ES2248242T3 - Ligandos de receptores tiroideos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros, en la que: W es oxígeno, azufre, -SO-, -S(O)2, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NRa, o -C(=CH2)-; R1 y R2 son ambos metilo, bromo o cloro; R3 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo(C1-C8), -CF3, -OCF3, - O(alquilo(C1-C8)), o -CN; R4 es hidrógeno, -alquilo(C1-C12) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, -alquenilo(C2-C12), - alquinilo(C2-C12), halógeno, -CN, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -C(O)ORc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd, -NRaS(O)2Rd, o -C(O)Rc.
Description
Ligandos de receptores tiroideos.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de oxadiazolidindiona y triazolona que son ligandos de
receptores tiroideos.
La invención se refiere, además, a composiciones
farmacéuticas y kits que comprenden dichos compuestos de
oxadiazolidindiona y triazolona, y a métodos para utilizar dichos
compuestos en el tratamiento de la obesidad, trastorno de sobrepeso,
hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos,
enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes,
aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria,
insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y
osteoporosis.
Las hormonas tiroideas son críticas para el
desarrollo normal y para el mantenimiento de la homeostasis
metabólica. Como tal, se sabe que las hormonas tiroideas estimulan
el metabolismo del colesterol para producir ácidos biliares, y
potencian las respuestas lipolíticas de las células grasas a otras
hormonas.
Las hormonas tiroideas también afectan a la
función cardíaca de modo directo e indirecto, por ejemplo,
aumentando la velocidad metabólica. Por ejemplo, se observa
taquicardia, aumento del volumen de los accidentes
cerebrovasculares, aumento del índice cardíaco, hipertrofia
cardíaca, disminución de la resistencia vascular periférica y
aumento de la presión del pulso en pacientes con
hipertiroidismo.
Los trastornos de la glándula tiroides que
producen niveles inferiores de hormonas tiroideas se tratan,
normalmente, mediante la administración de hormonas tiroideas que
aparecen en la naturaleza o sus análogos, que imitan los efectos de
las hormonas tiroideas. Estos análogos se conocen, de modo genérico,
como tiromiméticos o ligandos de receptores tiroideos.
Dos hormonas que aparecen en la naturaleza,
3,5,3'-triyodo-1-tironina
(también denominada "T_{3}"), y
3,5,3',5'-tetrayodo-1-tironina
(también denominada "T_{4}" o tiroxina), se representan a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
En general, la T_{3} es más biologicamente
activa que la T_{4}, y se diferencia de ésta por la ausencia de un
átomo de yodo en la posición 5'. La T_{3} puede producirse
directamente, en la glándula tiroides o en tejidos periféricos,
mediante la eliminación del yodo 5' de T_{4} mediante enzimas
desyodinasas. Pueden diseñarse ligandos de receptores tiroideos
sintéticos para que sean estructuralmente similares al T_{3}.
Además, se conocen metabolitos de T_{3} que aparecen en la
naturaleza.
Como se analizó anteriormente en la presente, las
hormonas tiroideas pueden afectar al funcionamiento cardíaco, por
ejemplo, provocando un aumento en la frecuencia cardíaca y, por
consiguiente, un aumento en el consumo de oxígeno. Aunque el aumento
en el consumo de oxígeno puede producir ciertos efectos metabólicos
deseables, este aumento carga al corazón con más trabajo, lo cual,
en muchas situaciones, produce efectos secundarios perjudiciales.
Por consiguiente, se han realizado esfuerzos para sintetizar
análogos/miméticos de hormonas tiroideas que actúen disminuyendo los
lípidos y el colesterol séricos, pero que tengan menos efectos
cardíacos adversos.
En Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(9),
1348-1350, se describen tiazolidindionas y su uso
como fármacos tiromiméticos. El documento W099/00353 describe
compuestos que son ligandos de receptores tiroideos y su uso para el
tratamiento de enfermedades que dependen de la expresión de un gen
regulado por T_{3}.
A continuación se describen y se menciona una
diversidad de análogos/miméticos de hormonas tiroideas, aunque otros
agentes serán conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo,
las patentes de EEUU nº 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; y 5.061.798
describen miméticos de la hormona tiroidea, es decir,
3,5-dibromo-3'-[6-oxo-3(1H)-piridazinilmetil]tironinas,
mientras que la patente de EEUU nº 5.284.971 describe agentes de
disminución del colesterol tiromiméticos, es decir, compuestos
4-(3-ciclohexil-4-hidroxi-
o
metoxi-fenilsulfonil)-3,5-dibromofenilacéticos.
Además, las patentes de EEUU nº 5.654.468 y 5.569.674 describen
ciertos agentes de disminución de lípidos, es decir, derivados de
ácidos heteroacéticos, que compiten con la T_{3} marcada de modo
radiactivo en ensayos de unión que utilizan preparaciones de
membranas plasmáticas y núcleos de hígado de rata. Además, ciertos
ácidos oxámicos y sus derivados son conocidos en la técnica, por
ejemplo, la patente de EEUU nº 4.069.343 describe el uso de ácidos
oxámicos para prevenir las reacciones de hipersensibildad de tipo
inmediato, la patente de EEUU nº 4.554.290 describe el uso de ácidos
oxámicos para controlar plagas en animales y plantas, la patente de
EEUU nº 5.232.947 describe el uso de ácidos oxámicos para mejorar
las funciones cerebrales dañadas del cerebro, y la publicación de
solicitud de patente europea nº EP 0 580 550 (también la patente de
EEUU nº 5.401.772) describe derivados del ácido oxámico como agentes
hipocolesterolémicos. Además, en la técnica se conocen ciertos
derivados de ácido oxámico de las hormonas tiroideas. Véase, por
ejemplo, Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38(4),
695-707 (1995), Steele et al., International
Congressional Service (Atherosclerosis X), 106,
321-324 (1995), y Stephan et al.,
Atherosclerosis, 126, 53-63 (1996).
La obesidad es un riesgo importante para la salud
que conduce a una mayor mortalidad e incidencia de la diabetes
mellitus de tipo 2, hipertensión y dislipidemia. En Estados Unidos,
más de 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi 1/4 de la
población se considera obesa. La incidencia de la obesidad está
aumentando en Estados Unidos con una velocidad de crecimiento anual
acumulada de 3%. Mientras que la obesidad se produce, en su amplia
mayoría, en Estados Unidos y Europa, la prevalencia de la obesidad
también está aumentado en Japón. La prevalencia de la obesidad en
adultos es 10-20% en la mayoría de los países de
Europa occidental. Además, la obesidad es una enfermedad devastadora
que también puede desequilibrar la salud mental y la autoestima del
individuo, que, en último término, afecta a la capacidad de la
persona para interaccionar socialmente con otras. Por desgracia, la
etiología precisa de la obesidad es compleja y no se comprende bien,
y los estereotipos y pretensiones sociales con respecto a la
obesidad sólo tienden a exacerbar los efectos psicológicos de la
enfermedad. Debido al impacto de la obesidad en la sociedad en
general, se han realizado muchos esfuerzos para tratar la obesidad,
aunque el éxito de una prevención y/o tratamiento a largo plazo
sigue siendo difícil de lograr.
Los ligandos de receptores tiroideos de la
presente invención pueden utilizarse para tratar la obesidad,
trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias
cardíacas (incluyendo arritmias auriculares y ventriculares),
trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de
tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad
cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva,
hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
El estado de enfermedad diabético se caracteriza
por un metabolismo de la glucosa alterado que se manifiesta, entre
otros, por unos niveles elevados de glucosa en pacientes que lo
sufren. En general, la diabetes se clasifica en dos subrupos
diferenciados:
- (1)
- la diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), que surge cuando los pacientes carecen de células \beta que producen insulina en sus glándulas pancreáticas, y
- (2)
- la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), que se produce en pacientes con, entre otros, una función alterada de las células \beta.
En el momento actual, los pacientes diabéticos de
tipo 1 se tratan con insulina, mientras que la mayoría de los
pacientes diabéticos de tipo 2 se tratan con agentes hipoglucémicos,
como sulfonilureas, que estimulan la función de las células \beta,
con otros agentes que potencian la selectividad tisular de los
pacientes frente a la insulina, o con insulina en sí misma. Por
desgracia, el uso de insulina requiere, en la actualidad, múltiples
dosis diarias, normalmente administradas mediante autoinyección,
requiriendo la determinación de la dosificación apropiada de
insulina unas estimaciones frecuentes del azúcar en la orina o
sangre, realizadas por el paciente o por el médico encargado. La
administración inadvertida de una dosis excesiva de insulina puede
provocar hipoglucemia, con consecuencias adversas que oscilan de
anomalías leves en la glucosa sanguínea al coma o incluso la muerte.
Aunque se han empleado ampliamente agentes hipoglucémicos, como
sulfonilureas, en el tratamiento de NIDDM, este tratamiento, en
muchos casos, no resulta completamente satisfactorio. En un gran
número de pacientes con NIDDM, las sulfonilureas han demostrado ser
ineficaces para normalizar los niveles de azúcar sanguíneos de los
pacientes, conduciendo, con ello, a un aumento del riesgo de
adquirir complicaciones diabéticas. Además, muchos pacientes pierden
gradualmente la capacidad para responder a un tratamiento con
sulfonilureas y, por tanto, se ven forzados gradualmente a un
tratamiento con insulina. Puesto que muchas formas existentes de
terapia diabética han demostrado ser ineficaces para un control
glucémico satisfactorio, continúa habiendo una gran demanda de
nuevos enfoques terapéuticos.
Se sabe que la aterosclerosis, una enfermedad de
las arterias, es un importante factor de riesgo en las causas de
muerte en Estados Unidos y Europa occidental. La secuencia
patológica que conduce a la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca
oclusiva está bien establecida. La etapa más temprana de esta
secuencia es la formación de las denominadas "vetas de grasa"
en las arterias carótida, coronaria y cerebral y en la aorta. Estas
lesiones tienen color amarillo debido a la presencia de depósitos de
lípidos que se encuentran principalmente dentro de las células del
músculo liso y en macrófagos de la capa íntima de las arterias y
aorta. También se postula que la mayor parte del colesterol que se
encuentra en estas vetas de grasa, a su vez, produce el desarrollo
de las denominadas "placas fibrosas", que consisten en células
del músculo liso íntimo acumuladas, cargadas con lípidos, que están
rodeadas por lípidos extracelulares, colágeno, elastina y
proteoglucanos. Las células más su matriz forman una capa fibrosa
que cubre un depósito más profundo de residuos celulares y más
lípidos extracelulares, que consisten, principalmente, en colesterol
libre y esterificado. La placa fibrosa se acumula gradualmente y es
probable que, con el tiempo, se calcifique y se necrotice, avanzando
hasta una denominada "lesión complicada", que es la responsable
de la oclusión arterial y la tendencia hacia la trombosis mural y el
espasmo del músculo arterial, que caracteriza el trastorno de
aterosclerosis
avanzada.
avanzada.
Las pruebas epidemiológicas han establecido
firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo principal para
provocar la enfermedad cardiovascular (CVD) debida a la
ateroesclerosis. En años recientes, los profesionales médicos han
colocado un énfasis renovado en la disminución de los niveles
plasmáticos de colesterol, en particular del colesterol asociado a
lipoproteínas de baja densidad, como una etapa esencial para
prevenir la CVD. Ahora se sabe que los límites superiores de los
niveles plasmáticos normales de colesterol son significativamente
menores que los considerados hasta la fecha. Como resultado de esto,
ahora se sabe que grandes segmentos de la población de los países
occidentales presentan un riesgo particularmente alto. Estos
factores de riesgo independientes incluyen la intolerancia a la
glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión, que
afectan particularmente a miembros de la población masculina. La
enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente en sujetos
diabéticos, al menos en parte por la existencia de múltiples
factores de riesgo independientes en esta población. El tratamiento
exitoso de la hiperlipidemia en la población en general y en los
individuos diabéticos en particular es, por lo tanto, de excepcional
importancia médica.
La hipertensión, o hipertensión arterial, es un
trastorno que se produce en la población humana como un trastorno
secundario a diversos otros trastornos, como estenosis de la arteria
renal, feocromocitoma o trastornos endocrinos. Sin embargo, la
hipertensión también aparece en muchos pacientes en los que el
trastorno o agente causal es desconocido. Aunque la llamada
hipertensión "esencial" a menudo se asocia con trastornos como
obesidad, diabetes e hipertrigliceridemia, la relación entre estos
trastornos aún no se ha elucidado. Además, muchos pacientes muestran
los síntomas de hipertensión arterial en ausencia completa de
cualquier otro signo de enfermedad o trastorno.
Se sabe que la hipertensión puede conducir,
directamente, a insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y
accidentes cerebrovasculares, es decir, hemorragia en el cerebro,
siendo capaces dichos trastornos de provocar la muerte inmediata de
un paciente. La hipertensión también puede contribuir al desarrollo
de la aterosclerosis y la enfermedad coronaria, y dichos trastornos
pueden debilitar gradualmente a un paciente y también pueden
conducir a la muerte.
La causa exacta de la hipertensión esencial es
desconocida, aunque se cree que una serie de factores contribuyen a
la aparición de la enfermedad. Entre estos factores está el estrés,
emociones incontroladas, liberación no regulada de hormonas, en
especial las que afectan a los sistemas de renina, angiotensina, y
aldosterona, sal y agua excesivas debidas a una disfunción de los
riñones, espesamiento de las paredes e hipertrofia de la vasculatura
que produce un estrechamiento en los vasos sanguíneos, y ciertos
factores genéticos.
El tratamiento de la hipertensión esencial se ha
abordado tomando en cuenta los factores anteriores. Por tanto, se ha
desarrollado un amplia gama de beta-bloqueantes,
vasoconstrictores, inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina (ACE) y similares, y se han comercializado como
antihipertensores. El tratamiento de la hipertensión utilizando
estos compuestos ha demostrado ser eficaz en la prevención de
muertes en un intervalo corto de tiempo, como insuficiencia
cardíaca, insuficiencia renal y hemorragias cerebrales.
La hipertensión se ha asociado con unos niveles
sanguíneos elevados de insulina, un tratorno denominado como
hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptídica cuya acción
principal es estimular la utilización de la glucosa, la síntesis de
proteínas y la formación y almacenaje de lípidos neutros, también
actúa, entre otros, para estimular el crecimiento de células
vasculares y para aumentar la retención renal de sodio. Estas
últimas funciones, que son causas conocidas de hipertensión, pueden
realizarse sin afectar los niveles de glucosa. El crecimiento de la
vasculatura periférica, por ejemplo, puede provocar la constricción
de los capilares periféricos, mientras que la retención de sodio
aumenta el volumen sanguíneo. Por tanto, la disminución de los
niveles de insulina en hiperinsulinémicos puede evitar el
crecimiento vascular anómalo y la retención renal de sodio
provocados por niveles altos de insulina, aliviando, con ello, la
hipertensión.
La presente invención proporciona ciertos
compuestos de oxadiazolidindiona y triazolona de fórmula estructural
(I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos y estereoisómeros, que son ligandos de receptores
tiroideos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, W y X son como se define a continuación en la presente.
