TW201927778A - 作為lpa拮抗劑之環己基酸三唑唑類 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物：
，
或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中所有變量係如本文所定義。該等化合物係選擇性LPA受體抑制劑。

Description

作為LPA拮抗劑之環己基酸三唑唑類
本發明係關於新穎經取代三唑化合物、含有其之組合物及使用其(例如)治療與一或多種溶血磷脂酸(LPA)受體有關之病症之方法。
溶血磷脂係膜源生物活性脂質介體，醫學上最重要者之一係溶血磷脂酸(LPA)。LPA並非單一分子實體，而係含有具有不同長度及飽和度之脂肪酸之內源性結構變體之集合體(Fujiwara等人，J Biol. Chem. ,2005 ,280 , 35038-35050)。LPA之結構主鏈係衍生自基於甘油之磷脂，例如磷脂醯膽鹼(PC)或磷脂酸(PA)。
LPA係生物活性脂質(信號傳導脂質)，其藉由結合至相同種類之7-跨膜結構域G蛋白偶合(GPCR)受體來調控各種細胞信號傳導路徑(Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors,Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry ,2013 , Wiley；ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y.等人，Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013 ,1831 , 86-92)。當前已知LPA受體指定為LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 及LPA6 (Choi, J. W.,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010,50 , 157-186；Kihara, Y.等人，Br. J. Pharmacol ., 2014,171 , 3575-3594)。
LPA長期以來稱為真核細胞及原核細胞中之磷脂生物合成之前體，但LPA最近僅呈現為由活化細胞、尤其血小板快速產生及釋放以藉由作用於特定細胞表面受體來影響靶細胞之信號傳導分子(例如參見Moolenaar等人，BioEssays ,2004 ,26 , 870-881及 van Leewen等人，Biochem. Soc. Trans .,2003 ,31 , 1209-1212)。除在內質網中合成並處理成較複雜磷脂外，可經由在細胞活化後水解預存在磷脂來生成LPA；舉例而言，sn-2位通常因去醯化而缺少脂肪酸殘基，從而僅留下酯化成脂肪酸之sn-1羥基。此外，LPA產生中之關鍵酶係自分泌運動因子(lysoPLD/NPP2)，其可為致癌基因之產物，此乃因許多腫瘤類型上調自分泌運動因子(Brindley, D.,J. Cell Biochem. 2004 ,92 , 900-12)。已報導人類血漿及血清以及人類支氣管肺泡灌洗液(BALF)中之LPA濃度，包含使用敏感且特定之LC/MS及LC/MS/MS程序進行測定(Baker等人，Anal. Biochem., 2001 ,292 , 287-295；Onorato等人，J. Lipid Res., 2014 ,55 , 1784-1796)。
LPA影響寬範圍之生物反應，包含誘導細胞增殖、刺激細胞遷移及神經突回縮、間隙連接閉合及甚至黏菌趨化(Goetzl,等人，Scientific World J., 2002 ,2, 324-338；Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors,Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry ,2013 , Wiley；ISBN: 978-0-470-56905-4)。隨著測試愈來愈多之細胞系統之LPA反應性，關於LPA生物學之知識體繼續發展。舉例而言，現已知，除刺激細胞生長及增殖外，LPA亦促進細胞張力及細胞表面纖連蛋白結合(其係傷口修復及再生中之重要事件) (Moolenaar等人，BioEssays ,2004 ,26 , 870-881)。最近，抗細胞凋亡活性亦歸因於LPA，且最近報告，PPARγ係LPA之受體/靶(Simon等人，J. Biol. Chem, 2005 ,280 , 14656-14662)。
纖維化係不受控組織癒合過程之結果，該過程引起細胞外基質(ECM)之過量累積及不充分吸收且最終造成終端器官衰竭(Rockey, D. C.等人，New Engl. J. Med., 2015 ,372 , 1138-1149)。已報導，LPA1 受體過度表現於特發性肺纖維化(IPF)患者中。LPA1 受體剔除小鼠可免於博來黴素(bleomycin)誘導之肺纖維化(Tager等人，Nature Med. ,2008 ,14 , 45-54)。已展示，LPA1 拮抗劑BMS-986020在26週臨床試驗中於IPF患者中顯著減小FVC (用力肺活量)下降速率(Palmer等人，Chest ,2018 ,154 , 1061-1069)。LPA路徑抑制劑(例如LPA1 拮抗劑)展示為化學預防抗纖維化劑以治療大鼠模型中之肝細胞癌(Nakagawa等人，Cancer Cell, 2016, 30, 879-890)。
因此，拮抗LPA1 受體可用於治療纖維化(例如肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈纖維化及全身性硬化)及由此源自纖維化之疾病(肺纖維化-特發性肺纖維化[IPF]、肝纖維化-非酒精性脂肪性肝炎[NASH]、腎纖維化-糖尿病性腎病變、全身性硬化-硬皮病等)。
本發明提供新穎經取代三唑化合物(包含其立體異構體、互變異構體及醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，其可用作針對一或多種溶血磷脂酸(LPA)受體、尤其LPA1受體之拮抗劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療其中LPA發揮作用之病狀。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用以製造用於治療其中抑制LPA之生理學活性較為有用之病狀之藥劑，該病狀係(例如)其中LPA受體參與、涉及疾病之病因或病理學或另外與至少一種疾病症狀有關之疾病。
在另一態樣中，本發明係關於治療以下疾病之方法：器官(肝、腎、肺、心臟及諸如此類以及皮膚)纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能減退、肝血流病症及諸如此類)、細胞增殖性疾病[癌症(實體腫瘤、實體腫瘤轉移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)及諸如此類)及癌細胞侵襲性轉移及諸如此類]、發炎性疾病(牛皮癬、腎病變、肺炎及諸如此類)、胃腸道疾病(刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、異常胰臟分泌及諸如此類)、腎疾病、泌尿道相關疾病(良性前列腺增生或與神經病性膀胱病有關之症狀)、骨髓腫瘤、椎間盤突出、脊椎管狹窄症、源自糖尿病之症狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞及諸如此類)、下泌尿道之發炎性疾病、排尿障礙、尿頻及諸如此類)、胰臟病、異常血管生成相關疾病(動脈阻塞及諸如此類)、硬皮症、腦相關疾病(腦梗塞、腦出血及諸如此類)、神經病性疼痛、周邊神經病變及諸如此類、眼部疾病(年齡相關性黃斑退化(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天皰瘡、青光眼過濾性手術結疤及諸如此類)。
在另一態樣中，本發明係關於治療至少一種LPA受體由LPA活化後促成疾病、病症或病狀之症狀或進展之疾病、病症或病狀之方法。該等疾病、病症或病狀可源自基因、醫源性、免疫學、感染性、代謝、致癌性、毒性、手術及/或創傷性病因中之一或多者。
在另一態樣中，本發明係關於治療腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、動脈纖維化及全身性硬化之方法，其包括向需要該治療之患者投與如上文所闡述之本發明化合物。
在一態樣中，本發明提供本文所闡述之包括LPA受體拮抗劑、尤其LPA1拮抗劑之方法、化合物、醫藥組合物及藥劑。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種、較佳地一至兩種其他藥劑組合使用。
下文之揭示內容將以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
I. 本發明化合物
在一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：
,
或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
X1 、X2 、X3 及X4 各自獨立地係CR5 或N；條件係X1 、X2 、X3 或X4 中之不超過兩者係N；
Q1 、Q2 及Q3 中之一者係NR6 ，且其他兩者係N；且虛線圓表示形成芳香族環之可選鍵；
L係共價鍵或經0至4個R7 取代之C1-4 伸烷基；
Z係CHR8a 、NR8b 或O；
Y環係唑部分或含有一個氮原子(作為環之一部分)及至少一個選自氮、氧及硫之其他雜原子(作為環之一部分)之5員雜環基；且術語「唑」係指含有一個氮原子(作為環之一部分)及至少一個選自氮、氧及硫之其他雜原子(作為環之一部分)之5員雜芳基；
R1 係(-CH2 )a R9 ；
a係0或1之整數；
R2 各自獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基或鹵代烷氧基；
n係0、1或2之整數；
R3 係鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-OC(O)NRc Rc 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 、-NRb C(NRb )NRc Rc 、C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基(完全或部分地氘化)、C2-6 烯基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 雜烷基、6至10員芳基、芳基烷基、5至10員雜芳基、雜芳基烷基、經0至1個=CH2 取代之3至8員碳環基、碳環基烷基、4至8員雜環基或雜環基烷基；其中烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra (自身或作為另一基團之一部分)各自獨立地經0至5個Rd 取代；
Ra 係選自C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基(完全或部分地氘化)、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基；
Rb 各自獨立地係氫或Ra ；
Rc 各自獨立地係Rb ；或替代地，兩個Rc 與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基；
Rd 各自獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基胺基、烷氧基烷基胺基、鹵代烷氧基烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 及-NRb C(NRb )NRc Rc ；或替代地烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上之一或兩個Rd 與Rd 所連接之原子一起形成環狀或橋部分；
R4 各自獨立地係鹵基、羥基、胺基、氰基、-C(O)NH2 、-C(O)NR12a R12b 、C(O)OR12a 、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-4 烷氧基、側氧基(=O)或亞胺基(=NH)；或替代地R3 及R4 與其所連接之原子一起形成環狀部分(碳環基或雜環基)；
m係0、1或2之整數；
R5 係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；
R6 係氫、C1-6 烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；
R7 係鹵基、側氧基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；
R8a 係氫、鹵基、氰基或C1-4 烷基；
R8b 係氫或C1-4 烷基；
R9 係選自-CN、-C(O)OR10 、-C(O)NR11a R11b 、

Re 係C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基或鹵代烷氧基烷基；
R10 係氫或C1-10 烷基；
R11a 及R11b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；
R12a 係C1-4 烷基；且
R12b 係氫或C1-4 烷基。
在式(I)之一實施例中，R3 係鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-OC(O)NRc Rc 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 、-NRb C(NRb )NRc Rc 、C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基(完全或部分地氘化)、C1-6 鹵代烷基、C1-6 雜烷基、6至10員芳基、芳基烷基、5至10員雜芳基、雜芳基烷基、3至8員碳環基、碳環基烷基、4至8員雜環基或雜環基烷基；其中烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra (自身或作為另一基團之一部分)各自獨立地經0至5個Rd 取代。
在式(I)之一實施例中，X2 係CR5 ，其中R5 係氫或C1-4 烷基(例如甲基)。
在式(I)之前述實施例中之任一者中，R6 係氫或C1-6 烷基。
在式(I)之前述實施例中之任一者中，
部分係
或。
在式(I)之前述實施例中之任一者中，
部分係
或；
Y1 、Y2a 及Y3a 各自獨立地選自C或N；且虛線圓表示可選鍵；其中藉由(Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )形成之5員環可為芳香族或非芳香族；
Y2 、Y3 、Y4 及Y5 各自獨立地選自C、CR4a 、N、NR4b 、S或O；條件係(1) (Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )中之至少一者或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )中之至少一者係N或NR4b ，且(2) (Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )中之至少一者或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )中之至少一者係C或CR4a ；
R4a 各自獨立地係氫、鹵基、側氧基、亞胺基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-4 烷氧基；且
R4b 各自獨立地係氫或C1-4 烷基。
在式(I)之前述實施例中之任一者中，
R3 係鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、6至10員芳基、芳基烷基、5至10員雜芳基、雜芳基烷基、3至8員碳環基、碳環基烷基、4至8員雜環基或雜環基烷基；其中烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra (自身或作為另一基團之一部分)各自獨立地經0至5個Rd 取代，
Ra 係選自C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基；
Rb 各自獨立地係氫或Ra ；
Rc 各自獨立地係Rb ；或替代地，兩個Rc 與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基；
Rd 各自獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基胺基、烷氧基烷基胺基、鹵代烷氧基烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上之一或兩個Rd 與Rd 所連接之原子一起形成環狀或橋部分。
在式(I)之前述實施例中之任一者中，化合物係由式(IIa)或(IIb)代表：
或，
Y1 、Y2a 及Y3a 各自獨立地選自C或N；
Y2 、Y3 、Y4 及Y5 各自獨立地選自C、CR4a 、N、NR4b 、S或O；條件係(Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )中之至少一者或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )中之至少一者係N或NR4b ；且虛線圓表示可選鍵；其中由(Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )形成之5員環可為芳香族或非芳香族；
R4a 各自獨立地係氫、鹵基、羥基、氰基、-C(O)NH2 、-C(O)NR12a R12b 、C(O)OR12a 、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-4 烷氧基、側氧基或亞胺基；或替代地，R3 及R4a 與其所連接之原子一起形成環狀部分(碳環基或雜環基)；
R12a 係C1-4 烷基；
R12b 係氫或C1-4 烷基；
R4b 各自獨立地係氫或C1-4 烷基；
R7a 各自獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；
f係0、1或2之整數；
Z係CH2 或NR8b ；條件係在Z係NR8b 時，Y1 係C；
n為0或1；
R6 係C1-4 烷基；且
R1 、R2 、n、R3 、R6 、R8b 、X1 、X2 、X3 及X4 與上文所定義相同。
在式(IIa)或(IIb)之一實施例中，X1 係CR5 ，其中R5 係氫或C1-4 烷基。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，X3 係N。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係選自
；
R5a 各自獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；且
d係0、1或2之整數。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係

；且
Y2 、Y4 及Y5 各自獨立地係C、CR4a 、N、O或S。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係

R4 係甲基、Cl或F。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係或；且
Y3 、Y4 及Y5 各自獨立地係C、N、O或S。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係或。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係或。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，R7a 係氫。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，R1 係CO2 H。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，R2 係氫。
在式(IIa)或(IIb)之前述實施例中之任一者中，化合物係由式(IIIa)或(IIIb)代表：
或，
Y1 及Y3a 各自獨立地選自C或N；
Y2 、Y4 及Y5 各自獨立地選自C、CR4a 、N、S或O；條件係Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 中之至少一者係N或NR4b ；且虛線圓表示形成芳香族環之可選鍵；
R2a 係氫、氯、氟或C1-4 烷基；
R4a 各自獨立地係氫、鹵基、羥基、氰基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR、C(O)OR、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基或C1-4 烷氧基；
R4b 各自獨立地係氫或C1-4 烷基；
R5 係氫或C1-4 烷基；且
R6 係C1-4 烷基(例如甲基)；且
R1 、R3 、X2 、X3 及X4 與上文所定義相同。
在式(IIIa)或(IIIb)之一實施例中，兩個Rd 在連接至環烷基或雜環基時與其所連接之原子一起形成橋部分。
在式(IIIa)或(IIIb)之另一實施例中，R3 及R4a 與其所連接之原子一起形成單環或雙環部分。在一實施例中，雙環部分係雜環基。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，部分係選自
；
其中楔形代表朝向觀察者之鍵且虛線代表遠離觀察者之鍵。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，R1 係CO2 H。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係；且
R5 係氫、甲基或乙基。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係
或；且
Y2 、Y4 及Y5 各自獨立地係C、N、O或S。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，
部分係
。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，
R3 係鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 雜烷基、6至10員芳基、芳基烷基、5至10員雜芳基、雜芳基烷基、3至8員碳環基、碳環基烷基、4至8員雜環基或雜環基烷基；其中烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra (自身或作為另一基團之一部分)各自獨立地經0至5個Rd 取代；
Ra 係選自C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基；
Rb 各自獨立地係氫或Ra ；
Rc 各自獨立地係Rb ；或替代地，兩個Rc 與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基；
Rd 各自獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基胺基、烷氧基烷基胺基、鹵代烷氧基烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上之一或兩個Rd 與Rd 所連接之原子一起形成環狀或橋部分。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，R3 係C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、氘化C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-S-(C1-6 烷基)、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、苯基、(含有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子之5或6員雜芳基)、-(C1-3 伸烷基)-(C3-6 環烷基)、-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-(C1-3 伸烷基)-(4至6員雜環基)、-O-(C3-6 環烷基)、-O-(4至6員雜環基)、-O-苯基、-O-(含有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子之5或6員雜芳基)、-O-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C1-3 伸烷基)-(C3-6 環烷基)、-NH-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-NH-(C1-6 烷基)、-NH-(C1-6 鹵代烷基)、-NH-苯基、-NH-(C3-6 環烷基)、-NH-(C1-3 伸烷基)-(C3-6 環烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ；且烷基、伸烷基、環烷基、苯基、雜環基及雜芳基(自身或作為另一基團之一部分)各自獨立地經0至3個Rd 取代；Rd 係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基或4至6員雜環基；R4a 係氫、氟、氯、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基或C1-4 烷氧基；且R4b 係氫。
在式(IIIa)或(IIIb)之前述實施例中之任一者中，R3 係C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、氘化C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-S-(C1-6 烷基)、C3-6 環烷基、苯基、吡啶基、-(C1-3 伸烷基)-(C3-6 環烷基)、-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C3-6 環烷基)、-O-苯基、-NH-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-NH-(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ；且烷基、伸烷基、環烷基、苯基及吡啶基(自身或作為另一基團之一部分)各自獨立地經0至3個Rd 取代。
在本發明之一實施例中，該化合物係選自如說明書中所闡述之任一實例或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自如說明書中所闡述之實例1至412或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自如說明書中所闡述之實例1至114或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之一實施例中，該化合物係選自：



或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自：

及
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自：
及
；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自：

及；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自：

及
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自：

及
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自：


及；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一實施例中，該化合物係選自：

及
；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一實施例中，本發明化合物之hLPA1 IC50 值≤ 5000 nM (使用LPA1 功能拮抗劑分析)；在另一實施例中，本發明化合物之hLPA1 IC50 值≤1000 nM；在另一實施例中，本發明化合物之hLPA1 IC50 值≤ 500 nM；在另一實施例中，本發明化合物之hLPA1 IC50 值≤ 200 nM；在另一實施例中，本發明化合物之hLPA1 IC50 值≤ 100 nM；在另一實施例中，本發明化合物之hLPA1 IC50 值≤ 50 nM。
II. 本發明之其他實施例
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係LPA1 之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係LPA2 之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係LPA3 之拮抗劑。
在一些實施例中，本文呈現選自式(I)化合物之活性代謝物、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之化合物。
在另一實施例中，本發明提供包括至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療與LPA受體介導之纖維化有關之病狀之方法，其包括向需要該治療之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。如中本文所使用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
在另一實施例中，本發明提供治療有需要之患者中與溶血磷脂酸受體1 (LPA1 )失調有關之疾病、病症或病狀之方法，其包括向患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在該方法之一實施例中，疾病、病症或病狀與病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆症或發炎性病症相關。在該方法之一實施例中，病理性纖維化係肺、肝、腎、心臟、真皮、眼部或胰臟之纖維化。在該方法之一實施例中，疾病、病症或病狀係特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化。在該方法之一實施例中，癌症係膀胱、血液、骨、腦、乳房、中樞神經系統、子宮頸、結腸、子宮內膜、食管、膽囊、生殖器、泌尿生殖道、頭部、腎、喉、肝、肺、肌肉組織、頸、口腔或鼻黏膜、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚、脾、小腸、大腸、胃、睪丸或甲狀腺之癌症。
在另一實施例中，本發明提供治療哺乳動物之纖維化之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在該方法之一實施例中，纖維化係特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化。
在另一實施例中，本發明提供治療哺乳動物之肺纖維化(特發性肺纖維化)、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化(非酒精性脂肪性肝炎)、皮膚纖維化、腸纖維化、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、癌症疼痛、腫瘤轉移、移植器官排斥、硬皮症、眼部纖維化、年齡相關性黃斑退化(AMD)、糖尿病性視網膜病變、膠原血管疾病、動脈粥樣硬化、雷諾現象(Raynaud’s phenomenon)或神經病性疼痛之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
如本文中使用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物、尤其人類之疾病狀態，且包含：(a)抑制該疾病狀態，亦即阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，亦即引起該疾病狀態消退。如本文中使用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」亦包含藉由向患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物來保護性治療疾病狀態以降低及/或最小化疾病狀態復發之風險及/或降低風險。基於已知與一般群體相比增加患有臨床疾病狀態之風險之因素來選擇該保護性療法之患者。對於保護性治療，可呈現或可尚未呈現該臨床疾病狀態之病狀。保護性治療可分為(a)初級預防及(b)二級預防。初級預防定義為治療以降低或最小化尚未呈現臨床疾病狀態之患者之疾病狀態的風險，而二級預防定義為最小化或降低相同或類似臨床疾病狀態之復發或第二次發生之風險。
在不背離本發明之精神或基本屬性之條件下，本發明可以其他特定形式體現。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身之獨立實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述另一實施例。
III. 化學
在說明書及隨附申請專利範圍通篇中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構體及光學異構體及其外消旋物(若存在該等異構體)。除非另外指示，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式皆在本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之多種幾何異構體，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E- 及Z- )幾何異構體且可分離成異構體混合物或經分離異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備。用於製備本發明化合物之所有製程及其中製得之中間體皆視為本發明之一部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)來分離。端視製程條件，本發明之最終產物係以游離(中性)或鹽形式獲得。該等最終產物之游離形式及鹽二者皆在本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化為另一種形式。可將游離鹼或酸轉化為鹽；可將鹽轉化為游離化合物或另一種鹽；可將本發明之異構體化合物混合物分離為個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此重排分子中原子之間之化學鍵。應理解，在所有互變異構體形式可存在之範圍內，其皆包含於本發明內。
術語「立體異構體」係指其原子在空間中之排列不同之相同成分之異構體。對映異構體及非對映異構體係立體異構體之實例。術語「對映異構體」係指一對互為鏡像且不可重迭之分子物質中之一者。術語「非對映異構體」係指並非鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種對映異構體物質組成之組合物，其中該組合物無光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基之構形。異構體描述語「R」及「S」如本文所闡述用於指示原子相對於核心分子之構形，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry , 68:2193-2222 (1996))。
術語「對掌性」係指分子之使得其不可能與其鏡像疊合之結構特性。術語「均勻對掌性」係指對映異構體純度之狀態。術語「光學活性」係指均勻對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物旋轉偏振光平面之程度。
如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包含具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。儘管「烷基」表示單價飽和脂肪族基團(例如乙基)，但「伸烷基」表示二價飽和脂肪族基團(例如伸乙基)。舉例而言，「C1 至C10 烷基」或「C1 ‑10 烷基」意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。「C1 至C10 伸烷基」或「C1 ‑10 伸烷基」意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 伸烷基。另外，舉例而言，「C1 至C6 烷基」或「C1-6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基；且「C1 至C6 伸烷基」或「C1-6 伸烷基」表示具有1至6個碳原子之伸烷基；且「C1 至C4 烷基」或「C1-4 烷基」表示具有1至4個碳原子之烷基；且「C1 至C4 伸烷基」或「C1-4 伸烷基」表示具有1至4個碳原子之伸烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫由另一化學基團代替。實例性烷基包含(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。另外，術語「烷基」 (自身或作為另一基團之一部分，例如烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基及鹵代烷氧基)可為具有1至4個碳原子或1至6個碳原子或1至10個碳原子之烷基。
「雜烷基」係指其中一或多個碳原子已經雜原子(例如O、N或S)代替之烷基。舉例而言，若烷基中連接至母體分子之碳原子經雜原子(例如O、N或S)代替，則所得雜烷基分別係烷氧基(例如-OCH3 等)、烷基胺基(例如-NHCH3 、N(CH3 )2 等)或硫基烷基(例如-SCH3 )。若烷基中連接至母體分子之非末端碳原子經雜原子(例如O、N或S)代替，則所得雜烷基分別係烷基醚(例如-CH2 CH2 -O-CH3 等)、烷基胺基烷基(例如-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等)或硫基烷基醚(例如-CH2 -S-CH3 )。若烷基之末端碳原子經雜原子(例如O、N或S)代替，則所得雜烷基分別係羥基烷基(例如-CH2 CH2 -OH)、胺基烷基(例如-CH2 NH2 )或烷基硫醇基團(例如-CH2 CH2 -SH)。雜烷基可具有(例如) 1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。C1 -C6 雜烷基意指具有1至6個碳原子之雜烷基。
「烯基」或「伸烯基」意欲包含具有直鏈或具支鏈構形且具有指定碳原子數及一或多個、較佳地一至兩個可存在於沿鏈之任一穩定點之碳-碳雙鍵之烴鏈。舉例而言，「C2 至C6 烯基」或「C2˗6 烯基」 (或伸烯基)意欲包含C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包含(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包含具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個、較佳地一至三個可在沿鏈任一穩定點存在之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2-6 炔基」 (或伸炔基)意欲包含C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
如本文中所使用，「芳基烷基」 (亦稱為芳烷基)、「雜芳基烷基」、「碳環基烷基」或「雜環基烷基」係指分別鍵結至碳原子、通常末端或sp3 碳原子之一個氫原子經芳基、雜芳基、碳環基或雜環基代替之非環狀烷基。典型芳基烷基包含(但不限於)苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基及諸如此類。芳基烷基、雜芳基烷基、碳環基烷基或雜環基烷基可包括4至20個碳原子及0至5個雜原子，舉例而言，烷基部分可含有1至6個碳原子。
本文所使用之術語「苄基」係指一個氫原子由苯基代替之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個以下基團、較佳地1至3個以下基團取代：OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 。「苄基」亦可由式「Bn」代表。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1 至C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」 (或烷基氧基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。實例性烷氧基包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫代烷氧基」代表指定數量之碳原子經由硫橋連接之如上文所定義之烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
本文所用之術語「烷醯基」或「烷基羰基」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指連接至羰基之烷基。舉例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-代表。「C1 至C6 烷基羰基」 (或烷基羰基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基-C(O)-基團。
本文所用之術語「烷基磺醯基」或「磺醯胺」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指連接至磺醯基之烷基或胺基。舉例而言，烷基磺醯基可由-S(O)2 R’代表，而磺醯胺可由-S(O)2 NRc Rd 代表。R’係C1 至C6 烷基；且Rc 及Rd 與下文針對「胺基」所定義相同。
本文所用之術語「胺基甲酸酯」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指連接至醯胺基之氧。舉例而言，胺基甲酸酯可由N(Rc Rd )-C(O)-O-代表，且Rc 及Rd 與下文針對「胺基」所定義相同。
本文所用之術語「醯胺基」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指連接至羰基之胺基。舉例而言，醯胺基可由N(Rc Rd )-C(O)-代表，且Rc 及Rd 與下文針對「胺基」所定義相同。
術語「胺基」定義為-NRc1 Rc2 ，其中Rc1 及Rc2 獨立地係H或C1-6 烷基；或替代地，Rc1 及Rc2 與其所連接之原子一起形成3至8員雜環，該雜環視情況經一或多個選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、烷氧基及胺基烷基之基團取代。在Rc1 或Rc2 (或其二者)係C1-6 烷基時，胺基亦可稱為烷基胺基。烷基胺基之實例包含(但不限於)甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基及諸如此類。在一實施例中，胺基係-NH2 。
術語「胺基烷基」係指一個氫原子由胺基代替之烷基。舉例而言，胺基烷基可由N(Rc1 Rc2 )-伸烷基-代表。「C1 至C6 胺基烷基」或「C1-6 胺基烷基」 (或胺基烷基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 胺基烷基。
本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指氯、溴、氟及碘，其中氯及氟較佳。
「鹵代烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經一或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。「C1 至C6 鹵代烷基」或「C1-6 鹵代烷基」 (或鹵代烷基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵代烷基。鹵代烷基之實例包含(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包含「氟烷基」，其意欲包含具有指定碳原子數且經一或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團二者。本文所用之術語「多鹵代烷基」係指包含2至9個、較佳地2至5個鹵基取代基(例如F或Cl，較佳係F)之如上文所定義之「烷基」，例如多氟烷基，例如CF3 CH2 、CF3 或CF3 CF2 CH2 。
「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」代表指定數量之碳原子經由氧橋附接之如上文所定義之鹵代烷基。舉例而言，「C1 至C6 鹵代烷氧基」或「C1-6 鹵代烷氧基」意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包含(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵代烷硫基」或「硫基鹵代烷基」表示指定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。本文所用之術語「多鹵代烷基氧基」係指包含2至9個、較佳地2至5個鹵基取代基(例如F或Cl，較佳係F)之如上文所定義之「烷氧基」或「烷基氧基」，例如聚氟烷氧基，例如CF3 CH2 O、CF3 O或CF3 CF2 CH2 O。
「羥基烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經一或多個羥基(OH)取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。「C1 至C6 羥基烷基」 (或羥基烷基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 羥基烷基。
術語「環烷基」係指環狀烷基，包含單環、雙環或多環系統。「C3 至C8 環烷基」或「C3˗8 環烷基」意欲包含C3 、C4 、C5 、C6 、C7 及C8 環烷基，包含單環、雙環及多環。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)以及螺及橋接環烷基包含於「環烷基」之定義中。
術語「環雜烷基」係指環狀雜烷基，包含單環、雙環或多環系統。「C3 至C7 環雜烷基」或「C3-7 環雜烷基」意欲包含C3 、C4 、C5 、C6 及C7 環烷基。實例性環雜烷基包含(但不限於)環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。具支鏈環雜烷基(例如六氫吡啶基甲基、六氫吡嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基(pyridinylmethyl)、吡啶基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基及吡嗪基甲基)包含於「環雜烷基」之定義中。
如本文中所使用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」欲指任何穩定之3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環烴環，或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其中之任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。該等碳環之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所展示，橋接環亦包含於碳環之定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環基」時，其意欲包含「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化為三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。
另外，本文所用之術語「碳環基」 (包含「環烷基」及「環烯基」) (單獨或作為另一基團之一部分)包含含有1至3個環之飽和或部分地不飽和(含有1或2個雙鍵)之環狀烴基團(包含單環烷基、雙環烷基及三環烷基)，其含有總共3至20個形成環之碳，較佳含有3至10個形成環之碳或3至6個碳，且其可稠合至1或2個芳香族環(如針對芳基所闡述)，包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環十二烷基、環己烯基、

