BR112012029225B1 - processo para a preparação de um composto quiral, composto quiral e uso de um composto quiral - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO QUIRAL, COMPOSTO QUIRAL E USO DE UM COMPOSTO QUIRAL A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, de acordo com a fórmula (V) (V) em que RI é preferencialmente um resíduo alquila preferencialmente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, em particular a um processo para a preparação de um composto quiral os compostos quirais cristalinos como tais e ao seu uso para a preparação de um antifúngico, particularmente posaconazol.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, em particular a um processo para a preparação de um composto quiral, que pode ser usado como intermediário para a preparação dos agentes antifúngicos, preferencialmente posaconazol. Arte Anterior
[0002] Posaconazol (Número de Registro CAS 171228-49-2; Nome CAS: 2,5-anidro-l,3,4-tride-óxi-2-C-(2,4- difluorfenil)-4-[[4-[4-[4-[l-[(lS,2S)-l-etil-2- hidroxipropil]-1,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4- il]fenil]-1-piperazinil]fenóxi]metil]-l-(lH-l,2,4-triazol- 1-il)-D-treopentitol) é um fármaco antifúngico de triazol representado pela estrutura:
Figure img0001
[0003] Posaconazol é utilizado, por exemplo, para prevenir e/ou tratar infecções fúngicas invasivas causadas pelas espécies de Candida, espécies de Mucor, espécies de Aspergillus, espécies de Fusarium ou espécies de Coccidioides em pacientes imunocomprometidos e/ou em pacientes onde a doença é refratária a outros agentes antifúngicos como anfotericina B, fluconazol ou itraconazol, ou em pacientes que não toleram estes agentes antifúngicos. Um dos intermediários importantes para a preparação do posaconazol é o composto de fórmula (V)
Figure img0002
em particular o composto de fórmula (V) com RI = etila
Figure img0003
[0004] Até o momento, nenhum processo foi conhecido que produz o composto de fórmula (V) , em particular o composto de fórmula (V) com R1 = etila, especialmente com elevada pureza enantiomérica, diastereoisomérica e rendimento. Apenas o correspondente composto protegido com benzila mostrado abaixo foi descrito na literatura até o momento. Infelizmente, o composto de fórmula (V) com RI = etila não é prontamente acessível através de desproteção do derivado protegido com benzila usando condições hidrogenoliticas padrão.
[0005] Um intermediário comum no processo de preparação de posaconazol é um composto de formula
Figure img0004
[0006] Um processo para a preparação deste intermediário é divulgado em WO 95/17407. 0 rendimento global deste processo é de aproximadamente 25% e a pureza diastereoisomérica em relação ao isômero de fórmula
Figure img0005
está na faixa de 94-99%, com a pureza enantiomérica dependendo da qualidade do material de partida éster lático metilico. WO 95/17407 é completamente omisso sobre a purificação do referido intermediário.
[0007] WO 97/22579 e Saksena et al. , Tetrahedron Lett. 2004, 45 (44), 8249-8251, divulgam processos melhorados para a reação de Grignard realizada durante a sequência reacional descrita em WO 95/17407 Uma etapa de sililação e adição de tert-BuMgCl à reação de Grignard é descrita para produzir o intermediário com uma pureza de 95%, sem o uso de uma purificação adicional por cromatografia. Entretanto, os inventores da presente invenção, embora sejam especialistas técnicos altamente qualificados nesta área de quimica especifica, não foram capazes de reproduzir estes resultados. Não importa qual modificação aceitável dos ensinamentos do WO 97/22579 e Saksena et ai. foi feita, o intermediário sempre foi obtido como uma mistura complexa que teve que ser submetida à cromatografia dupla para obter a pureza alegada.
[0008] Outro processo divulgado em WO 96/33163 envolve a resolução estereoquimica de um intermediário através da formação de sal usando ácidos quirais (por exemplo, ácido dibenzoil-L-tartárico, L-DBTA) e cristalização dos sais diastereoméricos obtidos a fim de obter o intermediário acima descritos com elevado grau de pureza óptica. Ainda outro processo, divulgado em WO 97/33178, requer a proteção de um nitrogênio de hidrazina para introduzir o centro quiral por redução com reagentes caros com uma seletividade de 0 a 94% em relação ao isômero desejado. Nem em WO 96/33163 e nem em WO 97/33178 uma purificação dos produtos é descrita, exceto para a resolução estereoquimica.
[0009] Todos estes métodos da técnica anterior sofrem de desvantagens significativas.
[00010] Em primeiro lugar, as abordagens descritas compartilham a necessidade de um grupo protetor OH tanto durante a sintese de um intermediário hidrazida quanto para a subsequente preparação de agentes antifúngicos. Além disso, condições de reação severas nas rotas sintéticas podem ser consideradas como sendo proibitivas para grupos protetores amplamente usados, incluindo éteres e ésteres de silila. Acredita-se que apenas éteres são estáveis o suficiente, o que pode ser a razão pela qual, em todos os exemplos concretos, apenas o éter benzilico é consistentemente divulgado.
[00011] Em segundo lugar, nenhum desses processos da técnica anterior permite uma preparação direta de um composto desprotegido de fórmula (V) e, por exemplo, uma proteção subsequente do grupo OH do composto de fórmula (V) com um grupo protetor desejado sob medida para reações subsequentes.
[00012] Em terceiro lugar, como mencionado acima, a purificação elaborada dos produtos oleosos por cromatografia ou resolução estereoquimica é necessária para contrabalançar a quimiosseletividade e estereosseletividade insuficiente das rotas reacionais da técnica anterior.
[00013] Em quarto lugar, múltiplos ajustes de estado de oxidação nas rotas reacionais da técnica anterior, incluindo um grande excesso de reagentes caros, aumento do número de etapas individuais e diminuição do rendimento total. Estas desvantagens diminuem consideravelmente o rendimento da hidrazida de fórmula (V) desejado e, em particular, da fórmula (V) com RI = etila
Figure img0006
e seus derivados respectivamente protegidos. Ao mesmo tempo, grande quantidade de produtos de rejeito indesejados são obtidos, tornando o processo da técnica anterior ainda mais desvantajoso.
[00014] Portanto, era um objeto da presente invenção proporcionar um processo eficiente para a produção de hidrazidas quirais, em particular para a produção de um composto de fórmula (V) com RI = etila
Figure img0007
que pode ser vantajosamente usado como intermediário para a produção de agentes antifúngicos azólicos, em particular posaconazol.
[00015] Era um objetivo da presente invenção proporcionar um processo eficiente para a preparação de um composto cristalino de fórmula (V) e, em particular, de fórmula (V) com RI = etila
Figure img0008
e, ainda, para compostos baseados neste composto cristalino adequadamente protegido no grupo OH.
[00016] Era um objetivo adicional da presente invenção fornecer o dito composto cristalino como tal, bem como os ditos compostos adequadamente protegidos.
[00017] Surpreendentemente, verificou-se que os objetivos acima discutidos são satisfeitos por um processo em que, em um primeiro estágio, um composto de fórmula
Figure img0009
com Y sendo uma porção arila opcionalmente substituída, é fornecido e reage com H2N-NH-CHO em um solvente adequado, do qual um composto quiral de formula
Figure img0010
é obtido.
Resumo da Invenção
[00018] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, que compreende (1) fornecer um composto quiral de fórmula (I)
Figure img0011
em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, substituída, mais preferencialmente fenila não substituída; (2) reagir o composto de fórmula (I) com H2N-NH-CHO em um solvente para obter um composto de acordo com a fórmula (II)
Figure img0012
[00019] Adicionalmente, a presente invenção (II) . refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, que compreende (1) fornecer um composto quiral de fórmula (I)
Figure img0013
em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, substituída, mais preferencialmente fenila não substituída; (2) reagir o composto de fórmula (I) com H2N-NH-CH0 em um solvente para obter um composto de acordo com a fórmula (II)
Figure img0014
(3) separar o composto de fórmula (II) da mistura reacional obtida de (2) por extração com solvente, em que antes de (3), uma troca de solvente é preferencialmente realizada; (4) reagir o composto de fórmula (II) em um solvente com um agente de sililação que compreende o residuo - SiRaaRbbRcc para obter um composto de fórmula (III)
Figure img0015
em que os resíduos Raa, Rbb e Rcc podem ser iguais ou diferente e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila, mais preferencialmente resíduos alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono; (5) reagir o composto de fórmula (II) ou reagir o composto de fórmula (III) com um composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico RI em um solvente para obter um composto de fórmula (IV)
Figure img0016
(6) reduzir o composto de fórmula (IV), preferencialmente por hidrogenação, para obter um composto de fórmula (V)
Figure img0017
(7) opcionalmente reagir o composto de fórmula (V) em um solvente com um agente de sililação que compreende o resíduo –SiRaRbRc para obter um composto de fórmula (VI
Figure img0018
em que os resíduos Ra, Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila.
[00020] A presente invenção refere-se ainda a um composto quiral que é obtenível ou obtido pelo processo da presente invenção.
[00021] Em particular, a presente invenção refere-se a um composto quiral preferencialmente cristalino, de acordo com a fórmula (V) , em que RI é preferencialmente um resíduo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, RI em particular sendo etila, em que preferencialmente pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como isômero da Fórmula (Va)
Figure img0019
em particular como isômero da fórmula (Vb)
Figure img0020
[00022] Além disso, a presente invenção também refere-se ao uso de um composto quiral de acordo com a presente invenção, em particular um composto de fórmula (Vb), para a preparação de um agente antifúngico, em particular para a preparação do posaconazol.
Breve descrição das Figuras
[00023] A Figura 1 mostra o espectro de infravermelho (IV) do composto de fórmula (V) tal como obtido de acordo com o Exemplo 3 da presente invenção. Na Figura 1, a transmitância em % é apresentada no eixo y, enquanto que o número de onda cm-1 é apresentado no eixo x.
