KR100204938B1 - 비스헤테로사이클릭 유도체 또는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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구니히로 니이가타
다쿠미 다카하시
아키요시 시마야
다카시 요네다
오사무 노시로
레이코 고이케
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오노다 마사요시
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Abstract

본 발명은 다음 일반식(I)의 비스헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 일반식
그룹(여기서, R3은 수소원자 또는 보호 그룹이고, X, Y1및 Y2는 동일하거나 서로 상이하며, 산소원자 또는 황원자이다.)이고, B1및 B2는 페닐렌 그룹이며, B3은 페닐렌 그룹, 나프틸렌 그룹, 사이클로헥실렌 그룹 또는 푸로[3,2-b]푸라닐렌 그룹이고, L1및 L2는 -(0)n-A-의 그룹이며, n은 0또는 1이고, A는 단일 결합이거나 저급 알킬렌 그룹이며, 단 n이 1인 경우, A는 알킬렌 그룹이고 L1및 L2의 산소원자는 B3에 결합한다.
당해 화합물은 인슐린 감수성을 증강시키는 활성을 근거로 하는 혈당저하제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
비스헤테로사이클릭 유도체 또는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 약제, 특히 혈당저하제로서 유용한 신규한 비스헤테로사이클릭 유도체, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[배경기술]
당뇨병을 치료하기 위한 치료제로서 임상적으로 통상 사용되는 합성 혈당저하제는 설포닐우레아 제제 및 비구아나이드 제제이다. 그러나, 비구아나이드 제제는 락트산 분해를 일으키기 쉬워서 적용상의 한계점을 가지므로 드물게만 사용된다. 한편, 설포닐우레아 제제는 확실한 혈당저하 작용을 나타내고 부작용이 현저하게 적지만, 때로는 저혈당증을 유발하기도 하므로 주의 깊게 사용되어야만 한다.
설포닐우레아 제제 대신 사용될 수 있는 혈당저하제를 개발하려는 다수의 연구가 있어 왔지만, 실제적으로 사용될 수 있을 정도로 성공을 거둔 바가 없다.
최근 몇년간, 말초 조직에서의 인슐린 감수성을 증강시킴으로써 혈당저하 작용을 나타내는 인슐린 감수성 증강제가 위에서 언급한 합성 혈당저하제의 대체물로서 주목되고 있다.
인슐린 감수성 증강 작용과 같은 특성을 갖는 각종 화합물들이 있는데, 이중에서도 미합중국 특허 제5,063,240호에 기재되어 있고 다음 일반식을 갖는 티아졸리딘디온이 비스 헤테로사이클릭계 화합물로서 공지되어 있다.
당해 일반식에서의 각 기호의 정의는 상기 특허를 참조한다.
[발명의 개시]
본 발명의 발명자들이 각종 화합물을 제조하여 선별 작업을 수행해 본 결과, 앞에서 언급한 특허에서 기재한 화합물의 구조와는 상이한 일반식(1)의 비스 헤테로사이클릭 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염 등이 인슐린 감수성을 증강시키는 활성을 기본으로 하여 우수한 혈당저하 작용을 나타냄으로써 임상학적인 목적을 충족시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 이러한 발견을 근거로 하여 이루어졌다.
상기 식에서, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 일반식또는의 그룹[여기서, R3은 수소원자 또는 보호 그룹이고, X, Y1및 Y2는 각각 황원자 또는 산소원자이다]이고, B1과 B2는 각각 페닐렌 그룹 또는 나프틸렌 그룹이며, B3은 페닐렌 그룹 또는 나프틸렌 그룹, 사이클로헥실렌 그룹 또는 일반식의 푸로[3,2-b]푸라닐렌 그룹이고, L1과 L2는 각각 일반식 -(0)n-A-의 그룹(여기서, A는 단일 결합이거나 저급 알킬렌 그룹이고, n은 0 또는 1의 정수이며, 단 n이 1인 경우, A는 저급 알킬렌 그룹이고 L1과 L2각각의 산소원자는 B3에 결합한다)이다.
따라서, 본 발명은 위에서 언급한 일반식(I)의 비스 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 위의 일반식(I)의 B3이 페닐렌 그룹, 나프틸레 그룹, 사이클로헥실렌 그룹 또는 푸로 [3,2-b]푸라닐렌 그룹임을 특징으로 하므로, 본 발명의 화합물은 이의 구조적인 면에서 앞에서 언급한 특허에서 기재된 화합물과는 분명히 상이하다. 다음에 본 발명의 화합물을 상세하게 기술하였다.
본 발명의 화합물(I)에서, B1, B2및 B3으로 나타낸 페닐렌 그룹으 예에는 o-페닐렌, m-페닐렌 및 p-페닐렌이 포함되며, 나프틸렌 그룹의 예에는 2,7-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 1,8-나프틸렌 및 1,5-나프틸렌 등이 포함된다.
또한 B3으로 나타낸 사이클로헥실렌 그룹의 예에는 1,2-사이클로헥실렌, 1,3-사이클로헥실렌 및 1,4-사이클로헥실렌이 포함되고, 푸로[3,2-b]푸라닐렌 그룹의 예에는 3,6-푸로[3,2-b]푸라닐렌 및 2,5-푸로[3,2-b]푸라닐렌 등이 포함된다.
또한, L1과 L2로 나타낸 일반식 -(0)n-A-의 -A- 잔기는 단일 결합이거나 저급 알킬렌이고, 당해 저급 알킬렌은 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이며, 이의 에에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌(트리메틸렌), 부틸렌(테트라메틸렌), 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이 포함된다. 저급 알킬렌 그룹은 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다. 치환된 저급 알킬렌 그룹의 예에는 메틸메틸렌, 메틸에틸렌, 메틸프로필렌, 디메틸메틸렌, 프로필메틸렌 및 에틸메틸메틸렌 등이 포함된다.
R3으로 나타낸 보호 그룹에 있어서, 환원시키거나 산을 사용해서 용이하게 제거될 수 있는 산성 질소용 보호 그룹이 사용될 수 있으며, 이의 바람직한 예로서는 트리틸, 벤즈하이드릴, 메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메톡시벤질 및 p-니트로벤질 등이 있다.
본 발명의 화합물(I)의 이중 결합과 비대칭 탄소원자를 갖고 카보닐 및 티오카보닐 그룹을 함유하므로, 이로 말미암아 기하이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체 또는 호변이성체가 형성될 수 있다. 이들 이성체들은 분리된 형태 또는 혼합물 형태로서 모두 본 발명에 포함된다.
티아졸리딘 환 또는 옥사졸리딘 환이 산성 질소를 갖는 화합물이 본 발명의 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이러한 염의 예에는 금속(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄)과의 염 및 유기 염기[예: 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민 및 아미노산(예: 라이신 및 오르니틴) 등]와의 염이 포함된다.
