KR100772297B1 - 융합 비시클릭 질소-함유 헤테로사이클 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사성 및 세포 증식성 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 제약 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 지질 대사 및 세포 증식과 관련된 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 제공한다.
헤테로사이클, 지질 대사, 세포 증식, 트리글리세라이드, DGAT
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 11월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/428,600호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
연방 정부 지원의 연구 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 주장
해당 없음
콤팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당 없음
트리글리세라이드는 진핵생물에서 저장되는 에너지의 주요 형태이다. 트리글리세라이드 대사에서의 이상 또는 불균형은 비만, 인슐린 내성 증후군 및 제II형 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환 및 관상 동맥 심장 질환의 병인 및 그에 대한 증가된 위험과 연관되어 있다 (문헌 [Lewis, et al, Endocrine Reviews (2002) 23:201] 및 [Malloy and Kane, Adv Intern Med (2001) 47:111] 참조). 또한, 암 치료요법의 부작용으로 고중성지방혈증이 흔히 나타난다 (문헌 [Bast, et al. Cancer Medicine, 5th Ed., (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA] 참조).
트리글리세라이드의 합성에 있어서 핵심이 되는 효소는 아실 CoA:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (또는 DGAT)이다. DGAT는 포유동물의 조직에서 널리 발현되고 소포체에서 1,2-디아실글리세롤과 지방 아실 CoA를 결합시켜 트리글리세라이드를 형성하는 것을 촉매하는 미소체 효소이다 (문헌 [Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med (2000) 10:188] 및 [Farese, et al, Curr Opin Lipidol (2000) 11:229] 참조). 원래, DGAT가 트리글리세라이드 합성을 위한 2가지 주요 경로인 글리세롤 포스페이트 및 모노아실글리세롤 경로에서 디아실글리세롤을 트리글리세라이드로 아실화시키는 최종 단계의 촉매 반응을 독특하게 제어하는 것으로 생각되었다. 트리글리세라이드가 생존에 필수적인 것으로 고려되고, 그의 합성이 단일 메카니즘을 통해 일어난다고 생각되었기 때문에, DGAT의 활성을 억제함으로써 트리글리세라이드 합성을 억제하는 것에 대해서는 별로 연구되지 않았다.
본 발명에 이르러, 마우스 DGAT1 및 관련된 인간 동족체 ARGP1 및 ARGP2을 코딩하는 유전자가 클로닝되고 특성분석되었다 (문헌 [Cases, et al, Proc Natl Acad Sci (1998) 95:13018]; [Oelkers, et al, J Biol Chem (1998) 273:26765] 참조). DGAT 유전자의 기능을 보다 더 밝히기 위하여, 마우스 DGAT1을 위한 유전자를 사용하여 DGAT 녹아웃 마우스를 생성시켰다. 예상치 못하게도, 기능적 DGAT 효소 (Dgat-/- 마우스)를 발현할 수 없는 마우스는 생존가능하며 여전히 트리글리세라이드를 합성할 수 있었는데, 이는 다중 촉매 메카니즘이 트리글리세라이드 합성에 기여한다는 것을 나타낸다 (문헌 [Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25:87] 참조). 트리글리세라이드 합성을 촉매하는 다른 효소, 예를 들어 DGAT2 및 디아실글리세롤 트랜스아실라제 또한 확인되었다 (문헌 [Buhman, J. Biol Chem, supra] 및 [Cases, et al, J Biol Chem (2001) 276:38870] 참조).
놀랍게도, Dgat-/- 마우스는 식사-유도된 비만에 대해 내성이며 날씬하게 유지되었다. Dgat-/- 마우스는 고지방 식사 (21％ 지방)를 공급함에도 불구하고 일반 식사 (4％ 지방)를 공급한 마우스에 필적할 만한 체중을 유지하고, 신체 트리글리세라이드의 전체 수준이 낮았다. Dgat-/- 마우스에서의 비만 내성은 칼로리 섭취의 감소로 인한 것이 아니라, 에너지 소비의 증가와 인슐린 및 렙틴에 대한 내성 감소의 결과이다 (문헌 [Smith, et al, Nature Genetics, supra]; [Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med, supra]; 및 [Chen, et al, J Clin Invest (2002) 109:1049] 참조). 또한, Dgat-/- 마우스는 트리글리세라이드 흡수율이 감소되었다 (문헌 [Buhman, et al, J Biol Chem (2002) 277:25474] 참조). 개선된 트리글리세라이드 대사 뿐만 아니라, Dgat-/- 마우스는 또한 야생형 마우스에 비해 글루코스 섭취 후 글루코스 및 인슐린 수준이 저하되는 개선된 글루코스 대사를 나타내었다 (문헌 [Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med, supra] 참조).
디아실글리세롤로부터 트리글리세라이드의 합성을 촉매하는 데 다중 효소가 기여한다는 발견이 중요한 데, 이는 부작용을 최소화하면서 개체에서 치료 결과를 달성하기 위해 상기 생화학 반응의 한 촉매 메카니즘을 조절하는 기회를 제공하기 때문이다. 디아실글리세롤의 트리글리세라이드로의 전환을 억제하는 화합물은, 예를 들어 DGAT1의 인간 동족체의 활성을 특이적으로 억제함으로써, 트리글리세라이 드의 신체 농도 및 흡수를 저하시켜, 비만, 인슐린 내성 증후군 및 명백한 제II형 당뇨병, 울혈성 심부전 및 아테롬성 경화증에서 및 암 치료요법의 결과로서 트리글리세라이드의 비정상적인 대사에 의해 야기되는 병원성 효과를 치료적으로 저해하는 용도를 가질 것이다.
지금까지 전세계 여러 사회에서 비만, 제II형 당뇨병, 심장 질환 및 암의 발병률이 증가하고 있기 때문에, 상기 질환의 효과적인 치료 및 예방을 위한 새로운 치료요법의 개발이 강력히 요구되고 있다. 따라서, 디아실글리세롤의 트리글리세라이드로의 효소적 전환의 단일 촉매 메카니즘을 강력하고 특이적으로 조절할 수 있는 화합물의 개발이 관심이 되고 있다. 특히, DGAT1 및 그의 다른 포유동물 동족체의 촉매 활성을 특이적으로 억제하는 화합물이 요망되고 있다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 동물, 특히 인간에서 DGAT와 관련된 증상 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 융합 비시클릭 질소-함유 헤테로시클릭 화합물을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체이성질체를 제공한다.
상기 식에서, X는 C(R1) 또는 N을 나타내고; Y는 C(R1), C(R2)(R2), N 또는 N(R2)를 나타내고; Z는 O 또는 S를 나타낸다. L1은 결합, (C1-C4)알킬렌, (C2-C4)알케닐렌, O 또는 N(Ra)C(O)를 나타내고; W1은 시클로(C3-C8)알킬, 헤테로시클로(C3-C8)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기를 나타낸다. 아래첨자 m은 0 또는 1을 나타내고, 추가의 잔기 L2-W2는 m이 1인 경우에는 존재하는 것이고, m이 0인 경우에는 부재하는 것이다. m이 1인 실시양태에서, L2은 결합, O, (C1-C4)알킬렌, (C2-C4)알케닐렌, (C1-C4)헤테로알킬렌 또는 N(Ra)C(O)를 나타내고, W2는 시클로(C3-C8)알킬, 헤테로시클로(C3-C8)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기를 나타낸다.
나머지 치환기 R1 내지 R7, 및 Ra 및 Rb는 하기의 의미를 갖는다: 각각의 R1은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, C(O)Ra, CO2Ra 및 C(O)NRaRb로부터 선택되고; 각각의 R2는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, C(O)Ra, CO2Ra, C(O)NRaRb, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택되고; R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C(O)Ra, CO2Ra, C(O)NRaRb 및 (C1-C4)알킬렌-ORa로부터 선택되고; R5 및 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C(O)Ra 및 CO2Ra로부터 선택되고; R7은 H, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C(O)Ra, ORa 및 NRaRb로부터 선택되고; 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
점선은 임의의 결합을 나타낸다. 다른 임의의 실시양태에서, R3 및 R4는 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있고; R2, R3 또는 R4는 W1과 합쳐서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 융합 고리를 형성할 수 있고; R5 및 R6은 각각이 부착된 질소 원자와 합쳐서 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고; X가 C(R1)인 경우, R5 또는 R6은 R1과 합쳐서 R5 또는 R6에 부착된 질소 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 융합 고리를 형성할 수 있고; X가 C(R1)인 경우, R7은 R1과 합쳐서 5-, 6- 또는 7-원 융합 고리를 형성할 수 있고; R2 또는 R1이 Y의 일부분으로 제공될 경우, 이는 R5와 합쳐서 R5에 부착된 질소를 가지며 임의로 옥소 잔기를 보유한 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; m이 1이고, L2가 결합인 경우, W2 상의 치환기는 W1 상의 치환기와 합쳐서 W1에 융합되고 W2에 스피로 또는 융합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 포화 또는 불포화이고, 고리 원소로서 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
상기 화학식 I의 화합물 중에서 
(식 중, R8은 H, NO2, Cl, 메톡시, 메틸 또는 페닐을 나타냄)은 제외한다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 화학식으로 제공되는 화합물은 그의 모든 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 비만, 당뇨병, 신경성 식욕 부진, 거식증, 악액질, X 증후군, 대사 증후군, 인슐린 내성, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 이상지질혈증, 혼합형 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 비알코올성 지방간 질환, 아테롬성 경화증, 동맥 경화증, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재협착증, 혈관 협착증, 실질 종양, 피부암, 흑색종, 림 프종, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료를 요하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이 방법 및 하기 제공되는 방법의 경우, 본 발명의 화합물은 일부 실시양태에서 제2 치료제와 조합되어 투여될 것이다.
본 발명은 또한 DGAT와 관련된 증상 및 질환의 치료 또는 예방을 요하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상 및 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 DGAT에 의해 매개되는 증상 및 질환의 치료 또는 예방을 요하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상 및 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포와 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, DGAT를 조절하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
해당 없음
약어 및 정의
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및(또는) 그에 의해 수반되는 증후를 경감 또는 제거하는 방법을 나타낸다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및(또는) 그에 의해 수반되는 증후의 발병을 방지하거나, 대상체가 질환을 획득하는 것을 방지하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환 및(또는) 그에 의해 수반되는 증후의 발병을 지연시키고, 대상체가 질환을 획득하는 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
용어 "치료 유효량"은 치료될 증상 또는 질환의 하나 이상의 증후의 발전을 방지하거나 어느 정도 경감시키는 데 충분하게 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 "당뇨병"은 제I형 진성 당뇨병 (연소자 발병 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 IDDM) 또는 제II형 진성 당뇨병 (인슐린 비의존성 진성 당뇨병 또는 NIDDM), 바람직하게는 제II형 당뇨병을 나타낸다.
본원에 사용된 "X 증후군"은 고인슐린혈증, 비만, 트리글리세라이드, 요산, 피브리노겐, 저밀도 LDL 입자 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)의 수준 상승, 및 HDL 콜레스테롤의 수준 감소를 비롯한 비정상적인 증상의 집합을 나타낸다. X 증후군은 또한 대사성 증후군을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비만"은 체지방의 과도한 축적을 나타낸다. 비만은 유전적, 환경적 (예를 들어, 에너지를 소비되어야 하는 것보다 덜 소모함) 및 조절적 결정인자를 갖는다. 비만에는 외인성, 고인슐린성, 고혈장성, 갑상샘저하성, 시상하부성, 증상성, 영아성, 상체성, 식사성, 생식샘저하성, 단순성 및 중심성 비만, 뇌하수체전엽성 지방과다 및 식욕항진이 포함된다. 고지질혈증 및 당뇨병과 같은 대사성 질환, 및 고혈압 및 관상 동맥 질환과 같은 심혈관계 질환은 일반적으로 비만과 관련이 있다.
용어 "조절하다"는 DGAT의 기능 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 나타낸다. 본원에서 여려 형태로 사용된 "조절"은 DGAT와 관련된 활성의 길항작용, 작동작용, 부분 길항작용 및(또는) 부분 작동작용을 포함하는 것으로 의도된다. DGAT 억제제는 예를 들어 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 감소시키거나, 방지하거나, 활성화를 지연시키거나, 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 신호 전달을 하향 조절하는 화합물이다. DGAT 활성화제는 예를 들어 결합하거나, 자극하거나, 증가시키거나, 개시하거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 활성화 개선시키거나, 감작화시키거나, 신호 전달을 상향 조절하는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 화합물 뿐만 아니라, 명시된 성분들을 명시된 양으로 조합함으로써 직간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "제약상 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제 중의 다른 성분들과 상용성이어야 하고 그것의 수용자들에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
"대상체"는 본원에서 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 비롯하여 이로 한정되지 않는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "DGAT"는 달리 언급하지 않는다면 아실 CoA:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 또는 그의 변형체이다. DGAT 변형체로는 천연 DGAT에 실질적으로 상동성인 단백질, 즉 하나 이상의 천연 또는 비천연 발생 아미노산이 결실, 삽입 또는 치환된 단백질 (예를 들어, DGAT 유도체, 동족체 및 단편)이 포함된다. DGAT 변형체의 아미노산 서열은 바람직하게는 천연 DGAT와 약 80％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 90％ 이상, 가장 바람직하게는 약 95％ 이상 동일성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "DGAT와 관련된 증상 또는 질환"은 부적절한, 예를 들어 정상보다 덜하거나 더한 DGAT 활성과 관련되고, DGAT 조절에 의해 적어도 부분적으로 반응하거나 영향을 받는 증상 또는 질환을 나타낸다 (예를 들어, DGAT 억제제 또는 길항제는 적어도 일부 환자에서는 환자 건강을 다소 개선시킨다). 부적절한 DGAT 기능 활성은 DGAT를 일반적으로 발현하지 않는 세포에서 DGAT를 발현하거나, DGAT 발현이 감소되거나, DGAT 발현이 증가되는 결과를 일으킬 수 있다. DGAT와 관련된 증상 또는 질환으로 DGAT 매개된 증상 또는 질환이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "DGAT 매개된 증상 또는 질환" 등은 부적절한, 예를 들어 정상보다 덜하거나 더한 DGAT 활성을 특징으로 하는 증상 또는 질환을 나타낸다. DGAT 매개된 증상 또는 질환은 부적절한 DGAT 활성에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, DGAT 매개된 증상 또는 질환은 DGAT의 조절에 의해 기존 증상 또는 질환에 대해 다소 효과가 나타나는 것이다 (예를 들어, DGAT 억제제 또는 길항제는 적어도 일부 환자에서는 환자 건강을 다소 개선시킨다).