[00024] Os seguintes picos de IV podem ser observados em particular:
[00025] 3341, 3298, 2970, 2881, 1674, 1497, 1447, 1319, 1125, 1071, 945, 910, 876, 775 e 650 +/- 2 cm- 1 .
[00026] A Figura 2 mostra o difratograma de raio-X do composto de fórmula (V) tal como obtido de acordo com o Exemplo 3 da presente invenção. Na Figura 2, a intensidade - medida como contagens por 300 segundos (escala linear) - é apresentada no eixo y, enquanto que a posição - expressa como valores 2-teta em graus - é apresentada no eixo x.
[00027] Os seguintes picos de XRD podem ser observados em particular:
[00028] 9, 0, 13, 9, 17, 4, 18, 1, 20, 0, 20,7, 23.4, 24,6, 27,5 e 29,2 +/- 0,2 ° 2-teta.
Descrição detalhada
[00029] Conforme mencionado acima, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, que compreende (1) fornecer um composto quiral de fórmula (I)
Figure img0021
em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, preferivelmente uma porção fenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente fenila não substituída; (2) reagir o composto de fórmula (I) com H2N-NH-CHO em um solvente para obter um composto de acordo com a fórmula (II)
Figure img0022
Etapa (1)
[00030] De acordo com a etapa (1) da presente invenção, um composto de fórmula (I) é fornecido que é reagido na etapa (2) com H2N-NH-CHO em um solvente adequado.
[00031] Geralmente, não existem restrições especificas, contanto que se preocupe em fornecer o composto de fórmula (I) . Em particular, todos os métodos concebíveis para a preparação do composto de fórmula (I) podem ser realizados. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, tais métodos são preferidos que permitem a preparação de um composto de fórmula (I) com elevada enantiosseletividade. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida da presente invenção, tais métodos são preferidos que permitem a preparação do composto (I), em que pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do composto quiral de fórmula (I) fornecido em (1) estejam presentes como isômero da fórmula (Ia)
Figure img0023
[00032] Para Y = fenila, a preparação do composto de fórmula (I) em uma reação organocatalítica com excelente enantiosseletividade é conhecida. É feita referência a Brown et al. , J. Chem. Soc. 2003, 125 (36), 10808-10809 e Cordova et al., Chem. Eur. J. 2004, 10 (15), 3673-3684; bem como a Hayashi et al. J. Org. Chem. 2005, 69 (18), 5966-5973.
[00033] De acordo com uma modalidade preferencial, o composto de fórmula (I) é fornecido de acordo com a presente invenção pela reação de propionaldeído em um solvente adequado com um composto de fórmula (i) O=N-Y (i).
[00034] O resíduo Y do composto de fórmula (i) é uma porção arila opcionalmente substituída, preferivelmente uma porção fenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente fenila não substituída. 0 termo "porção arila", conforme usado neste contexto da presente invenção, refere-se a um grupo aromático carbociclico, tal como fenila, naftila ou similares. 0 termo "porção arila substituída" e "fenila substituída", respectivamente, como usados neste contexto da presente invenção, refere-se a tal porção arila e fenila, respectivamente, que preferivelmente possuem um, dois ou três substituintes que são preferencialmente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi C6. 0 termo "alquila", conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se a porções alquila lineares ou ramificadas que têm, preferencialmente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. 0 termo "halo", conforme usado neste contexto da presente invenção, refere-se em particular a um átomo de cloro, bromo ou iodo.
[00035] Portanto, em particular, o residuo Y do composto de fórmula (i) não é uma porção benzila, em particular, não é uma porção alquilarila. O termo porção "alquilarila", conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se a uma porção alquila que é substituída por pelo menos uma porção arila. Para fins de ilustração, a fração benzila é uma porção alquilarila, em que alquila é metila, que é substituída por uma porção fenila.
[00036] Deste modo, de acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (i) é nitrosobenzeno.
[00037] Na medida em que a reação de propionaldeido com o composto de fórmula (i) está envolvida, não há restrições especificas, contanto que o composto de fórmula (I) seja obtido, preferencialmente um composto (I) em que pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do composto quiral de fórmula (I) fornecido em (1) estejam presentes como o isômero da fórmula (Ia)
Figure img0024
[00038] Preferencialmente, pelo menos um, preferencialmente exatamente um organocatalisador é utilizado na reação para fornecer o composto de fórmula (I). Mais preferencialmente, prolina (Pro), ainda mais preferencialmente D-prolina (D-Pro)
Figure img0025
é utilizada como organocatalisador.
[00039] De acordo com uma modalidade opcional da presente invenção, pelo menos um promotor adequado pode ser utilizado para promover a reação, preferencialmente a reação organocatalisada na etapa (1). Enquanto cada promotor concebível pode ser usado, é dada preferência no contexto da presente invenção a um derivado de ureia, com 1-(2-dietilaminoetil)-3-fenilureia sendo especialmente preferido.
[00040] Verificou-se que realizar essa reação na presença de um ácido é ainda mais preferível. Embora em geral nenhuma restrição especifica possa existir, é dada preferência aos ácidos de Bronstedt, particularmente aos ácidos orgânicos de Bronstedt. De acordo com modalidades ainda mais preferidas, ácido acético ou ácido propiônico, ou uma mistura destes ácidos, é utilizado. Não há restrições especificas, contanto que a quantidade dos ácidos utilizados seja levada em consideração. Quantidades catalíticas são preferidas. Em comparação com as quantidades do organocatalisador utilizado, é ainda mais preferível utilizar o ácido em quantidade ainda menor. De acordo com modalidades concebíveis, e com base em 1 equivalente do composto de fórmula (i), a quantidade de organocatalisador pode estar na faixa de 0,15 a 0,5, mais preferencialmente na faixa de 0,2 a 0,4, mais preferencialmente na faixa de 0,25 a 0,35 equivalente, e a quantidade de ácido pode estar na faixa de 0,01 a 0,1, mais preferencialmente na faixa de 0, 02 a 0, 09, mais preferencialmente na faixa de 0,03 a 0,08 equivalente.
[00041] A natureza quimica do solvente adequado no qual a reação, de acordo com a etapa (1), é realizada, dependerá principalmente dos materiais de partida específicos, do catalisador ou catalisadores utilizados, do ácido ou dos ácidos, se utilizados, e/ou do promotor ou promotores estando presentes, caso sejam utilizados. Um solvente ou uma mistura de dois ou mais solventes é concebível. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, em que propionaldeido é reagido com nitrosobenzeno na presença de D-Pro e na presença de ácido acético e/ou ácido propiônico, a reação é preferencialmente realizada em diclorometano (DCM) como solvente.
[00042] A temperatura em que a reação, de acordo com a etapa (1) é realizada dependerá principalmente dos materiais de partida específicos, do catalisador ou catalisadores utilizados, do ácido ou dos ácidos, se utilizados, e/ou do promotor ou promotores presentes, caso sejam utilizados. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, particularmente em que propionaldeido é reagido com nitrosobenzeno na presença de D-Pro e na presença de ácido acético e/ou ácido propiônico em DCM como solvente, a reação é preferencialmente realizada em uma temperatura na faixa de -15 a +5 °C, preferencialmente de - 12 a +3 °C, mais preferencialmente de -10 a 0 °C.
[00043] A atmosfera sob a qual reação para fornecer o composto de fórmula (I) é realizada dependerá principalmente geralmente dos materiais de partida específicos, do solvente ou solventes utilizados, do catalisador ou catalisadores utilizados, do ácido ou dos ácidos, se utilizados, e/ou do promotor ou promotores presentes, caso sejam utilizados. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, em que propionaldeido é reagido com nitrosobenzeno na presença de D-Pro, a reação é realizada sob atmosfera inerte ou essencialmente inerte, como em uma atmosfera de N2.
[00044] Deste modo, a partir da reação realizada na etapa (1), o composto de fórmula (I) é preferencialmente obtido em pelo menos um solvente, preferencialmente DCM, em que pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do composto quiral da fórmula (I) fornecidas em (1) estão presentes como isômero de  fórmula (Ia)
Figure img0026
Etapa (2)
[00045] Geralmente, é concebível separar o composto de fórmula (I) da mistura reacional obtida da etapa (1). No entanto, de acordo com uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, nenhuma tal separação é necessária. Portanto, a presente invenção também diz respeito ao processo descrito acima, em que após (1), o composto de fórmula (I) não é separado da mistura reacional obtida de (1) antes da reação com H2N-NH-CHO em (2) .
[00046] Deste modo, de acordo com uma modalidade concebível, a mistura reacional obtida da etapa (1) pode ser utilizada na etapa (2) como tal. Alternativamente, a mistura reacional pode ser adicionalmente diluída com pelo menos um solvente adequado ou, se desejado, uma quantidade adequada de solvente pode ser removida da mistura reacional por concentração adequada.
[00047] De acordo com a etapa (2) da presente invenção, o composto de fórmula (I) é reagido com H2N-NH- CHO em um solvente. Este solvente pode ser uma mistura de solvente se, por exemplo, a mistura reacional obtida da etapa (1) for misturada com H2N-NH-CHO (formil-hidrazina) contida em um solvente que é diferente do solvente contido na mistura reacional obtida da etapa (1). De acordo com uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, o solvente que está contido na mistura reacional obtida da etapa (1) é o mesmo solvente que é utilizado para realizar a reação na etapa (2). Em particular, este solvente é DCM. Como para a reação na etapa (1), a temperatura em que a reação de acordo com a etapa (2) é realizada dependerá principalmente dos compostos específicos a serem reagidos entre si, do catalisador ou dos catalisadores utilizados, do ácido ou dos ácidos, se utilizados, e/ou do promotor ou promotores presentes, caso sejam utilizados. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, em particular em que propionaldeido reagiu com nitrosobenzeno na presença de D-Pro e na presença de ácido acético e/ou ácido propiônico em DCM como solvente na etapa (1), e se também a reação na etapa (2) for realizada em DCM como solvente, a reação na etapa (2) é preferencialmente realizada em uma temperatura na faixa de -10 a +20 °C, preferencialmente de -5 a +5 °C.