La invención proporciona, además, composiciones
farmacéuticas y kits que comprenden estos compuestos, y métodos para
utilizar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y kits en el
tratamento de la obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia,
glaucoma, arritmias cardíacas (incluyendo arritmias auriculares y
ventriculares), trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea,
hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis,
hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca
congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula estructural (I)
sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en
la
que:
W es oxígeno, azufre, -SO-,
-S(O)_{2}, -CH_{2}-,
-CF_{2}-, -CHF-,
-C(O)-, -CH(OH)-,
-NR^{a}, o -C(=CH_{2})-;
R^{1} y R^{2} son ambos metilo, bromo o
cloro;
R^{3} y R^{6} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{8}),
-CF_{3}, -OCF_{3},
-O(alquilo(C_{1}-C_{8})), o
-CN;
R^{4} es hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
V, -alquenilo(C_{2}-C_{12}),
-alquinilo(C_{2}-C_{12}),
halógeno, -CN, -OR^{b},
-SR^{c}, -S(O)R^{c},
-S(O)_{2}R^{c}, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-C(O)OR^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d},
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}, o
-C(O)R^{c}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo
carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un
anillo heterocíclico de fórmula
-(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-,
en la que Q es oxígeno, azufre o -NR^{e}-; i es 3, 4,
5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y l es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y en la que
el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno
sustituidos independientemente con cero a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
R^{5} es hidroxi,
-O(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-OC(O)R^{f}, flúor o
-C(O)OR^{c}; o
R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente y con
los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un
anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en
-CR^{c}=CR^{a}-NH-,
-N=CR^{a}-NH,
-CR^{c}=CR^{a}-O-,
-CR^{c}=CR^{a}-S-,
-CR^{c}=N-NH-, y
-CR^{a}=CR^{a}-CR^{a}=N-;
R^{a}, cada que vez que aparece, es
independientemente hidrógeno, o
-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con cero
o uno
-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o metoxi;
R^{b}, cada que vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
V, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo, -C(O)NR^{c}R^{d},
o -C(O)R^{f};
R^{c} y R^{d}, cada que vez que aparecen, son
independientemente hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}),
-alquinilo(C_{2}-C_{12}),
arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), o
heterocicloalquilo;
con la condición de que cuando R^{4} es el
resto -SR^{c}, -S(O)R^{c},
o -S(O)_{2}R^{c}, R^{c} es distinto
de hidrógeno; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
R^{e}, cada vez que aparece, es hidrógeno,
-CN,
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
V, -alquenilo(C_{2}-C_{10}),
-alcoxi(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
arilo, heteroarilo, -C(O)R^{f},
-C(O)OR^{f},
-C(O)NR^{a}R^{f}, o
-S(O)_{2}R^{f};
R^{f}, cada vez que aparece, es
independientemente
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}),
-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo;
R^{g}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo,
-C(O)R^{f},
-C(O)OR^{f},
-C(O)NR^{a}R^{f},
-S(O)_{2}R^{f}, o
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
el grupo V es halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OH, oxo,
-alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN,
arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo, -SR^{f},
-S(O)R^{f},
-S(O)_{2}R^{f},
-S(O)_{2}NR^{a}R^{f},
-NR^{a}R^{g}, o
-C(O)NR^{a}R^{f};
el grupo VI es halógeno, hidroxi, oxo,
-alcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo,
heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -CN, o -OCF_{3};
con la condición de que cuando R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{12})
sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo V, en el que el sustituyente del grupo
V es oxo, el grupo oxo está sustituido en un átomo de carbono
distinto del átomo de carbono C_{1} del
-alquilo(C_{1}-C_{12});
arilo, cada vez que aparece, es
independientemente fenilo o naftilo sustituido con cero a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CN, -SR^{f},
-S(O)R^{f},
-S(O)_{2}R^{f},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
-S(O)_{2}NR^{a}R^{f},
-NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f},
-OR^{b},
-perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{4}),
o -COOR^{f};
con la condición de que cuando el(los)
sustituyente(s) sobre el arilo (es)son
-SR^{f}, -S(O)R^{f},
-S(O)_{2}R^{f},
-S(O)_{2}
NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, los sustituyentes R^{b},R^{f},y R^{g} son distintos de arilo o heteroarilo;
NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, los sustituyentes R^{b},R^{f},y R^{g} son distintos de arilo o heteroarilo;
heteroarilo, cada vez que aparece, es
independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8 ó
9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de O,
N, o S;
en el que en el anillo bicíclico, un anillo
heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo benceno o con
otro anillo heteroarilo, y tiene de cero a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-CF_{3}, -OR^{b}, -NR^{a}R^{g}, o
-COOR^{f};
con la condición de que el(los)
sustituyente(s) en el heteroarilo es(son)
-NR^{a}R^{g}, -OR^{b}, o -COOR^{f},
siendo los sustituyentes R^{b},R^{f}y R^{g} distintos de arilo
o heteroarilo;
heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es
independientemente un anillo cicloalquilo monocíclico o bicíclico de
4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos
seleccionados de oxígeno, -NR^{e}, o azufre, y que
tiene de cero a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g}; y
X es
Preferiblemente, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en
la que W es oxígeno.
Más preferiblemente, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en
la que:
R^{3} es hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno;
R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor,
hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-S(O)_{2}R^{c},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -C(O)R^{c},
-OR^{b}, -SR^{c},
-S(O)R^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo
carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un
anillo heterocíclico de fórmula
-(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-,
en la que Q es -O-, -S-, o
-NR^{e}-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1,
2, 3, 4 ó 5; y en la que el anillo carbocíclico y el anillo
heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
con la condición de que cuando R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10})
sustituido con cero a tres sustituyentes, el grupo oxo está
sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono
C_{1} del
-alquilo(C_{1}-C_{10});
R^{5} es -OH,
-OC(O)R^{f},
-C(O)OR^{c}, o -F; en la que R^{f} es
-alquilo(C_{1}-C_{10})
sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo VI;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o
-alquilo(C_{1}-C_{4}); y
X es
Más preferiblemente, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en
la que:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor,
hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-S(O)_{2}R^{c},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -C(O)R^{c},
-OR^{b}, -SR^{c},
-S(O)R^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
R^{5} es -OH, flúor, o
-OC(O)R^{f}, en el que R^{f} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
VI;
y R^{6} es hidrógeno.
Más preferiblemente, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos,
estereoisómeros y profármacos, en la que:
R^{1} y R^{2} son ambos metilo, bromo o
cloro;
R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor,
hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-S(O)_{2}R^{c},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -C(O)R^{c},
-OR^{b}, -SR^{c},
-S(O)R^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unido(s) forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre, y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g}; y
R^{5} es -OH.
Los siguientes compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros son especialmente preferidos en la
práctica de las composiciones farmacéuticas, usos y kits de la
presente invención, y dichas composiciones farmacéuticas, usos y
kits se describen con más detalle a continuación en la presente:
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
y
5-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilfenil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
La invención proporciona además composiciones
farmacéuticas y kits que comprenden los compuestos de fórmula (I),
sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros, y el uso de los compuestos y
estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad,
trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias
cardíacas (incluyendo arritmias auriculares y ventriculares),
trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de
tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad
cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva,
hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
En particular, la presente invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado
del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso,
hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos,
enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes,
aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria,
insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y
osteoporosis, en un mamífero. Más preferiblemente, la presente
invención proporciona estos usos en los que el trastorno es la
obesidad. Más preferiblemente, la presente invención proporciona
estos usos en los que el trastorno es la diabetes.
Además, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la
fabricación de un medicamento para inducir la pérdida de peso en un
mamífero.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la
fabricación de un medicamento para aumentar el gasto de energía en
un mamífero.
Además, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, como se
definió anteriormente en la presente; y otro compuesto útil para
tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad,
trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias
cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo,
cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión,
enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva,
hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en la fabricación de
un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que
consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia,
glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad
tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes,
aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria,
insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y
osteoporosis.
Más preferiblemente, la presente invención
proporciona este uso en el que el trastorno es la obesidad. Más
preferiblemente, la presente invención proporciona este uso en el
que el otro compuesto es un inhibidor de lipasas. Lo más preferible,
la presente invención proporciona este uso en el que el inhibidor de
lipasas se selecciona del grupo que consiste en lipstatina,
tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386,
WAY-121898,
Bay-N-3176, valilactona,
esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos y estereoisómeros. Además, más preferiblemente, la
presente invención proporciona este uso en el que el otro compuesto
es un agente anorético. Lo más preferible, la presente invención
proporciona este uso en el que el agente anorético se selecciona del
grupo que consiste en fentermina, sibutramina, fenfluramina,
dexfenfluramina y bromocriptina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero.
En otro aspecto, la invención proporciona kits
para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en
obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma,
arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea,
hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis,
hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca
congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis,
comprendiendo dichos kits:
- a)
- una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, como se definió anteriormente en la presente;
- b)
- una segunda composición farmacéutica que comprende otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis; y
- c)
- un recipiente.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, como se definió
anteriormente en la presente; y otro compuesto útil para tratar un
trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno
de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas,
trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de
tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad
cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva,
hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
Más preferiblemente, la presente invención
proporciona estas composiciones en las que el trastorno es la
obesidad. Más preferiblemente, la presente invención proporciona
estas composiciones en las que el otro compuesto es un inhibidor de
lipasas. Lo más preferible, la presente invención proporciona estas
composiciones en las que el inhibidor de lipasas se selecciona del
grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat),
FL-386, WAY-121898,
Bay-N-3176, valilactona,
esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos y estereoisómeros. Además, más preferiblemente, la
presente invención proporciona estas composiciones en las que el
otro compuesto es un agente anorético. Lo más preferible, la
presente invención proporciona estas composiciones en las que el
agente anorético se selecciona del grupo que consiste en fentermina,
sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y bromocriptina.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la diabetes.
En una realización preferida del uso para tratar
la diabetes, la diabetes es la diabetes de tipo I.
En otra realización preferida del uso para tratar
la diabetes, la diabetes es la diabetes de tipo II.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la aterosclerosis.
\newpage
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la hipertensión.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la enfermedad cardíaca coronaria.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la hipercolesterolemia.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la hiperlipidemia.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la enfermedad tiroidea.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar el hipotiroidismo.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la depresión.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la obesidad.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la osteoporosis.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer de tiroides.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar el glaucoma.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar las arritmias cardíacas.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un
medicamento para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva.
Los compuestos de la invención pueden nombrarse
según los sistemas de nomenclatura de IUPAC (International Union for
Pure and Applied Chemistry) o CAS (Chemical Abstracts Service).
En una manera preferida de nombrar los compuestos
de la presente invención, los átomos de carbono en los anillos
respectivos se numeran como se representa en la siguiente estructura
(II):
El contenido en átomos de carbono de los diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que
designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto,
es decir, el prefijo (C_{i}-C_{j}) indica un
resto con el número entero de átomos de carbono "i" a "j",
ambos inclusive. Así, por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{3}) se refiere a un alquilo de uno a
tres átomos de carbono, ambos inclusive, o metilo, etilo, propilo e
isopropilo y todas sus formas isómeras, y sus formas lineales y
ramificadas.
El término "alquilo" indica un hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de
grupos alquilo comprenden metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, terc-butilo,
sec-butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo
generalmente preferidos son
alquilo(C_{1}-C_{12}).
El término "alcoxi" indica un grupo alquilo
unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos
alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tec-butoxi, propoxi e
isobutoxi. Los grupos alcoxi preferidos son
alcoxi(C_{1}-C_{12}).
El término "halógeno" o "halo" indica
un radical derivado de cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "alquenilo" indica un
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más
dobles enlaces carbono-carbono.
El término "alquinilo" indica un
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más
triples enlaces carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" indica un
hidrocarburo cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos cicloalquilo preferidos son
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}). También es
posible que el grupo cicloalquilo tenga uno o más dobles enlaces o
triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples
enlaces, pero que no sea aromático. Los ejemplos de grupos
cicloalquilo que tienen un doble o triple enlace incluyen
ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo y
similares. También debe advertirse que el término
"cicloalquilo" incluye compuestos policíclicos, como compuestos
bicíclicos o tricíclicos. Los grupos cicloalquilo pueden estar no
sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes.
El término "perfluoroalquilo" indica un
grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han
sustituido por átomos de flúor.
El término "acilo" indica un grupo derivado
de un ácido orgánico (-COOH) mediante la eliminación del grupo
hidroxi (-OH).
El término "arilo" indica un hidrocarburo
cíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo,
naftilo y bifenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no
sustituido.
El término "heteroátomo" incluye oxígeno,
nitrógeno, azufre y fósforo.
El término "heteroarilo" indica un
hidrocarburo cíclico aromático en el que uno o más átomos de carbono
se han sustituido por heteroátomos. Si el grupo heteroarilo contiene
más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o
diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo,
pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo,
piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, indolilo,
isoindolilo, indolizinilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo,
purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo y
benzo[b]tienilo. Los grupos heteroarilo preferidos son
anillos de cinco y seis miembros, y contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S. El grupo
heteroarilo, incluyendo cada heteroátomo, puede estar no sustituido
o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, según sea químicamente
posible. Por ejemplo, el heteroátomo S puede estar sustituido con
uno o dos grupos oxo, y puede indicarse como =O.
El término "heterocicloalquilo" indica un
grupo cicloalquilo en el que uno o más átomos de carbono se han
sustituido por heteroátomos. Si el grupo heterocicloalquilo contiene
más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o
diferentes. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen
tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo y
pirrolidinilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos son anillos
de cinco y seis miembros, y contienen de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N, y S. También es posible
que el grupo heterocicloalquilo tenga uno o más dobles enlaces o
triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples
enlaces, pero que no sea aromático. Los ejemplos de grupos
heterocicloalquilo que contienen dobles o triples enlaces incluyen
dihidrofurano y similares. Un grupo heterocicloalquilo, incluyendo
cada heteroátomo, puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 4
sustituyentes, según sea químicamente posible. Por ejemplo, el
heteroátomo S puede estar sustituido con uno o dos grupos oxo, y
puede indicarse como =O.
También debe advertirse que los grupos de anillo
cíclico, es decir, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, pueden comprender más de un anillo. Por ejemplo,
el grupo naftilo es un sistema de anillo bicíclico condensado.
También se pretende que la presente invención incluya grupos de
anillo que tienen átomos puente, o grupos de anillo que tienen una
orientación spiro. Por ejemplo, "spirocicloalquilo" significa
un anillo cicloalquilo que tiene una unión spiro (la unión formada
por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos).
Además, se entiende que, a menos que se indique específicamente lo
contrario, todos los isómeros adecuados de los grupos de anillo
cíclico se incluyen en la presente.
Los ejemplos representativos de anillos
aromáticos de cinco a seis miembros, que tienen opcionalmente uno o
dos heteroátomos, son fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos representativos de anillos de cinco
a ocho miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o
totalmente insaturados, que tienen opcionalmente de uno a tres
heteroátomos, son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo y fenilo. Otros ejemplos de anillos de cinco miembros
son furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo,
imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo,
pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo,
3H-1,2-oxatiolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
3H-1,2,3-dioxazolilo,
1,2,4-dioxazolilo,
1,3,2-dioxazolilo,
1,3,4-dioxazolilo,
5H-1,2,5-oxatiazolilo y
1,3-oxatiolilo.
Otros ejemplos de anillos de seis miembros son
2H-piranilo, 4H-piranilo,
piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo,
1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo,
morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo,
4H-1,2-oxazinilo,
2H-1,3-oxazinilo,
6H-1,3-oxazinilo,
6H-1,2-oxazinilo,
1,4-oxazinilo,
2H-1,2-oxazinilo,
4H-1,4-oxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo,
o-isoxazinilo, p-isoxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo,
1,2,6-oxatiazinilo y
1,4,2-oxadiazinilo.