본 발명은 또한 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 각종 용매화물(예: 수화물)뿐만 아니라 이의 결정 다형체도 포함한다.
앞에서 언급한 일반식(I)의 본 발명의 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은 R1과 R2가또는이고 B3이 페닐렌 그룹 또는 사이클로헥실렌 그룹인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 전형적인 예는 다음과 같다.
트랜스-1-,4-비스,[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]사이클로헥산, 트랜스-1-,4-비스,[[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]사이클로헥산, 1-,3-비스,[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]-벤젠, 1-,3-비스,[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐리덴)메틸]페녹시]-벤젠, 1-,3-비스,[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]사이클로헥산 및 1-,3-비스,[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]사이클로헥산.
본 발명의 화합물(I)은 기본 골격 및 치환 그룹 등과 같은 이의 화학적인 구조 특성을 고려함으로써 각종 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 다음에 전형적인 제조방법을 나태내었다.
제조방법1
상기 식에서, B1, B2, B3, L1, L2, X, Y1, Y2, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 동일하고, Ra는 포르밀 그룹이거나 위에서 정의한 R2의 그룹이며, 1은 Ra가 포르밀 그룹인 경우에 2이고 기타의 경우에는 1이다.
일반식(Ia)의 헤테로사이클릭 유도체는, 일반식(II)의 모노-또는 비스알데히드 유도체를 일반식(III)의 티아졸린 또는 옥사졸린 유도체와 반응시키는 통상적인 축합반응(크노에베니겔 축합(Knoevenagel condensation))에 의해 제조된다.
일반식(Ib)의 또 다른 헤테로사이클릭 유도체는 화합물(Ia)을 환원시켜서 제조한다.
축합반응은, 알콜(예: 에탄올 또는 메탄올 등), 데트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤전, 톨루엔 또는 아세토니트릴 등을 포함하는 유기 용매, 물 또는 이의 혼합물 속에서, 아세트산-피페리단 혼합물, β-알라닌, 알루미나, 사염화티탄, 사염화주석, 삼불화붕소, 불화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 아세트산암모늄, 알칼리 금속 알콕사이드(예: 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등) 또는 염기(예: 디에틸아민, 트리에틸아민, 펜틸아민 또는 피리딘 등)의 존재하에 화합물(II)와 (III)을 거의 등몰량이나 2배의 몰량으로 사용하거나 한쪽을 이의 화학적 당량보다 다소 과량인 양으로 사용하여 실온에서 또는 가열하면서, 바람직하게는 가열하면서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물(Ib)은 탄소상 팔라듐 등과 같은 촉매를 사용하는 수소화반응 또는 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 금속 수소화물을 사용하는 환원반응을 사용하여 탄소-탄소 이중결합을 환원시킴으로써 제조된다. 금속 수소화물을 사용하는 환원반응은 일반적으로 승온에서 바람직하게는 디메틸이미다졸리디논을 용매로서 사용하고 수소화붕소나트륨을 환원제로서 사용하여 수행할 수 있다.
예를 들면, 상이한 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 비대칭 화합물을 Ra가 R2인 출발 화합물(II)을 헤테로사이클릭 르룹 R2와는 상이한 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 출발 화합물(III)과 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
제조방법 2
상기 식에서, B1, B2, B3, L1, L2, X, Y1, Y2, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 동일하고, Z는 할로겐 원자이며, Rb는 일반식 -CH2-Z의 그룹(여기서, Z는 위에서 정의한 바와 동일하다)또는 그룹 R2이고, m은 Rb가 일반식 -CH2-Z의 그룹인 경우에는 2이고 기타의 경우에는 1이다.
일반식(Ic)의 본 발명의 화합물은 일반식(IV)의 모노할라이드 또는 비스할라이드를 일반식(III)의 옥사졸리딘 또는 티아졸리딘 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
할로겐 원자의 예에는 요오드, 브롬 및 염소 등이 포함된다.
당해 반응은 에테르, 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등) 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매 속에서, 화합물(III)을 화합물(IV)에 대해 거의 등몰량 또는 2배의 몰량으로 사용하거나 하나를 이의 화학적 당량보다 다소 과량으로 사용하여, 염기(예: n-부틸 리듐, 마그네슘 메틸카보네이트, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드 등)의 존재하에, 화합물(III)을 활성 메틸렌 화합물로 전환시킴으로써 수행하는 것이 유리하다.
반응 온도는 사용되는 염기의 형태와 같은 반응 조건에 따라 변하지만, 일반적으로 -78 내지 100℃의 범위이다.
반응 시간은 반응 조건을 고려해서 적절하게 결정할 수 있다.
예를 들면, 상이한 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 비대칭 화합물을 제조방법 1의 과정과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
제조방법 3
상기 식에서, R1, R2, L1, L2, B1, B2및 B3은 각각 위에서 정의한 바와 동일하고, Z는 할로겐 원자이고, Rc는 일반식의 그룹(여기서, B2와 R2는 위에서 정의한 바와 동일하다) 또는 할로겐 원자이며, q는 RC가 할로겐 원자인 경우에는 2이고 기타의 경우에는 1이다.
일반식(Id)의 본 발명의 화합물은 일반식(V)의 모노할라이드 또는 비스할라이드를 염기의 존재하에서 일반식(VI)의 페놀 유도체와 반응시킴으로써 생성된다.
당해 방법은 방향족 에테르 화합물을 합성하기 위한 널리 공지된 방법이다.
반응 조건은 사용된 화합물에 따라 선택되어야 하지만, 디메틸포름아미드를 용매로서 사용하고 탄산칼륨을 염기로서 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 염기에 따라 냉각시켜 수행할 수 있지만, 일반적으로 실온에서 또는 가열시켜 수행할 수 있다.
당해 경우에, 제조방법 1의 과정과 동일한 방법으로 상이한 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 비대칭 화합물을 생성할 수 있다.
제조방법 4
상기 식에서, B1, B2, B3, L1, L2, X 및 R3은 위에서 정의한 바와 동일하고, Ld-1과 Ld-2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 메틴 그룹(-CH=) 또는 메틸렌 그룹이고, Y3, Y4, Y5및 Y6중의 하나 이상은 황 원자이고 나머지 각각은 황원자 또는 산소원자이고, Y7, Y8, Y9및 Y10중의 하나 이상은 산소원자이고 나머지 각각은 산소원자 또는 황원자이며,는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
일반식(If)의 카보닐 화합물은 상응하는 티오카보닐 화합물(Ie)을 산화제로 처리함을 포함하여 티오카보닐을 카보닐로 교환반응시킴으로써 합성할 수 있다.