[00048] Preferencialmente, a reação na etapa (2) é realizada na presença de pelo menos uma peneira molecular. As características da pelo menos uma peneira molecular em relação aos poros podem ser adaptadas às necessidades especificas. No entanto, tais peneiras são preferidas que têm diâmetros de poro, determinados de acordo com DIN 66131, no intervalo de 0,3 a 0,5 nm (nanômetro, 3 a 5 angstrons), preferencialmente de 0,35 a 0,45 nm (3,5 a 4,5 angstrons), com um diâmetro de poro de aproximadamente 0,4 nm (4 angstrons) sendo especialmente preferido.
[00049] A atmosfera sob a qual reação na etapa (2) para fornecer o composto de fórmula (II) é realizada geralmente dependerá mais uma vez, dos compostos específicos a reagirem entre si, do solvente ou solventes utilizados, do catalisador ou catalisadores utilizados, do ácido ou dos ácidos, se utilizados, e/ou do promotor ou promotores presentes, caso sejam utilizados. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, em que propionaldeído reagiu com nitrosobenzeno na presença de D- Pro e na presença de ácido acético e/ou ácido propiônico em DCM como solvente na etapa (1), e se também a reação na etapa (2) for realizada em DCM como solvente, a reação na etapa (2) é realizada sob uma temperatura inerte o essencialmente inerte, como em atmosfera de N2.
Etapa (3)
[00050] A partir da mistura reacional obtida da etapa (2), o composto de fórmula (II) pode ser separado. Embora não hajam restrições específicas sobre como realizar tal separação, extração com solvente é um método preferencial de acordo com a presente invenção. Antes de tal extração, uma troca de solvente apropriada é preferencialmente realizada. Em relação à troca de solvente, é especialmente preferido trocar o solvente em que o composto de fórmula (II) é obtido de acordo com a etapa (2) por um solvente ou uma mistura de dois ou mais solventes que é/são apropriados para um estágio adicional preferencial da presente invenção, como a etapa reacional (4) descrita em detalhes aqui abaixo. O tipo específico de solvente dependerá do composto específico de fórmula (II) e do tipo específico de reação subsequente. No caso, a reação subsequente é a reação descrita aqui abaixo na etapa (4), e no caso do composto de fórmula (II) ser utilizado na etapa (3) preferencialmente contido em DCM, é preferível trocar este solvente por MTBE (éter metilterc-butilico) , acetato de etila ou uma mistura de MTBE e acetato de etila. MTBE é especialmente preferido.
[00051] De acordo com a presente invenção, agentes de extração preferenciais são selecionados do grupo consistindo em água, preferencialmente contendo pelo menos um sal adequado, éteres orgânicos, ésteres orgânicos e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, em que o dito sal é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em cloreto de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de amónio. Mais preferencialmente, o agente de extração é água contendo pelo menos um sal adequado, preferencialmente contendo um sal adequado, mais preferencialmente contendo cloreto de sódio. Em relação à quantidade de sal contido na água, as modalidades tipicas são soluções aquosas contendo de 10 a 30% em peso do sal.
[00052] Além disso, é concebível cristalizar adequadamente o composto de fórmula (II) obtido a partir da etapa (3) . Não há restrições especificas em relação a tal cristalização, com a condição de que pelo menos uma porção do composto de fórmula (II) cristaliza.
[00053] Portanto, a presente invenção também se refere ao composto opcionalmente cristalino de fórmula (II) como tal
Figure img0027
em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, preferencialmente uma porção fenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente fenila não substituída, em que preferencialmente pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto opcionalmente cristalino estão presentes como isômero da fórmula (IIa)
Figure img0028
[00054] Em particular, a presente invenção refere-se ao composto opcionalmente cristalino, de fórmula (II) com Y = fenila, em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto opcionalmente cristalino estão presentes como isômero de fórmula (IIb)
Figure img0029
[00055] Uma vantagem do processo da presente invenção é observada no fato de que as etapas (1), (2) e (3) podem ser realizadas em um recipiente reacional único. Nenhuma transferência complicada das misturas reacionais são necessárias, permitindo particularmente uma produção em grande escala simplificada.
Etapa (4)
[00056] Conforme mencionado acima, uma solução salina aquosa pode ser utilizada como agente de extração. Portanto, antes de uma etapa reacional subsequente, pode ser desejado remover a água restante da mistura obtida da extração com solvente. Para tal remoção de água, é possível, de acordo com a presente invenção, utilizar pelo menos uma peneira molecular. As características da pelo menos uma peneira molecular em relação aos poros podem ser adaptadas às necessidades especificas. No entanto, tais peneiras são preferidas que têm diâmetros de poro, determinados de acordo com DIN 66131, no intervalo de 0,3 a 0,5 nm (3 a 5 angstrons), preferencialmente de 0,35 a 0,45 nm (3,5 a 4,5 angstrons), com um diâmetro de poro de aproximadamente 0,4 nm (4 angstrons) sendo especialmente preferido. O teor de água das misturas resultantes é mais preferencialmente de pelo menos 0,1% em peso, mais preferencialmente de pelo menos 0,05% em peso.
[00057] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (II) preferencialmente contido no solvente, como descrito acima, ainda mais preferencialmente após a troca de solvente acima descrita, particularmente contido em MTBE e, opcionalmente, após a remoção dos traços restantes de água, é reagido na etapa (4) com um agente de sililação. Deste modo, o solvente utilizado para esta reação é mais preferencialmente MTBE. Para esta reação na etapa (4), um composto de fórmula (III) é obtido
Figure img0030
em que os resíduos Raa, Rbb e Roc podem ser iguais ou diferente e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila, mais preferencialmente resíduos alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono.
[00058] O termo "resíduo arila", conforme usado neste contexto da presente invenção, refere-se a um grupo aromático carbocíclico, tal como fenila, naftila ou similares. O termo "resíduo alquila", conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se a porções alquila lineares ou ramificadas que têm, preferencialmente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Preferencialmente, os resíduos Raa, Rbb e Rcc podem ser iguais ou diferentes e são resíduos de alquila. Mais preferencialmente, os resíduos de alquila contêm 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila ou butila. Mais preferencialmente, os resíduos de alquila possuem 1 ou 2 átomos de carbono. Ainda mais preferencialmente, os resíduos Raa, Rbb e Rcc são iguais, particularmente metila.
[00059] No que diz respeito aos agentes de sililação, não há restrições particulares, com a condição de que pelo menos uma porção do composto de fórmula (II) é sililada para produzir o composto de fórmula (III). Para as modalidades mais preferidas da presente invenção, em que Raa, Rbb e Rcc são metila, o agente de sililação mais preferido é hexametildissilazano, trimetilclorossilano, bistrimetilsililacetamida ou uma mistura de dois ou três bistrimetilsililacetamida.
[00060] A temperatura em que a reação de acordo com a etapa (4) é realizada dependerá principalmente da natureza especifica do composto de fórmula (III), da natureza especifica do agente de sililação e/ou do solvente. Temperaturas preferenciais de acordo com a presente invenção estão na faixa de 15 a 70 °C.
[00061] A partir da mistura reacional obtida, é concebível cristalizar adequadamente o composto de fórmula (III) obtido a partir da etapa (4) . Não há restrições especificas em relação a tal cristalização, com a condição de que pelo menos uma porção do composto de fórmula (III) cristaliza.
[00062] Portanto, a presente invenção também se refere ao composto de fórmula (III) como tal
Figure img0031
que, de acordo com uma modalidade concebível, pode ser pelo menos parcialmente cristalino, em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, preferencialmente uma porção fenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente fenila não substituída, em que os residues Raa, Rbb e Rcc podem ser iguais ou diferentes e são, preferencialmente, resíduos de alquila ou arila, mais preferencialmente resíduos de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, particularmente metila, em que preferencialmente pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto quiral estão presentes como isômero da fórmula (IIa)
Figure img0032
[00063] Em particular, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (III) com Y = fenila, que, de acordo com uma modalidade concebível, pode pelo menos ser parcialmente cristalino, em que pelo menos 99% das moléculas do composto dito composto opcionalmente cristalino estão presentes como isômero de fórmula (Illb)
Figure img0033
[00064] Conforme mencionado acima, de acordo com a etapa (4) da presente invenção, o composto de fórmula (III) é obtido contido em um solvente que é, mais preferencialmente, MTBE. De acordo com esta modalidade, o composto de fórmula (III) não é cristalizado. De acordo com uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, esta mistura reacional é submetida sem purificação adicional a uma etapa adicional (5) que é descrita em detalhes abaixo neste documento.
[00065] Portanto, a presente invenção também diz respeito ao processo descrito acima, em que após (4), o composto de fórmula (III) não é separado da mistura reacional obtida de (4) antes da reação com o composto nucleofilico em (5) .
Etapa (5)
[00066] De acordo com tal etapa preferida (5) da presente invenção, o composto de fórmula (III) é reagida com um composto nucleofilico que compreende um residuo nucleofilico RI em um solvente para obter um composto de fórmula (IV)
Figure img0034
[00067] De acordo com um processo alternativo concebível da presente invenção, também o composto de fórmula (II) conforme descrito em detalhes neste documento pode reagir com um composto nucleofilico que compreende um residuo nucleofilico RI em um solvente para obter um composto de fórmula (IV)
Figure img0035
[00068] De acordo com este processo alternativo concebível, pode não ser necessário realizar a etapa (4) da presente invenção.
