KR20000064428A - N-치환디옥소티아졸리딜벤즈아미드유도체및이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인슐린 저항성을 개선하고, 강력한 혈당 저하작용 및 지질 저하작용을 갖는 신규한 화학식 1의 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알콕시기, 할로겐 원자 및 수산기이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,
n은 0 내지 2의 정수이고,
X는 N, CH이다.
Description
지금까지 경구 당료병 치료약으로서 비구아니딘계 및 설포닐아레아계 화합물이 사용되어 왔다. 그러나, 비구아니딘 화합물은 젖산 애시도시스 또는 저혈당증을 일으키고, 설포닐우레아계 화합물은 중증의 지연성 저혈당증을 일으키므로, 이의 부작용은 문제가 된다. 그러므로 이러한 결함이 없는 신규한 당뇨병 치료제가 요구되어 왔다
또한, 2,4-디옥소티아졸리딘 유도체는 저혈당증 및 지질 저하작용을 나타내나[참고 문헌: Journal of Medicinal Chemistry, 제35권 p. 1853(1992) 특개평1-272523호 공보], 이러한 모든 화합물에서, 2,4-디옥소티아졸리딘 환 및 방향족 환과 결합하는 중간의 벤젠환의 치환 위치가 p-위치이고, 전자는 방향족환에 옥사졸환을 갖고, 후자는 결합부에 설포닐아미드를 갖는다. 또한 이들 둘다가 중간의 벤젠환과 티아졸리딘-2,4-디온환 사이에 탄소쇄를 갖고, 본 발명의 N-치환된 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체와 구조적으로 다르다.
한편, 당뇨병 합병증의 발병에 알도스 환원효소가 작용한다는 것은 명백하다[참고 문헌: Journal of American Medical Association, 제246권, p. 257(1981)].
또한, 일부 2,4-디옥소티아졸리딘은 알도스 환원효소 억제 작용을 나타낸다고 공지되어 있다[참고 문헌: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 제30권, p. 3601(1982) 및 특개평5-92960호 공보]. 전자에서 2,4-디옥소티아졸리딘환 및 카복실 그룹은 중간의 벤젠환을 통해 p-치환되어 있고, 또한 후자에서 중간의 벤젠환과의 결합 양식이 아실아미노 등이다. 그러므로 이들은 본 발명의 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아니드 유도체와 구조적으로 다르고, 또한 이들은 혈당 저하작용을 약화시키기도 한다.
당뇨병 환자의 대다수를 차지하는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)에 있어서, 인슐린 저항성을 개선하고, 혈당을 저하시키고 또한, 합병증을 예방하거나 치료할 수 있도록 안정성이 우수하고, 효과적인 혈당 저하 약물을 희망하고 있다.
본 발명은 당뇨병 및 고지혈증을 개선하는 신규한 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 인슐린 저항성을 개선하고, 보다 강력한 혈당 저하작용을 갖는 안정성이 우수한 약물에 관해 연구한 결과, 본 발명에 이르러, 하기 화학식 1의 신규한 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체가 우수한 혈당 저하작용, 지질 저하작용을 갖고, 동시에 알도스 환원효소 저해작용을 갖음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알콕시기, 할로겐 원자 및 수산기이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,
n은 0 내지 2의 정수이고,
X는 N, CH이다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물의 염류는 일반적으로 사용되고, 금속염, 예를 들면 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등) 및 알루미늄염 등의 약리학적으로 허용되는 염이 언급될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 티아졸리딘 부분에 기초하는 광학 이성체를 종종 포함하나, 이러한 이성체 및 이의 혼합물 모두는 본 발명의 범주내에 포함된다.
한편, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 다양한 토우토머의 존재를 생각할 수 있다. 예를 들면 이들을 하기에 나타낸다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, n 및 X가 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1에서, 이의 이성체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범주내에 포함된다.
상기 화학식 1에서, "저급알킬기"는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등이다.
"저급알콕시기"는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄, 예를 들면 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 등이다.
"저급할로알킬기"는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄, 예를 들면 트리플루오로메틸 등이다.
"저급할로알콕시기"는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄, 예를 들면 트리플루오로메톡시 등이다.
"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등이다.
본 발명에 따르는 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 1
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알콕시기, 할로겐 원자 및 수산기이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고.
R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,
n은 0 내지 2의 정수이고,
X는 N, CH이다.
반응은 유기용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등중에서 결합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트 등으로 처리하여 수행할 수 있다. 또한 경우에 따라, 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 가할 수 있다.
반응 온도는 빙냉 내지 실온에서 수행할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 티오우레아와 반응시킨 후, 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R3은 상기 정의한 바와 같고,
R5는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,
Y는 할로겐 원자이다.