반응은 용매의 부재하에서 수행할 수 있지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 알콜[예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등]을 포함하는 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직한 산화제는 과산화수소 및 유기 과산화물[예: m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 모노 퍼옥시프탈산, 퍼포름산, 퍼아세트산 및 트리플루오로퍼아세트산 등]로부터 선택할 수 있다.
염기가 본 발명의 화합물을 합성하기 위해서 특별히 필요하지는 않지만, 염기[예: 수소화나트륨]를 가함으로써 일반식(Ie)의 화합물을 티오카보닐의 알칼리금속 에놀레이트로서 반응시킬 수 있다.
반응은 실온에서 또는 필요한 경우, 냉각시켜 완전히 수행할 수 있다. 반응시간은 반응 조건에 따라 변하기 때문에 적절하게 정한다.
제조방법 5
상기 식에서, B1, B2, B3, L1, L2, X 및 R3은 각각 위에서 정의한 바와 동일하고, R4는 수소원자 또는 에스테르 잔기이고, Ze는 할로겐 원자 또는 하이드록실 그룹이며, Ye는 이미노 그룹 또는 산소원자이다.
일반식(Ig)의 비스(옥사졸리딘 또는 티아졸리딘) 유도체는 일반식(VII)의 비스(할로게노프로피온산) 유도체를 일반식(VIII)의 티오우레아 또는 우레아 화합물과 반응시킴으로써 제조하는데, 일반식(Ig)의 Ye가 이미노 그룹인 경우, 이를 추가로 가수분해시켜 본 발명의 화합물인 일반식(Ih)의 비스(옥사졸리딘 또는 티아졸리딘) 유도체를 생성시킨다.
R4의 에스테르 잔기는 에스테르를 형성할 수 있는 그룹일 수 있고, 저급 알킬 그룹[예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2급-펜틸, 3급-펜틸, 헥실 및 이소헥실 등] 및 아르알킬 그룹[예: 벤질 등]을 포함한다.
당해 반응은 헤테로사이클 형성 반응이며, 알콜[예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등], 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸이미다졸리디논 등을 포함하는 분활성 용기 또는 유기 용매의 존재하에서 또는 부재하에서 수행할 수 있다. 이들 중, 반응 용액이 후속 산 가수분해 단계에 직접 적용되는 것이 고려되는 경우에는 알콜이 특히 바람직하다.
출발 화합물의 양에 있어서, 쉽게 이용할 수 있는 일반식(VII)의 화합물을 과량으로 사용할 수 있다.
반응은 50 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 유리하게는 사용된 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다.
반응은 가열에 의해서만 충분히 진행되지만, 일반적으로 촉매[예 : 나트륨 아세테이트 도는 칼륨 아세테이트 또는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등]의 존재하에서 수행할 수 있다.
반응 시간은 출발 화합물의 형태, 반응 조건 등을 고려하여 적절하게 정할 수 있다.
일반식(Ig)에서 Ye가 이미노 그룹인 경우, 이미노 그룹을 카본리 그룹으로 교환반응시키는데, 반응은 과량의 물 및 산(예 : 염산, 브롬화수소산 등과 같은 강산)의 존재하에서 일반적으로 가열, 바람직하게는 환류시키면서 불활성용매, 특히 알콜 중에서 수행한다.
제조방법 6
상기 식에서, B1, B2, B3, L1, L2, X, Y1, Y2및 R3은 위에서 정의한 바와 동일하고, Rf는 일반식또는의 그룹 (여기서, X, Y1, Y2, R3, Ze및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 동일하다)이다.
본 발명의 화합물 중에서, 일반식(Ii)의 비스헤테로사이클릭 유도체는 일반식(IX)의 모노 또는 비스할로게노-또는 하이드록시-비스헤테로사이클릭 유도체를 환원시킴으로써 생성된다.
당해 반응에서, 할로게노메틸렌 그룹 또는 하이드록시메틸렌 그룹을 메틸렌 그룹으로 전환시키고, R3이 보호 그룹인 경우, 보호 그룹은 유리하게는 일반적으로 실온에서 또는 가온시켜 유기 용매[예: 메탄올, 에탄올 등의 알콜] 중에서 촉매[예: 탄소상 팔라듐 등]를 사용하여 수소화 반응을 사용함으로써 동시에 제거된다.
제조방법 7
상기 식에서, B1, B2, B3, L1및 L2는 각각 위에서 정의한 바와 동일하고, Rg는 하이드록실 그룹 또는 일반식 -O-B2-R2의 그룹이며, r은 Rg가 하이드록실 그룹인 경우에는 2이고 기타의 경우에는 1이다.
본 발명의 일반식(Ij)의 화합물은, 일반식(X)의 모노하이드록시 화합물 또는 비스하이드록시 화합물을 트리페닐포스핀과 데에틸아조디카복실레이트의 존재하에서 일반식(XI)의 페놀 화합물과 반응시킴으로써 에테르 화합물이 형성되는 미쓰노브 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 합성할 수 있다.
당해 반응은 냉각시키거나 실온에서 불활성 유기 용매[예: 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 등] 중에서 일반식(X)의 화합물 1mol 또는 2mol의 일반식(XI)의 화합물을 사용하거나 하나를 이의 화학적 당량보다 약간 과량으로 사용하여 수행할 수 있다.
제조방법 8
상기 식에서, B1, B2, B3, L1, L2, Ld-1, Ld-2, X, Y1, Y2및는 각각 위에서 정의한 바와 동일하고, R5및 R6중의 하나 이상은 보호 그룹이고 나머지는 수소원자 또는 보호 그룹이다.
일반식(Iℓ)의 본 발명의 화합물은 일반식(Ik)의 보호 그룹 함유 비스헤테로 사이클릭 화합물로부터 보호 그룹을 제거시킴으로써 생성된다.
보호 그룹의 제거 공정은 화합물을 산, 바람직하게는 유기 과산 또는 광산[예: 트리플루오로과산 또는 염산 등]으로 처리함으로써 쉽게 수행할 수 있다.
이와 같이 생성된 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 이의 유리 형태 또는 염으로서 분리시키고 정제한다.
분리 및 정제 공정은 통상적인 화학적 방법[예: 추출, 결정화, 재결정화 및 각종 형태의 컬럼 크로마토그래피, 특히 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피]을 사용하여 수행한다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염 등은 이의 인슐린 감수성 증강 작용을 기본으로 하는 우수한 혈당저하 효과와 저독성을 지니기 때문에, 당뇨병, 특히 인슐린 비의존형 진성 당뇨병(유형 II) 및 각종 당뇨병 합병증을 예방하고 치료하기 위한 약제 및 인슐린과의 병요 약제로서 유용하다.
본 발명에 따르는 인슐린 감수성 증강 작용을 기본으로 하는 혈당저하 효과는 다음 시험으로 확인되었다.