[00069] Embora não hajam restrições específicas quanto ao composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico Rl, contanto que a reação deste composto nucleofílico com o composto de fórmula (III) ou com o composto de fórmula (II) permita a obtenção do composto de fórmula (IV), este composto nucleofílico é preferivelmente um composto de Grignard RIMgX, em que X é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I. Preferencialmente, o resíduo Rl é um resíduo de alquila linear ou ramificado que preferencialmente possui de 1 a 6 átomos de carbono, a saber, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, a saber, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, particularmente 2 átomos de carbono.
[00070] Portanto, de acordo com uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, o composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico Rl é um composto de Grignard CH3CH2MgX, em que X é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I. Em particular, o composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico Rl é CH3CH2MgCl.
[00071] O solvente ou os solventes que é/são usados para realizar a reação da etapa (5) da presente invenção podem ser escolhidos para satisfazer os requerimentos da natureza especifica do composto de fórmula (III) ou do composto de fórmula (II), e a natureza especifica do composto nucleofilico. Preferencialmente, o solvente utilizado na reação da etapa (5) da presente invenção é tolueno ou pelo menos um éter, em que o éter é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em tetraidrofurano (THF), MTBE e uma mistura de THE e MTBE.
[00072] A temperatura em que a reação de acordo com a etapa (5) é realizada dependerá principalmente da natureza especifica do composto de fórmula (III) ou do composto de fórmula (II), da natureza especifica do composto nucleofilico e/ou do solvente utilizado. Temperaturas preferenciais de acordo com a presente invenção estão na faixa de -80 a 0 °C, preferencialmente de -75 a -10 °C, mais preferencialmente de -70 a -25 °C.
[00073] Uma vantagem do processo da presente invenção é observada no fato de que as etapas (4) e (5) podem ser realizadas em um recipiente reacional único. Nenhuma transferência complicada das misturas reacionais são necessárias, permitindo particularmente uma produção em grande escala simplificada.
[00074] Além disso, de acordo com a presente invenção, um novo composto de fórmula (II) e também um novo composto de fórmula (III) é fornecido que, surpreendentemente, se mostrou mais reativo para os reagentes de Grignard. Deste modo, por sua vez, a reação de Grignard descrita acima pode ser realizada em condições brandas com diastereosseletividade essencialmente quantitativa.
[00075] A partir da mistura reacional obtida desta etapa (5), o composto de fórmula (IV) pode ser separado, preferencialmente após suprimir a reação com um reagente apropriado, tal como água ou um álcool. Preferencialmente, um álcool é usado para a supressão, mais preferencialmente metanol é usado. Embora não hajam restrições especificas sobre como realizar tal separação, extração com solvente é um método preferencial de acordo com a presente invenção. Antes de tal extração, uma troca de solvente apropriada pode ser realizada. De acordo com a presente invenção, agentes de extração preferenciais são selecionados do grupo consistindo em água, preferencialmente contendo pelo menos um sal adequado, éteres orgânicos, ésteres orgânicos e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, em que o dito sal é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em cloreto de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de amónio. Mais preferencialmente, o agente de extração é água contendo pelo menos um sal adequado, preferencialmente contendo um sal adequado, mais preferencialmente contendo cloreto de amónio ou cloreto de sódio. Em relação à quantidade de sal contido na água, as modalidades tipicas são soluções aquosas contendo de 10 a 30% em peso do sal.
[00076] A partir da mistura reacional obtida, é concebível cristalizar adequadamente o composto de fórmula (IV) obtido a partir da etapa (5). Não há restrições especificas em relação a tal cristalização, com a condição de que pelo menos uma porção do composto de fórmula (IV) cristaliza.
[00077] Portanto, a presente invenção também se refere ao composto de fórmula (IV) como tal
Figure img0036
que, de acordo com uma modalidade concebível, pode ser pelo menos parcialmente cristalino, em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, preferencialmente uma porção fenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente fenila não substituída, em que Rl é preferencialmente um residuo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, Rl em particular sendo etila, em que preferencialmente pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto quiral estão presentes como isômero da fórmula (IVa)
Figure img0037
[00078] Em particular, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (IV) com Y = fenila e Rl = etila que, de acordo com uma modalidade concebível, pode pelo menos ser parcialmente cristalino, em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto opcionalmente cristalino estão presentes como isômero de fórmula (IVb)
Figure img0038
[00079] Conforme mencionado acima, de acordo com a etapa (5) da presente invenção, o composto de fórmula (IV) é obtido, opcionalmente, após a extração com solvente, contido no solvente ou mistura de solvente usada para a reação do composto de fórmula (III) com o composto nucleofilico. De acordo com esta modalidade, o composto de fórmula (IV) não é cristalizado. De acordo com uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, esta mistura reacional é submetida sem purificação adicional a uma etapa adicional (6) que é descrita em detalhes abaixo neste documento. Como já indicado no contexto da mistura reacional obtida a partir da etapa (4) e submetido à etapa (5), é observado também aqui que nenhuma purificação elaborada ou tediosa adicional, como purificação por cromatografia, é necessária, tornando o processo inventivo extremamente simples e extremamente vantajoso para produções em grande escala.
Etapa (6)
[00080] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o processo da presente invenção compreende ainda (6) reduzir o composto de fórmula (IV), preferencialmente por hidrogenação, para obter um composto de fórmula (V)
Figure img0039
[00081] Em relação à redução do composto de fórmula (V), a hidrogenação é o método preferido. Embora sendo dependente da natureza quimica especifica do composto (V) e o solvente utilizado, a hidrogenação de acordo com a presente invenção é preferencialmente realizada a uma temperatura na faixa de 15 a 35 °C, preferencialmente de 20 a 30 °C. A temperatura tipica pode estar na faixa de 20 a 25 °C. A pressão de hidrogênio sob a qual o composto de fórmula (IV) é reduzido está, preferencialmente, na faixa de 0,5 a 50 bar, preferencialmente de 1 a 20 bar, mais preferencialmente de 1 a 10 bar. Pressões de hidrogênio tipicas estão, por exemplo, na faixa de 1 a 5 bar ou de 1 a 2 bar.
[00082] Tipicamente, um catalisador de hidrogenação apropriado será utilizado. Embora geralmente catalisadores homogêneos podem ser concebíveis, catalisadores heterogêneos são preferidos. Como catalisadores heterogêneos, elementos do 8o, 9o, 10°, 11° e 12° subgrupo do PSE são concebíveis. Como exemplos, podem ser mencionados Pt, Rh, Ru, Co, Fe, Cu (como na forma de cromita de cobre), Zn (como na forma de cromita de zinco, Pd ou Ni. De acordo com a presente invenção, Pd é especialmente preferido. Esses elementos podem ser adequadamente suportados. Por exemplo, tais suportes podem ser mencionados que permitem uma melhor distribuição dos elementos e uma maior área superficial. Em particular, no que diz respeito ao Pd, o carbono é um suporte preferencial. Deste modo, paládio em carbono, aqui referido como Pd/C, é um catalisador especialmente preferido de acordo com a presente invenção.
[00083] Portanto, a presente invenção também diz respeito ao processo acima descrito, em que em (6), a hidrogenação é realizada a uma temperatura na faixa de 15 a 35 °C, preferencialmente de 20 a 30 °C, em uma pressão de hidrogênio na faixa de 0,5 a 50 bar, preferencialmente de 1 a 20 bar, mais preferencialmente de 1 a 10 bar na presença de um metal precioso contendo catalisador, preferencialmente um catalisador contendo paládio, mais preferencialmente um catalisador de Pd/C.
[00084] Em relação ao solvente em que a redução, preferencialmente a hidrogenação é realizada, não há restrições especificas, desde que pelo menos uma porção do composto de fórmula (IV) é reduzida. Preferencialmente, no processo da presente invenção, uma mistura de solventes é empregada que compreende pelo menos um álcool, preferencialmente pelo menos um álcool com de 1 a 4 átomos de carbono, a saber, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Mais preferencialmente, a mistura de solventes compreende pelo menos um álcool com de 1 a 3 átomos de carbono, a saber, 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Mais preferencialmente, a mistura de solventes compreende pelo menos um álcool selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol e isopropanol. O álcool mais preferido é o metanol.
[00085] Além do pelo menos um álcool, mais preferencialmente metanol, a mistura de solventes pode compreender adicionalmente pelo menos um solvente adicional que não é um álcool, preferencialmente um solvente adicional que é selecionado do grupo consistindo em THF, tolueno, MTBE e uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
[00086] Deste modo, misturas de solventes preferenciais da presente invenção utilizadas para a redução, preferencialmente a hidrogenação de acordo com a etapa (6) da presente invenção, compreendem, mais preferencialmente consistem essencialmente de pelo menos um álcool com de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente pelo menos um álcool selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol e isopropanol, e pelo menos um solvente selecionado do grupo consistindo em THE, tolueno, MTBE e uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Especialmente misturas de solventes preferenciais da presente invenção utilizadas para a redução, preferencialmente a hidrogenação de acordo com a etapa (6) da presente invenção, compreendem, mais preferencialmente consistem essencialmente de metanol e pelo menos um solvente selecionado do grupo consistindo em THF, tolueno e MTBE, em particular MTBE.
[00087] A partir da mistura reacional obtida a partir da redução descrita acima, o catalisador de redução é preferencialmente separado por pelo menos um método apropriado, como filtração. O catalisador assim separado pode então ser lavado pelo menos uma vez, preferencialmente com o mesmo solvente ou mistura de solventes usado para a reação de redução, mais preferencialmente com o álcool utilizado na etapa (6).