該等基團中之任一者可視情況經1至4個諸如以下等取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側氧基、醯基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或任一烷基取代基。
如本文中所使用，術語「雙環碳環基」或「雙環碳環基團」欲指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定的9員或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處連接至其懸垂基團從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
如本文中所使用，本文所用之術語「芳基」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指單環或多環(包含雙環及三環)芳香族烴，包含(例如)苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分為人所熟知且闡述於(例如) Lewis, R.J.編輯，Hawley's Condensed Chemical Dictionary ，第13版，John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)中。在一實施例中，術語「芳基」表示在環部分中含有6至10個碳之單環及雙環芳香族基團(例如苯基或萘基，包含1-萘基及2-萘基)。舉例而言，「C6 或C10 芳基」或「C6-10 芳基」係指苯基及萘基。除非另外指定，否則「芳基」、「C6 或C10 芳基」、「C6-10 芳基」或「芳香族殘基」可未經取代或經1至5個選自-OH、-OCH3 、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2 、-NH2 、-N(CH3 )H、-N(CH3 )2 、-CF3 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-SCH3 、-S(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CO2 H及-CO2 CH3 之基團、較佳地1至3個基團取代。
本文所使用之術語「苄基」係指一個氫原子由苯基代替之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個以下基團、較佳地1至3個以下基團取代：OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 。
如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」欲指穩定之飽和或部分地不飽和3員、4員、5員、6員或7員單環或5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環(包含雙環及三環)雜環，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子；且包含任何其中任一上文所定義之雜環稠合至碳環或芳基(例如苯)環之多環基團。亦即，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」包含非芳香族環系統,例如雜環烷基及雜環烯基。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述雜環可在碳原子上或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，在雜環中S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子並不彼此毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子之總數量不超過1。雜環基之實例包含(但不限於)氮雜環丁基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、胡椒基、吡喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、嗎啉基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃。
如本文中所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」欲指穩定之9或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係各自稠合至第二環之5或6員單環芳香族環，其包括5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環。第二環係飽和、部分地不飽和或不飽和之5或6員單環，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(條件係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
雙環雜環基團可在任一雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳原子或氮原子上經取代。較佳地，在雜環中S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子並不彼此毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子之總數不大於1。雙環雜環基團之實例(但不限於) 1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
橋接環亦包含於雜環之定義中。在一或多個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳原子或氮原子時，出現橋接環。橋接環之實例包含(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化為三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。
如本文中所使用，術語「雜芳基」欲指包含至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環(包含雙環及三環)芳香族烴。雜芳基包含(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。
雜環之實例亦包含(但不限於)吖啶基、吖㖕基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫基呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、哢啉基、烷基、烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。
5員至10員雜芳基之實例包含(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫基呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5員至6員雜芳基之實例包含(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。在一些實施例中，雜芳基係選自苯并噻唑基、咪唑吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基及吲哚基。
除非另外指示，否則「碳環基」或「雜環基」包含一至三個稠合至碳環或雜環(例如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)之其他環，例如