혈당저하 활성
생후 4 내지 5주의 수컷 KK 마우스를 클레아 저팬 인코포레이티드(Clea Japan Inc.)로부터 구입한다. 동물들은 개별적으로 고 칼로리 식품(츨, Oriental Yeast Co., Ltd.)으로 사육하여 체중이 약 40g일 때 시험에 사용한다.
혈당량은 꼬리 부위 정맥에서 10μ1의 혈액 샘플을 채취하고, 0.33N 과염소산 100μ1를 사용하여 샘플로부터 단백질을 제거시키고, 이와 같이 처리된 샘플을 원심분리시킨 다음, 글루코오즈 옥시다아제법으로 생성된 상등액 유체 중의 글루코오즈 함량을 측정함으로써 측정한다. 혈당량이 200㎎/dI 이상인 6마리의 동물을 시험용 그룹으로 사용한다.
각각의 약제를 0.5% 메틸 셀룰로오즈 용액에 현탁시키고, 4일간 매일 경구투여를 수행한다. 약제 투여 전과 5일째 되는 날에 꼬리 부위의 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하여 위에서 기술한 바와 동일한 방법으로 이의 혈당량을 측정한다.
혈당저하 활성은 약제 투여 전의 혈당량에 대한 혈당량의 저하율로서 계산하여 중요한 한계치를 P=0.05로 통계학적으로 정하여 평가한다.
* = P 0.05
** = P 0.01
*** = P 0.001 시험 결과를 표에 나타내었다.
활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 등을 하나 이상 함유하는 약제학적 제제는 약제 제조에 일반적으로 사용되는 담체, 비히클 및 기타의 부가제를 사용하여 제조할 수 있다.
약제학적으로 사용하기 위한 고형 또는 액상의 비독성 물질을 약제학적 제제에서 담체와 비히클로서 사용할 수 있다. 이의 예는 락토오즈, 스테아르산마그네슘, 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아리비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오버터, 에틸렌 글리콜 등과 기타의 일반적으로 사용되는 물질이다.
인슐린 주사와 같은 취급상의 곤란을 피하기 위하여, 설포닐우레아 제제 등과 같은 선행 기술의 합성 혈당 저하제의 경우와 유사하게, 본 발명의 약제학적 제제는 정제, 캡슐, 분말, 세립제(fine subtilaes), 과립제, 환제 등과 같은 경구 투여 형태로 제조하는 것이 유리할 수 있지만, 주사제, 좌제, 경고(plaster) (경구내용도를 포함함), 경비제 등의 비경구 투여제제로 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 임상적인 투여량은 임의로 치료할 환자 개인의 증상, 체중, 연령, 성별 등을 고려하여 정할 수 있지만, 일반적으로 성인은 10내지 2000㎎의 일일 용량을 하루에 1회 또는 당해 일일 용량을 2내지 수회로 나누어서 경구 투여할 수 있다.
[실시예]
다음 실시예(화학 구조식: 표1 내지 7)는 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 제공된다.
[실시예 1]
디메틸포름아미드 100ml에 트랜스 1,4-비스(4-포르밀 페녹시)메틸사이클로헥산 21.0g, 2,4-티아졸리딘디온 14.04g 및 암모늄 아세테이트 1,84g을 용해시킨 다음, 24시간 동안 가열 환류시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여 트랜스 수득한다. 당해 화합물을 디메틸 이미다졸리디논 100ml에 현탁시키고, 수소화붕소나트륨 6.33g을 현탁액에 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 80℃ 에서 교반한다. 생성된 반응 용액을 진한 염산 23ml와 빙수 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 가하여 유기층을 수거한다. 물로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거한다. 이후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트(2:1))시켜 정제하여 트랜스 16.8g 수득한다.
물리화학적 특성(1-a)
융점: 300℃
질량 분광 분석 데이타(m/z): 550(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준)
δ: 1.00-1.20(4H, m, 사이클로헥실)
1.70-1.95(6H, m, 사이클로헥실)
3.89(4H, d, O-CH2)
7.09(4H, d, 페닐)
7.54(4H, d, 페닐)
7.73(2H, s,)
12.45(2H, bs, NH)
물리화학적 특성(1-b)
융점: 247 내지 248℃
C28H30N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 60.63 5.45 5.05 11.56
실측치 61.08 5.48 4.84 11.73
질량 분광분석 데이타(m/z): 553(M-1)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.00-1.15(4H, m, 사이클로헥실)
1.65-1.80(2H, m,)
1.80-1.95(4H, m, 사이클로헥실)
3.00-3.33(4H, m,)
4.86(2H, q,)
6.86(4H, d, 페닐)
7.13(4H, d, 페닐)
12.00(2H, bs, NH)
다음 실시예 2 내지 7의 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
[실시예 2]
1,4-비스[5-[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐리덴)메틸]페녹시]펜톡시]벤젠
출발 화합물: 1,4-비스[5-(4-포르밀페녹시)펜톡시]벤젠
물리화학적 특성
융점: 104 내지 105℃ 메탄올
C36H40N2O8S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 62.41 5.82 4.04 9.26
실측치 62.36 5.83 3.85 9.38
질량 분광분석 데이타(m/z): 691(M-1)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.44 - 1.80 (12H, m, OCH2CH2CH2CH2CH2O)
2.98 - 3.36 (4H, m,)
3.84 - 4.00 (8H, m, O-CH2-)
4.87 (2H, q,)
6.80 - 7.20 (12H, m, 페널)
12.00 - (2H, bs, NH)
[실시예 3]
1,3-비스[5-[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]펜톡시]벤젠
출발 화합물: 1,3-비스[5-(4-포르밀페녹시)펜톡시]벤젠]
물리화학적 특성
융점:79 내지 80℃(메탄올)
C36H40N2O8S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 62.41 5.82 4.04 9.26
실측치 62.15 5.82 3.86 9.40
질량 분광분석 데이타(m/z): 691(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.44 - 1.84 (12H, m, OCH2CH2CH2CH2CH2O)
2.98 - 3.36 (4H, m,)
3.96 (8H, t, O-CH2-)
4.86 (2H, q,)
6.46 - 7.24 (12H, m, 페널)
12.00 - (2H, bs, NH)
[실시예 4]
1,2-비스[5-[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]펜톡시]벤젠
출발 화합물: 1,2-비스[5-(4-포르밀페녹시)펜톡시]벤젠
물리화학적 특성
융점: 수지상
질량 분광분석 데이타(m/z): 691(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.44 - 1.80 (12H, m, OCH2CH2CH2CH2CH2O)