[00088] Geralmente, de acordo com uma modalidade concebível da presente invenção, o composto de fórmula (V) obtido a partir da etapa (6), mais preferencialmente após separação do catalisador, pode ser usado para uma reação adicional opcional, conforme contido no solvente ou mistura de solvente usado para a reação de redução e, opcionalmente, a lavagem do catalisador.
[00089] Surpreendentemente, verificou-se que a clivagem redutora de acordo com a etapa (6) da presente invenção gera o composto de fórmula (V) como composto cristalino. Portanto, de acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (V) é cristalizado. Portanto, a presente invenção refere-se ao processo acima descrito que compreende ainda cristalizar o composto de fórmula (V). Neste contexto, é observado que acredita-se que, de acordo com o ensinamento da técnica anterior, em particular o ensinamento de WO 96/33163, em que o composto protegido com benzila não cristalino de fórmula (V) com RI = etila é divulgado, o composto de fórmula (V) não está acessível como composto cristalino. Deste modo, a presente invenção deve fornecer, pela primeira vez, um processo que permite a preparação do composto de fórmula (V) na forma cristalina, tendo, de acordo com uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, uma pureza estereoquimica de pelo menos 99% em relação ao isômero de fórmula (Va) , em que a dita pureza estereoquimica é determinada conforme descrito no Exemplo 3 da presente invenção. Além disso, o novo processo que envolve os novos compostos descritos acima acarreta em um rendimento global muito bom do composto preferencialmente cristalino de fórmula (V), que é de cerca de 30 a 40%, com base no material de partida nitrosobenzeno.
[00090] Portanto, a presente invenção também se refere, preferencialmente, em particular a um composto quiral cristalino de acordo com a fórmula (V)
Figure img0040
em que Rl é preferencialmente um residue alquil possuindo preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, Rl sendo particularmente etila, em que, preferencialmente, pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Va)
Figure img0041
em particular como isômero da fórmula (Vb)
Figure img0042
[00091] Em particular, a presente invenção refere-se ao composto cristalino de fórmula (V) com R1 = etila,
Figure img0043
em que, preferencialmente, pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Vb), que tem um padrão de difração de raios-x que compreende pelo menos as seguintes reflexões:
Figure img0044
Figure img0045
em que 100% refere-se à intensidade do pico máximo no padrão de difração de raios-x.
[00092] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, a cristalização do composto de fórmula (V) é realizada usando uma mistura de ciclo-hexano (CHX) e MTBE. A temperatura de cristalização está preferencialmente na faixa de -0 a +10 °C, mais preferencialmente de -5 a +5 °C. A semeadura de forma adequada da mistura reacional obtida a partir de (6) pode ser adicionalmente realizada a fim de melhorar as condições de cristalização.
[00093] Após a separação dos cristais, por exemplo, por filtração adequada, os cristais podem ser lavados com um agente de lavagem adequado, preferencialmente com uma mistura de MTBE e CHX.
[00094] De acordo com uma modalidade opcional da presente invenção, o composto cristalino assim obtido de fórmula (V) pode ser recristalizado pelo menos uma vez. Dentre outras modalidades de recristalização concebíveis, a recristalização do composto de fórmula (V) pode ser preferencialmente realizada em acetato de isopropila ou em MIBK (metilisobutilcetona) ou em uma mistura de acetato de isopropila e MIBK. Opcionalmente, tal recristalização pode ser realizada na presença adicional de pelo menos um agente apropriado para ligação de certas impurezas ainda contidas na respectiva mistura. Entre outros, carvão vegetal pode ser mencionado como um agente adicional apropriado. Portanto, a presente invenção refere-se ao processo acima descrito, em que após a cristalização do composto de fórmula (V), este composto é recristalizado, pelo menos uma vez, em acetato de isopropila ou em MIBK ou em uma mistura de acetato de isopropila e MIBK, opcionalmente na presença de carvão vegetal.
[00095] Os cristais assim obtidos, após a cristalização e/ou após a recristalização, podem ser adequadamente secos. Preferencialmente, as temperaturas de secagem estão na faixa de 10 a 40 °C, mais preferencialmente de 15 a 35 °C, mais preferencialmente de 20 a 30 °C a uma pressão de menos de 1 bar, preferencialmente de menos de 500 mbar, mais preferencialmente de menos de 100 mbar.
[00096] Conforme já indicado acima, de acordo com uma modalidade preferencial, o composto de fórmula (V), em particular de fórmula (V) com Rl = etila, é obtido, preferencialmente, como um composto cristalino, com uma pureza enantiomérica de pelo menos 99% em relação ao isômero de fórmula (Va), sem a necessidade de empregar métodos de purificação tediosos como purificação por cromatografia. Portanto, a presente invenção também refere- se ao processo acima descrito, em que o composto de (V) não está sujeito à purificação por cromatografia. Claramente, o processo de acordo com a presente invenção é, portanto, muito superior aos processos da técnica anterior, em especial em relação à produção em média escala ou em grande escala do composto de fórmula (V) . Consequentemente, o processo de acordo com a presente invenção fornece grandes vantagens, especialmente para tais processos, segundo os quais o composto de fórmula (V) é usado como material de partida para a produção de compostos amplamente utilizados como, por exemplo, agentes antifúngicos.
[00097] Deste modo, a presente invenção refere- se, particularmente, ao uso do processo acima descrito para a produção de um material de partida para a produção de um agente antifúngico, particularmente posaconazol.
[00098] De acordo com uma primeira modalidade da presente invenção, o composto preferencialmente cristalino de fórmula (V) , em particular o composto de fórmula (V) com RI = etila, pode ser usado como tal durante menos uma reação adicional adequada, como material de partida para a produção de um agente antifúngico, preferencialmente posaconazol. Por uma questão de exaustividade, observa-se que o composto preferencialmente cristalino também pode ser usado para qualquer reação concebível, e o uso não está restrito ao uso como material de partida para a produção de um agente antifúngico.
[00099] De acordo com uma segunda modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (V), em particular o composto de fórmula (V) com RI = etila, antes de ser utilizado como material de partida para pelo menos uma reação adequada adicional, como material de partida para a produção de um agente antifúngico, preferencialmente posaconazol, pode ser opcionalmente submetido a pelo menos uma reação em que o grupo OH é pelo menos parcialmente adequadamente protegido. Em geral, não há restrições particulares, com a condição de que o grupo OH está adequadamente protegido. Geralmente, grupos concebíveis são descritos, por exemplo, em Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2aed., John Wiley & Sons,Nova Iorque 1991 10-142.
Etapa (7)
[000100] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o grupo OH do composto de fórmula (V) é adequadamente sililado. Preferencialmente, a sililação é realizada a fim de fornecer um composto de fórmula (VI)
Figure img0046
em que os residues Ra, Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila. Portanto, a presente invenção refere-se ao processo acima descrito que compreende ainda (7) reagir o composto de fórmula (V) em um solvente com um agente de sililação que compreende o residuo -SiRaRbRc para obter um composto de fórmula (VI)
Figure img0047
em que os resíduos Ra, Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila.
[000101] O termo "residuo arila", conforme usado neste contexto da presente invenção, refere-se a um grupo aromático carbociclico, tal como fenila, naftila ou similares. 0 termo "residuo alquila", conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se a porções alquila lineares ou ramificadas que têm, preferencialmente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[000102] De acordo com uma modalidade concebível da presente invenção, o composto de fórmula (VI) pode ser adequadamente cristalizado.
[000103] Portanto, a presente invenção também faz referência a um composto quiral opcionalmente cristalino de acordo com a fórmula (VI) como tal,
Figure img0048
em que Rl é preferencialmente um residuo alquila possuindo preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, Rl sendo particularmente etila, em que os residues Ra, Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são, preferencialmente, residues alquila ou arila, em que preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto opcionalmente cristalino estão presentes como isômero de fórmula (VIa),
Figure img0049
em particular como isômero da fórmula (VIb)
Figure img0050
[000104] A pureza do composto de fórmula (VI) pode ser determinada de acordo com os métodos conhecidos da técnica.
[000105] Em geral, a presente invenção também refere-se a um composto quiral, obtenível ou obtido por um processo que envolve qualquer uma das etapas, conforme descrito acima. Em particular, a presente invenção refere- se a um composto quiral, obtenível ou obtido por um processo que compreende as etapas (1), (2) e (3), ou compreendendo as etapas (1), (2), (3) e (4), ou que compreende as etapas (1), (2), (3), (4) e (5), ou que compreende as etapas (1), (2), (3) e (5) sem a etapa (4),ou que compreende as etapas (1), (2), (3), (4), (5) e (6),ou que compreende as etapas (1), (2), (3), (5) e (6) sem a etapa (4), ou que compreende as etapas (1), (2), (3), (4), (5), (6) e (7), ou que compreende as etapas (1), (2), (3), (5) , (6) e (7) sem a etapa (4) .
[000106] Além disso, de acordo com uma modalidade concebível, a presente invenção também diz respeito a pelo menos um sal adequado do composto de fórmula (II) e/ou a pelo menos um sal adequado do composto de fórmula (III), e/ou a pelo menos um sal adequado do composto de fórmula (IV) e/ou a pelo menos um sal adequado do composto de fórmula (V) e/ou a pelo menos um sal adequado do composto de fórmula (VI).
Uso
[000107] Como já indicado acima, o composto preferencialmente cristalino de fórmula (V) e/ou o composto opcionalmente cristalino de fórmula (VI), ambos opcionalmente obtidos ou obteníveis por um processo de acordo com a presente invenção, preferencialmente o composto cristalino de fórmula (V) com RI = etila
Figure img0051
em que, preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, e especialmente preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do ditto composto cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Vb),
Figure img0052
é usado como material de partida uma reação adicional, em particular, como material de partida para a preparação de um agente antifúngico.
