 4-F HCI m.p.:141-142 'H-N R: 3.43-3.60 (8H, m), 3.92 (1H, brs), 7.05-7.25 (3H, m), 7.27-7.43 (2H, m), 7.50-7.80 (4H.m),8.37(1H,brs), 9.95-10.60 (2H, m) /DMSOKf6 778 Me H 4-F HC1 m.p.:192-194 'H-NMR: 1.17 (3H, d, J=6.9Hz), 3.47 (2H, á, J=5.4H2), 4.07 H A-OH (1H, brs), 7.05-7.28 (3H, m), 7.28-7.45 (2H, m), 7.66 (4H, brs). 1 8.56??, brs). 10.45 (1H, brs).10.84 ÍIH. brsV DMSO-fi 779 Me H 4-F H C I m.p.:193-195 'H-NMR: 1.17 (3H, d, J=6.9Hz), 3.47 (2H, d, J=5.4Hz), 4.07 1 (1H, brs), 7.05-7.28 (3H, m), 7.28-7.45 (2H, m), 7.66 (4H. brs). 8.53(1H, brs). 10.43 (1H, brs), 10.80 (1H, brs)/ DMSO-dt Ta bla 32 (conti n úa d e la Tabla 31 ) Tabla 33 (continúa de la Tabla 32) 789 eONH- H 4-F HCI m.p.:140-141 'H-NMR: 3.78 (3H, s), 7.05-7.28 (3H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.67(4H, 0.8H2O brs). 10.53 |2H. brs). 11.79 Í1H, brs)/ DMSO-ds 790 H 4-F HCI m.p.:141-143 EtONH- 'H-NMR: 1.32 (3H, t, J=6.9Hz), 4.01 (2H, q, J=6.9Hz), 7.06-7.26 (3H, 0.3H2O m), 7.29-7.44 (2H, m), 7.6B(4H, brs), 10.34 (2H, brs), 11.98 (1H, brs) / DMSO-de O . I AcO Et 791 Me2NNH- H 4-F HCI m.p.:154-156 'H-NMR: 2.64 (6H, s), 7.10-7.30 (3H, m), 7.30-7.46 (2H, m), 7.52(2H, brs), 7.72(2H, tes), 10.41 (1H, brs), 10.97 (1H, brs), 11.88.(1H, brs)/ DMSO-ds 792 BuNHNH- H 4-F HCI m.p.:208-209 'H-NMR: 0.91 (3H, brs), 1.23-1.40 (2H, m), 1.60-1.77 (2H, m), 3.76 (2H, brs), 7.05-7.27 (3H, m), 7.27-7.45 (2H, m), 7.45-7.90(5H, m), 9.99-11.20 (3H. m) / DMSO-ds 793 HO(CH2)2NHNH- ? 4-F 2.5HCI m.p.:208-209 'H-NMR:3.74(1H.U=5,4Hz),3.86(4H,brs), 7.05-7.28(3H,m),7.28- O.6 H 2O 7.45l2H.m).7.45-7.90(5H.m),10.37(2H.brs).10.99(1H.brs)/DMSOd6 794 e ? 4-F 2HCI m.p.:184-187 'H-NMR: 1.10-1.25 (9H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 2.90-3.15 (6H, m), 0.5H2O 4.02-4.08 (1H, m), 7.05-7.25 (3H, m), 7.30-7.42/.2H, m), 7.50-7.80 (4H, m), 8.59 (1H, brs), 10.05-10.80 (2H, brs) / DMSO-ds 795 4-Me 4-F HCI m.p.:201-204 'H-NMR: 2.20-2.35 (3H, m), 4.62 (2H, brs), 5.56 (1H, brs), 6.95-7.B0 (10H, m), 8.21 (1H, d, J=5,4Hz),8.86(1 H,brs),9.80-10.75(2H, m) l DMSO-ds 796 4-MeO 4-F HCI m.p.:212-214 'H-NMR: 3.70-3.77 (3H, m), 4.504.75 (3H, m), 6.70-6.98 (2H,m), 7.02-7.78 (10H, m), 8.21(1H,d, J=4.9Hz).8.73(1 H,brs),9.86- 10.38(2H.m)/P SO-d6 797 4-CI 4-F HCI m.p.:214-215 •H-NMR: 4.10 (1H, brs), 4.61 (2H, brs), 6.98-7.42 (6H, m), 7.43-7.85 