2.86 - 3.36 (4H, m,)
3.84 - 4.00 (8H, m, O-CH2-)
4.84 (2H, q,)
6.76 - 7.12 (12H, m, 페널)
11.99 - (2H, bs, NH)
[실시예 5]
1,2-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]벤젠
출발 화합물: 1,2-비스(4-포르밀페녹시)벤젠
물리화학적 특성
융점: 수지상
C26H20N2O6S2·0.7H2O에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 58.57 4.05 5.25 12.03
실측치 58.31 3.78 5.15 12.14
질량 분광분석 데이타(m/z): 519(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.02 - 3.38 (4H, m,)
4.86 (2H, q,)
6.78 (4H, d, 페널)
7.08 - 7.26 (8H, m, 페널)
12.02 - (2H, bs, NH)
[실시예 6]
1,4-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]벤젠
출발 화합물: 1,4-비스(4-포르밀페녹시)벤젠
물리화학적 특성
융점: 203 내지 204℃
C26H20N2O6S2대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 59.99 3.87 5.38 12.32
실측치 59.83 4.03 5.21 12.24
질량 분광분석 데이타(m/z): 512(MH)+FAB(Pos.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.02 - 3.20 (4H, m,)
4.90 (2H, q,)
6.90 - 7.38 (12H, m, 페널)
12.04 - (2H, bs, NH)
[실시예 7]
시스 1,4-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]사이클로헥산
출발 화합물: 시스 1,4-비스[(4-포르밀페녹시)메틸]사이클로헥산
물리화학적 특성
융점: 186 내지 187℃(메탄올)
C28H30N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 60.63 5.45 5.05 11.56
실측치 60.53 5.50 4.96 11.43
질량 분광분석 데이타(m/z): 553(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.40-1.60(8H, m, 사이클로헥실)
1.85 - 2.00 (2H, m,)
3.00 - 3.35 (4H, m,)
3.87 (4H, d,)
4.86 (2H, q,)
6.87 (4H, d, 페닐)
7.14 (4H, d, 페닐)
12.00 (2H, bs, NH)
[실시예 8]
1,3-비스(4-아미노페녹시)벤젠 5,6g 분획을 아세톤 100ml와 물 15ml에 용해 시킨 다음, 진한 염산 11.2ml를 생성된 용액에 가한다. 빙욕에서 냉각하고 교반하면서, 여기에 메틸 아크릴레이트 24ml를 가한 후, 40℃로 가열시키고, 산화 제1 구리 0.55g을 가한 다음, 동일 온도에서 15분 동안 교반한다. 자연 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하여 분리시키고 유기층을 수거하여, 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순서대로 연속적으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 에탄올 100ml에 용해시킨 다음, 티오우레아 3.06g과 나트륨 아세테이트 3.30g을 첨가하여 계속적으로 밤새 환류시킨다.
4N 염산을 120ml 가한 후, 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 용매를 증류시킴으로서 제거한다. 물과 에틸 아세테이트를 생성된 잔사에 가하여 분리시키고, 유기층을 수거한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다음, 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠:에틸 아세테이트(3:1))시켜 1,3-비스[4-디옥소-5-티아졸리디닐) 메틸]페녹시]벤젠 2.10g을 수득한다.
물리화학적 특성
융점: 수지상
질량 분광분석 데이타 (m/z): 519(M-H)+FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.00 - 3.40 (4H, m,)
4.90 (2H, q,)
6.50 - 7.40 (12H, m, 페닐)
다음 실시예 9 내지 11의 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
[실시예 9]
1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]-사이클로헥산
출발 화합물: 1,3-비스(4-아미노페녹시)사이클로헥산
물리화학적 특성
융점: 수지상
질량 분광분석 데이타(m/z): 525(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.20 - 2.50 (8H, m, 사이클로헥실)
3.00 - 3.35 (4H, m,)
4.35 - 4.50 (2H, m,)
4.86 (2H, q,)
6.90 (4H, d, 페닐)
7.13 (4H, d, 페닐)
12.00 (2H, bs, NH)
[실시예 10]
시스 1,4-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]사이클로헥산
출발 화합물: 시스 1,4-비스[(4-아미노페녹시)사이클로헥산
물리화학적 특성
융점: 241 내지 242℃
질량 분광분석 데이타(m/z): 525(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.60-2.00(8H, m, 사이클로헥실)
2.88 - 3.52 (4H, m,)
4.32 - 4.64 (2H, m,)
4.88 (2H, q,)
6.92 (4H, d, 페닐)
7.16 (4H, d, 페닐)
12.02 (2H, bs, NH)
[실시예 11]
트랜스 1,4-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]사이클로헥산
출발 화합물: 시스 1,4-비스[(4-아미노페녹시)사이클로헥산
물리화학적 특성
융점: 259 내지 260℃
질량 분광분석 데이타(m/z): 525(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.44-1.90(8H, m, 사이클로헥실)
2.90 - 3.48 (4H, m,)
4.30 - 4.56 (2H, m,)
4.88 (2H, q,)
6.90 (4H, d, 페닐)
7.16 (4H, d, 페닐)
12.02 (2H, bs, NH)
[실시예 12]
2,4-디옥소-5[(p-하이드록시페닐)메틸]티아졸리딘 2,23g 분획을 디메틸포름아미드 25ml에 용해시킨 다음, 용액을 수소화나트륨 0.8g과 혼합시키고, 60℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 빙수로 냉각시키면서 p-크실릴렌 디브로마이드 1.32g을 용액에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 가열하고, 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 물 100ml 분획과 에틸 아세테이트 100ml를 반응 혼합물에 가하여 불용성 물질을 용해시키고, 생성된 유기층을 수거하여 물로 세척한 다음, 증류시켜 에틸 아세테이트를 제거한다. 이후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제:클로로포름)시켜 1,4-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]벤젠을 수득한다.