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 달리 언급하지 않는다면, 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 (즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함) 완전히 포화된, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 및 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체를 들 수 있다.
용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 지정된 수의 탄소 원자 (즉, C2-C8은 2 내지 8개의 탄소를 의미함) 및 하나 이상의 이중 결합을 가지며 일- 또는 다중불포화될 수 있는, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알케닐기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐) 및 이들의 고급 동족체 및 이성질체를 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 지정된 수의 탄소 원자 (즉, C2-C8은 2 내지 8개의 탄소를 의미함) 및 하나 이상의 삼중 결합을 가지며 일- 또는 다중불포화될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 이들의 고급 동족체 및 이성질체를 들 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 알킬로부터 유래된 라디칼, 예를 들어 -CH2CH2CH2CH2-을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서는 10개 이하의 탄소 원자가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 보다 단쇄인, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알킬렌기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 불포화 형태의 알킬렌을 나타낸다. 예를 들어, "알케닐렌"은 -CH2CH=CHCH2-을 포함하고, "알키닐렌"은 -CH2C≡CCH2-를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 용어와 조합되어 달리 언급하지 않는다면, 명시된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 존재할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 비롯하여 헤테로알킬기의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 들 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자가 연속해서 존재할 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3가 있다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼, 예를 들어 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-을 의미한다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 하나 또는 둘다를 차지할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 상기 연결기의 배향은 제시되지 않는다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합어 달리 언급하지 않는다면, 각각 시클릭 형태의 "알킬" 및 "헤테로알킬"을 나타낸다. 따라서, 시클로알킬기는 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 (즉, C3-C8은 3 내지 8개의 탄소를 의미함), 1 또는 2개의 이중 결합을 가질 수도 있다. 헤테로시클로알킬기는 지정된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 구성되며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 또한, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 헤테로원자가 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 들 수 있다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 달리 언급하지 않는다면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 "할로알킬"은 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 (2m' + 1) 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 (m'는 알킬기 중 탄소 원자의 총수임)을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "할로알킬"에는 모노할로알킬 (1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬 (2 내지 (2m' + 1) 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 (m'는 알킬기 중 탄소 원자의 총수임))이 포함된다. 용어 "퍼할로알킬"은 달리 언급하지 않는다면, (2m' + 1) 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 (m'는 알킬기 중 탄소 원자의 총수임)을 의미한다. 예를 들어, 용어 "퍼할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는다면, 단일 고리, 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있는, 다중불포화된, 전형적으로 방향족인 탄화수소 치환기를 의미한다. 아릴기의 비제한적인 예로 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기 (또는 고리)를 나타내며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예로 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 들 수 있다.
간략히, 용어 "아릴"이 다른 용어와 조합되어 사용될 때 (예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬), 이는 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘다를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼 (예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등) 뿐만 아니라, 탄소 원자 (예를 들어, 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자로 교체된 알킬기에 부착된 라디칼 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)을 포함하는 것을 의미한다.
상기 용어 각각은 (예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 상기 지적한 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 둘다를 포함하는 것을 의미한다. 각 유형의 치환기를 위한 바람직한 라디칼은 하기 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (뿐만 아니라, 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 언급되는 기들)을 위한 치환기는 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"R"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택된 0 내지 3개의 (0인 경우 포함), 특히 바람직하게는 1 또는 2개의 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"' 각각은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬기를 나타낸다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 합쳐서 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 또한, 상기 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 이격기, 일반적으로 메틸렌 또는 분지된 비치환된 알킬렌 (예를 들어, -CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-), 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 통해 알킬기 (또는 알킬렌, 시클로알킬 등)에 부착될 수 있다. 전형적으로, 알킬 또는 헤테로알킬기는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 본 발명에서는 2개 이하의 치환기기 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환되거나 일치환될 것이다. 가장 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환될 것이다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당업자라면 용어 "알킬"이 트리할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3)과 같은 기를 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼을 위한 바람직한 치환기는 -OR', =O, -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -CN 및 -NO2 (식 중, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다. 더욱 바람직한 치환기는 -OR', =O, -NR'R", 할로겐, -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2로부터 선택된다. 또한, 바람직한 및 더욱 바람직한 치환기 각각은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 이격기, 일반적으로 메틸렌 또는 분지된 비치환된 알킬렌기를 통해 알킬기 (또는 알킬렌, 시클로알킬 등)에 부착될 수 있다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기를 위한 치환기는 다양하며, 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 0개 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총수로 선택되고, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 아릴기가 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌인 경우, 이는 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)스피로시클로알킬기로 치환될 수 있다. (C3-C7)스피로시클로알킬기는 "시클로알킬"에 대해 정의한 것과 동일한 방식으로 치환될 수 있다. 전형적으로, 아릴 또는 헤테로아릴기는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 본 발명에서는 2개 이하의 치환기가 바람직하다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환 또는 일치환될 것이다. 또다른 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환될 것이다. 치환되는 경우, 상기 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 이격기, 일반적으로 메틸렌 또는 분지된 비치환된 알킬렌기 (예를 들어, -CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-)를 통해 아릴 또는 헤테로아릴기에 부착될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴기를 위한 바람직한 치환기는 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같다. 더욱 바람직한 치환기는 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -NR"C(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 상기와 같이, 이들 치환기는 임의로 1 내지 4개의 메틸렌기를 갖는 이격기를 통해 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 치환기 -CO2H가 하기와 같은 생체등입체성 대체물 등을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
예를 들어, 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203]을 참조한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기 (식 중, T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수임)로 교체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기 (식 중, A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수임)로 교체될 수 있다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 교체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기 (식 중, s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-임)로 교체될 수 있다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 중 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상의 특정 치환기에 따라 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 유리 산 형태의 화합물과 충분량의 목적하는 염기를 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기 아미노염 또는 마그네슘염, 또는 유사한 염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가염은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 유리 염기 형태의 화합물과 충분량의 목적하는 산을 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기 산으로부터 유래된 염을 들 수 있다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염을 들 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정한 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되게 하는 염기성 및 산성 관능기 둘다를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 상기 염과 염기 또는 산을 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 모 화합물 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정한 물리적 특성의 면에서 다양한 염 형태와는 상이하지만, 본 발명의 목적을 위해 상기 염은 모 화합물 형태와 동등하다.
염 형태 뿐만 아니라, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하에 용이하게 화학 변화를 겪어서 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약을 갖는 경피 패치 저장소에 둘 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 함유할 때, 본 발명은 개별적인 입체이성질체 및 기하이성질체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, m이 1이고 W2가 치환된 시클로(C3-C8)알킬인 경우 (예를 들어, 하기 화학식 A.4의 화합물), 1,4-시스 및 트랜스 이성질체 및 이들의 라세미화물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에서 동등하고, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소를 비자연적인 비율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사선 활성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사선 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 방사선 활성이던 아니던 간에 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 실시양태
화합물
한 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 C(R1) 또는 N을 나타내고; Y는 C(R1), C(R2)(R2), N 또는 N(R2)를 나타내고; Z는 O 또는 S를 나타낸다.
비시클릭 헤테로방향족 핵 상의 치환기의 경우, L1은 결합, (C1-C4)알킬렌, (C2-C4)알케닐렌, O 또는 N(Ra)C(O)를 나타내고; W1은 시클로(C3-C8)알킬, 헤테로시클로(C3-C8)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기를 나타낸 다. 아래첨자 m은 0 또는 1을 나타내고, 추가의 잔기 L2-W2는 m이 1인 경우에는 존재하는 것이고, m이 0인 경우에는 부재하는 것이다. m이 1인 실시양태에서, L2는 결합, O, (C1-C4)알킬렌, (C2-C4)알케닐렌, (C1-C4)헤테로알킬렌 또는 N(Ra)C(O)를 나타내고; W2는 시클로(C3-C8)알킬, 헤테로시클로(C3-C8)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기를 나타내다. m이 1이고, L2가 결합인 경우, W2 상의 치환기는 W1 상의 치환기와 합쳐서 W1에 융합되고 W2에 스피로 또는 융합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 포화 또는 불포화이고, 고리 원소로서 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. W1 및 W2 각각에 대한 치환기는 상기 정의에서 제공된 치환기 뿐만 아니라, 하기 다양한 구체적인 실시양태에서 언급한 치환기로부터 선택될 수 있다.
나머지 치환기 R1 내지 R7, 및 Ra 및 Rb는 하기의 의미를 갖는다: 각각의 R1은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, C(O)Ra, CO2Ra 및 C(O)NRaRb로부터 선택되고; 각각의 R2는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, C(O)Ra, CO2Ra, C(O)NRaRb, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택되고; R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C(O)Ra, CO2Ra, C(O)NRaRb 및 (C1-C4)알킬렌-ORa로부터 선택되고; R5 및 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C(O)Ra 및 CO2Ra로부터 선택되고; R7은 H, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C(O)Ra, ORa 및 NRaRb로부터 선택되고; 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
점선은 임의의 결합을 나타낸다. 다른 임의의 실시양태에서, R3 및 R4는 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있고; R2, R3 또는 R4는 W1과 합쳐서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 융합 고리를 형성할 수 있고; R5 및 R6은 각각이 부착된 질소 원자와 합쳐서 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고; R2 또는 R1이 Y의 일부분으로 제공될 경우, 이는 R5와 합쳐서 R5에 부착된 질소를 가지며 임의로 옥소 잔 기를 보유한 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; X이 C(R1)인 경우, R5 또는 R6은 R1과 합쳐서 R5 또는 R6에 부착된 질소 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 융합 고리를 형성할 수 있고; X가 C(R1)인 경우, R7은 R1과 합쳐서 5-, 6- 또는 7-원 융합 고리를 형성할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R6은 각각 H, (C1-C4)알킬이거나, 각각이 부착된 질소와 합쳐서 5- 또는 6-원 고리 (예를 들어, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리)를 형성하고; R7은 H, (C1-C8)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이다.
상기 화학식 I의 화합물 중에서 
(식 중, R8은 H, NO2, Cl, 메톡시, 메틸 또는 페닐임)은 제외한다.
상기 화학식 I의 화합물 중에서, 수많은 군의 실시양태가 바람직하다.
한 군의 바람직한 실시양태에서, X는 N이다. 더욱 더 바람직하게는, X는 N이고, Z는 O이다. 이 군의 실시양태에서, L1은 바람직하게는 결합이고, W1은 벤젠, 피리딘, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, (C4-C7)시클로알칸, (C5-C7)시클로알켄, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 및 인단으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다. 더욱 더 바람직하게는, W1은 벤젠, 피리딘, 티오펜, (C4-C7)시클로알칸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 및 인단으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다. W1이 치환된 벤젠인 실시양태의 경우, L2-W2 이외의 치환기 (하기 Rc)는 바람직하게는 할로겐 (F, Cl, Br 및 I 포함), Rc1, ORc1, N(Rc1)2, SRc1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬 및 (C1-C8)할로알콕시로부터 선택되고, 각각의 Rc1 기는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐로부터 선택되고, 임의로 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 Rc1 기는 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 또한, 치환된 벤젠은 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 1개의 치환기를 가질 것이다. W1 및 W2 각각을 위한 치환기는 상기 정의에서 제공된 치환기 뿐만 아니라, 하기 다양한 구체적인 실시양태에서 언급한 치환기로부터 선택될 수 있다.
한 군의 구체적인 실시양태에서, 아래첨자 m은 0이고, L1은 결합이다. 더욱 더 바람직하게는, W1은 치환된 또는 비치환된 벤젠, 피리딘, 티오펜, 옥사졸, 티아 졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, (C4-C7)시클로알칸, (C5-C7)시클로알켄, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 및 인단으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, W1은 벤젠, 피리딘, 티오펜, (C4-C7)시클로알칸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 및 인단으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다. 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig로 도시한 실시양태가 훨씬 더 바람직하다.
상기 식에서, 아래첨자 n은 0 내지 4의 정수이고, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐 (F, Cl, Br 및 I 포함), Rc1, ORc1, N(Rc1)2, SRc1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬 및 (C1-C8)할로알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내고, 각각의 Rc1 기는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고, Rc가 N(Rc1)2인 경우, 2개의 Rc1 기는 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다. 임의로, 화학식 If 및 Ig의 화합물의 경우, 2개의 Rc1 기는 합쳐서 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 나머지 치환기는 화학식 I에 대해 상기 제공 한 의미를 갖는다.
관련된 군의 구체적인 실시양태에서, X는 N이고, Z는 O이고, L1은 바람직하게는 결합이고, W1은 벤젠, 피리딘, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, (C4-C7)시클로알칸, (C5-C7)시클로알켄, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 및 인단으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고, m 1이다. 이 군의 실시양태에서, L2는 바람직하게는 결합, O 또는 (C1-C4)헤테로알킬렌 (예를 들어, -OCH2-, -OCH2CH2-, -NHCH2-)이고, W2는 벤젠, 피리딘 및 (C4-C7)시클로알칸으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다.
한 군의 특히 바람직한 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다.
