JP2019524878A - γ−セクレターゼモジュレーターとしてのトリアゾロピリジン - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
(式中、
HetArは、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘタリール基であり;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり;
R2は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり;
Yは、
であり、
R4は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はCNである)
の化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、そのラセミ混合物に又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体に関する。
(式中、
HetArは、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘタリール基であり;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり;
R2は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルである)
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物
5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−メチル−N−((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
2−(2−(((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−[2−[[(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]アミノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
2−[2−[[(8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]アミノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−イソプロピル−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−[(8エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
8−イソプロピル−N−[(8エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
である。
(式中、
HetArは、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘタリール基であり;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり;
R2は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり;
R4は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はCNである)
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物:
2−(2−((3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
N−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−(3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
5−((8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル
8−イソプロピル−N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−[2−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
2−[2−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
2−[2−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
5−[[8−(1−ヒドロキシ−1− −[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルイミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル
8−イソプロピル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−8−(トリフルオロメチル)−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−8−(トリフルオロメチル)−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
である。
a)式
の化合物を中間体3
の化合物と反応させて、式
(これらの式中、置換基は、上で記載したとおりの意味を有する)
の化合物にすること、及び、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールから、中間体3.3及び3.4について記載したのと同じ順序(スキーム3)を使用して、中間体3.5及び3.6を調製した。
5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−アミン
0℃のDMF(10mL)中のNaH(60%、340mg、7.8mmol)の懸濁液に、DMF(10ml)に溶解した2,2,2−トリフルオロエタノール(900mg、9mmol)を滴下した。0℃で10分間及びRTで30分間、混合物を撹拌した。DMF(10ml)に溶解した6−クロロピリジン−2−アミン(771mg、6mmol)を、反応混合物、続いて、臭化銅(I)(8.61mg、60mMol)に滴下した。反応混合物を155℃で3時間加熱し、次いで、RTに冷却し、そして、AcOEt 150mlと水 120mlとの間で分配した。有機層を分離し、そして、ブライン 50mlで3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 20g、溶出液ヘプタン中0%〜25% EtOAc)によって粗生成物を精製して、薄黄色の固形物として所望の化合物(344mg、29.8%)を得た。MS ES+ (m/z): 193 (M+H)+。
エチルN−[[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]カルバモチオイル]カルバマート
ジオキサン(10ml)中の6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−アミン(537mg、2.79mmol)をRTでエトキシカルボニル−イソチオシアナート(196mg、176μl、1.49mmol)で処理した。反応混合物をRTで20時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去して、半固形物として所望の粗生成物(873mg、96.6%)を得、これを後続の反応工程で直接使用した。
5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
エタノール及びメタノール(各6ml)の混合物中のエチルN−[[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]カルバモチオイル]カルバマート(873mg、2.7mmol)を、70℃においてN−エチルジイソプロピルアミン(698mg、924μl、5.4mmol)及びヒドロキシルアミン×HCl(197mg、2.84mmol)で処理し、次いで、混合物を70℃で3時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水(50ml)とAcOEt(50ml)との間で分配した。有機層を分離し、KHCO3(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 20g、溶出液ヘプタン中0%〜30% EtOAc)によって精製して、オフホワイトの固形物として所望の化合物(402mg、64.1%)を得た。MS ES+ (m/z): 233.064 (M+H)+。
2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(15ml)中の臭化銅(II)(577mg、2.58mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(267mg、307μl、2.58mmol)を、60℃においてアセトニトリル(7ml)に溶解した5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(400mg、1.72mmol)で滴下処理した。反応系を60℃で30分間更に加熱して、反応を完了させた。混合物をRTに冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とAcOEtとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 20g、溶出液ヘプタン中0%〜30% EtOAc)によって精製して、白色の固形物として所望の化合物(372mg、72.9%)を得た。HR-MS ES+ (m/z): 295.96497 (M+H)+。