물리화학적 특성
융점: 221 내지 224℃(메탄올)
C28H24N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 61.30 4.41 5.11 11.69
실측치 61.19 4.46 4.99 11.67
질량 분광분석 데이타(m/z): 547(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.05 (2H, ddm -CHH-)
3.30 (2H, dd, -CHH-)
4.88 (2H, dd,)
5.1 (4H, s, -O-CH2-)
6.97 (4H, d, 페닐)
7.18 (4H, d, 페닐)
7.48 (4H, s, 페닐)
12.01 (2H, brs, NH)
다음 실시예 13과 14의 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
[실시예 13]
1,3-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]벤젠
출발 화합물: m-크실릴렌 디브로마이드
물리화학적 특성
융점: 159 내지 164℃
C28H24N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 61.30 4.41 5.11 11.69
실측치 61.29 4.49 4.91 11.63
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.05 (2H, dd, -CHH-)
4.86 (2H, dd,)
5.08 (4H, s, -O-CH2-)
6.95 (4H, d, 페닐)
7.16 (4H, d, 페닐)
7.40 (4H, s, 페닐)
7.52 (1H, s, 페닐)
12.01 (2H, s, NH)
[실시예 14]
1,2-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]벤젠
출발 화합물: o-크실릴렌 디브로마이드
물리화학적 특성
융점: 수지상
C28H24N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 61.30 4.41 5.11 11.69
실측치 61.09 4.50 4.88 11.57
질량 분광분석 데이타(m/z): 547(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.05 (2H, dd, -CHH-)
4.87 (2H, dd,)
5.20 (4H, s, -O-CH2-)
6.97 (4H, d, 페닐)
7.16 (4H, d, 페닐)
7.36 (4H, s, 페닐)
7.52 (1H, s, 페닐)
12.01 (2H, brs, NH)
[실시예 15]
이소소르바이드 14.6g 분획, p-플루오로벤즈알데히드 35g 및 무수 탄산칼륨 34g을 디메틸설폭사이드 100ml에 가하고 교반하면서 160℃에서 24시간 동안 가열한다. 반응 완결 후, 물 200ml와 에틸 아세테이트 300ml를 반응 용액에 가하여 액체상을 분리시키고 생성된 유기층을 물로 세척하며 증류시켜 에틸 아세테이트를 제거한 다음, 생성된 오일상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제:클로로포름)하여 과량의 p-플루오로벤즈알데히드를 용출시킨 후, 용출물을 수거함으로써 0,0′-비스(p-포르밀페닐)이소소르바이드 45g을 수득한다.
이와 같이 수득된 포르밀페닐 유도체 4.5g 분획을 2,4-디옥소티아졸리딘 3.5g, 암모늄 아세테이트 0.7g 및 아세트산 50ml와 함께 교반하면서 72시간 동안 환류시키고, 이와 같이 생성된 결정을 뜨거운 상태에서 여과 수거하고 아세트산으로 세척하여 조 0,0′-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐리덴)메틸]페닐]이소소르바이드(15-a)를 수득한다.
이와 같이 수득된 티아졸리디닐리덴 유도체 5,5g 분획과 수소화붕소나트륨 5.5g을 디메틸이미다졸리디논 50ml에 용해시키고 70℃에서 12시간 동안 가열한다.
반응 완료후, 반응 용액을 빙수 100ml, 에틸 아세테이트 200ml 및 염산 20ml로 이루어진 혼합 용매에 분산시키고, 이와 같이 형성된 유기층을 수거하고, 물로 세척한 다음, 증류시켜 에틸 아세테이트를 제거한다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출제:클로로포름)시켜 Rf가 0.1인 용출물을 수거함으로써 0,0′-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐]이소소르바이드(15-b)를 수득한다.
물리화학적 특성(15-a)
질량 분광분석 데이타(m/z): 551(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.92 (2H, m)
4.03 (2H, m)
4.59 (1H, d)
5.06 (3H, m)
7.1-7.2 (4H, dd, 페닐)
7.5-7.6 (4H, m, 페닐)
7.76 (2H, s,)
12.53 (2H, brs, NH)
물리화학적 특성(15-b)
융점: 수지상
C28H24N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 56.10 4.35 5.03 11.52
실측치 55.63 4.63 5.85 11.19
질량 분광분석 데이타(m/z): 555(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.03-3.1 (2H, m, -CHH-)
3.7-4.0 (2H, m)
4.0-4.1 (2H, m)
4.5 (1H, m)
4.8-4.9 (5H, m)
6.94 (4H, m, 페닐)
7.17 (4H, s, 페닐)
12.01 (2H, brs, NH)
다음 실시예 16 내지 18의 화합물들을 동일한 방법으로 수득한다.
[실시예 16]
0,0′-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐]이소만니드
물리화학적 특성
융점: 269 내지 270℃(메탄올)
C28H24N2O8S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 56.10 4.35 5.03 11.52
실측치 56.03 4.35 5.03 11.73
질량 분광분석 데이타(m/z): (M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.06 (2H, dd, -CHH-)
3.31 (2H, dd, -CHH-)
3.74 (2H, t와 유사)
4.02 (2H, t와 유사)
4.8-4.9 (6H, m)
6.97 (4H, d, 페닐)
7.15 (4H, s, 페닐)
12.01 (2H, brs, NH)
[실시예 17]
2,7-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]나프탈렌
출발 화합물: 2,7-디하이드록시나프탈렌
물리화학적 특성
융점: 수지상
C28H22N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 63.14 3.89 4.91 11.24
실측치 63.20 4.00 4.91 11.34
질량 분광분석 데이타(m/z): 569(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.13 (2H, dd, -CHH-)
3.38 (2H, dd, -CHH-)
4.91 (2H, dd,)
6.9-7.4 (12H, m, 페닐)
7.95 (2H, d, 페닐)
12.01 (2H, brs, NH)
[실시예 18(18-a)]
2,6-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]-나프탈렌
출발 화합물: 2,6-디하이드록시나프탈렌
물리화학적 특성
질량 분광분석 데이타(m/z): 565(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 7.1-7.3(4H, m, 페닐)
7.35-7.4(2H, m, 페닐)
7.6-7.67(6H, d와 유사, 페닐)
7.9-8.02(2H, m, 페닐)
7.8(2H, s,)
12.01 (2H, brs, NH)
[실시예 18(18-b)]
2,6-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]-나프탈렌
출발 화합물: 2,6-디하이드록시나프탈렌
물리화학적 특성
융점: 212 내지 216℃(메탄올)
C30H22N2O6S2에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%) S(%)
계산치 63.14 3.89 4.91 11.24
실측치 62.94 3.99 4.63 11.54
질량 분광분석 데이타(m/z): 569(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.14 (2H, dd, -CHH-)
4.92 (2H, dd,)
6.9-7.9 (14H, m, 페닐)
12.05 (2H, brs, NH)
[실시예 19]
(1) 트랜스-1,4-비스[(4-포르밀페녹시)메틸]사이클로헥산 3.52g, 4-옥소-2-티옥소옥사졸리딘 2.34g, 나트륨 아세테이트 0.31g 및 아세트산 50ml로 이루어진 혼합물을 밤새 환류시킨다. 자연적으로 냉각시킨 후, 이렇게 생성된 결정을 여과수거하고 디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 3.75g 수득한다.
(2) 단계(1)에서 수득된 화합물 4.85g 분획을 디메틸포름아미드 150ml에 용해시키고, 메타클로로퍼벤조산 7.60g을 용액에 가하고, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액에 물을 가한 후, 생성된 침전물을 여과 수거하고 디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 3.23g을 수득한다.
(3) 단계(2)에서 수득된 화합물 3.2g 분획과 10% 탄소상 팔라듐 3.5g을 디메틸포름아미드 100ml에 가하고, 수소 대기중에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 통과시켜 촉매를 제거한 후, 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-테트라하이드로푸란(1:1)시켜 460mg을 수득한다.