상기 식에서, 아래첨자 n은 0 내지 4의 정수이고, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐 (F, Cl, Br 및 I 포함), Rc1, ORc1, N(Rc1)2, SRc1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬 및 (C1-C8)할로알콕시로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 각각의 Rc1 기는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고, 임의로 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 Rc1 기는 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 또한, 아래첨자 p는 0 내지 4의 정수, 더욱 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, 각각의 Rd는 독립적으로 할로겐 (F, Cl, Br 및 I 포함), Rd1, ORd1, N(Rd1)2, -(CH2)t-S(O)uRe, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)할로알콕시, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -CH(Rf)- CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -C(O)CO2Re, -(CH2)t-CO2Re, -(CH2)t-C(O)Re, -(CH2)t-C(O)NReRf, -(CH2)t-NHSO2Re, -(CH2)t-SO2NReRf, -(CH2)t-NReRf, -(CH2)t-ORe, -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re, -(CH2)t-NHSO2NReRf, -(CH2)t-CONHSO2Re, -(CH2)t-W3, -(CH2)t-NHCO2Re, -(CH2)t-NRfCORe, -(CH2)t-NHCONReRf 및 -(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe로부터 선택된 치환기이고, 각각의 예에서 아래첨자 t는 0 내지 8의 정수이고, 아래첨자 u는 0 내지 2의 정수이고, Rd1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 및 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 OH, CO2H, NH2, CONH2, 페닐, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬 및 CO2Rg로 임의로 치환되고, 임의로 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 Rd1 기는 합쳐서 5 또는 6-원 고리를 형성하고; 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착될 경우 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 임의로 하기의 기로부터 선택되고;
Re 및 Rf의 임의의 알킬 부분은 OH, COOH, NH2, CONH2, 페닐, 디알킬아미노 및 COORg (식 중, Rg는 (C1-C4)알킬임)로부터 선택된 기로 임의로 치환되고; W3은 하기의 기로부터 선택된다.
상기 식에서, 각각의 Ri 및 각각의 Rj는 독립적으로 H, OH, COOH, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 비치환되거나 할로겐으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Rd 치환기는 할로겐 (F, Cl, Br 및 I 포함), Rd1, ORd1, N(Rd1)2, SRd1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)할로알콕시, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C8)알킬렌-CO2Re, C(O)Re, CO2Re, -CH2-CO2Re, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -CH2CH2CO2Re, -C(O)NReRf, -CH2C(O)NReRf, -CH2CH2CONReRf, -NHSO2Re, -CH2NHSO2Re, -CH2CH2NHSO2Re, -CH2SO2NReRf, -CH2CH2SO2NReRf, -CH2OH, -CH2NReRf, CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-W3, -CH2CH2-W3 및 -C(O)CO2Re로부터 선택되고, 각각의 Rd1, Re, Rf 및 W3은 화학식 Ih, Ii, Ij 및 Ik의 화합물에 대해 상기 제시된 의미를 가지며, 나머지 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 제시한 의미를 갖는다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식으로부로 선택된 화합물이다.
상기 식에서, 각각의 R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Rc 뿐만 아니라, 아래첨자 n은 상기 화학식 Ia 내지 Ik의 화합물에 대해 상기 제시한 의미를 갖는다. 아래첨자 q는 0 내지 3의 정수, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이다. 아래첨자 s는 0 내지 4의 정수, 더욱 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, 각각의 Rh는 독립적으로 옥소, 할로겐 (F, Cl, Br 및 I 포함), Rh1, ORh1, N(Rh1)2, -(CH2)t-S(O)uRe, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)할로알콕시, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -C(O)CO2Re, =CH-CONReRf, =CH-CO2Re, -(CH2)t-CO2Re, -(CH2)t-C(O)Re, -(CH2)t-C(O)NReRf, -(CH2)t-NHSO2Re, -(CH2)t-SO2NReRf, -(CH2)t-NReRf, -(CH2)t-ORe, -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re, -(CH2)t-NHSO2NReRf, -(CH2)t-CONHSO2Re, -(CH2)t-W3, -(CH2)t-NHCO2Re, -(CH2)t-NRfCORe, -(CH2)t-NHCONReRf 및 -(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe로부터 선택된 치환기이고, 각각의 예에서 아래첨자 t는 0 내지 8의 정수이고, 아래첨자 u는 0 내지 2의 정수이고, Rh1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 및 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 OH, CO2H, NH2, CONH2, 페닐, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬 및 CO2Rg로 임의로 치환되고, 임의로 동일한 질소에 부착된 2개의 Rh1 기는 합쳐서 5 또는 6-원 고리를 형성하거나, Rh 및 Rh1 기가 합쳐서 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 또는 융합 고리를 형성하고; 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착될 경우 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 임의로 하기의 기로부터 선택되고;
Re 및 Rf의 임의의 알킬 부분은 OH, COOH, NH2, CONH2, 페닐, 디알킬아미노 및 COORg (식 중, Rg는 (C1-C4)알킬임)로부터 선택된 기로 임의로 치환되고; W3은 하기의 기로부터 선택된다.
상기 식에서, 각각의 Ri 및 각각의 Rj는 독립적으로 H, OH, COOH, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 비치환되거나 할로겐 으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Rh 치환기는 옥소, 할로겐 (F, Cl, Br 및 I 포함), Rh1, ORh1, N(Rh1)2, SRh1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)할로알콕시, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C8)알킬렌-CO2Re, C(O)Re, CO2Re, =CH-CONReRf, =CH-CO2Re, -CH2-CO2Re, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -CH2CH2CO2Re, -C(O)NReRf, -CH2C(O)NReRf, -CH2CH2CONReRf, -NHSO2Re, -CH2NHSO2Re, -CH2CH2NHSO2Re, -CH2SO2NReRf, -CH2CH2SO2NReRf, -CH2OH, -CH2NReRf, CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-W3, -CH2CH2-W3 및 -C(O)CO2Re로부터 선택되고, Rh1, Re, Rf 및 W3은 화학식 Il, Im, In, Io, Ip 및 Iq의 화합물에 대하여 상기 제시된 의미를 갖고, 나머지 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 제시된 의미를 갖는다.
화학식 Ia 내지 Iq의 각 화합물의 일부 실시양태에서, R2 (존재하는 경우)는 H 또는 (C1-C8)알킬이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬이거나, 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 각각 H, (C1-C4)알킬이거나, 각각이 부착된 질소와 합쳐서 5- 또는 6-원 고리 (예를 들어, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리)를 형성하고; R7은 H, (C1-C8)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이다. 아래첨자 n이 0이고, q가 1이고, s가 1인 실시양태가 더욱 더 바람직하다. 특히 바람직한 군의 실시양태에서, 화합물은 화학식 Il, Im 또는 In을 가지며, Rh가 화학식 C(O)Re, CO2Re, =CH-CO2Re, -CH2-CO2Re, -CH2NHCORe, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -CH2CH2CO2Re, -C(O)NReRf, =CH-CONReRf, -CH2C(O)NReRf, -CH2CH2C(O)NReRf, -CH2CH2NHCO2Re, -CH2NHCO2Re, -NHSO2Re, -CH2NHSO2Re, -CH2CH2NHSO2Re, -CH2SO2NReRf, -CH2CH2SO2NReRf, -CH2OH, -CH2NReRf, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-W3, -CH2CH2-W3, -C(O)CO2Re 또는 -CH2-C(CF3)2-OH의 치환기를 나타낸다. 추가의 군의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이고; R7이 H, 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 아래첨자 n이 0, 1 또는 2이고; Rc가 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택되고; Rh가 CO2Re, =CH-CO2Re, -CH2-CO2Re, -CH2NHCORe, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -CH2CH2CO2Re, -C(O)NReRf, =CH-CONReRf, -CH2C(O)NReRf, -CH2CH2C(O)NReRf, -CH2CH2NHCO2Re, -CH2NHCO2Re, -CH2NReRf, -CH2-W3 및 -CH2CH2-W3로부터 선택되고; 각각의 Re 및 Rf는 H이거나, OH, COOH, NH2, CONH2, 페닐, 디알킬아미노 및 COORg (식 중, Rg는 (C1-C4)알킬임)으로부터 선택된 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고; W3이 하기의 기로부터 선택된 화학식 Il의 화합물이다.
상기 식에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
또다른 군의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ir 내지 Iy로 표시된다.
상기 식에서, 각각의 R3, R4, R5, R6, R7 및 Rc 뿐만 아니라, 아래첨자 n은 상기 화학식 Ia 내지 Ik에 대해 상기 제시한 의미를 갖는다. 아래첨자 q는 0 내지 3의 정수, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이다. 아래첨자 s는 0 내지 4의 정수, 더욱 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, 각각의 Rh는 독립적으로 화학식 Il, Im, In, Io, Ip 및 Iq의 화합물에 대해 상기 제시한 기로부터 선택된 치환기이다. Rh에 대한 바람직한 기는 화학식 Il, Im, In, Io, Ip 및 Iq의 화합물에 대해 바람직한 기로서 상기 제시한 것이다.
바람직한 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬이거나, 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 각각 H, (C1-C4)알킬이거나, 각각이 부착된 질소와 합쳐서 5- 또는 6-원 고리 (예를 들어, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리)를 형성하고; R7은 H, (C1-C8)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이다. 아래첨자 n이 0이고, q가 1이고, s가 1인 실시양태가 더욱 더 바람직하다. 특히 바람직한 군의 실시양태에서, Rh는 화학식 C(O)Re, CO2Re, =CH-CO2Re, -CH2-CO2Re, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -CH2CH2CO2Re, -C(O)NReRf, =CH-CONReRf, -CH2C(O)NReRf, -CH2CH2C(O)NReRf, -CH2CH2NHCO2Re, -CH2NHCO2Re, -NHSO2Re, -CH2NHSO2Re, -CH2CH2NHSO2Re, -CH2SO2NReRf, -CH2CH2SO2NReRf, -CH2OH, -CH2NReRf, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-W3, -CH2CH2-W3, -C(O)CO2Re 또는 -CH2-C(CF3)2-OH의 치환기를 나타내고, 각각의 Re, Rf 및 W3은 상기 기재된 바와 같다.
특히 바람직한 군의 실시양태에서, 화합물은 치환기가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 제시한 의미를 갖는, 바람직하게는 상기 화학식 Ir 내지 Iy에 대해 상기 제시한 바람직한 기로부터 선택되는 하기 화학식 Iw.4의 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 화학식 Iw.4의 화합물은 R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이고; R7이 H, 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 아래첨자 n이 0, 1 또는 2이고; Rc가 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택되고; Rh가 CO2Re, =CH-CO2Re, -CH2-CO2Re, -CH2NHCORe, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -CH2CH2CO2Re, -C(O)NReRf, =CH-CONReRf, -CH2C(O)NReRf, -CH2CH2C(O)NReRf, -CH2CH2NHCO2Re, -CH2NHCO2Re, -CH2NReRf, -CH2-W3 및 -CH2CH2-W3로부터 선택되고; 각각의 Re 및 Rf가 H이거나, OH, COOH, NH2, CONH2, 페닐, 디알킬아미노 및 COORg (식 중, Rg는 (C1-C4)알킬임)로부터 선택된 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고; W3이 하기의 기로부터 선택된 것이다.
상기 식에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 H 및 비치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
다른 특히 바람직한 군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Il.4 및 Ig.4로 표시된다.
상기 식에서, 각각의 치환기는 화학식 Ir 내지 Iy에 대해 상기 제시한 의미 및 바람직한 기이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 실시예에 제공하고, 표 1 내지 10에 추가로 예시한 것이다.
특히 바람직한 한 군의 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 시판되는 물질로 시작하여 당업자에게 공지된 일반적인 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 적합한 반응식을 하기에 도시하였다. 추가의 예는 제시된 구체적인 실시예에서 확인한다.
반응식 1에 도시한 바와 같이, X가 N이고, Y가 N이고, Z가 O인 본 발명의 화합물은 적합하게 치환된 피리미딘 (ii) 및 치환된 케톤 (i) (식 중, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트임)로부터 제조될 수 있다. 유기 용매 또는 용매들의 혼합물 (수성 혼합물 포함) 중에서 산 (예를 들어, HCl) 또는 염기 (예를 들어, NaHCO3)의 존재 또는 부재하에 화합물 (i)과 화합물 (ii)의 축합은 후처리 후 화학식 iii의 화합물을 제공한다. 환원제, 예를 들어 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨을 이용한 화합물 (iii)의 환원은 반응식 2에서 화학식 iv로 표시한 또다른 본 발명의 화합물을 제공한다.
반응식 3a 내지 3i는 화학식 i의 중간체 화합물의 여러가지 제조 방법을 도시한다. 반응식 3a에서, 4-페닐-시클로헥사논 (v)과 같은 벤젠 유도체는 시클로헥산 고리 상에 목적하는 치환기를 도입시키기 위해 관능화된다. 도시된 예에서, 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 또는 유사한 위티그 (Wittig) 반응을 이용하여 α,β-불포화 에스테르기를 도입시킴으로써, 화합물 (vi)을 제공한다 (예를 들어, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 적합한 포스포네이트를 이용하는 반응). 비교적 극성인 용매, 예컨대 THF, 메탄올, 또는 보조용매로서 알코올 또는 THF를 함유하는 수성 혼합물 중에서 예를 들어 팔라듐 또는 백금 촉매를 이용하는 화합물 (vi)의 촉매적 수소화에 의해 이중 결합을 환원시킴으로써, 화합물 (vii)을 제공한다. 그 후, 프리델-크라프트 (Friedel-Crafts) 아실화 반응을 이용하여 화합물 (vii)의 페닐 고리 상에 할로아세틸기를 부착시킴으로써, 관능화된 아세토페논 (ix)을 형성한다. 바람직하게는, 이 순서에서 이탈기는 Cl 또는 Br이다. 아실화에 적합한 루이스 (Lewis) 산으로는 예를 들어, AlCl3, AlBr3, BCl3, TiCl4 등을 들 수 있고, 적합한 용매는 당 분야에 널리 공지되어 있고, CS2, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 및 사용된 시약 및 루이스 산에 대해 비반응성인 유사한 용매를 들 수 있다. 당업자라면 이러한 중간체의 제조를 위한 다른 합성 방법, 예를 들어 아릴리튬 또는 아릴 그리그나드 (Grignard) 시약과 같은 금속화 방향족 화학종을 예를 들어 아실화제, 예컨대 클로로아세트산 유도체의 N-메틸-N-메톡시 아미드 (일반적으로 와인레브 (Weinreb) 아미드로 지칭됨) (예를 들어, 문헌 [Nahm and Weinreb (1981) Tetrahedron Lett. 22:3815-3818] 참조) 또는 적합한 아실에스테르를 이용하여 아실화시키는 방법 또한 공지되어 있음을 이해할 것이다. 이러한 방법은 이들 관능화된 아세토페논 유도체의 다른 이성질체에 대한 접근법을 제공한다.