Otros ejemplos de anillos de siete miembros son
azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y
1,2,4-triazepinilo.
Otros ejemplos de anillos de ocho miembros son
ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Los ejemplos de anillos bicíclicos que consisten
en dos anillos condensados de cinco y/o seis miembros, tomados
independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o
totalmente insaturados, que tienen opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo,
ciclopenta(b)piridinilo,
pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzo(b)tienilo,
benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo,
indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo,
benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo,
isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo,
2H-1-benzopiranilo,
pirido(3,4-b)-piridinilo,
pirido(3,2-b)-piridinilo,
pirido(4,3-b)-piridinilo,
2H-1,3-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazinilo,
1H-2,3-benzoxazinilo,
4H-3,1-benzoxazinilo,
2H-1,2-benzoxazinilo y
4H-1,4-benzoxazinilo.
Un grupo de anillo cíclico puede estar unido a
otro grupo en más de una manera. Si no se especifica ninguna
disposición de unión particular, entonces se incluyen todas las
disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo"
incluye 2-, 3-, o 4-pindilo, y el término
"tienilo" incluye 2-, o 3-tienilo.
El término "sustituido" significa que un
átomo de hidrógeno en una molécula se ha sustituido con un átomo o
molécula diferente. El átomo o molécula que sustituye al átomo de
hidrógeno se denomina un sustituyente.
El símbolo "-" representa un enlace
covalente.
El término "radical" indica un grupo de
átomos que se comporta como un solo átomo en una reacción química,
por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere
unas propiedades característics a un compuesto que lo contiene, o
que permanece sin cambios durante una serie de reacciones.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula (I), su
estereoisómero o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable
del compuesto, estereoisómero o profármaco, o una combinación de un
compuesto de fórmula (I), su estereoisómero o profármaco, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o
profármaco, y otro compuesto como se describe con detalle a
continuación en la presente, cuya cantidad mejora, atenúa o elimina
uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno concreto, o evita o
retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o
trastorno concreto.
El término "paciente" significa animales,
como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Los
pacientes preferidos son mamíferos, en especial seres humanos, tanto
de sexo masculino como femenino.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
indica que la sustancia o composición debe ser química y/o
toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que
comprenden una fórmulación y/o con el paciente que se está tratando
con ella.
La expresión "disolvente inerte a la
reacción" o "disolvente inerte" se refiere a un disolvente,
o mezcla de disolventes, que no interacciona con los materiales de
partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte
desfavorablemente al producto deseado.
Los términos "que trata", "tratar" o
"tratamiento" abarcan el tratamiento preventivo, es decir,
profiláctico, y paliativo.
Las características de los pacientes en riesgo de
presentar aterosclerosis son muy conocidas por los expertos en la
técnica, e incluyen pacientes que tienen una historia familiar de
enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertensión y aterosclerosis,
obesidad, ejercicio poco frecuente, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia, niveles altos de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) o lipoproteína (a)
(Lp(a)), niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad
(HDL) y similares.
En un aspecto, la presente invención se refiere
al tratamiento de la diabetes, incluyendo tolerancia alterada a la
glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus dependiente de
insulina (tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de insulina
(NIDDM o tipo II). También se incluye, en el tratamiento de la
diabetes, las complicaciones diabéticas relacionadas con ella,
incluyendo neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas y
similares.
El tipo de diabetes preferido que ser tratado con
los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos,
estereoisómeros o profármacos, es la diabetes mellitus no
dependiente de insulina, es decir, NIDDM.
La diabetes puede tratarse administrando a un
paciente que tiene diabetes (de tipo I o de tipo II), resistencia a
la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, o cualquiera de las
complicaciones diabéticas, como neuropatía, nefropatía, retinopatía
o cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto o estereoisómero. También se pretende que
los pacientes diabéticos puedan tratarse mediante la administración
de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, junto
con uno o más agentes antidiabéticos.
Los agentes representativos que pueden utilizarse
para tratar la diabetes, junto con los compuestos de fórmula (I),
sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros incluyen insulina y análogos de
insulina (por ejemplo, insulina LysPro); insulina inhalada;
GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y
GLP-1
(7-36)-NH_{2}; sulfonilureas y
análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida,
acetohexamida, glipizida, glimepirida, repaglinida, meglitinida;
biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas
\alpha2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol,
idazoxano, efaroxano, fluparoxano; otros secretagogos de insulina:
linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona,
pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, BRL49653;
inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir;
inhibidores de \alpha-glucosidasa: acarbosa,
miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637,
camiglibosa, MDL-73,945;
\beta-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO
16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de
fosfodiesterasa: L-386,398; agentes reductores de
lípidos: benfluorex; agentes antiobesidad: fenfluramina; vanadato y
complejos de vanadio (por ejemplo Naglivan®) y complejos de
peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón;
inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes
antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994. También
previstos para ser utilizados junto con los compuestos de fórmula
(I), sus estereoisómeros y profármacos, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y
profármacos, son pramlintida (Symlin^{TM}), A C 2993 y
nateglinida. Cualquier agente, o combinación de agentes, puede
administrarse como se describió anteriormente en la presente.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros, pueden utilizarse junto con uno o más
inhibidores de la aldosa-reductasa, inhibidores de
la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la
sorbitol-deshidrogenasa, inhibidores de
NHE-1 y/o antagonistas del receptor de
glucocorticoides.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros, pueden utilizarse junto con un
inhibidor de la aldosa-reductasa, indicando dicha
expresión los compuestos que inhiben la bioconversión de la glucosa
a sorbitol, una reacción catalizada por la enzima
aldosa-reductasa. Por consiguiente, los inhibidores
de la aldosa-reductasa constituyen una clase de
compuestos que se han hecho muy conocidos por su utilidad en la
prevención y tratamiento de trastornos que surgen de complicaciones
de la diabetes, incluyendo, por ejemplo, neuropatía y nefropatía
diabética. Estos compuestos son muy conocidos por los expertos en la
técnica y pueden identificarse con facilidad mediante ensayos
biológicos convencionales. Por ejemplo, el inhibidor de la
aldosa-reductasa zopolrestat, ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinacético
y los compuestos relacionados se describen en la patente de EEUU nº
4.939.140.
Se sabe que los inhibidores de la
aldosa-reductasa son útiles para disminuir los
niveles de lípidos en mamíferos. Véanse, por ejemplo, la patente de
EEUU nº 4.492.706, y la publicación de solicitud de patente europea
nº EP 0 310 931. La patente de EEUU nº 5.064.830 describe el uso de
ciertos inhibidores de la aldosa-reductasa de ácido
oxoftalazinilacético, incluyendo zopolrestat, para disminuir los
niveles sanguíneos de ácido úrico. La patente de EEUU nº 5.391.551,
cedida junto con la presente, describe el uso de ciertos inhibidores
de la aldosa-reductasa, incluyendo zopolrestat, para
disminuir los niveles sanguíneos de lípidos en seres humanos. La
descripción indica que las utilidades terapéuticas derivan del
tratamiento de enfermedades provocadas por un aumento del nivel de
triglicéridos en la sangre, incluyendo dichas enfermedades
trastornos cardiovasculares, como trombosis, arteriosclerosis,
infarto de miocardio, y angina de pecho. Un inhibidor de la
aldosa-reductasa preferido descrito en dicha
descripción es zopolrestat.
Cualquier inhibidor de la
aldosa-reductasa puede utilizarse junto con los
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros.
Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad la
inhibición de la aldosa-reductasa mediante ensayos
convencionales (J. Malone, Diabetes, 29, 861-864
(1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control").
En la presente se describe una diversidad de inhibidores de la
aldosa-reductasa, pero otros inhibidores de la
aldosa-reductasa útiles en las composiciones y
métodos de esta invención son conocidos por los expertos en la
técnica.
La actividad de un inhibidor de la
aldosa-reductasa en un sustrato de tejido concreto
puede determinarse ensayando la cantidad de inhibidor de la
aldosa-reductasa que se requiere para disminuir el
sorbitol tisular (es decir, inhibiendo la producción posterior de
sorbitol como consecuencia del bloqueo de la
aldosa-reductasa) o para disminuir la fructosa
tisular (inhibiendo la producción de sorbitol como consecuencia del
bloqueo de la aldosa-reductasa y, por consiguiente,
la producción de fructosa).
Por consiguiente, otros ejemplos de inhibidores
de la aldosa-reductasa útiles en la práctica de las
composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y kits de la
presente invención pueden comprender:
- (1)
- ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacético (ponalrestat, patente de EEUU nº 4.251.528);
- (2)
- N-[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1-naftalenil]tioxometil]-N-metilglicina (tolrestat, patente de EEUU nº 4.600.724);
- (3)
- ácido 5-[(Z,E)-\beta-metilcinnamiliden]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenacético (epalrestat, patentes de EEUU nº 4.464.382, 4.791.126, y 4.831.045);
- (4)
- ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolinacético (zenarestat, patentes de EEUU nº 4.734.419 y 4.883.800);
- (5)
- ácido 2R,4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (patente de EEUU nº 4.883.410);
- (6)
- ácido 2R,4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (patente de EEUU nº 4.883.410);
- (7)
- ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-acético (patente de EEUU nº 4.771.050);
- (8)
- ácido 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-2H-1,4-benzotiazin-2-acético (SPR-210, patente de EEUU nº 5.252.572);
- (9)
- N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metilbencenacetamida (ZD5522, patentes de EEUU nº 5.270.342 y 5.430.060);
- (10)
- (S)-6-fluoro-spiro[croman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-diona (sorbinil, patente de EEUU nº 4.130.714);
- (11)
- d-2-metil-6-fluoro-spiro(croman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patente de EEUU nº 4.540.704);
- (12)
- 2-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patente de EEUU nº 4.438.272);
- (13)
- 2,7-di-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patentes de EEUU nº 4.436.745 y 4.438.272);
- (14)
- 2,7-di-fluoro-5-metoxi-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patentes de EEUU nº 4.436.745 y 4.438.272);
- (15)
- 7-fluoro-spiro(5H-indenol[1,2-b]piridin-5,3'-pirrolidin)-2,5'-diona (patentes de EEUU nº 4.436.745 y 4.438.272);
- (16)
- d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-H-pirano(2,3-b)piridin)-2,5-diona (patente de EEUU nº 4.980.357);
- (17)
- spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-quinolin]-2,5-dion-3'-cloro-7,'8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis) (patente de EEUU nº 5.066.659);
- (18)
- (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro(croman-4,4'-imidazolidina)-2-carboxamida (patente de EEUU nº 5.447.946); y
- (19)
- 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro[isoquinolin-4(1H),3'-pirrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetrona (ARI-509, patente de EEUU nº 5.037.831).
Otros inhibidores de la
aldosa-reductasa útiles en la práctica de las
composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y kits de la
presente invención pueden comprender los compuestos de fórmula
estrucural (Ia):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y profármacos, en la
que
Z es O o S;
R^{1} es hidroxi o un grupo capaz de eliminarse
in vivo para producir un compuesto de fórmula (la), en la que
R^{1} es OH; y
X e Y son los mismos o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, trifluorometilo, fluor y cloro.
Un subgrupo preferido dentro del anterior grupo
de inhibidores de la aldosa-reductasa incluye los
compuestos numerados como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 y 17, y los
siguientes compuestos de fórmula (la):
- ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=F; Y=H];
- ácido 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=F];
- ácido 3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=CI; Y=H];
- ácido 3-(5,7-diclorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=CI];
- ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmetil)ftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=CF_{3}; Y=H];
- ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=F; Y=H];
- ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=F];
- ácido 3-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=CI; Y=H];
- ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=CI]; y
- zopolrestat; ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinacético [R^{1}=hidroxi; X=trifluorometilo; Y=H].
Los procedimientos para preparar los inhibidores
de la aldosa-reductasa de fórmula (la) pueden
encontrarse en la publicación de solicitud de patente internacional
nº WO 99/26659.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un
antagonista del receptor de glucocorticoides.
El receptor de glucocorticoides (GR) está
presente en células que responden a glucocorticoides, en donde
reside en el citosol en estado inactivo hasta su estimulación por un
agonista. Tras la estimulación, el receptor de glucocorticoides se
transloca al núcleo celular, en donde interacciona de forma
específica con ADN y/o proteína(s), y regula la transcripción
de una manera que responde a glucocorticoides. Dos ejemplos de
proteínas que interaccionan con el receptor de glucocorticoides son
los factores transcripcionales, API y
NF\kappa-\beta. Estas interacciones producen la
inhibición de la transcripción mediada por API y
NF\kappa-\beta, y se cree que son responsables
de la actividad antiinflamatoria de glucocorticoides administrados
de modo endógeno. Además, los glucocorticoides también pueden
ejercer efectos fisiológicos independientes de la transcripción
nuclear. Los agonistas del receptor de glucocorticoides
biológicamente importantes incluyen el cortisol y la
corticosterona.
Existen muchos agonistas del receptor de
glucocorticoides sintéticos, incluyendo dexametasona, prednisona y
prednisolona. Por definición, los antagonistas del receptor de
glucocorticoides se unen al receptor y evitan que los agonistas del
receptor de glucocorticoides se unan y produzcan acontecimientos
mediados por GR, incluyendo la transcripción. El
RU-486 es un ejemplo de un antagonista del receptor
de glucocorticoides no selectivo. Los antagonistas de GR pueden
utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso
o deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Como tal, pueden
utilizarse para tratar lo siguiente: obesidad, diabetes, enfermedad
cardiovascular, hipertensión, síndrome X, depresión, ansiedad,
glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humano (HIV) o síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo,
enfermedad de Alzheimer y Parkinson), potenciación de la cognición,
síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis,
fragilidad, enfermedades inflamatorias (como osteoartritis, artritis
reumatoide, asma y rinitis), ensayos de la función adrenal,
infección vírica, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades
autoinmunológicas, alergias, curación de heridas, comportamiento
compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis,
anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura de
huesos postquirúrgico, catabolismo médico y prevención de la
fragilidad muscular.
Los ejemplos de antagonistas de GR preferidos que
son útiles en las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y
kits de la invención pueden comprender, entre otros, los compuestos
descritos en la solicitud provisional de EEUU nº 60/132.130, cedida
junto con la presente, que se incorpora como referencia en la
presente.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un
inhibidor de la sorbitol-deshidrogenasa.
Los inhibidores de la
sorbitol-deshidrogenasa disminuyen los niveles de
fructosa y se han utilizado para tratar o prevenir complicaciones
diabéticas, como neuropatía, retinopatía, nefropatía,
cardiomiopatía, microangiopatía y macroangiopatía. Las patentes de
EEUU nº 5.728.704 y 5.866.578 describen compuestos y un método para
tratar o prevenir complicaciones diabéticas mediante la inhibición
de la enzima sorbitol-deshidrogenasa.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con
inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno de
tipo I (NHE-1). Los ejemplos de estos inhibidores de
NHE-1 pueden comprender, entre otros, los compuestos
descritos en la publicación de solicitud de patente internacional nº
WO 99/43663.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un
inhibidor de la glucógeno-fosforilasa.