물리화학적 특성(19-a)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 0.95-1.30(4H, m, 사이클로헥실),
1.60-2.05(6H, m, 사이클로헥실),
3.80(4H, m,)
6.76(2H, s,)
7.10(4H, d, 페닐), 7.80(4H, d, 페닐)
물리화학적 특성(19-b)
융점: 300℃
질량 분광분석 데이타(m/z): 517 FAB(Neg.)
δ: 1.00-1.20(4H, m, 사이클로헥실),
1.70-1.95(6H, m, 사이클로헥실),
3.86(4H, d,)
6.55(2H, s,)
7.03(4H, d, 페닐), 7.70(4H, d, 페닐)
물리화학적 특성(19-c)
융점: 218 내지 219℃
C28H30N2O8에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%)
계산치 64.36 5.79 5.36
실측치 64.28 5.99 5.12
질량 분광분석 데이타(m/z): 521FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.05-1.11(4H, m, 사이클로헥실),
1.65-1.90(6H, m, 사이클로헥실),
2.95-3.14 (4H, m,),
3.76(4H, d,),
5.20(2H, t,),
6.85(4H, d, 페닐), 7.10(4H, d, 페닐)
다음 실시예 20의 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
[실시예 20]
20-a:
1,3-비스[4-[(2-티옥소-4-옥소-5-옥사졸리디닐리덴)메틸]페녹시]벤젠
물리화학적 특성
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6):
δ: 6.75-7.00(3H, m, 페닐),
6.80(2H, s,),
7.19(4H, d, 페닐), 7.39-7.60(1H, m, 페닐),
7.89(4H, d, 페닐)
20-b:
1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐리덴)메틸]페녹시]벤젠
물리화학적 특성
융점: 273 내지 274℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 6.70-7.00(3H, m, 페닐),
6.74(2H, s,),
7.15(4H, d, 페닐×2),
7.35-7.60(1H, m, 페닐),
7.81(4H, d, 페닐)
20-c:
1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]벤젠
물리화학적 특성
융점: 183 내지 184℃
C26H20N2O8에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%)
계산치 63.93 4.13 5.74
실측치 63.97 4.30 5.59
질량 분광분석 데이타(m/z): 487FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.00-3.22(4H, m,),
5.23(2H, q,),
6.58-6.71(3H, m, 페닐), 7.01(4H, d, 페닐),
7.25(4H, d, 페닐), 7.237.38(1H, m, 페닐)
[실시예 21]
(1) -78℃에서 냉각된, n-부틸리튬 0.83ml(1.6mol 헥산 용액), 디이소프로필아민 0.25ml 및 테트라하이드로푸란 2ml로 이루어진 혼합 용액에 테트라하이드로푸란 4ml에 용해된 2,4-디옥소-3-트리틸옥사졸리딘 0.31g을 가진 후, 동일 온도에서 30분간 교반한다. 테트라하이드로푸란 4ml에 용해된 1,4-비스(4-포르밀페녹시) 벤젠 0.14g 분획을 반응 용액에 가하고 동일 온도에서 30분간 교반한다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 10ml와 에틸 아세테이트 20ml에 분산시켜 생성된 유기층을 분리 수거한다. 유기 층을 세척하고 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 아세토니트릴 5ml와 티오닐 클로라이드 0.087ml와 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거함으로써 1,4-비스[4-[(2,4-디옥소-3-트리틸-5옥사졸리디닐클로로메틸)]페녹시]벤젠을 오일상으로 수득한다. 당해 화합물을 전제하지 않고 후속 단계에 적용한다.
(2) 단계(1)에서 수득한 화합물과 10% 탄소상 팔라듐 0.2g을 아세트산 3ml에가하고 수소 대기중에서 12시간 동안 교반한다. 반응 화합물을 셀라이트로 통과시켜 촉매를 제거한 후, 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-테트라하이드로푸란(1:1))시켜 1,4-비스[4-[(2,4-디옥소-5옥사졸리디닐)메틸]페녹시]벤젠 50mg을 수득한다.
물리화학적 특성
융점: 93 내지 96℃
질량 분광분석 데이타(m/z): 487FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 3.06-3.18(4H, m,)
5.22(2H, dd,)
6.90-7.30(12H, m, 페닐)
[실시예 22]
1,3-비스[4-[(2-에톡시카보닐-2-하이드록시)에틸]페녹시]사이클로헥산
2.50g, 우레아 0.66g, 나트륨 메틸레이트 2.1ml(28% 메탄올 용액) 및 에탄올 30ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 환류시킨다.
자연적으로 냉각시키고 증류에 의해 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 물과 에틸 아세테이트와 혼합하고 4N 염산으로 중화시켜 분리된 유기층을 수거한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-테트라하이드로푸란(1:1))시켜 1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]사이클로헥산 0.84g을 수득한다.
물리화학적 특성
융점: 무정형
C26H26N2O8에 대한 원소분석치:
C(％) H(%) N(%)
계산치 63.15 5.30 5.67
실측치 63.17 5.48 5.45
질량 분광분석 데이타(m/z): 493(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 1.25-2.50(8H, m, 사이클로헥실)
2.95-3.35(4H, m,),
4.35-4.71(2H, m,)
5.19(2H, t,)
6.84-7.11(8H, m, 페닐)
[실시예 23]
4-[(2,4-디옥소-3-트리틸-5-옥사졸리디닐)메틸]페놀 2.52g 분획, p-크실렌글리콜 329mg 및 트리페닐포스핀을 아르곤 대기중에서 무수 테트라하이드로푸란 50ml와 혼합한다. 이와 같이 수득한 균질 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 977mg을 0℃에서 적가한다. 실온에서 3일 교반한 후, 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 1,4-비스[[4-[(2,4-디옥소-3-트리틸-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]벤젠을 수득한다.
물리화학적 특성
질량 분광분석 데이타(m/z): 999(M-H)-FAB(Neg.)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS 내부 표준):
δ: 3.14-3.25 (4H, m,)
4.75-4.89 (2H, m,),
5.04(4H, s,)
6.96-7.73(42H, m, Tr 그룹 및 다른 벤젠환)
[실시예 24]
트리플루오로아세트산 10ml 분획을 실시예 23의 생성물 220mg에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 행성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 1,4-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]벤젠을 수득한다.
물리화학적 특성
질량 분광분석 데이타(m/z): 515(M+-H) (FAB(Neg.))
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준):
δ: 2.99 - 3.13 (4H, m,)
4.50 (4H, s,),
5.19 - 5.21 (2H, m,)
6.90 - 7.20 (8H, m, Tr
벤젠환 4H × 2)
7.45 (4H, s,)
[실시예 25]
테트라하이드로푸란 200ml에 용해된 3-트리틸-2,4-옥사졸리딘디온 6.8g에 n-부틸리튬 13.6ml를 가하고, -78℃에서 15분간 교반한 후, 트랜스-1,4-비스[(4-클로로메틸페녹시)메틸]사이클로헥산 3.9g을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시키고 -78℃에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액과 얼음층에 분산시키고,에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 조 트랜스 1,4-비스[[4[(3-트리틸-2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]사이클로헥산을 수득한다.