[000108] Deste modo, a presente invenção também refere-se a um método para a preparação de um agente antifúngico, em que o composto preferencialmente cristalino de fórmula (V) , em particular o composto preferencialmente cristalino de fórmula (V) com Rl = etila, e/ou o composto opcionalmente cristalino de fórmula (VI), em particular o composto opcionalmente cristalino de fórmula (VI) com Rl = etila, ambos opcionalmente obtidos ou obteníveis por um processo de acordo com a presente invenção, preferencialmente o composto cristalino de fórmula (V) com Rl = etila
Figure img0053
em que, preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, e especialmente preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do ditto composto cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Vb),
Figure img0054
é/são usados como material de partida para uma reação adicional, em particular, como material de partida para a preparação de um agente antifúngico
[000109] De acordo com um uso preferencial ou método da presente invenção, o composto preferencialmente cristalino de fórmula (V) com RI = etila e/ou o composto opcionalmente cristalino de fórmula (VI) com RI = etila, opcionalmente obtido ou obtenível por um processo de acordo com a presente invenção, preferencialmente o composto cristalino de fórmula (V) com RI = etila, reage com anilina ou um derivado do mesmo e fosgênio, ou um derivado do mesmo, ou um isocianato, preferencialmente um derivado de fosgênio.
[000110] Enquanto não existem restrições especificas quanto à natureza quimica do derivado da anilina, com a condição de que um agente antifúngico é finalmente obtido, o derivado de anilina é preferencialmente um composto de fórmula:
Figure img0055
[000111] Enquanto não existem restrições especificas quanto à natureza quimica do derivado de fosgênio, com a condição de que um agente antifúngico é finalmente obtido, o derivado de fosgênio é preferencialmente um composto de fórmula:
Figure img0056
[000112] De acordo com um uso ou método especialmente preferido da presente invenção, o agente antifúngico finalmente obtido é posaconazol da fórmula:
Figure img0057
[000113] A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos.
Exemplos
[000114] Exemplo 1: Sintese do composto de fórmula (II) com Y = fenila a) 1,70 Kg de nitrosobenzeno (PM: 107,11; 15,9 mol; 1,0 eq.) foram dissolvidos em 6,16 L de DCM por agitação em 20- 25 °C, sob atmosfera de N2. b) Em um recipiente separado, 2,76 Kg de propionaldeido (PM: 58,08; densidade: 0,798 g/mL; 47,5 mol; 3,0 eq.) e 5,28 L de DCM foram resfriados até -6 a -4 °C, sob atmosfera de N2. À mistura resultante, 0, 057 Kg de ácido acético glacial (PM: 60,05; densidade: 1,049 g/mL; 0,95 mol; 0,06 eq.) e 0,55 Kg de D-prolina (PM: 115,13; 4,75 mol; 0,3 eq.) foram adicionados, e obteve-se uma fina suspensão. c) A esta suspensão de b) , 0,4 L da solução de nitrosobenzeno obtida em a) foi adicionado. 0 inicio da reação foi indicado pela descoloração da suspensão e uma elevação da temperatura até +3 °C dentro de 1 minuto. A seguir, a solução de nitrosobenzeno restante (cerca de 7 L) da solução de nitrosobenzeno obtida em a) foi adicionada a uma taxa para manter a temperatura reacional entre -5 e -3 °C. A mistura gradualmente ficou mais escura e resultou em uma solução limpida ao terminar a adição. A agitação foi, a seguir, continuada durante 10 min, e a conversão completa foi determinada utilizando HPLC. O composto de fórmula (I) com Y = fenila foi obtido como intermediário com uma pureza enantiomérica expressa como excesso enantiomérico (ee) > 98%, isto é, mais de 99% das moléculas do composto quiral de fórmula (I) com Y = fenila estavam presentes como isômero de fórmula (Ia), com Y = fenila. A pureza enantiomérica foi determinada de forma análoga ao método descrito em Brown et al. , J. Chem. Soc. 2003, 125 (36), 10808-10809 e usando Chiralcel OD-H e n- heptano/isopropanol/dietilamina como eluente. d) Subsequentemente, 8,8 L de DCM, 3,0 Kg de uma peneira molecular com poros de diâmetro de 0,4 nm (nanômetro; 4 angstrons; comercialmente disponível junto à Aldrich) e 3,14 Kg de formil-hidrazina (PM: 60, 06; 52 mol; 3,3 eq.) foram adicionados a 0-5 °C, levando a um aumento de temperatura. A agitação continuou em 0-5 °C, sob atmosfera de N2. Depois de 3 horas, a conversão completa foi determinada utilizando HPLC. e) Os sólidos obtidos foram filtrados e lavados com 4,4 L de DCM. A solução foi concentrada até 1/4 de seu volume original a uma temperatura de banho < 10 °C. Em seguida, 28 L de MTBE foram adicionados, e a solução resultante foi reduzida até 1/4 de seu volume original por destilação a uma temperatura de banho < 10 °C. A camada orgânica resultante foi, em seguida, diluida com 7 L de MTBE e extraída cinco vezes com 28 L de uma solução de cloreto de sódio aquosa a 20%. Em seguida, 8,8 L do DCM foram adicionados para a remoção azeotrópica de água. A solução resultante foi concentrada para produzir 12 Kg de uma solução do composto de fórmula (II) com Y = fenila em MTBE que continha 2,86 Kg do dito composto (PM 207,23; 80% de rendimento). f) Esta solução contendo o composto de fórmula (II) com Y = fenila foi usada na etapa seguinte (Exemplo 2) sem purificação adicional.
[000115] Exemplo 2: Sintese dos compostos de fórmula (III) e (IV) com Y = fenila e Raa, Rbb e Rcc = metila e Rl = etila a) 0,887 Kg do composto de fórmula (II), tal como obtido de acordo com o Exemplo 1 (PM: 207,23; 4,28 mol; 1,0 eq.)utilizado como uma solução em MTBE (peso total 290 g), que continha cerca de 2% em peso de H2O, foi seco com 1,54 de uma peneira molecular com poros com diâmetro de poro de 0,4 nm (4 angstrons; comercialmente disponível junto a Aldrich) a 20-25 °C durante 30 min. Deste modo, o teor de água foi reduzido até um valor de menos de 0,1% em peso. A seguir, a peneira molecular foi removida por filtração e lavada com 1,7 L de MTBE. A solução resultante foi diluida com 16 L de MTBE. O teor de água desta solução foi de cerca de 0,05% (0,5 mol; 0,12 eq.). b) A seguir, 2,8 L de BSA (bistrimetilsililacetamida) (PM: 203,43; densidade: 0, 832 g/mL; 11,5 mol; 2,7 eq.) foram adicionados ao filtrado. A solução resultante foi agitada a 20-25 °C. Depois de 1 hora, a sililação estava completa, conforme detectado por RMN 1H. O composto de fórmula (III) com Y = fenila e Raa, Rbb e Rcc = metila foi obtido como um intermediário. c) A seguir, a solução foi resfriada até -70 a -60 °C e 8,65 L de uma solução de cloreto de etil magnésio em THE (2 mol/L; PM: 88,82; densidade: 0,978 g/mL; 17,3 mol; 4,0 eq.) foram adicionados a uma taxa para manter a temperatura reacional entre -70 e -60 °C. Essa mistura foi agitada durante 1 hora a -60 °C. Subsequentemente, a temperatura foi elevada até -25 °C, e a agitação continuou. Depois de 3 horas, a conversão completa foi detectada por HPLC. A reação foi a seguir suprimida por adição gota a gota de 5,5 Kg de MeOH a uma temperatura de -25 °C. Durante a supressão, a mistura foi deixada aquecer até 0-15 °C. d) A camada orgânica resultante foi, em seguida, extraida em 20-25 °C, duas vezes com 30 L de uma solução de cloreto de amónio aquosa a 10% e uma vez com 30 L de uma solução de cloreto de sódio aquosa a 20%. A camada orgânica (20 Kg) continha aproximadamente 0,89 Kg do composto de fórmula (IV) com Y = fenila e RI = etila (PM: 237,30; 80% de rendimento) e foi usada para a etapa seguinte (Exemplo 3) sem purificação adicional.
[000116] Exemplo 3: Sintese dos compostos de fórmula (V) com RI = etila a) 0,89 Kg do composto de fórmula (IV) (PM: 237,30; 3,76 mol; 1,0 eq.),obtido de acordo com o Exemplo 2 e usado como uma solução em MTBE (peso total 20 Kg) foi diluido com 1 L de MeOH a 20-25 °C. b) A seguir, 0,9 Kg de paládio em carbono (Pd/C; 5% de Pd; 50% de água) foram adicionados, e a solução resultante foi agitada vigorosamente a 20-25 °C. A reação de redução foi realizada com 1 atm de H2. O frasco foi evacuado e ventilado com 1 atm de H2 três vezes. Após 1,5 hora de agitação em atmosfera de H2, a conversão completa foi detectada por HPLC. A seguir, a suspensão foi filtrada e o catalisador foi lavado com 1,8 L de MTBE/MeOH (1/1 v/v). Os filtrados combinados foram concentrados até um óleo amarelo para produzir o composto bruto de fórmula (V) com RI = etila, contendo cerca de 40% (cerca de 0,55 Kg) do composto de fórmula (V) com R1 = etila. c) Este óleo foi diluido com 13,9 L de MTBE em 20-25 °C, e a solução resultante foi semeada. Depois de 1 hora de agitação a 20-25 °C, obteve-se uma fina suspensão. A seguir, 17 L de CHX (ciclo-hexano) foram adicionados, a mistura foi resfriada até 0 °C e agitada a 0 °C durante 3 horas, resultando em uma suspensão espessa do composto de fórmula (V) com RI = etila. Os cristais assim obtidos foram coletados e lavados com 2,2 litros de uma mistura gelada (0 °C) de MTBE e CHX (1/1 v/v) para produzir 0,44 Kg do composto de fórmula (V) com RI = etila após secagem (PM 146,19; 80% de rendimento; 64% de rendimento em relação ao composto de fórmula (II)) . Mais de 99% das moléculas do composto quiral de fórmula (V) com RI = etila foi obtido como isômero de acordo com a fórmula (Vb).