Cualquier inhibidor de la
glucógeno-fosforilasa puede utilizarse junto con los
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos,
estereoisómeros y profármacos. Un experto en la técnica puede
determinar con facilidad la inhibición de la
glucógeno-fosforilasa mediante ensayos
convencionales (véase, por ejemplo, Pesce, et al., Clinical
Chemistry, 23, 1711-1717). Los expertos en la
técnica conocerán una diversidad de inhibidores de la
glucógeno-fosforilasa (por ejemplo, publicación de
solicitud de patente internacional nº WO 95/24391 y los inhibidores
descritos en la patente de EEUU nº 5.952.363). Las siguientes
publicaciones también describen inhibidores de la
glucógeno-fosforilasa que pueden utilizarse según
los métodos de la presente invención: patente de EEUU nº 5.998.463;
Oikanomakos et al., Protein Science, 8(10),
1930-1945 (1999), que describe, en particular, el
compuesto
3-isopropil-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-1-etil-2-metilpiridina;
publicaciones de solicitud de patente internacional nº WO 9524391;
WO 9709040; WO 9840353; WO 9850359; y WO 9731901; publicación de
solicitud de patente europea nº EP 0 884 050; y Hoover, et
al., J. Med. Chem., 41, 2934-2938
(1998).
Una clase de inhibidores de la
glucógeno-fosforilasa generalmente preferida, útil
en estas combinaciones, comprende, por ejemplo, los compuestos
descritos en la solicitud provisional de EEUU nº 60/157.148,
presentada el 30 de septiembre, 1999, y las publicaciones de
solicitud de patente internacional, cedidas junto con ésta, nº WO
96/39384 y WO 96/39385.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros pueden administrarse junto con otros
agentes farmacéuticamente activos, como inhibidores de la
biosíntesis de colesterol o inhibidores de la absorción de
colesterol, en especial inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa, inhibidoores de
la HMG-CoA-sintasa, inhibidores de
la expresión del gen de la
HMG-CoA-reductasa o
-sintasa, inhibidores de CETP, secuestrantes de ácido biliar,
fibratos, inhibidores de ACAT, inhibidores de la
escualeno-sintetasa, antioxidantes, o niacina.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden administrarse junto con
compuestos que aparecen en la naturaleza, que actúen para disminuir
los niveles plasmáticos de colesterol. Estos compuestos que aparecen
en la naturaleza se denominan habitualmente nutracéuticos y pueden
comprender, por ejemplo, extracto de ajo, niacina y similares.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros pueden utilizarse junto con un
inhibidor de la secreción de apolipoproteína B y/o un inhibidor de
la proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (MTP).
Algunos inhibidores de la secreción de apolipoproteína B y/o
inhibidores de MTP preferidos se describen en la patente de EEUU nº
5.919.795, cedida junto con la presente.
Un experto en la técnica conocerá una diversidad
de inhibidores de la secreción de apo B/MTP. Aunque puede utilizarse
cualquier inhibidor de la secreción de apo B/MTP en la práctica de
las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la
presente invención, en general, los inhibidores de la secreción de
apo B/MTP preferidos comprenden los compuestos que están descritos,
por ejemplo, en las publicaciones de solicitud de patente europea nº
EP 0 643 057, EP 0 719 763, EP 0 753 517, EP 0 764 647, EP 0 765
878, EP 0 779 276, EP 0 779 279, EP 0 799 828, EP 0 799 829, EP 0
802 186, EP 0 802 188, EP 0 802 192, y EP 0 802 197; las
publicaciones de solicitud de patente internacional nº WO 96/13499,
WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO
98/16526 y WO 98/23593; y las patentes de EEUU nº 5.595.872;
5.646.162; 5.684.014; 5.712.279; 5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de la secreción de apo B/MTP
especialmente preferidos son los derivados de
tetrahidroisoquinolin-6-ilamida del
ácido bifenil-2-carboxílico
descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional
nº WO 96/40640 y WO 98/23593. Los inhibidores de la secreción de apo
B/MTP especialmente preferidos descritos en las publicaciones de
solicitud de patente internacional nº WO 96/40640 y WO 98/23593, y
que son útiles en las composiciones farmacéuticas, combinaciones,
métodos y kits de la presente invención son
[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquin-6-il]amida
del ácido
4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico
y
[2-(acetilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amida
del ácido
4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores
de la secreción de apo B/MTP se describe en las patentes de EEUU nº
5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de la secreción de apo B/MTP
especialmente preferidos descritos en las patentes de EEUU nº
5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5.789.197, y que son útiles en las
composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la
presente invención son
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
9-(4-{4-[4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]piperidin-1-il}butil-9H-fluoren-9-carboxílico
y (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
9-{4-[4-(2-benzotiazol-2-ilbenzoilamino)piperidin-1-il]butil}-9H-fluoren-9-carboxílico.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores
de la secreción de apo B/MTP se describe en la publicación de
solicitud de patente internacional nº WO 98/16526.
Los inhibidores de la secreción de apo B/MTP
especialmente preferidos descritos en la publicación de solicitud de
patente internacional nº WO 98/16526, que son útiles en las
composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la
presente invención son
[11a-R]-8-[(4-cianofenil)metoxi]-2-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2b]isoquinolin-1,4-diona
y
[11a-R]-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-8-[(piridin-2-il)metoxi]-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2b]isoquinolin-1,4-diona.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores
de la secreción de apo B/MTP se describe en la patente de EEUU nº
5.684.014.
Un inhibidor de la secreción de apo B/MTP
especialmente preferido descrito en la patente de EEUU nº 5.684.014,
y que es útil en las composiciones farmacéuticas, combinaciones,
usos y kits de la presente invención es
2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetilpirido[2,3-b]indol-9-ilmetil)fenil]-N-(2-hidroxi-1-feniletil)acetamida.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores
de la secreción de apo B/MTP se describe en la patente de EEUU nº
5.646.162.
Un inhibidor de la secreción de apo B/MTP
especialmente preferido descrito en la patente de EEUU nº 5.646.162,
y que es útil en las composiciones farmacéuticas, combinaciones,
usos y kits de la presente invención es
2-ciclopentil-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]acetamida.
Otros inhibidores de la secreción de apo B/MTP
que pueden utilizarse junto con los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros se describen en la solicitud
provisional de EEUU nº 60/164.803, presentada el 11 de noviembre,
1999. Los ejemplos de inhibidores de la secreción de apo B/MTP
preferidos se describen en la solicitud provisional mencionada, que
se incorpora en la presente como referencia.
Más adelante se describen con detalle inhibidores
específicos de la absorción de colesterol e inhibidores de la
biosíntesis de colesterol. Los expertos en la técnica conocerán
otros inhibidores de la absorción de colesterol y se describen, por
ejemplo, en la publicación de solicitud de patente internacional nº
WO 94/00480.
Cualquier inhibidor de la
HMG-CoA-reductasa puede emplearse
como el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la
presente invención.
La expresión "inhibidor de la
HMG-CoA-reductasa" se refiere a
un compuesto que inhibe la biotransformación de la
hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico
catalizada por la enzima
HMG-CoA-reductasa. Los expertos en
la técnica puede determinar con facilidad esta inhibición según
ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology,
71, 455-509 (1981), y las referencias citadas
en dicho documento). Más adelante se describe y menciona una
diversidad de estos compuestos. La patente de EEUU nº 4.231.938
describe ciertos compuestos aislados después de cultivar un
microorganismo que pertenece al género Aspergillus, como
lovastatina. Además, la patente de EEUU nº 4.444.784 describe
derivados sintéticos de los compuestos mencionados, como
sinvastatina. Además, la patente de EEUU nº 4.739.073 describe
ciertos índoles sustituidos, como fluvastatina. Además, la patente
de EEUU nº 4.346.227 describe derivados de ML-236B,
como pravastatina. Además, la publicación de solicitud de patente
europea nº EP 0 491.226 indica ciertos ácidos
piridildihidroxiheptenoicos, como rivastatina. Además, la patente de
EEUU nº 4.647.576 describe ciertas
6-[2-(pirrol-1-il-sustituido)alquil]piran-2-onas,
como atorvastatina. Los expertos en la técnica conocerán otros
inhibidores de la HMG-CoA-reductasa.
Los ejemplos de productos comercializados que contienen inhibidores
de la HMG-CoA-reductasa incluyen
Baycol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® y Zocor®.
Cualquier inhibidor de la
HMG-CoA-sintasa puede emplearse como
el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la
presente invención. La expresión "inhibidor de la
HMG-CoA-sintasa" se refiere a un
compuesto que inhibe la biosíntesis de la
hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de
acetil-coenzima A y
acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima
HMG-CoA-sintasa. Un experto en la
técnica puede determinar con facilidad esta inhibición mediante
ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology,
35, 155-160 (1975); y Methods of Enzymology,
110, 19-26 (1985); y las referencias citadas
en dicho documento). Más adelante se describe y menciona una
diversidad de estos compuestos. La patente de EEUU nº 5.120.729
describe ciertos derivados de beta-lactama. La
patente de EEUU nº 5.064.856 describe ciertos derivados de
spiro-lactona preparados cultivando el
microorganismo MF5253. La patente de EEUU nº 4.847.271 describe
ciertos compuestos de oxetano, como los derivados del ácido
11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico.
Los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la
HMG-CoA-sintasa, útiles en los
métodos, composiciones y kits de la presente invención.
Cualquier compuesto que disminuye la expresión
del gen de la HMG-CoA-reductasa
puede emplearse como el otro compuesto en el aspecto de terapia de
combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores
de la transcripción de la
HMG-CoA-reductasa que bloquean la
transcripción del ADN, o inhibidores de la traducción que impiden la
traducción del ARNm que codifica la
HMG-CoA-reductasa en la proteína.
Estos inhibidores pueden afectar a la transcripción o la traducción
directamente, pueden biotransformarse en compuestos que tienen los
atributos mencionados anteriormente por una o más enzimas de la
cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a la
acumulación de un metabolito de isopreno que tenga las actividades
mencionadas anteriormente. Un experto en la técnica puede determinar
con facilidad esta regulación mediante ensayos convencionales
(Methods of Enzymology, 110, 9-19, 1985).
Varios de estos compuestos se describen y mencionan a continuación;
sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores
de la expresión del gen de la
HMG-CoA-reductasa, por ejemplo, la
patente de EEUU nº 5.041.432 describe ciertos derivados de
lanosterol 15-sustituidos que son inhibidores de la
expresión del gen de la
HMG-CoA-reductasa. Otros esteroles
oxigenados que suprimen la biosíntesis de la
HMG-CoA-reductasa se analizan en
E.I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32, 357-416,
1993).
Cualquier compuesto que tenga actividad como
inhibidor de CETP puede servir como segundo compuesto en el aspecto
de terapia de combinación de la presente invención.
La expresión "inhibidor de CETP" se refiere
a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de
transferencia de éster colesterílico (CETP) de diversos ésteres
colesterílicos y triglicéridos desde HDL a LDL y VLDL. Más adelante
se describe y menciona una diversidad de estos compuestos; sin
embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de
CETP. La patente de EEUU nº 5.512.548 describe ciertos derivados
polipeptídicos que tienen actividad como inhibidores de CETP,
mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de
CETP y análogos de éster colesterílico que contienen fosfato se
describen en J. Antibiot., 49(8), 815-816
(1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6,
1951-1954 (1996), respectivamente.
Los inhibidores de CETP preferidos que pueden
utilizarse junto con los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros y profármacos, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, pueden
comprender los compuestos descritos en la solicitud de EEUU nº de
serie 09/391.152, presentada el 7 de septiembre, 1999, cedida junto
con la presente.
Cualquier inhibidor de ACAT puede servir como el
otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta
invención.
La expresión "inhibidor de ACAT" se refiere
a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular del
colesterol de la dieta por la enzima acil
CoA:colesterol-aciltransferasa. Un experto en la
técnica puede determinar con facilidad esta inhibición mediante
ensayos convencionales, por ejemplo, mediante el método de Heider
et al. descrito en Journal of Lipid Research, 24, 1127
(1983). Más adelante se describe y menciona una diversidad de estos
compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros
inhibidores de ACAT. Por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.510.379
describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que las publicaciones
de solicitud de patente internacional nº WO 96/26948 y WO 96/10559
describen ambas derivados de urea que tienen actividad inhibidora de
ACAT.
Cualquier compuesto que tiene actividad como
inhibidor de la escualeno-sintetasa puede emplearse
como el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la
presente invención.
La expresión "inhibidor de la escualeno
sintetasa" se refiere a compuestos que inhiben la condensación de
dos moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, una
reacción que es catalizada por la enzima
escualeno-sintetasa. Un experto en la técnica puede
determinar con facilidad esta inhibición mediante la metodología
convencional (Methods of Enzymology, 15,
393-454 (1969); y Methods of Enzymology, 110,
359-373 (1985); y las referencias citadas en dicho
documento). Se ha recopilado un resumen de inhibidores de la
escualeno-sintetasa en Curr. Op. Ther. Patents,
861-864, (1993). La publicación de solicitud de
patente europea nº 0 567 026 A1 describe ciertos derivados de
4,1-benzoxazepina como inhibidores de la
escualeno-sintetasa y su uso en el tratamiento de la
hipercolesterolemia y como fungicidas. La publicación de solicitud
de patente europea nº 0 645 378 A1 describe ciertos heterociclos de
siete u ocho miembros como inhibidores de la
escualeno-sintetasa y su uso en el tratamiento y
prevención de la hipercolesterolemia e infecciones fúngicas. La
publicación de solicitud de patente europea Nº 0 645 377 A1 describe
ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de la
escualeno-sintetasa útiles para el tratamiento de la
hipercolesterolemia o la esclerosis coronaria. La publicación de
solicitud de patente europea nº 0 611 749 A1 describe ciertos
derivados de aminoácidos sustituidos útiles para el tratamiento de
la arteriosclerosis. La publicación de solicitud de patente europea
nº 0 705 607 A2 describe ciertos compuestos heterocíclicos de siete
u ocho miembros condensados útiles como agentes
antihipertrigliceridémicos. La publicación de solicitud de patente
internacional WO 96/09827 describe ciertas combinaciones de
inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la
biosíntesis de colesterol, incluyendo derivados de benzoxazepina y
derivados de benzotiazepina. La publicación de solicitud de patente
europea nº 0 701 725 A1 describe un proceso para preparar ciertos
compuestos ópticamente activos, incluyendo derivados de
benzoxazepina, con actividades de reducción de los niveles
plasmáticos de colesterol y de triglicéridos.
Otros compuestos que se comercializan para tratar
la hiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia, y que
pretenden ayudar a prevenir o tratar la aterosclerosis, incluyen
secuestrantes de ácido biliar, como Colestid®, LoCholest®, y
Questran®; y derivados del ácido fíbrico, como Atromid®, Lopid®, y
Tricor®. Estos compuestos también pueden utilizarse junto con los
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y
estereoisómeros.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden administrarse junto con
un inhibidor de lipasas y/o inhibidor de glucosidasas, que se
utilizan, de forma típica, en el tratamiento de trastornos que se
producen como resultado de la presencia de un exceso de
triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, ésteres de
colesterol o glucosa, incluyendo, entre otros, obesidad,
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, síndrome X y similares.
Cualquier inhibidor de lipasas o inhibidor de
glucosidasas puede emplearse junto con los compuestos de fórmula
(I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos y estereoisómeros. Los inhibidores de lipasas
preferidos comprenden inhibidores de lipasas gástricas o
pancreáticas. Los inhibidores de glucosidasas generalmente
preferidos comprenden los inhibidores de amilasas.