Tert−ブチルN−[(8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート
チューブ内及びアルゴン下のNMP(11ml)中のtert−ブチル(8エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(1.57g、6.93mmol)の溶液に、DIPEA(964mg、1.3ml、7.46mmol)、続いて、4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.5g、5.33mmol)を添加した。バイアルをアルゴン下で閉じ、そして、反応混合物を150℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O 30mLで希釈し、そして、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 20g、溶出液ヘプタン中0%〜70% EtOAc)によって精製して、標題化合物(1.375g、収率69.5%)を得た。MS ES+ (m/z): 372.2 [(M+H)+]
(8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
37%HCl(1.68g、1.4ml、17mmol)の存在下、ジクロロメタン中のtert−ブチルN−[(8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート(1.049g、2.82mmol)を使用して、実施例50(工程2、中間体2)と同様にして、当該化合物を調製した。飽和NaHCO3及びDCMを使用して抽出した後、薄黄色の固形物として標題化合物(735mg、収率96%)を得た。MS ES+ (m/z): 272.2 [(M+H)+]
5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(2.5ml)中の2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(44.4mg、150μmol)、(8−エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(40.7mg、150μmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(29.6mg、307μmol)を添加した。混合物をアルゴンで5分間パージし、そして、ジブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)(11.7mg、15μmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで2分間再度パージし、密封し、そして、5時間で120℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10g、溶出液AcOEt)によって精製した。薄黄色の固形物として標題化合物(28mg、収率38.4%)を得た。
HR-MS ES+ (m/z): 487.16929 [(M+H)+]
N−((8エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
Tert−ブチル((8−メソ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート
250mL丸底フラスコにおいて、4−メチル−6−チオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−1,3−チアジン−2−オン(CAS 97309-82-5、1.50g、9.42mmol)、tert−ブチル(8−アンチ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(CAS 847862-26-4、2.13g、9.42mmol)、4−メチルモルホリン(2.86g、3.11ml、28.3mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(11.5mg、94.2μmol)をジオキサン(150ml)と合わせて、薄茶色の溶液を得た。反応混合物を80℃に加熱し、そして、一晩撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(4.87g、6.58ml、37.7mmol)を添加し、そして、混合物を氷浴中で冷却した。ジオキサン(10ml)中のヨウ素(4.78g、18.8mmol)を添加し、そして、室温に加温しながら反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)によって精製して、薄茶色の固形物として標題化合物(1.09g、36%)を得た。MS: m/z = 324.2 [M+H]+。
(8エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
250mL丸底フラスコにおいて、tert−ブチル((8−アンチ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート(2.99g、9.24mmol)をジクロロメタン(180ml)と合わせて茶色の溶液を得た。塩酸(25%、10ml)を添加し、そして、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(50ml)を添加し、そして、水酸化ナトリウム水溶液(4N)で混合物を塩基性化した。ジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)に供して、薄茶色の固形物として標題化合物(1.64g、80%)を得た。MS: m/z = 224.2 [M+H]+。
N−((8エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
実施例1と同様にして、2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(44.4mg、150μmol)、実施例1の中間体3.1、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(33.5mg、150μmol)、及びジブロモ−(トリtert−ブチル)−ホスフィン−パラジウム(11.7mg、15μmol)から、Buchwaldカップリングによって、薄黄色のガム状物として標題化合物(10mg、15.2%)を得た。HR-MS: m/z = 438.14496 [M+H]+。
8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−アミン
NaH(60%、450mg、10.3mmol)、及び臭化銅(I)(11.4mg、79.3μmol)を添加した2,2,2−トリフルオロエタノール(1.19g、11.9mmol)、6−フルオロ−3−メチルピリジン−2−アミン(1g、7.93mmol)から、実施例1、工程1と同様にして、薄黄色の油状物として標題化合物(1.4g、85.7%)を調製した。HR-MS: m/z = 207.07492 [M+H]+。
エチルN−[[3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]カルバモチオイル]カルバマート
3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−アミン(0.7g、3.4mmol)、エトキシカルボニル−イソチオシアナート(445mg、3.4mmol)から、実施例1、工程2と同様にして、薄黄色の固形物として標題化合物(1.01g、88.2%を調製した。HR-MS: m/z = 338.07937 [M+H]+。
8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
エチルN−[[3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]カルバモチオイル]カルバマート(1g、2.96mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(1.09g、5.88mmol)、及びヒドロキシルアミン×HCl(214mg、3.1mmol)から、実施例1、工程3と同様にして、白色の固形物として標題化合物(740mg、100%)を調製した。HR-MS m/z =247.08058 [M+H]+。
2−ブロモ−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(740mg、3.01mmol)、臭化銅(II)(1.01g、4.51mmol)、亜硝酸tert−ブチル(465mg、538μl、4.51mmol)から、実施例1、工程4と同様にして、薄黄色の固形物として標題化合物(450mg、48.3%)を調製した。HR-MS 309.9801 (M+H)+。