화학식 4의 화합물과 티오우레아의 반응은 유기용매, 예를 들면 에탄올 등의 알콜중, 실온 내지 용매 환류 온도에서 수행되나, 용매 환류 온도가 바람직하다. 경우에 따라, 염기(아세트산나트륨 등)을 가할 수 있다. 연속적인 가수분해 반응은 산성 조건하, 예를 들면 염산 또는 염산과 유기용매(에탄올 등)의 혼합 용매중, 실온 내지 용매 환류 온도에서, 바람직하게는 용매 환류 온도에서 수행 될 수 있다. 또한, 경우에 따라 염기성 조건하, 예를 들면 수산화나트륨 수용액 또는 수산화나트륨 수용액과 유기용매(에탄올 등)의 혼합 용매중, 실온 내지 용매 환류 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R3및 R5가 상기 정의한 바와 같다.
반응은 유기용매, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌 등중에서 또는 용매 부재하에 할로겐화제, 예를 들면 염화티오닐, 붕소화티오닐 등으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 또는, 경우에 따라 N,N-디메틸포름아미드를 가할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매 환류 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 시안화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R3및 R5가 상기 정의한 바와 같다.
반응은 유기용매, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌 등중, 촉매량의 루이스산, 예를 들면 요오드화아연 존재하에 트리메틸실릴시아니드를 빙냉 내지 실온에서 반응시키고, 이어서 산성 조건하, 예를 들면 염산 또는 염산과 유기용매(1,3-디옥살란 등)의 혼합 용매하에 빙냉 내지 실온에서 처리하여 수행할 수 있다. 또는, 이들은 화학식 2의 화합물을 중아황산 부가물로 전환시키고, 이어서 이상계 즉, 수성-유기 용매계에서 시안화물(시안화칼륨 등)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
하기에 본 발명을 구체적으로 설명하나, 이의 실시예에 본 발명을 한정하지 않는다. 실시예에 사용하는 약호는 하기 의미를 갖는다.
MS 질량 스펙트럼
DMF N,N-디메틸포름아미드
IPE 디이소프로필 에테르
실시예 1
5-(1-시아노-1-하이드록시메틸)-2-메톡시벤조산메틸
염화메틸렌(560㎖)중의 5-(1-시아노-1-하이드록시메틸)-2-메톡시벤조산메틸(55.61g) 및 요오드화아연(960㎎) 용액에 아르곤 대기중, 빙냉 교반하에 트리메틸시아니드(48㎖)을 가하고, 혼합물을 6.5시간 동안 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 염화메틸렌 층을 분리 회수한다. 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 진공 농축시킨다. 잔류물을 1,3-디옥솔란(400㎖)에 용해시키고, 2N 염산(200㎖)을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 방치한다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화식염수로 차례로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 이를 감압하에 약 200㎖로 농축시키고, 추출된 결정을 여과 회수하고, 건조시켜 목적 화합물을 연황색 결정으로 39.41g(62%) 수득한다.
융점: 145.0 내지 148.0℃
MS(m/z): 221(M+)
실시예 2 내지 5
실시예 1과 유사하게 표 1의 화합물을 수득한다.
| 실시예 | R3 | R5 | 융점(℃) | MS(m/z): M+ |
| 2 | EtO | Et | 72.0 ~ 77.0 | - |
| 3 | i-PrO | Me | 오일 생성물 | - |
| 4 | F | Me | 85.0 ~ 86.0 | 209 |
| 5 | H | Me | 오일 생성물 | 191 |
실시예 6
5-(1-클로로-1-시아노메틸)-2-메톡시벤조산메틸
클로로포름(40㎖)중의 5-(1-시아노-1-하이드록시메틸)-2-메톡시벤조산메틸(2.15g) 현탁액에 염화티오닐(2.0㎖) 및 DMF(2방울)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류시킨다. 냉각한 후, 반응액을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 진공 농축시켜 목적 화합물을 오일 생성물로서 2.37g 수득한다.
MS(m/z): 239, 241(M+)
실시예 7 내지 10
실시예 6과 유사하게 표 2의 화합물을 수득한다.
| 실시예 | R3 | R5 | 성상 | MS(m/z): M+ |
| 7 | EtO | Et | 오일 생성물 | - |
| 8 | i-PrO | Me | 오일 생성물 | - |
| 9 | F | Me | 오일 생성물 | 227, 229 |
| 10 | H | Me | 오일 생성물 | 209, 211 |
실시예 11
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)-2-메톡시벤조산
에탄올(30㎖)중의 5-(1-클로로-1-시아노메틸)-2-메톡시벤조산(2.37g) 용액에 티오우레아(910㎎)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각한 후, 3N 염산(30㎖)을 가하고, 16시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각한 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시킨다.