대안적으로, 화합물 (vii)를 THF와 같은 적합한 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로 처리한 후, 알킬 할라이 드, 알킬 메탄술포네이트, 알킬 트리플루오로메탄술포네이트 또는 알킬 톨루엔술포네이트와 같은 알킬화제와 반응시켜 알킬화시킴으로써, 중간체 (x)를 수득할 수 있다 (반응식 3b). 목적하는 경우, 상기 순서를 반복하여 화학식 xi의 중간체를 수득할 수 있다. 화합물 (xi)의 아실화를 상기 기재한 바와 같이 수행하여, 화합물 (xii)을 수득할 수 있다.
유사한 접근법을 이용하여 다른 관능화된 아세토페논 유도체를 제조할 수 있다 (반응식 3c 참조). 예를 들어, 4-페닐시클로헥사논 (v)을 THF, DME 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 메톡시메틸트리페닐포스포란을 사용하는 위티그 반응을 이용하여 2 단계에 걸쳐 알데히드로 전환시킴으로써 화합물 (xiv)을 제조한 후, 예를 들어 온화한 산성 가수분해를 행한다. 이 알데히드를 적합한 용매 중에서 (카르보메톡시)메틸렌트리페닐포스포란을 사용하는 위티그 반응에 의해 α,β-불포화 에스테르로 동족체화시킬 수 있다. 목적하는 경우, 탄소 상 팔라듐을 이용하는 촉매적 수소화를 통해 이중 결합을 환원시켜, 예를 들어 화합물 (xv)을 제조 할 수 있다. 이러한 수소화 반응에 적합한 용매로는 에탄올 또는 에틸 아세테이트를 들 수 있다. 화합물 (vii)의 아실화에 대해 상기 기재한 바와 같이 화합물 (xv)을 아실화시켜 관능화된 아세토페논 유도체 (xvi)를 제조할 수 있다.
반응식 3d는 본 발명의 화합물의 합성에 적합한 화학식 i의 또다른 관능화된 아세토페논 유도체의 합성 방법을 도시한다.
반응식 3d에서, 예를 들어 페닐 그리그나드 시약 또는 페닐리튬을 이용하여페닐기를 도입시킴으로써 화합물 (xiii)을 제조한다. 카르복실산 관능기를 표준 조건하에 에스테르화시켜 화합물 (xix)을 제조할 수 있고, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 아세트산, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산 촉매를 이용하여 탈수화시켜 화합물 (xx)을 제조할 수 있다. 시클로헥센 이중 결합의 환원을 전형적으로 촉매로서 팔라듐을 사용하는 촉매적 수소화 조건하에 수행하여 화합물 (xxi)을 제조할 수 있다. 이러한 환원은 이성질체의 혼합물 (시스 및 트랜스-이치환된 시클로헥산 둘다 제조됨)을 제공하고, 목적하는 경우, 이들을 메탄올 또는 톨루엔 중에서 알콕시드 또는 DBU와 같은 염기를 이용하여 분리하거나 평형화시켜, 열역학적으로 더욱 안정한 트랜스-이치환된 이성질체를 주로 수득할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 화합물 (xxi)을 아실화시켜 관능화된 아세토페논 (xxii)을 수득한다.
W2로서 헤테로시클릭 고리를 함유하는 본 발명의 화합물은 헤테로시클릭 고리가 아실화 반응 조건에서 안정하다면 유사한 순서로 합성될 수 있다. 예를 들어, W2가 아실화된 피페리딘인 화합물은 예를 들어 반응식 3e에 도시된 순서로 제조된 관능화된 아세토페논 유도체를 이용하는 이러한 방식에 의해 합성될 수 있다. 이 순서에서, 4-히드록시-4-페닐피페리딘 (xxiii)을 당업자에게 공지된 시약 및 조건 (예를 들어, 온화한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 온화한 염기의 존재하에 디에틸 옥살레이트 또는 에틸 옥살릴 클로라이드를 이용하는 아실 화)을 이용하여 질소 상에서 알킬화, 술포닐화 또는 아실화시켜 화합물 (xxiv)을 제조한다. 그 후, N-관능화된 (예를 들어, N-아실화된) 화합물을 반응식 3d에서 상기 기재한 바와 같이 탈수화시키고 촉매적으로 환원시킴으로써, 4-페닐피페리딘 옥살레이트 아미드 (xxv)를 수득한다. 그 후, 이 화합물을 상기 기재한 바와 같이 아실화시켜, 상응하는 관능화된 아세토페논 유도체 (xxvi)를 수득한다.
유사하게, 페닐피페라진 (xxvii)을 질소 상에서 알킬화, 술포닐화 또는 아실화시켜 N-관능화된 화합물 (xxviii)을 수득할 수 있으며, 이를 다시 상기 기재한 바와 같이 아실화시켜 관능화된 아세토페논 유도체 (xxix)를 수득할 수 있다.
W2로서 헤테로사이클을 갖는 본 발명의 다른 화합물은 반응식 3g에 도시한 바와 같이 아세토페논 상에 헤테로시클릭기를 부착시킨 후, 상기 아세토페논을 α 탄소에서 할로겐화시켜, 화학식 i의 화합물을 제공함으로써 수득될 수 있다. 이 순서에서, 4-플루오로아세토페논 화합물 (xxiv)은 상기 기재한 바와 같은 전형적인 프리델-크라프트 조건하에 플루오로벤젠을 아실화시킴으로써 합성된다. 그 후, 4-플루오로기를 방향족 친핵성 교체 반응시키는 데, 이 반응에서는 DMSO 또는 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 친핵성 피페리딘과 반응시킴으로써 치환된 피페리딘기로 교체한다. R3 및 R4를 보유한 탄소 원자를 DME 또는 에틸 아세테이트와 같은 극성 용매 중에서 아세트산 또는 브롬화수소산과 같은 산 촉매의 존재하에 브롬 (Br2) 또는 염소 (Cl2)를 이용하여 관능화시켜 화합물 (xxvi)을 수득할 수 있다.
L1이 결합인 본 발명의 화합물의 제조에 적합한 특정한 관능화된 아세토페논 유도체는 특히 R3 및 R4이 동일한 기인 경우, 반응식 3h에 도시된 바와 같은 치환된 아세토페논으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, -L2-W2로 치환된 아세토페논 (xxxiii)은 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 DMF, DME, THF 또는 톨루엔과 같은 용매를 이용하여 요오드화메틸, 브롬화에틸, 또는 다른 유사한 알킬화제와 같은 알킬화제를 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 이로써 R3 및 R4가 동일한 아세토페논이 수득된다. 그 후, 상기 아세토페논을 반응식 3g에서 상기 기재한 바와 같이 할로겐화시켜 화학식 i의 관능화된 아세토페논을 수득할 수 있고, 이를 반응식 1에 도시된 바와 같이 치환된 피리미딘과 축합시키면 본 발명의 화합물이 제조될 것이다.
W1로서 헤테로시클릭 고리를 함유하는 본 발명의 화합물은 반응식 3g에 도시된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 (xxxvi), 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸 또는 티아디아졸을 THF, DME 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어 부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드를 이용하여 리튬화시킬 수 있다. 금속화 화학종을 예를 들어 디메틸아미드 또는 N-메틸-N-메톡시아미드와 같은 아미드와 반응시켜 아실화된 헤테로사이클 (xxxvii)을 수득할 수 있고, 이를 다시 상기 기재한 바와 같이 할로겐화시켜 화학식 xxxviii의 관능화된 아세토페논 유도체를 수득할 수 있다. 유사한 순서로, 치환된 또는 비치환된 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조피롤, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 또는 벤조티아디아졸 (xxxix)을 리튬화 및 아실화시켜 화합물 (xl)을 수득할 수 있고, 이를 다시 상기 기재한 바와 같이 할로겐화시킬 수 있다. 당업자라면 다른 헤테로사이클도 이러한 변형에 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 4에 도시된 바와 같이, W1으로서 치환된 페닐 고리 및 L2-W2로서 치환된 시클로헥산 고리를 갖는 화학식 iv의 화합물 (예를 들어, 화합물 xlii)은 화학식 ix과 같은 치환된 아세토페논 유도체로부터 제조될 수 있다.
화학식 xlii와 같은 화합물을 이용하여 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있는데, 예를 들어 에틸 에스테르를 가수분해하여 카르복실산 화합물 (xliii)을 제조할 수 있다 (반응식 5). 에스테르 가수분해는 화합물 (xlii)을 용해시키며 적어도 부분적으로 물과 혼화성인 대부분의 용매 중에서 화합물 (xlii)의 용액을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨와 같은 수성 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다. 카르복실산은 다시 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 아미드와 같은 다른 기로 전 환시킬 수 있다. 예를 들어, 카르복실산을 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 같은 다양한 커플링 시약, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 유사한 카르보디이미드 시약, 또는 펩티드 결합의 형성을 위해 개발된 매우 다양한 시약과 축합시킴으로써 활성화시킬 수 있다. 이러한 반응을 위한 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그 후, 활성화된 중간체, 예를 들어 HOBt 또는 HOSu의 에스테르를 매우 다양한 친핵체, 예컨대 아민, 알코올 및 티올과 축합시킬 수 있다. 반응식 5는 친핵체로서 암모니아를 이용하여 해당 순서로 화학식 xlii의 화합물을 아미드 (xliv)로 전환시키는 것을 도시한다.
다양한 방법에 의해 아미드 (xliv)를 니트릴 (xlv)로 탈수화시킬 수 있다 (상기 반응식 5 참조). 오산화인이 이 반응을 위한 가장 일반적인 탈수화 시약이지 만, 여러 다른 시약이 당업자에게 공지되어 있다. 니트릴은 다시 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 테트라졸 (xlvi)과 같은 다른 기로 전환될 수 있다. 예를 들어, DMF 또는 물과 같은 용매 중에서 상기 니트릴을 아지드, 예컨대 아지드화나트륨, 아지드화리튬 또는 히드라조산과 반응시키면 이러한 변형이 달성될 것이다.
반응식 6a 및 6b는 W1이 L2-W2 성분 이외의 추가의 치환기를 갖는 페닐렌 잔기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 한 접근법을 도시한다. 반응식 6a에서 알 수 있는 바와 같이, 중간체 브로모아세토페논 (xlvii)을 표준 조건 (클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세트산과 같은 용매 중에서 또는 용매 없이 질산, 황산)하에 질화시켜 화합물 (xlviii)을 수득할 수 있다. 니트로기의 환원은 촉매적 수소화 또는 SnCl2 (일반적으로 알코올성 용매 중에서)를 이용하여 화합물 (xlix)을 탈브롬화시킴으로써 수행한다. 아미노기의 클로라이드로의 교체는 적합한 니트라이트 (예를 들어, t-부틸 니트라이트, 나트륨 니트라이트) 및 용매의 존재하에 염화구리를 이용하여 화합물 l과 같은 중간체를 수득함으로써 수행한다. 표준 브롬화 반응 (예를 들어, HBr/HOAc, Br2/N-브로모숙신이미드 또는 CuBr2)을 이용하여 브롬을 재도입하여 화합물 (li)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (xlvii)을 당업자에게 공지된 표준 시약 (예를 들어, 술푸릴 클로라이드, Cl2 또는 N-클로로숙신이미드) 및 조건을 이용하여 직접 염소화시켜 화합물 (li)을 수득할 수 있다.
반응식 6b는 화합물 (xlix)과 같은 중간체를 다른 치환된 화합물로 전환시키는 것을 도시한다. 예를 들어, 화학식 lii의 화합물 (식 중, X10은 F임)은 니트로나트륨 테트라플루오로보레이트, DAST, HF 또는 CsF와 같은 플루오르화 시약 (일반적으로, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄과 같은 용매 중에서)을 이용하여 화합물 (xlix)로부터 제조될 수 있다. 그 후, 화합물 (lii)을 공지된 방법에 따라 브롬화시켜 화합물 (liii)을 수득할 수 있다. 적합하게 치환된 피리미딘과 축합시킴으로써 화합물 (li) 또는 (liii)을 화학식 liv의 표적 화합물로 전환시킨다 (실시예 1 참조).
반응식 7에 도시한 바와 같이, X가 N이고, Y가 CH이고, Z가 O이고, W1가 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 본 발명의 화합물은 적합하게 치환된 피리미딘 (lv) (식 중, A는 할로겐, 예를 들어, Br, I 또는 트리플레이트, 또는 당업자에게 공지된 다른 적합한 치환기임) 및 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화학종 (lvi) (식 중, M은 B(OR2), Sn(R3), 또는 당업자에게 공지된 다른 적합한 금속임)으로부터 예를 들어 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 당업자라면 또한 A 및 M이 상호교체될 수 있음을 잘 알 것이다.
반응식 8은 화학식 lv의 중간체의 제조 방법을 도시한다. 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 피리미딘 (lviii)과 화합물 (lvii)을 축합시켜 화합물 (lix)을 수득한다. 히드록시 잔기를 예를 들어 옥시염화인 또는 옥시브롬화인을 이용하여 각각 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 이탈기로 전환시킨 후, 상기 이탈기를 적합하게 치환된 아민으로 교체하여 화합물 (lv)를 수득한다.