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.3Hz), 8.49 (1?. brs), 9.60-10.50 (2H, m) / DMSO-ds 798 4-CF3 4-F HCI m.p.:210-213 'H-NMR: 4.45-5.10 (3H, m), 6.80-7.24 (3H, m), 7.30-7.39<1H, m), 0.2H2O 7.45-7.85 (5H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.21 <1H, d, J=5.4Hz), 8.45- 8.72 Í1H. m), 9.70-10.50 (2H, m) / DMSO-ds 799 3-F 4-F HCI m.p,:213-215 'H-NMR: 4.17 (1H, brs), 4.554.70 (2H¡ m). 6.75-6.90 (1H, m), 7.00- 7.90 (9H, m), 8.16-8.22 (1H, m),8.44(1H, brs), 9.55-10.20 (2H, m) / DMSO-ds 800 3-Me 4- F HCI m.p.:195-197 'H-NMR: 2.10-2.35 (3H, m), 4.64 (2H, brs), 5.76 (1 H, brs), 6.80-7.00 (1H, m), 7.01-7.80 (9H, m), 8.21 (1H, d, J=4.9Hz), 8.87 (1H, brs), 9.90-10.65 |2H, m) / DMSO-ds 801 3-MeO 4-F HCI m.p.:174-175 'H-NMR: 3.60-3.80 (3H, m), 4.504.74 (2H, m), 5.81 (1H, brs), 5.57- 6.78 (1H, m), 7.00-7.80 (9H, m), 8.21 (1H, d, J=3.9Hz), 8.89 (1H, brs). 9.90-10.70 (2H. nO / DMSO-de Tabla 34 (contin úa de la Tabla 33) 802 H 4-CI HCI m.p.: 179- 181 ' H-NMR: 4.64 (2H, brs), 6.95-7.42 (7H, m), 7.45-7.85 (4H, ra), 8.21 ( 1 H, d, J=4.9Hz). 8.40-8.90 ( 1 H , m), 9.70- 10.40 (2H. mi l DMSO-ds 803 H 4-CI HCI m.p.: 187- 188 'H-NMR: 4.58 (2H, brs), 6.30-6.50 (2H, m), 7.10-7.18 ( 1 H, m), 7.30-7.44 (4 H. m), 7.52-7.80 (5H, m), 8.95 Í I H.brs). 10.10- 10.80 (2H. m) / DMSO-ds 804 H 4-Me HCI m.p.: 176-177 'H-NMR: 1 .95 (2H. d, J= 17), 4.62 (2H, brs), 6.98-7.78 0.2H2O (1 1 H , m), 7.42-7.80 (4H, m), 8.21 ( 1 H, d, J=5.4Hz), 8.79 /1 H. brs). 9.85- 10.5D [2H. m) / DMSO-ds Tabla 35 (contin úa de la Tabla 34) 814 H 3 ,4-diF HCI m.p.:199-202 'H-NMR: 4.54-4.72 (2H, m), 6.18 (1H, brs), 6.95-8.15 (10H, m), 8.21 (1H, d, J=4.9Hz), 8.40-9.00 (1H. m), 9.70-10.50 (2H, m) / DMSO-de 81 5 H 4-F, 3-Me HCI m.p.:190-191 'H-NMR: 2.05-2.30 (3H, m), 4.50-4.70 (2H. m), 6.95-7.75 (10H. m), 8.21 (1H, d, J=4.9Hz), 8.82 (1H, brs), 9.85-10.50 (2H. m)/DMSO-ds 816 H 4-F 0.9HCI m.p.:172-174 'H-NMR: 4.39 (2H. brs), 6.61 (1H, d, J=9.3Hz), 7.05-7.29 H20 (3H, m), 7.29-7.44 (2H. m), 7.44-7.89 <7H, m).9.19 (1H. brs), 10.61 (1H, brs), 10.88 (1 H, brs) / DMSOde Tabla 36 (Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de unión respectivas de R3 y R5. ) (Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de u nión respectivas de R3 y R5). Tabla 38 (Los números 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de unión