且可視情況經由可用碳或氮原子(在適用時)經1、2或3個選自以下之基團取代：氫、鹵基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、胺基羰基芳基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基及芳基碸胺基羰基及/或本文所陳述之任一烷基取代基。
在術語烷基、烯基、炔基、環烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基中之任一者作為另一基團之一部分使用時，碳原子數及環成員與在術語自身之定義中者相同。舉例而言，烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基胺基、烷氧基烷基胺基、鹵代烷氧基烷基胺基、烷硫基及諸如此類各自獨立地含有與針對術語「烷基」所定義相同之碳原子數，例如1至4個碳原子、1至6個碳原子、1至10個碳原子等。類似地，環烷氧基、雜環基氧基、環烷基胺基、雜環基胺基、芳烷基胺基、芳基胺基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基及諸如此類各自獨立地含有與針對術語「環烷基」、「雜環基」、「芳基」及「雜芳基」所定義相同之環成員，例如3至6員、4至7員、6至10員、5至10員、5或6員等。
根據業內所用慣例，如本文之結構式中所用之指向粗線之鍵(例如)繪示作為部分或取代基與核心或主鏈結構之附接點之鍵。
根據業內所用慣例，結構式中之波浪或彎曲鍵(例如)用於繪示X’、Y’及Z’所附接之碳原子之立體中心且意欲代表單個圖中之兩種對映異構體。亦即，具有(例如)波浪鍵之結構式表示(個別地)對映異構體中之每一者(例如或)以及其外消旋混合物。在波浪或彎曲鍵連接至雙鍵(例如C=C或C=N)部分時，其包含順式或反式(或E -及Z -)幾何異構體或其混合物。
在本文中應理解，若碳環或雜環部分可經由不同環原子鍵結或另外附接至指定基質且不指示具體附接點，則意欲涵蓋所有可能點，不論經由碳原子或(例如)三價氮原子。舉例而言，術語「吡啶基」意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且術語「噻吩基」意指2-噻吩基或3-噻吩基，等等。
在鍵結至取代基之鍵展示為與連結環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指示該取代基中鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
熟習此項技術者將認識到，應選擇本發明化合物之取代基及其他部分以提供足夠穩定以提供可調配成可接受穩定醫藥組合物之醫藥上有用化合物之化合物。具有該穩定性之本發明化合物涵蓋於本發明範圍內。
術語「相對離子」係用於表示帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。術語「金屬離子」係指鹼金屬離子(例如鈉離子、鉀離子或鋰離子)及鹼土金屬離子(例如鎂離子及鈣離子)以及鋅離子及鋁離子。
如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子(連接至碳原子或雜原子)經非氫基團代替，條件係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。在取代基係側氧基(亦即=O)時，則原子上之2個氫被代替。側氧基取代基不存在於芳香族部分上。在提及環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(亦即在環內)。本文所用之環雙鍵係在兩個毗鄰環原子之間形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。涉及烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基及雜環基之術語「經取代」分別意指其中一或多個連接至碳或雜原子之氫原子各自獨立地經一或多個非氫取代基代替之烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基及雜環基。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情形下，該等氮原子可藉由使用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，所展示及主張之氮原子皆視為涵蓋所展示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
在任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義皆獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若某一基團展示為經0、1、2或3個R基團取代，則該基團在經0個R基團取代時未經取代，或經最多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立於R之定義進行選擇。
同樣，取代基及/或變量之組合僅在該組合可產生穩定化合物時才容許存在。
如本文中所使用，術語「互變異構體」係指化合物之一起平衡存在之兩種或更多種異構體中之每一者，且易於藉由分子內之原子或基團之遷移發生互變。舉例而言，熟習此項技術者易於理解，1,2,3-三唑以如上文所定義之兩種互變異構體形式存在：
。
因此，即使在結構僅繪示所有可能互變異構體之一時，本發明亦意欲涵蓋所有可能之互變異構體。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於係指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學判斷之範圍內，其適於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症，且與合理之益處/風險比相稱。
本發明化合物可以鹽形式存在，其亦在本發明範圍內。醫藥上可接受之鹽較佳。如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備該等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版，Mack Publishing Company，Easton, PA (1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
若本發明化合物具有(例如)至少一個鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。該等鹽係(例如)使用以下酸所形成：強無機酸，例如礦物酸(例如硫酸、磷酸或氫鹵酸)；有機羧酸，例如具有1至4個碳原子之烷烴羧酸(例如乙酸，其未經取代或經(例如)鹵素取代，如氯乙酸)、例如飽和或不飽和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或對苯二甲酸)、例如羥基羧酸(例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸)、例如胺基酸(例如天門冬胺酸或麩胺酸或離胺酸或精胺酸)或苯甲酸或有機磺酸(例如(C1 -C4 )烷基或芳基磺酸，其未經取代或經(例如)鹵素取代，例如甲基-磺酸或對甲苯-磺酸)。若期望，則亦可形成存在另一鹼性中心之相應酸加成鹽。具有至少一種酸基團(例如COOH)之本發明化合物亦可與鹼形成鹽。使用鹼形成之適宜鹽係(例如)金屬鹽(例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂之鹽)或使用氨或有機胺(例如嗎啉、硫嗎啉、六氫吡啶、吡咯啶、單-、二-或三低碳烷基胺(例如乙胺、第三丁基胺、二乙胺、二異丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基-丙基胺)或單-、二-或三羥基低碳烷基胺(例如單-、二-或三乙醇胺))形成之鹽。可另外形成相應內部鹽。亦包含不適用於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化式(I)之游離化合物或其醫藥上可接受之鹽之鹽。
含有鹼性基團之式(I)化合物之較佳鹽包含單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。
含有酸基團之式(I)化合物之較佳鹽包含鈉、鉀及鎂之鹽及醫藥上可接受之有機胺。
另外，式(I)化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即，式I化合物)之任一化合物係在本發明之範圍及精神內之前藥。前藥之各種形式在業內已眾所周知。該等前藥衍生物之實例可參見如下：
a) Bundgaard, H.編輯，Design of Prodrugs , Elsevier (1985)，及Widder, K.等人編輯，Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H.第5章，「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development ，第113-191頁，Krosgaard-Larsen, P.等人編輯，Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)；
d) Bundgaard, H.等人，J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)；及
e) Kakeya, N.等人，Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)。
本發明化合物含有可形成用作前藥之生理上可水解酯(亦即「前藥酯」)之羧基，該等前藥可在身體中水解以產生本發明化合物本身。本發明化合物之生理上可水解酯之實例包含C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1- 6 烷醯基氧基-C1-6 烷基(例如乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1 至C6 烷氧基羰基氧基- C1 至C6 烷基(例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基2-側氧基1,3-二氧雜環戊烯4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知之生理上可水解酯。該等酯可藉由已知之習用技術業內製得。可藉由採用熟習此項技術者已知之程序使本發明化合物之羧酸部分與烷基或芳基醇、鹵化物或磺酸酯進行反應來形成「前藥酯」。該等酯可藉由已知之習用技術業內製得。
前藥之製備在業內已眾所周知且闡述於(例如)以下文獻中：King, F.D.編輯，Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry , Academic Press, San Diego, CA (1999)。
本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。氘核中具有一個質子及一個中子且其質量為普通氫之兩倍。氘可表示為諸如「2 H」或「D」等符號。本文中之術語「氘代」本身或用於修飾化合物或基團時係指使用氘原子代替一或多個連接至碳之氫原子。碳同位素包含13 C及14 C。
經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所闡述方法類似之方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準品及試劑，或用於在活體內或活體外使結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲表示化合物足夠強健從而可自反應混合物中分離出達到可用純度，且可將其調配成有效治療劑。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2 H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(無論有機抑或無機)之物理締合。此物理締合包含氫鍵結。在某些情況下，舉例而言，在結晶固體之晶格中納入一或多種溶劑分子時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。實例性溶劑合物包含(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在業內已眾所周知。
縮寫
如本文所用之縮寫係如下文所定義：「1 ×」表示1次，「2 ×」表示2次，「3 ×」表示3次，「℃」表示攝氏度，「eq」表示當量，「g」表示克，「mg」表示毫克，「L」表示公升，「mL」表示毫升，「μL」表示微升，「N」表示當量濃度，「M」表示莫耳濃度，「mmol」表示毫莫耳，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「RT」表示滯留時間，「RBF」表示圓底燒瓶，「atm」表示大氣壓，「psi」表示磅/平方英吋，「conc.」表示濃縮物，「RCM」表示環合歧化，「sat」或「sat’d」表示飽和，「SFC」表示超臨界流體層析，「MW」表示分子量，「mp」表示熔點，「ee」表示對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」表示質譜，「ESI」表示電噴霧離子化質譜，「HR」表示高解析度，「HRMS」表示高解析度質譜，「LCMS」表示液相層析質譜，「HPLC」表示高壓液相層析，「RP HPLC」表示反相HPLC，「TLC」或「tlc」表示薄層層析，「NMR」表示核磁共振光譜，「nOe」表示核奧佛豪瑟效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1 H」表示質子，「δ」表示德爾塔，「s」表示單峰，「d」表示雙重峰，「t」表示三重峰，「q」表示四重峰，「m」表示多重峰，「br」表示寬峰，「Hz」表示赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟習之立體化學標識。
Ⅳ. 生物學
溶血磷脂係膜源生物活性脂質介體。溶血磷脂包含(但不限於)溶血磷脂酸(1-醯基-2-羥基-sn -甘油-3-磷酸酯；LPA)、神經鞘胺醇1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂醯膽鹼(LPC)及鞘胺醇基磷酸膽鹼(SPC)。溶血磷脂影響基本細胞功能，包含細胞增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態發生。該等功能影響許多生物過程，其包含神經發生、血管發生、傷口癒合、免疫及癌發生。
LPA經由特異性G蛋白-偶合受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌形式發揮作用。結合至同源GPCR之LPA (LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 、LPA6 )活化細胞內信號傳導路徑以產生各種生物反應。
與主要磷脂對應體(例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺及鞘磷脂)相比，溶血磷脂(例如LPA)係定量性次要脂質物質。LPA起到生物效應分子之作用，且具有多種生理學作用，例如(但不限於)對血壓、血小板活化及平滑肌收縮之效應，及各種細胞效應(其包含細胞生長、細胞變圓、神經突收縮及肌動蛋白應激纖維形成以及細胞遷移)。LPA之效應主要係受體調介性。
LPA活化LPA受體(LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 、LPA6 )可調介一系列下游信號傳導級聯。該等信號傳導級聯包含(但不限於)促細胞分裂原活化之蛋白質激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C (PLC)活化/Ca2+ 動員、花生四烯酸釋放、Akt/PKB活化及小GTPase、Rho、ROCK、Rac及Ras之活化。由LPA受體活化影響之其他路徑包含(但不限於)環狀腺苷單磷酸酯(cAMP)、細胞分裂週期42/GTP-結合蛋白(Cdc42)、原癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白質激酶Raf (c-RAF)、原癌基因酪胺酸-蛋白質激酶Src (c-src)、細胞外信號調控激酶(ERK)、成簇黏附激酶(FAK)、鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)、醣原合酶激酶3b (GSK3b)、c-jun胺基-末端激酶(JNK)、MEK、肌凝蛋白輕鏈II (MLC II)、核因子kB (NF-kB)、N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體活化、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白質激酶A (PKA)、蛋白質激酶C (PKC)、ras-相關C3肉毒桿菌毒素受質1 (RAC1)。實際路徑及所實現終點取決於一系列變量，其包含受體使用、細胞類型、受體或信號傳導蛋白之表現程度及LPA濃度。幾乎所有哺乳動物細胞、組織及器官皆共表現若干LPA受體亞型，此指示LPA受體以協同方式傳導信號。LPA1 、LPA2 及LPA3 共用高胺基酸序列相似性。
LPA係自活化血小板、活化脂肪細胞、神經元細胞及其他細胞類型所產生。血清LPA係藉由多個涉及單醯基甘油激酶、磷脂酶A1 、分泌性磷脂酶A2 及溶血磷脂酶D (lysoPLD)之酶促路徑(包含自分泌運動因子)所產生。若干酶涉及LPA降解：溶血磷脂酶、脂質磷酸鹽磷酸酶及LPA醯基轉移酶(例如胞吞蛋白)。人類血清中之LPA濃度估計為1-5 μM。血清LPA結合至白蛋白、低密度脂蛋白或其他蛋白質，此可保護LPA免於快速降解。具有不同醯基鏈長度及飽和度之LPA分子物質係天然的，包含1-棕櫚醯基(16:0)、1-棕櫚油醯基(16:1)、1-硬脂醯基(18:0)、1-油醯基(18:1)、1-亞油醯基(18:2)及1-花生四烯基(20:4) LPA。定量性次要烷基LPA具有之類似於醯基LPA生物活性，且不同LPA物質以不同效率活化LPA受體亞型。
LPA 受體
LPA1 (先前稱為VZG-1/EDG-2/mrec1.3)與三類G蛋白：Gi/o 、Gq 及G12/13 偶合。經由活化該等G蛋白，LPA經由LPA1 誘導多種細胞反應，包含(但不限於)：細胞增殖、血清反應元件(SRE)活化、促細胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制、磷脂酶C (PLC)活化、Ca2+ 動員、Akt活化及Rho活化。
在成年小鼠中觀察到LPA1 之廣泛表現，其中顯著存在於睪丸、腦、心臟、肺、小腸、胃、脾、胸腺及骨骼肌中。類似地，人類組織亦表現LPA1 ；其存在於腦、心臟、肺、胎盤、結腸、小腸、前列腺、睪丸、卵巢、胰臟、脾、腎、骨骼肌及胸腺中。
LPA2 (EDG-4)亦與三類G蛋白：Gi/o 、Gq 及G12/13 偶合以調介LPA誘導之細胞信號傳導。LPA2 表現觀察於成年小鼠之睪丸、腎、肺、胸腺、脾及胃以及人類睪丸、胰臟、前列腺、胸腺、脾及末梢血白血球中。LPA2 表現上調於各種癌細胞系中，且已觀察到若干在3'-未轉譯區中具有突變之人類LPA2 轉錄變體。LPA2 在小鼠中之靶向缺失尚未展示任何明顯表型異常，但已顯示在小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)之原代培養物中顯著損失正常LPA信號傳導(例如PLC活化、Ca2+ 動員及應力纖維形成)。lpa 1(-/-)lpa 2 (-/-)雙缺失小鼠之產生已揭示，許多LPA誘導之反應(其包含細胞增殖、AC抑制、PLC活化、Ca2+ 動員、JNK及Akt活化及應力纖維形成)在雙缺失MEF中不存在或嚴重減小。除AC抑制(AC抑制在LPA1 (-/-) MEF中幾乎廢除)外，所有該等反應在LPA1 (-/-)或LPA2 (-/-) MEF中僅部分地受影響。LPA2 有助於至少一些細胞類型中之正常LPA調介之信號傳導反應(Choi等人，Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539)。
LPA3 (EDG-7)與LPA1 及LPA2 之不同之處在於，其能夠與Gi/o 及Gq 偶合但不與G12/13 偶合，且對具有飽和醯基鏈之LPA物質之反應極小。LPA3 可調介LPA誘導之多效性信號傳導，包含PLC活化、Ca2+ 動員、AC抑制/活化及MAPK活化。LPA3 在神經母細胞瘤細胞中之過度表現會引起神經突延伸，而LPA1 或LPA2 之過度表現在經LPA刺激時則產生神經突收縮及細胞變圓。在成年小鼠之睪丸、腎、肺、小腸、心臟、胸腺及腦中觀察到LPA3 表現。在人類中，其發現於心臟、胰臟、前列腺、睪丸、肺、卵巢及腦(前額皮質、海馬體及杏仁體)中。
LPA4 (p2y9 /GPR23)與LPA1 、LPA2 及LPA3 相比具有不同序列且更類似於血小板活化因子(PAF)受體。LPA4 調介LPA誘導之Ca2+ 動員及cAMP累積，並且功能性偶合至G蛋白Gs用於AC活化以及偶合至其他G蛋白。LPA4 基因表現於卵巢、胰臟、胸腺、腎及骨骼肌中。
LPA5 (GPR92)係GPCR之嘌呤團簇之成員且在結構上與LPA4 最為密切相關。LPA5 表現於人類之心臟、胎盤、脾、腦、肺及腸中。LPA5 亦展示極高度地表現於胃腸道之CD8+淋巴球腔室中。
LPA6 (p2y5)係GPCR之嘌呤團簇之成員且在結構上與LPA4 最為密切相關。LPA6 係偶合至G12/13-Rho信號傳導路徑之LPA受體且表現於人類毛囊之根鞘內。
闡釋性生物活性
傷口癒合
正常傷口癒合高度協調之事件序列而發生，其中細胞、可溶性因子及基質組分協同作用以修復損傷。癒合反應可闡述為發生於4個寬重疊期中-止血、發炎、增殖及重塑。許多生長因子及細胞介素釋放於傷口部位中以引發傷口癒合過程並持續下去。
在受傷時，受損血管會活化血小板。經活化血小板在後續修復過程中藉由釋放生物活性介體以誘導細胞增殖、細胞遷移、凝血及血管生成而發揮關鍵作用。LPA係自經活化血小板釋放之一種該介體；此會誘導血小板聚集以及對周圍細胞(例如內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞及角質細胞)之促有絲分裂/遷移效應。
向小鼠中之皮膚傷口局部施加LPA可藉由增加細胞增殖/遷移來促進修復過程(傷口縫合及增加之新上皮厚度)，且並不影響繼發性發炎。
生長因子及細胞介素活化真皮纖維母細胞使得該等細胞隨後自傷口邊緣遷移至藉由纖維蛋白凝塊形成之臨時基質中，纖維母細胞在此處發生增殖且開始藉由分泌及組織特徵性真皮細胞外基質(ECM)來恢復真皮。傷口內增加數量之纖維母細胞及ECM之連續沈澱可藉由向新形成粒化組織施加小推移力來增強基質剛性。增加之機械應力以及轉變生長因子β (TGFβ)會誘導α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表現及纖維母細胞至肌纖維母細胞之後續轉變。肌纖維母細胞經由肌纖維母細胞收縮且經由產生ECM組分來促進粒化組織重塑。
LPA調控纖維母細胞在傷口癒合中之許多重要功能，包含增殖、遷移、分化及收縮。在傷口癒合中需要纖維母細胞增殖以填充開放性傷口。與之相比，纖維化之特徵在於肌纖維母細胞之強烈增殖及累積，肌纖維母細胞積極地合成ECM及促發炎性細胞介素。LPA可增加或阻抑傷口癒合中之重要細胞類型(例如上皮及內皮細胞(EC)、巨噬球、角質細胞及纖維母細胞)之增殖。LPA1 在LPA誘導之增殖中之作用提供於以下觀察中：自LPA1 受體缺失小鼠分離之纖維母細胞之LPA刺激性增殖有所減弱(Mills等人，Nat Rev. Cancer 2003；3: 582-591)。LPA誘導纖維母細胞黏附、遷移分化及收縮所需之細胞骨架變化。
纖維化
組織損傷會引發一系列複雜宿主傷口癒合反應；若成功，則該等反應會恢復正常之組織結構及功能。若不成功，則該等反應可引起組織纖維化及功能損失。
對於大部分器官及組織而言，纖維化發生涉及多個事件及因子。涉及纖維化發生之分子包含蛋白質或肽(促纖維化細胞介素、趨化介素、金屬蛋白酶等)及磷脂。涉及纖維化發生之磷脂包含血小板活化因子(PAF)、磷脂醯膽鹼、神經鞘胺醇-1磷酸鹽(S1P)及溶血磷脂酸(LPA)。
諸多肌營養不良之特徵在於進展性衰弱及肌肉組織萎縮以及廣泛纖維化。已展示，經培養肌母細胞之LPA處理會誘導顯著表現結締組織生長因子(CTGF)。CTGF隨後誘導膠原、纖連蛋白及整聯蛋白之表現且誘導該等肌母細胞之去分化。使用LPA處理各種細胞類型會誘導CTGF之可重現及高程度誘導(J.P. Pradere等人，LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis,J. Am. Soc. Nephrol . 18 (2007) 3110-3118；N. Wiedmaier等人，Int J Med Microbiol ; 298(3-4):231-43, 2008)。CTGF係促纖維化細胞介素，其在TGFβ下游且與其同時進行信號傳導。
已發現，藉由LPA處理可增加涉及發生牙齦纖維瘤病之發炎上皮細胞之CTGF表現(A. Kantarci,等人，J. Pathol . 210 (2006) 59-66)。
LPA與肝纖維化進展有關。在活體外，LPA誘導星形細胞及肝細胞增殖。該等活化細胞係負責累積肝中之ECM之主要細胞類型。另外，LPA血漿含量在齧齒類動物中之CCl4 誘導之肝纖維化期間或在人類中之C型肝炎病毒誘導之肝纖維化中有所升高(N. Watanabe等人，Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity,Life Sci . 81 (2007) 1009-1015；N.Watanabe等人，J. Clin. Gastroenterol . 41 (2007) 616-623)。
已報導，在注射博來黴素之兔及齧齒類動物中，支氣管肺泡灌洗液中之磷脂濃度有所增加(K. Kuroda等人，Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis,Inhal. Toxicol . 18 (2006) 389-393；K. Yasuda等人，Lung 172 (1994) 91-102)。
LPA與心臟病及心肌重塑有關。患者中之血清LPA含量在心肌梗塞之後有所增加且LPA刺激大鼠心臟纖維母細胞增殖及膠原產生(Chen 等人 ，FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737-45)。
肺纖維化
在肺中，損傷之異常傷口癒合反應有助於纖維化肺病之發病機制。纖維化肺病(例如特發性肺纖維化(IPF))具有較高之發病率及死亡率。
LPA係肺纖維化中之纖維母細胞募集之重要介體。LPA及LPA1 在肺纖維化中發揮關鍵致病作用。纖維母細胞化學吸引劑活性在患有肺纖維化之患者之肺中發揮重要作用。LPA1 -受體刺激之促纖維化效應係由LPA1 -受體調介之血管滲漏及增加之纖維母細胞募集來闡釋，二者皆係促纖維化事件。LPA-LPA1 路徑在IPF中發揮調介纖維母細胞遷移及血管滲漏之作用。最終結果為描述此纖維化病狀之異常癒合過程。
LPA1 受體係最高度表現於自IPF患者獲得之纖維母細胞上之LPA受體。另外，自IPF患者獲得之BAL誘導藉由雙重LPA1 - LPA3 受體拮抗劑Ki16425阻斷之人類胎兒肺纖母細胞趨化。在博來黴素誘導之肺損傷小鼠實驗模型中展示，支氣管肺泡灌洗試樣中之LPA含量高於未暴露對照。LPA1 剔除小鼠在博來黴素攻擊之後可免於纖維化且具有減小之纖維母細胞累積及血管滲漏。與健康對照相比，在患有IPF之人類個體中之支氣管肺泡灌洗試樣中觀察到高LPA含量。該等試樣中之增加之纖維母細胞趨化活性由Ki16425抑制，從而指示纖維母細胞遷移由LPA-LPA受體路徑調介(Tager等人，Nature Medicine ,2008 ,14 , 45-54)。
LPA-LPA1 路徑在肺纖維化中之纖維母細胞募集及血管滲漏中至關重要。
藉由αvβ6整聯蛋白活化潛伏性TGF-β在研發肺損傷及纖維化之發生中發揮關鍵作用(Munger 等人 ，Cell, 第96卷，319-328, 1999)。LPA誘導人類肺上皮細胞上之αvβ6調介之TGF-β活化(Xu 等人 ，Am. J. Pathology ,2009 ,174 , 1264-1279)。LPA誘導之αvβ6調介TGF-β活化係由LPA2 受體所調介。來自IPF患者之肺纖維化區域中之上皮細胞及間質細胞中之LPA2 受體表現大於正常人類肺組織。LPA-LPA2 路徑促進肺纖維化中之TGF-β路徑之活化。在一些實施例中，抑制LPA2 之化合物展示治療肺纖維化之效能。在一些實施例中，與僅抑制LPA1 或LPA2 之化合物相比，抑制LPA1 及LPA2 二者之化合物展示改進之治療肺纖維化之效能。
已展示，LPA1 拮抗劑BMS-986020在26週臨床試驗中於IPF患者中顯著減小FVC (用力肺活量)下降速率(Palmer等人，Chest ,2018 ,154 , 1061-1069)。
腎纖維化
LPA及LPA1 涉及腎纖維化之病因。LPA對腎小球系膜細胞之增殖及收縮具有效應且由此與增殖性腎小球性腎炎有關(C.N. Inoue等人，Clin. Sci . (Colch.)1999 ,96 , 431-436)。在腎纖維化[單側輸尿管堵塞(UUO)]之動物模型中發現，腎LPA受體表現於基礎條件下且表現順序為LPA2 ＞LPA3 =LPA1 ＞＞LPA4 。此模型以加速方式模擬腎纖維化(包含腎發炎、纖維母細胞活化及腎小管間質中之細胞外基質之累積)之發生。UUO顯著誘導LPA1 受體表現。此過程伴有來自腎外植體之條件化培養基中之腎LPA產生(增加3.3倍)。對側腎展現LPA釋放及LPA受體表現並無顯著變化。此展示，LPA作用在纖維化中之前體得以滿足：產生配體(LPA)且誘導一種其受體(LPA1 受體) (J.P. Pradere等人，Biochimica et Biophysica Acta ,2008 ,1781 , 582-587)。
在剔除LPA1 受體(LPA1 (−/−))之小鼠中，腎纖維化之發生顯著減弱。經LPA受體拮抗劑Ki16425治療之UUO小鼠極其類似於LPA1 (−/−)小鼠之特徵。
LPA可參與單核球/巨噬球之腹膜腔內累積且LPA可誘導促纖維化細胞介素CTGF在人類纖維母細胞之原代培養物中之表現(J.S. Koh等人，J. Clin. Invest .,1998 ,102 , 716-727)。
小鼠上皮腎細胞系之LPA處理(MCT)可誘導促纖維化細胞介素CTGF之表現快速增加。CTGF在UUO誘導之腎小管間質纖維化(TIF)中發揮關鍵作用，且涉及TGFβ之促纖維化活性。藉由使用LPA受體拮抗劑Ki16425共治療可幾乎完全阻抑此誘導。在一態樣中，腎中之LPA之促纖維化活性源自LPA對涉及CTGF誘導之腎細胞之直接作用。
肝纖維化
LPA涉及肝病及纖維化。在肝炎患者及與增加之纖維化相關之肝損傷之動物模型中，血漿LPA含量及血清自分泌運動因子(負責LPA產生之酶)有所升高。LPA亦調控肝細胞功能。LPA1 及LPA2 受體由小鼠肝星形細胞表現且LPA刺激肝肌纖維母細胞之遷移。
眼部纖維化
LPA涉及眼睛中之傷口癒合。LPA1 及LPA3 受體可檢測於正常兔角膜上皮細胞、角膜細胞及內皮細胞中且在損傷後角膜上皮細胞中之LPA1 及LPA3 表現有所增加。
LPA及其同系物存在於兔眼睛之房水及淚腺液中且兔角膜損傷模型中之該等含量有所增加。
LPA誘導兔角膜內皮及上皮細胞中之肌動蛋白應力纖維形成且促進收縮角膜纖維母細胞。LPA亦刺激人類視網膜色素上皮細胞之增殖。
心臟纖維化
LPA涉及心肌梗塞及心臟纖維化。患者中之血清LPA含量在心肌梗塞(MI)後有所增加且LPA刺激大鼠心臟纖維母細胞之增殖及膠原產生(纖維化)。LPA1 及LPA3 受體皆高度表現於人類心臟組織中。
纖維化治療
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療或預防哺乳動物之纖維化。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療哺乳動物中之器官或組織之纖維化。在一態樣中係預防哺乳動物之纖維化病狀之方法，該方法包括向處於發生一或多種纖維化病狀之風險下之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，哺乳動物已暴露於一或多種已知會增加器官或組織之纖維化風險之環境條件。在一態樣中，哺乳動物已暴露於一或多種已知會增加肺、肝或腎纖維化之風險之環境條件。在一態樣中，哺乳動物具有發生器官或組織纖維化之基因傾向。在一態樣中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與哺乳動物以預防或最小化損傷後結疤。在一態樣中，損傷包含手術。
本文所用之術語「纖維化」或「纖維化病症」係指與細胞及/或纖連蛋白及/或膠原之異常累積及/或增加之纖維母細胞募集有關之病狀，且包含(但不限於)個體器官或組織(例如心臟、腎、肝、關節、肺、胸膜組織、腹膜腔組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨骼和消化道)之纖維化。
涉及纖維化之實例性疾病、病症或病狀包含(但不限於)：與纖維化有關之肺病，例如特發性肺纖維化、繼發於全身性炎性疾病(例如類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡)之肺纖維化、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘導性纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、硬皮病、慢性氣喘、矽肺病、石棉誘導性肺或胸膜纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫(包含細菌肺炎誘導性、創傷誘導性、病毒肺炎誘導性、呼吸機誘導性、非肺敗血症誘導性及抽吸誘導性急性呼吸窘迫)；與損傷/纖維化有關之慢性腎病(腎纖維化)，例如繼發於全身性炎性疾病(例如狼瘡及硬皮病)之腎小球性腎炎、糖尿病、腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化、IgA腎病變、高血壓、同種移植排斥及奧爾波特症候群(Alport)；腸纖維化，例如硬皮症及輻射誘導性腸纖維化；肝纖維化，例如肝硬化、酒精誘導性肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘導性肝纖維化(例如慢性HCV感染)及自體免疫肝炎；頭頸纖維化，例如輻射誘導性頭頸纖維化；角膜結疤，例如LASIK(雷射輔助之原位角膜磨削術)、角膜移植及小樑切除術中之角膜結疤；肥大性結疤及瘢痕瘤，例如燒傷誘導性或手術中之肥大性結疤及瘢痕瘤；及其他纖維性疾病，例如類肉瘤病、硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、混合結締組織疾病及佩羅尼氏病(Peyronie's disease)。
在一態樣中，患有下列非限制性實例性疾病、病症或病狀之一之哺乳動物將受益於使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法：動脈粥樣硬化、血栓形成、心臟病、血管炎、瘢痕組織形成、再狹窄、靜脈炎、COPD (慢性阻塞性肺疾病)、肺高血壓、肺纖維化、肺發炎、腸黏連、膀胱纖維化及膀胱炎、鼻道纖維化、竇炎、由嗜中性球介導之發炎及由纖維母細胞介導之纖維化。
在一態樣中，向患有器官或組織纖維化或易於發生器官或組織纖維化之哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種用於治療纖維化之其他藥劑。在一態樣中，一或多種藥劑包含皮質類固醇。在一態樣中，一或多種藥劑包含免疫阻抑劑。在一態樣中，一或多種藥劑包含B細胞拮抗劑。在一態樣中，一或多種藥劑包含子宮珠蛋白。
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療哺乳動物之皮膚學病症。本文所用之術語「皮膚學病症」係指皮膚病症。該等皮膚學病症包含(但不限於)皮膚之增殖性或發炎性病症，例如異位性皮膚炎、大皰病症、成膠質病、牛皮癬、硬皮症、牛皮癬性病灶、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、酒糟鼻、傷口癒合、結疤、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、酒糟鼻、薛格連氏-拉松症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、蕁麻疹。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療全身性硬化。
疼痛
因在組織損傷後釋放LPA，故LPA1 在神經病性疼痛之引發中發揮重要作用。不同於LPA2 或LPA3 ，LPA1 ,表現於背根神經節(DRG)及背根神經元中。使用LPA1 及LPA1 缺失小鼠之反義寡去氧核苷酸(AS-ODN)發現，以LPA1 依賴性方式介導LPA誘導之機械異常性疼痛及痛覺過敏。LPA1 及下游Rho-ROCK活化在神經病性疼痛信號傳導之引發中發揮一定作用。使用肉毒梭菌(Clostridium botulinum) C3胞外酶(BoTXC3，Rho抑制劑)或Y-27632 (ROCK抑制劑)預治療可完全廢除神經損傷小鼠中之異常性疼痛及痛覺過敏。LPA亦誘導藉由BoTXC3預防之背根去髓鞘。由損傷引起之背根去髓鞘未觀察於LPA1 缺失小鼠或注射AS-ODN之野生型小鼠中。LPA信號傳導似乎以LPA1 及Rho依賴性方式誘導重要神經病性疼痛標記物，例如蛋白質激酶Cγ (PKCγ)及電壓門控鈣通道α2δ1亞單元(Caα2δ1) (M. Inoue等人，Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling,Nat. Med . 10 (2004) 712-718)。
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療哺乳動物之疼痛。在一態樣中，疼痛係急性疼痛或慢性疼痛。在另一態樣中，疼痛係神經病變性疼痛。
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療纖維肌痛。在一態樣中，纖維肌痛源自在收縮(自主)肌肉中形成纖維性瘢痕組織。纖維化會結合組織且抑制血流，從而產生疼痛。
癌症
溶血磷脂受體信號傳導在癌症病因中發揮一定作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白質偶合受體(GPCR) LPA1 、LPA2 及/或LPA3 在若干類型癌症之發生中發揮一定作用。癌症之引發、進展及轉移涉及若干同時及順序過程，包含細胞增殖及生長、存活及抗細胞凋亡、細胞遷移、外來細胞滲透至界定細胞層及/或器官中及血管生成促進。由生理學及病理生理學病狀中之LPA信號傳導控制該等過程中之每一者可著重說明調節LPA信號傳導路徑對於治療癌症之潛在治療有效性，尤其係在LPA受體或ATX/溶血PLD之層面下。自分泌運動因子(ATX)係最初分離自人類黑素瘤細胞之條件化培養基之轉移性前酶，其刺激無數生物活性，包含經由產生LPA所達成之血管生成及促進細胞生長、遷移、存活及分化(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
LPA經由其自身GPCR傳導信號，從而活化多個下游效應子路徑。該等下游效應子路徑在癌症中發揮作用。LPA及其GPCR經由主要致癌信號傳導路徑與癌症產生關聯。
LPA藉由增加細胞之運動性及侵襲性來促使腫瘤發生。LPA涉及卵巢癌之引發或進展。卵巢癌患者之腹水液中存在顯著濃度(2-80 μM)之LPA。與正常卵巢表面上皮細胞、卵巢上皮癌之前體相比，卵巢癌細胞組成性產生增加量之LPA。亦在患有早期卵巢癌之患者之血漿中檢測到與對照相比升高之LPA含量。與正常卵巢表面上皮細胞相比，LPA受體(LPA2 及LPA3 )亦過度表現於卵巢癌細胞中。LPA經由卵巢癌細胞中之Cox-2 mRNA之轉錄活化及轉錄後增強來刺激Cox-2表現。由Cox-2產生之前列腺素與諸多人類癌症有關且Cox-2活性之藥理學抑制可減小結腸癌發生並降低家族性腺瘤息肉病患者中之腺瘤之大小及數量。LPA亦涉及前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、頭頸癌、腸癌(結腸直腸癌)、甲狀腺癌及其他癌症之引發或進展(Gardell等人，Trends in Molecular Medicine ，第12卷，第2期，p 65-75, 2006；Ishii等人，Annu. Rev. Biochem , 73, 321-354, 2004；Mills等人，Nat. Rev. Cancer , 3, 582-591, 2003；Murph等人，Biochimica et Biophysica Acta , 1781, 547-557, 2008)。
LPA之細胞反應係經由溶血磷脂酸受體所調介。舉例而言，LPA受體調介胰臟癌細胞系之遷移及侵襲：LPA1 及LPA3 之拮抗劑(Ki16425)及LPA1 特異性siRNA因應於來自胰臟癌患者之LPA及腹膜腔液(腹水)有效地阻斷活體外遷移；另外，Ki16425阻斷高度腹膜腔轉移性胰臟癌細胞系之LPA誘導及腹水誘導性侵襲活性(Yamada等人，J. Biol. Chem ., 279, 6595-6605, 2004)。
結腸直腸癌細胞系展示LPA1 mRNA之顯著表現且藉由細胞遷移及產生血管生成因子而對LPA具有反應。LPA受體過度表現對甲狀腺癌之發病機制具有一定作用。LPA3 最初選殖自前列腺癌細胞，此與LPA能夠誘導前列腺癌細胞之自分泌增殖一致。
LPA在許多類型癌症中之癌症進展中具有刺激作用。LPA產生自且誘導前列腺癌細胞系之增殖。LPA經由LPA1 信號傳導來誘導血管生成因子之人類結腸癌DLD1細胞增殖、遷移、黏附及分泌。在其他人類結腸癌細胞系(HT29及WiDR)中，LPA增強血管生成因子之細胞增殖及分泌。在其他結腸癌細胞系中，LPA2 及LPA3 受體活化結可引起細胞增殖。基因或藥理學操縱LPA代謝、特異性阻斷受體信號傳導及/或抑制下游信號轉導路徑代表癌症療法之方式。
已報導，LPA及其他磷脂刺激介白素-8 (IL-8)在卵巢癌細胞系中之表現。在一些實施例中，卵巢癌中之高濃度IL-8分別與較差化學療法初始反應及較差預後相關。在動物模型中，IL-8及其他生長因子(例如血管內皮生長因子(VEGF))之表現與之增加之致瘤性、腹水形成、血管生成及卵巢癌細胞侵襲性有關。在一些態樣中，IL-8係卵巢癌中之癌症進展、藥物抗性及預後之重要調節因子。在一些實施例中，式(I)化合物抑制或減小卵巢癌細胞系中之IL-8表現。
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療癌症。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療惡性及良性增殖性疾病。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來預防或減小腫瘤細胞增殖、癌侵襲及轉移、胸膜間皮瘤(Yamada,Cancer Sci ., 2008, 99(8), 1603-1610)或腹膜腔間皮瘤、癌症疼痛、骨轉移(Boucharaba等人，J. Clin. Invest ., 2004, 114(12), 1714-1725；Boucharaba等人，Proc. Natl. acad. Sci ., 2006, 103(25) 9643-9648)。在一態樣中係治療哺乳動物之癌症之方法，該方法包括向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑，其中第二治療劑係抗癌劑。
本文所用之術語「癌症」係指往往以不受控方式增殖且在一些情形下轉移(擴散)之異常細胞生長。癌症類型包含(但不限於)實體腫瘤(例如以下之彼等腫瘤：膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤或基底細胞癌))或血液學腫瘤(例如白血病)，該等腫瘤處於具有或不具有轉移之疾病之任一階段。
癌症之其他非限制性實例包含急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、腎上腺皮質癌、直腸癌、闌尾癌、星細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、結腸癌、結直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞瘤、胚胎瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤(ewing sarcoma)家族之腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌(gastric (stomach) cancer)、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞腫瘤、胚細胞瘤、膠質瘤、多毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰腺)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、郎格罕細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、多毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓樣白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經細胞瘤、非何傑金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛在腫瘤、胰腺癌、乳頭狀瘤病、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、中間分化之松果體實質瘤、松果體母細胞瘤及天幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、血漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、尤因氏肉瘤家族之腫瘤、肉瘤、卡波西氏肉瘤、塞紮裡症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌(stomach (gastric) cancer)、天幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、維爾姆斯氏腫瘤(Wilms tumor)。
來自卵巢癌患者之腹水及乳癌滲出液中之增加濃度之LPA及囊泡指示，其可為早期診斷標記物、預後指示因子或療法反應之指示因子(Mills等人，Nat. Rev. Cancer ., 3, 582-591, 2003；Sutphen等人，Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev . 13, 1185-1191, 2004)。腹水試樣中之LPA濃度始終高於匹配血漿試樣。
LPA路徑抑制劑(例如LPA1 拮抗劑)最新展示，其係治療大鼠模型中之肝細胞癌之化學預防抗纖維化劑(Nakagawa等人，Cancer Cell ,2016 , 30, 879-890)。
呼吸病症及過敏性病症
在一態樣中，LPA係呼吸疾病之發病機制之引發因素。在一態樣中，呼吸疾病係氣喘。LPA之促發炎效應包含肥大細胞之去顆粒、平滑肌細胞收縮及細胞因子自樹突細胞釋放。氣道平滑肌細胞、上皮細胞及肺成纖維細胞皆對LPA展示反應。LPA誘導IL-8自人類支氣管上皮細胞分泌。在患有氣喘、慢性阻塞性肺病、肺結節病及急性呼吸窘迫症候群之患者之BAL流體中發現增加濃度之IL-8且已展示Il-8加重氣喘患者之呼吸道發炎及呼吸道重塑。LPA1 、LPA2 及LPA3 受體皆已展示有助於LPA誘導之IL-8產生。選殖多個由LPA活化之GPCR之研究可證實，在肺中存在用於LPA1 、LPA2 及LPA3 之mRNA (J.J.A. Contos等人，Mol. Pharmacol . 58, 1188-1196, 2000)。
在損傷位點處活化LPA自血小板釋放及其促進成纖維細胞增殖並收縮之能力係作為傷口修復之介體之LPA的特徵。在氣道疾病之背景下，氣喘係不當氣道「修復」過程導致氣道結構「重塑」之發炎性疾病。在氣喘中，氣道之細胞由於多種損傷(包含過敏原、污染物、其他吸入環境因子、細菌及病毒)經歷持續損傷，從而導致特徵在於氣喘之慢性發炎。
在一態樣中，在氣喘個體中，加劇正常修復介體(包含LPA)之釋放或不當地延長修復介體之作用，從而導致不當氣道重塑。氣喘中觀察到之重塑氣道之主要結構特徵包含增厚網狀板(恰好在氣道上皮細胞下之基膜樣結構)、增加成肌纖維細胞之數量及活化、平滑肌層變厚、黏液腺及黏液分泌增加及通過氣道壁之結締組織及毛細血管床變化。在一態樣中，LPA有助於氣道中之該等結構變化。在一態樣中，LPA與氣喘中之急性氣道高反應性有關。重塑氣喘氣道之管腔由於氣道壁變厚而變窄，由此減少氣流。在一態樣中，LPA有助於長期結構重塑及氣喘氣道之急性高反應性。在一態樣中，LPA有助於高反應性，其係氣喘之急性惡化之主要特徵。
除由LPA調介之細胞反應外，若干引起該等反應之LPA信號傳導路徑組分與氣喘相關。EGF受體上調係由LPA誘導且亦可見於氣喘氣道中(M. Amishima等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med . 157, 1907- 1912, 1998)。慢性發炎係氣喘之引發因素，且若干由LPA活化之轉錄因子已知涉及發炎(Ediger等人，Eur Respir J 21:759-769, 2003)。
在一態樣中，由LPA刺激之成纖維細胞增殖及收縮及細胞外基質分泌促成其他氣道疾病之纖維增殖特徵，例如慢性支氣管炎、肺氣腫及間質性肺病中存在之細支氣管周纖維化。肺氣腫亦與肺泡壁之輕度纖維化相關，一種據信代表嘗試修復肺泡損害之特徵。在另一態樣中，LPA在纖維變性間質性肺病及閉塞性細支氣管炎中發揮作用，其中膠原及成肌纖維細胞二者皆有所增加。在另一態樣中，LPA涉及構成慢性阻塞性肺疾病之各種症候群中之若干者。
活體內投與LPA會誘導氣道高反應性、發癢-抓撓反應、嗜酸性粒細胞及嗜中性粒細胞之滲透及活化、血管重塑及傷害性屈肌反應。LPA亦誘導自小鼠及大鼠之肥大細胞釋放組胺。在急性過敏性反應中，組胺誘導各種反應，例如平滑肌收縮、血漿滲出及黏液產生。血漿滲出在氣道中係重要的，此乃因滲漏及隨後氣道壁水腫促成氣道高反應性發生。血漿滲出進展至眼部過敏性病症中之結膜腫脹及過敏性鼻炎中之鼻阻塞(Hashimoto等人，J Pharmacol Sc i 100, 82 - 87, 2006)。在一態樣中，由LPA誘導之血漿滲出係藉由經由一或多種LPA受體自肥大細胞釋放組胺所介導。在一態樣中，LPA受體包含LPA1 及/或LPA3 。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療哺乳動物之各種過敏性病症。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療哺乳動物之呼吸疾病、病症或病狀。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療哺乳動物之氣喘。在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療哺乳動物之慢性氣喘。
本文所用之術語「呼吸疾病」係指影響涉及呼吸之器官(例如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、氣管、支氣管、肺、有關肌肉(例如膈及肋間物)及神經)之疾病。呼吸疾病包含(但不限於)氣喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)氣喘、非過敏性(內源性)氣喘、急性重度氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原引起之氣喘、阿司匹林(aspirin)敏感性氣喘、運動引起之氣喘、二氧化碳換氣過度(isocapnic hyperventilation)、兒童期發作性氣喘、成人期發作性氣喘、咳嗽變異性氣喘、職業性氣喘、類固醇抵抗性氣喘、季節性氣喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包含慢性支氣管炎或肺氣腫、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化及/或氣道發炎及囊性纖維化)以及低氧。
本文所用之術語「氣喘」係指特徵在於與任何病因(內源性、外源性或二者；過敏性或非過敏性)之氣道狹窄相關之肺氣流變化的任何肺病症。術語氣喘可與一或多個形容詞一起使用以指示病因。
在一態樣中，本文呈現式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之慢性阻塞性肺疾病中之用途，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。另外，慢性阻塞性肺病包含(但不限於)慢性支氣管炎或肺氣腫、肺性高血壓、間質性肺纖維化及/或呼吸道發炎及囊性纖維化。
神經系統
神經系統係LPA1 表現之主要基因座；LPA1 在該處於整個腦發育中在空間上及時間上進行調控。少突膠質細胞(中樞神經系統(CNS)中之成髓鞘細胞)表現哺乳動物中之LPA1 。另外，許旺細胞(Schwann cell) (周邊神經系統之成髓鞘細胞)亦表現LPA1 ，LPA1 涉及調控許旺細胞之存活及形態。該等觀察鑑別出受體調介之LPA信號傳導在神經發生、細胞存活及髓鞘生成中之重要功能。
周邊神經系統細胞系暴露於LPA產生其過程之快速回縮，此導致細胞變圓，該細胞變圓部分地藉由肌動蛋白細胞骨架之聚合來誘導。在一態樣中，在血-腦障壁受到損害且血清組分洩漏至腦中時，LPA在病理學條件下引起神經元退化(Moolenaar,Curr. Opin. Cell Biol . 7:203-10, 1995)。來自大腦皮質之永生化CNS神經母細胞細胞系亦顯示經由Rho活化及肌動球蛋白相互作用所達成之對LPA暴露之回縮反應。在一態樣中，LPA與缺血後神經損害有關之(J. Neurochem . 61, 340, 1993；J. Neurochem ., 70:66, 1998)。
在一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經系統病症。本文所用之術語「神經系統病症」係指條改變腦、骨髓或周邊神經系統之結構或功能之病狀，包含(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、腦水腫、腦缺血、中風、多發性硬化、神經病變、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、發現於鈍傷或手術創傷之後者(包含手術後認知功能障礙及骨髓或腦幹損傷)以及諸如退化性椎間盤疾病及坐骨神經痛等病症之神經學態樣。
在一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之CNS病症。CNS病症包含(但不限於)多發性硬化、帕金森氏病、阿茲海默氏病、中風、腦缺血、視網膜缺血、手術後認知功能障礙、偏頭痛、周邊神經病變/神經病變性疼痛、骨髓損傷、腦水腫及頭部損傷。
心血管病症
在靶向缺失溶血磷脂受體之後觀察到之心血管表型揭示了溶血磷脂信號傳導在血管發育及成熟、動脈粥樣硬化斑塊形成及心率維持中之重要作用(Ishii, I.等人，Annu. Rev. Biochem . 73, 321-354, 2004)。血管生成(自預存在血管系統形成新毛細管網絡)通常在缺血性損傷之後引起傷口癒合、組織生長及心肌血管生成。肽生長因子(例如血管內皮生長因子(VEGF))及溶血磷脂控制血管內皮細胞(VEC)及周圍血管平滑肌細胞(VSMC)之協調增殖、遷移、黏附、分化及組裝。在一態樣中，調介血管生成之過程之失調會引起動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、類風濕性關節炎及糖尿病性視網膜病變(Osborne, N. and Stainier, D.Y.Annu. Rev. Physiol . 65, 23-43, 2003)。
由溶血磷脂受體引發之下游信號傳導路徑包含Rac依賴性片足形成(例如LPA1 )及Rho依賴性應力纖維形成(例如LPA1 )，該等路徑在細胞遷移及黏附中較為重要。血管內皮功能障礙可引動血管舒張與血管收縮之平衡且引起高血壓及血管重塑，高血壓及血管重塑係動脈粥樣硬化之風險因子(Maguire, J.J.等人，Trends Pharmacol. Sci . 26, 448-454, 2005)。
除有助於整體進展外，LPA有助於動脈粥樣硬化之早期(內皮之障壁功能障礙及單核球黏附)及晚期(血小板活化及動脈內血栓形成)。在早期中，來自諸多來源之LPA累積於病灶中且活化表現於血小板上之其同族GPCR (LPA1 及LPA3 ) (Siess, W.Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002；Rother, E.等人，Circulation 108, 741-747, 2003)。此觸發血小板形狀變化及聚集，從而引起動脈內血栓形成且潛在地引起心肌梗塞及中風。為支持動脈粥樣化活性，LPA亦可為VSMC之促細胞分裂原及運動促進因子以及內皮細胞及巨噬球之活化劑。在一態樣中，患有心血管疾病之哺乳動物受益於預防血栓及新生內膜斑塊形成之LPA受體拮抗劑。
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療或預防哺乳動物之心血管疾病。
本文所用之術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或二者之疾病，其包含(但不限於)：心律不整(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；脈管炎、中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟或其他器官或組織缺血後之再灌注損傷；內毒素性、手術性或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管狹窄(包含與偏頭痛有關之血管狹窄)；血管異常；發炎；限於單一器官或組織之機能不全。
在一態樣中，本文提供預防或治療血管收縮、動脈粥樣硬化及其後遺症心肌缺血、心肌梗塞、主動脈瘤、血管炎及中風之方法，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物或藥劑。
在一態樣中，本文提供減小心肌缺血及/或內毒素性休克後心臟再灌注損傷之方法，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，本文提供減小哺乳動物中之血管收縮之方法，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，本文提供降低或預防哺乳動物之血壓增加之方法，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
發炎
LPA已展示可藉由調節免疫細胞(例如T-/B-淋巴球及巨噬球)之活性/功能來調控免疫學反應。在經活化T細胞中，LPA經由LPA1 活化IL-2產生/細胞增殖(Gardell等人，TRENDS in Molecular Medicine ，第12卷第2期，2006年2月)。LPA誘導之發炎性反應基因之表現係由LPA1 及LPA3 所調介(Biochem Biophys Res Commun . 363(4):1001-8, 2007)。另外，LPA調節發炎性細胞之趨化(Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497)。已知免疫細胞因應於LPA之增殖及細胞介素分泌活性(J. Imuunol. 1999, 162, 2049)、因應於LPA之血小板聚集活性、單核球中之遷移活性加速、纖維母細胞中之NF-κB活化、纖連蛋白與細胞表面之增強結合及諸如此類。因此，LPA與各種發炎性/免疫疾病有關。
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療或預防哺乳動物之發炎。在一態樣中，LPA1 及/或LPA3 之拮抗劑可用於治療或預防哺乳動物之發炎性/免疫病症。在一態樣中，LPA1 之拮抗劑係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
發炎性/免疫病症之實例包含牛皮癬、類風濕性關節炎、脈管炎、發炎性腸疾病、皮炎、骨關節炎、氣喘、發炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、同種異體移植或異種移植(器官、骨髓、幹細胞及其他細胞及組織)移植排斥、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、發炎性疾病、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎(例如橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及特應性皮炎。
其他疾病、病症或病狀
一態樣係治療、預防LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀、逆轉、終止或減緩其進展(在其變得臨床顯著後)或治療與LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀有關或相關之症狀的方法，其係藉由向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來達成。在某些實施例中，個體在投與時已患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀，或處於發生LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之風險下。
在某些態樣中，藉由投與(至少一次)治療有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來直接或間接調節哺乳動物中之LPA1 活性。該調節包含(但不限於)減小及/或抑制LPA1 活性。在其他態樣中，藉由投與(至少一次)治療有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來直接或間接調節(包含減小及/或抑制)哺乳動物中之LPA活性,。該調節包含(但不限於)減小及/或抑制LPA受體之量及/或活性。在一態樣中，LPA受體係LPA1 。
在一態樣中，LPA對自膀胱分離之膀胱平滑肌細胞具有收縮作用，且促進前列腺源上皮細胞之生長(J. Urology, 1999 , 162, 1779-1784；J. Urology ,2000 ,163 , 1027-1032)。在另一態樣中，LPA在活體外收縮泌尿道及前列腺且增加活體內尿道內壓力(WO 02/062389)。
在某些態樣中係預防或治療嗜酸性球及/或嗜鹼性球及/或樹突狀細胞及/或嗜中性球及/或單核球及/或T細胞募集之方法，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些態樣中係治療膀胱炎(包含例如間質膀胱炎)之方法，其包括向哺乳動物投與至少一次治療有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據一態樣，本文所闡述之方法包含診斷或測定患者是否患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之方法，其係藉由向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽並測定該患者對治療是否有反應來達成。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥及醫藥上可接受之溶劑合物，其係LPA1 拮抗劑且用於治療患有一或多種LPA依賴性或LPA介導之病狀或疾病之患者，該等病狀或疾病包含(但不限於)肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、結疤、氣喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、肺高血壓、間質性肺纖維化、關節炎、過敏、牛皮癬、發炎性腸病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、疼痛、增殖性病症及發炎性病狀。在一些實施例中，LPA依賴性病狀或疾病包含存在及/或觀察到絕對或相對過量之LPA者。
在上文所提及態樣中之任一者中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀包含(但不限於)器官纖維化、氣喘、過敏性病症、慢性阻塞性肺疾病、肺高血壓、肺或胸膜纖維化、腹膜腔纖維化、關節炎、過敏、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風及癌症。
在一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來改良由角膜操作(例如雷射輔助之原位角膜磨削術(LASIK)或白內障操作)引起之角膜敏感性降低、由角膜退化引起之角膜敏感性降低及由此引起之乾眼症狀。
在一態樣中，本文呈現式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之眼部發炎及過敏性結膜炎、春季角結膜炎及乳頭狀結膜炎中之用途，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，本文呈現式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之伴有乾眼之薛格連氏病(Sjogren disease)或發炎性疾病中之用途，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，LPA及LPA受體(例如LPA1 )涉及骨關節炎之發病機制(Kotani等人，Hum. Mol. Genet .,2008 ,17 , 1790-1797)。在一態樣中，本文呈現式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防骨哺乳動物之關節炎中之用途，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，LPA受體(例如LPA1 、LPA3 )有助於類風濕性關節炎之發病機制(Zhao等人，Mol. Pharmacol .,2008 ,73(2), 587-600)。在一態樣中，本文呈現式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之類風濕性關節炎中之用途，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，LPA受體(例如LPA1 )有助於脂肪生成。(Simon等人，J.Biol. Chem., 2005，第280卷，第15期，p.14656)。在一態樣中，本文呈現式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在促進哺乳動物中之脂肪組織形成中之用途，其包括向哺乳動物投與至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
a. 活體外分析
可在LPA1 功能拮抗劑分析中如下所述來測定本發明化合物作為LPA1 抑制劑之有效性：
將過度表現人類LPA1 之中國倉鼠卵巢細胞過夜平鋪(15,000個細胞/孔)於經聚-D-離胺酸塗覆之384孔微量板(Greiner bio-one，目錄號781946)中之DMEM/F12培養基(Gibco，目錄號11039)中。在過夜培養後，在37℃下向細胞中加載鈣指示劑染料(AAT Bioquest Inc，目錄號34601) 30分鐘。然後使細胞平衡至室溫保持30分鐘，隨後進行分析。使用Labcyte Echo聲學分配器將溶於DMSO中之測試化合物轉移至384孔非結合表面板(Corning，目錄號3575)中並使用分析緩衝液[含有鈣/鎂之1X HBSS (Gibco目錄號14025-092)、20 mM HEPES (Gibco目錄號15630-080)及0.1%無脂肪酸BSA (Sigma目錄號A9205)]稀釋至最終濃度為0.5% DMSO。藉由FDSS6000 (Hamamatsu)以介於0.08 nM至5 µM之間之最終濃度將經稀釋化合物添加至細胞中且然後在室溫下培育20分鐘，此時以10 nM之最終濃度添加LPA (Avanti Polar Lipids目錄號857130C)以刺激細胞。化合物IC50 值定義為測試化合物抑制50%之僅由LPA誘導之鈣通量之濃度。藉由將數據擬合成4-參數邏輯方程式(GraphPad Prism, San Diego CA)來測定IC50 值。
b. 活體內分析
LPA攻擊與血漿組胺評估。
在LPA攻擊之前，向CD-1雌性小鼠經口投用化合物2小時。然後經由尾部靜脈(IV)向小鼠投用0.15 mL於0.1%BSA/ PBS中之LPA(2 μg/µL)。在LPA攻擊後恰好2分鐘，藉由斷頭術對小鼠實施安樂死且收集軀幹血。共同離心該等試樣且將個別75 μL試樣冷凍於-20℃下直至組胺分析時。
藉由標準EIA (酶免疫分析)方法運行血漿組胺分析。將血漿試樣解凍並以1:30稀釋於於PBS中之0.1% BSA中。如由製造商概述之用於組胺分析之EIA方案如下(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA31號)。
分析中之所用LPA調配如下：在0.1%BSA/PBS中製備LPA (1-油醯基-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸鹽(鈉鹽)，857130P, Avanti Polar Lipids)且總濃度為2 μg/µL。稱重13 mg LPA且添加6.5 mL 0.1%BSA，渦旋並超音波處理約1小時直至達成澄清溶液為止。
V. 醫藥組合物、調配物及組合
在一些實施例中，提供包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物亦含有至少一種醫藥上可接受之惰性成分。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之惰性成分。在一態樣中，將醫藥組合物調配以供靜脈內注射、皮下注射、經口投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經眼部投與或經耳投與。在一些實施例中，醫藥組合物係錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種選自以下之其他治療活性劑：皮質類固醇(例如地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone))、免疫阻抑劑(例如他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、止痛藥、抗癌劑、抗發炎劑、趨化介素受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1 抑制劑、磷脂酶A2 抑制劑及溶血磷脂酶D (lysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、去充血劑、抗組胺(例如氯雷他定(loratidine))、黏液溶解劑、抗膽鹼能劑、止咳劑、祛痰藥、抗感染劑(例如夫西地酸(fusidic acid)，尤其用於治療異位性皮膚炎)、抗真菌劑(例如克黴唑(clotriazole)，尤其用於異位性皮膚炎)、抗IgE抗體療法(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、β-2腎上腺素能激動劑(例如沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))、作用於其他受體之其他PGD2拮抗劑(例如DP拮抗劑、PDE4抑制劑(例如西洛司特(cilomilast)))、調節細胞介素產生之藥物(例如TACE抑制劑)、調節Th2細胞介素IL-4及IL-5之活性之藥物(例如阻斷性單株抗體及可溶性受體)、PPARγ激動劑(例如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、5-脂氧合酶抑制劑(例如齊留通(zileuton))。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種選自以下之其他抗纖維化劑：吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、沙立度胺(thalidomide)、卡魯單抗(carlumab)、FG-3019、夫蘇木單抗(fresolimumab)、干擾素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、司妥佐單抗(simtuzumab)、坦茲替布(tanzisertib)、塔羅基奴單抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可鹼(pentoxifylline)/N-乙醯基-半胱胺酸、己酮可可鹼/維他命E、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)、[Sar9,Met(O2)11]-物質P、己酮可可鹼、巰乙胺酒石酸氫鹽、奧貝膽酸(obeticholic acid)、阿拉克爾(aramchol)、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲雙胍(metformin)、美曲普汀(metreleptin)、莫羅單抗(muromonab)-CD3、奧替普拉(oltipraz)、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些實施例中，提供包括向患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之人類投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法。在一些實施例中，已向人類投與一或多種除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外之其他治療活性劑。在一些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外之其他治療活性劑。
在一些實施例中，除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外之一或多種其他治療活性劑係選自：皮質類固醇(例如地塞米松或氟替卡松)、免疫阻抑劑(例如他克莫司及吡美莫司)、止痛藥、抗癌劑、抗發炎劑、趨化介素受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特或紮魯司特)、白三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1 抑制劑、磷脂酶A2 抑制劑及溶血磷脂酶D (lysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、去充血劑、抗組胺(例如氯雷他定)、黏液溶解劑、抗膽鹼能劑、止咳劑、祛痰藥、抗感染劑(例如夫西地酸，尤其用於治療異位性皮膚炎)、抗真菌劑(例如克黴唑，尤其用於異位性皮膚炎)、抗IgE抗體療法(例如奧馬珠單抗)、 β-2腎上腺素能激動劑(例如沙丁胺醇或沙美特羅)、作用於其他受體之其他PGD2拮抗劑(例如DP拮抗劑)、PDE4抑制劑(例如西洛司特)、調節細胞介素產生之藥物(例如TACE抑制劑)、調節Th2細胞介素IL-4及IL-5之活性之藥物(例如阻斷單株抗體及可溶性受體)、PPARγ激動劑(例如羅格列酮及吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制劑(例如齊留通)。
在一些實施例中，一或多種除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外之其他治療活性劑係選自以下之其他抗纖維化劑：吡非尼酮、尼達尼布、沙立度胺、卡魯單抗、FG-3019、夫蘇木單抗、干擾素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、司妥佐單抗、坦茲替布、塔羅基奴單抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可鹼/N-乙醯基-半胱胺酸、己酮可可鹼/維他命E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(O2)11]-物質P、己酮可可鹼、巰乙胺酒石酸氫鹽、奧貝膽酸、阿拉克爾、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲雙胍、美曲普汀、莫羅單抗-CD3、奧替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。
在一些實施例中，一或多種除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外之其他治療活性劑係選自ACE抑制劑、雷米普利(ramipril)、AII拮抗劑、厄貝沙坦(irbesartan)、抗心律不整劑、決奈達隆(dronedarone)、PPARα活化劑、PPARγ活化劑、吡格列酮、羅格列酮、類前列腺素、內皮受體拮抗劑、彈性蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、依普利酮(eplerenone)、腎素抑制劑、rho激酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑、sGC敏化劑、PDE抑制劑、PDE5抑制劑、NO供體、毛地黃(digitalis)藥物、ACE/NEP抑制劑、他汀(statin)、膽汁酸再攝取抑制劑、PDGF拮抗劑、加壓素拮抗劑、排水劑、NHE1抑制劑、Xa因子拮抗劑、XIIIa因子拮抗劑、抗凝血劑、抗血栓劑、血小板抑制劑、促纖維化劑、凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)、PAI-1抑制劑、香豆素、肝素、凝血脂素拮抗劑、血清素拮抗劑、COX抑制劑、阿司匹林、治療抗體、GPIIb/IIIa拮抗劑、ER拮抗劑、SERM、酪胺酸激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑、p38 MAPK抑制劑、吡非尼酮、多激酶抑制劑、尼達尼布、索拉菲尼(sorafenib)。
在一些實施例中，一或多種除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外之其他治療活性劑係選自格萊姆林(Gremlin)-1 mAb、PA1-1 mAb、普羅迪爾(Promedior) (PRM-151；重組人類血清穿透素(Pentraxin)-2)；FGF21、TGFβ拮抗劑、αvβ6及αvβ泛拮抗劑；FAK抑制劑、TG2抑制劑、LOXL2抑制劑、NOX4抑制劑、MGAT2抑制劑、GPR120激動劑。
可以各種方式藉由多種投與途徑(包含(但不限於)口服、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部或經皮投與途徑)將本文所闡述之醫藥調配物投與個體。本文所闡述之醫藥調配物包含(但不限於)水性液體分散液、自乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉劑、立即釋放調配物、受控釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、緩釋調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物及立即釋放與受控釋放混合調配物。
在一些實施例中，經口投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，經局部投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在該等實施例中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成各種可局部投與之組合物，例如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、膏糊、洗髮劑、擦洗液、塗膜液、塗片、藥物棒、藥物繃帶、香膏、乳膏或軟膏。該等醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、滲透增強劑、緩衝劑及防腐劑。在一態樣中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽經局部投與皮膚。
在另一態樣中，藉由吸入投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，藉由直接靶向肺系統之吸入來投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配用於鼻內投與。該等調配物包括鼻噴霧、鼻霧劑及諸如此類。
在另一態樣中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為滴眼劑。
在另一態樣中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療至少一種LPA受體之活性有助於疾病或病狀之病理學及/或症狀之疾病、病症或病狀之藥劑。在此態樣之一實施例中，LPA係選自LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 及LPA6 。在一態樣中，LPA受體係LPA1 。在一態樣中，疾病或病狀係本文所指定疾病或病狀中之任一者。
在任一上述態樣中係其他實施例，其中：(a)向哺乳動物經全身投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及/或(b)向哺乳動物經口投與有效量化合物；及/或(c)向哺乳動物經靜脈內投與有效量化合物；及/或(d)藉由吸入投與有效量化合物；及/或(e)藉由經鼻投與來投與有效量化合物；或及/或(f)藉由注射投與哺乳動物有效量化合物；及/或(g)向哺乳動物經局部投與有效量化合物；及/或(h)藉由眼部投與投與有效量化合物；及/或(i)向哺乳動物經直腸投與有效量化合物；及/或(j)向哺乳動物經全身或局部投與有效量。
在任一上述態樣中係包括有效量化合物之單一投與之其他實施例，包含其他實施例，其中(i)將化合物投與一次；(ii)在一日內向哺乳動物投與化合物多次；(iii)不間斷投與；或(iv)連續投與。
在任一上述態樣中係包括多次投與有效量化合物之其他實施例，包含其他實施例，其中：(i)連續或間歇地投與化合物：以單一劑量形式；(ii)多次投與之間之時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包括休藥期，其中暫時中斷投與化合物或暫時降低所投與化合物之劑量；在休藥期結束時重新開始投用化合物。在一實施例中，休藥期之長度自2天至1年不等。
亦提供抑制哺乳動物之LPA之生理學活性之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，提供用於治療哺乳動物之LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之藥劑，該藥劑包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些情形下，本文揭示式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之藥劑。
在一些情形下，本文揭示式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀。
在一態樣中係治療或預防哺乳動物之LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之方法，其包括投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀包含(但不限於)器官或組織纖維化、結疤、肝病、皮膚學病狀、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病狀、發炎性疾病、胃腸道病、腎疾病、泌尿道相關疾病、下泌尿道發炎性疾病、排尿困難、尿頻、胰臟病、動脈阻塞、腦梗塞、腦出血、疼痛、周邊神經病變及纖維肌痛。
在一態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀係呼吸疾病或病狀。在一些實施例中，呼吸疾病或病狀係氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纖維化、肺動脈高血壓或急性呼吸窘迫症候群。
在一些實施例中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀係選自特發性肺纖維化；不同病源之其他瀰漫性實質性肺病，包含醫源性藥物誘導之纖維化、職業及/或環境誘導之纖維化、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯(langerhans)細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、遺傳疾病(赫門斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病)；輻射誘導之纖維化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博來黴素誘導之肺纖維化；慢性氣喘；矽肺病；石棉誘導之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎纖維化；腎小管間質纖維化；腎小球腎炎；局灶性節段性腎小球硬化；IgA腎病；高血壓；奧爾波特症候群；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘導之肝纖維化；毒品/藥物誘導之肝纖維化；血色素沉著症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；膽管損傷；原發性膽汁性肝硬化；感染誘導之肝纖維化；病毒誘導之肝纖維化；及自體免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪普雷病(Duputren disease)、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏肉芽腫病；佩羅尼氏病、慢性淋巴細胞性白血病、腫瘤轉移、移植器官排斥、子宮內膜異位症、新生兒呼吸窘迫症候群及神經性疼痛。
在一態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀闡述於本文中。
在一態樣中，提供治療或預防哺乳動物之器官纖維化之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，器官纖維化包括肺纖維化、腎纖維化或肝纖維化。
在一態樣中，提供改良哺乳動物中之肺功能之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，哺乳動物已診斷為患有肺纖維化。
在一態樣中，使用本文所揭示之化合物來治療哺乳動物之特發性肺纖維化(普通型間質性肺炎)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之瀰散性實質性間質性肺病：醫源性藥物誘導之肺病、職業/環境性肺病(農民肺)、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病(硬皮病及其他)、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、赫門斯基-布德拉克氏症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之與慢性排斥有關之移植後纖維化：肺移植之閉塞性細支氣管炎。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之皮膚纖維化：皮膚硬皮病、迪普雷病、瘢痕瘤。
在一態樣中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之具有或無肝硬化之肝纖維化：毒品/藥物誘導之(血色素沉著症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)、代謝性及自體免疫疾病。
在一態樣中，使用本文所揭示之化合物來治療哺乳動物之腎纖維化：腎小管間質纖維化、腎小球硬化。
在任一涉及治療LPA依賴性疾病或病狀之上述態樣中係除投與具有式(I)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽外亦包括投與至少一種其他藥劑之其他實施例。在各個實施例中，以任一順序(包含同時)投與每一藥劑。
在本文所揭示實施例中之任一者中，哺乳動物係人類。
在一些實施例中，將本文所提供之化合物投與人類。
在一些實施例中，經口投與本文所提供之化合物。
在一些實施例中，使用本文所提供之化合物作為至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，使用本文所提供之化合物來抑制至少一種LPA受體之活性或治療受益於抑制至少一種LPA受體之活性之疾病或病狀。在一態樣中，LPA受體係LPA1 。
在其他實施例中，使用本文所提供之化合物來調配用於抑制LPA1 活性之藥劑。
本文提供製品，其包含包裝材料、在該包裝材料內之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及標記，該標記指示化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、醫藥上可接受之N-氧化物、醫藥上可接受之代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物用於抑制至少一種LPA受體之活性或治療、預防或改善可受益於抑制至少一種LPA受體之活性的疾病或病狀之一或多種症狀。
Ⅵ. 包含反應圖之一般合成
本發明化合物可以多種熟習有機合成技術者已知之方式來製備。本發明化合物可使用下述方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法，或藉由其如熟習此項技術者所瞭解之變化形式來合成。較佳方法包含(但不限於)闡述於下文中者。該等反應係在適用於所用試劑及材料且適用於於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者應理解，分子上存在之官能基應與所建議轉變保持一致。有時此需要判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種而非另一種特定製程方案以獲得本發明之期望化合物。
亦應認識到，在此領域中計劃任一合成途徑時，另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護存在於本發明所闡述化合物中之反應官能基之保護基團。闡述經訓練從業者之多種選擇之權威記載係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis ，第4版，Wiley-Interscience (2006))。
可藉由在下列反應圖及工作實例中所闡述之實例性製程以及熟習此項技術者所使用之相關公開文獻程序來製備式(I)化合物。用於該等反應之實例性試劑及程序呈現於下文及工作實例中。下述製程中之保護及去保護可藉由業內通常已知之程序來實施(例如參見Wuts, P.G.M.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis ，第5版，Wiley (2014))。有機合成及官能基轉變之一般方法可參見：Trost, B.M.等人編輯，Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry , Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.等人，March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure .第7版，Wiley, New York, NY (2013)；Katritzky, A.R.等人編輯，Comprehensive Organic Functional Group Transformations II ，第2版，Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations ，第2版，Wiley-VCH, New York, NY (1999)，及其中之參考文獻。
反應圖1闡述胺基-唑甲基三唑-芳基氧基環己基酸16之合成。使二鹵基(較佳地二溴)苯基或嗪(例如吡啶)衍生物1與經適當保護(例如以四氫吡喃基醚形式)之炔丙基醇2在薗頭條件(Sonogashira condition) (例如Alper, P.等人，WO 2008097428)下進行偶合以得到相應經溴-芳基或溴-雜芳基保護之炔丙基醇3。炔烴3與烷基疊氮化物4之熱反應(使用或不使用適當觸媒；Qian, Y.等人，J. Med. Chem .,2012, 55 , 7920-7939或Boren, B. C.等人，J. Am. Chem. Soc., 2008 ,130 , 8923-8930)提供相應經保護羥甲基-三唑區域異構體，自該等區域異構體可分離期望三唑區域異構體5。使溴芳基-或溴雜芳基-三唑5與頻哪醇二酸酯在適當過渡金屬觸媒(例如鈀，例如Ishiyama, T.等人，J. Org. Chem. 1995, 60 , 7508-7510)存在下進行反應以提供相應頻哪醇酸酯6，然後使用過氧化氫氧化以得到相應酚或羥基雜芳烴7 (例如Fukumoto, S.等人，WO 2012137982)。使酚/羥基雜芳烴7與3-羥基環烷基酯8在光延反應條件(Mitsunobu reaction condition)(Kumara Swamy, K. C.,Chem. Rev., 2009 ,109 , 2551-2651)下進行反應以提供相應三唑環烷基醚酯9。對羥基三唑9實施去保護以提供三唑醇10，然後與PBr3 (或另一溫和溴化劑，例如CBr4 /Ph3 P)進行反應以得到相應溴化物11。使用NaN3 (或其他疊氮化物等效試劑)置換溴化物11以得到疊氮化物12，實施還原(例如使用Ph3 P/水之Staudinger還原)以得到胺13。然後使胺13與適當鹵基-唑14在適當鹼存在下(親核性芳香族取代反應)或經由Pd催化胺化進行反應以得到三唑胺基-唑15，然後實施酯去保護以得到期望三唑-唑芳基氧基環烷基酸16。
反應圖1