조성물
또다른 측면으로, 본 발명은 전형적으로 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는, 인간 및 동물에서 DGAT 활성을 조절하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 통상적으로 단위 투여 형태 로 제공될 수 있고, 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분과, 1종 이상의 보조 성분으로 구성되는 담체를 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 증상에 목적하는 효과를 제공하는 데 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 제약상 훌륭하고 풍미 있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 다른 무독성 제약상 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅되거나, 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 서방적 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 이용할 수 있다. 이들은 또한 제어된 방출을 위한 삼투압성 치료용 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분과 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린이 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분과 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유가 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아일 수 있고, 분산화제 또는 습윤제는 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이 상의 감미제, 예컨대 수크로즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성유 중에, 또는 액상 파라핀과 같은 광물유 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 설명한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 풍미 있는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 분제 및 과립제는 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 언급한 것으로서 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성유, 또는 액상 파라핀과 같은 광물유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔쓰, 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈 와 같은 감미제와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산화제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 이용하여 당분야에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구용으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매로 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 이용할 수 있다. 또한, 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 멸균 경화유를 이용할 수 있다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 온화한 경화유를 이용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사용 제제에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제를 약물과 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시킬 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 패치, 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 이용한다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소용이란 구강 세정 및 가글의 용도도 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 상기 언급한 병리학적 증상의 치료에 통상 적용되는 상기 언급한 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
사용 방법
또다른 측면으로, 본 발명은 DGAT와 관련된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 지질 대사 및 세포 증식과 관련된 질환 및 증상, 및 이들의 합병증은 해당 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다. 한 군의 실시양태에서, 인간 및 다른 종의 만성 질환을 비롯하여 DGAT 기능의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 및 증상으로는 대사성 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 신경성 식욕 부진, 거식증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 이상지질혈증, 혼합형 이상지질혈증, 고중성지방혈증 및 비알코올성 지방간 질환; 심혈관계 질환, 예컨대 아테롬성 경화증, 동맥 경화증, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재협착증 및 혈관 협착증; 신생물 형성 질환, 예컨대 실질 종양, 피부암, 흑색종, 림프종 및 상피세포암, 예를 들어, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 다른 위장관암 (예를 들어, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암; 및 DGAT 기능의 조절에 민감하거나 반응하는 다른 질환 및 증상을 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법은 전형적으로 치료를 요하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 투여량, 투여 빈도 및 투여 시기는 선택된 치료제, 치료될 증상의 성질, 연령, 체중 및 다른 증상 또는 질환의 존재를 비롯한 대상체의 상태, 투여될 제제, 및 의사의 판단에 따라 크게 좌우될 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물 및 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여된다. 일반적으로, 화합물은 약 2 mg/일 내지 약 2,000 mg/일의 투여량으로 투여되지만, 상기 언급한 바와 같이 질환 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 경구 투여에 바람직한 투여량은 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 20 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 2 mg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 0.2 mg이다. 국소 투여에 이용되는 투여량은 물론 치료될 영역의 크기에 따라 달라질 것이다.
추가의 활성 제제와의 조합 치료요법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 목적하는 표적 치료요법에 따라 1종 이상의 추가의 활성 제제와 조합하여 사용하는 방법을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94]; [Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178]; 및 [DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4] 참조). 수많은 연구를 통해 경구용 제제와의 조합 치료요법이 유익하다는 것이 조사되었다 (예를 들어, 문헌 [Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71]; [United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92]; [Bardin, C. W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997)]; [Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935]; [Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26]; [Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451]; 및 [Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370]; [Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82 (12A): 3U-17U] 참조).
특히, 상기 제공된 연구는, 제2 제제를 치료요법에 추가함으로써 여러 예에서 당뇨병 및 고지질혈증의 조절이 더욱 개선될 수 있음을 나타낸다. 조합 치료요법은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 제제를 함유하는 단일 제약 투여 제제를 투여하는 것 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 각각의 활성 제제를 각각 별도의 제약 투여 제제로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 정제 또는 캡슐제와 같은 단일 경구 투여 조성물로서 인간 대상체에게 투여되거나, 각각의 제제를 별도의 경구 투여 제제로 투여할 수 있다. 별도의 투여 제제를 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 제제는 본질적으로 동일한 시간에 (즉, 동시에), 또는 별도로 시차를 두어 (즉, 순차적으로) 투여될 수 있다. 조합 치료요법은 이들 모든 요법을 포함하는 것으로 이해한다.
아테롬성 경화증을 조절하는 (그와 관련된 증후 또는 합병증의 발병을 예방하는) 조합 치료요법은 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 하기 활성 제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다: 항고지질혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항고콜레스테롤혈증제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 억제제, 예를 들어 히드록시메틸글루타릴 (HMG) CoA 환원효소 억제제 (스타틴, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토르바스타틴으로도 지칭됨), HMG-CoA 신타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 또는 스쿠알렌 신테타제 억제제 (스쿠알렌 신타제 억제제로도 공지됨); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, 예컨대 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염, 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 β-시토스테롤; 담즙산 격리제 음이온 교환 수지, 예컨대 가교 덱스트란의 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 디알킬아미노알킬 유도체; LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도제; 피브레이트, 예컨대 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트, 및 겜피브리졸; 비타민 B6 (피리독신으로도 공지됨) 및 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 HCl 염; 비타민 B12 (시아노코발라민으로도 공지됨); 비타민 B3 (상기한 니코틴산 및 니아신아미드로도 공지됨); 항산화 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E, 및 베타 카로틴; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 및 혈소판 응집 억제제, 예컨대 피브리노겐 수용체 길항제 (즉, 글리코단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제) 및 아스피린. 상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 1종이 넘는 추가의 활성 제제와 조합되어, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴) 및 아스피린의 조합, 또는 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 β 차단제의 조합으로 투여될 수 있다.
조합 치료요법의 또다른 예는 비만 또는 비만-관련 질환의 치료에서 확인할 수 있는데, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌; 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β3 아드레노셉터 아고 니스트; 시부트라민, 위장관 리파제 억제제 (예컨대, 오를리스타트), 및 렙틴과 조합되어 효과적으로 사용될 수 있다. 비만 또는 비만-관련 질환의 치료에 사용될 수 있는 다른 제제는 화학식 I의 화합물과 예를 들어, 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3 수용체, 도파민 D2 수용체, 멜라닌 세포 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)의 조합으로 사용될 수 있다.
조합 치료요법의 또다른 예는 당뇨병의 조절에서 (또는 당뇨병 및 그와 관련된 증후, 합병증 및 질환의 치료에서) 확인할 수 있는데, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 술포닐우레아 (예컨대 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나제, 글리메피리드 및 글리피지드), 비구아니드 (예컨대, 메트포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대, 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 및 로지글리타존); 데히드로에피안드로스테론 (DHEA 또는 그와 결합된 술페이트 에스테르인 DHEA-SO4로도 공지됨); 항글루코코르티코이드; TNFα 억제제; α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카르보즈, 미글리톨 및 보글리보즈), 프람린티드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진제 (예컨대, 레파글리니드, 글리퀴돈 및 나테글리니드), 인슐린 뿐만 아니라, 아테롬성 경화증의 치료를 위해 상기 논의된 활성 제제와 조합되어 효과적으로 사용될 수 있다.
조합 치료요법의 또다른 예는 고지질혈증의 조절에서 (고지질혈증 및 그와 관련된 합병증의 치료에서) 확인할 수 있는데, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 스타틴 (예컨대, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 또는 심바스타틴), 담즙산-결합 수지 (예컨대, 콜레스티폴 또는 콜레스티라민), 니코틴산, 프로부콜, 베타카로틴, 비타민 E, 또는 비타민 C와 조합되어 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 당뇨병 치료, 고지질혈증 치료, 고요산혈증 치료, 비만 치료, 트리글리세라이드 수준 강하, 콜레스테롤 수준 강하, 고밀도 지단백질의 혈장 수준 상승, 및 아테롬성 경화증 발전의 위험의 치료, 예방 또는 감소에 유용한 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
조합 치료요법의 추가의 예는 피부병 상태의 조절에서 확인할 수 있는데, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 여드름 치료제 (예를 들어, 이소트레티노인, 독시시클린, 테트라시클린, 살리실레이트) 및 지루성 피부염 치료제 (항균제, 예컨대 클림바졸, 케토코나졸)과 조합되어 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 패치, 로션, 젤리, 크림 등의 형태로 국소 도포되는 약물의 경피 전달을 개선시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
조합 치료요법의 또다른 예는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료에서 확인할 수 있는데, 화학식 I의 화합물은 간보호제, 예컨대 우르소데옥시콜산 및 베타인과 조합되어 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 유효량의 화학식 I의 화합물과, 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 억제제, 예를 들어 HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 또는 스쿠알렌 신테타제 억제제 (스쿠알렌 신타제 억제제로도 공지됨), 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 프로부콜, 니코틴산 및 그의 염, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 음이온 교환 수지, 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질, 비타민 B6 및 그의 제약상 허용가능한 염, 비타민 B12, 항산화 비타민, β-차단제, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 아스피린, 펜티르아민, β3 아드레날린성 수용체 아고니스트, 술포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 다른 인슐린 분비촉진제, 인슐린 및 간보호제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량 1종 이상의 활성 제제는 상기 기재한 치료에 유용한 제약 조성물의 제조를 위해 함께 사용될 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼을 배리언 게미니 (Varian Gemini) 400 MHz, 제올 알파 (Jeol Alpha) 300 MHz, 브루커 (Bruker) DPX 300 MHz, 배리언 머큐리 (Varian Mercury) 400 MHz 또는 브루커 아반스 (Bruker Avance) 500 MHz NMR 분광기 상에 기록하였다. 유의한 피크를 도표화하고, 전형적으로 양성자수, 다중성 (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br s, broad singlet) 및 커플링 상수 (Hertz)를 포함한다. IR 스펙트럼을 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 1600 FT-IR 또는 퍼킨 엘머 스펙트럼 원 (Perkin Elmer Spectrum One) FT-IR 상에 기록하였다. 질량 분광법 결과는 전하에 대한 질량의 비율과 함께, 각 이 온의 상대적 존재량 (괄호)으로 기록한다. 하기 합성 실시예에서 출발 물질은 알드리치 케미컬 코. (Aldrich Chemical Co., 미국 위스콘신주 밀워키)와 같은 시판원으로부터 입수하거나 공지된 절차에 따라 입수한다. 하기 실시예에 사용된 약어는 화학 문헌에서 인정된 의미를 갖는다. 예를 들어, THF (테트라히드로푸란), Et2O (디에틸 에테르), MeOH (메탄올), LDA (리튬 디이소프로필아미드), MeCN (아세토니트릴), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), WSC (1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), HOBt (1-히드록시벤조트리아졸), DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DME (1,2-디메톡시에탄), DMF (N,N-디메틸포름아미드), DMSO (디메틸 술폭시드), AcOH (아세트산) 및 AcOEt (에틸 아세테이트). 다른 통상적인 약어가 본원에 사용되는 데, 예를 들어 메틸기는 인정된 방식에 따라 대개 비표지된 말단 "결합"으로서 제공된다.
실시예 1
본 실시예는 실시예 1로 명명된 화합물의 제법을 예시한다.
EtOH (20 ml) 중 4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘 (1.0 g, 7.93 mmol) 및 4-브로모페나실 브로마이드 (2.2 g, 7.93 mmol)의 현탁액에 NaHCO3 (666 mg, 7.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CHCl3 (40 ml)으로 희석시켰다. 불용성 물질을 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 연화 처리하여 표적 화합물인 실시예 1 (840 mg)을 옅은 황색의 결정으로서 수득하였다. 융점: >200 ℃.
실시예 1-2 내지 1-37:
실시예 1과 동일한 방식으로 표 1에 제시된 화합물들을 얻었다.
실시예 2
본 실시예는 실시예 2로 명명된 화합물의 제법을 예시한다.
DMF (5.5 ml) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.6 ml, 12.91 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％, 517 mg, 12.91 mmol)을 0 ℃에서 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. DMF (2.0 ml) 중 4-페닐시클로헥사논의 용액을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5％ KHSO4 수용액 (10 ml)에 붓고 디에틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=7/1)로 정제하여 화합물 2 (2.0 g)를 무색 오일로 서 수득하였다.
EtOH (5 ml) 중 화합물 2 (500 mg, 2.05 mmol)의 교반된 용액에 10％ Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 수소 대기압 하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 3 (491 mg)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
CH2Cl2 (1.4 ml) 중 화합물 3 (271 mg, 1.10 mmol)의 용액에 무수 AlCl3 (440 mg, 3.30 mmol)을 0 ℃에서 나누어 첨가한 후, 2-브로모이소부티릴 브로마이드 (0.14 ml, 1.10 mmol)를 적가하였다. 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 빙수에 붓고 CHCl3 (5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=7/1)로 정제하여 화합물 4 (402 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘 (63.1 mg, 0.50 mmol)을 1 N HCl 수용액 (0.50 ml, 0.50 mmol), 물 (2 ml), EtOH (2 ml), 및 EtOH (2 ml) 중 화합물 4 (395 mg, 1.00 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다 (105 ℃). 반응 혼합물을 절반의 부피량으로 농축하였다. 잔류물을 2 N NaOH 수용액으로 pH 9-10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 AcOEt (5 ml)로 추출하였다. 수층을 10％ 시트르산 수용액으로 pH 3-4로 조정하고, AcOEt (5 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 실시예 2 (54 mg, 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물)를 얻었다. 첫번째 유기층을 물 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 화합물 5 (126 mg, 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물)를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다. EtOH (1.2 ml), THF (1.8 ml) 및 물 (1.2 ml) 중 조질의 화합물 5의 용액을 4 시간 동안 40 ℃에서 교반한 후에 2 N NaOH 수용액 (0.45 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 절반의 부피량으로 농축하고, 물 (2 ml)을 첨가하고, AcOEt (2 ml)로 세척하였다. 수층을 10％ 시트르산 수용액으로 pH 3-4로 조정하고, AcOEt (5 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체 (113 mg)를 얻었다. 백색 고체 (113 mg) 및 조질의 실시예 2 (54 mg)를 합하고 EtOH에서 재결정화시켜 실시예 2 (92 mg, 트랜스 이성질체)를 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: >270 ℃.