감압하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨: 2.50g, 물: 15㎖)을 60℃에서 가열하에 1시간 교반한다. 냉각한 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에테르로 세척한다. 2N 염산으로 산성화시킨 후, 아세트산에테르로 추출하고, 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 농축시켜 수득한 고체를 염화메틸-헥산으로 재결정화시켜 목적 화합물을 연황색 결정으로서 1.10g(42%) 수득한다. 융점: 168.5 내지 169.5℃
MS(m/z): 267(M+)
실시예 12 내지 15
실시예 11과 유사하게 표 3의 화합물을 수득한다.
| 실시예 | R3 | 융점(℃) | MS(m/z): M+ |
| 12 | EtO | 155.0 ~ 160.0 | - |
| 13 | i-PrO | 무정형 | 295 |
| 14 | F | 무정형 | 255 |
| 15 | H | 245.0∼247.0 | 237 |
실시예 16
N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)-2-메톡시벤즈아미드
DMF(1ℓ)중의 4-트리플루오로메틸벤질아미드(71.9g) 용액에 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)-2-메톡시벤조산(98.7g), 디에틸 시아노포스페이트(94.7g) 및 트리에틸아민(63㎖)을 가하고, 15분 동안 교반한다. 그후 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에테르로 추출하고, 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 활성탄으로 처리한다. 그 후, 셀라이트로 여과하고, 여액에 물을 가하여 석출시켜 결정을 여과 회수한 후, 건조시켜 목적 화합물을 무색 분말로서 83.6g(53%) 수득한다. 융점: 168.0 내지 169.0℃
C19H15F3N2O4S에 대한 원소분석:
계산치 C 53.77, H 3.56, N 6.60
실측치 C 53.92, H 3.69, N 6.81
실시예 17 내지 33
실시예 16과 동일하게 표 4, 표 5의 화합물을 수득한다.
| 실시예 | R1, R2 | R3 | R4 | n | 융점(℃)(재결정 용매) | 조성식 | 원소 분석치(%)계산치/실측치C H N |
| 17 | 3-CF3 | MeO | H | 1 | 165.0 ~ 167.0(염화메틸렌) | C19H15F3N2O4S | 53.77 3.56 6.6053.80 3.52 6.61 |
| 18 | 2-CF3 | MeO | H | 1 | 107.0 ~ 110.0(염화메틸렌-아세톤) | C19H15F3N2O4S | 53.77 3.56 6.6053.70 3.43 6.64 |
| 19 | H | MeO | H | 1 | 220.0 ~ 222.0(아세트산에틸-아세톤) | C18H16N2O4S | 60.66 4.52 7.8660.74 4.53 7.75 |
| 20 | 4-3급-Bu | MeO | H | 1 | 186.0 ~ 187.0(염화메틸렌-헥산) | C22H24N2O4S | 64.06 5.86 6.7963.99 6.03 6.77 |
| 21 | 3,4-메틸렌디옥시 | MeO | H | 1 | 185.0 ~ 187.0(염화메틸렌-아세톤) | C19H16N2O6S·1/2H2O | 55.74 4.19 6.8455.78 3.81 6.75 |
| 22 | 4-CF3O | MeO | H | 1 | 159.0 ~ 161.0(아세트산에틸) | C19H15F3N2O5S | 51.82 3.43 6.3651.64 3.42 6.66 |
| 23 | 3,5-CF3 | MeO | H | 1 | 193.0 ~ 195.0(염화메틸렌) | C20H14F6N2O4S | 48.79 2.87 5.6948.91 2.86 5.92 |
| 24 | 4-CF3 | MeO | H | 0 | 203.0 ~ 205.0(아세트산에틸-헥산) | C13H13F3N2O4S | 52.68 3.19 6.8352.68 3.22 7.08 |
| 25 | 4-CF3 | MeO | H | 2 | 96.0 ~ 99.0(염화메틸렌-헥산) | C20H17F3N2O4S·1/10H2O | 54.57 3.94 6.3654.48 3.82 6.35 |
| 26 | 4-CF3 | EtO | H | 1 | 85.0 ~ 88.0(에탄올) | C20H17F3N2O4S | 54.79 3.91 6.3954.82 3.81 6.29 |
| 27 | 4-CF3 | i-PrO | H | 1 | 193.0 ~ 194.0(염화메틸렌-헥산) | C21H19F3N2O4S | 55.75 4.23 6.1955.74 4.21 6.36 |
| 28 | 3,4-메틸렌디옥시 | EtO | H | 1 | 164.0 ~ 166.0(에탄올) | C20H18N2O6S | 55.96 4.38 6.7657.91 4.41 6.70 |
| 29 | 4-CF3 | F | H | 1 | 158.0 ~ 159.0(염화메틸렌-헥산) | C18H12F4N2O4S | 52.43 2.93 6.7952.36 2.85 6.73 |
| 30 | 4-CF3 | H | H | 1 | 165.5 ~ 168.0(에탄올) | C18H13F3N2O4S | 54.82 3.32 7.1054.85 3.43 7.01 |
| 31 | 4-CF3 | MeO | Me | 1 | 150.0 ~ 151.5(에테르-IPE) | C20H17F3N2O4S | 54.79 3.91 6.3954.79 4.20 6.34 |
| 실시예 | 피리딘환의 결합위치 | 융점(℃)(재결정 용매) | 조성식 | 원소 분석치(%)계산치/실측치C H N |
| 32 | 3-위치 | 206.0 ~ 208.0(DMF-메탄올) | C17H15N3O4S | 57.13 4.23 11.7656.97 4.21 11.75 |
| 33 | 2-위치 | 238.0 ~ 239.0(DMF-메탄올) | C17H15N3O4S | 57.13 4.23 11.7656.83 4.46 11.80 |
시험예 1
유전성 비만 마우스(C57BL ob/ob)를 사용하여, 시험전에 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 혈당치를 측정한다. 혈당치의 차이가 생기지 않도록 마우스를 분류하고, 실시예 16, 17 및 29의 화합물을 10㎎/kg의 용량으로 5일 동안 경구 투여한다. 내당능 시험은 하룻 밤 절식한 후 글루코즈 2g/kg을 경구 투여하고, 0분, 30분 및 60분의 혈당치를 측정한다. 혈당 저하율은 하기식으로 구한다.