8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ナトリウムtertブトキシドの存在下、ジブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)を用いて、2−ブロモ−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(46.5mg、0.15mmol) (8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン、中間体2.1(実施例1)、(40.7mg、0.15mmol)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、白色の固形物として標題化合物(31mg、41.3%)を調製した。HR-MS ES+ (m/z): 501.18411 [(M+H)+]
8−メチル−N−((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
Tert−ブチルN−[(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート
封管内において、tert−ブチル(8エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(500mg、2.21mmol)をEtOH(10ml)に溶解させ、そして、4−クロロ−6−メチルピリミジン(869mg、6.63mmol)、続いて、トリエチルアミン(894mg、1.23ml、8.84mmol)を添加した。反応混合物を封管内において130℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン 20mL及び水 20mLで希釈した。有機層をDCM(3×20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、黄色の固形物として標題化合物(496mg、収率71%)を得た。MS ES+ (m/z): 319.2 [(M+H)+]
(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
ジクロロメタン(8ml)中tert−ブチルN−[(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート(260mg、817μmol)の薄黄色の溶液に、TFA(931mg、629μl、8.17mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をイオン交換カラム(Si-SCX-2、10g、MeOHで洗浄、そして、MeOH (NH3 2M)で遊離)によって精製して、標題化合物(195mg、804μmol、収率98.5%)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS ES+ (m/z): 219.2 [(M+H)+]
8−メチル−N−((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ナトリウムtert−ブトキシドの存在下、ジブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)を用いて、2−ブロモ−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体3.2 実施例3)(46.5mg、0.15mmol)、((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(32.7mg、0.15mmol)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、薄黄色の泡状物として標題化合物(31mg、41.3%)を調製した。HR-MS ES- (m/z): 446.19194 [(M-H)-]
N−((8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
Tert−ブチルN−[(8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート
NMP(2ml)中tert−ブチル(8エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(120mg、530μmol)、DIPEA(137mg、185μl、1.06mmol)、及び2−クロロ−4−フルオロピリジン(76.7mg、583μmol1)から、中間体2.1 工程1、(実施例1)と同様にして、白色の粉状物として標題化合物を作製した。146.9mg、82%。MS ES+ (m/z)= 338.2 [(M+H)+]
(8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
37%HCl(257mg、214μl、2.61mmol)の存在下、ジクロロメタン中tert−ブチルN[(8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート(146.9mg、435μmol)から、中間体2.1(工程2、実施例1)と同様にして、化合物を調製した。白色の固形物として標題化合物(89.9mg、378μmol、収率87%)を得た。MS ES+ (m/z): 238.1 [(M+H)+]
N−((8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ナトリウムtert−ブトキシドの存在下、ジブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)を用いて、2−ブロモ−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体3.2 実施例3)(46.5mg、0.15mmol)(8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(35.7mg、0.15mmol)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、薄黄色の泡状物として標題化合物(32mg、45.7%)を調製した。HR-MS ES+ (m/z): 467.15777 [(M+H)+]
N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
tert−ブチルN−[(8−エンド)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート
NMP(1.43ml)中のtert−ブチル(8エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(890mg、3.93mmol)、DIPEA(1.02g、7.87mmol)、及び4−フルオロ−2−メトキシピリジン(0.5g、436μl、3.93mmol)から、中間体2.1 工程1、(実施例1)と同様にして、白色の泡状物として標題化合物を作製した。480mg、36.6%、MS ES+ (m/z): 334.2 [(M+H)+]。
8−エンド)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
TFA(821mg、7.2mmol)の存在下、ジクロロメタン中のtert−ブチル((8−エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート(480mg、1.44mmol)を使用して、中間体2.1(工程2、実施例1)と同様にして、標題化合物を調製した。白色の固形物として標題化合物(336mg、収率70%)を得た。 MS ES+ (m/z): 234.2 [(M+H)+]
N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ナトリウムtertブトキシドの存在下、ジブロモビス(トリ−tert-ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)を用いて、2−ブロモ−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体3.2 実施例3)(30mg、96.8μmol)、8−エンド)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(22.6mg、96.8μmol)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、白色の泡状物として標題化合物(27.6mg、61.7%)を調製した。HR-MS ES+ (m/z): 463.2069 [(M+H)+]
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
tert−ブチルN−[(8−エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート
エタノール(42ml)中のtert−ブチル(8エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(700mg、3.09mmol)、3,5−ジクロロピリダジン(691mg、4.64mmol)から、中間体2.1 工程1、(実施例1)と同様にして、トリエチルアミン(1.25g、12.4mmol)を用い、85℃で3時間、次いで、RTで60時間撹拌して、黄色の固形物として標題化合物を作製した。923mg、88%。MS ES+ (m/z): 339.2 [(M+H)+]。
(8−エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
37%HCl(1.61g、、16.3mmol)の存在下、tert−ブチルN−[(8−エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート(923mg、2.72mmol)から、中間体2.1(工程2、実施例1)と同様にして、化合物を調製した。茶色の固形物として標題化合物(651mg、収率100%)を得た。MS ES+ (m/z): 239.1 [(M+H)+]
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びQ-Phosの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(8.39mg、8.11μmol)を用いて、2−ブロモ−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体3.2 実施例3)(28mg、90.3μmol)、((8−エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(21.6mg、90.3μmol)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、白色の固形物として得られた(15.5mg、収率36.7%)。HR-MS ES+ (m/z): 468.1533 [(M+H)+]。
2−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
メチル−2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート
DMF(40ml)中のメチル2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルボキシラート(5.0g、26.89mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.5g、40.3mmol)、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(5.4g、53.8mmol)を添加し、続いて、アルゴン雰囲気下で臭化銅(I)(0.36g、2.7mmol)を添加した。反応混合物を48時間で120℃に加熱した。TLC及びDCMは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100ml)とEtOAc(100ml)との間で分配し、有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml、3回)で洗浄し、そして、それをNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、粗物質を得た。それを、ヘキサン中0〜10% EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの半固形物としてメチル2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート(0.8g.12%)を得た。MS ES+ (m/z): 251.1 [(M+H)+]。
2−[2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]プロパン−2−オール
THF(40.0ml)中のメチル2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキシラート(1.6g、6.4mmol)の撹拌溶液に、−25℃の臭化メチルマグネシウム(20ml)を添加し、そして、25℃で18時間撹拌した。TLCのモニタリングは、他の不純物と共に所望の生成物が形成されたことを示した。反応塊を氷水(50ml)によってクエンチし、水層を酢酸エチル(3×50ml)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。それを、フラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン中0〜100% EtOAcを使用して精製して、茶色の半固形物として2−[2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]プロパン−2−オール(1.2g.75%)を得た。MS ES+ (m/z): 251.1 [(M+H)+]。
エチルN−{[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]カルバモチオイル}カルバマート
ジオキサン(14ml)中の2−[2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]プロパン−2−オール(650mg、2.6mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(1ml)で希釈したエトキシカルボニルイソチオシアナート(734mg、6.5mmol)を添加して反応塊を得、そして、25℃で18時間撹拌した。TLC/Crude LCMSのモニタリングは、所望の生成物の形成を示した。それを減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗物質をヘキサン(2×10ml)で洗浄し、続いて、減圧下で乾燥させて、薄黄色の半固形物として粗エチルN−{[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]カルバモチオイル}カルバマート(750mg)を得た。それを、精製することなく更なる反応のために次の工程で使用した。MS ES+ (m/z): 381.6 [(M+H)+]。
2−[2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
エタノール(20ml)中のエチルN−{[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]カルバモチオイル}カルバマート(1.1g、2.89mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(500mg、7.2mmol)及びDIPEA(2.0ml、11.6mmol)を添加して反応塊を得、そして、80℃で4時間還流させた。反応塊を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中0〜50% EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として2−[2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール(570mg、52%、二段階収率)を得た。MS ES+ (m/z): 290.8 [(M+H)+]。
2−[2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
47%HBr(2.5ml)中の2−[2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール(450mg、1.55mmol)の撹拌溶液に、0℃で10分間亜硝酸ナトリウム(215mg、3.10mmol)を添加して反応塊を得た。反応塊を20分間撹拌し、その後、CuBr2(522mg、2.33mmol)を添加し、そして、25℃で17時間撹拌した。粗塊に水(25ml)を添加し、そして、反応塊を10% NaHCO3(25ml)によって中和し、そして、水層をEtOAc(3回、25ml)で抽出した。合わせた有機層を5% 水酸化アンモニウム溶液(3×20ml)で洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させ、続いて、真空下で濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として2−[2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール(275mg、50%)を得た。MS ES+ (m/z): 355.7 [(M+H)+]。
2−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(9.05mg、9.88μmol)を用いて、2−[2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール(35mg、98.8μmol)、(8−エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(26.8mg、9.88μmol)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、白色の固形物として得られた(7.6mg、収率14.1%)。HR-MS ES+ (m/z): 545.2104 [(M+H)+]。
2−(2−(((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(10.3mg、11.3μmol)を用いて、2−[2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール(40mg、113μmol)、中間体3.3 実施例8、(8−エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(24.7mg、113μmol)、中間体2.3 実施例4から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、薄黄色のガム状物として得られた(8mg、収率14.4%)。HR-MS ES+ (m/z): 492.2338 [(M+H)+]。
2−(2−((3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
国際公開第2015/153709号においてK.M. Boyらによって記載されたようにして、標題化合物を調製した。
2−(2−((3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(10.3mg、11.3μmol)を用いて、2−[2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール(40mg、113μmol)、中間体3.3、実施例8及び3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン(27.1mg、113μmol)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの固形物として得られた(12mg、収率20.7%)。HR-MS ES+ (m/z): 514.21641 [(M+H)+]。
8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−ブロモ−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
TFA(2.0ml)中2−[2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール(0.65g)、実施例8の中間体3.3の撹拌溶液に、0℃でトリエチルシラン(1.1ml、7.0mmol)を添加して反応塊を得た。TLC/Crude LCMSのモニタリングが反応の完了を示すまで、反応塊を25℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。粗残渣に水(20ml)を添加し、粗塊を10% NaHCO3(20ml)によって中和し、そして、EtOAc(3回、50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(0.36g、4.9%)を得た。HR-MS ES+ (m/z): 339.7 [(M+H)+]。
8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
120℃のマイクロウェーブ中、で20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(8.12mg、8.87μmol)を用いて、2−ブロモ−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(30mg、88.7μmol)((8−エンド)−8−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(25.3mg、88.7μmol)、中間体2.1、実施例1から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの泡状物として得られた(12.4mg、収率26.4%)。HR-MS ES+ (m/z): 529.2168 [(M+H)+]。
実施例11、工程2に記載のカップリング手順に従って、以下の表に含まれ、そして、以下に記載されるそれぞれの中間体3.4及び中間体2からBuchwaldカップリングによって更なる誘導体を調製した:
tert−ブチル((8−エンド)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート
実施例7、工程1の物質であるTert−ブチル((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート(4.314g、12.1mmol)をメタノール 150lに部分的に溶解させた。バイアルをアルゴンでフラッシングした。ナトリウムメトキシド溶液、メタノール中25(7.94g、8.4ml、36.7mmol)を滴下し、バイアルをアルゴンで再度フラッシングし、そして、閉じた。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。LC/MSは、依然として出発物質を示した。反応混合物を室温に冷却した。ナトリウムメトキシド溶液、メタノール中25%(2.65g、2.8ml、12.2mmol)を添加し、そして、反応混合物を85℃で更に6日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ISOLUTE HM-Nに吸着させ、そして、ヘプタン中0〜100% EtOAcを用いてシリカゲル 120gでクロマトグラフした。生成物を含有する全ての画分を合わせ、そして、濃縮して、オフホワイトの固形物として標題化合物(2.423g、7.25mmol、収率59.9%)を得た。MS ES+ (m/z): 335.2 [(M+H)+]。
(8エンド)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
Tert−ブチル((8−エンド)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート(500mg、1.5mmol)及びTFA(3.4g、2.3mL、29.9mmol)をDCM(10ml)中で合わせた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。LCMSチェックは、ほとんど生成物に変換されたことを示した。反応混合物を高真空下で蒸発させ、DCMに再溶解させ、そして、飽和K2CO3水溶液で1回洗浄した。水層をDCMで2回抽出した。水相をMeOH:DCM、5%で更に6回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固形物として(標題化合物(338mg、1.44mmol、収率96.5%)を得た。MS (ESI): m/z = 235.2 [M+H]+。
tert−ブチルN−[(8−エンド)−3−シアノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート
etOH(8ml)中のtert−ブチル(8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(400mg、1.77mmol)の薄黄色の溶液に、重炭酸ナトリウム(163mg、1.94mmol)、続いて、臭化シアン(206mg、102μl、1.94mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC及びDCMは、反応が完了したことを示した。懸濁物を濾取し、そして、少しのエタノールで洗浄した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、薄黄色の粉状物として標題化合物(376mg、1.5mmol、収率84.6%)を得た。MS ES+ (m/z): 252.2 [(M+H)+]。
(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
エタノール(5ml)中のtert−ブチル((8−エンド)−3−シアノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート(350mg、1.39mmol)の薄黄色の溶液に、N−ヒドロキシアセトアミジン(124mg、1.67mmol、Eq:1.2)を添加した。次いで、エタノール(1.5ml)に溶解した塩化亜鉛(228mg、1.67mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、37% HCl(348μl、4.18mmol)を添加し、そして、混合物を60℃で更に4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液 25mlにとり、そして、DCM(3×25ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%〜10% MeOH、最後にMeOH中7M NH3を使用した)によって精製して、オフホワイトの粉状物として標題化合物(242mg、1.16mmol、収率83.4%)を得た。MS ES+ (m/z): 209.1 [(M+H)+]。
3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
米国特許出願公開第2009/215759号明細書においてK.H. Baumannらによって記載されたようにして、化合物を調製した。
5−アミノ−2−(4−メチルイミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル
米国特許出願公開第2009/181965号明細書においてK.H. Baumannらによって記載されたようにして、物質を調製した。
3−メトキシ−4−(2−メチル−4−ピリジル)アニリン
化合物の合成は、米国特許出願公開第2010/89292号明細書、2010年においてH. J. Gijsenらによって記載されている。
2−[2−[[(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]アミノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
メチル2−アミノ−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキシラート
DMF(10.0ml)中の2−アミノ−6−クロロ−ニコチン酸メチルエステル(2g、10.75mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(3.01g、26.88mmol)及び(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(2.45g、21.50mmol)、続いて、Cu(I)Br(0.71g、5.37mmol)を0℃で添加した。反応混合物を120℃で48時間撹拌した。TLC/LC-MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をceliteで濾過し、そして、酢酸エチルで洗浄した。このようにして得られた酢酸エチルを水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。得られた粗化合物を、ヘキサン中20% 酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の固形物として標題化合物(1.25g、44%)を得た。MS ES+ (m/z): 264.8 [(M+H)+]。
2−(2−アミノ−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール
THF(10ml)中の2−アミノ−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(800mg、3.03mmol)の撹拌溶液に、−25℃で臭化メチルマグネシウム(6.6ml)を添加した。得られた反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、25℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。粗物質を、20% 酢酸エチル及びヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、液状物として標題化合物(580mg、72%)を得た。MS ES+ (m/z): 264.8 [(M+H)+]。
エチルN−{[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−2−イル]カルバモチオイル}カルバマート
ジオキサン(12ml)中の2−(2−アミノ−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(2.0g、7.576mmol)の撹拌溶液に、25℃でエトキシカルボニル−イソチオシアナート(1.7g、15.15mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC及びLCMSは、出発物質の生成物が形成されたことを示した。溶媒を蒸発させ、トルエン(3×20ml)と共沸させた。薄茶色の固形物として得られる粗生成物(粗物質 2.2g)を次の工程でそのまま使用した。MS ES+ (m/z): 395.6 [(M+H)+]。
2−(2−アミノ−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
エタノール(12ml)中のエチルN−{[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−2−イル]カルバモチオイル}カルバマート(2.1g、5.316mmol)の撹拌溶液に、0℃でヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.92g、13.29mmol)及びDIPEA(3.76ml、21.26mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流させた。反応塊を真空下で濃縮して粗物質粗を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物として標題化合物(1.1g、二段階収率50%)を得た。MS ES+ (m/z): 304.7 [(M+H)+]。
2−(2−ブロモ−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
水(3ml)中の2−(2−アミノ−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール(700mg、2.3mmol)の撹拌溶液に、47% HBr(3ml)、続いて、亜硝酸ナトリウム(317mg、水中4.60mmol、1ml)を0℃で10分間かけて添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで、Cu(II)B(776.7mg、3.46mmol)を0℃で添加し、そして、反応混合物を25℃で17時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル(3×70ml)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)、水(40ml)、及びブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(430mg、51%)を得た。MS ES+ (m/z): 367.8 [(M+H)+]。
2−[2−[[(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]アミノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(8.71mg、9.51μmol)を用いて、2−(2−ブロモ−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール(35mg、95.1μmol)、(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(20.8mg、95.1μmol)、中間体2.3、実施例4から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。標題化合物は、白色の泡状物として得られた(5mg、収率10.4%)。HR-MS ES+ (m/z): 506.2488 [(M+H)+]。
実施例22、工程6に記載のカップリング手順に従って、以下の表に含まれ、そして、以下に記載されるそれぞれの中間体3.5及び中間体2から、Buchwaldカップリングによって更なる誘導体を調製した:
4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリン
化合物の合成は、米国特許出願公開第2010/83141号明細書においてL.R. Marcinによって記載されている。
4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリン
化合物の合成は、米国特許出願公開第2010/83141号明細書においてL.R. Marcinによって記載されている。
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−ブロモ−8−イソプロピル−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
TFA(8ml)中の2−[2−ブロモ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−プロパン−2−オール、中間体3.5、実施例22、(500mg、1.64mmol)の撹拌溶液に、0℃でトリエチシラン(4ml)を添加した。得られた反応混合物を25℃で20時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用することによって、反応混合物のpHを8に調整した。水層を酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機層を水(25ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。粗化合物を、ヘキサン中10% 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物として所望の化合物(220mg、45%)を得た。MS ES+ (m/z): 351.9 [(M+H)+]。
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(10.4mg、11.4μmol)を用いて、2−ブロモ−8−(プロパン−2−イル)−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(35mg、95.1μmol)、(8−エンド)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(40mg、114μmol)(中間体2.5、実施例6)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。標題化合物は、白色の固形物として得られた(48mg、収率83.3%)。MS ES+ (m/z): 505.3 [(M+H)+]。
実施例28、工程2に記載のカップリング手順に従って、以下の表に含まれ、そして、以下に記載されるそれぞれの中間体3.6及び中間体2から、Buchwaldカップリングによって更なる誘導体を調製した:
Tert−ブチルN−[(8エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート
エタノール(10ml)中のtert−ブチル(8エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(200mg、884μmol)の溶液に、トリエチルアミン(358mg、493μl、3.53mmol)、続いて、2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(288mg、1.77mmol)を添加した。反応混合物を130℃で12時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、そして、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%〜5% MeOH)によって精製して、白色の固形物として標題(230mg、収率84.4%)を得た。
MS ES+ (m/z): 309.2 [(M+H)+]
(8エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン
ジクロロメタン(6ml)中のtert−ブチル(8エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(230mg、746μmol)の薄黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸(850mg、575μl、7.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。TFA(85.0mg、57.5μl、746μmol)を添加し、そして、混合物を3時間更に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をイオン交換カラムクロマトグラフィー(Si-SCX-2、10g、MeOHで洗浄、及びMeOH(NH3、7M)で遊離)によって精製して、薄黄色の固形物として標題化合物(124.5mg、収率80.2%)を得た。MS ES+ (m/z): 209.1 [(M+H)+]
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−8−(トリフルオロメチル)−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
28% アンモニア水(400ml)中の2,6−ジクロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(30g、139.53mmol)を90℃のオートクレーブ内で24時間加熱した。反応塊をRTにし、水(200ml)で希釈し、そして、水層をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250ml)で洗浄し、乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質を、溶出液として0〜5% EtOAc−ヘキサンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(4g、14.6%)を得た。
3−(トリフルオロメチル)−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−2−アミン
DMF(10ml)中の6−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(2g、10.753mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.4g、21.50mmol)及び(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(2.45g、21.50mmol)、続いて、Cu(I)Br(0.7g、21.50mmol)をアルゴン下25℃で添加した。反応混合物を120℃で48時間(TLC/LC-MSが所望の生成物の形成を示したので)撹拌した。反応混合物をcelite床で濾過し、そして、酢酸エチルで洗浄した。得られた酢酸エチルを水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。得られた粗物質を、ヘキサン中20% 酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の固形物として標題化合物(1.2g、42%)を得た。MS ES+ (m/z): 264.7 [(M+H)+]
エチルN−{[3−(トリフルオロメチル)−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−2−イル]カルバモチオイル}カルバマート
ジオキサン(2ml)中の3−トリフルオロメチル−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−イルアミン(1.0g、3.663mmol)の撹拌溶液に、エトキシカルボニル−イソチオシアナート(0.82mg、7.326mmol)を25℃で添加した。得られた反応混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC及びLCMSは、生成物が形成されたことを示した。溶媒を蒸発させ、そして、得られた粗物質をトルエン(3×20ml)と共沸させて、粘着性の固形物として標題化合物(1.2g、粗)を得、これを精製することなく次の工程でそのまま使用した。MS ES+ (m/z): 405.8[(M+H)+]
8−(トリフルオロメチル)−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
エタノール(5ml)中のエチルN−{[3−(トリフルオロメチル)−6−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}ピリジン−2−イル]カルバモ−チオニル}−カルバマート(1.25g、0.445mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.51g、7.40mmol)及びDIPEA(2.1ml、11.85mmol)を25℃で添加した。得られた反応混合物を4時間還流させた。次いで、それを減圧下で濃縮して粗物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(800mg、二段階収率68%)を得た。MS ES+ (m/z): 315.3[(M+H)+]
2−ブロモ−8−(トリフルオロメチル)−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
水(5ml)中の8−トリフルオロメチル−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(800mg、2.548mmol)の撹拌溶液に、47% HBr(5ml)、続いて、亜硝酸ナトリウム(351mg、5.09mmol)を0℃で10分間にわたって添加した。反応塊を20分間撹拌し、Cu(II)Br(852mg、3.822mmol)を添加し、次いで、混合物を25℃で17時間撹拌した。それを酢酸エチル(3×70ml)で抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)、水(40ml)、及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これをヘキサン中20% 酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の固形物として標題化合物(700mg、72%)を得た。MS ES+ (m/z): 379.7[(M+H)+]
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−8−(トリフルオロメチル)−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(10.9mg、11.9μmol)を用いて、2−ブロモ−8−(トリフルオロメチル)−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(45mg、119μmol)、3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン(24.3mg、119μmol)(中間体2.01、実施例19)から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの固形物として得られた(10.5mg、収率17.6%)。HR-MS ES+ (m/z): 502.1436 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−8−(トリフルオロメチル)−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
120℃のマイクロウェーブ中、20分間、ナトリウムtert−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Pd2(dba)3.CHCl3(9.16mg、10μmol)を用いて、2−ブロモ−8−(トリフルオロメチル)−5−{[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]オキシ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(37.8mg、100μmol)、中間体3.7、実施例34、4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリン(22.4mg、100μmol)、実施例25で使用した中間体2.04から、実施例1と同様のBuchwaldカップリングによって、標題化合物を調製した。それは、オフホワイトの固形物として得られた(4.5mg、収率8.64%)。HR-MS ES+ (m/z): 521.0924 [(M+H)+]。
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異(K595N/M596L)を有するヒトAPP695を過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、の10% FCS、0.2mg/L ハイグロマイシンBを含有するIMDM培地中、96ウェルプレートにおいて、30,000細胞/ウェル/100μlでプレーティングし、そして、37℃、5% CO2でインキュベートした。