對於類似物19 (R5 = CH3 )之具體實例而言(反應圖1A)，並不使用烷基疊氮化物以環加成為經保護羥基烷基炔烴3，而三甲基矽基疊氮化物係可行之代替試劑(Qian, Y.等人，J. Med. Chem .,2012, 55 , 7920-7939)，其可用於熱或過渡金屬催化條件下(Boren, B.C.等人，J. Am. Chem. Soc., 2008 ,130 , 8923-8930)。在該等條件下，獲得期望三唑區域異構體17作為1,3-雙極環加成反應之主要產物，且隨後在標準去矽化條件(例如Bu4 NF，如在Qian, Y.等人，J. Med. Chem .,2012, 55 , 7920-7939中)去除三甲基矽基以得到甲基三唑18。然後使此中間體18用於與反應圖1中針對自三唑中間體5合成胺基-唑三唑酸16所闡述相同之合成序列以得到甲基-三唑胺基-唑酸19。
反應圖1A

反應圖2闡述胺基-吡啶基/嘧啶基甲基三唑-芳基氧基環己基酸16之替代合成途徑。使二鹵基(較佳地二溴)苯基或嗪(例如吡啶)衍生物1與炔丙基醇在薗頭條件(例如Alper, P.等人，WO 2008097428)下進行偶合以得到相應溴-芳基或溴-雜芳基炔丙基醇20。炔烴20與烷基疊氮化物4之熱反應(使用或不使用適當觸媒；Qian, Y.等人，J. Med. Chem .,2012, 55 , 7920-7939；Boren, B. C.等人，J. Am. Chem. Soc., 2008 ,130 , 8923-8930)提供相應區域異構體羥甲基-三唑，自該等區域異構體可分離期望三唑區域異構體21。然後使三唑醇21與PBr3 進行反應以得到相應溴化物22。使用NaN3 (或其他疊氮化物試劑)置換溴化物22以得到疊氮化物23，實施還原以得到胺24。對一級胺24實施保護以提供中間體25。然後經由相應酸酯使用反應圖1中所闡述之2步驟序列[B(pin)2 /Pd催化，隨後使用H2 O2 處理]將溴-芳基/雜芳基三唑25轉化成羥基芳基或羥基-雜芳基三唑26。使羥基-芳基/雜芳基三唑26與3-羥基環烷基酯8在光延反應條件下進行反應以提供相應三唑環烷基醚酯27。胺基甲基三唑27對實施去保護以提供三唑胺28，然後與適當鹵基-唑14進行反應(如反應圖1中所闡述)以得到期望三唑-唑芳基氧基環烷基酸16。
反應圖2

反應圖3闡述胺基-唑三唑酸16之替代合成。可使三唑-溴化物11與適當胺基-唑29在鹼性條件下(胺基-唑與溴化物之親核性取代反應)或在過渡金屬催化下(例如在適當配體存在下之鈀觸媒)進行反應以得到三唑胺基-唑環己基酯15。隨後對酯15實施去保護以提供三唑-胺基-唑環己基酸16。
反應圖3

反應圖4闡述胺基-唑三唑酸16之替代合成。將三唑-醇10氧化成三唑-醛30 (例如使用戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)或斯文氧化(Swern oxidation))。然後可使用適當胺基-唑29 (例如使用三乙醯氧基硼氫化鈉，參照Abdel-Magid, A. F.等人，J. Org. Chem. 1996 , 61, 3849-3862)對醛30實施還原胺化以得到三唑胺基-唑環己基酯15。隨後對酯15實施去保護以提供三唑-胺基-唑環己基酸16。
反應圖4

反應圖5闡述使用鹼(例如氫化鈉)使經適當取代之2-胺基-1,3,4-噁二唑去質子化且隨後使其與三唑溴化物11進行反應之情形。除藉由2-胺基-1,3,4-噁二唑直接置換溴化物以得到三唑-胺基-噁二唑33外，亦生成源自噁二唑之3位之氮處之反應的產物(三唑1,3,4-噁二唑-2(3H)-亞胺32)。然後對三唑2-胺基-1,3,4-噁二唑酯33以及三唑1,3,4-噁二唑-2(3H)-亞胺酯32實施去保護以得到相應三唑2-胺基-1,3,4-噁二唑環己基酸35以及三唑1,3,4-噁二唑-2(3H)-亞胺環己基酸34。
反應圖5

反應圖6闡述N-連接之雙-三唑環己基酸37之合成。使三唑疊氮化物12與經適當取代之炔烴36進行Cu調介之[3+2]環加成(例如Haldon, E.,Org. Biomol. Chem. , 2015, 13 ,9528-9550)以得到1,2,3-三唑酯37，實施去保護以提供雙-三唑環己基酸37。
反應圖6

反應圖7闡述C-連接之雙-三唑酸41及42之合成。使三唑醛30與適當金屬化炔烴(衍生自使用適當鹼(例如n-BuLi或t-BuLi)處理炔烴39)進行反應以得到三唑炔烴-醇39。然後使三唑炔烴-醇與適當烷基/芳基疊氮化物進行反應以得到相應1,2,3-三唑醇40。對雙-三唑環己基酯實施去保護以提供羥基-雙-三唑環己基酸41。或者，可對1,2,3-三唑醇40實施去氧化(例如Herrmann, J. M.等人，Eur. J. Org. Chem., 2013, 7017-7027)，然後對雙-三唑環己基酯中間體實施去保護以提供雙-三唑環己基酸42。
反應圖7

反應圖8闡述三唑1,2,4-噁二唑環己基酸49之合成。使三唑醛30與威悌試劑(Wittig reagent) (例如43)進行反應以得到三唑烯醇醚44，實施酸調介之水解以得到30之同系化醛，隨後氧化成相應酸45 (例如使用NaClO2 ，參照Lindgren, B. O.,Acta Chem. Scand. 1973 ,27 , 888)。使三唑酸45與適當醯肼46 (例如使用HATU)進行偶合以提供三唑醯基醯肼47，與適當去水劑(例如伯吉斯試劑)進行反應以得到三唑1,2,4-噁二唑48。對三唑酯48實施去保護以提供三唑1,2,4-噁二唑環己基酸49。
反應圖8

反應圖9闡述四唑環己基酸53及54之合成。使腈(R3 =烷基、芳基、雜芳基)與NaN3 在微波條件下且在路易斯酸(Lewis acid) (例如ZnBr2 )存在下進行反應以提供相應經取代四唑50。使四唑50與環己基酯三唑醇10在光延條件下進行反應以提供區域異構體四唑51及52。對環己基酯51及52實施去保護以提供區域異構體四唑-三唑環己基酸53及54。
反應圖9

反應圖10闡述含有雜芳基氧基-三唑-吡啶基氧基-環己烷之酸56之合成。對環己烷甲酸烷基酯10實施去保護以得到相應羥甲基三唑-環己基甲酸55。使55之陰離子與雜芳基鹵化物14進行SN Ar反應且然後酸化以提供期望雜芳基氧基-甲基三唑-吡啶基氧基-環己烷甲酸56。
或者，可使酯-醇10與雜芳基鹵化物14在過渡金屬催化條件(例如Pd配體調介)下進行反應以得到雜芳基氧基甲基三唑57，實施酯去保護且然後酸化以提供期望雜芳基氧基-甲基三唑-吡啶基氧基-環己烷甲酸56。
反應圖10

反應圖11闡述含有雜芳基氧基-三唑-吡啶基氧基-環己烷之酸56之替代合成。可使酯-醇10與雜芳基羥基化合物14在光延反應條件下進行反應以得到雜芳基氧基甲基三唑57，實施酯去保護且然後酸化以提供期望雜芳基氧基-甲基三唑-吡啶基氧基-環己烷甲酸56。
反應圖11

反應圖12闡述三唑胺基-唑酸63之合成。將環己基醚三唑-醇10氧化成羧酸58 (例如使用重鉻酸吡啶鎓直接變成酸或經由使用醛之2-步驟程序[斯文氧化或戴斯-馬丁過碘烷，隨後NaClO2 氧化成酸，例如Lindgren, B. O.,Acta Chem. Scand. 1973 ,27 , 888])。使58在第三丁醇存在下進行庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)以提供三唑NH-Boc-胺基甲酸酯59。使三唑NH-Boc胺基甲酸酯59在酸性條件下進行去保護以提供三唑胺60。在兩個步驟中將三唑-胺60轉化成羥基胍61。使羥基胍60與適當羧酸(例如HATU)進行偶合，隨後在加熱下進行酸調介之去水以提供胺基噁二唑62。對酯62實施去保護以提供期望三唑-胺基-噁二唑環己基酸63。
反應圖12

反應圖13闡述三唑胺基-噁二唑酸65及68之合成。使三唑-胺60與光氣進行反應，隨後添加經適當取代之醯肼。隨後在加熱下去水(例如使用T3P)以提供三唑胺基-噁二唑64。對酯63實施去保護以提供期望三唑-胺基-噁二唑環己基酸65。或者，使三唑-胺60與經適當取代之鹵基-噁二唑66進行過渡金屬催化之交叉偶合反應以得到胺基-噁二唑67，然後實施酯去保護以得到期望三唑-胺基-噁二唑環己基酸68。
反應圖13

反應圖14闡述三唑-四唑環己基酸71及72之合成。使三唑溴化物11與氰化物進行反應以提供腈69，然後使用TMSN3 實施二烷基氧化錫調介之環加成反應(Wittenberger, S.等人，J. Org. Chem., 1993 ,58 , 4139-4141)以提供三唑-四唑70。使四唑70與適當醇在光延反應條件下進行反應，隨後實施酯去保護以提供期望三唑-烷基-四唑環己基酸71。使四唑70與芳基或雜芳基酸在Chan-Lam交叉偶合反應條件(Qiao, J. X.等人，Synthesis ,2011 , 829-856)下進行反應，隨後實施酯去保護以提供期望三唑-芳基/雜芳基-四唑環己基酸72。
反應圖14

反應圖15闡述三唑-胺基-四唑環己基酸75及76之合成。使用經保護胺基四唑73對三唑醛30實施還原胺化(例如使用NaBH(OAc)3 )，隨後將四唑去保護以提供三唑胺基-四唑74。使四唑74與適當醇在光延反應條件下進行反應，隨後實施酯去保護以提供期望三唑-烷基-四唑環己基酸75。使四唑74與芳基或雜芳基酸在Chan-Lam交叉偶合反應條件(Qiao, J. X.等人，Synthesis ,2011 , 829-856)下進行反應，隨後實施酯去保護以提供期望三唑-芳基/雜芳基-四唑環己基酸76。
反應圖15

反應圖16闡述三唑-烷氧基-四唑環己基酸79之合成。使三唑溴化物11與5-(甲基硫基)-2H-四唑77進行反應以得到三唑-四唑硫化物，將其氧化(例如Oxone® )成四唑碸78。對酯78實施去保護，隨後使用適當烷氧化物(來自使用適當鹼(例如KN(TMS)2 )處理醇R3 -OH)置換碸以提供期望三唑-烷氧基-四唑環己基酸79。
反應圖16
VII. 實例
下列實例提供為闡釋性、部分範圍及本發明之特定實施例且並不意欲限制本發明範圍。除非另外指示，否則縮寫及化學符號具有其通常之習用含義。除非另外指示，否則使用本文所揭示之方案及其他方法來製備、分離及表徵本文所闡述之化合物或可使用該等方案及其他方法進行製備。
在適當時，在乾燥氮(或氬)氣氛下實施反應。對於無水反應而言，採用來自EM之DRISOLV®溶劑。對於其他反應而言，利用試劑等級或HPLC等級溶劑。除非另外陳述，否則所有商業獲得性試劑皆係以接收狀態使用。
使用400W Biotage Initiator儀器在微波反應器皿中於微波(2.5 GHz)輻照下實施微波反應。
用於表徵或純化實例之HPLC/MS及製備型/分析型HPLC方法
通常在400 MHz及500 MHz Bruker或JEOL儀器上於指示溶劑中獲得NMR (核磁共振)光譜。所有化學位移皆係以相對於四甲基矽烷之ppm來報告且使用溶劑共振作為內部標準。1 HNMR光譜數據通常報告如下：化學位移，多樣性(s =單峰，br s =寬單峰，d =雙重峰，dd =雙重峰之雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，sep =七重峰，m =多重峰，app =表觀)，偶合常數(Hz)，及積分。
在1 H NMR光譜收集於d6 -DMSO中之實例中，通常利用水阻抑序列。此序列有效地阻抑水信號及相同區域中通常介於3.30-3.65 ppm之間影響整體質子積分之任何質子峰。
術語HPLC係指使用下列方法中之一者之Shimadzu高效液相層析儀器：
HPLC-1：Sunfire C18管柱(4.6 × 150 mm)，3.5 μm，梯度：10%至100% B:A 12分鐘，然後保持於100% B 3分鐘。
移動相A：於水:CH3 CN (95:5)中之0.05% TFA
移動相B：於CH3 CN:水(95:5)中之0.05% TFA
TFA緩衝液，pH = 2.5；流速：1 mL/分鐘；波長：254 nm、220 nm。
HPLC-2：XBridge Phenyl (4.6 × 150 mm)，3.5 μm，梯度：10%至100% B:A 12分鐘，然後保持於100% B 3分鐘。
移動相A：於水:CH3 CN (95:5)中之0.05% TFA
移動相B：於CH3 CN:水(95:5)中之0.05% TFA
TFA緩衝液，pH = 2.5；流速：1 mL/分鐘；波長：254 nm、220 nm。
HPLC-3：Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5 μm。
移動相：30% EtOH-庚烷(1:1) / 70% CO2
流速= 40 mL/min，100巴，35℃；波長：220 nm
HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm顆粒；
移動相A：含有10 mM NH4 OAc之5:95 CH3 CN:水；
移動相B：含有10 mM NH4 OAc之95:5 CH3 CN:水；
溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0-100% B，然後在0.75-min內保持於100% B；
流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm下UV。
HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm顆粒；
移動相A：含有0.1% TFA之5:95 CH3 CN:水；
移動相B：含有0.1% TFA之95:5 CH3 CN:水；
溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0-100% B，然後在0.75-min內保持於100% B；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm下UV。
中間體1. (1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯
中間體1A. 3-溴-2-甲基-6-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶

向2,5-二溴-6-甲基-吡啶(5 g, 21.11 mmol)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-吡喃(4.44 g, 31.7 mmol)於MeCN (42.2 mL)中之溶液中添加Et3 N (8.83 mL, 63.3 mmol)。使溶液在N2 下脫氣，然後添加(Ph3 P)2 PdCl2 (0.74 g, 1.06 mmol)及CuI (0.20 g, 1.06 mmol)。將反應液在室溫下攪拌14小時，然後經由Celite® 塞過濾反應混合物且使用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌該塞。在真空中濃縮合併之濾液；對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(6.0 g, 20.3 mmol，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.65 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd,J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,J= 8.4, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (t,J= 3.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H)。LCMS, [M+H]+ = 298.0。
中間體1B. 3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶

將中間體1A (6.0 g, 20.3 mmol)於甲苯(20 mL)及TMSCH2 N3 (7.85 g, 60.8 mmol)中之溶液在90℃及Ar下加熱15小時，然後冷卻至室溫。在真空中去除揮發物且將殘餘物溶於THF (20 mL)中。在0℃下，向混合物中添加TBAF (20.3 mL於THF中之1 M溶液，20.3 mmol)。在攪拌10分鐘之後，反應完成，如藉由分析型HPLC所測定。在真空中去除揮發物且對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(2.1 g，29%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.39 - 5.23 (m, 4H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (ddd,J= 11.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H)。
中間體1C. 2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇

向中間體1B (213 mg, 0.60 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(230 mg, 0.91 mmol)及KOAc (178 mg, 1.81 mmol)於THF中之脫氣溶液(使用Ar吹掃3次)中添加Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)。將反應混合物在80℃下於密封管中加熱16小時，然後冷卻至室溫並分配於水與EtOAc之間。使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。粗製頻哪醇酸酯產物未經進一步純化即用於下一步驟中。向粗製頻哪醇酸酯產物(241 mg, 0.603 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加H2 O2 (0.19 mL 30%水溶液，6.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後冷卻至0℃並藉由緩慢添加Na2 S2 O3 飽和水溶液來驟冷。使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(150 mg, 86%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (d,J= 2.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。LCMS, [M+H]+ = 291.2。
中間體1D. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯

向中間體1C (1.18 g, 4.06 mmol)及(1S, 3R)-3-羥基環-己烷甲酸異丙基酯(根據US2007/0197788A1中所闡述之程序合成，1.51 g, 8.13 mmol)於甲苯(81 mL)中之溶液中添加Bu3 P (3.17 mL, 12.2 mmol)。向此經攪拌混合物中逐份添加(E)-二氮烯-1,2-二基雙(六氫吡啶-1-基-甲酮) (3.08 g, 12.2 mmol)，且將反應混合物在50℃下加熱120分鐘，然後冷卻至室溫。此時，反應混合物之LCMS展示期望產物。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.2 g, 2.62 mmol，64.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 2H), 5.04 (dt,J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (ddd,J= 11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 - 1.45 (m, 14H), 1.26 (dd,J= 6.4, 2.0 Hz, 6H)。
中間體1
向中間體1D (1.7 g, 3.71 mmol)於MeOH (37 mL)中之溶液添加PPTS (0.932 g, 3.71 mmol)。將反應混合物加熱至60℃保持2小時，然後冷卻至室溫，使用水及NaHCO3 飽和水溶液稀釋，然後使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機萃取物並實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到白色發泡體形式之標題化合物(1.36 g, 3.63 mmol，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.96 (dt,J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07 - 1.50 (m, 8H), 1.18 (dd,J= 6.4, 2.2 Hz, 6H)。
中間體2. (1S,3S)-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙基酯

向中間體1 (0.28 g, 0.721 mmol)於DME (7 mL)中之0℃溶液中添加PBr3 (0.17 mL, 1.802 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後冷卻至0℃並使用NaHCO3 飽和水溶液中和至pH約為7。將混合物分配於EtOAc (50 mL)與水(5 mL)之間，且使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於己烷中之0%至50% EtOAc之連續梯度，25分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(300 mg, 0.665 mmol，92%產率)。LCMS, [M + H]+ = 451.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.26 (d,J= 1.4 Hz, 2H), 5.03 (spt,J= 6.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.27 - 1.24 (m, 6H)。
中間體3. (1S,3S)-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙基酯

中間體3A. (1S,3S)-3-((6-(5-(疊氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙基酯

向中間體2 (100 mg, 0.22 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加NaN3 (36 mg, 0.55 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌1小時；此時，LCMS分析指示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc與水(各10 mL)之間，且在室溫下攪拌所得混合物。在15分鐘之後，乾燥(Na2 SO4 )有機層並在真空中濃縮。粗製標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS, [M + H]+ = 414.3。
中間體3
向中間體3A (92 mg, 0.22 mmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加Ph3 P (58 mg, 0.22 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後吸收於EtOAc及水(各10 mL)中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。乾燥(Na2 SO4 )所分離有機層並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；100% EtOAc 10分鐘，然後在20分鐘內於CH2 Cl2 中之0%至10% MeOH之連續梯度；流速= 30 mL/min)以得到灰棕色油狀物形式之標題化合物(81 mg, 0.21 mmol，94%產率)。LCMS, [M + H]+ = 388.3。
中間體4. (1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

自(1S, 3R)-3-羥基環己烷甲酸甲酯及中間體1C (使用與用於自(1S, 3R)- 3-羥基環己烷甲酸異丙基酯及中間體1C合成中間體1相同之合成序列)合成中間體4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (dp,J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (tt,J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 1.54 (m, 8H)。LCMS, [M+H]+ = 361.2。
中間體5. (1S,3S)-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

自中間體4 (使用與用於自中間體1合成中間體2相同之程序)合成中間體5。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 2H), 4.73 (dp,J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (tt,J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.21 - 1.60 (m, 8H)。LCMS, [M+H]+ = 423.1。
中間體6. (1S,3S)-3-((6-(5-(疊氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

自中間體5 (使用與用於自中間體2合成中間體3A相同之程序)合成中間體6。LCMS, [M+H]+ = 386.1。
中間體7. (1S,3S)-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

自中間體5 (使用與用於自中間體3A合成中間體3相同之合成序列)合成中間體7。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (dp,J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (tt,J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.19 - 1.56 (m, 8H)。LCMS, [M+H]+ = 360.1。
中間體8. (1S,3S)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向中間體4 (0.37 g, 1.03 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中之溶液中連續添加NaHCO3 (0.43 g, 5.13 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.52 g, 1.23 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時，然後TLC (己烷/EtOAc = 1/3)展示起始材料消失且出現產物。經由矽藻土過濾掉白色固體，使用EtOAc沖洗。使用NaHCO3 飽和水溶液、水及鹽水洗滌濾液，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(40 g SiO2 ；0%-80% EtOAc/己烷之連續梯度，20分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(365 mg, 1.02 mmol，99%產率)。LCMS, [M+H]+ = 359.1。
中間體9. (1S,3S)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯

自中間體1以與自中間體4合成中間體8相同之方式來合成中間體9。[M + H]+ = 387.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 8.08 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.03 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.35 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 4H), 1.25 (dd,J =6.2, 2.0 Hz, 6H)。
中間體10. 5-異戊基-1,2,4-噁二唑-3-胺。

向氰胺化氫鈉(NaHNCN；1.43 g, 22.3 mmol)於THF (14.9 mL)中之0℃懸浮液中逐滴添加4-甲基戊醯氯(1.0 mL, 7.43 mmol)。將反應液升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將所得黃色固體溶於H2 O (20 mL)中且使用10% HCl水溶液將pH調節至6.5。使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物。使用10% HCl水溶液將水層酸化至pH 1.5並使用DCM (3 × 20 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮以得到無色液體形式之N -氰基-4-甲基戊醯胺(0.95 g, 91%)。
向N -氰基-4-甲基戊醯胺(0.95 g, 6.78 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加NH2 OH.HCl (0.706 g, 10.2 mmol)，隨後添加吡啶(2.19 mL, 27.1 mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM與水之間。使用DCM (2×)萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮以得到白色固體形式之標題化合物(0.89 g, 85%)。LCMS, [M+H]+ = 156.1。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.51 (br s, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 0.96 (d,J =6.3 Hz, 6H)。
中間體11. 5-(環丁基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺。

向2-環丁基乙酸(0.194 g, 1.70 mmol)於DMF (3.4 mL)中之0℃溶液中連續添加NaHNCN (0.109 g, 1.70 mmol)、DIEA (1.48 mL, 8.50 mmol)及HATU (0.776 g, 2.04 mmol)。將反應液升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於EtOH (2 mL)中，然後添加NH2 OH.HCl (0.177 g, 2.55 mmol)，隨後添加吡啶(0.550 mL, 6.80 mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM與水之間；使用DCM (2×)萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ，0-100% EtOAc:Hex之連續梯度)以得到白色固體形式之標題化合物(0.14 g, 54%)。LCMS, [M+H]+ = 154.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.61 - 4.26 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.66 (m, 4H)。
中間體12：(1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

在室溫下，向中間體1 (0.62 g, 1.596 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中逐滴添加於水(2 mL)中之KOH (0.448 g, 7.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮並使用浓HCl酸化至pH約為3。過濾掉固體，使用水洗滌並在室溫下乾燥以得到白色固體形式之標題化合物(0.45 g, 1.30 mmol，81%產率)。LCMS, [M + H]+ = 347.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 - 1.40 (m, 8H)。
中間體13. 5-(3-亞甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺。

向3-亞甲基環丁烷-1-甲酸(1.22 g, 10.88 mmol)於DCM (9.1 mL)中之溶液中添加DMF (0.042 mL, 0.544 mmol)，隨後添加草醯氯(0.95 mL, 10.88 mmol)。將反應液在室溫下攪拌4h。將反應混合物逐滴添加至氰胺化氫鈉(2.09 g, 32.6 mmol)於THF (21.8 mL)中之冷卻(0℃)懸浮液中。在添加後，將反應液升溫至室溫。在18小時之後，濃縮反應液。將所得黃色固體溶於蒸餾水(25 mL)中且使用10% HCl將鹼性溶液調節至pH 6.5。然後使用EtOAc (2 × 25 mL)萃取混合物。使用10% HCl將水層酸化至pH 1.5並使用DCM (3 × 25 mL)萃取。合併DCM層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以得到黃色液體形式之N -氰基-3-亞甲基環丁烷-1-甲醯胺(1.48 g, 100%)。
向N -氰基-3-亞甲基環丁烷-1-甲醯胺(1.48 g, 10.88 mmol)於EtOH (43.5 mL)中之溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(1.13 g, 16.32 mmol)，隨後添加吡啶(3.5 mL, 43.5 mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時且然後濃縮反應液。將殘餘物分配於DCM與水之間且然後分離各層。使用DCM (2×)萃取水層。合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。藉由正相層析(40 g SiO2 管柱，使用0-100% EtOAc/Hex洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(1.2 g, 73%)。LCMS, [M+H]+ = 152.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.96 - 4.85 (m, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.64 (quin,J =8.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 4H)。
中間體14. 5-(3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

向5-(3-亞甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(50 mg, 0.331 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加10%碳載鈀(35.2 mg, 0.033 mmol)。使氫氣(氣囊)鼓泡通過反應混合物數分鐘，然後將反應液在氫氣囊下攪拌2小時。經由Celite®墊過濾反應混合物，使用MeOH沖洗。濃縮濾液以得到白色固體形式之標題化合物(50 mg, 99%)。LCMS, [M+H]+ = 153.9。材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體15. 5-((1R,3R)-3-氟-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺
5-(順式-3-氟-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

藉由使N2 鼓泡通過反應混合物10分鐘來將六水合草酸Fe(III) (726 mg, 1.50 mmol)於水(30 mL)中之0℃黃色懸浮液脫氣。添加Selectfluor (531 mg, 1.50 mmol)及MeCN (15 mL)，隨後添加5-(3-亞甲基環-丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(113 mg, 0.75 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液。最後，添加NaBH4 (91 mg, 2.40 mmol)，且將反應混合物攪拌2分鐘，然後添加額外NaBH4 (91 mg, 2.40 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，然後藉由添加30% NH4 OH水溶液(12 mL)將其驟冷並使用於DCM中之10% MeOH (2×)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到白色固體形式之標題化合物(38 mg, 30%)。LCMS, [M+H]+ = 172.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.58 (br s, 2H), 3.72 (tt,J =9.8, 6.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 1.54 (d,J =22.3 Hz, 3H)。另外，亦獲得白色固體形式之5-((反式-3-氟-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(38 mg, 30%)。LCMS, [M+H]+ = 172.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.59 (br s, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 1.57 (d,J =21.7 Hz, 3H)。
[根據WO2013/134298中之1 H NMR來指配順式/反式異構體(毗鄰噁二唑之反式次甲基進一步向低場位移)]。
中間體16. 3-氯-5-異戊基-1,2,4-噁二唑

向5-異戊基-1,2,4-噁二唑-3-胺(400 mg, 2.58 mmol)於37% HCl (25.8 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(445 mg, 6.44 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將反應液在0℃下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物且然後使用DCM (3×)萃取。合併有機層，使用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。對粗產物實施層析(12g SiO2 管柱，使用於正己烷中之0-100% EtOAc洗脫)以得到黃色油狀物形式之標題化合物(320 mg, 71%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.92 (t,J =7.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 3H), 0.98 (d,J =6.3 Hz, 6H)。材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體17. 5-(3-氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

根據針對合成5-((1R,3R)-3-氟-3-甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺所闡述之程序自5-(丁基-3-烯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(104 mg, 0.75 mmol)來製備5-(3-氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(38 mg, 32%，白色固體)。LCMS, [M+H]+ = 160.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.88 - 4.64 (m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 3H)。
中間體18. (1S,3S)-3-((6-(5-胺基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
中間體18A. 4-(5-(((1S,3S)-3-(甲氧基羰基)環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

在室溫下，向中間體8 (2.36 g, 6.58 mmol)、NaH2 PO4 (3.95 g, 32.9 mmol)、2-甲基-2-丁烯(26.35 ml於THF中之2M溶液；52.7 mmol)、水(1.7 mL)及t-BuOH (8.4 mL)之混合物中添加NaClO2 (1.489 g, 13.17 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後傾倒至鹽水中並使用EtOAc (3×)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮以得到白色固體形式之粗製標題化合物(2.40 g, 97%)。此粗製酸未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS, [M+H]+ = 375.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 - 8.19 (m, 1H), 7.67 - 7.40 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 5H)。
中間體18B. (1S,3S)-3-((6-(5-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體18A (0.60 g, 1.6 mmol)、(PhO)2 PON3 (0.63 mL, 2.9 mmol)、正丁醇(0.46 mL, 2.4 mmol)、TEA (0.89 mL, 6.4 mmol)於甲苯(5.3 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(40 g SiO2 ；於正己烷中之0%至60% EtOAc之連續梯度)以提供白色發泡體形式之標題化合物(0.44 g, 62%)。LC-MS, [M+H]+ = 446.4。
中間體18
將中間體18B (0.44 g, 0.99 mmol)於CH2 Cl2 (9 mL)及TFA (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將粗產物溶於DCM中，使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(24 g SiO2 ；在30分鐘內於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度且在20分鐘內100% EtOAc)以得到白色固體形式之標題化合物(0.20 g, 59%)。LCMS, [M + H]+ = 346.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J =8.7 Hz, 1H), 5.29 (br s, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (tt,J =10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 3H)。
中間體19. 2,5-二溴-3-氟-6-甲基吡啶
中間體19A. 3-氟-6-甲基吡啶-2-胺

向2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(5.0 g, 26.3 mmol)於乙二醇(50 mL)及28% NH4 OH水溶液(63 mL；450 mmol)中之溶液中添加Cu2 O (0.19 g, 1.32 mmol)、K2 CO3 (0.73 g, 5.26 mmol)及N1, N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.29 mL, 2.63 mmol)。使用N2 吹掃反應混合物，然後在80℃下於密封管中加熱過夜，然後冷卻至室溫並使用CH2 Cl2 (3×)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到標題化合物(2.81 g，85%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.11 (dd,J =10.6, 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd,J =8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
中間體19B.5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-胺

向中間體19A (3.91 g, 31.0 mmol)於CH3 CN (100 mL)中之0℃溶液中逐份添加NBS (5.52 g, 31.0 mmol)，同時維持反應溫度≤5℃。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之等梯度30% EtOAc)以得到標題化合物(6.14 g，97%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (d,J =9.6 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.48 (d,J =1.1 Hz, 3H)。
中間體19
向48%小時Br水溶液(23.7 mL, 210 mmol, 48%)之0℃溶液中緩慢逐份添加中間體19B (6.14 g, 29.9 mmol)。逐滴添加Br2 (3.09 mL, 59.9 mmol)，同時維持反應溫度≤5℃。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後逐滴添加NaNO2 (5.17 g, 74.9 mmol)於水(10 mL)中之溶液，同時維持反應溫度≤5℃。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後傾倒至冰水中，使用50% NaOH水溶液鹼化並使用EtOAc (2×)萃取。使用10% Na2 S2 O3 、鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0-25% EtOAc之連續梯度)以得到標題化合物(3.90 g，48%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (d,J =6.6 Hz, 1H), 2.64 (d,J =1.4 Hz, 3H)。
中間體20. (1S,3S)-3-((5-氟-6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯

使用與用於合成中間體9相同之程序來合成標題化合物，只是使用中間體19代替2,5-二溴-6-甲基-吡啶(如針對製備中間體1A所闡述)。LCMS, [M+H]+ = 405,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.59 (s, 1H), 7.12 (d,J =11.7 Hz, 1H), 5.05 (quin,J =6.2 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.49 (d,J =0.9 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.27 (m, 6H)
中間體21. (1S,3S)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向(1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(以與中間體4相同之方式製得，只是使用2,5-二溴吡啶代替2,5-二溴-6-甲基吡啶作為起始材料；660 mg, 1.90 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (800 mg, 9.53 mmol)，隨後添加戴斯-馬丁過碘烷(970 mg, 2.29 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後經由Celite® 塞過濾，使用EtOAc (2 × 3 mL)洗滌。將合併之濾液分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層。使用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到標題化合物(650 mg，99%產率)。LCMS [M + H]+ = 345.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.36 (d,J =3.1 Hz, 1H), 8.25 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd,J =8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H)。
實例1. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

向中間體8 (15 mg, 0.04 mmol)、5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-胺(8.9 mg, 0.06 mmol)於MeOH (0.8 mL)中之溶液中添加HOAc (0.01 mL, 0.21 mmol)，且將反應液升溫至65℃保持2小時，然後冷卻至室溫，且添加NaBH3 CN (5.3 mg, 0.08 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加NaHCO3 飽和水溶液。使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由反相HPLC (Phenomenex Luna Axis 5u 30 × 100 mm；流速：40 mL/min.；檢測：220 nm；梯度洗脫：0% B至100% B，12分鐘.) (A = 10% MeCN、90% H2 O、0.1% TFA，且B = 90% MeCN、10% H2 O、0.1% TFA)純化殘餘物以得到無色固體形式之(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯。將此材料溶於THF (0.8 mL)/MeOH (0.4 mL)/H2 O (0.4 mL)中。在室溫下向反應液中添加LiOH.H2 O (5 mg, 0.12 mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。在真空中去除揮發物且將殘餘物吸收於H2 O (5 mL)中。使用1N HCl水溶液將pH調節至約5且使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物。使用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由反相HPLC (Sunfire 5u 30 × 100 mm；流速：40 mL/min.；檢測：220 nm；梯度洗脫：0% B至100% B，12分鐘.) (A = 10% MeCN、90% H2 O、0.1% TFA，且B = 90% MeCN、10% H2 O、0.1% TFA)純化粗產物以得到油狀物形式之標題化合物(7.1 mg, 0.02 mmol，60%產率)。LCMS, [M+H]+ = 470.1。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.19 - 1.67 (m, 9H), 1.23 - 1.16 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H)。hLPA1 IC50 = 1184 nM。
實例2. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸

向5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.4 mg, 0.04 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加NaH (1.3 mg於油中之60%分散液，0.03 mmol)；將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加中間體5 (10 mg, 0.02 mmol)於THF (0.2 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌4小時。LCMS此時指示形成產物。在室溫下，向反應液中連續添加THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL)及LiOH.H2 O (5 mg, 0.11 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中去除溶劑且將殘餘物吸收於H2 O (5 mL)中。使用1N HCl水溶液將混合物之pH調節至約為5並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。經由製備型LC/MS: (管柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；Guard管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內18-58% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化粗產物以提供油狀物形式之標題化合物(2.9 mg, 5.8 µmol，26%產率): LCMS, [M+H]+ = 472.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.85 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.48 (br d,J =8.7 Hz, 1H), 5.00 (br d,J =4.0 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.75 (br t,J =7.3 Hz, 2H), 2.62 (br t,J =10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 - 1.42 (m, 10H), 0.89 (br t,J =7.3 Hz, 3H)。hLPA1 IC50 = 185 nM。
實例3. (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-(第三丁基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸

在室溫下，向中間體7 (5 mg, 0.01 mmol)於n-BuOH (0.7 mL)中之溶液中添加3-(第三丁基)-5-氯-1,2,4-噻二唑(3.7 mg, 0.02 mmol)及iPr2 NEt (5 µl, 0.03 mmol)。將混合物在180℃下攪拌80分鐘，然後冷卻至室溫。添加THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL)及LiOH.H2 O (3 mg, 0.07 mmol)且將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除溶劑；將殘餘物吸收於H2 O (5 mL)中，使用1N HCl水溶液將pH調節至約額5並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。經由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；Guard 管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內15-55% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發濃縮以提供油狀物形式之標題化合物(6.5 mg, 0.013 mmol，96%產率)。LCMS, [M+H]+ = 486.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00 - 1.45 (m, 8H), 1.19 (s, 9H)。hLPA1 IC50 = 236 nM。
根據上述程序來合成下表1中之實例。
表1
實例21. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-氟-4-苯基噻唑-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基) -2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
21A. 5-氟-4-苯基噻唑-2-胺

在0℃下，將1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化(diazonia)雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (1.17 g, 3.29 mmol)添加至4-苯基噻唑-2-胺(580 mg, 3.29 mmol)於無水MeCN (20 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮並吸收於CH2 Cl2 (15 mL)中。過濾掉沈澱之啶鹽且在真空中濃縮合併之濾液及CH2 Cl2 沖洗液。對殘餘粗產物實施層析(40 g SiO2 ；於己烷中之0%至20% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到淺粉紅色固體形式之標題化合物(300 mg, 1.55 mmol，46.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.81 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.44 (t,J =7.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.07 (br s, 2H)；19 F NMR (471 MHz, CDCl3 ) δ -153.50 (s, F)
21B. (1S,3S)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環-己烷-1-甲酸

將中間體9 (149 mg, 0.386 mmol)及1.0 N NaOH水溶液(1.16 mL, 1.16 mmol)於THF (2 mL)/MeOH (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時，然後使用TFA (0.089 mL, 1.16 mmol)酸化。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm-再生管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化溶液以得到白色固體形式之標題化合物(TFA鹽；125 mg, 0.273 mmol，70.7%產率)。LCMS, [M+H]+ = 345.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.11 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.40 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.20 (br d,J =13.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.62 (m, 7H)。
實例21
向21B (TFA鹽；60 mg；0.13 mmol)、TFA (40 mg, 0.087 mmol)、5-氟-4-苯基噻唑-2-胺(25 mg, 0.13 mmol)於DCM (1 mL)中之室溫溶液中添加Ti(OiPr)3 Cl (0.071 mL, 0.262 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後逐份添加NaBH(OAc)3 (37.0 mg, 0.175 mmol)及TFA (0.03 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌5天，然後在N2 下濃縮。將殘餘物溶於MeCN (1 mL)中，使用TFA及水驟冷，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm-再生管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化殘餘物以得到微黃色油狀物形式之標題化合物(TFA鹽；5 mg, 7.7 µmol，8.8%產率)。LCMS, [M+H]+ = 523.2；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.65 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.11 - 1.62 (m, 11H)；19 F NMR (471 MHz, CDCl3 ) δ -75.90 (s, TFA), -154.94 (s, F)。hLPA1 IC50 = 18 nM。
實例22. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-異丁基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
22A及22B. (2-異丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑及1-異丁基-4-硝基-1H-1,2,3-三唑

將4-硝基-1,2,3-三唑(0.50 g, 4.38 mmol)、2-甲基-1-丙醇(0.61 mL, 6.58 mmol)、Ph3 P (1.73 g, 6.58 mmol)及DIAD (1.28 mL, 6.58 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。對粗製油狀物實施層析(反相ISCO C18 100gGold管柱；在220 nm下檢測；流速= 60 mL/min；在20分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在5分鐘時間內保持於100% B，其中A = 95:5:0.05 H2 O:MeCN:TFA且B = 95:5:0.05 MeCN:H2 O:TFA)以得到兩種分離之N-異丁基-三唑區域異構體：1-異丁基-4-硝基-1H-1,2,3-三唑22A (0.10 g, 0.588 mmol，13.4%產率) (1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 1H), 4.28 (d,J =7.0 Hz, 2H), 2.30 (dt,J =13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d,J =6.6 Hz, 6H))及2-異丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑22B (0.40 g, 2.35 mmol，53.6%產率) (1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.18 (s, 1H), 4.33 (d,J =7.3 Hz, 2H), 2.42 (dt,J =13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.98 (d,J =6.6 Hz, 6H))。
22C. 2-異丁基-2H-1,2,3-三唑-4-胺

將2-異丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑(0.40 g, 2.35 mmol)及10% Pd/C (0.025 g, 0.24 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在H2 氣氛及室溫下攪拌3小時，然後過濾掉觸媒。在真空中濃縮濾液以得到澄清油狀物形式之標題化合物(0.32 g, 2.283 mmol，97%產率)。LCMS, [M+H]+ = 141.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.96 (s, 1H), 4.02 (d,J =7.3 Hz, 2H), 3.62 (br s, 2H), 2.26 (dt,J =13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.91 (d,J =6.8 Hz, 6H)。
22D. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-異丁基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯

向中間體9 (60 mg, 0.155 mmol)、22C (33 mg, 0.23 mmol)於DCM (0.5 mL)中之室溫溶液中添加Ti(OiPr)3 Cl (0.126 mL, 0.47 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，向混合物中逐份連續添加NaBH(OAc)3 (66 mg, 0.31 mmol)及TFA (0.05 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後添加NaHCO3 飽和水溶液。使用EtOAc (3×)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(4 g SiO2 ；0%至50% EtOAc/己烷之連續梯度，10分鐘)以得到淡黃色油狀物形式之標題化合物(60 mg, 0.117 mmol，76%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 5.04 (dt,J =12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.01 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24 (dquin,J =13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.82 - 1.59 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 7H), 0.88 (d,J =6.9 Hz, 6H)。
實例22
將22D (60 mg, 0.117 mmol)及1.0 M NaOH水溶液(0.47 mL, 0.47 mmol)於THF (0.5 mL)/MeOH (0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內30% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化粗產物以得到油狀物形式之標題化合物(雙TFA鹽；61 mg, 0.086 mmol，73.0%產率)。LCMS, [M + H]+ = 469.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.01 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 6H), 1.68 (br s, 1H), 0.85 (d,J =6.9 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 42 nM。
實例23. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-異丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
23A. 1-異丁基-4-硝基-1H-1,2,3-三唑
23B. 2-異丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑

將4-硝基-1,2,3-三唑(0.5 g, 4.38 mmol)、2-甲基-1-丙醇(0.61 mL, 6.58 mmol)、Ph3 P (1.73 g, 6.58 mmol)及DIAD (1.28 mL, 6.58 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (C18 100g RediSep gold管柱；在214/254 nm下檢測；流速= 60 mL/min；在20分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在5分鐘時間內保持於100% B，其中A = 95:5:0.05 H2 O:MeCN:TFA且B = 95:5:0.05 MeCN:H2 O:TFA)純化粗製油狀物以得到實例23A (0.10 g, 0.59 mmol，13.4%產率)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 1H), 4.28 (d,J =7.0 Hz, 2H), 2.30 (dt,J =13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d,J =6.6 Hz, 6H))及實例23B (0.40 g, 2.35 mmol，53.6%產率)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.18 (s, 1H), 4.33 (d,J =7.3 Hz, 2H), 2.42 (dt,J =13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.98 (d,J =6.6 Hz, 6H)。兩種化合物皆係以白色固體形式獲得。
23C. 1-異丁基-1H-1,2,3-三唑-4-胺

將實例23A (0.1 g, 0.588 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在H2 氣氛及室溫下攪拌3小時，然後過濾。在真空中濃縮濾液以得到白色固體形式之標題化合物(80 mg, 0.571 mmol，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.92 (s, 1H), 4.03 (d,J =7.3 Hz, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.16 (dt,J =13.5, 6.9 Hz, 1H), 0.93 (d,J =6.6 Hz, 6H)；[M + H]+ = 141.3。
23D. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-異丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯

向中間體9 (30 mg, 0.078 mmol)及實例23C (16.3 mg, 0.116 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加Ti(OiPr)3 Cl (0.07 mL, 0.233 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後逐份添加NaBH(OAc)3 (33 mg, 0.155 mmol)，隨後逐份添加TFA (0.1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後使用NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)驟冷。使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(4 g SiO2 ；於己烷中之0%至50% EtOAc之連續梯度，10分鐘)以得到淺黃色油狀物形式之標題化合物(24 mg, 0.047 mmol，60.5%產率)。[M + H]+ = 511.1。
實例23
將實例23D (24 mg, 0.047 mmol)及1.0 M NaOH水溶液(0.19 mL, 0.188 mmol)於THF/ MeOH (各0.5 mL)之混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內30% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化殘餘物以得到油狀物形式之標題化合物(24 mg, 0.034 mmol，72.6%產率)。LCMS, [M + H]+ = 469.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.09 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 1.64 (m, 9H), 0.96 (d,J =6.6 Hz, 6H)；hLPA1 IC50 = 435 nM。
實例24. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(環丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
24A. 2-(環丁基甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑

將4-硝基-1,2,3-三唑(0.43 g, 3.77 mmol)、(溴甲基)環-丁烷(0.847 mL, 7.54 mmol)及K2 CO3 (2.084 g, 15.08 mmol)於MeCN (20 mL)中之混合物在60℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫並吸收於DCM (20 mL)中，且過濾。在真空中濃縮濾液。對殘餘物實施層析(40g SiO2 ；於己烷中之0%至30% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到澄清油狀物形式之標題化合物(222 mg, 1.22 mmol，32.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 4.52 (d,J =7.5 Hz, 2H), 3.18 - 2.85 (m, 1H), 2.23 - 1.76 (m, 6H)。
24B. 2-(環丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺

將24A (0.22 g, 1.208 mmol)及10% Pd/C (0.013 g, 0.121 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在H2 氣氛及室溫下攪拌3小時，然後過濾掉觸媒。在真空中濃縮濾液以得到淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.18 g, 1.18 mmol，98%產率)。LCMS, [M+H]+ = 153.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.95 (s, 1H), 4.22 (d,J =7.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 4H)。
實例24
向中間體9 (25 mg, 0.065 mmol)、24B (15 mg, 0.097 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加Ti(OiPr)3 Cl (0.053 mL, 0.194 mmol)。在2小時之後，向混合物中逐份添加NaBH(OAc)3 (27 mg, 0.13 mmol)，隨後逐份添加TFA (0.05 mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後添加NaHCO3 飽和水溶液。使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。對粗製殘餘物實施層析(4 g SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，10分鐘)以得到澄清油狀物形式之胺基-三唑環己基酯。將此粗產物與1.0 M NaOH水溶液(0.54 mL, 0.54 mmol)一起在室溫下於THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL)中攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內10% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化粗產物以得到淡黃色油狀物形式之標題化合物(雙TFA鹽；18 mg, 0.025 mmol，38.5%產率)。LCMS, [M + H]+ = 481.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J =9.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.20 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.76 (dt,J =15.2, 7.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.18 - 1.61 (m, 15H)。hLPA1 IC50 = 33 nM。
實例25. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
25A. 1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-胺

藉由將鈉(1.37 g, 59.5 mmol)溶於MeOH (100 mL)中來生成NaOMe於MeOH中之溶液。添加N,1-二異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(5 g, 59.5 mmol)且將所得溶液在25℃下攪拌10分鐘，然後添加1-溴-2-甲基丙烷(6.49 mL, 59.5 mmol)。將所得溶液在回流下加熱24小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc (50 mL)中，使用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。對所得固體實施層析(80 g SiO2 ；0%至10% MeOH/DCM之連續梯度，20分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(1.80 g, 12.8 mmol，22%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 6H)；13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ) δ 163.8, 142.2, 56.5, 28.4, 19.6。
實例25
向中間體9 (25 mg, 0.065 mmol)、1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(13.60 mg, 0.097 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加Ti(OiPr)3 Cl (0.053 mL, 0.194 mmol)。在2小時之後，向混合物中連續逐份添加NaBH(OAc)3 (27.4 mg, 0.129 mmol)及TFA (0,02 mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後添加NaHCO3 飽和水溶液。使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。將此粗製酯產物與1.0 M NaOH水溶液(0.54 mL, 0.54 mmol)一起在室溫下於THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL)中攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內10% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化粗產物以得到油狀物形式之標題化合物(雙TFA鹽；24 mg, 0.034 mmol，86%產率)。LCMS, [M + H]+ = 469.0；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J =9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.81 (d,J =7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.23 - 1.60 (m, 9H), 0.92 (d,J =6.6 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 125 nM
藉由由實例21-25例示之相同程序來合成下表2中之實例。
表2
實例33. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
實例33A. 2-(4-氟苯基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑

將5-硝基-1H-1,2,3-三唑(140 mg, 1.23 mmol)、(4-氟苯基)酸(172 mg, 1.23 mmol)、Cu(OAc)2 (268 mg, 1.47 mmol)、TEA (0.34 mL, 2.46 mmol)、吡啶(1 ml, 12.3 mmol)及4Å分子篩(1 g)於DCM (5 mL)中之混合物在空氣及室溫下攪拌4天，然後過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物溶於EtOAc (5 mL)中，使用1N HCl水溶液及水洗滌，然後在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(24 g SiO2 ；於己烷中之0%至30% EtOAc之連續梯度，10分鐘)以得到白色固體形式之實例33A (50 mg, 0.240 mmol，19.6%產率；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.71 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H)；19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -108.80 (s, F))及實例XXB (140 mg, 0.673 mmol，54.8%產率)(1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H)；19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -110.50 (s, F))。
33B. 2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺

將實例33A (140 mg, 0.673 mmol)及10% Pd/C (72 mg, 0.067 mmol)於AcOH (5 mL)中之混合物在H2 氣氛及室溫下攪拌18小時，然後過濾。在真空中濃縮濾液以得到白色固體形式之標題化合物(60 mg, 0.337 mmol，50.1%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H)；19 F NMR (471 MHz, MeOH-d4 ) δ -119.17 (s, 1F)；MS (ESI) m/z: 179.2 (M+H)+
實例33
將中間體2 (30 mg, 0.066 mmol)、實例33B (18 mg, 0.10 mmol)及DIPEA (35 μL, 0.199 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在150℃下於微波反應器中加熱15分鐘，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物與1.0 M NaOH水溶液(0.2 mL, 0.2 mmol)一起在室溫下於THF/MeOH (各0.5 mL)攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化粗製油狀物以得到澄清油狀物形式之標題化合物(13.9 mg, 0.018 mmol，27.7%產率)。LCMS, [M + H]+ = 507.4；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.69 (br dd,J =8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.53 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (br t,J =8.7 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.64 (br t,J =10.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.44 (m, 7H)；hLPA1 IC50 = 84 nM
實例41. (1S ,3S )-3-((6-(5-((5-苄基-2-亞胺基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
41A. (1S ,3S )-3-((6-(5-((5-苄基-2-亞胺基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽

將中間體5 (28 mg, 0.066 mmol)、5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-胺(34.8 mg, 0.198 mmol)及DIEA (0.035 mL, 0.198 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液在150℃下微波處理15分鐘，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由以下製備型HPLC純化粗產物：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 30 × 100 mm，5-μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：90:10 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(9 mg, 18%)。LCMS, [M + H]+ = 518.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.94 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.70 (s, 2H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 4H)。
實例41
向中間體41A (9 mg, 0.012 mmol)於THF (1 mL)/水(0.5 mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.030 mL, 0.060 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後使用1N HCl水溶液將pH調節至約為4並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。經由以下製備型HPLC純化粗製材料：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內12-52% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(4 mg, 45%)。LCMS, [M + H]+ = 504.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.90 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.60 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.68 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 221 nM。
實例42. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽
42A. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽

向中間體8 (35 mg, 0.098 mmol)、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-胺(19 mg, 0.146 mmol)於MeOH (1.1 mL)中之溶液中添加HOAc (0.028 mL, 0.488 mmol)。將反應液在65℃下於密封小瓶中攪拌2小時，然後冷卻至室溫。添加NaBH3 CN (12 mg, 0.195 mmol)，且將反應液在室溫下攪拌2小時，然後使用NaHCO3 飽和水溶液驟冷。使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。經由以下製備型HPLC純化粗製材料：管柱：Sunfire Prep C18 OBD, 30 × 100mm，5-μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：90:10 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在12分鐘內20-100% B，然後在3-min內保持於100% B；流速：40 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(10 mg, 15%)。LCMS, [M + H]+ = 470.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.09 (quin,J =6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.18 (dt,J =14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 4H), 1.34 (d,J =7.0 Hz, 6H)。
實例42
根據針對合成實例41所闡述之程序自中間體42A來製備標題化合物。LCMS, [M + H]+ = 456.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.48 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 4.91 (br d,J =4.3 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.41 (br s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.38 (m, 4H), 1.14 (d,J =7.0 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 1410 nM。
實例43. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽。
43A. 3-丁基-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑。

向(Z)-N'-羥基戊脒(166 mg, 1.43 mmol)及吡啶(0.14 mL, 1.72 mmol)於二噁烷(6 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加2,2,2-三氯乙醯氯(0.19 mL, 1.72 mmol)。將反應液升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時，然後過濾以去除吡啶-HCl。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶於EtOAc中並使用NaHCO3 飽和水溶液(2×)、水(2×)洗滌，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以得到無色油狀物形式之標題化合物(300 mg, 86%)。LCMS, [M + H]+ = 242.9。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.87 - 2.77 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (dq,J =15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t,J =7.4 Hz, 3H)。
43B. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，2 TFA鹽。

向(1S ,3S )-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(31 mg, 0.086 mmol)及43A (25 mg, 0.10 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (56 mg, 0.17 mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。經由以下製備型HPLC純化粗產物：管柱：Sunfire Prep C18 OBD, 30 × 100mm，5-μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：90:10 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在12分鐘內20-100% B，然後在3-min內保持於100% B；流速：40 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到褐色固體形式之標題化合物(26 mg, 42%)。LCMS, [M + H]+ = 484.3。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.06 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.92 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.51 (t,J =7.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.53 (m, 6H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.92 (t,J =7.4 Hz, 3H)。
實例43
根據針對合成實例41所闡述之程序自中間體43B來製備標題化合物。LCMS, [M + H]+ = 470.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.85 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.47 (d,J =8.6 Hz, 1H), 5.02 (br d,J =5.1 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 5H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 6H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.4 Hz, 3H)。hLPA1 IC50 = 76 nM。
實例44. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((3-環丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽。

44A. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((3-環丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯。

將中間體7 (20 mg, 0.056 mmol)、5-氯-3-環丁基-1,2,4-噁二唑(13 mg, 0.083 mmol)及iPr2 NEt (0.029 mL, 0.167 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液在80℃下微波處理15分鐘，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS, [M + H]+ = 482.2。
實例44
根據針對合成實例41所闡述之程序自中間體44A來製備標題化合物。LCMS, [M + H]+ = 468.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (br t,J =5.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J =8.5 Hz, 1H), 5.06 (br d,J =4.9 Hz, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 4H)。注意：29個質子中之2者因水阻抑或溶劑干擾而未觀察到。hLPA1 IC50 = 105 nM。
根據針對實例41至44所闡述之相同程序來合成下表3中之實例。
表3
實例73. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
73A. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((E)-2-((三甲基矽基)氧基)乙烯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

在0℃下，向於THF (25 mL)中之三苯基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)氯化鏻(1.62 g, 3.77 mmol)中添加KOtBu (338 mg, 3.01 mmol)並攪拌30分鐘，隨後添加於THF (10 mL)中之中間體9 (900 mg, 2.51 mmol)。將反應液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至室溫並在室溫下攪拌1小時，然後藉由在0℃下添加NH4 Cl飽和水溶液將其驟冷，然後升溫至室溫。添加EtOAc且使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(80 g SiO2 ；在30分鐘內於己烷中之0%至80% EtOAc之連續梯度且在20分鐘內於己烷中之80% EtOAc)以得到油狀物形式之標題化合物(650 mg, 1.38 mmol，55%產率)。LCMS, [M + H]+ = 463.2。
73B. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-側氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體73A (600 mg, 1.269 mmol)於CH2 Cl2 (12 mL)/TFA (1.15 mL)中之溶液在23℃之室溫下攪拌16小時，然後在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其未經進一步純化即即用於下一步驟中。LCMS, [M + H]+ = 373.1
73C. 2-(4-(5-(((1S,3S)-3-(甲氧基羰基)環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸

在室溫下，向粗製中間體73B (43 mg, 0.115 mmol)、NaH2 PO4 (69 mg, 0.577 mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.0 M於THF中，0.10 mL, 0.20 mmol)、水(0.2 mL)及t-BuOH (2 mL)之混合物中添加NaClO2 (21 mg, 0.23 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後傾倒至鹽水中並使用EtOAc (3×)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。粗製標題化合物未經進一步純化即用於下一反應中。LCMS, [M + H]+ = 389.1。
73D. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-側氧基-2-(2-(2-苯基乙醯基)亞肼基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向中間體73C (16 mg, 0.041 mmol)及2-苯基乙醯肼(6 mg, 0.041 mmol)於MeCN (0.82 mL)中之溶液中添加HATU (19 mg, 0.049 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(7.3 µL, 0.041 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ；在30分鐘內於己烷中之0%至80% EtOAc之連續梯度且在20分鐘內於己烷中之80% EtOAc)以得到標題化合物(16 mg, 0.031 mmol，74.6%產率)。LCMS, [M + H]+ = 521.1。
73E. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體73D (16 mg, 0.03 mmol)、DCM (1 mL)及伯吉斯試劑(15 mg, 0.06 mmol)之混合物在40℃下加熱 4小時，然後冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ；在30分鐘內於己烷中之0%至80% EtOAc之連續梯度且在20分鐘內於己烷中之80% EtOAc)以得到油狀物形式之粗製標題化合物(10 mg, 0.020 mmol，64.7%產率)。
實例73
在室溫下，向中間體73E (10 mg, 0.020 mmol)於THF (1.5 mL)、MeOH (0.100 mL)及水(0.15 mL)中之經攪拌溶液中添加2.0 M LiOH水溶液(0.030 mL, 0.060 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1h，然後LCMS展示無起始材料剩餘。將反應混合物冷卻至室溫並藉由逐滴添加1M HCl水溶液來酸化至pH 2.3。在真空中濃縮混合物，且藉由製備型HPLC ((Sunfire C18 (150 ×19) mm；5 μm；移動相A：於水中之10 mM NH4 OAc (pH: 4.5)；移動相B：MeCN，流速：15 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 25/60；滯留時間：15.19分鐘))純化粗產物以得到標題化合物(TFA鹽；2 mg, 3.32 µmol，16.7%產率)。LCMS, [M + H]+ = 489.0。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 5H)。hLPA1 IC50 = 55 nM。
藉由由製備實例73例示之相同方法來合成下表4中之實例。
表4
實例78. (1S,3S)-3-((6-(5-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(羥基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
78A. (1S,3S)-3-((6-(5-(1-羥基丙-2-炔-1-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

在-78℃下，向間體8 (100 mg, 0.279 mmol)於THF (2.79 mL)中之溶液中中添加乙炔基溴化鎂(558 µL於THF中之0.5 M溶液；0.279 mmol)。將反應液升溫至0℃並在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至室溫並在室溫下攪拌1小時。然後在0℃下藉由添加NH4 Cl飽和水溶液來終止反應，然後升溫至室溫。添加EtOAc且使用EtOAc (2×)萃取水層。合併有機層並使用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ；在30分鐘內於己烷中之0%至80% EtOAc之連續梯度且在20分鐘內於己烷中之80% EtOAc)以得到標題化合物(86 mg, 0.22 mmol，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.90 - 9.37 (m, 1H), 8.24 - 8.05 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.82 - 5.49 (m, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.48 (m, 4H)。
78B. (1S,3S)-3-((6-(5-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(羥基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

在室溫下，向78A (63 mg, 0.164 mmol)及(疊氮基甲基)苯(144 mg, 1.081 mmol)、抗壞血酸鈉(1.966 mg, 0.016 mmol)於tBuOH (0.5 mL) (於H2 O (0.5 mL)中)中之混合物中添加CuSO4 (3 mg, 0.016 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ；在30分鐘內於己烷中之0%至80% EtOAc之連續梯度且在20分鐘內於己烷中之80% EtOAc)以得到標題化合物(28 mg, 0.054 mmol，33%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.76 - 9.49 (m, 1H), 8.14 (dd,J =8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.29 - 6.14 (m, 1H), 5.60 - 5.34 (m, 2H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 4H)。
實例78
在室溫下，向中間體78B (20 mg, 0.039 mmol)於THF (1.5 mL)、MeOH (0.10 mL)及水(0.15 mL)中之經攪拌溶液中添加2.0 M LiOH水溶液(0.058 mL, 0.116 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫並藉由逐滴添加1M HCl水溶液來酸化至pH 2.3。在真空中濃縮混合物且藉由製備型HPLC ((Sunfire C18 (150 ×19) mm；5 μm；移動相A：於H2 O中之10 mM NH4 OAc (pH: 4.5)；移動相B：MeCN，流速：15 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 25/60；滯留時間：15.19分鐘))純化殘餘粗產物以得到標題化合物(TFA鹽；20 mg, 0.032 mmol，84%產率)。LCMS, [M + H]+ = 504.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.54 - 8.33 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.37 - 5.82 (m, 2H), 5.58 - 5.45 (m, 2H), 4.95 - 4.74 (m, 1H), 4.11 (d,J =1.5 Hz, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 7H)。)；hLPA1 IC50 = 88 nM。
實例79. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

使用抗壞血酸鈉(3 mg, 0.013 mmol)及CuSO4. 5H2 O (2 mg, 6.5 µmol)處理疊氮化物中間體6 (25 mg, 0.065 mmol)及己-1-炔(27 mg, 0.32 mmol)於1:1 tBuOH/H2 O (0.65 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至37℃保持3小時 (然後LCMS指示反應完成)，然後冷卻至室溫並使用EtOAc (2×)萃取。在真空中濃縮合併之有機萃取物且將殘餘粗產物添加至LiOH水溶液(162 µL, 0.649 mmol)於THF/MeOH (0.5 mL/0.1 mL)中之溶液中。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後LC/MS指示反應完成。過濾反應液並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®, Axia 5µ C18 30×100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；在10分鐘內0% B至100%B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A=90:10:0.1 H2 O:MeOH:TFA且B=90:10:0.1 MeOH:H2 O:TFA)純化殘餘粗產物以得到油狀物形式之標題化合物(18 mg, 0.038 mmol，58.2%產率)。
[M + H]+ = 454.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.58 (br t,J =7.5 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.03 (br d,J =13.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 6H), 1.27 (sxt,J =7.4 Hz, 2H), 0.86 (t,J =7.3 Hz, 3H)；hLPA1 IC50 = 44 nM。
實例80. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-苄基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

在室溫下，將4-苄基-1H-吡唑(17 mg, 0.11 mmol)添加至中間體5 (30 mg, 0.071 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中，隨後添加NaH (6 mg於油中之60%分散液，0.11 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後LCMS指示反應完成。使用水(3 mL)終止反應，然後分配於EtOAc與水之間並使用EtOAc (3 × 8 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。將殘餘物與於THF/MeOH (0.5 mL/0.1 mL)中之LiOH水溶液(177 µL, 0.709 mmol)混合並在室溫下攪拌2小時，然後LCMS指示反應完成。過濾反應液，在真空中濃縮並藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®, Axia 5µ C18 30×100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；在10分鐘內0% B至100%B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A=90:10:0.1 H2 O:MeOH:TFA且B=90:10:0.1 MeOH:H2 O:TFA)純化以得到標題化合物(11 mg，30.4%產率)。LCMS, [M+H]+ = 487.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.87 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 6H), 5.87 (s, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.34-4.52 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 3H), 1.21-2.18 (m, 8H)；hLPA1 IC50 = 15 nM。
藉由由製備所指示實例例示之相同方法來合成下表5中之實例。


表5
實例105. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
實例106. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
105A. 5-(環丙基甲基)-2H-四唑

將2-環丙基乙腈(0.225 mL, 2.47 mmol)、NaN3 (0.176 g, 2.71 mmol)及ZnBr2 (0.555 g, 2.47 mmol)於水(4 mL)中之混合物在150℃下於微波反應器中加熱3小時，然後冷卻至室溫。添加6 N HCl水溶液及EtOAc (10 mL)，且劇烈攪拌混合物直至所有固體皆溶解為止且水層具有pH 1。分離有機層；使用EtOAc (2 × 10 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮以得到粗製標題化合物(0.16 g, 1.29 mmol，52.3%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例105及106
向中間體4 (26 mg, 0.072 mmol)於DCM (721 µL)之溶液中添加105A (18 mg, 0.14 mmol)及Ph3 P (38 mg, 0.14 mmol)，隨後添加DIAD (29 mg, 0.14 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後LCMS指示反應完成。在真空中濃縮反應混合物，且對殘餘物實施層析(4 g SiO2 ；於己烷中之0%-100% EtOAc之連續梯度)以得到兩種區域異構體四唑異構體。擬洗脫之第一異構體係(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基) -2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環-己烷-1-甲酸甲酯(20 mg, 0.034 mmol，47.5%產率)。擬洗脫之第二異構體係(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(30 mg粗製物)，其與Ph3 PO混合；此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
向(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(20 mg, 0.034 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加MeOH (0.1 mL)，隨後添加LiOH水溶液(0.047 mL, 0.189 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜；此時LCMS指示反應完成。過濾反應液並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex® , Axia 5µ C18 30×100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；在10分鐘內0% B至100%B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A=90:10:0.1 H2 O:MeOH:TFA且B=90:10:0.1 MeOH:H2 O:TFA)純化殘餘物以得到實例105 (4.6 mg, 9.9 µmol，21%產率)。LCMS, [M+H]+ = 453.1。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.72-1.95 (m, 9H), 0.20-0.42 (m, 2H), -0.06-0.12 (m, 2H)。LCMS, [M+H]+ =453.1；hLP1 IC50 = 29 nM
向(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基-甲基) -1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(30 mg，具有雜質Ph3 PO)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加MeOH (0.1 mL)，隨後添加LiOH水溶液(0.043 mL, 0.171 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜；此時LCMS指示反應完成。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®, Axia 5µ C18 30×100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；在10分鐘內0% B至100%B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A=90:10:0.1 H2 O:MeOH:TFA且B=90:10:0.1 MeOH:H2 O:TFA)純化殘餘物以得到實例106 (17.5 mg, 0.033 mmol，77%產率)。LCMS, [M+H]+ = 453.3。1H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.76 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.50 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.80-1.98 (m, 9H), 0.34 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H)。[M+H]+ =453.3；hLP1 IC50 = 147 nM。
藉由由製備實例105及106例示之相同方法來合成下表7中之實例。


表7
實例115. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

向中間體4 (20 mg, 0.055 mmol)、1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-醇(9 mg, 0.055 mmol)及Ph3 P (29 mg, 0.111 mmol)於DCM (0.3 mL)中之室溫溶液中添加DEAD (0.018 mL, 0.111 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(4 g SiO2 ；在13分鐘內於己烷中之0至100% EtOAc之連續梯度，然後在5分鐘內保持於100% EtOAc)以得到油狀物形式之不純產物。將不純產物溶於THF及水(各0.5 mL)中。添加LiOH.H2 O (12 mg, 0.28 mmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中，並使用1N HCl水溶液調節至pH約為5並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於11% B，在20分鐘內11-51% B，然後在6-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(14.4 mg，LCMS純度=99%)。LCMS, [M + H]+ = 490.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t,J = 7.9 Hz, 3H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.42 (m, 8H)。hLPA1 IC50 = 47 nM。
實例116. (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

向中間體12 (25 mg, 0.072 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加NaH (17 mg於油中之60%分散液，0.43 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加5-氯-3-環丙基-1,2,4-噻二唑(23 mg, 0.14 mmol)。將反應液在160℃下於微波反應器中攪拌1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將粗產物溶於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中，並使用1N HCl水溶液調節至pH約為5。使用EtOAc (3 × 2 mL)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在0-min時保持於19% B，在20分鐘內19-59% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(雙TFA鹽；4.2 mg，8%產率；LCMS純度= 97%)。LCMS, [M + H]+ = 471.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05 - 1.40 (m, 9H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.53 (dd,J = 8.3, 2.8 Hz, 2H)。hLPA1 IC50 = 405 nM。
實例117. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(環丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

將BrettPhos (0.8 mg, 1.665 µmol)及NaOtBu (11 mg, 0.12 mmol)之混合物抽真空並使用N2 回填(重複3次)，然後添加中間體4 (30 mg, 0.083 mmol)及3-溴-5-(環丙基甲基)-1,2,4-噁二唑(17 mg, 0.083 mmol)。向第二燒瓶中裝填Pd預觸媒t-Bu-BrettPhos Pd G3 (1.4 mg, 1.67 µmol)，抽真空並使用Ar回填(重複3次)，然後添加1,4-二噁烷(0.3 mL)；在室溫下攪拌混合物直至其變成均質溶液為止。將此預觸媒溶液逐滴添加至反應混合物中，迅速抽真空並使用Ar回填，然後在室溫下攪拌18小時。然後向反應混合物中添加THF/水(各0.5 mL)及LiOH.H2 O (18 mg, 0.43 mmol)，在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中，並使用1N HCl水溶液調節至pH約為5。使用EtOAc (3 × 2 mL)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在0-min時保持於10% B，在20分鐘內10-70% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS進一步純化此材料：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於15% B，在35分鐘內15-40% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(3.4 mg，9%產率，LCMS分析純度=100%)。注入1條件：管柱：Waters XBridge C18, 2.1 mm × 50 mm，1.7 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10 mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10 mM NH4 OAc水溶液；溫度50℃；梯度：在3分鐘內0% B至100% B，然後在0.50分鐘內保持於100%B；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。注入1結果：純度：100.0%；觀察質量：469.23；滯留時間：1.45分鐘。注入2條件：管柱：Waters XBridge C18, 2.1 mm × 50 mm, 1.7 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0%B至100%B，然後在0.50分鐘內保持於100% B；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。注入2結果：純度：100.0%；觀察質量：469.23；滯留時間：1.67分鐘。LCMS, [M + H]+ = 469.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.78 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.90 - 1.48 (m, 8H), 1.11 - 1.03 (m, 1H), 0.53 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 0.26 (d,J = 5.0 Hz, 2H)。hLPA1 IC50 = 11 nM。
藉由針對製備實例1-5所闡述之程序來合成下表中之實例。
實例135. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
135A. 1-異丁基-3-硝基-1H-1,2,4-三唑

在40 mL閃爍小瓶中，向3-硝基-1H-1,2,4-三唑(1 g, 8.77 mmol)於EtOH (20 mL)中之懸浮液中添加NaH (0.88 g於油中之60%分散液，21.9 mmol)。將懸浮液攪拌30分鐘，然後添加1-溴-2-甲基丙烷(2.86 mL, 26.3 mmol)。將反應液在70℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (100 mL)中並使用1.0 M KH2 PO4 水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對粗製黃色油性產物實施層析(80 g SiO2 ，於己烷中之0-50% EtOAc之連續梯度)以得到澄清油狀物形式之標題化合物(240 mg, 1.41 mmol，16%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (s, 1H), 4.10 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.01 (d,J =6.6 Hz, 6H)。LCMS, [M+H]+ = 171.2。
實例135
在室溫下，將中間體12 (20 mg, 0.06 mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液逐滴添加至1-異丁基-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(15 mg, 0.09 mmol)及NaH (5 mg 60%油分散液，0.12 mmol)於THF (0.4 mL)中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中，並使用1N HCl水溶液調節至pH約為5。使用EtOAc (3 × 2 mL)萃取混合物；乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。經由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在0-min時保持於9% B，在20分鐘內9-49% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分以得到白色固體形式之標題化合物(14 mg, 0.02 mmol，35%產率)。LCMS, [M+H]+ = 469.9。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.85 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.47 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (br d,J =6.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.41 (m, 9H), 0.81 (br d,J =6.7 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 32 nM。
實例136. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-異丁基-2H-四唑-5-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
136A. 2-異丁基-5-(甲基硫基)-2H-四唑；136B. 1-異丁基-5-(甲基硫基)-1H-四唑

向5-(甲基硫基)-1H-四唑 (500 mg, 4.31 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-1-醇(0.80 mL, 8.61 mmol)、Ph3 P (2.0 g, 7.75 mmol)、Et3 N (0.90 mL, 6.46 mmol)，隨後添加DIAD (1.52 mL, 7.75 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(120 g SiO2 ；在25分鐘內於己烷中之0%至20% EtOAc之連續梯度，然後在10分鐘內20% EtOAc/己烷)以得到無色油狀物形式之實例126A (502 mg, 2.91 mmol，68%產率)：LCMS, [M+H]+ = 173.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.40 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 0.99 (d,J =6.6 Hz, 6H)及無色油狀物形式之實例126B (400 mg, 2.32 mmol，54%產率)：LCMS, [M+H]+ = 173.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.04 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 0.99 (d,J =6.6 Hz, 6H)。
136C. 2-異丁基-5-(甲基磺醯基)-2H-四唑

攪拌136A (150 mg, 0.87 mmol)、Bu4 NBr (14 mg, 0.04 mmol)、10% HOAc水溶液(5 mL)及CHCl3 (5 mL)之混合物，溶液變得均質，然後添加KMnO4 (275 mg, 1.74 mmol)。。將反應混合物在室溫下攪拌10小時；分離各相且使用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮以得到深褐色油狀物形式之粗製標題化合物(170 mg，96%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.58 (d,J =7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.54 - 2.35 (m, 1H), 1.03 (d,J =6.9 Hz, 7H)。
實例136
將中間體12 (15 mg, 0.04 mmol)、136C (11 mg, 0.05 mmol)及NaOH (9 mg, 0.22 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。使用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物，且使用1N HCl水溶液將混合物調節至pH約為5並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在0-min時保持於21% B，在20分鐘內21-61% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(14 mg，47%產率)且獲得無色油狀物。LCMS, [M+H]+ = 470.9。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J =8.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.35 (d,J =7.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.40 (m, 9H), 0.86 (d,J =6.6 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 20 nM。
藉由針對製備所展示實例所闡述之程序來合成下表中之實例。



實例159. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-((E)-丙-1-烯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽

向實例162 (43 mg, 0.089 mmol；根據針對合成實例42所闡述之程序自5-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺製得)於THF (2 mL)/水(1 mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.23 mL, 0.46 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時；使用1N HCl水溶液將pH調節至約為4。使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物。使用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100mm；移動相A：10% MeCN-90% H2 O-0.1% TFA；移動相B：90% MeCN-10% H2 O-0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min)純化粗產物以得到標題化合物(5.5 mg, 8.8%)。LCMS, [M+H]+ = 454.3。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.05 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.32 (dd,J =15.8, 1.8 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 6H), 1.86 - 1.65 (m, 4H)。
實例160. (3S)-3-((6-(5-(((5-異戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽(非對映異構體混合物)

