JP2012510515A - ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは真核生物におけるエネルギー貯蔵の主要形態である。哺乳類において、これらの化合物は、主に三つの組織、小腸、肝臓及び脂肪細胞で合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、食物脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の集積及び脂肪組織での貯蔵の主要な機能を担っている(Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 参照)。
本発明はDGAT阻害剤に関するものである。好ましい実施態様においては、本発明は式(I):
本発明の好ましい実施態様においては、式(I):
[式中、
Xは酸素、硫黄又は窒素であり、
Yは炭素又は窒素であり、
Zは炭素又は窒素であり、
R1は低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ、低級アルキルアルコキシ又は水素であり、
R2、R2’は互いに独立してハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアルコキシ、ベンジルオキシ又は水素であり、
R3は水素又は低級アルキルであり、Xが酸素又は硫黄である場合、R3は存在せず、
Qはピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、N−低級アルコキシ低級アルキル−N−低級アルキル−アミノ、N−シクロ低級アルキル−N−低級アルキル−アミノ、N−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸低級アルキルアミド、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−低級アルカン酸、ピペリジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−1−イル−2−オキソ−低級アルキル−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−低級アルキル酸、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−2−オキソ−エチル−3−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−2−シクロヘキシル−酪酸、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−4−安息香酸、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル−アセチル−ピペラジン−1−イル又はピペラジン−1−イル−4−安息香酸である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
略語の一覧
DGAT ジアシルグリセロール:アシルCoA O−アシルトランスフェラーゼ
THF テトラヒドロフラン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DCM ジクロロメタン
DME ジメトキシエタン
MeOH メタノール
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
NaOH 水酸化ナトリウム
TFA トリフルオロ酢酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
X−PHOS (2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル−2−イル)ジシクロヘキシルホスフィン
PyBroP ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
EDCI 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
BOC ブトキシカルボニル
食塩水 飽和塩化ナトリウム水溶液
DAG 1,2−ジオレオイル−sn−グリセロール
TLC 薄層クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
APCI−MS エレクトロスプレー質量分析
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
NMR 核磁気共鳴分光法
HRMS 高分解能質量分析
LRMS 低分解能質量分析
RT 室温又は周囲温度
4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
この化合物の調製は文献に記載の方法に従って実施した(Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 14, 627, 1979)。簡潔に述べると、ナトリウム(2.0g、87mmol)及びエタノール(350mL)の混合物を溶液が均一になるまで室温で撹拌した(1.0時間)。2,3−ジクロロベンズアルデヒド(3.90g、22.3mmol)及びアジド酢酸エチル(11.2g、86.9mmol)の混合物を50mLのエタノールで希釈し、0℃でナトリウムエトキシド溶液にゆっくり添加した(30分間)。反応物を室温に温め、さらに撹拌した(2.0時間)。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(300mL)で急冷(quenched)し、水溶液をEtOAc(150mLで2回)で抽出した。次に、有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、中間体2−アジド−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルを白色の粗固体として得た(1.55g、収率25%)。粗中間体を30mLのキシレンで希釈し、2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、25mLのヘキサンを添加して、白色の沈殿物を得た。固体を濾過、乾燥させて、生成物4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た(0.75g、収率54%)。LRMS 計算値 C11H9Cl2NO2 (m/e) 257, 計測値 256 (M-H)
4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを中間体2−アジド−3−(2−メチル−フェニル)−アクリル酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO2 計算値 (m/e) 203, 計測値 202 (M-H)
4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを中間体2−アジド−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H10F3NO2 計算値 (m/e) 257, 計測値 256 (M-H)
4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(207mg、0.80mmol)のDMF(2mL)混合物に、NaH(41.2mg、60%鉱油分散物、1.03mmol)の懸濁液をDMF(5mL)に滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、その後1mLのDMFで希釈したヨウ化エチル(156mg、1.0mmol)を室温で滴下して、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム(100mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。EtOAc/ヘキサンを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを得た(160mg、収率70%)。4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(160mg、0.56mmol)を10mLのメタノール及び4mLの1N NaOHで希釈し、密封容器に入れた。反応混合物を120℃で25分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を150mLのEtOAcで希釈し、100mLの1N HCl、食塩水(50mL)で洗浄して、乾燥させた。溶媒を除去して、生成物4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸を白色の固体として得た(120mg、収率84%)。LCMS C11H9Cl2NO2 計算値 (m/e) 257, 計測値 256 (M-H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸を5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LRMS として C11H10 ClNO2 計算値 (m/e) 223, 計測値 222 (M-H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸を4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO2 計算値 (m/e) 203, 計測値 204 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸を4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H10 F3NO2 計算値 (m/e) 257. 計測値 256 (M-H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO3 計算値 (m/e) 219, 計測値 220 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C13H15NO4 計算値 (m/e) 249, 計測値 250 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO3 計算値 (m/e) 219, 計測値 220 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸を5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C18H17NO3 計算値 (m/e) 295, 計測値 296 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H10 F3NO3 計算値 (m/e) 273, 計測値 274 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C13H15NO4 計算値 (m/e) 249, 計測値 250 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−プロピル−1H−インドール−2−カルボン酸を1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び1−ヨードプロパンから調製した。LCMS C12H13NO2 計算値 (m/e) 203, 計測値 204 (M+H)
4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C13H15NO4 計算値 (m/e) 249, 計測値 250 (M+H)
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3.40mmol)のDMF(2mL)混合物を、NaH(100mg、4.0mmol)のDMF(5mL)懸濁液に滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。1mLのDMFで希釈したヨウ化エチル(624mg、4.0mmol)を室温で滴下し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、100mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水(50mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、粗4−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを得た(1.15g)。この物質を30mLのエタノールで希釈し、100mgの10%Pd/Cを添加した。混合物をParrシェーカーに載せ、50psiで3時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、1−エチル−4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た(0.730g、収率92%)。LCMS C13H15NO3 計算値 (m/e) 233, 計測値 234 (M+H)
1−エチル−4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.43mmol)及びNaH(13mg、0.52mmol)の混合物をDMF(3mL)中、10分間撹拌した。1mLのDMFで希釈したヨウ化エチル(80mg、0.52mmol)を添加し密封容器に入れた。反応混合物を15分かけてマイクロ波で120℃に加熱した。反応混合物を100mLのEtOAcに溶かし、100mLの0.1N塩酸、食塩水(50mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、生成物4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物として得た(112mg、収率100%)。この物質を2mLのメタノール及び2mLの1N NaOHで希釈し、密封容器に入れた。反応混合物を15分かけてマイクロ波で120℃に加熱した。反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、50mLの1N HCl、50mLの食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸を白色の固体として得た(100mg、収率100%)。LCMS C13H15NO3 計算値 (m/e) 233, 計測値 234 (M+H)
4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を1−エチル−4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び1−ブロモ−2−メチル−プロパンから調製した。LCMS C15H19NO3 計算値 (m/e) 261, 計測値 262 (M+H)
4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸を1−エチル−4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル及び1−ヨードプロパンから調製した。LCMS C14H17NO3 計算値 (m/e) 247, 計測値 248 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(98mg、0.462mmol)、CH2Cl2(5mL)及び触媒量のDMFの混合物をAr下で撹拌し、オキサリルクロリド(2Mジクロロメタン溶液、600μL、1.20mmol)を混合物に5分かけて滴下した。混合物を室温で1.0時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度濃縮乾固した。白黄色の固体を5mLのCH2Cl2に再溶解し、Ar下、4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(134mg、0.462mmol)及びジクロロメタン(5mL)中のトリエチルアミン(102μL、1.0mmol)の溶液に滴下した。反応物を室温で0.5時間撹拌し、濃縮した後、残渣を50mLのEtOAcに溶かし、50mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。EtOAc溶媒を除去して、生成物をジエチルエーテル及びヘキサン(1:1比)で粉状にした後、濾過して、生成物4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡緑色の固体として得た(80mg、収率38%)。LCMS C23H25ClN4O3S 計算値 (m/e) 472, 計測値 471 (M-H)
15mLのジクロロメタン中の4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.16mmol)及びTFA(5mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を100mLのEtOAcに溶かし、100mLの1N NaOH、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル及びヘキサン(1:1比)で粉状にした後、濾過して、生成物4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドをオフホワイトの固体として得た(50mg、収率85%)。LCMS C18H17ClN4OS 計算値 (m/e) 372, 計測値 373 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C18H17BrN4OS 計算値 (m/e) 416, 計測値 417 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(440mg、1.71mmol)、CH2Cl2(10mL)及び触媒量のDMFの混合物をAr下で撹拌し、オキサリルクロリド(2.0mL、4.0mmol塩化メチレン中に2M)を混合物に5分かけて添加した。混合物を室温で1.0時間撹拌し、反応物を濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度乾固するために蒸発させた。白黄色の固体を5mLの塩化メチレンに再溶解し、Ar下、4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(475mg、1.71mmol)及び5mLの塩化メチレン中のトリエチルアミン(204mg、2.0mmol)の溶液に滴下した。混合物をまず室温で0.5時間撹拌し、次に濃縮して、残渣を50mLの酢酸エチルに溶かして、50mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/EtOAc)、所望の4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た(750mg、収率85%)。LCMS C26H30Cl2N4O3 計算値 (m/e) 516, 計測値 517 (M+H)
15mLの塩化メチレン中の4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(750mg、1.45mmol)及びジオキサン中の4M塩化水素(2mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去して、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド塩酸塩をオフホワイトの固体として得た(700mg、収率99%)。LCMS C21H22Cl2N4O 計算値 (m/e) 416, 計測値 417 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C21H25N5O2 計算値 (m/e) 379, 計測値 380 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C21H22F3N5O 計算値 (m/e) 417, 計測値 418 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、1−エチル−4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C22H27 N5O3 計算値 (m/e) 409, 計測値 410 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C22H27 N5O3 計算値 (m/e) 409, 計測値 410 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C22H27N5O2 計算値 (m/e) 393, 計測値 394 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C23H29N5O2 計算値 (m/e) 407, 計測値 408 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C24H31N5O2 計算値 (m/e) 421, 計測値 422 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C20H22Cl N5O 計算値 (m/e) 383, 計測値 384 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドを、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C20H21Cl2N5O 計算値 (m/e) 417, 計測値 418 (M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミドを、4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C20H19ClN2OS 計算値 (m/e) 370, 計測値 371(M+H)
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製に用いた方法と同様にして、4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミドを、4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C19H18ClN3OS 計算値 (m/e) 371, 計測値 372 (M+H)
THF(100mL)中の(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5g、26.88mmol)及び2−クロロ−5−ニトロピリジン(4.26g、26.88mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.42g、53.76mmol)を添加した。混合物を72時間還流した。混合物を濾過し濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。油状の残渣をエーテル(50mL)で希釈し、清澄な溶液を得てこれを室温で48時間保持した。結晶物質を濾過して、(S)−3−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(6.66g、収率80.5%)。LCMS C14H20N4O4 計算値 (m/e) 308, 計測値 307(M-H)
ジクロロメタン100mL中の(S)−5−ニトロピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル−アミン塩酸塩(870mg、3.09mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.07g、10.59mmol)及びN−tert−ブチルイソシアネート(315mg、3.09mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び濃塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル及び石油エーテルで粉状にして、(S)−3−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルアミドを黄色の固体として得た(0.75g、79%)。LCMS C14H21N5O3 計算値 (m/e) 307, 計測値 306 (M-H)
脱水THF(100mL)中、4−フルオロニトロベンゼン(2.82g、20mmol)を(S)−3−ヒドロキシ−N−Boc−ピロリジン(3.74g、20mmol)と混合した。0℃で、水素化ナトリウム(1.69g、60%鉱油分散物、2.20当量)を添加した。混合物を0℃で60分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル及び0.2N塩酸で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル及びヘキサン(5%〜60%酢酸エチル)を用いて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(S)−3−(4−ニトロ−フェニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.33g、収率70.3%)を結晶物質として得た。
実施例1
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
この化合物を中間体の調製の部で記載したように、4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C23H25 ClN4O3 S 計算値 (m/e) 472, 計測値 471 (M-H)
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド(50mg、0.13mmol)、CH2Cl2(5mL)及びTEA(40mg、0.39mmol)の混合物を室温で撹拌した。2,2−ジメチルコハク酸無水物(36mg、0.28mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温で0.5時間撹拌し濃縮して、残渣を50mLのEtOAcに溶かした後、50mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、生成物をジエチルエーテル及びヘキサンで粉状にした後、濾過して、生成物4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を得た(58mg、収率89%)。LCMS C24H25 ClN4O4S 計算値 (m/e) 500, 計測値 499 (M-H)
4−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C23H25 BrN4O3S 計算値 (m/e) 516, 計測値 517 (M+H)
4−(4−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C24H25BrN4O4S 計算値 (m/e) 544, 計測値 543 (M-H)
4−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4−エトキシ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C27H35N5O4 計算値 (m/e) 493, 計測値 494 (M+H)
4−(4−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C28H35N5O5 計算値 (m/e) 521, 計測値 522 (M+H)
4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C30H37N3O5 計算値 (m/e) 519, 計測値 520 (M+H)
4−(4−{4−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C29H35N3O4 計算値 (m/e) 489, 計測値 490 (M+H)
4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C28H31Cl2N3O4 計算値 (m/e) 543, 計測値 544 (M+H)
4−{5−[(1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4−プロポキシ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C28H37N5O4 計算値 (m/e) 507, 計測値 508 (M+H)
4−(4−{5−[(1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{5−[(1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、1−エチル−4−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C29H37N5O5 計算値 (m/e) 535, 計測値 536 (M+H)
4−{5−[(1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4−イソブトキシ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C29H39N5O4 計算値 (m/e) 521, 計測値 522(M+H)
4−(4−{5−[(1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸塩酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{5−[(1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、1−エチル−4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。所望の生成物を塩化メチレンに溶解させ、エーテル中、気体の塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させた後、塩酸塩を得た。LCMS C30H39N5O5 計算値 (m/e) 549, 計測値 550 (M+H)
4−{5−[(1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4−トリフルオロメチル−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C26H30F3N5O3 計算値 (m/e) 517, 計測値 518(M+H)
4−(4−{5−[(1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{5−[(1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、1−エチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C27H30F3N5O4 計算値 (m/e) 545, 計測値 546 (M+H)
4−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4,6−ジメトキシ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C27H35N5O5 計算値 (m/e) 509, 計測値 510 (M+H)
4−(4−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C28H35N5O6 計算値 (m/e) 537, 計測値 538 (M+H)
4−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4,5−ジクロロ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C25H29Cl2 N5O3 計算値 (m/e) 517, 計測値 518 (M+H)
4−(4−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド及び2,2−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C26H29Cl2N5O4 計算値 (m/e) 545, 計測値 546 (M+H)
4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4−メトキシ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C26H33 N5O4 計算値 (m/e) 479, 計測値 480 (M+H)
4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを、1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、BOC基を脱保護し、次いでクロロギ酸エチルを用いてカルバメートを形成することで調製した。LCMS C24H29 N5O4 計算値 (m/e) 451, 計測値 452 (M+H)
4−{5−[(1−エチル−4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(1−エチル−4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4,5−メトキシ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C27H35 N5O5 計算値 (m/e) 509, 計測値 510 (M+H)
4−{5−[(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{5−[(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−5−クロロ−インドール−2−カルボン酸及び4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C25H30Cl N5O3 計算値 (m/e) 483, 計測値 484 (M+H)
4−{4−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{4−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−クロロ−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C24H26 ClN3O3S 計算値 (m/e) 471, 計測値 472 (M+H)
4−(4−{4−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミドから調製した。LCMS C26H27ClN2O4S 計算値 (m/e) 498, 計測値 497 (M-H)
4−(4−{4−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−4−イル−フェニル)−アミドから調製した。LCMS C25H26 ClN3O4S 計算値 (m/e) 499, 計測値 498 (M-H)
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
trans−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノベンジルエステル(50mg、0.16mmol)、CH2Cl2(5mL)及び触媒量のDMFの混合物をAr下で撹拌し、オキサリルクロリド(200μL、0.4mmolジクロロメタン中、2M)を混合物に5分かけて滴下した。混合物を室温で1.0時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度乾固するために蒸発させた。白黄色の固体を5mLのCH2Cl2に再溶解し、Ar下、1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド(60.0mg、0.16mmol)、5mLのCH2Cl2中のトリエチルアミン(0.41mg、0.2mmol)の溶液に滴下した。反応物を室温で0.5時間撹拌し、濃縮した後、残渣を50mLのEtOAcに溶かし、50mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン:EtOAc)、生成物trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として得た(35mg、収率37%)。LCMS C36H41 N5O5 計算値 (m/e) 623, 計測値 624 (M+H)
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル(30mg、0.05mmol)、メタノール(20mL)中の10%Pd/C(50mg)の混合物を50psiで2時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を除去して、生成物trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸を緑色の固体としてを得た(10mg、収率40%)。LCMS C29H35 N5O5 計算値 (m/e) 533, 計測値 534 (M+H)
trans−4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、trans−4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸を、trans−4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C31H38N4O5 計算値 (m/e) 546, 計測値 547 (M+H)
trans−4−(4−{4−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−trans−1,4−シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、trans−4−(4−{4−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸を、trans−4−(4−{4−[1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C31H37N3O4 計算値 (m/e) 515, 計測値 516 (M+H)
(1R,2R)−2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、(1R,2R)−2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸を、(1R,2R)−2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C30H36N4O5 計算値 (m/e) 532, 計測値 533 (M+H)
(1R,2R)−2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、(1R,2R)−2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸を、(1R,2R)−2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C31H37N3O5 計算値 (m/e) 531, 計測値 532 (M+H)
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(65mg、0.24mmol)、CH2Cl2(5mL)及び触媒量のDMFの混合物をAr下で撹拌して、オキサリルクロリド(250μL、0.5mmolジクロロメタン中、2M)を混合物に5分かけて滴下した。混合物を室温で1.0時間撹拌し、濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度乾固するために蒸発させた。残渣を5mLのCH2Cl2に再溶解させて、Ar下、N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン(43.0mg、0.24mmol)及び5mLのCH2Cl2中のトリエチルアミン(0.52mg、0.5mmol)の溶液に滴下した。反応物を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、残渣を50mLのEtOAcに溶かした後、50mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン:EtOAc)、エーテル中、1N HClでHCl塩に変換して、生成物1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を桃色の固体として得た(44mg、収率42%)。LCMS C21H23F3N4O3 計算値 (m/e) 436, 計測値 437 (M+H)
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミドの調製に用いた方法と同様にして、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミドをベンゾチオフェン−2−カルボン酸から調製した。LCMS C18H19N3O2S 計算値 (m/e) 341, 計測値 342 (M+H)
3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を3−メチル−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸から調製した。LCMS C19H21N3O2S 計算値 (m/e) 355, 計測値 356 (M+H)
3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−アミド塩酸塩を3−メチル−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸から調製した。LCMS C18H20N4O2S 計算値 (m/e) 356, 計測値 357 (M+H)
1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C20H24N4O2 計算値 (m/e) 352, 計測値 353 (M+H)
1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C21H26N4O3 計算値 (m/e) 382, 計測値 383 (M+H)
1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C21H26N4O3 計算値 (m/e) 382, 計測値 383 (M+H)
5−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミドの調製に用いた方法と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミドを5−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C27H30N4O3 計算値 (m/e) 458, 計測値 459 (M+H)
1−プロピル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、1−プロピル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を1−プロピル−1H−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C21H26N4O2 計算値 (m/e) 366, 計測値 367 (M+H)
5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C19H21ClN4O2 計算値 (m/e) 372, 計測値 373 (M+H)
5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド塩酸塩を5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C20H23ClN4O2 計算値 (m/e) 386, 計測値 387 (M+H)
4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−4−イル−フェニル)−アミドから調製した。LCMS C29H36N4O5 計算値 (m/e) 520, 計測値 521 (M+H)
5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸[6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−アミド
1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミドの調製に用いた方法と同様にして、5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸[6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−アミドを5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸及びN−2−シクロプロピル−N−2−メチル−ピリジン−2,5−ジアミンから調製した。LCMS C20H21ClN4O 計算値 (m/e) 368, 計測値 369 (M+H)
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中の5−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸(109mg、0.42mmol)懸濁液に、オキサリルクロリド(0.5mLジクロロメタン中、2M)及びDMF1滴を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し溶媒を蒸発させた。残渣をベンゼン(10mL)で希釈して濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解させて、トリエチルアミン(0.1mL)を含有するジクロロメタン(5mL)中の(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル(106mg、0.42mmol)溶液で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール(1mL)及びエーテル中、塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を明るい桃色の固体として得た(100mg、収率48.3%)。LCMS C21H21BrN4O3S 計算値 (m/e) 488, 計測値 489 (M+H)
(S)−3−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び4−クロロ−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸から調製した。LCMS C21H21ClN4O3S 計算値 (m/e) 444, 計測値 445 (M+H)
(S)−3−{5−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びベンゾチオフェン−2−カルボン酸から調製した。LCMS C21H22 N4O3S 計算値 (m/e) 410, 計測値 411 (M+H)
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び5−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸から調製した。LCMS C22H21F3N4O3S 計算値 (m/e) 478, 計測値 479 (M+H)
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(5−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び5−ブロモ−1−エチル−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C23H26BrN5O3 計算値 (m/e) 499, 計測値 500 (M+H)
(S)−3−{5−[(1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びN−エチル−5−メトキシ−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C24H29N5O4 計算値 (m/e) 451, 計測値 452 (M+H)
(S)−3−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びN−エチル−4,6−ジメトキシ−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C25H31N5O5 計算値 (m/e) 481, 計測値 482 (M+H)
(S)−3−{5−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びN−エチル−4−メチル−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C24H29N5O3 計算値 (m/e) 435, 計測値 436 (M+H)
(S)−3−{5−[(1−エチル−4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(1−エチル−4,5−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びN−エチル−4,5−ジメトキシ−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C25H31N5O5 計算値 (m/e) 481, 計測値 482 (M+H)
(S)−3−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びN−エチル−4−エトキシ−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C25H31N5O4 計算値 (m/e) 465, 計測値 466 (M+H)
(S)−3−{5−[(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びN−エチル−5−クロロ−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C23H26ClN5O3 計算値 (m/e) 455, 計測値 456 (M+H)
(S)−3−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、(S)−3−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル及びN−エチル−4,5−ジクロロ−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C23H25Cl2N5O3 計算値 (m/e) 489, 計測値 490 (M+H)
1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸[6−((S)−1−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アミド塩酸塩
(S)−3−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸[6−((S)−1−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アミドを、(S)−3−(5−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルアミド及びN−エチル−4−メチル−インドール−2−カルボン酸から調製した。LCMS C26H34N6O2 計算値 (m/e) 462, 計測値 463 (M+H)
4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、N−エチル−4,5−ジクロロ−インドール−2−カルボン酸及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C26H30Cl2 N4O3 計算値 (m/e) 516, 計測値 517 (M+H)
4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド及び3,3−ジメチル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオンから調製した。LCMS C27H30Cl2N4O4 計算値 (m/e) 544, 計測値 545 (M+H)
4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−2−フェニル−酪酸
4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−2−フェニル−酪酸を、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド及び3−フェニル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオンから調製した。LCMS C32H31Cl2N3O4 計算値 (m/e) 591, 計測値 592 (M+H)
1−[2−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロペンタンカルボン酸
4−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、1−[2−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]シクロペンタンカルボン酸を、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド及び2−オキサ−スピロ[4,4]ノナン−1,3−ジオンから調製した。LCMS C30H33Cl2N3O4 計算値 (m/e) 569, 計測値 570 (M+H)
2−シクロヘキシル−4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸塩酸塩
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、2−シクロヘキシル−4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸を、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド及び3−シクロヘキシル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオンから調製した。ロウ状のカルボン酸を塩化メチレンに溶解させ、エーテル中、塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させて、所望の塩酸塩を得た。LCMS C31H36Cl2N4O4 計算値 (m/e) 598, 計測値 599 (M+H)
2−[2−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−メチル−酪酸
4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、2−[2−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−メチル−酪酸を、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド及び3−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオンから調製した。LCMS C28H32Cl2N4O4 計算値 (m/e) 558, 計測値 559 (M+H)
(S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
この化合物を中間体の調製の部で記載したように、N−エチル−4−エトキシ−インドール−2−カルボン酸及び(S)−3−(4−アミノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C28H35 N3O5 計算値 (m/e) 493, 計測値 494 (M+H)
4−((S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、4−((S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ酪酸を、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド及び3,3−ジメチル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオンから調製した。LCMS C29H35N3O6 計算値 (m/e) 521, 計測値 522 (M+H)
4−((S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−安息香酸
ジオキサン(4mL)中、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミド塩酸塩(103mg、0.24mmol)を、4−ブロモ−安息香酸tert−ブチルエステル(74mg、0.29mmol)と混合した。この溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、20mg)、(2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル−2−イル)ジシクロヘキシルホスフィン(X−PHOS、35mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(70mg、0.72mmol)を添加した。混合物をアルゴンで脱気して、密封した。溶液を撹拌し、105℃で2時間加熱して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル(5%〜60%)を用いて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、4−((S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−安息香酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た(100mg)。
4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{4−[2−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド塩酸塩
(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−酢酸(24mg、0.13mmol)、DMF(5mL)、EDCI(27mg、0.14mmol)及びDMAP(触媒量)の混合物を室温で撹拌した。N−エチル−4−エトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(36mg、0.091mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌し濃縮した後、残渣を50mLのEtOAcに溶かし、50mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルに溶解させ、1N HCl/ジエチルエーテルでHCl塩に変換した後、濾過して、4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{4−[2−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド塩酸塩を得た(24mg、収率45%)。LCMS C28H31 N5O5S 計算値 (m/e) 549, 計測値 550 (M+H)
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{4−[2−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド
4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{4−[2−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{4−[2−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミドを、4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド及び(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−酢酸から調製した。LCMS C26H25Cl2 N5O4S 計算値 (m/e) 573, 計測値 574 (M+H)
4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−安息香酸
4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド塩酸塩(110mg、0.24mmol)、ジオキサン(6mL)、4−ブロモ−安息香酸tert−ブチルエステル(160mg、0.62mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(128mg、1.33mmol)、Pd2(dba)3(20mg、5%mol)及びX−PHOS配位子(35mg)を含有する混合物をAr下で撹拌し、100℃で2時間加熱した。混合物を濃縮乾固した。残渣を50mLのEtOAcに溶かし、50mLの水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をメタノール、ヘキサンの順で粉状にした。固体を濾過して、4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−安息香酸tert−ブチルエステルを得た(70mg)。
4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(61mg、0.3mmol)、4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(83mg、0.3mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(61mg、0.45mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(86mg、0.45mmol)のジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(1:1)混合物を室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を濃縮した。得られた混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を回収し、合わせて、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(Merckシリカゲル60、230〜400mesh、ヘキサン類中の0%〜100%酢酸エチル)、4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た(40mg)。LCMS 計算値 for C26H32N4O4 (m/e) 464, 計測値 465 (M+H)
7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド
上記実施例と同様にして、7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミドを、7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸及びN2−(2−メトキシ−エチル)−N2−メチル−ピリジン−2,5−ジアミンから調製した。LCMS 計算値 for C20H24N4O3 (m/e) 368, 計測値 369 (M+H)
3−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
上記実施例と同様にして、3−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸及び3−(4−アミノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS 計算値 for C24H27N3O5 (m/e) 437, 計測値 438 (M+H)
4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(139mg、0.3mmol)(実施例1参照)を、5mLのTFA/CH2Cl2(1:3)中、室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。残渣を5mLのジイソプロピルエチルアミン/無水ジクロロメタン(30:70)に溶解させて、2,2−ジメチル−コハク酸(72mg、0.49mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(61mg、0.45mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(86mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を蒸発させた。得られた混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を回収し、合わせて、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。粗生成物を逆相HPLCで精製して(10%〜80%アセトニトリル−水)、4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸を得た(7mg)。LCMS 計算値 for C27H32N4O5 (m/e) 492, 計測値 493 (M+H)
(1S,2S)−2−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸
上記実施例と同様にして、(1S,2S)−2−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸を、4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び(1S,2S)−シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸から調製した。LCMS 計算値 for C28H32N4O5 (m/e) 504, 計測値 505 (M+H)
trans−4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸
上記実施例と同様にして、trans−4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸を、4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノメチルエステルから標準的なLiOH−H2Oのけん化法により、メチルエステルを除去して調製した。LCMS 計算値 C29H34N4O5 (m/e) 518, 計測値 519 (M+H)
trans−4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸
上記実施例と同様にして、trans−4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸を、4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノメチルエステルから、標準的なLiOH−H2Oのけん化法によりメチルエステルを除去して調製した。LCMS 計算値 C30H35N3O5 (m/e) 517, 計測値 518 (M+H)
4−{4−[(6,7−ジエトキシ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記実施例と同様にして、4−{4−[(6,7−ジエトキシ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、6,7−ジエトキシ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C29H37N3O6 (m/e) 523, 計測値 524 (M+H)
4−{4−[(3−メトキシメチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記実施例と同様にして、4−{4−[(3−メトキシメチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、3−メトキシメチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C26H31N3O5 (m/e) 465, 計測値 466 (M+H)
3−{4−[(6,7−ジエトキシ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
上記実施例と同様にして、3−{4−[(6,7−ジエトキシ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、6,7−ジエトキシ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸及び3−(4−アミノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C27H32N2O7 (m/e) 496, 計測値 497 (M+H)
3−{4−[(3−メトキシメチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
上記実施例と同様にして、3−{4−[(3−メトキシメチル−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、3−メトキシメチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸及び3−(4−アミノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C24H26N2O6 (m/e) 438, 計測値 439 (M+H)
7−フルオロ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド
上記実施例と同様にして、7−フルオロ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミドを、7−フルオロ−3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸及びN2−(2−メトキシ−エチル)−N2−メチル−ピリジン−2,5−ジアミンから調製した。LCMS 計算値 C19H20FN3O3 (m/e) 357, 計測値 358 (M+H)
DGATリン脂質フラッシュプレートアッセイ
アッセイに以下の材料を使用した:PLフラッシュプレート、リン脂質フラッシュプレート(PerkinElmer、カタログ番号SMP108);DAG(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロール)、0.1%トリトン(Triton)X−100を含有する10mM懸濁水;14C−Pal−CoA(パルミトイル補酵素A、[パルミトイル−1−14C])、比活性55mCi/mmol(PerkinElmer、カタログ番号NEC-555);DGATペレット(タンパク質濃度9.85mg/ml)。
各化合物のIC50値を、エクセルテンプレートを使用して求めた。トータル及びブランクのTopcount rpm 読み取り値を0%及び100%阻害として用いた。化合物存在下での反応のパーセント阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。全データを以下に示すように用量反応一部位モデル(Dose Response One Site model(4パラメーターロジスティックモデル))に当てはめた:
[数1]
(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))
[式中、A及びBはそれぞれ曲線の底部及び最上部(最大及び最小阻害)であり、Cはその化合物のIC50であり、Dはヒル係数(Hill Coefficient)である]。結果を以下の表1にまとめる:
Claims (52)
- 式(I):
[式中、
Xは酸素、硫黄又は窒素であり、
Yは炭素又は窒素であり、
Zは炭素又は窒素であり、
R1は低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ、低級アルキルアルコキシであるか又は存在せず、
R2、R2’は互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアルコキシ、ベンジルオキシであるか又は存在せず、
R3は水素又は低級アルキルであり、Xが酸素又は硫黄である場合、R3は存在せず、そして
Qは、ピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、N−低級アルコキシ低級アルキル−N−低級アルキル−アミノ、N−シクロ低級アルキル−N−低級アルキル−アミノ、N−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸低級アルキルアミド、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−低級アルカン酸、ピペリジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−1−イル−2−オキソ−低級アルキル−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−低級アルキル酸、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−2−オキソ−エチル−3−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−2−シクロヘキシル−酪酸、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−4−安息香酸、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル−アセチル−ピペラジン−1−イル又はピペラジン−1−イル−4−安息香酸である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - Xが硫黄である、請求項1に記載の化合物。
- Xが窒素である、請求項1に記載の化合物。
- Yが炭素である、請求項1に記載の化合物。
- Zが窒素である、請求項1に記載の化合物。
- Zが炭素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素又は低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2又はR2’が互いに独立して、アルコキシ、低級アルキル又は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が低級アルキル又は水素である、請求項1に記載の化合物。
- Qがピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、ピペラジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、ピペリジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、ピペラジン−1−カルボニル−trans−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−1−カルボニル−trans−4−シクロヘキサンカルボン酸、(1R,2R)−ピペラジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、N−2−メトキシエチル−N−メチル−アミノ、N−シクロプロピル−N−メチル−アミノ又は(S)−ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸エチルエステルである、請求項1に記載の化合物。
- Qがピペリジン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−酪酸、ピペリジン−1−イル−2−オキソ−エチル−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−酪酸、ピペラジン−1−イル−2−オキソ−エチル−3−メチル−酪酸、(S)−ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸tert−ブチルアミド、(S)−ピロリジン−3−イルオキシ−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、(S)−ピロリジン−3−イルオキシ−1−イル−4−安息香酸、(S)−ピロリジン−3−イルオキシ−1−カルボン酸エチルエステル、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル−アセチル−ピペラジンである、請求項1に記載の化合物。
- 4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、
4−(4−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、
4−(4−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、
trans−4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸、
(1R,2R)−2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸、
(S)−3−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸[6−((S)−1−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、
4−((S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、
4−((S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−安息香酸、
4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{4−[2−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド、
3−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸、
trans−4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸、
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - Qがピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−2−オキソ−エチル−3−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−2−シクロヘキシル−低級アルカン酸、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル−アセチル−ピペラジン−1−イル又はピペラジン−1−イル−4−低級アルカン酸である、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が4−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{5−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{5−[(1−エチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が4−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14に記載の化合物。
- QがN−低級アルコキシ低級アルキル−N−低級アルキル−アミノ、N−シクロ低級アルキル−N−低級アルキル−アミノである、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が1−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸[6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項22に記載の化合物。
- QがN−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルカン酸エステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸tert−ブチルアミド、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−4−安息香酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が3−{5−[(5−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が3−{5−[(1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸[6−1−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が(3−{5−[(1−エチル−4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が(S)−3−{5−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が3−{5−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項23に記載の化合物。
- Qがピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−2−オキソ−エチル−3−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−2−シクロヘキシル−低級アルカン酸、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル−アセチル−ピペラジン−1−イル又はピペラジン−1−イル−4−低級アルカン酸である、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物が(2−(4−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンタンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{4−[(4,5−ジクロロ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物が4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{4−[2−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項35に記載の化合物。
- 前記Qがピペリジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−1−カルボニル−trans−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−低級アルカン酸、ピペリジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−1−イル−2−オキソ−エチル−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸である、請求項34に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項に記載の化合物。
- QがN−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルカン酸エステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸tert−ブチルアミド、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−4−安息香酸である、請求項に41記載の化合物。
- 前記化合物が4−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項41に記載の化合物。
- 前記化合物が4−((S)−3−{4−[(4−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−イル)−安息香酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項41に記載の化合物。
- 前記化合物が3−{4−[(7−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項41に記載の化合物。
- Qがピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−1−カルボニル−4−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−1−カルボニル−2−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−1−イル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−2−オキソ−エチル−3−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−1−イル−4−オキソ−2−シクロヘキシル−低級アルカン酸、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル−アセチル−ピペラジン−1−イル又はピペラジン−1−イル−4−低級アルカン酸である、請求項47に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸である、請求項48に記載の化合物。
- 前記化合物が4−(4−{5−[(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸である、請求項48に記載の化合物。
- QがN−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルカン酸エステル、O−ピロリジン−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−イルアミノ−1−カルボン酸tert−ブチルアミド、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−2,2−ジメチル−4−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−3−オキシ−1−イル−4−安息香酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項47に記載の化合物。
- 前記化合物が3−{5−[(4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項51に記載の化合物。
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