실시예 2-2:
DMF (2.4 ml) 중 실시예 2 (80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 HOBt-H2O (34.2 mg, 0.22 mmol), EDC-HCl (42.8 mg, 0.22 mmol) 및 28％ 암모니아 수용액 (0.04 ml, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 붓고, AcOEt (3 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 ml x 2), 포화 NaHCO3 (3 ml) 및 염수 (3 ml)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체 (69.5 mg)를 얻었다. 고체를 EtOH로 슬러리화시켜 화합물 실시예 2-2 (48.2 mg)를 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 224-226 ℃.
실시예 2-3:
THF (3.6 ml) 및 MeOH (3.6 ml) 중 실시예 2 (120 mg, 0.30 mmol)의 용액에 NaBH4 (194 mg, 4.86 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 2 N NaOH 수용액 (0.46 ml, 0.91 mmol)을 첨가하고, 30 분간 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 절반의 부피량으로 농축하였다. 잔류물을 물 (3 ml)에 첨가하고 AcOEt (3 ml)로 세척하였다. 수층을 10％ 시트르산 수용액으로 pH 3-4로 조정하고, AcOEt (5 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체 (150 mg)를 얻었다. 고체를 EtOH에서 재결정화시켜 실시예 2-3 (97 mg)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 274-279 ℃ (분해).
실시예 2-4:
THF (8 ml) 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (3.14 g, 9.2 mmol)의 교반된 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (516 mg, 4.6 mmol)를 Ar 하에 첨가하였다. 1 시간 후, 용액에 4-페닐시클로헥사논 (1) (400 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (40 ml)에 붓고, 에테르 (50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (40 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조질의 화합물 7 (2.19 g)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
조질의 화합물 7 (2.19 g)을 80％ AcOH 수용액 (25 ml)과 혼합하고, 3.5 시간 동안 70 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=20/1)로 정제하여 화합물 8 (395 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
톨루엔 (20 ml) 중 화합물 8 (383 mg, 2.03 mmol)의 교반된 용액에 DBU (365 ㎕, 2.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 80 ℃에서 Ar 하에 가열하였다. 이후, 반응 혼합물에 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (1.2 g, 3.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5％ KHSO4 (10 ml), 포화 NaHCO3 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=20/1)로 정제하여 화합물 9 (474 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
EtOH (15 ml) 중 화합물 9 (474 mg, 1.94 mmol)의 용액 중 목탄상 10％ 팔라듐 (50 mg)의 현탁액을 밤새 실온에서 수소 대기압 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 화합물 10 (436 mg)을 무색 오일로서 수득하였고, 이것은 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다.
실시예 2의 방법을 화합물 10에 436 mg (1.94 mmol) 규모로 적용하여 실시예 2-4 (231 mg)를 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: >250 ℃.
실시예 2-5:
실시예 2-2의 방법을 실시예 2-4에 50 mg (0.12 mmol) 규모로 적용하여 실시예 2-5 (41 mg)를 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 244-246 ℃.
실시예 2-6:
실시예 2-3의 방법을 실시예 2-4에 38 mg (0.09 mmol) 규모로 적용하여 실시예 2-6 (19 mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: >250 ℃.
실시예 2-7:
화합물 11 (3 ml, 18.82 mmol), 에탄올 30 ml 및 NaOH의 용액을 실온에서 함께 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 2 M HCl 용액 12 ml를 첨가하였다. 수층을 AcOEt 25 ml로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 12를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
THF 15 ml 중 조질의 화합물 12 (1.594 g, 약 11.21 mmol)의 교반된 용액에 1.0 M PhMgBr (24.7 ml, 24.7 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 30 분간 교반하였다. 물 10 ml를 첨가한 후, 혼합물을 1 M HCl 용액으로 산성화시켰다. 수층을 AcOEt 30 ml로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 13을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
DMF 10 ml 중 조질의 화합물 13 및 K2CO3 (2.01 g, 14.5 mmol)의 교반된 현탁액에 MeI (0.98 ml, 15.7 mmol)를 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 물 15 ml를 첨가한 후, 수층을 AcOEt 25 ml로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 14를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
조질의 화합물 14, CHCl3 15 ml, 트리플루오로아세트산 (3.02 ml, 39.4 mmol) 및 트리에틸실란 (3.02 ml, 22.5 mmol)을 5.5 시간 동안 65 ℃에서 함께 교반하였다. 물 25 ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=10/1)로 정제하여 화합물 15 (1.5 g)를 옅은 황색의 오일로서 수득하였다.
MeOH 15 ml 중 화합물 15 (1.5 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에 10％ Pd/C (240 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 수소 대기압 하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 16을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
조질의 화합물 16, MeOH 10 ml 및 28％ MeONa (1.5 ml, 7.3 mmol, 메탄올 용액)을 7.5 시간 동안 70 ℃에서 함께 교반하였다. 물 30 ml를 첨가한 후, 수층을 AcOEt 40 ml로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 17을 부분입체이성질체들의 혼합물 (4:1 비 율)로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
실시예 2-c) 및 2-d)의 방법을 화합물 17에 69 mg (0.55 mmol) 규모로 적용하여 실시예 2-7 (54 mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: >250 ℃.
실시예 2-8 내지 2-268:
실시예 2 내지 2-7과 동일한 방식으로 표 2에 제시된 화합물들을 얻었다.
실시예 3
CHCl3 10 ml 중 4-히드록시-4-페닐피페리딘 (18) (1.00 g, 5.64 mmol) 및 Et3N (0.94 ml, 6.77 mmol)의 교반된 용액에 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.63 ml, 5.64 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 물 10 ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 19를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
조질의 화합물 19, CHCl3 10 ml, 트리플루오로아세트산 (1.52 ml, 19.7 mmol) 및 트리에틸실란 (1.52 ml, 11.3 mmol)을 1.5 시간 동안 65 ℃에서 함께 교반하였다. 물 15 ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=9/1)로 정제하여 화합물 20 (1.38 g)을 옅은 황색의 오일로서 수득하였다.
MeOH 8 ml 중 화합물 20 (1.38 g, 5.32 mmol)의 교반된 용액에 10％ Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 수소 대기압 하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 21을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
실시예 2-c) 및 2-d)의 방법을 화합물 21에 58 mg (0.46 mmol) 규모로 적용하여 실시예 3 (20 mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 188.8-190.9 ℃.
실시예 3-2 및 3-3:
실시예 3과 동일한 방식으로 표 3에 제시된 화합물들을 얻었다.
실시예 4
플루오로벤젠 (1.78 ml, 18.96 mmol), 염화알루미늄 (2.53 g, 18.96 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (1.0 ml, 9.48 mmol)를 Ar 하에 혼합하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 교반하면서 붓고, 에테르 (50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 화합물 23 (1.47 g)을 무색 오 일로서 수득하였고, 이것은 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다.
DMSO (0.5 ml) 중 화합물 23 (50 mg, 0.30 mmol)의 용액에 피페리딘 (119 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 140 ℃에서 Ar 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 (10 ml)로 희석시키고, 5％ KHSO4 (10 ml), 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 화합물 24 (65 mg)를 무색 오일로서 수득하였고, 이것은 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다.
DME (1 ml) 중 화합물 24 (64 mg, 0.28 mmol)의 용액에 25％ HBr-AcOH (100 ㎕, 0.31 mmol) 및 Br2 (15.7 ㎕, 0.31 mmol)를 연속해서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘 (17.5 mg, 0.14 mmol), 1 N HCl (140 ㎕, 0.14 mmol), EtOH (1 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, EtOH를 감압 하에 제거하고, 잔류 물을 AcOEt (10 ml)로 희석시키고, 1 N NaOH (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. CHCl3-MeOH (9:1)를 용리액으로 사용하여 잔류물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 실시예 4 (40 mg)를 옅은 황색의 결정으로서 수득하였다. 융점: 191-193 ℃.
실시예 4-2 내지 4-7:
실시예 4와 동일한 방식으로 표 4에 제시된 화합물들을 얻었다.
실시예 5
3-클로로아세토페논 (0.5 ml, 3.85 mmol), KOH 분말 (2.16 g, 38.5 mmol), 18-크라운-6 (102 mg, 0.385 mmol), 요오드화메틸 (1.92 ml, 30.8 mmol) 및 톨루엔 12 ml를 3일간 실온에서 함께 교반하였다. 물 30 ml를 첨가한 후, 수층을 AcOEt 20 ml로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 27을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
실시예 4의 방법을 화합물 27에 60 mg (0.47 mmol) 규모로 적용하여 실시예 5 (40 mg)를 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 117.2-133.4 ℃.
실시예 5-2 및 5-3:
실시예 5와 동일한 방식으로 표 5에 제시된 화합물들을 얻었다.
실시예 6
CHCl3 160 ml 중 화합물 22 (20.0 g, 54.5 mmol)의 교반된 용액에 96％ 황산 (12.1 ml, 218 mmol) 및 60％ 질산 (4.56 ml, 59.9 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 30 분간 동일한 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 조각 얼음 (150 g)에 부었다. 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헵탄 (1/2, 120 ml)에서 결정화시켜 정제하여 화합물 28 (18.4 g)을 옅은 황색의 결정으로서 수득하였다.
아세트산 150 ml 중 Zn (15.9 g, 218 mmol)의 교반된 현탁액에 화합물 28 (15.0 g, 36.4 mmol)을 0 ℃에서 나누어 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 30 분간 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각 및 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 AcOEt (150 ml)를 첨가하고, 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH/H2O (3/1, 50 ml)에서 결정화시켜 정제하여 화합물 29 (9.36 g)를 백색 결정으로서 수득하였다.
아세톤 135 ml 중 염화구리 (II) (6.30 g, 44.5 mmol)의 교반된 현탁액에 tert-부틸 니트레이트 (5.88 ml, 44.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가한 후에 화합물 29 (9.00 g, 29.7 mmol)를 나누어 첨가하고, 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 2 N HCl을 첨가한 후, 혼합물을 AcOEt (100 ml)로 추출하였다. 추출물을 1 N HCl (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3/AcOEt=10/1∼4/1)로 정제하여 화합물 30 (7.40 g)을 옅은 황색의 결정으로서 수득하였다.
DME 1 ml 중 화합물 30 (100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 25％ HBr-AcOH 용액 (89 ml, 0.372 mmol) 및 브롬 (19 ml, 0.37 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 7 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 화합물 31 (112 mg)을 옅은 황색의 고체로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
EtOH (4 ml) 중 화합물 31 (461 mg, 1.07 mmol)의 용액에 4,5-디아미노-6-히드록시-2-메틸피리미딘 디히드로클로라이드 (457 mg, 2.14 mmol) 및 물 (1.3 ml)을 첨가하고, 12 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 4 N NaOH (2.5 ml, 10.0 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4 N HCl로 pH 4로 조정하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침착된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 6 (354 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
화합물 31의 별법: 염화술푸릴 (0.219 ml, 2.72 mmol) 중 화합물 22 (100 mg, 0.272 mmol)의 교반된 용액에 염화알루미늄 (127 mg, 0.953 mmol) 및 촉매량의 S2Cl2를 0 ℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 빙수 (30 g)에 붓고, AcOEt (30 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 화합물 31을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 상기 다음 반응에 사용하였다.
실시예 6-9:
톨루엔 15 ml 중 화합물 29 (1.0 g, 3.29 mmol)의 현탁액에 니트로소늄 테트라플루오로보레이트 (462 mg, 3.95 mmol)를 0 ℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 30 분간 0 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 120 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 AcOEt로 희석시키고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt/CHCl3/헥산=1/1/1)로 정제하여 화합물 32 (381 mg)를 옅은 황색의 결정으로서 수득하였다.
DME 4 ml 중 화합물 32 (381 mg, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 25％ HBr-AcOH 용액 (356 ml, 1.49 mmol) 및 브롬 (76 ml, 1.49 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 5 분간 0 ℃ 및 30 분간 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 화합물 33 (454 mg)을 옅은 황색의 고체로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
EtOH (6 ml) 중 화합물 33 (454 mg, 1.18 mmol)의 용액에 4,5-디아미노-6-히드록시-2-메틸피리미딘 디히드로클로라이드 (502 mg, 2.36 mmol) 및 물 (2 ml)을 첨가하고, 12 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 2 N NaOH (5.9 ml, 11.8 mmol)를 첨가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl로 pH 4로 조정하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침착된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 6-9 (477 mg)를 옅은 황색의 고체로서 수득하였다.
실시예 6-2 내지 6-25:
실시예 6 및 6-9와 동일한 방식으로 표 6에 제시된 화합물들을 얻었다.
실시예 7
CH2Cl2 30 ml 중 AlCl3 (6.41 g, 48.1 mmol)의 교반된 혼합물에 에틸 옥살릴 클로라이드 (1.58 ml, 14.2 mmol) 및 화합물 34 (3.0 g, 14.2 mmol)를 0 ℃에서 첨 가하고, 2 시간 동안 0 ℃ 내지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, AcOEt 10 ml를 혼합물에 첨가하고, 현탁된 용액이 투명해질 때까지 진한 HCl을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=3/1∼1/1)로 정제하여 화합물 35 (3.36 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
트리(에틸렌 글리콜) (30 ml) 중 화합물 35 (3.36 g, 10.5 mmol), KOH (2.0 g, 35.8 mmol) 및 N2H4·H2O (1.38 ml, 28.5 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 175 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl (30 ml, 60 mmol) 및 물 (40 ml)을 첨가하고, 침착된 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 36 (2.58 g)을 옅은 황색의 고체로서 수득하였다.
MeOH 30 ml 중 화합물 36 (2.57 g, 9.3 mmol)의 교반된 혼합물에 SOCl2 (1.7 ml, 23.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 /AcOEt=5/1∼3/1)로 정제하여 화합물 37 (2.13 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 37 (2.13 g, 7.0 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (6.8 ml, 39.7 mmol)의 혼합물을 3 일간 130 ℃에서 교반하였다. 이후, 톨루엔 (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 38을 수득한 후, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
AcOH (20 ml) 중 화합물 38 (조질, 7.0 mmol) 및 4,6-디히드록시-2-메틸피리미딘 (883 mg, 7.0 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, EtOH (10 ml) 및 물 (8 ml)을 첨가하고, 침착된 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 39 (1.12 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 39 (200 mg, 0.49 mmol) 및 POCl3 (1 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성물을 AcOEt (3 ml)로 추출하고, 유기층을 물 (2 ml) 및 염수 (2 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=2/1)로 정제하여 화합물 40 (174 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
MeOH (5 ml) 중 화합물 40 (124 mg, 0.30 mmol) 및 4 N NaOH (0.41 ml, 1.65 mmol)의 혼합물을 19 시간 동안 실온에서 교반한 후에 2.5 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl (2 ml, 4 mmol) 및 물 (10 ml)을 첨가하고, 침착된 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 41 (100 mg)을 옅은 황색의 고체로서 수득하였다.
THF (1.2 ml, 1.12 mmol) 중 0.93 M MeMgBr의 교반된 용액에 THF (1.5 ml) 중 화합물 41 (100 mg, 0.23 mmol)의 현탁된 용액을 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (1 ml) 및 2 N HCl (2 ml)을 첨가한 후, 생성물을 AcOEt (3 ml)로 추출하고, 유기층을 염수 (2 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물 42를 수득한 후, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
화합물 42 (조질, 0.23 mmol)와 AcOH (2 ml)의 혼합물을 40 분간 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (3 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 AcOEt (3 ml)로 추출한 후, 유기층을 물 (2 ml) 및 염수 (2 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH=40/1∼20/1)로 정제하여 화합물 43 (54 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
DMF (1.5 ml) 중 화합물 43 (52 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.37 mmol)의 교반된 현탁액에 MeI (0.023 ml, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (3 ml)을 첨가한 후, 생성물을 AcOEt (3 ml)로 추출하고, 유기층을 물 (2 ml) 및 염수 (2 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=4/1)로 정제하여 화합물 44 (46 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (4 ml) 중 화합물 44 (134 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 벤조페논 이민 (0.255 ml, 1.52 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.061 mmol), (S)-(-)-BINAP (57 mg, 0.091 mmol) 및 Cs2CO3 (198 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 물 (3 ml)을 첨가한 후, 생성물을 AcOEt (3 ml)로 추출하고, 유기층을 염수 (2 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=4/1∼2/1)로 정제하여 화합물 45 (88 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
THF (2 ml) 중 화합물 45 (85 mg, 0.145 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (0.050 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 4 N NaOH (0.14 ml)를 첨가한 후, 생성물을 AcOEt (5 ml)로 추출하고, 유기층을 물 (4 ml) 및 염수 (4 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH=50/1)로 정제하여 화합물 46 (57 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
혼합된 용매 (THF 2 ml 및 MeOH 3 ml) 중 화합물 46 (55 mg, 0.13 mmol)의 교반된 혼합물에 1 N NaOH (0.43 ml, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 2 N HCl (0.25 ml, 0.5 mmol) 및 EtOH (1 ml)를 혼합물에 첨가하고, 침착된 고체를 여과에 의해 수집하여 실시예 7 (38 mg)을 옅은 황색의 고체로서 수득하였다.
실시예 7-4:
화합물 49. AcOH (100 ml) 중 화합물 47 (10.0 g, 89.2 mmol) 및 화합물 48 (14.5 g, 89.2 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 용매를 진 공 하에 제거하고, 생성된 갈색 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 4％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 49를 황색 고체 (12.04 g)로서 수득하였다.
화합물 50. POCl3 (10 ml) 중 화합물 49 (2.13 g, 8.29 mmol)의 용액을 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 75 ml)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 50을 황색 오일 (2.28 g)로서 수득하였다.
화합물 51. 디이소프로필에틸아민 (1.9 ml, 10.9 mmol)을 THF (20 ml) 중 화합물 50 (2.0 g, 7.26 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (2.83 ml, 21.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시키고, EtOAc (3 x 75 ml)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 황색 고체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 51을 회백색 고체 (2.14 g)로서 수득하였다.
화합물 52. TFA (20 ml) 중 화합물 51 (620 mg, 1.65 mmol)의 용액을 7 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc (30 ml)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 (2 x 50 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 Et2O (5 ml)에서 초음파 처리하고, 진공 여과에 의해 수집하여 화합물 52를 회백색 고체 (388 mg)로서 수득하였다.
화합물 54. 무수 THF (25 ml) 중 화합물 53 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에 NaH (211 mg, 5.23 mmol)의 광유 중 60％ 현탁액을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 분리 플라스크에서 무수 THF (25 ml) 중 NaH (315 mg, 7.88 mmol)의 현탁액에 트리메틸 포스포노아세테이트 (1.02 ml, 6.31 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 15 분 후, 두 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분간 교반하였다. 포스포네이트 용액에 케톤을 함유하는 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (50 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 54를 백색 고체 (1.25 g)로서 수득하였다.
화합물 55. EtOAc (150 ml) 중 화합물 54 (5.18 g, 21.0 mmol) 및 10％ Pd/C (500 mg)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 황색 고체를 얻었다. EtOAc (6 ml)에서 재결정화시켜 화합물 55를 20:1의 트랜스/시스 비율을 갖는 무색 프리즘 (2.96 g)으로서 수득하였다.
화합물 56. 무수 CH2Cl2 (20 ml) 중 화합물 55 (500 mg, 2.02 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (424 ㎕, 2.52 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (421 ㎕, 3.02 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4.5 시간 동안 교반하고, 물 (30 ml)에 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을 모아서 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 56을 회백색 고체 (765 mg)로서 수득하였다.
화합물 57. 50 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 화합물 56 (1.35 g, 3.55 mmol), KOAc (1.05 g, 10.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (991 mg, 3.90 mmol), PdCl2 (dppf) (87 mg, 0.107 mmol) 및 dppf (59 mg, 0.107 mmol)를 충전하였다. 플라스크에 질소를 3회 연속 충전 및 배기시켰다. 무수 디옥산 (25 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 ml)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 15％ EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 57을 백색 고체 (914 mg)로서 수득하였다.
화합물 58. DMF (30 ml) 중 화합물 52 (1.12 g, 4.38 mmol), 화합물 57 (2.0 g, 6.57 mmol), PdCl2 (dppf) (107 mg, 0.132 mmol) 및 2 M Na2CO3 수용액 (11 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 80 ℃에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 용액을 물 (75 ml)로 희석시키고, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 회백색 고체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 58을 백색 고체 (1.09 g)로서 수득하였다.
실시예 7-4. MeOH (12 ml) 및 10％ LiOH 수용액 (4 ml) 중 화합물 58 (130 mg, 0.319 mmol)의 용액을 4 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 생성된 수용액을 1 N HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 실시예 7-4를 회백색 고체 (111 mg)로서 수득하였다.
실시예 7-5:
화합물 60. 100 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 화합물 59 (2.54 g, 7.58 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.41 g, 9.47 mmol), KOAc (2.23 g, 22.7 mmol), PdCl2 (dppf) (186 mg, 0.227 mmol) 및 dppf (126 mg, 0.227 mmol)를 충전하였다. 플라스크에 질소를 3회 연속 충전 및 배기시켰다. 무수 디옥산 (70 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하 에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 60을 백색 고체 (2.02 g)로서 수득하였다.
화합물 61. MeOH (50 ml) 중 화합물 60 (2.02 g, 5.28 mmol) 및 10％ Pd/C (562 mg)의 혼합물을 21 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 무색 오일을 얻었다. MeOH에서 결정화시킨 후, MeOH 확산을 이용하여 CH2Cl2에서 재결정화시켜 화합물 61을 20:1의 트랜스/시스 비율을 갖는 백색 침정 (600 mg)으로서 수득하였다.
화합물 62. DMF (10 ml) 중 화합물 52 (100 mg, 0.391 mmol), 화합물 61 (150 mg, 0.391 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmol) 및 2 M Na2CO3 수용액 (1 ml)의 혼합물을 3.5 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 ml)로 희석시키고, 물 (3 x 50 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 황색 고체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 62를 백색 고체 (103 mg)로서 수득하였다.
실시예 7-5. MeOH (9 ml) 및 10％ LiOH 수용액 (3 ml) 중 화합물 62 (103 mg, 0.238 mmol)의 용액을 2 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 생성된 수층을 1 N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 실시예 7-5를 회백색 고체 (73 mg)로서 수득하였다.
실시예 7, 7-4 및 7-5와 동일한 방식으로 표 7에 제시된 화합물들을 얻었다.
실시예 8
단계 (A), (B) 및 (C). 자석 교반기, 환류 응축기 및 적하 깔때기를 갖춘 화력-건조된 1 l 들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 마그네슘 조각 (turnings) (1.1 당량, 8.8 g) 및 디에틸 에테르 (60 ml)를 질소 분위기 하에 넣었다. 1-브로모-3-페닐프로판 (322.4 mmol, 65.5 g)의 디에틸 에테르 용액을 첨가 내내 환류가 서서히 유지되는 속도로 약 1 시간 10분간 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 상기 첨가를 시작할 때 소량의 요오드를 도입하여 반응을 개시하였다. 브롬화물의 첨가 완료시, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음조에서 더 냉각시켰다. 빙냉된 혼합물에 THF (100 ml) 중 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (1 당량, 51.91 g)의 용액을 1 시간 30 분에 걸쳐 교반하면서 적하 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 얼음조에서 및 밤새 상온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 예냉시키고, 얼음과 4 N HCl 수용액의 혼합물을 첨가하였다. 마그네슘이 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하고, 층을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하여 중성으로 만들고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 다음 단계에서, 잔류물을 6 시간 동안 MeOH (400 ml)와 3 N H2SO4 수용액 (100 ml)의 환류 혼합물 중에서 가수분해하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 빙수로 희석시키고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 35/65) 처리하여 원하는 히드록시케톤 64 (30 g)를 수득하였다.
단계 (D). 얼음조 내의 화력-건조된 1구 둥근 바닥 플라스크에 NaH (광유 중 60％ 분산액) (1 당량, 0.66 g)를 넣고, 이어서 THF (20 ml)를 질소 분위기하에 충전하였다. 여기에 트리메틸 포스포노아세테이트 (1 당량, 2.89 g/2.75 ml)를 주사기를 통해 적가하였다. 수소 방출이 완료된 것으로 보였을 때, THF (40 ml) 중 히드록시케톤 64 (15.5 mmol, 3.33 g)의 용액을 적하 깔때기를 통해 서서히 도입시켰다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭한 후에 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 30/70) 처리하여 원하는 히드록시아크릴레이트 (3.5 g)를 수득하였다.
단계 (E). 상기 얻어진 히드록시아크릴레이트 (15.5 mmol)를 10 시간에 걸쳐 대기압에서 수소 기체를 사용하여 EtOAc (60 ml) 중 팔라듐 (목탄상 10％) (10 mol％) 상에서 수소화시켰다. Pd/C를 셀라이트 층으로 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 생성물은 원하는 3차 히드록실 에스테르 65의 두 이형태체들 (3:1 비율)의 혼합물을 함유하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 20/80)로 분리하고, 하기 스펙트럼 데이터로 특성 분석되었다. 실제로, 이형태체 혼합물은 분리하지 않고 추가 사용하였다.
단계 (F), (G) 및 (H). 얼음-염조 내의 화력-건조된 50 ml 들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 AlCl3 (2.5 당량, 1.43 g)을 넣은 후에 2-브로모이소부티릴 브로마이드 (2 당량, 2.01 g/1.08 ml)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 약 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (8 ml)를 도입시켰다. 5 분 후, 3차 히드록실 에스테르 65 (4.3 mmol, 1.23 g)의 이형태체 혼합물의 CH2Cl2 (20 ml) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 얼음-염조에서 계속 교반하였다. 얼음과 2 N HCl 수용액의 혼합물을 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (3x)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물은 주로 2종의 아실화 위치이성질체를 약 4 대 1의 비율로 함유하였고, 이를 3:1 EtOH-H2O (40 ml) 중 2 N HCl 수용액 (2.2 당량, 4 ml)의 존재 하에 4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘 헤미술페이트 (0.5 당량, 0.63 g)로 고리화시켰다. 혼합물을 약 12 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키 고, NH4Cl 포화 수용액으로 희석시키고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 NH4Cl (2x) 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 3:1 MeOH-H2O (20 ml) 중 LiOH·H2O (5 당량, 0.73 g)로 가수분해하였다. 상기 고리화 단계에게 이용된 것과 동일한 후처리를 이용하여 2종의 주 위치이성질체들의 혼합물 (67)을 얻었다. 재결정화 (EtOAc/CH2Cl2/MeOH)에 의해 주 이성질체 (1.2 g)를 얻었다. 모액을 정제용 HPLC 처리하여 원하는 이성질체 (실시예 8) (200 mg)를 얻었다.
실시예 8-2:
화합물 69. 무수 THF (500 ml) 중 NaH의 현탁액에 트리메틸 포스포노아세테이트 (10.36 ml, 64.0 mmol)를 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 30 분 후, 무수 THF (50 ml) 중 1,4-시클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈 (10.0 g, 64.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 수 층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 68을 무색 오일로서 얻었다. 95％ EtOH (200 ml) 중 68의 용액에 10％ Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 무색 오일을 얻었다. 아세톤 (200 ml) 및 물 (50 ml) 중 오일의 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.21 g, 6.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 69를 무색 액체 (5.86 g)로서 수득하였다.