혈당 저하율(%) = [{(비히클 대조군의 글루코즈 투여 0분, 30분 및 60분의 총 혈당치)-각 군의 글루코즈 투여 0분, 30분 및 60분의 총 혈당치)}/(비히클 대조군의 글루코즈 투여 0분, 30분 및 60분의 총 혈당치)]×100
결과를 표 6에 나타낸다. 이의 결과로 본 발명의 화합물은 강력한 혈당 저하작용을 가짐을 알 수 있다.
| 화합물 | 용량(㎎/kg) | 혈당저하율(%) |
| 실시예 16 | 10 | 48 |
| 실시예 17 | 10 | 42 |
| 실시예 29 | 10 | 30 |
시험예 2
래트 렌즈로부터 추출한 알도스 환원효소에 대해, 실시예 16의 화합물의 시험관내 저해작용을 헤이만과 기노시타 방법(Hayman and Kinoshita method)[참고 문헌: Journal of Biological Chemistry, 제240권, p. 877 (1965)]으로 계산한다.
결과를 표 7에 나타낸다. 이의 결과로 본 발명의 화합물은 강력한 알도스 환원효소 저해 활성을 가짐을 알 수 있다.
| 화합물 | IC50값 |
| 실시예 16 | 2.3×10-8M |
시험예 3
유전성 비만 마우스(C57BL ob/ob)를 사용하여, 실시예 16의 화합물을 하기의 용량으로 2주 동안 경구 투여한 후, 혈중 트리글리세라이드 값을 측정한다. 혈중 트리글리세라이드 저하율은 하기식으로 구한다.
혈중 트리글리세라이드 저하율(%) =
결과를 표 8에 나타낸다. 이의 결과로 본 발명의 화합물은 강력한 지질 저하작용을 가짐을 알 수 있다.
| 화합물 | 용량(㎎/kg) | 혈중 트리글리세라이드 저하율(%) |
| 실시예 16 | 3 | 51 |
| 10 | 70 |
Claims (8)
- 화학식 1의 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.화학식 1상기식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알콕시기, 할로겐 원자 및 수산기이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,n은 0 내지 2의 정수이고,X는 N, CH이다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸린-5-일)-2-메톡시벤즈아미드인 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 화합물이 N-(3-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)-2-메톡시벤즈아미드인 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식 2의 화합물을 시안화물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 3의 화합물의 제조 방법.화학식 2화학식 3상기식에서,R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,R5는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이다.
- 화학식 3의 화합물을 할로겐화시킴을 특징으로 하는, 화학식 4의 화합물의 제조 방법.화학식 3화학식 4상기식에서,R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,R5는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기, 수소이고,Y는 할로겐 원자이다.
- 화학식 4의 화합물을 티오우레아와 반응시킨 후, 가수분해시킴을 특징으로 하는, 화학식 5의 화합물의 제조 방법.화학식 4화학식 5상기식에서,R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,R5는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,Y는 할로겐 원자이다.
- 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체의 제조 방법.화학식 1화학식 5화학식 6상기식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알콕시기, 할로겐 원자 및 수산기이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,n은 0 내지 2의 정수이고,X는 N, CH이다.
- 화학식 1의 N-치환 디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염의 1종 이상을 유효성분으로 하는 혈당저하제.화학식 1상기식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알콕시기, 할로겐 원자 및 수산기이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,R3은 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이고,R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고,n은 0 내지 2의 정수이고,X는 N, CH이다.
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Payment date: 20080508 Year of fee payment: 4 |
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| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |