JPH08157462A - ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（I）で表されるＮ−（４−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエチルエス
テルなどの新規ジオキソチアゾリジン誘導体。 【化１】 ［Ａ及びＢはカルボニル、スルホニルなど、Ｒ¹〜Ｒ
⁴は、Ｈ、ハロゲノ、アルコキシ、ニトロ、低級アルキ
ルなど、ｍは１〜２、ｎは０〜１を表す。］ 【効果】血糖降下作用及びアルドースリダクターゼ阻害
作用を併せ持ち、糖尿病における各種合併症の予防及び
治療的処置のための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血糖降下作用及びアル
ドースリダクターゼ阻害作用を併せ持つ新規なジオキソ
チアゾリジン誘導体、およびそれを含有し、糖尿病の治
療及び糖尿病性白内障、網膜症、神経障害、腎障害など
の糖尿病における各種合併症の予防及び治療に有用な医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】糖尿病治療薬としては、
早くからインスリン製剤が知られ、使用されてきた。そ
の後、経口血糖降下剤として種々のビグアナイド系化合
物やスルホニルウレア系化合物が開発され用いられてき
た。しかしながら、これらの化合物には問題がある。即
ち、インスリン製剤は現在のところ注射剤として使用さ
れており、軽減されているとはいえ、その使用時におけ
る不便さは患者にとって大きな負担となっている。ま
た、経口血糖降下剤には、乳酸アシドーシスや重篤な低
血糖といった副作用がみられ、毒性が低く、有効な糖尿
病治療薬の開発が望まれている。血糖降下剤に関連とす
る先行技術としては、ＵＳＰ４５７２９１２号、ＵＳＰ
４６４５６１７号、及びＵＳＰ４６８７７７７号などが
知られている。

【０００３】近年、糖尿病合併症の発症機序として、組
織内ソルビトールの蓄積、増加が注目され、グルコース
などのアルドースを還元してソルビトールに変換する酵
素であるアルドースリダクターゼ（ＡＲ）の活性を阻害
する化合物が白内症、網膜症、神経障害、腎障害の治療
に有用であることが文献上示唆されている（ケイ・エッ
チ・ギャバイ、エヌ・スパック、エヌ・ルーら、メタボ
リズム（K.H.Gabbay,N.Spack,N.Loo,et al.,Metabolis
m），２８（Suppl.1 ）；４７１−４７６（１９７
９），デイ・ドボルーニク、エヌ・シマルドーデキュネ
スネ、エム・クラミら、サイエンス（D.Dvornik,N.Sima
rd-Dequesne,M.Krami,et al.,Science）１８２；１１
４６−１１４８（１９７３）、ジェイ・エッチ・キノシ
タ、デイ・ドボルーニク、エム・クラミら、バイオキミ
カ．バイオフィジカ．アクタ（J.H.Kinoshita,D.Dvorni
k,M.Krami,et al.,Biochem.Biophys.Acta ），１５８；
４７２−４７５（１９６８）参照）。これらのことより
アルドースリダクターゼ（ＡＲ）阻害剤の開発が進めら
れている。アルドースリダクターゼ（ＡＲ）阻害剤に関
連する先行技術としてはＵＳＰ４７３４４１９号、欧州
特許４７１０７号などが知られている。しかしながら、
ＡＲ阻害剤はあくまでも糖尿病合併症の対症治療法剤で
あり、糖尿病そのものの治療効果は低いと考えらてい
る。したがって、糖尿病、加えては糖尿病合併症の根本
的な治療には血糖降下剤が必要であり、さらにはＡＲ阻
害作用を併せ持つ血糖降下剤の開発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＡＲ
阻害作用を併せ持つ血糖降下作用を有する新規化合物を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる状況に鑑み、本発
明者らは、血糖降下作用及びアルドースリダクターゼ阻
害作用を併せ持つ化合物を見出すべく鋭意研究を継続し
た結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は一般式（I）で表されるジオキソチアゾリジン誘導
体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和物、金属
塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和物、付加
塩の溶媒和物である。

【０００６】

【化２】

【０００７】［式（I）中、Ａはカルボニル基、チオカ
ルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｂはカルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は水素又は炭素数１
乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれ
ぞれ独立に水素あるいはハロゲノ基、アルコキシ基、ニ
トロ基あるいは低級アルキル基を表し、ｍは１又は２を
表し、ｎは０又は１を表す。］

【０００８】また、本発明は下記一般式（I）で表され
るジオキソチアゾリジン誘導体 、及びその金属塩、付
加塩、水和物、溶媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶
媒和物、付加塩の水和物、付加塩の溶媒和物を含有する
医薬組成物である。

【０００９】一般式（I）において、低級アルキル基と
しては、炭素数１乃至８の直鎖状、分岐状又は環状のア
ルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルなどが挙げられ、ハロゲノ基として
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、アルコキシ基
としては、上記の低級アルキル基と酸素原子が結合した
ものが挙げられる。また、一般式（I）で表されるジオ
キソチアゾリジン誘導体の好適な塩類としては、例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩、アルミニウム塩、さらにはトリエチルア
ミン、ピリジンなどの有機塩基類との付加塩が挙げられ
る。

【００１０】一般式（I）で表される本発明の化合物の
一般的製造法を以下に説明する。 （製造法１）一般式（I）において、Ａが、カルボニル
基、チオカルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｂ
が、カルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴が水
素又は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキ
シ基、あるいは低級アルキル基を表し、ｍが１又は２を
表し、ｎが０又は１である場合の本発明のジオキソチア
ゾリジン誘導体の製造法は以下の通りである。一般式
（II）で表される化合物のニトロ基を還元し、一般式
（III）で表される化合物が得られる。

【００１１】

【化３】

【００１２】［式（II）中、Ａはカルボニル基、チオカ
ルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１
乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれ
ぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは
低級アルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又
は１を表す。］

【００１３】

【化４】

【００１４】［式（III）中、Ａはカルボニル基、チオ
カルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数
１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそ
れぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるい
は低級アルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０
又は１を表す。］

【００１５】還元反応としては、接触還元、金属および
金属塩による還元が用いられる。接触還元として例え
ば、ラネー・ニッケル、酸化白金、又はパラジウム−炭
素などが挙げられ、金属および金属塩による還元として
例えば、亜鉛、アルミニウム−ニッケル合金、スズ粉
末、又は塩化スズ（II）などが挙げられ、好ましくは、
パラジウム−炭素又は塩化スズ（II）・２水和物であ
る。パラジウム−炭素を用いた反応の場合、溶媒として
は、酢酸エチル、メチルアルコールなどのアルコール
類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸などの
有機酸類又は、これらの混合溶媒が用いられ、パラジウ
ム−炭素の使用量は、特に限定はないが、化合物（II）
１グラム当量に対し、パラジウム−炭素０.１グラム当
量用い、水素圧は１乃至５０気圧であるが、好ましくは
１乃至５気圧である。反応温度、反応時間などの反応条
件は特に限定されないが、通常室温で数時間である。ま
た、塩化スズ（II）・２水和物を用いた反応の場合、通
常溶媒としてはエチルアルコールを用い、塩化スズ（I
I）・２水和物の使用量は、化合物（II）１モルに対
し、２乃至５モル用いる。反応温度、反応時間について
は、室温から加熱還流の範囲にて数十分から数時間であ
る。次に一般式（III）で表される化合物と一般式（I
V）で表される化合物とを、塩基性条件下反応させる
と、一般式（V）で表される化合物が得られる。

【００１６】

【化５】

【００１７】［式（IV）中、Ｂはカルボニル基、又はス
ルホニル基を表し、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素などハロゲ
ン原子を表す。］

【００１８】

【化６】

【００１９】［式（V）中、Ａはカルボニル基、チオカ
ルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｂはカルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独
立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級ア
ルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を
表す。］

【００２０】この際の塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物
などが挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミンが
用いられる。上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、特に
好ましい溶媒としては、塩化メチレンが挙げられる。塩
基及び化合物（IV）の使用量は、化合物（III）１モル
に対し、塩基１乃至２モル、化合物（IV）１乃至１.２
モル用いる。反応温度は、特に限定されないが、通常冷
却下から加温下の範囲で反応が行なわれ、好ましくは、
室温であり、反応時間は数時間である。次に、一般式
（V）で表される化合物を、一般式（III）で表される化
合物の合成法と同様にニトロ基の還元を行い、一般式
（VI）で表される化合物が得られる。

【００２１】

【化７】

【００２２】［式（VI）中、Ａはカルボニル基、チオカ
ルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｂはカルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独
立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級ア
ルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を
表す。］

【００２３】上記一般式（VI）で表される化合物は再結
晶またはカラムクロマトグラフィーで精製後、メイルバ
インアリレーション（Meerwein arylation）反応を行
い、一般式（VII）で表される化合物が得られる。反応
は例えば、ＷＯ９２１８５０１号、ワイ・カワマツら、
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレタ
ン（Y.Kawamatsu,et al.,Chem.Pharm.Bull.)，３０巻，
３５８０−３６００貢，１９８２年に記載の方法に準じ
て行われる。すなわち、メイルバインアリレーション反
応は、通常アセトン、水又はメチルアルコールなどのア
ルコール類、好ましくはアセトン又はアセトンと水の混
合溶媒を用い、常法によるジアゾ化後、酸の存在下、ア
クリル酸アルキルエステル、次いで触媒量の第一銅塩と
して例えば、酸化銅（I）、臭化銅（I）などを加えるこ
とにより行われる。

【００２４】

【化８】

【００２５】［式（VII）中、Ａはカルボニル基、チオ
カルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｂはカルボニ
ル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８
の低級アルキル基を表し、Ｒ⁵はメチル基あるいはエチ
ル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素、ハ
ロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル基を表
し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表し、Ｘは塩
素、臭素などのハロゲン原子を表す。］

【００２６】次にこの化合物を脱酸剤として例えば、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの存在下、チオ尿素と
反応させ、下記一般式（VIII）で表される化合物を合成
し、さらに、これらの化合物を酸加水分解するかあるい
は必要に応じてさらに塩基性条件下、エステルの加水分
解を行い、Ａがカルボニル基、チオカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｂがカルボニル基、又はスルホニ
ル基を表し、Ｒ⁴が水素又は炭素数１乃至８の低級アル
キル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ独立に水素、
ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル基を
表し、ｍが１又は２を表し、ｎが０又は１である場合の
一般式（I）で表されるジオキソチアゾリジン誘導体が
得られる。

【００２７】

【化９】

【００２８】［式（VIII）中、Ａはカルボニル基、チオ
カルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数
１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、
それぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、ある
いは低級アルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは
０又は１を表す。］

【００２９】また、一般式（I）において、Ａがカルボ
ニル基、チオカルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｂ
がスルホニル基を表し、Ｒ⁴が水素又は炭素数１乃至８
の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ独
立に水素あるいはハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは
低級アルキル基を表し、ｍが１又は２を表し、ｎが０又
は１を表し、Ｂであるスルホニル基とメチレン鎖の芳香
環上の接合位置関係が、１,４位で表される化合物につ
いては、一般式（VI）で表される化合物と、公知の物質
［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Jo
urnal of Medicinal Chemistry），３５巻，１８５３−
１８６４貢，１９９２年］である一般式（IX）とを、塩
基性条件下反応させると一般式（X）で表される化合物
が得られる。

【００３０】

【化１０】

【００３１】

【化１１】

【００３２】［式（X）中、Ａはカルボニル基、チオカ
ルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃
至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞ
れ独立に水素あるいはハロゲノ基、アルコキシ基、ある
いは低級アルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは
０又は１を表す。］

【００３３】この際の塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物
などが挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルア
ミンが用いられる。上記の反応は、通常種々の溶媒、例
えば、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセト
ン、ジメチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行わ
れ、好ましくは、塩化メチレンが挙げられる。塩基及び
化合物（IX）の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、
塩基１乃至２モル、化合物（IX）１モル用いる。反応温
度は、特に限定されないが、通常冷却下から加温下の範
囲で反応が行なわれ、好ましくは、室温であり、反応時
間は数時間である。

【００３４】（製造法２）一般式（I）において、Ａ及
びＢがカルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴が
水素又は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくとも一つがニトロ基であり、他
者がそれぞれ独立に水素あるいはハロゲノ基、アルコキ
シ基あるいは低級アルキル基を表し、ｍが１又は２を表
し、ｎが０又は１である場合の本発明のジオキソチアゾ
リジン誘導体の製造法は以下の通りである。一般式（X
I）で表される化合物と、一般式（XII）で表される化合
物とを、塩基性条件下反応させると、一般式（XIII）で
表される化合物が得られる。この際の塩基としては炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が
挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムが用いられる。

【００３５】

【化１２】

【００３６】［式（XI）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくと
も一つがニトロ基であり、他者はそれぞれ独立に水素あ
るいはハロゲノ基、アルコキシ基あるいは低級アルキル
基を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００３７】

【化１３】

【００３８】［式（XII）中、Ｒ⁴ は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｑは塩素、臭素、ヨウ素などハ
ロゲン原子を表し、ｍは１又は２を表す。］

【００３９】

【化１４】

【００４０】［式（XIII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独
立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級ア
ルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を
表す。］

【００４１】上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われる。好
ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。塩基及び一般式（XII）で表される化合物の使用量
は、特に限定されないが、一般式（XI）で表される化合
物１モルに対し、塩基２乃至５モル、好ましくは、２.
５モル、一般式（XII）で表される化合物１乃至２モ
ル、好ましくは、１モル用いる。反応温度は６０℃にて
反応時間は数時間である。次に、一般式（XIII）で表さ
れる化合物と、一般式（XIV）で表される化合物を、縮
合反応させると一般式（XV）で表される化合物が得られ
る。

【００４２】

【化１５】

【００４３】［式（XIV）中、Ｂはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｔはｔ−ブトキシ基又はトリフル
オロアセチル基など保護基を表す。］

【００４４】

【化１６】

【００４５】［式（XV）中、Ｂはカルボニル基、又はス
ルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低級アルキ
ル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくとも一つがニトロ
基であり、他者はそれぞれ独立に水素あるいはハロゲノ
基、アルコキシ基あるいは低級アルキル基を表し、Ｔは
ｔ−ブトキシ基又はトリフルオロアセチル基など保護基
を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００４６】この際の縮合剤としては１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（ＷＳＣ）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリ
スジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン化物
（ＢＯＰ）などが挙げられ、好ましくは、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩が用いられる。上記の反応は、通常種々の溶媒、例
えば、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチ
ルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ましく
は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。縮合
剤及び一般式（XIV）で表される化合物の使用量は、特
に限定されないが、一般式（XIII）で表される化合物１
モルに対し、縮合剤１乃至２モル、好ましくは、１.２
モル、一般式（XIV）で表される化合物１乃至２モル、
好ましくは、１モル用いる。反応温度は室温にて反応時
間は数時間である。次に、一般式（XV）で表される化合
物のアミノ基部分の保護基を酸の存在下、脱保護するこ
とにより、一般式（XVI）で表される化合物が得られ
る。

【００４７】

【化１７】

【００４８】［式（XVI）中、Ｂはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低級アル
キル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくとも一つがニト
ロ基であり、他者はそれぞれ独立に水素あるいはハロゲ
ノ基、アルコキシ基あるいは低級アルキル基を表し、ｍ
は１又は２を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００４９】さらに、一般式（XVI）で表される化合物
と一般式（XIV）で表される化合物とを、上記一般式（X
V）で表される化合物の合成法と同様に縮合させると、
一般式（XVII）で表される化合物が得られる。

【００５０】

【化１８】

【００５１】［式（XVII）中、Ａ及びＢはカルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴ は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は少なくとも
一つがニトロ基であり、他者はそれぞれ独立に水素ある
いはハロゲノ基、アルコキシ基あるいは低級アルキル基
を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００５２】一般式（XVII）で表される化合物のアミノ
基部分の保護基を酸の存在下、脱保護することにより、
一般式（XVIII）で表される化合物が得られる。

【００５３】

【化１９】

【００５４】［式（XVIII）中、Ａ及びＢはカルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくとも一
つがニトロ基であり、他者はそれぞれ独立に水素あるい
はハロゲノ基、アルコキシ基あるいは低級アルキル基を
表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００５５】次に、製造法１に記した方法と同様に、メ
イルバインアリレーション（Meerwein arylation）反
応、環化反応、さらに酸加水分解するかあるいは一般式
（X）で表される化合物の合成法と同様な反応を行い、
必要に応じて塩基性条件下、エステルの加水分解を行
い、Ａ及びＢがカルボニル基、又はスルホニル基を表
し、Ｒ⁴が水素又は炭素数１乃至８の低級アルキル基を
表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくとも一つがニトロ基であ
り、他者がそれぞれ独立に水素あるいはハロゲノ基、ア
ルコキシ基あるいは低級アルキル基を表し、ｍが１又は
２を表し、ｎが０又は１である場合の一般式（I）で表
されるジオキソチアゾリジン誘導体が得られる。

【００５６】次に、製造法１で用いた、一般式（II）で
表される化合物の製造法を以下の方法１から方法４に示
す。 （方法１）一般式（II）において、Ａがカルボニル基、
あるいはスルホニル基を表し、Ｒ⁴が炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ独立
に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アル
キル基を表し、ｍが１又は２を表し、ｎが０又は１で表
される化合物の合成法は以下の通りである。一般式（X
I）で表され、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独立に
水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキ
ル基を表し、ｎは０又は１を表す化合物と、一般式（I
V）で表される化合物とを、塩基性条件下反応させる
と、一般式（XIX）で表される化合物が得られる。

【００５７】

【化２０】

【００５８】［式（XIX）中、Ｂはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独立
に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アル
キル基を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００５９】この際の塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物
などが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンが用い
られる。上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、塩化
メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチ
ルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ましく
は、塩化メチレンが挙げられる。塩基及び化合物（IV）
の使用量は、化合物（XI）１モルに対し、塩基１乃至２
モル、化合物（IV）１モル用いる。反応温度は、特に限
定されないが、通常冷却下から加温下の範囲で反応が行
なわれ、好ましくは、室温であり、反応時間は数時間で
ある。次に一般式（XIX）で表される化合物と、一般式
（XII）で表される化合物とを、塩基性条件下反応させ
ると一般式（XX）で表される化合物が得られる。

【００６０】

【化２１】

【００６１】［式（XX）中、Ａはカルボニル基、又はス
ルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低級アルキ
ル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素、ハ
ロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル基を表
し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００６２】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどの
アルカリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などが挙
げられるが、好ましくは、水素化ナトリウムが用いられ
る。また溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、ジメチルスルホキシドなどのような反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒
中で行われ、特に好ましい溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドが挙げられる。塩基及び化合物（XI
I）の使用量は、化合物（XIX）１モルに対し、塩基１乃
至２モル、化合物（XII）１乃至１.５モル用いる。反応
温度は、通常冷却下から加温下の範囲で反応が行なわ
れ、例えば塩基として水素化ナトリウムを用いた場合、
反応温度は冷却下乃至室温にて反応時間は数時間であ
る。

【００６３】（方法２）一般式（II）において、Ａがチ
オカルボニル基を表し、Ｒ⁴が炭素数１乃至８の低級ア
ルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ独立に水
素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル
基を表し、ｍが１又は２を表し、ｎが０又は１で表され
る化合物の合成法は以下の通りである。一般式（XX）で
表され、式中、Ａはカルボニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数
１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそ
れぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるい
は低級アルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０
又は１で表される化合物のカルボニル部分をチオカルボ
ニル化させることにより、一般式（XXI）で表される化
合物が得られる。この際のチオカルボニル化剤として
は、ローソン試薬（Lawasson's Reagent）、五硫化リ
ン、硫化水素などが挙げられるが、好ましくは、ローソ
ン試薬が用いられる。

【００６４】

【化２２】

【００６５】［式（XXI）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低
級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に
水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキ
ル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表
す。］

【００６６】溶媒については、通常種々の溶媒、例え
ば、トルエン、キシレン、ピリジン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などのような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行わ
れ、好ましくは、ヘキサメチルリン酸トリアミドが用い
られる。チオカルボニル化剤として、例えば、ローソン
試薬を用いた場合、一般式（XX）で表される化合物１モ
ルに対して、ローソン試薬０.５乃至１モル、好ましく
は、０.５モルであり、反応温度は、通常室温から加温
下の範囲で反応が行われ、好ましくは、１００℃であ
り、反応時間は数時間である。

【００６７】（方法３）一般式（II）において、Ａがカ
ルボニル基、あるいはスルホニル基を表し、Ｒ⁴が炭素
数１乃至８を有する低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³がそれぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ
基、あるいは低級アルキル基を表し、ｍが２を表し、ｎ
が０又は１で表される化合物の合成法は以下の通りであ
る。一般式（XI）で表される化合物と一般式（XXII）で
表される化合物とを、塩基性条件下反応させると、一般
式（XXIII）で表される化合物が得られる。この際の塩
基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムが
用いられる。

【００６８】

【化２３】

【００６９】［式（XXII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表す。］

【００７０】

【化２４】

【００７１】［式（XXIII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立
に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アル
キル基を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００７２】上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ま
しくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
塩基及び一般式（XXII）で表される化合物の使用量は、
特に限定されないが、一般式（XI）で表される化合物１
モルに対し、塩基２乃至５モル、好ましくは、５モル、
一般式（XXII）で表される化合物２乃至４モル、好まし
くは、４モル用いる。反応温度は１００℃にて反応時間
は数時間である。次に、一般式（XXIII）で表される化
合物と、一般式（IV）で表される化合物とを塩基性条件
下反応させると一般式（XXIV）で表される化合物が得ら
れる。

【００７３】

【化２５】

【００７４】［式（XXIV）中、Ｂはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低級アル
キル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素、
ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル基を
表し、ｎは０又は１を表す。］

【００７５】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどの
アルカリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などが挙
げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンが用
いられる。溶媒については、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ま
しくは、塩化メチレンが挙げられる。塩基及び一般式
（IV）で表される化合物の使用量は、一般式（XXIII）
で表される化合物１モルに対し、塩基１乃至２モル、好
ましくは、１.２モル、一般式（IV）で表される化合物
１乃至２モル、好ましくは、１モル用いる。反応温度は
通常冷却下から加温下の範囲で反応が行なわれ、好まし
くは室温であり、反応時間は数時間である。

【００７６】（方法４）一般式（II）において、Ａがカ
ルボニル基、あるいはスルホニル基を表し、Ｒ⁴が炭素
数１乃至８を有する低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³がそれぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ
基、あるいは低級アルキル基を表し、ｍ、ｎが１で表さ
れる化合物の合成法は以下の通りである。一般式（XX
V）で表される化合物と一般式（XXVI）［式（XXVI）
中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８を有する低級アルキル基を表
す。］で表される化合物とを、塩基性条件下反応させる
と一般式（XXVII）で表される化合物が得られる。

【００７７】

【化２６】

【００７８】［式（XXV）中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれ
ぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは
低級アルキル基を表し、Ｕは塩素、臭素、ヨウ素などハ
ロゲン原子を表す。］

【００７９】

【化２７】

【００８０】［式（XXVI）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８を
有する低級アルキル基を表す。］

【００８１】

【化２８】

【００８２】［式（XXVII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立
に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アル
キル基を表す。］

【００８３】この際の塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物
などが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムが用いられ
る。溶媒については、通常種々の溶媒、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチル
スルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ましく
は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。塩基
及び一般式（XXV）で表される化合物の使用量は、一般
式（XXVI）で表される化合物１モルに対し、塩基１乃至
５モル、好ましくは、４モル、一般式（XXV）で表され
る化合物１乃至２モル、好ましくは、１モル用いる。反
応温度は通常冷却下から加温下の範囲で反応が行なわ
れ、好ましくは室温であり、反応時間は数時間である。
次に、一般式（XXVII）で表される化合物と一般式（I
V）で表される化合物とを、塩基性条件下反応させると
一般式（XXVIII）で表される化合物が得られる。

【００８４】

【化２９】

【００８５】［式（XXVIII）中、Ａはカルボニル基、又
はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低級ア
ルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水
素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル
基を表す。］

【００８６】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどの
アルカリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などが挙
げられ、好ましくは、トリエチルアミンが用いられる。
溶媒については、通常種々の溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスル
ホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ましくは、塩
化メチレンが挙げられる。塩基及び一般式（IV）で表さ
れる化合物の使用量は、一般式（XXVII）で表される化
合物１モルに対し、塩基１乃至２モル、好ましくは、
１.２モル、一般式（IV）で表される化合物１乃至２モ
ル、好ましくは、１モル用いる。反応温度は通常冷却下
から加温下の範囲で反応が行なわれ、好ましくは室温で
あり、反応時間は数時間である。

【００８７】上記の方法で得られる化合物は、公知の分
離精製手段、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００８８】本発明のジオキソチアゾリジン誘導体は優
れた血糖降下作用とＡＲ阻害作用を有しており、糖尿病
合併症の予防ならびに治療において有効である。本発明
のジオキソチアゾリジン誘導体を糖尿病合併症の予防な
らびに治療を目的としてヒトに投与する場合はこれを内
用、外用または局所投与に適した有機または無機の補助
成分と共に固形製剤、半固形製剤または液状製剤とし
て、経口的あるいは非経口的に投与可能である。その投
与形態としては、経口製剤として錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、非経口製剤と
して座剤、注射剤、点滴剤、外用剤などとすることがで
きる。

【００８９】投与量は症状の程度、患者の年令、疾病の
進度などによって著しく異なるが、通常一日あたり０.
０１mg/kg乃至２００mg/kg、好ましくは０.０５mg/kg
乃至５０mg/kg、より好ましくは０.１乃至１０mg/kgの
割合で、一日一乃至数回に分けて投与することができ
る。

【００９０】製剤化にあたっては通常の製剤担体を用
い、当該技術分野における常法によってこれをなすこと
ができる。即ち、経口的固形製剤を製造する場合は、主
薬に賦形剤および必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法に従
い錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、被覆製剤などとす
る。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素、などが用いられる。結合剤としては、例えばポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、
ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、
ポリビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤として
は、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられる。滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が用いられる。着色剤としては医薬品への添加が許可さ
れているものが用いられる。矯味剤、矯臭剤としては、
例えばココア末、ハッカ油、ハッカ脳、龍脳、芳香酸、
桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤に、糖
衣、ゼラチン衣、その他必要に応じて適宜コーティング
を施すことはなんら差しつかえない。注射剤を調整する
場合には必要に応じて主薬にpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し常法により、皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。

【００９１】

【実施例】以下、実施例をもって本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものでは
ない。なお、実施例において化合物の同定は、ＮＭＲス
ペクトル（Ｖａｒｉａｎ・Ｕｎｉｔｙ４００ＮＭＲ、Ｊ
ＥＯＬ・ＪＮＭ−ＥＸ９０、ＨＩＴＡＣＨＩ・Ｒ−１２
００ＮＭＲ、ＪＥＯＬ・ＪＮＭ−ＰＭＸ６０）、ＩＲス
ペクトル（日本分光工業株式会社・ＩＲ−８１０）、Ｍ
ＡＳＳスペクトル（ＪＥＯＬ・ＪＭＳ−ＡＸ５００Ｈ）
により行った。

【００９２】（実施例１）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリ
シンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）グリシンエチルエステル（１.４
０ｇ、３.４２mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液に
０℃にて［４−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロリド（１.１５
ｇ、３.７６mmol）を加え、室温にて一夜攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコール
＝１００：１）に付し、目的とするＮ−（４−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエチルエス
テル（無色アモルファス、０.８０ｇ、収率３４％）を
得た。この化合物（XXIX）の構造式と物性値を以下に示
す。

【００９３】

【化３０】

【００９４】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＣＤ₃Ｏ
Ｄ，ＴＭＳ）；δ（ppm） １.２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.０Hz）、３.０８〜３.９０（２Ｈ，ｍ）、４.２５
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.０Hz）、４.８８（２Ｈ，ｓ）、
５.２８（２Ｈ，ｓ）、６.７０〜８.３０（１１Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）；ν（ｃｍ^-1） ３３５０、３２５
０、１７５０、１７１０、１７００、１６１０、１３１
０、１１６０

【００９５】（実施例２）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリ
シンの合成 実施例１で得られた、Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスル
ホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）グリシンエチルエステル（０.７６
ｇ、１.１２mmol）のテトラヒドロフラン（６ml）、メ
チルアルコール（６ml）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム
（３.５ml）水溶液を加え、室温にて２時間攪拌した。
反応液を氷冷下、２Ｎ塩酸にてｐＨを１とした後、クロ
ロホルム−メチルアルコール（３０：１）で抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコ
ール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−（４−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシン（無色アモ
ルファス、０．５０ｇ、収率６９％）を得た。この化合
物（XXX）の構造式と物性値を以下に示す。

【００９６】

【化３１】

【００９７】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ）；δ（ｐｐｍ） ３．２０〜３．
３７（２Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．９２（１Ｈ，ｍ，ｃ
ｉｓ）、３．９４〜４．２０（１Ｈ，ｍ，ｔｒａｎ
ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｓ，ｃｉｓ）、４．５６（１
Ｈ，ｓ，ｔｒａｎｓ）、４．６６〜４．８７（１Ｈ，
ｍ）、７．０８〜７．７３（１１Ｈ，ｍ）、９．６０〜
９．８０（１Ｈ，ｂｒ）、１１．３０（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５２５、３２０
０、１７５０、１６９０、１６２０、１６００、１３３
０、１１５０

【００９８】（実施例３）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリ
シンエチルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）グリシンエチルエステルを用い
て、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−（３
−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエ
チルエステルを得た。 この化合物（XXXI）の構造式と
物性値を以下に示す。

【００９９】

【化３２】

【０１００】ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭ
Ｓ）；δ（ppm） １.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Hz，
ｃｉｓ）、１.２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Hz，ｔｒａｎ
ｓ）、３.１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.３，１３.７Hz）、
３.４３〜３.５２（２Ｈ，ｍ）、３.７５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５.２Hz，ｃｉｓ）、３.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５.２Ｈｚ，ｃｉｓ）、３.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.
２Hz，ｔｒａｎｓ）、４.１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.４H
z，ｔｒａｎｓ）、４.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.２H
z，ｔｒａｎｓ）、４.１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.８Ｈ
ｚ，ｃｉｓ）、４.４５（２Ｈ，ｓ，ｃｉｓ）、４.５２
（２Ｈ，ｍ）、４.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Hz，ｔ
ｒａｎｓ）、４.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Hz，ｔｒ
ａｎｓ）、６.６６〜７.６４（２２Ｈ，ｍ）、１０.０
〜１０.４（２Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）；ν（ｃｍ^-1） ３６５０、３３４
０、１７４０、１７００、１６２０、１６００、１３３
０、１１６０

【０１０１】（実施例４）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリ
シンの合成 実施例３で得られた、Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスル
ホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）グリシンエチルエステルを用いて、実
施例２と同様の方法により、目的とするＮ−（３−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンを得た。こ
の化合物（XXXII）の構造式と物性値を以下に示す。

【０１０２】

【化３３】

【０１０３】ＮＭＲ（４００MHz，Ａｃｅｔｏｎｅ−
ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.２３〜３.３２（１Ｈ，
ｍ）、３.４４〜３.５３（１Ｈ，ｍ）、３.９９（１
Ｈ，ｓ，ｃｉｓ）、４.１５（１Ｈ，ｓ，ｃｉｓ）、４.
５４（１Ｈ，ｓ，ｔｒａｎｓ）、４.７７（１Ｈ，ｓ，
ｔｒａｎｓ）、４.７８〜４.８４（１Ｈ，ｍ）、７.１
５〜７.１８（１Ｈ，ｍ）、７.２２〜７.５４（８Ｈ，
ｍ）、７.６６〜７.７８（２Ｈ，ｍ）、９.１２（１
Ｈ，ｓ）、１０.５０〜１０.８２（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３２０
０、３０５０、１７５０、１７３０、１６９０、１６３
０、１６００、１３３０、１１５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；６５０（Ｍ⁺）、６５２（Ｍ⁺＋２）

【０１０４】（実施例５）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステルを用い
て、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−（４
−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルを得た。この化合物（XXXIII）の構造式と
物性値を以下に示す。

【０１０５】

【化３４】

【０１０６】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Hz）、３.０
６〜３.６１（２Ｈ，ｍ）、４.２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.０Hz）、４.３５〜４.７４（３Ｈ，ｍ）、６.７１〜
７.８５（１１Ｈ，ｍ）、９.５０〜９.９２（１Ｈ，ｂ
ｒ）

【０１０７】（実施例６）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンの合成 実施例５で得られた、Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスル
ホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンエチルエステルを用いて、実
施例２と同様の方法により、目的とするＮ−（４−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンを得た。こ
の化合物（XXXIV）の構造式と物性値を以下に示す。

【０１０８】

【化３５】

【０１０９】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ−
ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.００〜３.７５（２Ｈ，
ｍ）、４.３４（２Ｈ，ｓ）、４.６２〜５.００（１
Ｈ，ｍ）、６.７３〜８.２７（１１Ｈ，ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３２０
０、３１５０、１７５０、１７１０、１７００、１６４
０、１３１０、１１６０

【０１１０】（実施例７）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンエチルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステルを用い
て、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−（３
−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルを得た。この化合物（XXXV）の構造式と物
性値を以下に示す。

【０１１１】

【化３６】

【０１１２】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Hz）、２.９
２〜３.７５（２Ｈ，ｍ）、４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.０Hz）、４.３２〜４.７０（３Ｈ，ｍ）、６.７８〜
７.８３（１１Ｈ，ｍ）

【０１１３】（実施例８）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンの合成 実施例７で得られた、Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスル
ホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンエチルエステルを用いて、実
施例２と同様の方法により、目的とするＮ−（３−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンを得た。こ
の化合物（XXXVI）の構造式と物性値を以下に示す。

【０１１４】

【化３７】

【０１１５】ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ
−ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９.０，１４.０Hz）、３.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２.０，１４.０Hz）、４.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.
０，９.０Hz）、６.９５〜７.７０（１１Ｈ，ｍ）、９.
７５（１Ｈ，ｓ）、１１.６８（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３２０
０、３０５０、１７５０、１６９０、１６８０、１６４
０、１３２０、１１５５ ＭＳ（ｍ／ｅ）；６３６（Ｍ⁺）、６３８（Ｍ⁺＋２）

【０１１６】（実施例９）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β
−アラニンエチルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステルを
用いて、実施例１と同様の方法により、目的とするＮ−
（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）
−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−ア
ラニンエチルエステルを得た。この化合物（XXXVII）の
構造式と物性値を以下に示す。

【０１１７】

【化３８】

【０１１８】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Hz）、２.２
５〜２.８５（２Ｈ，ｍ）、３.１０〜３．５５（２Ｈ，
ｍ）、３.９０〜４.２０（４Ｈ，ｍ）、４.５０〜４.６
０（１Ｈ，ｍ）、６.６３〜７.５７（１１Ｈ，ｍ）、
９．８５（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）；ν（ｃｍ^-1） ３３００、３１７
５、１７５０、１７２０、１７００、１６３０、１３２
０、１１６０

【０１１９】（実施例１０）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β
−アラニンの合成 実施例９で得られた、Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスル
ホンアミド｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステルを用い
て、実施例２と同様の方法により、目的とするＮ−（３
−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラ
ニンを得た。この化合物（XXXVIII）の構造式と物性値
を以下に示す。

【０１２０】

【化３９】

【０１２１】ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭ
Ｓ）；δ（ppm） ２.６０〜２.５４（２Ｈ，ｍ）、３.
２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.２，１４.１Hz）、３.４５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，１４.１Hz）、３.８０〜４.
１０（２Ｈ，ｂｒ）、４.９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，９.２Hz）、６.８０〜７.６６（１１Ｈ，ｍ）、１
０.３０（１Ｈ，ｓ）、１２.００〜１２.４０（２Ｈ，
ｂｒ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３１５
０、３０５０、１７５０、１７００、１６５０、１６４
０、１３３０、１１６０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；６５０（Ｍ⁺）、６５２（Ｍ⁺＋２）

【０１２２】（実施例１１）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝フェニル
チオキソメチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）グリシンエチルエステルの合成 （１） Ｎ−（４−ニトロフェニルチオキソメチル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（６.０
０ｇ、１４.１mmol）のヘキサメチルリン酸トリアミド
（ＨＭＰＡ，１６ml）溶液にローソン試薬（Lawasson's
Reagent，２.９０ｇ、７.１７mmol）を加え、１００℃
にて８時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、エーテルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に付し、目的とす
るＮ−（４−ニトロフェニルチオキソメチル）−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチル
エステル（黄色結晶、３.４０ｇ、収率５５％）を得
た。

【０１２３】（２） Ｎ−（４−アミノフェニルチオキ
ソメチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−ニトロフェニルチオキソメチル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエス
テル（３.４０ｇ、７.７１mmol）のエチルアルコール
（１０ml）溶液に０℃にて塩化第二スズ・２水和物
（７.００ｇ、３１.０mmol）のエチルアルコール（１０
ml）溶液を加え、加熱還流にて４５分攪拌した。反応液
を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウムにてｐＨ８とした
後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）に付し、目的
とするＮ−（４−アミノフェニルチオキソメチル）−Ｎ
−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチ
ルエステル（黄色油状物、３.１０ｇ、収率９８％）を
得た。

【０１２４】（３） Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスル
ホンアミド｝フェニルチオキソメチル）−Ｎ−（４−ブ
ロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル
の合成 Ｎ−（４−アミノフェニルチオキソメチル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエス
テルを用いて、実施例１の方法により、目的とするＮ−
（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝フェニルチオ
キソメチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）グリシンエチルエステルを得た。この化合物（XXXI
X）の構造式と物性値を以下に示す。

【０１２５】

【化４０】

【０１２６】ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ
−ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） １.２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７.０Hz）、３.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.２，１４.
１Hz）、３.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.２，１４.１H
z）、４.２３（２Ｈ，ｓ）、４.５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.０Hz）、５.３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.２，９.２H
z）、６.８５〜７.７８（１１Ｈ，ｍ）、１０.００（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）；ν（ｃｍ^-1） ３３７０、３２５
０、１７５０、１７４０、１７００、１６００、１３２
０、１２２０、１１６０

【０１２７】（実施例１２）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝フェニル
チオキソメチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）グリシンの合成 実施例１１、反応（３）で得られた、Ｎ−（４−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝フェニルチオキソメチ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンエチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法に
より、目的とするＮ−（４−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド｝フェニルチオキソメチル）−Ｎ−（４−ブロモ
−２−フルオロフェニル）グリシンを得た。この化合物
（XXXX）の構造式と物性値を以下に示す。

【０１２８】

【化４１】

【０１２９】ＮＭＲ（４００MHz，Ａｃｅｔｏｎｅ−
ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.２，１４.１Hz）、３.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
２，１４.１Hz）、４.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.３H
z）、４.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.２，９.２Hz）、
５.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.３Hz）、７.００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz）、７.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.
６Hz）、７.２８〜７.４１（３Ｈ，ｍ）、７.４８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz）、７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.
２Hz）、９.０６（１Ｈ，ｓ）、１０.６６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３１７
５、１７５０、１６９５、１６００、１３２０、１２１
０、１１５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；６５２（Ｍ⁺）、６５４（Ｍ⁺＋２）

【０１３０】（実施例１３）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステル及びＮ−（４−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイルアミ
ノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）グリシンの合成 （１） Ｎ−［４−（４−ニトロベンゾイルアミノ）ベ
ンゾイル］−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（２.３
５ｇ、５.９５mmol）の塩化メチレン（１７ml）溶液に
０℃にてトリエチルアミン（０.９９ml、７.１０mmol）
を加え、さらに、４−ニトロベンゾイルクロリド（１.
１０ｇ、５.９３mmol）を加え、室温にて６時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）に付し、目的とするＮ−［４−（４−ニトロベ
ンゾイルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（無色結
晶、２.８９ｇ、収率８９％）を得た。

【０１３１】（２） Ｎ−［４−（４−アミノベンゾイ
ルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ブロモ−２−フル
オロフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−［４−（４−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンエチルエステル（２.８８ｇ、５.２９mmol）のエチ
ルアルコール（１５ml）溶液に０℃にて塩化第二スズ・
２水和物（５.７３ｇ、２５.４mmol）のエチルアルコー
ル（１０ml）溶液を加え、加熱還流にて２時間攪拌し
た。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウムにてｐＨ
８とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１
００：１）に付し、目的とするＮ−［４−（４−アミノ
ベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ブロモ−
２−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（無色
結晶、２.６０ｇ、収率９６％）を得た。

【０１３２】（３） Ｎ−（４−｛４−［（２−ブロモ
−２−エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイルアミ
ノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−［４−（４−アミノベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンエチルエステル（２.６０ｇ、５.５０mmol）のアセ
トン（１０ml）、水（２ml）溶液を５℃以下に保ちなが
ら、４７％臭化水素酸（２.０６ml、１７.８mmol）を加
え、さらに、亜硝酸ナトリウム（０.３８ｇ、５.５１mm
ol）水溶液（５ml）を滴下した。反応液を０.５時間攪
拌した後、アクリル酸エチル（３.２９ml、３０.４mmo
l）を加え、４０℃に加温した後に酸化第一銅（０.０７
ｇ、０.４９mmol）を加え、０.５時間攪拌した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１
００：１）に付し、目的とするＮ−（４−｛４−［（２
−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイ
ルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フル
オロフェニル）グリシンエチルエステル（無色アモルフ
ァス、３.３０ｇ、収率９６％）を得た。

【０１３３】（４） Ｎ−（４−｛４−［（２−イミノ
チアゾリジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイ
ルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フル
オロフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボ
ニル）エチル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチル
エステル（３.２５ｇ、４.７９mmol）のエチルアルコー
ル（６０ml）溶液にチオ尿素（０.４０ｇ、５.２５mmo
l）及び無水酢酸ナトリウム（０.４３ｇ、５.２４mmo
l）を加え、加熱還流にて９時間攪拌した。反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られる残渣を、シリカカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：
１）に付し、目的とするＮ−（４−｛４−［（２−イミ
ノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾ
イルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンエチルエステル（無色アモル
ファス、２.１３ｇ、収率７１％）を得た。

【０１３４】（５） Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイルア
ミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル）グリシンエチルエステル及びＮ−（４−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロ
モ−２−フルオロフェニル）グリシンの合成 Ｎ−（４−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オ
ン−５−イル）メチル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンエチルエステル（２.１０ｇ、３.３５mmol）の２Ｎ
塩酸（３５ml）溶液を加熱還流にて２時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコール
＝１００：１）に付し、Ｎ−（４−｛４−［（２,４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル
アミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）グリシンエチルエステル（無色アモルファ
ス、０.０５ｇ、収率２.４％）及びＮ−（４−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロ
モ−２−フルオロフェニル）グリシン（無色アモルファ
ス、１.０５ｇ、収率５２％）を得た。これら化合物（X
XXXI）及び（XXXXII）の構造式と物性値を以下に示す。

【０１３５】

【化４２】

【０１３６】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＣＤ₃Ｏ
Ｄ，ＴＭＳ）；δ（ppm） １.２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.０Hz）、２.９０〜３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.２０
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.０Hz）、４.３０〜４.７０（３
Ｈ，ｍ）、６.９３〜８.０４（１１Ｈ，ｍ）

【０１３７】

【化４３】

【０１３８】ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ
−ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.２５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９.０，１４.０Hz）、３.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.０，１４.０Hz）、４.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，９.０Hz）、７.１０〜７.９０（１１Ｈ，ｍ）、９.
６５（１Ｈ，ｓ）、１１.７０（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３３２
５、３１７５、１７５０、１６９０、１６８０、１６６
０、１６４０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；６００（Ｍ⁺）、６０２（Ｍ⁺＋２）

【０１３９】（実施例１４）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステル及びＮ−（３−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイルアミ
ノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）グリシンの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステルを用い
て、実施例１３、（１）〜（５）と同様の方法により、
目的とするＮ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイルアミノ｝ベン
ゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
グリシンエチルエステル及びＮ−（３−｛４−［（２,
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾ
イルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンを得た。これら化合物（XXXX
III）及び（XXXXIV）の構造式と物性値を以下に示す。

【０１４０】

【化４４】

【０１４１】ＮＭＲ（９０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Hz）、３.０
０〜３.７０（２Ｈ，ｍ）、４.１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.０Hz）、４.３１〜４.６５（３Ｈ，ｍ）、６.８３〜
８.５５（１１Ｈ，ｍ）、９.４３（１Ｈ，ｓ）

【０１４２】

【化４５】

【０１４３】ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ
−ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.２３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９.０，１４.０Hz）、３.５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２.０，１４.０Hz）、４.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.
０，９.０Hz）、６.９０〜８.０５（１１Ｈ，ｍ）、９.
８０（１Ｈ，ｓ）、１１.６３〜１２.００（１Ｈ，ｂ
ｒ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３５２５、３１０
０、１７４０、１６９０、１６８０、１６５０、１６０
０

【０１４４】（実施例１５）Ｎ−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイル）−
Ｎ−フェニルグリシンの合成 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−フェニルグリシン
エチルエステルを用いて、実施例１３、（１）〜（５）
と同様の方法により、目的とするＮ−（４−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾイル）−Ｎ−フェニルグ
リシンを得た。この化合物（XXXXV）の構造式と物性値
を以下に示す。

【０１４５】

【化４６】

【０１４６】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ−
ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.６２〜３.６２（２Ｈ，
ｍ）、４.４９（２Ｈ，ｓ）、４.４９〜４.６９（１
Ｈ，ｍ）、６.８５〜７.９０（１３Ｈ，ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；ν（ｃｍ^-1） ３６００、３４７
０、３１５０、１７４０、１６９５、１６８０、１６５
０、１６１０

【０１４７】（試験例）次に、本発明のジオキソチアゾ
リジン誘導体の有効性を示す薬理試験の結果について説
明する。なお、ここに例示しない本発明のジオキソチア
ゾリジン誘導体についても同様の効果が認められた。

【０１４８】（１）血糖降下作用 実験には、１３〜２０週齢のＫＫ／Ｔａ Ｊｃｌ雄性マ
ウスを１群４〜５匹として用いた。試験開始３日前に眼
窩静脈叢よりヘパリン採血（３０μl）し、グルコース
オキシダーゼ法にて血糖値を求めた。血糖値が３５０〜
４００mg/dl以上の個体を選び、各群の平均血糖値が等
しくなるように群分けした。各マウスは個別ケージに入
れ、本発明のジオキソチアゾリジン誘導体を１００mg/k
gの用量で１日２回経口投与した。４日目投与３時間後
に採血を行い、溶媒対照群の血糖値を１００として、こ
れに対する血糖降下率（下記数１に示す）を求めた。結
果を表１に示す。

【０１４９】

【数１】

【０１５０】（２）アルドースリダクターゼ阻害活性
（ＡＲＩ活性） ５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体からハイマン
（Hayman）らの方法［ジャーナル オブ バイオロジカ
ル ケミストリ−（J.Biol.Chem.），２４０，８７７−
８８２（１９６５）］に準じアルドースリダクターゼを
調整した。アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフ
ラン（Dufrane）らの方法［バイオケミカル メディシ
ン（Biochem.Med.），３２，９９−１０５（１９８
４）］により行った。即ち１００mM硫酸リチウム、０.
０３mMＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミド アデニン
ジヌクレオチド ホスフェート）及び基質として０.１m
M ＤＬ−グリセロアルデヒドを含むように調整した１
３５mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）４００μｌに上記アルドースリダクターゼ５０μl
および各種濃度の本発明のジオキソチアゾリジン誘導体
（エタノールに溶解）５０μlを加え、３０℃にて３０
分間反応させた。

【０１５１】次に、０.５Ｎ塩酸０.１５mlを加えて反応
を停止させ、１０mMイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム０.５mlを添加することにより、前記反応によっ
て生じたＮＡＤＰ（ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフェート）を蛍光物質に変換して、６０
分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温でＭ
ＴＰ−１００Ｆコロナマイクロプレートリーダ（コロナ
電気株式会社）をもちいて励起波長３６０nm，蛍光波長
４６０nmの条件で測定した。また検体を加える代わりに
エタノールを加える以外は上記と同様に反応させて測定
した蛍光強度をコントロール値とした。検体のアルドー
スリダクターゼ阻害活性は蛍光強度の減少よりアルドー
スリダクターゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度
（５０％阻害濃度；ＩＣ₅₀）として求めた。結果を表１
に示す。

【０１５２】

【表１】

【０１５３】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のジオキソチアゾリジン誘導体ＬＤ₅₀値はいずれ
も３００mg/kg以上であり、高い安全性が確認された。

【０１５４】

【発明の効果】本発明の一般式（I）で表される新規ジ
オキソチアゾリジン誘導体は、血糖降下作用及びアルド
ースリダクターゼ阻害作用を併せ持ち、これを含有する
医薬組成物は、例えば、白内障、神経症、網膜症、腎障
害などの糖尿病における各種合併症の予防及び治療的処
置のための薬剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（I）で表されるジオキソチアゾリ
   ジン誘導体。 【化１】 ［式（I）中、Ａはカルボニル基、チオカルボニル基又
   はスルホニル基を表し、Ｂはカルボニル基、又はスルホ
   ニル基を表し、Ｒ⁴は水素又は炭素数１乃至８の低級ア
   ルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素
   あるいはハロゲノ基、アルコキシ基、ニトロ基あるいは
   低級アルキル基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又
   は１を表す。］
2. 【請求項２】請求項１記載のジオキソチアゾリジン誘導
   体を含有する医薬組成物。