向實例69 (32 mg, 0.044 mmol)於THF (2 mL)中之0℃溶液中添加碘甲烷(5.5 µL, 0.088 mmol)及NaHMDS (1M於THF中，0.13 mL, 0.132 mmol)。將反應液在0℃下攪拌2小時，然後使用NH4 Cl飽和水溶液驟冷並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。將殘餘物溶於THF (2 mL)/水(1 mL)中，且添加2M LiOH水溶液(0.098 mL, 0.195 mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時，然後添加MeOH (1 mL)及2M LiOH水溶液(98 μL, 0.195 mmol)。將反應液在50℃下攪拌5h，然後冷卻至室溫。使用1N HCl水溶液將pH調節至pH 4；使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物。使用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100mm；移動相A：10% MeCN-90% H2 O- 0.1% TFA；移動相B：90% MeCN10%-H2 O- 0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min)純化粗產物以得到標題化合物(9 mg, 32%)。LCMS, [M+H]+ = 498.3。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.13 - 8.05 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.35 - 1.24 (m, 5H), 0.94 (d,J =6.3 Hz, 6H)。
實例161. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-異戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽
161A. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((甲基胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向中間體8 (325 mg, 0.91 mmol)於MeOH (3.6 mL)中之溶液中添加MeNH2 .HCl (92 mg, 1.36 mmol)。將反應液在室溫下攪拌20分鐘，然後添加NaBH3 CN (85 mg, 1.36 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後分配於EtOAc與1.0 M K2 HPO4 水溶液之間。使用EtOAc (2×)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對黏性黃色油性產物實施層析(SiO2 ；0-10% MeOH/DCM之連續梯度)以得到澄清、無色油狀物形式之標題化合物(180 mg, 53%)。LCMS, [M+H]+ = 374.2。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.89 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H)。
實例161
將實例161A (20 mg, 0.054 mmol)、3-氯-5-異戊基-1,2,4-噁二唑(18.70 mg, 0.107 mmol)及iPr2 NEt (0.028 mL, 0.161 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液在100℃下於微波反應器中加熱30分鐘，然後冷卻至室溫。添加額外3-氯-5-異戊基-1,2,4-噁二唑(18.7 mg, 0.107 mmol)且將反應液在100℃下於微波反應器中再加熱2小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物溶於THF (2 mL)/水(1 mL)中且添加2M LiOH水溶液(0.135 mL, 0.270 mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時，然後在50℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。使用1N HCl水溶液將pH調節至pH約為4；使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由以下製備型HPLC純化粗產物：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100mm；移動相A：10% MeCN- 90% H2 O- 0.1% TFA；移動相B：90% MeCN- 10% H2 O- 0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(7.5 mg, 18%)。LCMS, [M+H]+ = 498.4。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.04 - 7.97 (m, 2H), 5.05 - 4.96 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.57 (m, 7H), 0.96 (d,J =6.3 Hz, 6H)。
實例162. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽(非對映異構體混合物)
162A. (1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸第三丁基酯

將中間體12 (250 mg, 0.72 mmol)及(Z)-N,N'-二異丙基胺基甲亞胺酸第三丁基酯(434 mg, 2.17 mmol)於t-BuOH/THF (各5 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。對粗產物實施層析(24 g SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到白色固體形式之標題化合物(210 mg, 72%)。LCMS, [M+H]+ = 403.1。
162B.( 1S,3S)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸第三丁基酯

向162A (0.21 g, 0.522 mmol)於DCM (2.6 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (219 mg, 2.61 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.266 g, 0.63 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時，然後經由Celite® 過濾；使用EtOAc洗滌濾餅。使用NaHCO3 飽和水溶液、水及鹽水洗滌合併之濾液，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到白色固體形式之標題化合物(180 mg, 86%)。LCMS, [M+H]+ = 401.1。
162C. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸第三丁基酯(非對映異構體混合物)

將含有162B (30 mg, 0.075 mmol)、5-(2-氟-丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(11 mg, 0.075 mmol，根據針對合成 5-(3-氟-丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺所闡述之程序自5-烯丙基-1,2,4-噁二唑-3-胺製得)及HOAc (21 μL, 0.38 mmol)於MeOH (1.5 mL)中之溶液之密封管在65℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫；添加NaBH3 CN (9.4 mg, 0.15 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後添加NaHCO3 飽和水溶液。使用EtOAc萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例162
將162C於DCM (1 mL)及TFA (0.40 mL, 5.2 mmol)中之溶液在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在0-min時保持於15% B，在20分鐘內15-55% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃)純化粗製材料以得到標題化合物(2 mg, 4%)。LCMS, [M+H]+ = 474.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.85 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.49 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 3H)。
實例163. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽(非對映異構體A)
實例164. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽(非對映異構體B)
163A. 5-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

使用Ar吹掃含有氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(15 mg, 0.022 mmol)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(18 mg, 0.044 mmol)之燒瓶。添加DCM (5 mL)、頻哪醇硼烷(1.0 mL, 7.34 mmol)及5-(3-亞甲基環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(222 mg, 1.47 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天，然後使用水驟冷；將混合物在室溫下攪拌30分鐘直至氣體逸出停止為止。使用DCM (2×)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到褐色固體形式之標題化合物(80 mg, 20%)。LCMS, [M+H]+ = 280.0。
163B. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(非對映異構體混合物)

根據針對合成實例42所闡述之程序自163A來製備163B (40 mg, 51%)。LCMS, [M+H]+ = 622.3。
163C. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(羥甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(非對映異構體混合物)

向163B (40 mg, 0.064 mmol)於THF (1 mL)中之0℃溶液中添加四水合過硼酸鈉(39.6 mg, 0.257 mmol)於水(1 mL)中之溶液。將反應液升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時，然後使用水驟冷。使用EtOAc (2×)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以得到無色固體形式之標題化合物(29 mg, 88%)。LCMS, [M+H]+ = 512.5。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
163D. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(氟甲基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，2 TFA鹽(非對映異構體混合物)

向163C (29 mg, 0.057 mmol)、DMAP (0.69 mg, 5.67 µmol)及TEA (17 µL, 0.125 mmol)於DCM (0.57 mL)中之0℃溶液中添加對甲苯磺醯氯(13 mg, 0.068 mmol)。將反應溶液升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於Bu4 NF (1.0 M於THF中，0.57 mL, 0.57 mmol)中。將反應液在室溫下攪拌3天，然後分配於水與EtOAc之間。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100mm；移動相A：10% MeCN- 90% H2 O- 0.1% TFA；移動相B：90% MeCN- 10% H2 O- 0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min.)純化粗產物以得到無色固體形式之標題化合物(18 mg, 43%)。LCMS, [M+H]+ = 514.2。
實例163及164
根據針對合成實例41所闡述之程序自中間體163D來製備實例163及164。藉由製備型層析分離非對映異構體混合物(12 mg)：管柱：chiral AD 25 × 3 cm ID, 5μm；流速：85.0 mL/min；移動相：65/35 CO2 /MeOH，含有0.1% DEA；檢測器波長：256 nm；注入：12 mg試樣於12 mL中之1000 uL注入液以得到兩種非對映異構體。
實例163.第一洗脫異構體(非對映異構體A): (3.1 mg, 18%)。LCMS, [M+H]+ = 500.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.15 (br t,J =5.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 3H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.66 - 3.46 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 5H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 4H)。
實例164.第二洗脫異構體(非對映異構體B): (2.3 mg, 13%)。LCMS, [M+H]+ = 500.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.87 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.18 (br t,J =5.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 3H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 4H)。
實例207. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((5-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽
實例208. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽

207A及208A

向3-苯基-1H-1,2,4-三唑(27 mg, 0.18 mmol)於THF (1.40 mL)中之溶液中添加於THF中之1.0 M NaHMDS (142 μL；0.14 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時，然後添加中間體5 (60 mg, 0.14 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時 (變成懸浮液)，然後使用NH4 Cl飽和水溶液驟冷。將混合物分配於EtOAc與水之間；使用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層並在真空中濃縮。藉由反相層析(Sunfire, 5µ C18 OBD 30×100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；在10分鐘內30% B至100%B之連續梯度+在5分鐘時間內保持於100% B，其中A=90:10:0.1 H2 O:MeOH:TFA且B=90:10:0.1 MeOH:H2 O:TFA)純化澄清無色殘餘物。第一洗脫區域異構體係207A, 2 TFA (11.4 mg, 11%，澄清、無色殘餘物)。第二洗脫區域異構體係208A, 2 TFA (43 mg, 43%，澄清、無色殘餘物)。
實例207
將207A (11.4 mg, 0.016 mmol)於THF (0.10 mL)及1.0 M LiOH水溶液(80 µL, 0.080 mmol)中之溶液在室溫下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於1:1 MeCN/水中並使用TFA酸化。藉由反相層析(Sunfire, 5µ C18 OBD 30×100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；在10分鐘內10% B至100%B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A=90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B=90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化以得到白色固體形式之標題化合物(1.5 mg, 13%)。LCMS, [M+H]+ = 474.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.87 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 6.21 - 6.09 (m, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 1.61 (m, 8H)。發現27個質子中之26個，丟失羧酸質子。hLPA1 IC50 = 213 nM。
實例208
將208A (43.4 mg, 0.061 mmol)於THF (0.40 mL)及1.0 M LiOH (0.20 mL, 0.20 mmol)中之溶液在室溫下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於1:1 MeCN/水中並使用TFA酸化。藉由反相層析(Sunfire, 5µ C18 OBD 30×100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；在10分鐘內10% B至100%B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A=90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B=90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化以得到白色固體形式之標題化合物(24.2 mg, 57%)。LCMS, [M+H]+ = 474.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 6.13 - 6.01 (m, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 4H)。發現27個質子中之26個，丟失羧酸質子。hLPA1 IC50 = 370 nM。
根據針對製備所展示實例所闡述之程序來合成下表中之實例。



實例211. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
211A. 1-(3,5-二氟苯基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑

將3-硝基-1H-1,2,4-三唑(570 mg, 5.00 mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(789 mg, 5.00 mmol)、Cu(OAc)2 (1089 mg, 6.00 mmol)、吡啶(4.0 ml, 50.0 mmol)及4A分子篩(1 g)於DCM (5 mL)中之混合物在空氣及室溫下攪拌4天，然後過濾。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶於EtOAc (5 mL)中並使用1N HCl水溶液及水洗滌；在真空中濃縮有機層。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於己烷中之0%至50% EtOAc之連續梯度，10分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(300 mg, 1.33 mmol，26.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (tt,J =8.5, 2.2 Hz, 1H)；19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -104.41 (s, F)。
211B. 1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺

將實例211A (300 mg, 1.33 mmol)及10% Pd-C (14 mg, 0.013 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在H2 氣氛及50 psi下攪拌18小時，然後過濾並在真空中濃縮以得到白色固體形式之標題化合物(250 mg, 1.27 mmol，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 8.42 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 2H), 6.90 (tt,J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.38 - 3.45 (m, 2H)；19 F NMR (377 MHz, CD3 CN) δ -109.53 (s, F)；ESI-MS m/z 197.2 [M+1]+ 。
實例211
將中間體2 (31 mg, 0.069 mmol)、實例211B (27 mg, 0.137 mmol)及DIPEA (0.04 mL, 0.206 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在150℃下於微波反應器中加熱15分鐘，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將粗產物與1N NaOH水溶液(0.3 mL)於THF (1 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌3天，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化殘餘物以得到油狀物形式之標題化合物(27 mg, 0.036 mmol，51.7%產率)。LCMS, [M + H]+ = 525.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.99 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.11 (dd,J =7.7, 2.2 Hz, 2H), 6.78 (tt,J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.17 - 1.60 (m, 8H)；19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -106.31 (s, F)；hLPA1 IC50 = 45 nM。
實例212. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(環丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
212A.2-環丙氧基乙酸

向環丙醇(1.10 mL, 17.3 mmol)於THF (5 mL)中之0℃溶液中添加NaH (1.44 g於油中之60%分散液，36.0 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後添加BrCH2 CO2 H (2.0 g, 14.4 mmol)且將反應液在室溫下攪拌20小時，然後形成白色固體。小心添加水(30 mL)且攪拌混合物直至獲得澄清溶液為止。使用Et2 O (2×)萃取溶液。使用濃HCl (1.80 mL, 21.6 mmol)將水層酸化至pH = 1並使用Et2 O (3×5 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮以得到淺黃色液體形式之標題化合物(1.30 g, 11.2 mmol，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.17 (s, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)。
212B. 2-環丙氧基乙醯氯

在室溫下，向實例212A (1.30 g, 11.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMF (43 μL, 0.56 mmol)，隨後添加於DCM中之2.0 M草醯氯(5.6 mL, 11.2 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時以得到於DCM中之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
212C. N-氰基-2-環丙氧基乙醯胺

向氰胺化氫鈉(2.85 g, 44.6 mmol)於THF (22.3 mL)中之0℃懸浮液中逐滴添加實例212B (1.50 g, 11.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。將黃色固體殘餘物溶於水(20 mL)中且使用10% HCl水溶液將溶液之pH調節至約6.5。使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水溶液。使用10% HCl水溶液將水層酸化至pH 1.5並使用CH2 Cl2 (3 × 10 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之CH2 Cl2 萃取物並在真空中濃縮以得到淺黃色油狀物形式之標題化合物(0.32 g, 2.28 mmol，20.5%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
212D.5-(環丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺。

向實例212C (320 mg, 2.283 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加NH2 OH.HCl (238 mg, 3.43 mmol)及吡啶(0.74 mL, 9.13 mmol)。將反應液在室溫下攪拌3天，然後在真空中濃縮。將黃色固體殘餘物溶於水(10 mL)中且使用DCM (5 × 5 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內30% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化粗製油狀物以得到白色固體形式(TFA鹽)之標題化合物(28 mg, 0.104 mmol，4.56%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.64 (s, 4H), 3.55 (tt,J =5.9, 2.9 Hz, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.48 (m, 2H)；LCMS, [M+H]+ = 156.1。
實例212
將中間體8 (30 mg, 0.084 mmol)、實例212D (28 mg, 0.10 mmol)及AcOH (17 μL, 0.29 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液在65℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，然後添加NaBH3 CN (10.52 mg, 0.167 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物與1N NaOH水溶液(0.2 mL)一起在室溫下於THF (1 mL)中攪拌2小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化殘餘物以得到澄清油狀物形式之標題化合物(31 mg, 0.043 mmol，51.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.82 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.52 (tt,J =6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 - 1.64 (m, 8H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H)；LCMS, [M + H]+ = 483.3；hLPA1 IC50 = 34 nM。
根據先前針對合成實例212所闡述之程序來製備下列實例。
實例215. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-((R)-1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
215A. (R)-5-(1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺
215B. (S)-5-(1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

藉由對掌性SFC分離(儀器：PIC Solution SFC Prep-200；管柱：Chiralpak AD-H, 21 × 250 mm, 5 (m；移動相：10%MeOH / 90% CO2 ；流動條件：45 mL/min，150巴，40℃；檢測器波長：226 nm；注入細節：0.4 mL，約25mg/mL於MeOH中)自(±)-5-(1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(500 mg, 3.18 mmol)獲得對映異構體實例215A (213 mg, 1.36 mmol，42.6%產率，第一洗脫峰)及215B (234 mg, 1.489 mmol，46.8%產率，第2洗脫峰)。任意分配該2種化合物之絕對立體化學。
215A: [α]24 (589 nm) : +92° (1%, MeOH)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.44 (br s, 2H), 4.30 (t,J =6.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.00 (t,J =7.5 Hz, 3H)。
215B: [α]24 (589 nm) : -91° (1%, MeOH)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.44 (br s, 2H), 4.30 (t,J =6.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.00 (t,J =7.5 Hz, 3H)。
實例215
將中間體8 (30 mg, 0.084 mmol)、實例215A (20 mg, 0.13 mmol)及AcOH (14 μL, 0.25 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液在65℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫。添加NaBH3 CN (10.5 mg, 0.167 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物添加至於THF (1 mL)中之1N NaOH水溶液(0.2 mL)中；將反應液在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速= 40 mL/min；在10分鐘內0% B至100% B之連續梯度+在2分鐘時間內保持於100% B，其中A = 90:10:0.1 H2 O:MeCN:TFA且B = 90:10:0.1 MeCN:H2 O:TFA)純化粗產物以得到澄清油狀物形式之標題化合物(30 mg, 0.042 mmol，49.7%產率)。未測定噁二唑對掌性中心之絕對立體化學，且任意分配。LCMS, [M + H]+ = 486.3；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (br dd,J =9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 7H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 0.97 (t,J =7.4 Hz, 3H)；hLPA1 IC50 = 154 nM。
實例216. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-((S)-1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

根據自實例215A製備實例215所闡述之程序自實例215B來合成實例216。LCMS, [M + H]+ = 486.3；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (br dd,J =9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 7H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 0.97 (t,J =7.4 Hz, 3H)；hLPA1 IC50 = 121 nM。
根據先前針對合成實例215所闡述之程序來製備下列實例。



實例227. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(3,3-二氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
227A. (1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將(1S,3S)-3-((6-(5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(藉由類似於自中間體2合成中間體3A使用NaCN進行置換自中間體5所合成；102 mg, 0.28 mmol)、NH2 OH.HCl (24 mg, 0.35 mmol)及NaHCO3 (29.0 mg, 0.35 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液加熱至75℃保持18小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮以得到白色固體形式之標題化合物(120 mg，90%純度，97%產率) LCMS(+) MS =403.1,1 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.62-9.11 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (dt, J=8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.87-2.20 (m, 4H), 1.60-1.85 (m, 4H)。
227B. (1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-(4,4-二氟戊烷醯胺基)-2-(羥基亞胺基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向227A (18 mg, 0.045 mmol)、4,4-二氟戊酸(6.2 mg, 0.045 mmol)及DIEA (8 µL, 0.045 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之混合物中添加HATU (17.0 mg, 0.045 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。對粗產物實施層析(SiO2 ；於DCM中之0%至15% MeOH之連續梯度，20分鐘)以得到標題化合物(20 mg, 0.038 mmol，86%產率) LCMS(+) MS =523.0,1 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.12-8.45 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92-5.39 (m, 1H), 4.57-4.73 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06-2.29 (m, 5H), 1.81-1.97 (m, 3H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 3H)。
227C. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(3,3-二氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將227B (20 mg, 0.038 mmol)於甲苯(1.5 mL)及HOAc (50 μL)中之混合物在105℃下加熱6小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到無色油狀物形式之標題化合物(14 mg, 0.028 mmol，72.5%產率)。MS(+) MS = 505.0；1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.98 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.87-2.04 (m, 4H), 1.65 (d, 5H), 1.29 (br s, 2H)。
實例227
向227C (14 mg, 0.028 mmol)於THF中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.069 mL, 0.14 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於H2 O (1 mL)中，且使用1N HCl水溶液將pH調節至約為3並使用EtOAc (2 × 1 mL)萃取。使用鹽水(1 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內50-90% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並藉由離心蒸發在真空中濃縮以得到呈TFA鹽形式之標題化合物。(5.2 mg, 0.086 mmol，31%產率) LCMS(+) MS = 491.0；1 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.01 (d, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.93 (br d, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.29-2.47 (m, 2H), 2.10 (br s, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 3H)；hLPA1 IC50 = 2 nM
藉由使用如針對合成實例227所闡述之相同合成序列及相同中間體來製備下表中所列示之實例。
實例241. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-異戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
241A. 2-(4-(5-(((1S,3S)-3-(甲氧基羰基)環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸

向實例73B (80 mg, 0.22 mmol)、於THF中之2M 2-甲基-2-丁烯(859 µL, 1.72 mmol)及NaH2 PO4 (129 mg, 1.07 mmol)於t-BuOH (2 mL)/水(0.5 mL)中之室溫混合物中添加NaClO2 (48.6 mg, 0.43 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後傾倒至鹽水中並使用EtOAc (3 × 5mL)萃取。使用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮以得到標題化合物(72 mg, 0.19 mmol，86%產率)。LCMS(+) MS = 389.1。
241B. (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((E)-N'-羥基-4-甲基戊脒基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向241A (15 mg, 0.039 mmol)、(Z)-N'-羥基-4-甲基戊脒(5 mg, 0.039 mmol)及iPr2 NEt (14 µL, 0.077 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中添加HATU (14.7 mg, 0.039 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。對粗產物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到標題化合物(12 mg, 0.024 mmol，62.1%產率)。LCMS [M + H]+ =501.1。
241C. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-異戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將實例241B (12 mg, 0.024 mmol)於甲苯(1 mL)/HOAc (0.05 mL)中之混合物在100℃下加熱18小時，然後在真空中濃縮。對粗產物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到標題化合物(6 mg, 0.012 mmol，52%產率),1 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J=2.2 Hz, 2H), 4.67-4.73 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.85-2.07 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.60 (br d, J=4.6 Hz, 4H), 1.53-1.58 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H。
實例241
向241C (6 mg, 0.012 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(31 µL, 0.062 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於H2 O (1 mL)中，且使用1N HCl水溶液將pH調節至約為3並使用EtOAc (2 × 1 mL)萃取。使用鹽水(1 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內50-90% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並藉由離心蒸發在真空中濃縮以得到呈TFA鹽形式之標題化合物(3.5mg, 0.006 mmol，47.4%產率)。LCMS, [M + H]+ = 469.1；1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.92 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 3H), 1.69 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 1.59 (dd, J=7.4, 4.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.2 Hz, 6H)；hLPA1 IC50 = 33 nM。
藉由使用如針對合成實例241所闡述之相同合成序列及相同中間體來製備下表中所列示之實例。
實例250. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
250A. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯
250B. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙基酯

向中間體1 (20 mg, 0.053 mmol)及Et3 N (37 µL, 0.267 mmol)於DCM (534 µL)中之溶液中添加5-(環丙基甲基)-2H-四唑及5-(環-丙基-甲基)-1H-四唑之1:1混合物(33 mg, 0.27 mmol)及Ph3 P (70 mg, 0.27 mmol)，隨後添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯(54 mg, 0.27 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，然後過濾並在真空中濃縮。對產物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到兩種異構體四唑產物。第一擬洗脫異構體係實例250A (9 mg, 0.019 mmol, 35.1%)； [M + H]+ = 481.21 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.74-4.88 (m, 1H), 4.48 (tt, J=5.3, 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.58 (dt, J=9.0, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.33-1.57 (m, 5H), 1.03 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 6H), 0.26-0.40 (m, 2H), -0.02-0.04 (m, 2H)。第二擬洗脫異構體係實例250B (11 mg, 0.023 mmol, 42.9%)；[M + H]+ = 481.21 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.06 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.76-4.91 (m, 1H), 4.52 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H), 1.84 (br dd, J=7.6, 2.5 Hz, 2H), 1.69 (td, J=6.2, 3.6 Hz, 2H), 1.49-1.60 (m, 3H), 1.40 (ddd, J=9.2, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=6.2, 1.1 Hz, 6H), 0.79-0.93 (m, 1H), 0.31-0.42 (m, 2H), -0.04-0.04 (m, 2H)。
實例250
向實例250A (9 mg, 0.019 mmol)於THF/MeOH (各0.5 mL)之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.047 mL, 0.094 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物溶於H2 O (1 mL)中，且使用1N HCl水溶液將pH調節至約為3並使用EtOAc (2 × 1 mL)萃取。使用鹽水(1 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內50-90% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並藉由離心蒸發在真空中濃縮以得到呈TFA鹽形式之標題化合物。(7 mg, 0.013 mmol，64.3%產率) LCMS, [M + H]+ = 439.0；1 H1 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.80-4.97 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.92-3.06 (m, 1H), 2.79 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.01-1.21 (m, 1H), 0.54-0.66 (m, 2H), 0.20-0.31 (m, 2H)，在δ6.27及δ4.3處之質子之間觀察到NOE。hLPA1 IC50 = 44 nM。
實例251. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

向實例250B (12 mg, 0.023 mmol)於THF/MeOH (各0.5 mL)之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.062 mL, 0.13 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物溶於H2 O (1 mL)中，且使用1N HCl水溶液將pH調節至約為3並使用EtOAc (2 × 1 mL)萃取。使用鹽水(1 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內50-90% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並藉由離心蒸發在真空中濃縮以得到呈TFA鹽形式之標題化合物(11.4 mg, 0.021 mmol，90%產率)。LCMS, [M + H]+ = 439.0；1 H NMR (CDCl3 ) δ: 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 2.98 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.90-2.95 (m, 1H), 1.89-2.16 (m, 4H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.01-1.13 (m, 1H), 0.56-0.70 (m, 2H), 0.20-0.26 (m, 2H)，在δ6.25、δ4.32、δ2.98處之質子之間觀察到NOE。hLPA1 IC50 = 125 nM。
使用如針對合成實例250或251所闡述之相同合成序列及相同中間體來製備下表中所列示之實例。
實例260. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-異丁基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
260A.(4-異丁基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲醇.
260B.(4-異丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲醇.

將低聚甲醛(9.88 g, 122 mmol)、冰HOAc (1.05 mL, 18.26 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL)之混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後連續添加NaN3 (1.19 g, 18.26 mmol)及4-甲基戊-1-炔(1.43 mL, 12.17 mmol)。在室溫下10分鐘之後，添加抗壞血酸鈉(4.82 g, 24.35 mmol)，隨後添加CuSO4. 5H2 O (1.52 g, 6.09 mmol)於H2 O (8 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後使用H2 O (10 mL)稀釋並使用CHCl3 (3 × 25 mL)萃取。經由Celite® 過濾合併之有機萃取物以去除固體，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以得到兩種標題化合物之混合物(1.26 g，67%產率)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS, [M+H]+ = 156.2。
260C. 4-異丁基-2H-1,2,3-三唑

將260A及260B (100 mg, 0.64 mmol)及活化MnO2 (0.56 g, 6.44 mmol)於CHCl3 (2.5 mL)中之混合物在回流下攪拌20小時，然後冷卻至室溫。經由Celite® 過濾混合物，使用CHCl3 :MeOH (1:1)洗滌。在真空中濃縮合併之濾液以得到微黃色油狀物形式之標題化合物(75 mg，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (s, 1H), 2.62 (d,J =7.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 1H), 0.95 (d,J =6.6 Hz, 6H)
260D. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-異丁基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
260E. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-異丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
260F. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-異丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體5 (30 mg, 0.07 mmol)、260C (9.76 mg, 0.08 mmol)及iPr2 NEt (0.02 mL, 0.11 mmol)於ClCH2 CH2 Cl (0.4 mL)中之溶液在100℃下於微波反應器中加熱1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；在15分鐘內於己烷中之0%至70% EtOAc之連續梯度，然後在10分鐘內70% EtOAc/己烷)以得到無色油狀物形式之260D (4.6 mg，14%產率)及無色油狀物形式之260E及 260F之混合物 (8.2 mg，25%產率)。
實例260
將實例260D (4.6 mg, 9.84 µmol)及LiOH.H2 O (2 mg, 0.05 mmol)於THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮；使用1N HCl水溶液將pH調節至約為5並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10 mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10 mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於25% B，在20分鐘內25-65% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥。獲得無色油狀物形式之標題化合物(3.2 mg，69%產率)。LCMS, [M+H]+ = 454.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.43 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.43 (m, 9H), 0.81 (br d,J =6.7 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 35 nM。
根據針對製備實例260所闡述之一般程序來合成下列實例。



實例269. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
269A. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
269B. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體5 (100 mg, 0.24 mmol)、4-溴-2H-1,2,3-三唑(53 mg, 0.35 mmol)及iPr2 NEt (62 μL, 0.35 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中之溶液在100℃下於微波反應器中加熱1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ，於己烷中之0 - 100% EtOAc之連續梯度，13分鐘)以得到無色油狀物形式之269A (早期洗脫異構體，30 mg, 0.061 mmol，25.9%產率)及269B (後期洗脫異構體，70 mg, 0.143 mmol，60.4%產率)。藉由NOE1 H NMR分析測定269B之區域化學。
269A, LCMS, [M + H]+ = 490.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.71 (dq,J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.85 (tt,J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 - 1.57 (m, 8H)。
269B, LCMS, [M + H]+ = 490.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.76 (dq,J = 5.9, 3.5, 2.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (tt,J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.21 - 1.60 (m, 8H)。
269C. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-((E)-丙-1-烯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將269B (24 mg, 0.049 mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼㖦(33 mg, 0.20 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 -加合物(2 mg, 2.5 µmol)及K3 PO4 (31 mg, 0.15 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣並使用N2 (3×)再填充。將反應混合物在50℃下加熱15小時，然後冷卻至室溫。使用Et2 O (5 mL)稀釋混合物並經由Celite® 過濾。在真空中濃縮濾液。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，12分鐘)以得到標題化合物(10 mg, 0.022 mmol，45%產率)。LCMS, [M + H]+ = 452.1。
實例269
將化合物269C (10 mg, 0.022 mmol)及10% Pd/碳(2 mg)於MeOH (1 mL)中之混合物在1 atm H2 下攪拌14小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液以得到淺色油狀物形式之粗製(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(10 mg, 0.022 mmol，100%產率)。LCMS, [M + H]+ = 454.0。將粗製甲酯溶於THF (0.5 mL)及水(0.5 mL)中。添加LiOH.H2 O (9 mg, 0.22 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。使用1N HCl水溶液將混合物之pH調節至約為5，然後使用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。將殘餘物溶於DMF中並經由以下製備型LC/MS進行純化：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在0-min時保持於18% B，在20分鐘內18-58% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(TFA鹽，8.5 mg，57.2%產率；LCMS純度= 99%)。LC/MS[M + H]+ = 440.5；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.62 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.06 - 1.45 (m, 10H), 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；hLPA1 IC50 = 76 nM。
實例270. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

遵循與製備實例269相同之序列自中間體269A來合成標題化合物。LCMS, [M + H]+ = 440.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.42 (m, 10H), 0.85 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。(三唑之丙基-CH2 -及羧酸之α-質子因水阻抑而未觀察到)。hLPA1 IC50 = 61 nM。
實例271. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-(丙-1-烯-2-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
271A. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-(丙-1-烯-2-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將269A (24 mg, 0.049 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(21 mg, 0.12 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 -加合物(2 mg, 2.5 µmol)及K3 PO4 (31 mg, 0.15 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣並使用N2 (3×)再填充。將反應混合物在70℃下加熱24小時，然後冷卻至室溫。使用Et2 O (5 mL)稀釋混合物並經由Celite® 過濾。在真空中濃縮濾液。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，12分鐘)以得到標題化合物(16 mg, 0.035 mmol，72.4%產率)。LCMS, [M + H]+ = 452.4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.55 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 5.15 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 4.71 (dt,J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.85 (tt,J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (dd,J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 2.12 (t,J = 1.3 Hz, 3H), 2.05 - 1.55 (m, 7H)。
實例271
向271A (3.5 mg, 7.8 µmol)於THF/水(各0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (3 mg, 0.07 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時；使用1N HCl水溶液將pH調節至約為5。使用EtOAc (3 × 2 mL)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。將粗產物溶於DMF中並經由以下製備型LC/MS進行純化：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在0-min時保持於18% B，在20分鐘內18-58% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到標題化合物(2.2 mg，42.6%產率，LCMS純度=100%)。LCMS, [M + H]+ = 438.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.08 - 1.40 (m, 11H)。hLPA1 IC50 = 136 nM。
實例272. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-異丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

使用用於自269A製備實例271之相同序列來合成標題化合物。藉由以下製備型LC/MS來純化化合物：管柱：Phenomenex Luna 5u C18 30 × 250 mm；溶劑A：10% MeCN - 90% H2 O - 0.1% TFA；溶劑B：90% MeCN - 10% H2 O - 0.1% TFA；梯度：0-100% B，30分鐘；流速：40 mL/min；管柱溫度：25℃。UV檢測波長：220 nm。收集餾分並濃縮以得到無色油狀物形式之標題化合物(11 mg, 0.016 mmol，56.9%產率；LC/MS純度為99%)。LCMS, [M + H]+ = 440.4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.04 (dt,J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.03 (s, 8H), 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 35 nM。
實例273. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-苯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

向4-苯基-2H-1,2,3-三唑(10 mg, 0.071 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加NaH (6 mg於礦物油中之60%分散液；0.14 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後添加中間體5 (15 mg, 0.035 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌72小時，然後添加THF/水(各0.5 mL)及LiOH.H2 O (2 mg, 0.05 mmol)。將反應液在室溫下攪拌4小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中，並使用1N HCl水溶液調節至pH約為5。使用EtOAc (3 × 2 mL)萃取混合物；乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。將殘餘物溶於DMF中並經由製備型LC/MS進行純化：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm, 5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於15% B，在25分鐘內15-55% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到無色油狀物形式之標題化合物(1.3 mg，8%產率；LCMS純度為100%) (亦分離出1.3 mg另一區域異構體)。LCMS, [M + H]+ = 474.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.94 - 1.48 (m, 8H)。hLPA1 IC50 = 57 nM。
實例274. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-環丙基-3-亞胺基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

將中間體5 (16 mg, 0.038 mmol)、5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-胺鹽酸鹽(13 mg, 0.075 mmol)及iPr2 NEt (7 µL, 0.038 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物在130℃下於微波反應器中加熱30分鐘，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物溶於THF/水(各0.5 mL)中。添加LiOH.H2 O (8 mg, 0.19 mmol)且將反應液在室溫下攪拌5小時，然後使用EtOAc (2 mL)/水(1 mL)稀釋。使用1N HCl水溶液將pH調節至約為5。使用EtOAc (3 × 2 mL)萃取混合物；乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物並在真空中濃縮。將粗產物溶於DMF中並經由以下製備型LC/MS進行純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10 mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10 mM NH4 OAc；梯度：在20分鐘內5-45% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到無色油狀物形式之標題化合物(5.5 mg，30%產率；LCMS純度為96%)。LCMS, [M + H]+ = 470.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 - 1.46 (m, 9H), 0.88 (td,J = 6.9, 4.3 Hz, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H)。hLPA1 IC50 = 1000 nM。
實例275. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽
275A. (1S,3S)-3-((6-(5-((亞胺基(甲基硫基)甲基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體18 (170 mg, 0.49 mmol)及1,1'-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(343 mg, 1.48 mmol)於DCM (6.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。添加於MeOH中之2M氨(6.2 mL, 12.4 mmol)且將反應液在室溫下攪拌4小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOH (2.5 mL)中且添加MeI (0.092 mL, 1.48 mmol)。將混合物在50℃下於密封管中加熱2小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，使用NaHCO3 飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到白色固體形式之標題化合物(143 mg, 69%)。LCMS, [M+H]+ = 419.1；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.84 (tt,J =10.4, 3.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 4H)。
275B. (1S,3S)-3-((6-(5-(3-羥基胍基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將275A、iPr2 NEt (0.36 mL, 2.1 mmol)及NH2 OH.HCl (71 mg, 1.02 mmol)於MeOH (3 mL)中之混合物在140℃下於微波反應器中加熱1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(12 g SiO2 ，於DCM中之0-10% MeOH之連續梯度)以得到褐色固體形式之標題化合物(163 mg, 118%)。LCMS, [M+H]+ = 404.1。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.88 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.50 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 4H), 1.83 - 1.62 (m, 5H)。
275C. (1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-羥基-3-戊醯基胍基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向275B (70 mg, 0.17 mmol)、戊酸(18 mg, 0.17 mmol)及iPr2 NEt (36 μL, 0.21 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加HATU (79 mg, 0.21 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。對粗產物實施層析(4 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到白色固體形式之標題化合物(32 mg, 38%)。LCMS, [M+H]+ = 488.3。
275D. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，2 TFA鹽

將275C (32 mg, 0.066 mmol)及HOAc (0.75 µL, 0.013 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在110℃下於密封管中加熱18小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100 mm；移動相A：10% MeCN- 90% H2 O- 0.1% TFA；移動相B：90% MeCN- 10% H2 O- 0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min)純化粗製材料以得到白色固體形式之標題化合物(12 mg, 26%)。LCMS, [M+H]+ = 470.2。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.80 (s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 6H), 1.38 (dq,J =15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t,J =7.4 Hz, 3H)。
實例275
向275D (12 mg, 0.017 mmol)於THF (2 mL)/水(1 mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.043 mL, 0.086 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時；使用1N HCl水溶液將pH調節至約為4。使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100 mm；移動相A：10% MeCN- 90% H2 O- 0.1% TFA；移動相B：90% MeCN- 10% H2 O- 0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(2.5 mg, 22%)。LCMS, [M+H]+ = 456.1。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.84 - 7.78 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 0.95 (t,J =7.4 Hz, 3H)。hLPA1 IC50 = 18 nM。
實例276. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽
276A. (1S,3S)-3-((6-(5-(2-(2-環丙基乙醯基)肼-1-甲醯胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向中間體18 (30 mg, 0.087 mmol)及NaHCO3 (0.022 g, 0.26 mmol)於DCM/MeCN (各1 mL)之0℃混合物中添加於甲苯中之20%光氣(0.14 mL, 0.26 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於DCM/MeCN (各1 mL)中，且向此溶液(冷卻至0℃)中添加2-環丙基乙醯肼(0.030 g, 0.26 mmol)及Et3 N (0.024 mL, 0.17 mmol)。將所得渾濁混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌18小時，且在65℃下攪拌36小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對粗產物實施層析(4 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度)以得到白色固體形式之標題化合物(13 mg, 31%)。LCMS, [M+H]+ = 486.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (br s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 7.83 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 - 2.07 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.13 - 0.89 (m, 1H), 0.65 - 0.54 (m, 2H), 0.28 - 0.14 (m, 2H)。
276B. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，2 TFA鹽

將276A (13 mg, 0.027 mmol)、Et3 N (11 μL, 0.080 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50%於EtOAc中，0.048 mL, 0.080 mmol)於MeCN (1 mL)中之混合物於微波反應器中在100℃下加熱30分鐘，然後在135℃下加熱30分鐘，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100mm；移動相A：10% MeCN- 90% H2 O- 0.1% TFA；移動相B：90% MeCN-10% H2 O- 0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(3 mg, 16%)。LCMS, [M+H]+ = 468.1。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.90 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 5H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.24 - 0.16 (m, 2H)。
實例276. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(環丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基) -1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA鹽

根據針對合成實例275所闡述之程序自276B來製備標題化合物(1.7 mg, 53%，白色固體)。LCMS, [M+H]+ = 454.1。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.93 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 5H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 0.94 - 0.85 (m, 1H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H)。hLPA1 IC50 = 446 nM。
根據所指示程序合成下列實例。



實例285. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-異戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

向中間體21 (32 mg, 0.093 mmol)、5-異戊基-1,2,4-噁二唑-3-胺(14.4 mg, 0.093 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加HOAc (0.027 mL, 0.46 mmol)。將反應液在65℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫，然後添加NaBH3 CN (12 mg, 0.19 mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時；然後添加NaHCO3 飽和水溶液。使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮；產物LCMS [M + H]+ = 484.2。將殘餘物溶於THF/MeOH (各0.5 mL)中且添加2M LiOH水溶液(0.13 mL, 0.25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於H2 O (1 mL)中，且使用1N HCl水溶液將pH調節至約為3並使用EtOAc (2 × 1 mL)萃取。使用鹽水(1 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有0.1% TFA；梯度：在20分鐘內50-90% B，然後在5-min內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之餾分並藉由離心蒸發在真空中濃縮以得到無水固體形式之標題化合物(雙TFA鹽) (18.5 mg, 0.026 mmol，41.9%產率)。LCMS, [M + H]+ = 470.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (br d,J =1.8 Hz, 1H), 8.09 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 2.84 (dq,J =8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.11 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.48 (m, 7H), 0.84 (d,J =6.4 Hz, 6H)；hLPA1 IC50 = 93 nM。
藉由使用如針對合成實例285所闡述(亦及如反應圖1中所展示之合成序列中所闡述)之相同合成序列及相同中間體來製備下表中所列示之實例。
根據針對製備實例105及106所闡述之程序來合成下列實例。



實例316. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(2-環丙基乙氧基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
316A. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((5-(甲基硫基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體5 (1.80 g, 4.25 mmol)、5-(甲基硫基)-2H-四唑(1.09 g, 9.35 mmol)及iPr2 NEt (3.0 mL, 17.0 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物在100℃下於微波反應器中加熱1小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(80 g SiO2 ，於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，15分鐘, 60 mL/min)以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(1.14 g, 59%)。LCMS, [M+H]+ = 459.1。
316B. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((5-(甲基磺醯基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸

向316A (0.360 g, 0.785 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加4M LiOH水溶液(0.981 mL, 23.9 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後添加oxone (0.531 g, 0.864 mmol)及水/MeOH (各1 mL)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後過濾；在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC (Phenomenex Axia Luna管柱(30 × 75 mm)；在15分鐘內0-100% B，然後在3分鐘內保持於B，40 mL/min；溶劑A = 10% MeCN、90% H2 O、0.10% TFA；溶劑B = 90% MeCN、10% H2 O、0.10% TFA)純化殘餘物以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(0.211 g, 56%)。LCMS, [M+H]+ = 477.2。
實例316
向316B (15 mg, 0.031 mmol)及2-環丙基乙烷-1-醇(0.008 mg, 0.094 mmol)於THF (0.32 mL)中之室溫溶液中逐滴添加於甲苯中之0.5 M KN(TMS)2 (0.264 mL, 0.132 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後分配於DCM及1N HCl水溶液之間，且將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。使用1N HCl水溶液將pH調節至約為3-4。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在真空中濃縮。藉由以下製備型LC/MS純化粗產物：管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O:10 mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O:10 mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於15% B，在20分鐘內15-55% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。獲得無色黏性油狀物形式之標題化合物(10 mg, 62%)。LCMS, [M+H]+ = 483.32。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.31 (t,J =6.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.99 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 1.84 (br d,J =11.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.58 (q,J =6.6 Hz, 4H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 0.72 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.06 - 0.02 (m, 2H)。hLPA1 IC50 = 22 nM。
根據針對製備如表格中之指定實例所闡述之程序來合成下列實例。
實例362. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(丁基胺基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
362A. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-胺基-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體5 (200 mg, 0.472 mmol)、2H-四唑-5-胺(48 mg, 0.567 mmol)及Cs2 CO3 (185 mg, 0.567 mmol)於MeCN (4.7 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中部分地濃縮。將混合物分配於DCM與50% NH4 Cl飽和水溶液之間並在室溫下攪拌15分鐘。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於DCM中之0-25% MeOH之連續梯度，20分鐘, 30 mL/min)以得到白色發泡體形式之標題化合物(204 mg, 100%)。LCMS, [M+H]+ = 428.3。
362B. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(丁基胺基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將362A (40 mg, 0.094 mmol)、1-溴丁烷(15 mg, 0.103 mmol)、Bu4 NI (3 mg, 0.009 mmol)及Cs2 CO3 (0.037 g, 0.112 mmol)於MeCN (0.94 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中部分地濃縮。將殘餘物分配於DCM與50% NH4 Cl飽和水溶液之間並在室溫下攪拌15分鐘。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，10分鐘, 30 mL/min)以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(17 mg, 39%)。LCMS, [M+H]+ = 484.2。
實例362
向362B (5 mg, 0.010 mmol)於THF/MeOH (0.16 mL/0.05 mL)中之室溫溶液中添加2M LiOH水溶液(50 μL, 0.10 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後分配於DCM與1N HCl水溶液之間。將混合物在室溫下攪拌15分鐘；使用1N HCl水溶液將pH調節至3-4。乾燥(Na2 SO4 )有機層，然後在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於15% B，在20分鐘內15-55% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集；合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥)純化粗產物以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(2 mg, 33%)。LCMS, [M+H]+ = 470.4；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.90 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.45 (t,J =5.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.85 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 1.96 (br d,J =14.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.62 (br d,J =8.9 Hz, 2H), 1.52 (br d,J =15.6 Hz, 2H), 1.39 (quin,J =7.2 Hz, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.73 (t,J =7.3 Hz, 3H)；hLPA1 IC50 = 316 nM。
實例384. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-氯苯基)-2H-四唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
384A. 2-三苯甲基-2H-四唑-5-胺

將2H-四唑-5-胺(5.00 g, 58.8 mmol)、三苯甲基氯(19.7 g, 70.5 mmol)、DMAP (0.36g, 2.94 mmol)及iPr2 NEt (15.4 mL, 88.0 mmol)於DCM (294 mL)中之混合物在室溫下攪拌7天。過濾掉固體產物並在真空中乾燥以得到白色固體形式之標題化合物(12.1 g, 63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.27 (m, 9H), 7.24 - 7.11 (m, 6H), 4.36 (br s, 2H)。
384B. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向中間體8 (500 mg, 1.40 mmol)、348A (695 mg, 1.50 mmol)及NaBH(OAc)3 (591 mg, 2.79 mmol)於DCE (14 mL)中之室溫溶液中添加HOAc (16 μL, 0.279 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後分配於DCM與50% NaHCO3 飽和水溶液之間。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(40 g SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，20分鐘, 40 mL/min)以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(0.703 g, 75%)。LCMS, [M+H]+ = 670.4。
384C. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2H-四唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向LJK4 (0.700 g, 1.05 mmol)及Et3 SiH (0.501 mL, 3.14 mmol)於DCM (9.4 mL)中之室溫溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(24 g SiO2 ；於DCM中之0-50% MeOH之連續梯度，20分鐘, 30 mL/min)以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(0.442 g, 99%)。LCMS, [M+H]+ = 428.2。
384D. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-氯苯基)-2H-四唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向LJK5 (20 mg, 0.047 mmol)、(4-氯苯基)酸(9 mg, 0.056 mmol)及吡啶(15 μL, 0.19 mmol)於DCM (0.23 mL)中之室溫溶液中添加Cu(OAc)2 (10 mg, 0.056 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後經由Celite® 過濾；在真空中濃縮濾液。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，10分鐘, 30 mL/min)以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(12 mg, 47%)。LCMS, [M+H]+ = 538.2。
實例384
向384C (11 mg, 0.020 mmol)於THF/MeOH (0.30 mL/0.10 mL)中之室溫溶液中添加2M LiOH水溶液(0.10 mL, 0.20 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後分配於DCM與1N HCl水溶液之間；將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。使用1N HCl水溶液將pH調節至約3-4。乾燥(Na2 SO4 )分離之有機層並在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於15% B，在20分鐘內15-55% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集；合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥)純化粗產物以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(5 mg, 49%)。LCMS, [M+H]+ = 524.3；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.85 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J =8.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 4H), 4.93 (br d,J =5.8 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 4H)；hLPA1 IC50 = 41 nM。
實例388. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-異丁基-2H-四唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
388A. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-異丁基-2H-四唑-5-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向384C (14 mg, 0.033 mmol)、異丁醇(4 mg, 0.049 mmol)及Ph3 P (13 mg, 0.049 mmol)之室溫溶液中逐滴添加DEAD (於DCM中之10%溶液，77 μL, 0.049 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，15分鐘, 30 mL/min)以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(6 mg, 37%)。LCMS, [M+H]+ = 484.1。
實例388
向388A (5 mg, 0.010 mmol)於THF/MeOH (0.16 mL/0.05 mL)中之室溫溶液中添加2M LiOH水溶液(52 μL, 0.103 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後分配於DCM與1N HCl水溶液之間，且將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。使用1N HCl水溶液將pH調節至約3-4。乾燥(Na2 SO4 )分離之有機層並在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於15% B，在20分鐘內15-55% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集；合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥)純化殘餘物以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(0.005 g, 93%)。LCMS, [M+H]+ = 469.9；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.13 (br t,J =6.1 Hz, 1H), 4.83 (br d,J =5.8 Hz, 2H), 4.77 (br s, 1H), 4.19 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.49 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 0.80 (d,J =6.7 Hz, 6H)。
實例400. (1S,3S)-3-((6-(5-((2-(2-環丙基乙基)-2H-四唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
400A. (1S,3S)-3-((6-(5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向中間體5 (1.10 g, 2.60 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中逐份添加於DMSO (10 mL)中之NaCN (0.127 g, 2.60 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。在真空中濃縮合併之有機萃取物。對粗產物實施層析(SiO2 ；於己烷中之0%至100% EtOAc之連續梯度，20分鐘)以得到白色固體形式之標題化合物(0.864g, 2.34 mmol，90%產率)。LCMS, [M+H]+ = 370.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 - 7.77 (m, 1H), 7.23 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 7H)。
400B. (1S,3S)-3-((6-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

將中間體400A (230 mg, 0.623 mmol)、TMSN3 (717 mg, 6.23 mmol)及Bu2 SnO (0.310 g, 1.24 mmol)於甲苯(12.5 mL)中之混合物在90℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於DCM中之0-25% MeOH之連續梯度，20分鐘, 30 mL/min)以得到白色發泡體形式之標題化合物(201 mg, 79%)。LCMS, M+H]+ = 413.2。
400C. (1S,3S)-3-((6-(5-((2-(2-環丙基乙基)-2H-四唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

向400B (20 mg, 0.048 mmol)、2-環丙基乙烷-1-醇(8 mg, 0.097 mmol)及Ph3 P (25 mg, 0.097 mmol)之室溫溶液中逐滴添加DEAD (於DCM中之10%溶液，0.150 mL, 0.097 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。對殘餘物實施層析(12 g SiO2 ；於己烷中之0-100% EtOAc之連續梯度，15分鐘, 30 mL/min)以得到標題化合物(呈含有Ph3 PO之不可分離混合物之形式；假設產率為100%)。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例400
向400C (23 mg, 0.048 mmol)於THF/MeOH (0.72 mL/0.24 mL)中之室溫溶液中添加2M LiOH水溶液(0.24 mL, 0.48 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後分配於DCM與1N HCl水溶液之間，且將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。使用1N HCl水溶液將pH調節至3-4；乾燥(Na2 SO4 )有機層，然後在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18, 200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；移動相B：95:5 MeCN:H2 O，含有10-mM NH4 OAc水溶液；梯度：在0-min時保持於15% B，在20分鐘內15-55% B，然後在4-min內保持於100% B；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發餾分收集；合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥)純化粗產物以得到無色黏性油狀物形式之標題化合物(11 mg, 46%，2個步驟)。LCMS, [M+H]+ = 457.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.43 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 4.62 (t,J =6.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (br d,J =12.2 Hz, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 0.50 (br s, 1H), 0.23 - 0.19 (m, 2H), -0.16 (br d,J =4.6 Hz, 2H)。hLPA1 IC50 = 129 nM。
根據針對製備所展示實例所闡述之程序來合成下表中之實例。



實例411. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，2 TFA
411A. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，2 TFA

向中間體18 (20 mg, 0.058 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加5-氯-3-苯基-1,2,4-噁二唑(10 mg, 0.058 mmol)、Zn(OAc)2 (6 mg, 0.035 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(3.7 mg, 6.37 µmol)、Pd2 (dba)3 -CHCl3 加合物(3 mg, 2.90 µmol)及K2 CO3 (16 mg, 0.116 mmol)。將反應器皿抽真空並使用Ar (3×)回填。將反應混合物在100℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由以下製備型HPLC純化粗產物：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 × 100mm；移動相A：10% MeCN- 90% H2 O- 0.1% TFA；移動相B：90% MeCN- 10% H2 O- 0.1% TFA；梯度：20-100% B，12分鐘；流速：40 mL/min。合併含有期望產物之餾分並經由離心蒸發乾燥以得到白色固體形式之標題化合物(4 mg, 10%)。LCMS, [M+H]+ = 490.2。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.88 - 7.82 (m, 3H), 7.64 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.74 - 1.52 (m, 4H)。
實例411
根據針對合成實例275所闡述之程序自411A來製備標題化合物(3.1 mg，79%產率，白色固體)。LCMS, [M+H]+ = 476.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.87 - 7.82 (m, 3H), 7.64 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 1440 nM。
根據實例性實施例之上述說明應明瞭本發明之其他特徵，該等實例性實施例係用於闡釋本發明且不意欲限制本發明。在不背離本發明之精神或基本屬性之條件下，本發明可以其他特定形式體現。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述另一實施例。

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物，， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 X1 、X2 、X3 及X4 各自獨立地係CR5 或N；條件係X1 、X2 、X3 或X4 中之不超過兩者係N； Q1 、Q2 及Q3 中之一者係NR6 ，且其他兩者係N；且虛線圓表示形成芳香族環之可選鍵； L係共價鍵或經0至4個R7 取代之C1-4 伸烷基； Z係CHR8a 、NR8b 或O； 該Y環係5員雜芳基或5員雜環基，其中之每一者獨立地含有一個氮原子及至少一個選自氮、氧及硫之其他雜原子； R1 係(-CH2 )a R9 ； a係0或1之整數； R2 各自獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基或鹵代烷氧基； n係0、1或2之整數； R3 係鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-OC(O)NRc Rc 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 、-NRb C(NRb )NRc Rc 、C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基(完全或部分地氘化)、C2-6 烯基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 雜烷基、6至10員芳基、芳基烷基、5至10員雜芳基、雜芳基烷基、經0至1個=CH2 取代之3至8員碳環基、碳環基烷基、4至8員雜環基或雜環基烷基；其中該等烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代； Ra 係選自C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各自獨立地係氫或Ra ； Rc 各自獨立地係Rb ；或替代地，兩個Rc 與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基； Rd 各自獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基胺基、烷氧基烷基胺基、鹵代烷氧基烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 及-NRb C(NRb )NRc Rc ；或替代地烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上之一或兩個Rd 與其所連接之原子一起形成環狀或橋部分； R4 各自獨立地係鹵基、羥基、胺基、氰基、-C(O)NH2 、-C(O)NR12a R12b 、C(O)OR12a 、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-4 烷氧基、側氧基(=O)或亞胺基(=NH)；或替代地R3 及R4 與其所連接之原子一起形成碳環基或雜環基部分； m係0、1或2之整數； R5 係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基； R6 係氫、C1-6 烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基； R7 係鹵基、側氧基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基； R8a 係氫、鹵基、氰基或C1-4 烷基； R8b 係氫或C1-4 烷基； R9 係選自-CN、-C(O)OR10 、-C(O)NR11a R11b 、； Re 係C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基或鹵代烷氧基烷基； R10 係氫或C1-10 烷基； R11a 及R11b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基； R12a 係C1-4 烷基；且 R12b 係氫或C1-4 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中 該部分係或　。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中 該部分係或； Y1 、Y2a 及Y3a 各自獨立地選自C或N；且該虛線圓表示可選鍵； Y2 、Y3 、Y4 及Y5 各自獨立地選自C、CR4a 、N、NR4b 、S或O；條件係(1) (Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )中之至少一者或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )中之至少一者係N或NR4b ，且(2) (Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )中之至少一者或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )中之至少一者係C或CR4a ； R4a 各自獨立地係氫、鹵基、側氧基、亞胺基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-4 烷氧基；且 R4b 各自獨立地係氫或C1-4 烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R3 係鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、6至10員芳基、芳基烷基、5至10員雜芳基、雜芳基烷基、3至8員碳環基、碳環基烷基、4至8員雜環基或雜環基烷基；其中該等烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代， Ra 係選自C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各自獨立地係氫或Ra ； Rc 各自獨立地係Rb ；或替代地，兩個Rc 與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基； Rd 各自獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基胺基、烷氧基烷基胺基、鹵代烷氧基烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上之一或兩個Rd 與該Rd 所連接之原子一起形成環狀或橋部分。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係由式(IIa)或(IIb)代表：或， Y1 、Y2a 及Y3a 各自獨立地選自C或N； Y2 、Y3 、Y4 及Y5 各自獨立地選自C、CR4a 、N、NR4b 、S或O；條件係(Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 )中之至少一者或(Y1 、Y2a 、Y3 、Y4 及Y5 )中之至少一者係N或NR4b ；且該虛線圓表示可選鍵； R4a 各自獨立地係氫、鹵基、羥基、氰基、-C(O)NH2 、-C(O)NR12a R12b 、C(O)OR12a 、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基、C1-4 烷氧基、側氧基或亞胺基；或替代地，R3 及R4a 與其所連接之原子一起形成碳環基或雜環基部分； R12a 係C1-4 烷基； R12b 係氫或C1-4 烷基； R4b 各自獨立地係氫或C1-4 烷基； R7a 各自獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基； f係0、1或2之整數； Z係CH2 或NR8b ；條件係在Z係NR8b 時，Y1 係C； n為0或1； R6 係C1-4 烷基；且 R1 、R2 、n、R3 、R8b 、X1 、X2 、X3 及X4 與如請求項1至4中任一項中所定義相同。
  6. 如請求項5之化合物，其中X1 係CR5 ，其中R5 係氫或C1-4 烷基。
  7. 如請求項5或6之化合物，其中X3 係N。
  8. 如請求項5或6之化合物，其中 該部分係選自； R5a 各自獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、烷基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；且 d係0、1或2之整數。
  9. 如請求項5至8中任一項之化合物，其中 該部分係或； Y2 、Y4 及Y5 各自獨立地係C、CR4a 、N、O或S。
  10. 如請求項9之化合物，其中 該部分係 ； R4 係甲基、Cl或F。
  11. 如請求項5至8中任一項之化合物，其中 該部分係或； Y3 、Y4 及Y5 各自獨立地係C、N、O或S。
  12. 如請求項11之化合物，其中 該部分係或。
  13. 如請求項5至12中任一項之化合物，其中 該部分係或。
  14. 如請求項5至13中任一項之化合物，其中R7a 係氫。
  15. 如請求項5至14中任一項之化合物，其中R1 係CO2 H。
  16. 如請求項1或15中任一項之化合物，其係由式(IIIa)或(IIIb)代表：或， Y1 及Y3a 各自獨立地選自C或N； Y2 、Y4 及Y5 各自獨立地選自C、CR4a 、N、S或O；條件係Y1 、Y2 、Y3a 、Y4 及Y5 中之至少一者係N或NR4b ；且該虛線圓表示形成芳香族環之可選鍵； R2a 係氫、氯、氟或C1-4 烷基； R4a 各自獨立地係氫、鹵基、羥基、氰基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR、C(O)OR、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基或C1-4 烷氧基； R4b 各自獨立地係氫或C1-4 烷基； R5 係氫或C1-4 烷基； R6 係C1-4 烷基；且 R1 、R3 、X2 、X3 及X4 與如請求項1至15中任一項中所定義相同。
  17. 如請求項16之化合物，其中該部分係選自。
  18. 如請求項16或17之化合物，其中R1 係CO2 H。
  19. 如請求項16至18中任一項之化合物，其中 該部分係； R5 係氫、甲基或乙基。
  20. 如請求項16至19中任一項之化合物，其中 該部分係或　； Y2 、Y4 及Y5 各自獨立地係C、N、O或S。
  21. 如請求項20之化合物，其中 該部分係。
  22. 如請求項16至21中任一項之化合物，其中 R3 係鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 雜烷基、6至10員芳基、芳基烷基、5至10員雜芳基、雜芳基烷基、3至8員碳環基、碳環基烷基、4至8員雜環基或雜環基烷基；其中該等烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代； Ra 係選自C1-6 烷基、C1-6 氘化烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各自獨立地係氫或Ra ； Rc 各自獨立地係Rb ；或替代地，兩個Rc 與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基； Rd 各自獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基胺基、烷氧基烷基胺基、鹵代烷氧基烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上之一或兩個Rd 與該Rd 所連接之原子一起形成環狀或橋部分。
  23. 如請求項16至22中任一項之化合物，其中 R3 係C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 氘化烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-S-(C1-6 烷基)、C3-6 環烷基、4至6員雜環基、苯基、(含有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子之5或6員雜芳基)、-(C1-3 伸烷基)-(C3-6 環烷基)、-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-(C1-3 伸烷基)-(4至6員雜環基)、-O-(C3-6 環烷基)、-O-(4至6員雜環基)、-O-苯基、-O-(含有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子之5或6員雜芳基)、-O-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C1-3 伸烷基)-(C3-6 環烷基)、-NH-(C1-3 伸烷基)-(苯基)、-NH-(C1-6 烷基)、-NH-(C1-6 鹵代烷基)、-NH-苯基、-NH-(C3-6 環烷基)、-NH-(C1-3 伸烷基)-(C3-6 環烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ；且該等烷基、伸烷基、環烷基、苯基、雜環基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至3個Rd 取代；且 Rd 係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基或4至6員雜環基； R4a 係氫、氟、氯、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-6 烷氧基烷基或C1-4 烷氧基；且 R4b 係氫。
  24. 如請求項1之化合物，其係選自如說明書中所闡述之任一實例或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  25. 一種醫藥組合物，其包括一或多種如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  26. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用以製造用於療法中之藥劑。
  27. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項25之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療與溶血磷脂酸受體1 (LPA1 )之失調有關之疾病、病症或病狀之藥劑。
  28. 如請求項27之用途，其中該疾病、病症或病狀係病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆症或發炎性病症。
  29. 如請求項28之用途，其中該病理性纖維化係肺、肝、腎、心臟、真皮、眼部或胰臟之纖維化。
  30. 如請求項27之用途，其中該疾病、病症或病狀係特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化。
  31. 如請求項28之用途，其中該癌症係膀胱、血液、骨、腦、乳房、中樞神經系統、子宮頸、結腸、子宮內膜、食管、膽囊、生殖器、泌尿生殖道、頭部、腎、喉、肝、肺、肌肉組織、頸、口腔或鼻黏膜、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚、脾、小腸、大腸、胃、睪丸或甲狀腺之癌症。
  32. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項25之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療纖維化之藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該纖維化係特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化。
  34. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項25之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療以下疾病之藥劑：肺纖維化(特發性肺纖維化)、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化(非酒精性脂肪性肝炎)、皮膚纖維化、腸纖維化、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、癌症疼痛、腫瘤轉移、移植器官排斥、硬皮症、眼部纖維化、年齡相關性黃斑退化(AMD)、糖尿病性視網膜病變、膠原血管疾病、動脈粥樣硬化、雷諾現象(Raynaud’s phenomenon)或神經病性疼痛。
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