이와 같이 수득한 오일상 물질을 트리플루오로아세트산 30ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 방치하며, 감압하에 증발 건조시킨 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-테트라하이드로푸란(1:1)시켜 트랜스-1,4-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]사이클로헥산을 수득한다. 당해 화합물의 물리화학적 특성은 실시예 19-c의 화합물의 특성과 일치한다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 비스헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물,
    상기 식에서, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 일반식그룹[여기서, R3은 수소원자 또는 보호 그룹이고, X, Y1및 Y2는 동일하거나 상이하며, 산소원자 또는 황원자이다]이고, B1과 B2는 각각 페닐렌 그룹 또는 나프탈렌 그룹이며, B3은 페닐렌 그룹, 나프틸렌 그룹, 사이클로헥실렌 그룹 또는 푸로[3,2-b]푸라닐렌 그룹이고, L1과 L2는 각각 일반식 -(0)n-A-의 그룹(여기서, n은 0 또는 1의 정수이고, A는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이며, 단 n이 1인 경우, A는 저급 알킬렌 그룹이고 L1및 L2각각의 산소원자는 B3에 결합한다)이다.
  2. 제1항에 있어서, B3이 페닐렌 그룹 또는 사이클로헥실렌 그룹인 화합물,
  3. 제1항에 있어서, R1과 R2가 서로 동일하거나 상이하며, 각각 일반식그룹(여기서, X는 제1항에서 정의한 바와 동일하다)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1과 R2가 각각 일반식그룹(여기서, X는 제1항에서 정의한 바와 동일하다)이고, B3이 페닐렌 그룹 또는 MS 사이클로헥실렌 그룹인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 트랜스-1,4-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]사이클로헥산, 트랜스-1,4-비스[[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]메틸]사이클로헥산, 1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]벤젠, 1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐리덴)메틸]페녹시]벤젠, 1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]페녹시]사이클로헥산 또는 1,3-비스[4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페녹시]사이클로헥산인 화합물.
  6. 제1항의 비스헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진, 혈당저하용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 당뇨병 또는 이의 합병증을 예방하거나 치료하거나 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. (a) 일반식(I)의 모노알데히드 유도체 또는 비스알데히드 유도체와 일반식(III)의 옥사졸리딘 유도체 또는 티아졸리딘 유도체를 반응시켜 일반식(Ia)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시키고, 필요한 경우, 추가로 당해 생성물을 환원시켜 일반식(Ib)의 또 다른 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시키거나; (b) 일반식(IV)의 모노할라이드 또는 비스할라이드를 일반식(III)의 옥사졸리딘 유도체 또는 티아졸리딘 유도체와 반응시켜 일반식(Ic)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시키거나; (c) 일반식(V)의 모노할라이드 또는 비스할라이드를 염기의 존재하에 일반식(VI)의 페놀 유도체와 반응시켜 일반식(Id)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시키거나; (d) 일반식(Ie)의 티오카보닐 그룹 함유 옥사졸리딘 유도체 또는 티아졸리딘 유도체를 산화제로 처리하여 일반식(If)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시키거나; (e) 일반식(VII)의 비스할로게노프로피온산 유도체 또는 비스하이드록시프로피온산 유도체를 일반식(VIII)의 우레아 화합물 또는 티오우레아 화합물과 반응시켜 일반식(Ig)의 비스(옥사졸리딘 또는 티아졸리딘) 유도체를 생성시키고, 화합물(Ig)의 Ye가 이미노 그룹인 경우, 후속적으로 당해 유도체를 가수분해시켜 일반식(Ih)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 수득하거나; (f) 일반식(IX)의 모노 또는 비스할로게노-비스헤테로사이클릭 유도체 또는 비스하이드록시-비스헤테로사이클릭 유도체를 환원시켜 일반식(Ii)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시키거나; (g) 일반식(X)의 모노하이드록시 화합물 또는 비스하이드록시 화합물을 트리페닐포스핀과 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 일반식(XI)의 페놀과 반응시켜 일반식(Ij)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시키거나; (h) 일반식(IK)의 보호 그룹 함유 화합물을 산처리하여 일반식(Iℓ)의 비스헤테로사이클릭 유도체를 생성시킴을 포함하여, 일반식(I)의 비스헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 일반식그룹[여기서, R3는 수소원자 또는 보호 그룹이고, X, Y1및 Y2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 산소원자 또는 황원자이다]이고, B1과 B2는 각각 페닐렌 그룹이며, B3은 페닐렌 그룹, 나프틸렌 그룹, 사이클로헥실렌 그룹 또는 푸로[3,2-b]푸라닐렌 그룹이고, L1과 L2는 각각 일반식 -(0)n-A-의 그룹(여기서, n은 0 또는 1의 정수이고, A는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이며, 단 n이 1인 경우, A는 저급 알킬렌 그룹이고 L1및 L2각각의 산소원자는 B3에 결합한다)이며, Ra는 포르밀 그룹이거나 일반식그룹[여기서, X, Y1, Y2및 R3은 각각 위에서 정의한 바와 동일하다]이고, Z는 할로겐 원자이고, Rb는 할로겐 원자이거나 일반식그룹[여기서, X, Y1, Y2및 R3은 각각 위에서 정의한 바와 동일하다]이며, Rc는 할로겐 원자이거나 일반식 의 그룹(여기서, B2와 R2는 각각 위에서 정의한 바와 동일하다)이고, Ld-1과 Ld-2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틴 그룹(-CH=) 또는 메틸렌 그룹이고, Y3, Y4, Y5및 Y6중의 하나 이상은 황원자이며 나머지는 각각 산소원자또는 황원자이고,은 단일 결합 또는 이중결합이며, Y7,Y8,Y9및 Y10중의 하나 이상은 산소원자이고 나머지는 각각 산소원자 또는 황원자이며, R4는 수소원자 또는 에스테르 잔기이고, Ze는 할로겐 원자 또는 하이드록실 그룹이며, Ye는 이미노 그룹 또는 산소원자이고, Rf는 일반식그룹[여기서, X, Y1, Y2및 R3및 Ze는 각각 위에서 정의한 바와 동일하다]이며, Rg는 하이드록실 그룹이거나 일반식 -O-B2-R2의 그룹(여기서, B2와 R2는 각각 위에서 정의한 바와 동일하다)이고, R5와 R6중의 하나 이상은 보호 그룹이며 나머지는 수소원자 또는 보호 그룹이다.
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