respectivas de R3 y R5. ) No. RJ Rb No RJ Rb No Rm RJ Ra 112 3-FPÍ-2-ÍI H H 138 5-FPÍ-2-H H 4-MeO 164 2-FP¡-3-il H 4-F 113 3-FPÍ-2-ÍI H 4-F 139 5-FPÍ-2-ÍI 4-Me 4-F 165 2-FPi-3-il 4-F 4-F 114 3-FPÍ-2-ÍI 4-F 4-F 140 5-FPÍ-2-ÍI 4-MeO 4-F 166 2-FPÍ-3-H H 4-MeO 115 3-FPÍ-2-ÍI H 4-MeO 141 6-FPÍ-2-Ü H H 167 2-FPÍ-3-Ü 4-Me 4-F 116 3-FPi-2-il 4- e 4-F 142 6-FPÍ-2-H 4-F 4-F 168 2-FPi-3-il 4-MeO 4-F 117 3-FPÍ-2-ÍI 4-MeO 4-F 143 6-FPÍ-2-N H 4-MeO 169 4-FPÍ-3-Ü H H 118 4-FPÍ-2-N H H 144 6-FPÍ-2-N 4-Me 4-F 1 0 4-FPÍ-3-H H 4-F 119 4-FPÍ-2-Ü H 4-F 145 6-FPÍ-2-ÍI 4-MeO 4-F 171 4-FPi-3-il 4-F 4-F 120 4-FPÍ-2-ÍI 4-F 4-F 146 5-FPÍ-3-N H H 72 4-FPÍ-3-Ü H 4-MeO 121 4-FPÍ-2-ÍI H 4-MeO 147 5-FPi-3-il H 4-F 173 4-FPi-3-il 4-Me 4-F 122 4-FPÍ-2-H 4-Me 4-F 148 5-FPÍ-3-H 4-F 4-F 174 4-FPÍ-3-H 4-MeO 4-F 123 4-FPi-2-il 4-MeO 4-F 149 5-FPÍ-3-H H 4-MeO 175 6-FPÍ-3-ÍI H H 124 5-FP¡-2-¡l H H 150 5-FP¡-3-il 4-Me 4-F 176 6-FPÍ-3-ÍI H 4-F 125 5-FPi-2-il H 4-F 151 5-FPÍ-3-ÍI 4-MeO 4-F 177 6-FPÍ-3-H 4-F 4-F 126 5-FPÍ-2-N 4-F 4-F 152 2-FPÍ-3-ÍI H H 178 6-FPÍ-3-Ü H 4-MeO 127 3-FPÍ-4-ÍI 4-F 4-F 153 3-FPi-4-il 4-MeO 4-F 179 6-FPÍ-3-ÍI 4-Me 4-F 28 3-FPi-4-il H MeO 154 3-FPÍ-4-ÍI H H 180 6-FPÍ-3-ÍI 4-MeO 4-F 129 3-FPÍ-4-ÍI 4-Me 4-F 155 3-FPÍ-4-ÍI H 4-F 181 2-FPÍ-4-ÍI H H 130 2-FPÍ-4-N H H 156 2-FPÍ-4-» 4-F 4-F 182 2-FPÍ-4-N 4-Me 4-F 131 2-FPÍ-4-ÍI H 4-F 157 2-FPÍ-4-ÍI H 4-MeO 183 2-FPÍ-4-ÍI 4-MeO 4-F 132 ? ? 158 H H 184 4-MeO 4-F OL 133 4-F 4-F 159 H 4-F 185 X ? H H 134 ? 4-MeO 160 4-F 4-F 186 H 4-F OL 135 4-Me 4-F 161 H 4-MeO 187 4-F 4-F O. 136 4-MeO 4-F 162 4-Me 4-F 188 H 4-MeO ? 137 ? 4-MeO 163 H H 189 4-Me 4-F Tabla 39 (Los n úmeros 2 a 6 en la fórmula anterior representan las posiciones de unión respectivas de R3 y R5). 192 H 4-F 205 H H 218 H H Cu 193 ? 4-F 4-F 206 H 4-F 219 H 4-F Cu 194 H 4- 207 4-F 4-F 220 4-F 4-F MeO Cu 195 4- 4-F 208 H 4- 221 4-Me 4-F Me C MeO 196 4- 4-F 209 4-Me 4-F 222 4- 4-F MeO Ck MeO 197 H H 210 4- 4-F 223 H H CL MeO < 198 H 4-F 211 H H 224 H 4-F 199 F F 212 4-F 4-F 225 4-F 4-F cr 200 H 4- 213 H 4- 226 H 4- MeO MeO MeO 201 4- 4-F 214 4-Me 4-F 227 4-Me 4-F Me 202 4- 4-F 215 4- 4-F 228 4- 4-F MeO MeO MeO

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un agente antídemencia el cual comprende una sustancia que tiene acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1 como el ingrediente activo.
  2. 2. El agente antidemencia caracterizado porque la sustancia que tiene acción de inhibidor de canal de potasio BEC 1 es un derivado de 2, 4, 6-triamino-1.3,5-triacina representado por una fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (los símbolos en la fórmula son como sigue) R1 y R2: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa H, OH, un alquil-O-, un aril-CO-, H2N, un alquil-NH que puede sustituirse con OH, un (alquil)2N, un radical de hidrocarburo que puede sustituirse o un anillo hetero que puede sustituirse, o R1, R2, y el N adyacente pueden juntos formar un anillo hetero que contiene nitrógeno y dicho anillo puede sustituirse, R3, R4, R5 y R6: son los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (i) H, (¡i) CN, (iii) N02, (iv) un halógeno, (v) un alquilo inferior que puede sustituirse con (1) CN, (2) un halógeno o (3) OH, (vi) un cicloalquilo, (vii) un arilo que puede sustituirse con un alquilo inferior, (ix) un anillo hetero que puede sustituirse con un alquilo inferior, (x) R7R8N- (R7 y R8: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (1) H o (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo o R9-0-CO- (R9: (1) H o un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo), (xi) R10-T1- (R10: (1) H, (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo, un HO-C1-10 alquileno-O- o HO o (3) un arilo, T1: O o S), o (xii) R11-T2- (R11: (1) OH, (2) R7R8N-, (3) un alquil-O- inferior, (4) un alquilo inferior, (5) un arilo o (6) un anillo hetero, (T2: CO o SOz)), además, R3, R4 y el C adyacente, o R5, R6 y el C adyacente, juntos pueden formar un anillo hetero o anillo de hidrocarburo cíclico, y el anillo puede condensarse con un anillo benceno).
  3. 3. Un canal de potasio BEC 1 descrito en SEQ ID NO: 2 como inhibidor, el cual comprende, como un ingrediente activo, un derivado de 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un derivado de 2, 4, 6-triamino-1 ,3,5-triacina representado por una fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (los símbolos en la fórmula son como sigue) R1 y R2: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa H, OH, un alquil-O-, un aril-CO-, H2N, un alquil-NH que puede sustituirse con OH, un (alquil)2N, un radical de hidrocarburo que puede sustituirse o un anillo hetero que puede sustituirse, o R1, R2 y el N adyacente pueden juntos formar un anillo hetero que contiene nitrógeno y dicho anillo puede sustituirse. R3, R4, R5 y R6: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (i) H, (ii) CN, (iii) N02, (¡v) un halógeno, (v) un alquilo inferior que puede sustituirse con (1) CN, (2) un halógeno o (3) OH, (vi) un cicloalquilo, (vii) un arilo que puede sustituirse con un alquilo inferior, (ix) un anillo hetero que puede sustituirse con un alquilo inferior, (x) R7R8N-(R7 y R8: los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (1) H o (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo o R9-0-CO- (R9: (1) H o un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo), (xi) R10-T1-(R10: (1) H, (2) un alquilo inferior que puede sustituirse con un arilo, un alquileno-O- HO-C1-10 o HO o (3) un arilo, T1: O o S), o (xii) R11-T2- (R 1: (1) OH, (2) R7R8N-, (3) un alquil-O- inferior, (4) un alquilo inferior, (5) un arilo o (6) un anillo hetero, (T2: CO o S02)), además, R3, R4 y el C adyacente, o R5, R6 y el C adyacente, pueden juntos formar un anillo hetero o anillo de hidrocarburo cíclico, y el anillo puede condensarse con un anillo benceno), excluyendo un caso en el cual R y R2 en la fórmula anteriormente mencionada (II) son los mismos o diferentes entre sí, y cada uno representa (i) H, NH2, un ciclohexilo, fenilo que puede sustituirse, Ra-(CH2)2- (Ra: HS, HO, R7R8N, COOH, un etoxi, CN, morfolino o cloro), un alquilo que puede sustituirse con grupo sustituyente de los siguientes (a) a (e) ((a), HOOC, (b) un alquil-O-CO-, (c) fenilo que puede sustituirse, (d) R7R8NCONHCO o (e) R7R8NCONHCO-), un alquenilo, fenil-S-, fenil-S02-, fenil-NHCS- que puede sustituirse, fenil-NHCO- que puede sustituirse, un alquil-O-CO-, H2NCS, cloro-COCH2- o 1 ,3,4-oxad¡azol-2-ilmetil que puede sustituirse, o R\ R2 y el C adyacente juntos forman pirazol-1 -il, indol-1-il, indazol-2-il, piperidin-1 -il o morfolin-4-il y R3, R4, R5 y Rs son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa H, un halógeno, N02, acetilo, HO, un alquil-O- inferior, HOOC-, un alquil-O-CO- inferior, H2NS02- o un alquilo inferior). 5. Una composición farmacéutica la cual comprende el derivado de 2,4,6-triamino-1 ,3,5-triacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación
  4. 4.
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