[000117] 10,4 g desse material amarelo colorido foi adicionado a 50 mL de acetato de isopropila, e a mistura resultante foi aquecida até uma temperatura de 85 a 89 °C até uma solução ser obtida. 0,5 g de carvão ativado foram adicionados à solução amarela e, após agitação durante vários minutos, a mistura quente foi filtrada e resfriada até cerca de 5 °C sob agitação. Após agitação durante 2 a 3 horas, o produto precipitado foi filtrado, lavado com 5 mL de acetato de isopropila e seco à temperatura ambiente sob vácuo de um dia para o outro para produzir 8,54 g do produto como um sólido esbranquiçado (ponto de fusão de 78 a 80 °C), isto é, o composto de fórmula (V) com Rl = etila, em que mais de 99% das moléculas do dito composto foram obtidas como isômero de acordo com a fórmula (Vb).
Preparação de sementes utilizadas nesta etapa c):
[000118] 100 g do óleo bruto obtido na etapa b) foi purificado por cromatografia em coluna usando 800 g de silica gel 60 (0,063 - 0,200 mm, Merck) como fase estacionária e DCM/metanol = 20/1 como fase móvel. As frações contendo o produto desejado na forma pura, conforme determinado por CCF (Merck, silica gel 60 F254, fase móvel CHX/acetato de etila = 1/1), foram coletadas. Após a evaporação dos solventes, o sólido obtido foi recristalizado a partir de éter dietilico. Os cristais resultantes foram coletados e usados como sementes após a secagem (20 °C, < 100 mbar).
[000119] d) O espectro de IV e o difratograma de raio-X são mostrados nas Figuras 1 e 2.
[000120] Os dados experimentais foram obtidos da seguinte forma:
[000121] A pureza enantiomérica do composto de fórmula (V) com Rl = etila obtida em c) foi medida por HPLC da seguinte forma: Cromatografia Aparelho de HPLC: Agilent 1200 Coluna: XBridge C18, 2,5 pm, 50 x 4,6 mm da Waters (No. de ordem: 186003090) Sistema: gradiente Eluente A: solução tampão de pH 7,o Eluente B: solução tampão de pH 7,0/acetonitrila = 2/8 (v/v) Vazão: 1,8 mL/min Temperatura do forno: 40 °C Volume de injeção: 10 pL (microlitro) Tempo de parada: 20 min Detecção: À (lambda) = 260 nm Gradiente:
Figure img0058
[000122] Solução tampão de pH 7, 0 preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver 7,0 mL de trietilamina em 900 mL de água, ajustar o pH até 7,0 com H3PO4 e diluir até 1000 mL com água.
[000123] Solução reagente preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver 80 a 90 mg de (S)-(-)- isocianato de a-metilbenzila em acetonitrila e diluir até 1,0 mL com acetonitrila.
Preparação da amostra: a) Solução estoque de teste preparada de acordo com a seguinte fórmula:
[000124] Dissolver de 38 a 42 mg da substância a ser testada, pesar com precisão de 0,01 mg, em 1,0 mL de acetonitrila.
b) Solução de teste preparada de acordo com a seguinte fórmula:
[000125] Em um frasco de HPLC, misturar 100 pL (microlitro) da solução estoque de teste e 100 pL (microlitro) da solução reagente. Manter em temperatura ambiente (20 a 25 °C) durante 30 min, adicionar 800 pL (microlitro) de solução tampão pH 7,0 e agitar bem. Em seguida, esfriar a solução em um banho de gelo (0 °C) durante mais 30 min (precipitação do reagente) e filtrar uma amostra através de 0,2 pm (micrômetro) diretamente em outro frasco de HPLC.
[000126] Dados de espectros de infravermelho (IV) foram coletados em uma célula ATR (reflexão total atenuada) de diamante de reflexão única MKII Golden Gate™ com um espectrômetro FTIR Bruker Tensor 27 com resolução de 4 cm-1 em condições ambiente. Para coletar um espectro, uma ponta de espátula de uma amostra foi aplicada à superfície do diamante sob a forma de pó. Em seguida, a amostra foi pressionada sobre o diamante com uma bigorna de safira e o espectro foi registrado. Um espectro do diamante limpo foi usado como espectro de fundo. Uma precisão tipica dos valores do número de onda está na faixa de cerca de ± 2 cm- 1. Desse modo, um pico de infravermelho que aparece em 1716 cm-1 pode aparecer entre 1714 e 1718 cm-1 na maioria dos espectrômetros de infravermelho sob condições padrão.
[000127] Dados de raio-x (padrão de difração de pó XRPD, difratograma de raios-x) foram coletados em um difratômetro de pó de raio-X XMD 300 da Unisantis com um detector sensível à posição no feixe paralelo óptico usando as seguintes condições de aquisição: anodo do tubo: Cu, 40 KV, 0,8 mA; 3 a 43 ° teta/2-teta; detecção simultânea das regiões de 10° por etapa, com resolução de detector de 1024, tempo de contagem de 300 segundos por etapa. As amostras foram medidas em temperatura ambiente em um suporte de amostra padrão em um aparelho giratório da amostra. Uma precisão típica dos valores 2-teta está na faixa de ± cerca de 0,2 ° 2-teta. Desse modo, um pico de difração que aparece em 5, 0 ° 2-Teta pode aparecer entre 4,8 e 5,2 ° 2-Teta na maioria dos difratômetros de raio-x sob condições padrão.
[000128] HPLC para determinação do término da conversão como mencionado no Exemplo 1, c) e d) , Exemplo 2), c) e Exemplo 3, b) foi realizada da seguinte forma: Coluna: Zorbax Eclipse XDB-C18, 150 * 4,6 mm, 5 pm (micrômetro). Sistema: gradiente Tampão: 2,10 g de KH2PO4 + 4,28 g de K2HPO4/2,0 L de H2O, ajuste com 85% de H3PO4 até pH 6,5 Fase móvel A: tampão fosfato 20 mM, pH 6,5/acetonitrila, 85/15, v/v Fase móvel B: tampão fosfato 20 mM, pH 6,5/acetonitrila, 50/50, v/v Solvente: H20/acetonitríla = 50/50 v/v Vazão: 1,5 mL/min Temperatura do forno: 60 °C Volume de injeção: 5-20 pL (microlitro) Tempo de parada: 30 min Detecção: À (lambda) = 210 nm (detetor Agilent 1200) Autoamostrador: 5 °C Gradiente:
Figure img0059
Preparação da amostra:
[000129] Solução de amostra para HPLC no Exemplo 1), c) foi preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver aproximadamente 100 pL (microlitro) da mistura reacional em 0,2 mL de isopropanol, adicionar aproximadamente 50 mg de NaBH4 e agitar durante 10 minutos a 25 °C. Extrair com 0,2 mL de acetato de etila e 0,5 mL de um tampão de KH2PO4 a 5% (pH 7,0) . Diluir 50 pL (microlitro) da camada orgânica resultante em um frasco volumétrico de 10 mL e preencher com solvente até a marca. Os pesos de amostra são adaptados de acordo com os requisitos do instrumento.
[000130] A solução de amostra para HPLC para o Exemplo 1), d), Exemplo 2), c) e Exemplo 3), b) foi preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver aproximadamente 100 pL da mistura reacional em 2 mL de acetonitrila em um frasco volumétrico de 20 mL e preencher com solvente até a marca. Os pesos de amostra são adaptados de acordo com os requisitos do instrumento. Lista de documentos citados WO 95/17407 WO 97/22579 Saksena et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45 (44), 8249- 8251 WO 96/33163 WO 97/33178 - Brown et al., J. Chem. Soc. 2003, 125 (36), 10808 10809 - Cordova et al., Chem. Eur. J. 2004, 10 (15), 3673-3684 - Hayashi et al., J. Org. Chem. 2005, 69 (18), 5966-5973 - Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2aed., John Wiley & Sons, Nova Iorque 1991 10 142.

Claims (35)

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO QUIRAL, de fórmula (II)
Figure img0060
caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (1) fornecer um composto quiral de fórmula (I)
Figure img0061
em que Y é uma porção fenila ou naftila substituída ou não substituída, em que a porção fenila ou naftila substituída possui um, dois ou três substituintes que são selecionados do grupo consistindo em halo, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi C6; (2) reagir o composto de fórmula (I) com H2N-NH-CHO em um solvente para obter um composto de acordo com a fórmula (II) .
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Y é uma porção fenila, preferencialmente fenila não substituída
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que em (1), o composto de fórmula (I) é fornecido pela reação de propionaldeido em um solvente com um composto de fórmula (i) O=N-Y (i), preferencialmente com nitrosobenzeno, na presença de um sistema de catalisador, preferencialmente compreendendo um organocatalisador, mais preferencialmente prolina (Pro), mais preferencialmente D-Pro, o dito sistema catalisador opcionalmente compreendendo ainda um promotor, preferencialmente um derivado de ureia, mais preferencialmente 1-(2-dimetilaminoetil)-3-fenilureia.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a reação de propionaldeido com o composto de fórmula (i) é realizada a uma temperatura na faixa de -15 a +5 °C, preferencialmente de -12 a +3 °C, mais preferencialmente de -10 a 0°C, preferencialmente em diclorometano (DCM) como solvente.
5. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a reação de propionaldeido com o composto de fórmula (i) é realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, preferencialmente ácido acético ou ácido propiônico.
6. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que em (2), o composto de fórmula (I) é reagido com H2N-NH-CHO na presença de uma peneira molecular, de preferência com um diâmetro de poro determinado de acordo com DIN 66131 na faixa de 0,3 a 0,5 nm (3 a 5 angstrons).
7. PROCESSO, de qualquer com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que em (2), o composto de fórmula (I) é reagido com com H2N-NHCHO, a uma temperatura na faixa de -10 a +20 °C, preferencialmente de -5 a +5 °C, preferencialmente em diclorometano (DCM) como solvente.
8. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, após (1), o composto de fórmula (I) não é separado da mistura reacional obtida de (1) antes da reação com H2N-NH-CHO em (2).
9. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de: (3) separar o composto de fórmula (II) da mistura reacional obtida de (2) por extração com solvente, em que antes de (3), uma troca de solvente é preferencialmente realizada.
10. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de: (4) reagir o composto de fórmula (II) em um solvente com um agente de sililação que compreende o resíduo – SiRaaRbbRcc para obter um composto de fórmula (III)
Figure img0062
em que os residuos Raa, Rbb e Rcc podem ser iguais ou diferente e são residuos alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou fenila ou naftila, mais preferencialmente residuos alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono.
11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10,de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que o agente de sililação é hexametildissilazano, trimetilclorossilano, bistrimetilsililacetamida ou uma mistura de dois ou três desses compostos, preferencialmente bistrimetilsililacetamida.
12. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a reação em (4) é realizada em uma temperatura na faixa de 15 a 70 °C.
13. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 ou 10 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de: (5) reagir o composto de fórmula (II) ou reagir o composto de fórmula (III) com um composto nucleofílico em um solvente para obter um composto de fórmula (IV)
Figure img0063
em que o composto nucleofílico é um composto de Grignard RIMgX, em que X é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, e em que Rl é um residuo alquila preferencialmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono
14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto nucleofílico é CH3CH2MgCl.
15. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 14, caracterizadopelo fato de que em (5), o composto de fórmula (II) ou o composto de fórmula (III) é reagido com o composto nucleofilico a uma temperatura na faixa de -80 a 0 °C, preferencialmente de - 75 a -10 °C, mais preferencialmente de -70 a -25 °C.
16. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que, para a reação do composto de fórmula (II) ou do composto de fórmula (III) com o composto nucleofílico em (5), tolueno ou um éter é usado como solvente, o éter sendo preferencialmente selecionado do grupo consistindo em tetraidrofurano (THF), MTBE e uma mistura de THF e MTBE.
17. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 16, na medida em que as reivindicações 13 a 16 são dependentes de qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que após (4), o composto de fórmula (III) não é separado da mistura reacional obtida a partir de (4) antes da reação com o composto nucleofílico em (5).
18. PROCESSO de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 17, caracterizadopelo fato de que compreende ainda a etapa de: (6) reduzir o composto de fórmula (IV), preferencialmente por hidrogenação, para obter um composto de fórmula (V)
Figure img0064
em que RI é urn residuo alquila com 1 a 6 átomos de carbono.
19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que em (6), a hidrogenação é realizada a uma temperatura na faixa de 15 a 35 °C, preferencialmente de 20 a 30 °C, a uma pressão de hidrogênio na faixa de 0,5 a 50 bar, preferencialmente de 1 a 20 bar, mais preferencialmente de 1 a 10 bar, na presença de um metal precioso contendo catalisador, preferencialmente um catalisador contendo paládio, mais preferencialmente um catalisador de Pd/C.
20. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que para reduzir o composto de fórmula (IV) em (6), uma mistura de solventes que compreende um álcool que compreende de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente metanol, etanol, isopropanol, mais preferencialmente metanol, é utilizada.
21. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que compreende cristalizar o composto de fórmula (V).
22. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (V) é cristalizado a partir de uma mistura de MTBE e ciclo-hexano (CHX).
23. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (V) não é sujeito a purificação por cromatografia.
24. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de: (7) reagir o composto de fórmula (V) em um solvente com um agente de sililação que compreende o residue -SiRaRbRc para obter um composto de fórmula (VI)
Figure img0065
em que os resíduos Ra, Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são residues alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou fenila ou naftila.
25. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizadopelo fato de que 95%, mais preferencialmente 97%, mais preferencialmente 99% das moléculas do composto quiral de fórmula (I) fornecido em (1) está presente como isômero da fórmula (Ia)
Figure img0066
26. COMPOSTO QUIRAL opcionalmente cristalino de fórmula (II)
Figure img0067
, caracterizadopelo fato de que Y é uma porção fenila ou naftila substituída ou não substituída, em que a porção fenila ou naftila substituída possui um, dois ou três substituintes que são selecionados do grupo consistindo em halo, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi C6, ou Y é uma porção fenila substituída ou não substituída, preferencialmente fenila não substituída, em que a porção fenila substituída possui um, dois ou três substituintes que são selecionados do grupo consistindo em halo, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi C6, e em que preferencialmente 95%, mais preferencialmente 97%, mais preferencialmente 99% das moléculas do dito composto opcionalmente cristalino estão presentes como isômero da fórmula (IIa)
Figure img0068
27. COMPOSTO QUIRAL, de acordo com a fórmula (III)
Figure img0069
caracterizadopelo fato de que Y é uma porção fenila ou naftila substituída ou não substituída, em que a porção fenila ou naftila substituída possui um, dois ou três substituintes que são selecionados do grupo consistindo em halo, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi 06, em que os residuos Raa, Rbb e Rcc podem ser podem ser iguais ou diferentes e são residuos alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou fenila ou naftila, ou Y é uma porção fenila substituída, preferencialmente fenila não substituída, em que a porção fenila substituída possui um, dois ou três substituintes que são selecionados do grupo consistindo em halo, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi C6, em que os residuos Raa, Rbb e Rcc podem ser iguais ou diferentes, e são preferencialmente residuos alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou fenila ou naftila, mais preferencialmente residuos alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, particularmente metila, em que preferencialmente 95%, mais preferencialmente 97%, mais preferencialmente 99% das moléculas do dito composto quiral estão presentes como isômero da fórmula IIIa)
Figure img0070
28. COMPOSTO QUIRAL, de acordo com a formula (IV)
Figure img0071
caracterizado pelo fato de que Y é uma porção fenila ou naftila substituída ou não substituída, em que a porção fenila ou naftila substituída fenila possui um, dois ou três substituintes que são selecionados do grupo consistindo em halo, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi C6 , e em que RI é um residue alquila com 1 a 6 átomos de carbono, ou Y é uma porção fenila substituída ou não substituída, preferencialmente fenila não substituída, em que a porção fenila substituída possui um, dois ou três substituintes que são selecionados do grupo consistindo em halo, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e alcóxi Cl ou alcóxi C2 ou alcóxi C3 ou alcóxi C4 ou alcóxi C5 ou alcóxi C6, e em que RI é um residue alquila possuindo preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, RI sendo particularmente etila, em que, preferencialmente 95%, preferencialmente 97%, mais preferencialmente 99% das moléculas do dito composto quiral estão presentes como o isômero de fórmula (IVa)
Figure img0072
29. COMPOSTO QUIRAL preferencialmente cristalino, de acordo com a fórmula (V) .
Figure img0073
caracterizado pelo fato de que Rl é um residuo alquila possuindo preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, Rl sendo particularmente etila, em que, preferencialmente 95%, preferencialmente 97%, mais preferencialmente 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Va)
Figure img0074
em particular como isômero da fórmula (Vb)
Figure img0075
30. COMPOSTO QUIRAL cristalino, de acordo com a reivindicação 29, de fórmula (V) com R1 = etila
Figure img0076
caracterizado pelo fato de que preferencialmente 95%, preferencialmente 97%, mais preferencialmente 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Vb), com um padrão de difração de raios-x que compreende as seguintes reflexões:
Figure img0077
em que 100% refere-se à intensidade do pico máximo no padrão de difração de raios-x.
31. COMPOSTO QUIRAL opcionalmente cristalino, de acordo com a fórmula (VI)
Figure img0078
caracterizado pelo fato de que Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes e são residues fenila ou naftila ou alquila com 1 a 6 átomos de carbono, e em que Rl é um residue alquila possuindo preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, Rl sendo particularmente etila, em que os residues Ra, Rb e Rc são residuos alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou fenila ou naftila, em que preferencialmente 95%, mais preferencialmente 97%, mais preferencialmente 99% das moléculas do dito composto opcionalmente cristalino estão presentes como isômero de fórmula (VIa),
Figure img0079
em particular como isômero da fórmula (VIb)
Figure img0080
32. USO DE UM COMPOSTO QUIRAL, conforme definido em uma qualquer das reivindicações 29 a 31, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um agente antifúngico.
33. USO, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que para a preparação do agente antifúngico, o composto quiral é reagido com anilina ou um derivado do mesmo e fosgênio ou um derivado do mesmo ou um isocianato, preferencialmente um derivado fosgênio em que o derivado anilina é
Figure img0081
e o derivado de fosgênio é
Figure img0082
34. USO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que o composto quiral é um composto quiral conforme definido em uma qualquer das reivindicações 29 ou 30, o compost quiral, em particular, sendo o composto quiral cristalino de acordo com a fórmula (V) com Rl = etila
Figure img0083
em que 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presente como isômero da fórmula (Vb)
Figure img0084
35. USO, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que o agente antifúngico é
Figure img0085
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