Un inhibidor de lipasas inhibe la ruptura
metabólica de los triglicéridos de la dieta para producir ácidos
grasos libres y monoglicéridos. Bajo condiciones fisiológicas
normales, la lipolisis se produce a través de un proceso discreto en
dos etapas, que implica la acilación de un resto de serina activado
de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un intermedio
de hemiacetal de ácido graso-lipasa, que entonces se
rompe para liberar un diglicérido. Tras de una desacilación, el
intermedio de ácido graso-lipasa se rompe,
produciendo una lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los
ácidos grasos libres y monoglicéridos resultantes se incorporan en
micelas de ácido biliar-fosfolípidos, que
posteriormente se absorben a nivel del borde piloso del intestino
delgado. La micelas, finalmente, entran en la circulación periférica
como quilomicrones. Por consiguiente, los compuestos, incluyendo los
inhibidores de lipasas, que limitan o inhiben, de forma selectiva,
la absorción de los precursores de grasas ingeridos son útiles en el
tratamiento de trastornos que incluyen obesidad, hiperlipidemia,
hiperlipoproteinemia, síndrome X y similares.
La lipasa pancreática media en la ruptura
metabólica de los ácidos grasos a partir de triglicéridos en las
posiciones del carbono 1 y 3. El sitio principal del metabolismo de
las grasas ingeridas es el duodeno y el yeyuno proximal, por la
lipasa pancreática, que normalmente se segrega en gran exceso con
respecto a las cantidades necesarias para la degradación de las
grasas en el intestino delgado superior. Debido a que la lipasa
pancreática es la enzima principal requerida para la absorción de
los triglicéridos de la dieta, los inhibidores tienen utilidad en el
tratamiento de la obesidad y los otros trastornos relacionados.
La lipasa gástrica es una lipasa
inmunológicamente diferenciada que es responsable de aproximadamente
10% al 40% de la digestión de las grasas de la dieta. La lipasa
gástrica se segrega en respuesta a la estimulación mecánica, la
ingestión de comida, la presencia de una comida grasa, o por agentes
simpáticos. La lipólisis gástrica de las grasas ingeridas tiene
importancia fisiológica para proveer los ácidos grasos necesarios
para disparar la actividad lipasa pancreática en el intestino, y
también tiene importancia para la absorción de grasas en una
diversidad de trastornos fisiológicos y patológicos asociados con la
insuficiencia pancreática. Véase, por ejemplo, C.K. Abrams, et
al., Gastroenterology, 92, 125 (1987).
Un experto en la técnica conocerá una diversidad
de inhibidores de lipasas. Sin embargo, en la práctica de las
composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la
presente invención, los inhibidores de lipasas generalmente
preferidos comprenden los inhibidores que se seleccionan del grupo
que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat),
FL-386, WAY-1 21898,
Bay-N-3176, valilactona,
esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267. El compuesto
tetrahidrolipstatina es especialmente preferido.
Los inhibidores de la lipasa pancreática
lipstatina, lactona del ácido 2S, 3S, 5S, 7Z,
10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metilvaleriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico,
y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del ácido 2S, 3S,
5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metilvaleriloxi]-2-hexil-3-hidroxihexadecanoico,
y los derivados de N-formil-leucina
sustituidos de varias formas y sus estereoisómeros se describen en
la patente de EEUU nº 4.598.089.
El inhibidor de la lipasa pancreática
FL-386,
1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]etanona,
y los derivados de sulfonato sustituidos de varias formas
relacionados con él, se describen en la patente de EEUU nº
4.452.813.
El inhibidor de la lipasa pancreática
WAY-121898,
4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-ilcarboxilato,
y los diversos ésteres de carbamato y las sales farmacéuticamente
aceptables relacionadas con él, se describen en las patentes de EEUU
nº 5.512.565; 5.391.571 y 5.602.151.
El inhibidor de lipasas
Bay-N-3176,
N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea,
y los diversos derivados de urea relacionados con él, se describen
en la patente de EEUU nº 4.405.644.
El inhibidor de lipasas pancreática valilactona,
y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de
la cepa de Actinomycetes MG147-CF2, se
describen en Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11),
1647-1650 (1987).
\newpage
El inhibidor de lipasas esteracina, y ciertos
procesos para su preparación mediante el cultivo microbiano de la
cepa de Streptomyces ATCC 31336, se describen en las patentes
de EEUU nº 4.189.438 y 4.242.453.
Los inhibidores de la lipasa pancreática
ebelactona A y ebelactona B, y un proceso para su preparación
mediante el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes
MG7-G1, se describen en Umezawa, et al., J.
Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de
las ebelactonas A y B en la supresión de la formación de
monoglicéridos se describe en la patente japonesa Kokai
08-143457, publicada el 4 de junio, 1996.
El inhibidor de lipasas RHC 80267,
ciclo-O,O'-[(1,6-hexandiil)-bis-(iminocarbonil))dioxima,
y las diversas bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas
con él pueden prepararse como se describe en Petersen et al.,
Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). La
capacidad de RHC 80267 para inhibir la actividad de la lipasa de
lipoproteínas miocárdica se describe en Carroll et al.,
Lipids, 27, pp. 305-307 (1992), y en Chuang
et al., J. Mol. Cell Cardiol.,
22,1009-1016 (1990).
Se utiliza cualquier dosificación adecuada de un
inhibidor de lipasas en los aspectos de la presente invención que
comprenden estos inhibidores. En general, la dosificación del
inhibidor de lipasas está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del individuo diarios,
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg
de peso corporal del individuo diarios, administrados de una vez o
como dosis divididas. Por ejemplo, cuando el inhibidor de lipasas es
tetrahidrolipstatina, la dosificación de la tetrahidrolipstatina es
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 2 mg/kg de peso corporal
del sujeto diarios. En la práctica, el médico determinará la
dosificación concreta del inhibidor de lipasas que será la más
adecuada para cualquier paciente individual y que variará, por
ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente
particular. Las anteriores dosificaciones de inhibidores de lipasas
son ejemplos pero, por supuesto, puede haber casos individuales que
merecen un intervalo de dosificación mayor o menor de estos
inhibidores de lipasas, y se pretende que todas estas dosificaciones
se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Un inhibidor de glucosidasas inhibe la hidrólisis
enzimática de carbohidratos complejos por
glucósido-hidrolasas, por ejemplo, amilasa o
maltasa, para producir azúcares sencillos biodisponibles, por
ejemplo, glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas,
en particular después de la ingestión de niveles altos de
carbohidratos, produce un estado de hipoglucemia alimentaria que, en
sujetos adiposos o diabéticos, conduce a una mayor secreción de
insulina, un aumento en la síntesis de grasas y una reducción en la
degradación de grasas. Después de estas hiperglucemias a menudo se
produce una hipoglucemia, debido a los niveles aumentados de
insulina presentes. Además, se sabe que las hipoglucemias y el quimo
que permanece en el estómago estimulan la producción de jugo
gástrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras
duodenales. Por consiguiente, se sabe que los inhibidores de
glucosidasas tiene utilidad para acelerar el paso de los
carbohidratos a través del estómago, y para inhibir la absorción de
glucosa desde el intestino. Además, la conversión de carbohidratos
en lípidos del tejido graso y la posterior incorporación de la grasa
alimentaria a los depósitos del tejido graso se reduce o retrasa en
consecuencia, con el beneficio concomitante de reducir o evitar las
anomalías perjudiciales que se producen como consecuencia de
ello.
Cualquier inhibidor de glucosidasas puede
emplearse junto con los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros, pero los inhibidores de glucosidasas
generalmente preferidos comprenden los inhibidores de amilasas. Un
inhibidor de amilasas es un inhibidor de glucosidasas que inhibe la
degradación enzimática del almidón o glucógeno para producir
maltosa. La inhibición de esta degradación enzimática es beneficiosa
para reducir la cantidad de azúcares biodisponibles, incluyendo
glucosa y maltosa, y los concomitantes trastornos perjudiciales que
se producen como resultado de ello.
Un experto en la técnica conocerá una diversidad
de inhibidores de glucosidasas y amilasas. Sin embargo, en la
práctica de las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos
y kits de la presente invención, los inhibidores de glucosidasas
generalmente preferidos son los inhibidores seleccionados del grupo
que consiste en acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol,
emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, tendamistato,
AI-3688, trestatina, pradimicina-Q y
salbostatina.
El inhibidor de glucosidasas acarbosa,
O-4,6-didesoxi-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il]amino]-\alpha-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-D-glucosa,
los diversos derivados de aminoazúcar relacionados con él, y un
proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de las
cepas de Actinoplanes SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70),
SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) y SE 50/110 (674.73) se
describen en las patentes de EEUU nº 4.062.950 y 4.174.439,
respectivamente.
El inhibidor de glucosidasas adiposina, que
consiste en las formas 1 y 2 de adiposina, se describe en la patente
de EEUU nº 4.254.256. Además, un proceso para la preparación y
purificación de adiposina se describe en Namiki et al., J.
Antiobiotics, 35, 1234-1236 (1982).
El inhibidor de glucosidasas voglibosa,
3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol,
y los diversos pseudoaminoazúcares N-sustituidos
relacionados con él se describen en la patente de EEUU nº
4.701.559.
El inhibidor de glucosidasas miglitol,
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidintriol,
y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas
relacionadas con él se describen en la patente de EEUU nº
4.639.436.
El inhibidor de glucosidasas emiglitato,
p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]etoxi]benzoato
de etilo, los diversos derivados relacionados con él y sus sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, se describen en la
patente de EEUU nº 5.192.772.
El inhibidor de glucosidasas
MDL-25637,
2,6-didesoxi-7-O-\beta-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-glucoheptitol,
los diversos homodisacáridos relacionados con él, y sus sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se describen en la
patente de EEUU nº 4.634.765.
El inhibidor de glucosidasas camiglibosa,
6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-\alpha-D-glucopiranósido
de metilo sesquihidratado, los derivados de desoxinojirimicina
relacionados con él, sus diversas sales farmacéuticamente
aceptables, y métodos sintéticos para su preparación se describen en
la patente de EEUU nº 5.157.116 y 5.504.078.
El inhibidor de amilasas tendamistat, los
diversos péptidos cíclicos relacionados con él, y procesos para su
preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas de
Streptomyces tendae 4158 o HAG 1226, se describen en
la patente de EEUU nº 4.451.455.
El inhibidor de amilasas AI-3688,
los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con él, y un proceso
para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas
de Streptomyces aureofaciens FH 1656, se describen en
la patente de EEUU nº 4.623.714.
El inhibidor de amilasas trestatina, que consiste
en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, los
diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con él,
y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de
las cepas de Streptomyces dimorphogenes
NR-320-OM7HB y
NR-320-OM7HBS, se describen en la
patente de EEUU nº 4.273.765.
El inhibidor de glucosidasas
pradimicina-Q y un proceso para su preparación
mediante el cultivo microbiano de las cepas de Actinomadura
verrucospora R103-3 o A10102, se describen en
las patentes de EEUU nº 5.091.418 y 5.217.877, respectivamente.
El inhibidor de glucosidasas salbostatina, los
diversos pseudosacáridos relacionados con él, sus diversas sales
farmacéuticamente aceptables, y un proceso para su preparación
mediante el cultivo microbiano de la cepa de Streptomyces
albus ATCC 21838, se describen en la patente de EEUU nº
5.091.524.
Los inhibidores de lipasas preferidos comprenden
compuestos seleccionados del grupo que consiste en Iipstatina,
tetrahidrolipstatina, FL-386,
WAY-121898,
Bay-n-3176, valilactona, esteracina,
ebelactona A, ebelactona B, RHC 80267, sus estereoisómeros, y las
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y
estereoisómeros. El compuesto tetrahidrolipstatina es especialmente
preferido.
Los inhibidores de glucosidasas preferidos
comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en
acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato,
MDL-25637, camiglibosa,
pradimicina-Q, y salbostatina. Un inhibidor de
glucosidasas especialmente preferido es acarbosa. Los inhibidores de
glucosidasas especialmente preferidos comprenden, además,
inhibidores de amilasas que se seleccionan del grupo que consiste en
tendamistato, Al-3688 y trestatina.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden utilizarse
junto con un agente antiobesidad.
El agente antiobesidad se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en un agonista del receptor
\beta_{3}-adrenérgico, un agonista de
colecistoquinina-A, un inhibidor de la recaptación
de monoaminas, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico,
un agonista de dopamina, un mimético o agonista del receptor de la
hormona estimulante de melanocitos, un análogo del receptor de la
hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor de
cannabinoides, un antagonista de la hormona concentradora de
melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor
de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasas, un
agonista de bombesina, un antagonista del
neuropéptido-Y, un agente tiromimético,
deshidroepiandrosterona o su análogo, un agonista o antagonista del
receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de
orexina, un antagonista de la proteína de unión de urocortina, un
agonista del receptor del péptido-1 de tipo
glucagón, y un factor neurotrófico ciliar.
Los agentes antiobesidad especialmente preferidos
comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en
sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, bromocriptina,
fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina,
ácido
{4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}acético,
ácido
{4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}benzoico,
ácido
{4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}propiónico,
y ácido
{4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenoxi}acético.
Los agentes anoréticos adecuados para las
composiciones, métodos y kits de la presente invención pueden
prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo, la fentermina puede prepararse como se
describe en la patente de EEUU nº 2.408.345; la sibutramina puede
prepararse como se describe en la patente de EEUU nº 4.929.629; la
fenfluramina y la dexfenfluramina pueden prepararse como se describe
en la patente de EEUU nº 3.198.834; y la bromocriptina puede
prepararse como se describe en las patentes de EEUU nº 3.752.814 y
3.752.888.
Puede utilizarse cualquier dosificación adecuada
de un agente anorético en los aspectos de la presente invención que
comprenden estos agentes. La dosificación del agente anorético está,
en general, en el intervalo de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de
peso corporal del sujeto diarios, administrados de una vez o como
dosis divididas. Por ejemplo, cuando el agente anorético es
fentermina, la dosificación de fentermina es de aproximadamente 0,01
a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del
sujeto diarios. Además, cuando el agente anorético es sibutramina,
el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg
de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del
sujeto diarios; cuando el agente anorético es dexfenfluramina o
fenfluramina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente
0,01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal
del sujeto diarios; y cuando el agente anorético es bromocriptina,
el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg
de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del
sujeto diarios. En la práctica, el médico determinará la
dosificación concreta del agente anorético que será la más adecuada
para cualquier paciente individual y que variará, por ejemplo, con
la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las
anteriores dosificaciones de agentes anoréticos son ejemplos pero,
por supuesto, puede haber casos individuales que merecen un
intervalo de dosificación mayor o menor de estos agentes anoréticos,
y se pretende que todas estas dosificaciones se encuentren dentro
del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un
agente antihipertensivo.
Los ejemplos de productos comercializados
actualmente que contienen agentes antihipertensivos incluyen
bloqueantes del canal de calcio, como Cardizem®, Adalat®, Calan®,
Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®,
Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®' Norvasc®, y
Plendil®; e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina
(ACE), como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®,
Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec®, y Zestril®. Además, se han
empleado diuréticos y combinaciones de los anteriores agentes
antihipertensivos, y se contempla que se utilicen junto con los
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y
estereoisómeros.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un
antidepresivo.
Los ejemplos de antidepresivos comercializados
que pueden utilizarse junto con un compuesto de la presente
invención incluyen inhibidores de la
monoamino-oxidasa, como Nardil®, y Parnate®;
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como Paxil®,
Prozac®, y Zoloft®; y compuestos tricíclicos, como Asendin®,
Elavil®, Etrafon®, Limbitrol®, Norpramin®' Pamelor®, Sinequan®,
Surmontil®, Tofranil®, Triavil®, y Vivactil®. Otros depresivos que
son útiles junto con los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros pueden comprender Desyrel®, Effexor®,
Remeron®, Serzone®, y Wellbutrin®.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros pueden utilizarse junto con un
compuesto útil para el tratamiento de la osteoporosis.