プレーティングの3〜4時間後、化合物を培地で希釈し、そして、1.5倍濃縮物として50μlを添加して最終濃度に到達させる。化合物インキュベーションを24時間実施する。最終用量は、典型的には、1/2対数ずつ(half-log steps)4μMから0.0013μMまでに及び、その結果、8点用量応答曲線が得られる。
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Me2SOの最終濃度は、0.4%であった。
37℃、5% CO2でインキュベートした後、AlphaLisaアッセイキット(Human Amyloid beta 1-42 Kit:カタログ番号AL203C、Perkin Elmer)によって、分泌されたAβ42の定量に、上清を供した。細胞培養上清 20μlをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisa結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体との混合物 10μlを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で3時間インキュベートした。ドナービーズ 20μlを更に添加した後、アッセイプレートを直接光に曝露することなく、室温で一定に振盪しながら30分間インキュベートした。次いで、680nmで励起し570nmで発光するビルトインプログラムを使用して、Paradigm AlphaLisa Readerでアッセイプレートを読み取った。
次いで、測定されたシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア(IDBS)を使用する非線形回帰フィット分析によってAβ42分泌の阻害についてのIC50値を計算した。
製造手順
1. 品目1、2、3、及び4を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
2. 50℃で顆粒を乾燥させる。
3. 顆粒を好適な粉砕装置に通す。
4. 品目5を添加し、そして、3分間混合し;好適なプレスで圧縮する。
1. 品目1、2、及び3を好適なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4及び5を添加し、そして、3分間混合する。
3. 好適なカプセルに充填する。
Claims (15)
- 式
(式中、
HetArは、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘタリール基であり;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり;
R2は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり;
Yは、
であり;
R4は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はCNである)
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体。 - 請求項2記載の式IAの化合物であって、
5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−メチル−N−((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
2−(2−(((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−((8エンド)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−[2−[[(8エンド)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]アミノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
2−[2−[[(8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]アミノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−((8エンド)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8エンド)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−イソプロピル−5−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−[(8エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
8−イソプロピル−N−[(8エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
である、化合物。 - 請求項1記載の式IB
(式中、
HetArは、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘタリール基であり;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり;
R2は、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり;
R4は、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はCNである)
の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体。 - 請求項4記載の式IBの化合物であって、
2−(2−((3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロパン−2−オール
N−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−イソプロピル−N−(3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
5−((8−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル
8−イソプロピル−N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
2−[2−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
2−[2−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
2−[2−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリノ]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]プロパン−2−オール
5−[[8−(1−ヒドロキシ−1− −[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルイミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル
8−イソプロピル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−8−(トリフルオロメチル)−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−8−(トリフルオロメチル)−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
である、化合物。 - 請求項6記載のプロセスによって調製される、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の1つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー(dementia pugilistica)、又はダウン症候群を処置するための、請求項8記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー(dementia pugilistica)、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項の化合物の使用。
- 処置活性物質として用いるための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー(dementia pugilistica)、又はダウン症候群を処置するための請求項1〜5のいずれか一項の化合物の使用。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー(dementia pugilistica)、又はダウン症候群を処置するための、請求項1〜5のいずれか一項の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、パンチドランカー(dementia pugilistica)、又はダウン症候群を処置するための方法であって、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 本明細書に記載される発明。
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