Los ejemplos de productos comercializados que
contienen agentes activos útiles en el tratamiento de la
osteoporosis, y que pueden utilizarse junto con un compuesto de la
presente invención, incluyen bifosfonatos como Fosamax®, y agentes
hormonales como calcitonina y estrógenos. Además puede utilizarse
Evista® junto con los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros se administran a un paciente que
necesita un tratamiento con ellos, en cantidades terapéuticamente
eficaces. Los compuestos pueden administrarse por sí solos o,
preferiblemente, como parte de una composición farmacéuticamente
aceptable. Además, los compuestos o composiciones pueden
administrarse todos a la vez, por ejemplo, mediante una inyección en
embolada, múltiples veces, como mediante una serie de comprimidos, o
pueden administrarse de una manera sustancialmente uniforme a lo
largo de un periodo de tiempo, por ejemplo, utilizando una
administración transdérmica. También debe advertirse que la dosis
del compuesto puede variarse a lo largo del tiempo.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros pueden administrarse por sí solos,
junto con otros compuestos de la presente invención, o con otros
compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos
farmacéuticamente activos pueden estar previstos para tratar la
misma enfermedad o trastorno que los compuestos de la presente
invención, o una enfermedad o trastorno diferente. Si un paciente va
a recibir, o está recibiendo, múltiples compuestos farmacéuticamente
activos, los compuestos pueden administrarse de modo simultáneo o
secuencial en cualquier orden. Por ejemplo, en el caso de
comprimidos, los compuestos activos pueden estar en forma de un
único comprimido o en comprimidos distintos, que pueden
administrarse de una vez o de modo secuencial. Además, debe
reconocerse que las composiciones pueden comprender diferentes
formas. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden administrarse
mediante un comprimido, mientras que otro se administra mediante una
inyección o por vía oral como un jarabe. Se pretende que todas las
combinaciones, métodos de administración y secuencias de
administración se encuentren dentro del alcance de la invención.
Puesto que un aspecto de la presente invención
comprende el tratamiento de las enfermedades/trastornos con una
combinación de agentes farmacéuticamente activos que pueden
administrarse por separado, la invención se refiere, además, a la
combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de
kit.
El kit, según la invención, comprende dos
composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula (I),
o su estereoisómero, o un sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto o estereoisómero, y otro compuesto farmacéuticamente
activo. El kit comprende, además, un recipiente para contener las
composiciones separadas, como una botella dividida o un paquete de
láminas dividido. Otros ejemplos de recipientes incluyen jeringas,
cajas, bolsas y similares. De forma típica, el kit incluye
instrucciones para la administración de los componentes separados.
La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes
separados se administran preferiblemente en diferentes formas de
dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), cuando se administran
en diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico
encargado desea la valoración de los componentes individuales de la
combinación.
Un ejemplo conocido de este kit es el denominado
paquete de blísteres. Los paquetes de blísteres se conocen bien en
la industria del envasado y se están usando extensamente para el
envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas
(comprimidos, cápsulas y similares).
Los paquetes de blísteres comprenden una plancha
de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un
material plástico preferiblemente transparente. Durante el
procedimiento de envasado, se forman cavidades en la lámina de
plástico. Las cavidades tienen el tamaño y forma de los comprimidos
o cápsulas que se van a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas
se colocan en las cavidades y la plancha de material relativamente
rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina
que es opuesta a la dirección en que se formaron las cavidades. Como
resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en las cavidades
entre la lámina de plástico y la plancha. Preferiblemente la
resistencia de la plancha es tal que los comprimidos o las cápsulas
se pueden retirar del paquete de blísteres aplicando una presión
manual sobre las cavidades, y de ese modo se forma una abertura en
la plancha en el lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se
puede retirar después a través de dicha abertura.
Puede resultar deseable proporcionar un ayuda
para la memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a
los comprimidos o cápsulas, en los que los números se corresponden
con los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos
o cápsulas especificadas de esta manera. Otro ejemplo de esta ayuda
para la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo,
como sigue "primera semana, lunes, martes,"... etc...
"segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de
las ayudas para la memoria serán evidentes fácilmente. Una "dosis
diaria" puede ser un único comprimido o cápsula, o diversas
pastillas o cápsulas que se tienen que tomar en un día dado. Además,
una dosis diaria de los compuestos de la presente invención puede
consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria
del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o
cápsulas y viceversa. La ayuda para la memoria debe reflejar esto y
ayuda a la correcta administración de los agentes activos.
En otra realización específica de la invención,
se proporciona un dispensador diseñado para dispensar la dosis
diaria, una cada vez en el orden de su uso previsto.
Preferiblemente, el distribuidor está equipado con una ayuda para la
memoria para facilitar más el cumplimiento del tratamiento. Un
ejemplo de esta ayuda para la memoria es un contador mecánico que
indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro
ejemplo de esta ayuda para la memoria es una memoria de microchip a
pilas acoplada con un dispositivo de lectura de cristal líquido o
señal de aviso audible que, por ejemplo, indique la fecha en que se
ha tomado la última dosis diaria y/o recuerde a uno cuándo se tiene
que tomar la siguiente dosis.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros, y otros agentes farmacéuticamente
activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente por vía
oral, rectal, parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos
o gotas), o como un pulverizado bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección
parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones,
suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles
fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la
reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles.
Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos
acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles
(propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus
mezclas adecuadas, aceites vegetales (como aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez
apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por medio del uso de un
recubrimiento como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño
de partículas requerido en el caso de dispersiones, y por medio del
uso de
tensioactivos.
tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y
dispersantes. La prevención de la contaminación de las composiciones
por microorganismos puede realizarse con diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede
resultar deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares,
cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de
composiciones farmacéuticas inyectables puede conseguirse por medio
del uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y
gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo)
farmacéutico habitual inerte como citrato sódico o fosfato
dicálcico, o (a) cargas o extensores como, por ejemplo, almidones,
lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) ligantes como, por
ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes como,
por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes como, por ejemplo,
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato
sódico; (e) retardantes de la disolución como, por ejemplo,
parafina; (f) acelerantes de la absorción como, por ejemplo,
compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes como, por
ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h)
adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i)
lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato
de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o
sus mezclas. En el caso de las cápsulas y comprimidos, las formas de
dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
También pueden usarse composiciones sólidas de un
tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas o
duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como
polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas como
comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y envueltas, como recubrimientos entéricos y otros
bien conocidos en la técnica. También puede contener agentes
opacificantes, y también pueden tener una composición para liberar
el compuesto o compuestos activos de una manera retrasada. Los
ejemplos de composiciones de impregnación que pueden usarse son
sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también
pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o
más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener
diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, como agua
u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como,
por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de
etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida,
aceites, en particular, aceite de algodonero, aceite de cacahuete,
aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y
aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésters de ácidos grasos
de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de estos diluyentes inertes, la
composición también puede incluir adyuvantes, como agentes
humectantes, emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes,
aromatizantes y perfumes.
Las suspensiones, además del compuesto activo,
pueden comprender además agentes suspensores, por ejemplo, alcoholes
isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de
sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de
estas sustancias, y similares.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que pueden
prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con
excipientes o vehículos adecuados no irritantes, como manteca de
cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a
la temperatura ambiente normal, pero líquidos a la temperatura
corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal
liberando de esta manera el componente activo.
Las formas de dosificación para la administración
tópica de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y
estereoisómeros pueden comprender ungüentos, polvos, pulverizados e
inhalantes. El agente o agentes activos se mezclan en condiciones
estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier
conservante, tampón o propelente que pueda requerirse. También se
pretende que las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos
y disoluciones se incluyan dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros pueden administrarse a un paciente a
unos niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,7
a aproximadamente 7.000 mg diarios. Para un ser humano adulto normal
que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, de forma típica
es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 1,00 mg por kilogramo de peso corporal. La
dosificación e intervalo de dosificación específicos que pueden
utilizarse dependerá de una serie de factores, incluyendo los
requerimientos del paciente, la gravedad del trastorno o enfermedad
que se está tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que
se está administrando. La determinación de los intervalos de
dosificación y de las dosificaciones óptimas para un paciente
particular está dentro de la capacidad de un experto en la técnica
que tenga el beneficio de la presente descripción. Además, debe
notarse que los compuestos de la presente invención pueden usarse en
formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y
liberación retardada, que también conocen bien los expertos en la
técnica.
Los siguientes párrafos describen ejemplos de
formulaciones, dosificaciones, etc. útiles para animales no humanos.
La administración de los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros puede realizarse por vía oral o no
oral, por ejemplo, mediante inyección.
Una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
o estereoisómero se administra de forma que se reciba una dosis
eficaz, en general una dosis diaria que, cuando se administra por
vía oral a un animal, se encuentra normalmente entre aproximadamente
0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal.
De forma conveniente, el compuesto puede portarse
en el agua de beber, de forma que se ingiere una dosificación
terapéutica del compuesto con el suministro diario de agua. El
compuesto puede dosificarse directamente en el agua de beber,
preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua
(como una disolución acuosa de una sal soluble en agua).
De forma conveniente, el compuesto también puede
añadirse directamente al pienso, tal cual, o en forma de un
suplemento para un pienso animal, también denominado premezcla o
concentrado. Más habitualmente se emplea una premezcla o concentrado
del compuesto en un vehículo para incluir el agente en el pienso.
Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, como
agua, diversas harinas como harina de alfalfa, harina de soja,
harina de aceite de algodonero, aceite de linaza, harina de mazorcas
de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de huesos y mezclas
minerales que se emplean habitualmente en piensos de aves de corral.
Un vehículo particularmente eficaz es el propio pienso animal; es
decir, una pequeña porción de este pienso. El vehículo facilita la
distribución uniforme del compuesto en el pienso final con el que se
mezcla la premezcla. Es importante que el compuesto se mezcle
minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, en el pienso. A
este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un
vehículo oleoso adecuado como aceite de soja, aceite de maíz, aceite
de algodonero y similares o en un disolvente orgánico volátil y
después mezclarse con el vehículo. Se apreciará que las proporciones
de compuesto en el concentrado pueden sufrir amplias variaciones, ya
que la cantidad del compuesto activo en el pienso final puede
ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla con el
pienso para obtener un nivel deseado del compuesto.
El fabricante de los piensos puede mezclar
concentrados de alta potencia con un vehículo proteico como harina
de aceite de soja y otras harinas, como las descritas anteriormente,
para producir suplementos concentrados, que son adecuados para
suministrarse directamente a los animales. En tales casos, se
permite que los animales consuman la dieta normal. Como alternativa,
estos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al
pienso para producir un pienso final nutricionalmente equilibrado
que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
presente invención. Las mezclas se mezclan minuciosamente mediante
procedimientos convencionales, como en un mezclador de doble
husillo, para asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento se usa como aliño superior para
la comida, también ayuda a garantizar la uniformidad de la
distribución del compuesto por la parte superior del alimento
aliñado.
El pienso medicado preferido para cerdos, vacas,
ovejas y cabras generalmente contiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención
por tonelada de pienso, siendo la cantidad óptima para estos
animales normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300
gramos por tonelada de pienso.
Los piensos preferidos para mascotas domésticas y
aves de corral normalmente contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 400 gramos, y preferiblemente de aproximadamente 10
a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de fórmula (I), o su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
o estereoisómero, por tonelada de pienso.
Para la administración parenteral a animales, los
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros
pueden prepararse en forma de una pasta o gránulos, y se administran
en forma de implante, normalmente bajo la piel de la cabeza u oreja
del animal.
En general, la administración parenteral de las
composiciones farmacéuticas implica la inyección de una cantidad
suficiente de un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero,
para proporcionar al animal aproximadamente 0,01 a aproximadamente
100 mg/kg de peso corporal diarios del ingrediente activo. La
dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas,
cabras y mascotas domésticas está en el intervalo de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/día.
Las formulaciones en pasta pueden prepararse
dispersando un compuesto de la presente invención en un aceite
farmacéuticamente aceptable como aceite de cacahuete, aceite de
sésamo, aceite de maíz o similares.
Los gránulos que contienen cantidades eficaces de
los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros
pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención
con un diluyente, como carbocera, cera de carnauba y similares, y
puede añadirse un lubricante, como estearato de magnesio o calcio,
para mejorar el proceso de formación de gránulos.
Por supuesto, se reconoce que puede administrarse
más de un gránulo a un animal para lograr el nivel de dosis deseado.
Además, también se ha descubierto que se pueden instalar implantes
periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal, para
mantener el nivel apropiado de agente activo en el cuerpo del
animal.
Las expresiones "sales, ésteres o amidas
farmacéuticamente aceptables" significan sales carboxilato,
sales, ésteres y amidas de adición de aminoácidos de un compuesto
que, dentro del alcance del criterio médico lógico, son adecuadas
para el uso con pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta
alérgica indebidas, y similares, se corresponden con una proporción
razonable de beneficio/riesgo, y que son eficaces para su uso
previsto, así como las formas bipolares, cuando sean posibles.
El término "sales" se refiere a sales
inorgánicas y orgánicas de un compuesto de fórmula (I), o su
estereoisómero. Estas sales pueden prepararse in situ durante
el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo
reaccionar de forma separada un compuesto de fórmula (I), o su
estereoisómero,con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y
aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas
incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato,
nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitiato, estearato, laurato,
borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato,
fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato,
lactobionato y laurilsulfonato y similares. Éstas pueden incluir
cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, como sodio,
litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de
amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo, pero sin
limitarse a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
Véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66,
1-19
(1977).
(1977).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en
diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las
formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), así como
sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la
presente invención. Además, la presente invención incluye todos los
isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de
fórmula (I) incorpora un doble enlace, ambas formas cis y trans, así
como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la
invención.
invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en
sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias
físico-químicas mediante métodos bien conocidos para
los expertos en la técnica, como cromatografía y/o cristalización
fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la
mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante una
reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo,
alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo,
hidrolizando) los diasteréomeros individuales en los
correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser tropisómeros (por ejemplo,
biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas no solvatadas, así como en formas solvatadas con disolventes
farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares, y se
pretende que la invención incluya tanto las formas solvatadas como
las formas no solvatadas.
También es posible que los compuestos de fórmula
(I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas
formas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo,
todas las formas tautoméricas del resto imidazol se incluyen en la
invención. Además, por ejemplo, en la invención se incluyen todas
las formas de ceto-enol e
imina-enamina de los compuestos.
Un experto en la técnica reconocerá que los
nombres de los compuestos relacionados con los compuestos de fórmula
(I) descritos en la presente pueden basarse en un tautómero concreto
de un compuesto. Aunque puede utilizarse el nombre de un solo
tautómero concreto, se pretende que todos los tautómeros estén
incluidos en el nombre del taútemero concreto, y todos los
tautómeros se consideran parte de la presente invención.
También se pretende que la invención descrita en
la presente incluya los compuestos de fórmula (I) que pueden
sintetizarse in vitro utilizando técnicas de laboratorio,
como las conocidas por un experto en la técnica de la química
orgánica sintética, o que pueden sintetizarse utilizando técnicas
in vivo, como mediante metabolismo, fermentación, digestión y
similares. También se pretende que los compuestos de fórmula (I)
puedan sintetizarse utilizando una combinación de técnicas in
vitro e in vivo.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente de fórmula (I), que son idénticos a los
indicados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más
átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o
número másico diferente de la masa atómica o número másico que se
encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que
pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y
cloro, como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{38}Cl, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos o estereoisómeros, que contienen los isótopos mencionados
y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta
invención.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de
fórmula (I), por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos
radiactivos como^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos
tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es
decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
más pesados como deuterio, es decir, ^{2}H, puede permitir ciertas
ventajas terapéuticas dando como resultado mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores
requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir
en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de
fórmula (I) pueden prepararse, en general, llevando a cabo
procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los
ejemplos que aparecen más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado
isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente
disponible.
Los compuestos de fórmula estructural (I) pueden
prepararse, en general, según las metodologías sintéticas que
aparecen en los esquemas 1, 4 y 5 a continuación. El esquema 1 no es
parte de la presente invención, pero se incluye para que los
esquemas 4 y 5 puedan explicarse en su totalidad.
Esquema 1
(referencia)
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En el esquema 1 se ilustra la preparación de los
derivados de tiazolidindiona 1-6 y
1-7. El intermedio clave de diaril éter
1-3 puede sintetizarse acoplando tetrafluoroborato
de bis-arilyodonio 1-1 con
p-hidroxibenzoato 1-2 a temperatura
ambiente en un disolvente orgánico adecuado, como diclorometano, en
presencia de un catalizador de cobre y una base apropiada, por
ejemplo, trietilamina (TEA). La preparación del tetrafluoroborato de
bis-arilyodonio 1-1 puede realizarse
a partir del correspondiente derivado de anisol conocido, según el
procedimiento descrito en J. Med. Chem., 38,
695-707 (1995). La reducción del éster
1-3 para producir el benzaldehído
1-4 puede realizarse según métodos que son conocidos
por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el éster
1-3 puede reducirse para producir el correspondiente
alcohol mediante una reacción con un agente reductor apropiado, por
ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), seguido de una
oxidación para producir el aldehído 1-4 con dióxido
de manganeso. El producto de la reacción del aldehído producido de
esta manera entonces puede hacerse reaccionar a través de una
condensación de Knoevengel con tiazolidindiona en presencia de una
cantidad catalítica de acetato de piperidinio para producir la
bencilidentiazolidindiona 1-5. La desmetilación del
producto de la condensación 1-5 con tribromuro de
boro produce el fenol 1-6. La hidrogenación de
1-5 produce la benciltiazolidindiona saturada, que
reacciona con tribromuro de boro para producir el fenol
1-7.
Esquema
4
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La preparación de los derivados de
oxadiazolidindiona 4-4 se puede llevar a cabo como
se describe en el esquema 4. La reducción del compuesto
1-3 con DIBAL produce el alcohol bencílico
4-2. El tratamiento de 4-2 con
tribromuro de boro en diclorometano produce el bromuro de bencilo
4-3. La reacción del bromuro de bencilo
4-3 con oxadiazolidindiona en presencia de carbonato
de sodio en DMF produce la benciloxazolidindiona
4-4.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
En el esquema 5 se ilustra la formación de los
derivados de triazolona 5-4. El tratamiento del
benzaldehído 1-4 con semicarbazida en presencia de
acetato de sodio produce la correspondiente semicarbazona
5-2. La ciclación de la semicarbazona
5-2 con monocloruro de azufre en una mezcla de
acetato de etilo y ácido acético produce la triazolona
5-3 que, posteriormente, se desmetila con tribromuro
de boro para producir el compuesto de hidroxi
5-4.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que los presentes
ejemplos se ofrecen como ilustración de la invención, y no deben
considerarse, de ninguna manera, como limitaciones de la misma.
A lo largo de la presente descripción se utilizan
las siguientes abreviaturas o acrónimos con los significados
indicados:
- AcOH
- ácido acético
- APCI^{+}
- ionización química a presión atmosférica, en el modo de ion positivo
- APCI^{-}
- ionización química a presión atmosférica, en el modo de ion negativo
- Calc
- calculado
- DEE
- dietoxietano
- DME
- dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetil sulfóxido
- ES^{+}
- ionización de electronebulización, en el modo de ion positivo
- Et
- etilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- Equiv
- equivalente(s)
- Hex
- hexanos
- KHMDS
- bis(trimetilsilil)amida de potasio
- Me
- metilo
- MeOH
- metanol
- MS
- espectrometría de masas
- MSA
- ácido metansulfónico
- NMP
- 1-metilpirrolidona
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- TA
- temperatura ambiente
- TEA
- trietilamina
- TES
- trietilsilano
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía en capa fina
Los siguientes ejemplos sintéticos ilustran los
procedimientos mostrados y descritos en la presente anteriormente
para la preparación secuencial de los compuestos 1-3
a 1-7 representados genéricamente en el esquema 1.
El ejemplo 1 no es parte de la presente invención, pero se incluye
con fines de referencia.
(Referencia)
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
tetrafluoroborato de
bis-(3-isopropil-4-metoxifenil)yodonio
y éster etílico del ácido
3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico
en presencia de bronce de cobre y trietilamina mediante las
metodologías descritas en Med. Chem., 38,
695-707 (1995). MS (APCI^{+}) Calc.: 382,1,
Encontrado: 383,0 (M+1).
Etapa
B
A una disolución del producto de la etapa A (100
mg, 0,26 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno seco se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en
hexanos, 0,6 ml, 0,6 mmol) lentamente a lo largo de un periodo de
aproximadamente un minuto con agitación. Se dejó que la mezcla de
reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante una hora. La reacción se extinguió con metanol, seguido de
la adición de tartrato de potasio (5 ml, 0,5 N) y la mezcla se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Los extractos reunidos
se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el
intermedio de alcohol bruto como un aceite. A una disolución del
alcohol bruto en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió dióxido de
manganeso (450 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante
aproximadamente 2,5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través
de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se lavó con cloruro de
metileno caliente (3 x 10 ml). Los filtrados se reunieron y se
concentraron para producir el producto del título como un sólido,
que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS
(APCI^{-}) Calc.: 338,0, Encontrado: 336,9
(M-1).
Etapa
C
A una suspensión del compuesto del título de la
etapa B (60 mg, 0,18 mmol) y tiazolidindiona (21 mg, 0,18 mmol) en
tolueno seco (2 ml) se le añadió una cantidad catalítica de acetato
de piperidinio, que se generó mediante la adición de piperidina (1,5
mg, 0,018 mmol) y ácido acético (1,1 mg, 0,018 mmol). Se calentó la
mezcla a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas.
La disolución se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se
lavó con HCl 1 N (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó, se filtró
y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa
(metanol al 5% en diclorometano) para producir el compuesto del
título (26,1 mg) como un sólido amarillo. MS (APCl^{-}) Calc.:
437,0, Encontrado: 436,1 (M-1).
Etapa
D
A una disolución del compuesto del título de la
etapa C (26 mg, 0,060 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura
ambiente se le añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,12
ml, 0,12 mmol). Después de la adición se obtuvo una disolución
marrón, que se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
tres horas. Se añadieron 4 equivalentes más de tribromuro de boro y
la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se
formó un precipitado marrón. La reacción se extinguió con agua (5
ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos
reunidos se secaron, se filtraron y se concentraron, y el residuo se
purificó mediante TLC preparativa (metanol al 7% en diclorometano)
para producir el compuesto del título (13 mg) como un sólido
blancuzco. MS (APCI^{-}) Calc: 423,0, Encontrado: 422,0
(M-1).
Etapa
E
Una disolución del compuesto del título de la
etapa D (31 mg, 0,072 mmol) se disolvió acetato de etilo/metanol (1
ml/1 ml) y se colocó en una botella de hidrogenación con paladio al
10% sobre carbono (90 mg). La mezcla se colocó en un agitador Parr
durante dos horas bajo 344,737 kPa de hidrógeno, después se filtró a
través de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se lavó con
acetato de etilo/metanol. El filtrado reunido se concentró para
producir el compuesto del título (26 mg) como un aceite transparente
y viscoso que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS
(APCI^{-}) Calc: 439,0, Encontrado: 438,1
(M-1).
Etapa
F
A una disolución del compuesto del título de la
etapa E (26 mg, 0,058 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura
ambiente se le añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,12
ml, 0,12 mmol). Se formó un precipitado de color tostado
inmediatamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante
aproximadamente 30 minutos, la mezcla se extinguió con agua (5 ml),
y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos reunidos
se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante TLC preparativa (metanol al 7% en diclorometano) para
producir el compuesto del título (19 mg) como un sólido. MS
(APCI^{-}) Calc: 425,0, Encontrado: 424,0
(M-1).
Los siguientes ejemplos sintéticos ilustran los
procedimientos mostrados y descritos en la presente anteriormente
para la preparación secuencial de los compuestos 4-2
a 4-4 representados genéricamente en el esquema
4.
Etapa
A
A una disolución del éster etílico del ácido
3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)benzoico
(preparado como se describe en el ejemplo 1, etapa A) (100 mg, 0,26
mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro de diisobutilaluminio
(1 M en hexano, 0,6 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 19
horas. La reacción se extinguió con metanol (1 ml) y tartrato de
sodio y potasio (disolución acuosa 0,5 M, 2 ml). Después de agitar
durante aproximadamente 15 minutos, la disolución se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron, se
filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante
TLC preparativa (cloruro de metileno) para producir el compuesto del
título (75 mg) como un sólido. RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,39 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,43-6,46
(dd, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,26-3,30
(sept, 1H), 2,03 (sa, 1H), 1,18 (d, 6H).
Etapa
B
A una disolución del compuesto del título de la
etapa A (75 mg, 0,22 mmol) en cloruro de metileno seco (2 ml) a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió
tribromuro de boro (1 M en cloruro de metileno, 0,44 ml, 0,44 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente una hora, se extinguió con agua (5 ml) y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se
purificó mediante TLC preparativa (cloruro de metileno) para
producir el compuesto del título (59 mg) como un aceite. MS
(APCI^{-}) Calc: 388,0, Encontrado: 386,9
(M-1).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según la
metodología descrita en Synthesis, 265-266
(1991).
A una disolución del compuesto del título de la
etapa B (59 mg, 0,15 mmol) y
[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona
(16 mg, 0,15 mmol) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente se le
añadió carbonato de sodio (32 mg, 0,30 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas, la
disolución se diluyó con HCl 0,5 N (10 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron
con agua (3 x 15 ml), salmuera (15 ml), se secaron, se filtraron y
se concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC
preparativa (metanol al 22%/agua al 3,5%/cloroformo al 74,5%) para
producir el compuesto del título (61 mg). MS (APCI^{-}) Calc:
410,0, Encontrado: 409,1 (M-1).
Utilizando los materiales de partida adecuados se
prepararon los ejemplos 3 y 4 de una manera análoga a la secuencia
de reacciones descritas para el ejemplo 2 como resulte
apropiado.
MS (APCI^{-}) Calc: 384,2, Encontrado: 383,2
(M-1).
MS (APCI^{-}) Calc: 370,2, Encontrado: 369,2
(M-1).
Los siguientes ejemplos sintéticos ilustran los
procedimientos mostrados y descritos en la presente anteriormente
para la preparación secuencial de los compuestos 5-2
a 5-4 representados genéricamente en el esquema
5.
\newpage
Etapa
A
A una disolución de
4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído
(19 mg, 0,063 mmol) en etanol (1 ml) a temperatura ambiente se le
añadió semicarbazida (7,7 mg, 0,69 mmol) y acetato de sodio (5,1 mg,
0,063 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante
aproximadamente una hora el disolvente se retiró al vacío, y el
residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml). La disolución de
acetato de etilo se lavó con agua (3 x 5 ml), salmuera (5 ml), se
secó, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título
(20 mg) como un sólido amarillo que se utilizó directamente en la
siguiente etapa sin mayor purificación. MS (APCI^{-}) Calc: 355,2,
Encontrado: 354,3 (M-1).
Etapa
B
Una disolución del compuesto del título de la
etapa A (20 mg, 0,055 mmol) y monocloruro de azufre (26,7 \mul,
0,33 mmol) en acetato de etilo/ácido acético (2,4 ml/0,6 ml) se
calentó a reflujo durante aproximadamente ocho horas. La mezcla se
concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (metanol
al 5% en diclorometano) para producir el compuesto del titulo (4,7
mg) como un sólido blanco. MS (APCI^{+}) Calc: 353,2, Encontrado:
354,2 (M+1).
Etapa
C
A una disolución del compuesto del título de la
etapa B (4,7 mg, 0,013 mmol) en cloroformo (0,5 ml) se le añadió
tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,26 ml, 0,26 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una
hora. La reacción se extinguió con agua (5 ml), se acidificó con HCl
1 N (1 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron, se filtraron y se
concentraron para producir el compuesto del título (4,2 mg). MS
(APCI^{-}) Calc: 339,2, Encontrado: 338,3
(M-1).
La utilidad de los compuestos de fórmula (I), sus
estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros, en la práctica de la presente
invención, puede probarse mediante su actividad en al menos uno de
los ensayos descritos a continuación en la presente.
Ensayo
1
Como sabrá un experto en la técnica, durante un
mayor gasto de energía, los animales consumen, en general, mayores
cantidades de oxígeno. Además, los combustibles metabólicos como,
por ejemplo, glucosa y ácidos grasos, se oxidan para producir
CO_{2} y H_{2}O, con la producción concomitante de calor, un
efecto denominado habitualmente en la técnica termogénesis. Por
consiguiente, la medida del consumo de oxígeno en animales,
incluyendo seres humanos y animales de compañía, es una medida
indirecta de la termogénesis y los expertos en la técnica pueden
utilizar, habitualmente, una calorimetría indirecta en animales, por
ejemplo, seres humanos, para medir estos gastos de
energía.
energía.
Un experto en la técnica apreciará que un aumento
en el gasto de energía y la quema concomitante de combustibles
metabólidos que dan como resultado la producción de calor puede ser
eficaz con respecto al tratamiento, por ejemplo, de la obesidad.
Como sabrán los expertos en la técnica, las hormonas tiroideas
afectan al funcionamiento cardíaco, por ejemplo, provocando un
aumento en la frecuencia cardíaca y, por consiguiente, un aumento en
el consumo de oxígeno, con la concomitante producción de calor.
La capacidad de los compuestos de fórmula (I),
sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos y estereoisómeros, para generar una respuesta termogénica
puede demostrarse según el siguiente protocolo.
Este protocolo in vivo está diseñado para
evaluar la eficacia y efectos cardíacos de los compuestos que son
agonistas de hormonas tiroideas selectivos de tejidos. Los puntos
finales de eficacia medidos son el consumo total de oxígeno corporal
y la actividad de la
alfa-glicerofosfato-deshidrogenasa
mitocondrial del hígado ("mGPDH"). Los puntos finales cardíacos
que se miden son el peso del corazón y la actividad mGPDH cardíaca.
El protocolo implica: (a) dosificar ratas Zucker con gran cantidad
de grasa durante aproximadamente 6 días, (b) medir el consumo de
oxígeno, y (c) recoger los tejidos para la preparación de
mitocondrias y el posterior ensayo de su actividad enzimática.
Ratas Zucker macho con gran contenido en grasa
que tienen un intervalo de peso corporal de aproximadamente 400 g a
aproximadamente 500 g se alojan desde aproximadamente 3 a
aproximadamente 7 días en jaulas individuales bajo condiciones
convencionales de laboratorio antes del inicio del estudio.
Un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero,
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o
estereoisómero; un vehículo; o una de sodio T_{3} se administran
mediante sonda oral sonda gástrica como una única dosis diaria
administrada entre aproximadamente 3 p.m. hasta aproximadamente 6
p.m. durante aproximadamente 6 días. Un compuesto de fórmula (I), o
su estereoisómero o profármaco, o una sal farmacéuticamente
aceptable del estereoisómero o profármaco; un vehículo; o una sal de
sodio T_{3} se disuelven en un volumen adecuadamente pequeño de
NaOH aproximadamente 1 N y después se llevan a un volumen adecuado
con NaOH aproximadamente 0,01 N que contiene aproximadamente 0,25%
de metilcelulosa (NaOH 0,01 N/MC:NaOH 1 N, 10:1). El volumen de
dosificación es aproximadamente 1 ml.
Aproximadamente 1 día después de administrar la
última dosis del compuesto se mide el consumo de oxígeno utilizando
un calorímetro indirecto de circuito abierto (Oxymax, Columbus
Instruments, Columbus, OH 43204). Los sensores de gas de Oxymax se
calibran con N_{2} gaseoso y una mezcla de gases (aproximadamente
0,5% de CO_{2}, aproximadamente 20,5% de O_{2}, aproximadamente
79% de N_{2}) antes de cada experimento.
Las ratas sujeto se retiran de sus jaulas y se
registran sus pesos corporales. Las ratas se colocan en cámaras
selladas (43 x 43 x 10 cm) del calorímetro Oxymax, las cámaras se
colocan en los controles de actividad, y entonces se ajusta el
caudal del aire de aproximadamente 1,6 l/min a aproximadamente 1,7
l/min.
El programa informático del calorímetro Oxymax
entonces calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) de las ratas,
basándose en el caudal del aire a través de las cámaras y la
diferencia en el contenido de oxígeno en los orificios de entrada y
salida. Los controles de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja
separados por una distancia de aproximadamente 2,54 cm en cada eje,
la actividad ambulatoria se registra cuando se rompen dos haces
consecutivos y los resultados se registran como números de
recuento.
El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria
se miden aproximadamente cada 10 minutos durante aproximadamente 5
horas a aproximadamente 6,5 horas. El consumo de oxígeno en reposo
se calcula para cada rata individual haciendo una media de los
valores, excluyendo los primeros 5 valores y los valores obtenidos
durante los periodos de tiempo en que la actividad ambulatoria es
mayor que aproximadamente 100 números de recuento.
Ensayo
2
La capacidad de un compuesto de fórmula (I), o su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
o estereoisómero para unirse a los receptores de hormonas tiroideas
puede demostrarse mediante el siguiente protocolo.
Sedimentos celulares High Five
(BTI-TN-5B1-4, nº de
catálogo B 855-02, Invitrogen®, Carlsbad,
California) obtenidos aproximadamente 48 horas después de una
infección con baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland) que
expresan TR\alpha or TR\beta humanos se suspenden en tampón de
muestra enfriado en hielo (Tris 10 mM, pH 8,0; MgCl_{2}1 mM; DTT 1
mM; Tween 20 al 0,05%; fluoruro de
4-(2-aminoetil)bencensulfonilo 1 mM;
leupeptina 25 \mug/ml). Después de aproximadamente 10 minutos de
incubación en hielo, la suspensión se homogeneiza mediante 20 golpes
con un homogeneizador Dounce (VWR® Scientific Products, West
Chester, Pensilvania) y se centrifuga a 800 x g durante
aproximadamente 15 minutos a 4ºC. El sedimento (los núcleos) se
suspende en un tampón hipertónico (KCl 0,4 M; Tris10 mM, pH 8,0;
MgCl_{2}1 mM; DTT 1 mM; Tween 20 al 0,05%) y se incuba durante
aproximadamente 30 min en hielo. La suspensión se centrifuga a
100.000 x g durante aproximadamente 30 minutos a 4ºC. El
sobrenadante (el extracto nuclear) se conserva en partes alícuotas
de 0,5 ml a -80ºC.
Se realizan ensayos de unión competitiva para
medir la interacción de los compuestos de fórmula (I) con el
receptor de hormonas tiroideas \alpha1 y \beta1 (TR\alpha y
TR\beta) según el siguiente protocolo.
Se preparan disoluciones de los compuestos de
fórmula (I), o sus estereoisómeros, o las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos o estereoisómeros (concentración final
del compuesto de 20 mM) utilizando DMSO al 100% como disolvente. El
compuesto se diluye en serie en un tampón de ensayo
(Tris-HCl 5 mM, pH 8,0; NaCl 50 mM; EDTA 2 mM;
glicerol al 10% (en v/v); DTT 1 mM, "tampón de ensayo") que
contiene ^{125}I-T_{3} 0,4 nM (actividad
específica de aproximadamente 2200 Ci/mmol) para producir
disoluciones que varían en la concentración del compuesto de
aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,1 nM.
Se diluye extracto nuclear de células de insecto
High Five que contiene TR\alpha o TR\beta hasta una
concentración total de proteína de 0,0075 mg/ml utilizando el tampón
de ensayo como diluyente.
Un volumen (100 \mul) de cada disolución del
compuesto de fórmula (I) (que contiene
^{125}I-T_{3} 0,4 nM) se combina con un volumen
igual (100 \mul) de extracto nuclear diluido que contiene
TR\alpha1 o TR\beta1, y se incuba a temperatura ambiente durante
aproximadamente 90 min. Se retira una muestra de 150 \mul de la
reacción de unión y se coloca en una placa de filtro de 96 pocillos
(Millipore®, Bedford, Massachusetts) que se ha prelavado con tampón
de ensayo enfriado en hielo. La placa se somete a una filtración al
vacío utilizando un colector de filtración (Millipore®). Cada
pocillo se lava cinco veces mediante la adición de 200 \mul de
tampón de ensayo enfriado en hielo y después se realiza una
filtración al vacío. La placa se retira del colector de filtración
al vacío, el fondo de la placa se seca brevemente con toallas de
papel, después se añaden 25 \mul del cóctel de centelleo Wallac®
(EG&G Wallac®, Gaithersburg, Maryland) Optiphase Supermix a cada
pocillo, y la parte superior de la placa se cubre con una cinta de
sellado de plástico (Microplate Press-on Adhesive
Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove,
Illinois) y se cuantifica la radiactividad utilizando un contador de
centelleo de placa de 96 pocillos Wallac® Microbeta.
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula (I):
sus estereoisómeros, y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros,
en la
que:
W es oxígeno, azufre, -SO-,
-S(O)_{2},-CH_{2}-,
-CF_{2}-, -CHF-, -C(O)-,
-CH(OH)-, -NR^{a}, o
-C(=CH_{2})-;
R^{1} y R^{2} son ambos metilo, bromo o
cloro;
R^{3} y R^{6} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{8}),
-CF_{3}, -OCF_{3},
-O(alquilo(C_{1}-C_{8})), o
-CN;
R^{4} es hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
V, -alquenilo(C_{2}-C_{12}),
-alquinilo(C_{2}-C_{12}),
halógeno, -CN, -OR^{b},
-SR^{c}, -S(O)R^{c},
-S(O)_{2}R^{c}, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-C(O)OR^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d},
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}, o
-C(O)R^{c}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo
carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un
anillo heterocíclico de fórmula
-(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-,
en la que Q es oxígeno, azufre o -NR^{e}-; i es 3,
4, 5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y l es 0, 2, 3, 4, ó 5; y en la
que dicho anillo carbocíclico y dicho anillo heterocíclico están
cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
R^{5} es hidroxi,
-O(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-OC(O)R^{f}, flúor o
-C(O)OR^{c}; o
R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente y con
los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un
anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en
-CR^{c}=CR^{a}-NH-,
-N=CR^{a}-NH,
-CR^{c}=CR^{a}-O-,
-CR^{c}=CR^{a}-S-,
-CR^{c}=N-NH-, y
-CR^{a}=CR^{a}-CR^{a}=N-;
R^{a}, cada que vez que aparece, es
independientemente hidrógeno, o
-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con cero
o uno
-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o metoxi;
R^{b}, cada que vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
V, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo, -C(O)NR^{c}R^{d},
o -C(O)R^{f};
R^{c} y R^{d}, cada que vez que aparecen, son
independientemente hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}),
-alquinilo(C_{2}-C_{12}),
arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), o
heterocicloalquilo;
con la condición de que cuando R^{4} es el
resto -SR^{c}, -S(O)R^{c},
o -S(O)_{2}R^{c}, R^{c} es distinto
de hidrógeno; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
R^{e}, cada vez que aparece, es hidrógeno,
-CN,
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
V, -alquenilo(C_{2}-C_{10}),
-alcoxi(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
arilo, heteroarilo, -C(O)R^{f},
-C(O)OR^{f},
-C(O)NR^{a}R^{f}, o
-S(O)_{2}R^{f};
R^{f}, cada vez que aparece, es
independientemente
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}),
-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo;
R^{g},cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo,
-C(O)R^{f},
-C(O)OR^{f},
-C(O)NR^{a}R^{f},
-S(O)_{2}R^{f}, o
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
el grupo V es halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OH, oxo,
-alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN,
arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo, -SR^{f},
-S(O)R^{f},
-S(O)_{2}R^{f},
-S(O)_{2}NR^{a}R^{f},
-NR^{a}R^{g}, o
-C(O)NR^{a}R^{f};
el grupo VI es halógeno, hidroxi, oxo,
-alcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo,
heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -CN, o -OCF_{3};
con la condición de que cuando R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{12})
sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo V, en el que dicho sustituyente del
grupo V es oxo, el grupo oxo está sustituido en un átomo de carbono
distinto del átomo de carbono C_{1} del
-alquilo(C_{1}-C_{12});
arilo, cada vez que aparece, es
independientemente fenilo o naftilo sustituido con cero a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CN, -SR^{f},
-S(O)R^{f},
-S(O)_{2}R^{f},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
-S(O)_{2}NR^{a}R^{f},
-NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f},
-OR^{b},
-perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{4}),
o -COOR^{f};
con la condición de que cuando el(los)
sustituyente(s) sobre el arilo (es)son
-SR^{f}, -S(O)R^{f},
-S(O)_{2}R^{f},
-S(O)_{2}
NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, los sustituyentes R^{b}, R^{f}, y R^{g} son distintos de arilo o heteroarilo;
NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, los sustituyentes R^{b}, R^{f}, y R^{g} son distintos de arilo o heteroarilo;
heteroarilo, cada vez que aparece, es
independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8 ó
9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de O,
N, o S;
en el que en dicho anillo bicíclico, un anillo
heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo benceno o con
otro anillo heteroarilo, y tiene de cero a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-CF_{3}, -OR^{b}, -NR^{a}R^{g}, o
-COOR^{f};
con la condición de que el(los)
sustituyente(s) en el heteroarilo es(son)
-NR^{a}R^{g}, -OR^{b}, o -COOR^{f},
siendo los sustituyentes R^{b}, R^{f} y R^{g} distintos de
arilo o heteroarilo;
heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es
independientemente un anillo cicloalquilo monocíclico o bicíclico de
5, 6, 7, 8 ó 9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos
seleccionados de oxígeno, -NR^{e}, o azufre, y que
tiene de cero a cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g}; y
X es
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es oxígeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} se localiza en la posición 3, y R^{2}
se localiza en la posición 5;
R^{3} es hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno;
R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor,
hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-S(O)_{2}R^{c},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -C(O)R^{c},
-OR^{b}, -SR^{c},
-S(O)R^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo
carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un
anillo heterocíclico de fórmula
-(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-,
en la que Q es -O-, -S-, o
-NR^{e}-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1,
2, 3, 4 ó 5; y en la que dicho anillo carbocíclico y dicho anillo
heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
con la condición de que cuando R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10})
sustituido con cero a tres sustituyentes, dicho grupo oxo está
sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono
C_{1} del
-alquilo(C_{1}-C_{10});
R^{5} es -OH,
-OC(O)R^{f},
-C(O)OR^{c}, o -F; en la que R^{f} es
-alquilo(C_{1}-C_{10})
sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo VI;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o
-alquilo(C_{1}-C_{4}); y
X es
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor,
hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-S(O)_{2}R^{c},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -C(O)R^{c},
-OR^{b}, -SR^{c},
-S(O)R^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g};
R^{5} es -OH, flúor, o
-OC(O)R^{f}, en el que R^{f} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
VI; y
R^{6} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que
R^{4} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con
cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor,
hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
heterocicloalquilo,
-S(O)_{2}NR^{c}R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{d},
-S(O)_{2}R^{c},
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo, -C(O)R^{c},
-OR^{b}, -SR^{c},
-S(O)R^{c},
-NR^{a}C(O)R^{d},
-NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o
-NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con
el(los) átomo(s) al(los) cual(es)
está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de
3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un
segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-,
o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con
cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o
-NR^{a}R^{g}; y
R^{5} es -OH.
6. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
y
5-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilfenil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona,
sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos y estereoisómeros.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I), su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1,
en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno
seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de
sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos
dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides,
diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca
coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia,
depresión y osteoporosis.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
dicho trastorno es la obesidad.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que
dicho trastorno es la diabetes.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I), su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1,
en la fabricación de un medicamento para inducir la pérdida de
peso.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1,
en la fabricación de un medicamento para aumentar el gasto de
energía.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I), su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1;
y otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del
grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso,
hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos,
enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes,
aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria,
insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y
osteoporosis, en la fabricación de un medicamento para tratar un
trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno
de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas,
trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de
tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad
cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva,
hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que
dicho trastorno es la obesidad.
14. El uso según la reivindicación 12, en el que
dicho otro compuesto es un inhibidor de lipasas.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
dicho inhibidor de lipasas se selecciona del grupo que consiste en
lipstatina, tetrahidrolipstatina, FL-386,
WAY-121898,
Bay-N-3176, valilactona,
esterastina, ebelactona A, ebelactona 8 y RHC 80267.
16. El uso según la reivindicación 12, en el que
dicho otro compuesto es un agente anorético.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que
dicho agente anorético se selecciona del grupo que consiste en
fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y
bromocriptina.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero,
según se definió en la reivindicación 1.
19. Un kit para tratar un trastorno seleccionado
del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso,
hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos,
enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes,
aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria,
insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y
osteoporosis, en el que dicho kit comprende:
- a)
- una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1;
- b)
- una segunda composición farmacéutica que comprende otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis; y
- c)
- un recipiente.
20. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero,
según se definió en la reivindicación 1; y
otro compuesto útil para tratar un trastorno
seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de
sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos
dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides,
diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca
coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia,
depresión y osteoporosis.
21. Una composición según la reivindicación 20,
en la que dicho trastorno es la obesidad.
22. Una composición según la reivindicación 20,
en la que dicho otro compuesto es un inhibidor de lipasas.
23. Una composición según la reivindicación 22,
en la que dicho inhibidor de lipasas se selecciona del grupo que
consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat),
FL-386, WAY-121898,
Bay-N-3176, valilactona,
esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267.
24. Una composición según la reivindicación 20,
en la que dicho otro compuesto es un agente anorético.
25. Una composición según la reivindicación 24,
en el que dicho agente anorético se selecciona del grupo que
consiste en fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y
bromocriptina.
26. Un compuesto de fórmula (I), su
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o estereoisómero, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para su uso en medicina humana o
veterinaria.
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