화합물 70. 무수 Et2O (50 ml) 중 4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (5.0 g, 25.5 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (25.5 ml, 51.0 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기 하에 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 6 N HCl로 켄칭하였다. 12 시간 동안 상온에서 교반한 후, 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2％ EtOAC/헥산) 처리하여 화합물 70을 무색 오일 (3.69 g)로서 수득하였다.
화합물 71. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (360 mg, 1.89 mmol)를 벤젠 (50 ml) 중 화합물 70 (4.57 g, 18.9 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (8.45 ml, 0.152 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 하에 가열하면서, 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩을 이용하여 물을 제거하였다. 용액을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 무색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2％ EtOAc/헥산) 처리하여 화합물 71을 무색 오일 (4.86 g)로서 수득하였다.
화합물 72. 무수 THF (20 ml) 중 화합물 71 (3.50 g, 12.3 mmol)의 용액에 n-BuLi (5.4 ml, 13.5 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 용액을 30 분간 -78 ℃에서 교반하고, 무수 THF (20 ml) 중 화합물 69 (2.30 g, 13.5 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 15％ EtOAc/헥산) 처리하여 화합물 72를 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물 (2.24 g)인 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 73. 벤젠 (100 ml) 중 NBS (260 mg, 1.46 mmol) 및 화합물 72 (500 mg, 1.33 mmol)의 용액을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％ EtOAc/헥산) 처리하여 화합물 73을 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물 (187 mg)인 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 74. 아세톤 (25 ml) 및 물 (5 ml) 중 화합물 73 (450 mg, 1.20 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (23.0 mg, 0.120 mmol)의 용액을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물 (366 mg)인 황색 오일로서 수득하였다.
CHCl3 (25 ml) 및 EtOAc (25 ml) 중 화합물 74 (400 mg, 1.21 mmol) 및 CuBr2 (811 mg, 3.63 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 75를 황색 오일로서 얻었다. 4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘 헤미술페이트 (170 mg, 0.486 mmol) 및 2 N HCl (535 ㎕, 1.07 mmol)을 EtOH (18 ml) 및 물 (6 ml) 중 화합물 75 (398 mg, 0.972 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 시간 동안 환류 하에 가열하고, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 76을 오렌지색 발포체 (360 mg)로서 얻었다. 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (173 mg, 4.12 mmol)를 MeOH (18 ml) 및 물 (6 ml) 중 화합물 76 (360 mg, 0.825 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 가열하고, NH4Cl로 켄칭하였다. 용액을 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 실시예 8-2를 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물인 황색 고체 (146 mg)로서 수득하였으며, 이를 역상 HPLC로 분리하였다.
실시예 8-3:
화합물 78. 1,4-디옥산 (300 ml) 중 칼륨 tert-부톡시드 (16.2 g, 142 mmol)의 교반된 현탁액에 (메톡시메틸)트리페닐-포스포늄 클로라이드 (48.5 g, 142 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용액에 디옥산 (170 ml) 중 5-브로모인다논 (77, 13 g, 61.6 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (500 ml)에 붓고, EtOAc (500 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 헥산:EtOAc (2:1 (500 ml))를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반 및 여과하고, 침전물을 2x 헥산:EtOAc (2:1 (500ml))로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 희석시켜 (700 mm torr, 145-150 ℃) 화합물 78을 시스 및 트랜스 혼합물 (14.5 g)의 밝은 황색의 고체로서 수득하 였다.
화합물 79. 톨루엔 (60 ml) 중 화합물 78 (14.5 g, 60.8 mmol)의 교반된 용액에 메틸비닐 케톤 (6.0 ml, 68 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.2 g, 6.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃에서 N2 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 (200 ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH:H2O (2:1 (168 ml))에서 재결정화시키고, 여과하고, 60 ℃에서 진공 하에 건조시켜 79를 옅은 황색의 고체 (9.90 g)로서 수득하였다.
화합물 80. 아세트산 (3.7 l) 중 화합물 79 (153.4 g, 0.55 M)의 교반된 용액에 10％ Pd/C (30 g)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하고, (아세트산으로 세척한 후에 DCM으로 세척하면서) 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 화합물 80을 백색 고체 (150.51 g)로서 수득하 였다.
화합물 59. 무수 THF (2.2 l) 중 트리메틸 포스포노아세테이트 (116.45 g, 640 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액 25.6 g, 640 mmol)을 7 분에 걸쳐 0 ℃에서 N2 분위기 하에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하고, 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 무수 THF (375 ml) 중 화합물 80 (149 g, 533 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 90 분간 실온에서 첨가하고, NH4Cl 포화 수용액 (500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반하고, 진공 하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성상을 디에틸 에테르 (1 l 및 500 ml)로 세척하였다. 합한 유기 분획물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 오일상 잔류물을 연화 처리하여 백색 고체를 얻었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 화합물 59 (62.0 g)를 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헥산에서 재결정화하여 화합물 59 (38.3 g)를 추가로 수득하였다. 상기 재결정화 방법을 3회 더 반복하여 화합물 59 (40.5 g)를 추가로 수득하였다.
화합물 82a. 화합물 59 (140 g, 418 mmol)를 함유하는 5 l 들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 Et3N (280 ml, 2.03 mol), 벤질 알콜 (420 ml, 4.06 mmol) 및 톨루엔 (1.4 l)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5 분간 CO로 퍼징한 후에 Pd(PPh3)4 (9.34 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 CO로 퍼징하면서 8 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음조에서 30 분간 교반 및 여과하고, 침전물을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매 및 과량의 벤질 알콜을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 ml) 및 헥산 (50 ml)에 용해시키고, 실리카 겔 (500 g)이 채워진 깔때기를 통해 여과하였다. 패드를 헥산/EtOAc (구배 용리: 9/1 내지 1/1)로 세척하였다. 진공 하에 농축하여 81을 황색 오일 (160 g)로서 얻었다. 화합물 81을 EtOH (12 l)에 용해시키고, Pd/C (10％, 20 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2 일간 수소 분위기 하에 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 백색 고체 (120 g)를 얻었다. 조 생성물에 EtOAc (200 ml)를 첨가하고, 혼합물을 1 분간 가열하여 환류 및 여과하였다. 여액을 재가열하여 환류시키고, 헥산을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켜 백색의 결정질 고체를 얻었고, 이를 여과에 의해 수집하였다 (트랜스 이성질체 82a 44g). 모액을 농축하고 EtOAc:헥산에서 재결정화시켜 화합물 82a 16 g을 추가로 수득하였다.
화합물 83. CH2Cl2 (500 ml) 중 화합물 82a (57.23 g, 0.189 mol) 및 염화옥살릴 (19.8 ml, 0.227 mol)의 용액에 DMF (200 ㎕)를 0 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 0 ℃에서 교반하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 산염화물을 회백색 고체 (60.3 g)로서 얻었다. 3구 2 리터 들이 둥근 바닥 플라스크에 CuCN (4.19 g, 46.8 mmol) 및 무수 THF (500 ml)를 충전하고 -25 ℃로 냉각시켰다. 이 교반된 현탁액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (46.8 ml, 93.5 mmol)을 적가하면서 내부 온도를 -25 내지 -22 ℃로 유지하였다. 이 용액에 무수 THF (50 ml) 중 산염화물 (상기 기재된 시료) (10 g, 31.2 mmol)의 용액을 적가하면서 내부 온도를 -20 내지 -17 ℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -15 ℃에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액 중 10％ NH4OH (300 ml)로 켄칭하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 층을 분리하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 중 10％ NH4OH (2 x 300 ml) 및 염수 (1 x 300 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 83을 회백색 고체 (10.08 g)로서 수득하였다.
화합물 84. EtOAc (100 ml) 및 클로로포름 (100 ml) 중 화합물 83 (5 g, 15.2 mmol)의 용액을 CuBr2 (10 g, 44.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류 하에 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 헥산 (20 ml)을 첨가하였다. 교반에 의해 형성된 백색 고체 화합물 84를 여과에 의해 수집하였다 (5 g). 0 ℃에서 모액으로부터 결정화시켜 화합물 84 (0.76 g)를 추가로 수득하였다.
화합물 86. 화합물 84 (0.5 g, 1.23 mmol) 및 4,5-디아미노-6-히드록시-2-트리플루오로메틸피리미딘 (85, J.A. Barone et al., J. Med. Chem., 1969, 6, 39; P.D. Landauer et al., J. Chem. Soc., 1953, 3721.) (0.26 g, 1.34 mmol)에 메탄올 (13 ml), 2 N HCl (2 ml) 및 물 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 가열 및 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 물 (10 ml)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 86 (375 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8-3. DMF (1 ml) 중 화합물 86 (100 mg, 0.199 mmol)의 교반된 용액에 무수 요오드화리튬 (670 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 125-130 ℃에서 가열하고, 물 (20 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 침전물을 에탄올에서 재결정화시켜 실시예 8-3 (70 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8-4:
화합물 89. 건조된 500 ml 들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 인덴 87 (8.91 g, 76.65 mmol) 및 THF (60 ml)를 충전하였다. 용액을 교반하고, 얼음조로 냉각시켰다. 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (153.3 ml, THF 중 1.0 M, 153.3 mmol)를 30 분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하고, 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 캐뉼라를 이용하여 THF 중 디브로모케탈 88 (20.0 g, 66.23 mmol)의 교반된 용액으로 옮겼다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 30 분간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 25/1 내지 15/1; 구배 용리)로 정제하여 화합물 89 (15.0 g)를 밝은 황색의 결정으로서 수득하였다.
화합물 90. MeOH (350 ml) 중 화합물 89 (15.0 g, 62 mmol)의 용액에 3 M H2SO4 (60 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 환류시키면서 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 빙수로 희석시키고, EtOAc (100 ml x 3)로 추출하고, 물 (25 ml x 2) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20/1)로 정제하여 화합물 90 (10.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 91. 미리 건조된 500 ml 들이 플라스크 내의 THF (200 ml) 중 NaH (광유 중 60％ 분산액) (2.45 g, 61.25 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 0 ℃로 냉각시켰다. 플라스크에 THF (10 ml) 중 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 (14.60 g, 61.25 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 15 분간 0 ℃에서 교반하고, THF (50 ml) 중 화합물 90 (7.8 g, 39.20 mmol)의 용액을 25 분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20/1)로 정제하여 화합물 91 (10.0 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 92. 화합물 91 (5.6 g, 19.72 mmol)을 EtOAc (60 ml)에 용해시키고, 24 시간 동안 대기압에서 수소 기체를 사용하여 팔라듐 (목탄상 10％) 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 생성물 92 (5.4 g)를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 반응에 바로 사용하였다.
화합물 93. 화합물 92 (2.63 g, 9.21 mmol)를 MeOH/THF/H2O (40 ml, 5/2/1)에 용해시켰다. 상기 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (1.93 g, 46.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 2 N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (25 ml x 3)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8/1)로 정제하여 화합물 93 (2.38 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 94a 및 94b. CH2Cl2 중 화합물 93 (2.2 g, 8.53 mmol)에 (COCl)2 (0.82 ml, 9.38 mmol) 및 DMF 한 방울을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이 생성된 산염화물 용액에 CH2Cl2 중 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (1.66 g, 9.37 mmol), DMAP (1.09 g, 8.92 mmol) 및 트리에틸아민 (1.88 ml, 13.49 mmol)의 용액을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, EtOAc (25 ml x 3)로 추출하고, 물 (10 ml x 2) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 19/1 내지 10/1)로 정제하여 화합물 94a (926 mg) 및 94b (1.27 g)를 수득하였다. NB: 화합물 94a 및 94b에 대한 입체화학적 명명은 임의적이다.
화합물 95a. THF (30 ml) 및 H2O (10 ml) 중 화합물 94a (900 mg, 2.16 mmol)의 교반된 용액에 H2O2 (30％, 1.8 ml, 17.7 mmol) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (360 mg, 8.55 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하고, Na2SO3 포화 수용액으로 켄칭하고, 10％ HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (15 ml x 3)로 추출하고, 물 (5 ml x 2) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8/1)로 정제하여 화합물 95a (500 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 95b. 상기 화합물 94a로부터 화합물 95a로의 전환에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 화합물 94b로부터 화합물 95b (ent-95a)를 제조하였다.
실시예 8-4. CH2Cl2 (5 ml) 중 무수 AlCl3 (484 mg, 3.63 mmol)의 현탁액에 2-브로모이소부티릴 브로마이드 (0.21 ml, 1.70 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 후, CH2Cl2 (20 ml) 중 화합물 95a (376 mg, 1.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 빙수에 붓고, CH2Cl2 (15 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 2-메틸-4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘 [PD Landauer et al., J. Chem. Soc., 1953, 3721] (250 mg, 1.54 mmol), 1 N HCl (5 ml, 5 mmol), 물 (5 ml) 및 EtOH (25 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼 합물을 실온으로 냉각시키고, EtOH를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시키고, EtOAc (15 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 MeOH/THF/H2O (15 ml, 1/1/1) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (200 mg, 4.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40 시간 동안 45 ℃에서 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 2 N HCl로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc (15 ml x 3)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 얻은 조 생성물을 HPLC (역상)로 정제하여 화합물 실시예 8-4 (65.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8-5. 상기 화합물 95a으로부터의 실시예 8-4의 제법과 유사한 방식으로 화합물 실시예 8-5 (ent-실시예 8-4)를 제조하였다.
실시예 8-6:
실시예 8과 동일한 방식으로 이 화합물을 얻었다.
실시예 8-7:
실시예 8과 동일한 방식으로 이 화합물을 얻었다.
실시예 9
화합물 97. 화합물 1로부터 화합물 2로의 전환 (실시예 2)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-페닐시클로헥사논 및 트리에틸포스포노프로피오네이트로부터 화합물 96을 제조하였다. 화합물 2로부터 화합물 3으로의 전환 (실시예 2)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 96으로부터 화합물 97을 제조하였다.
화합물 98. 메탄올 (83 ml) 중 화합물 97 (2.86 g, 11 mmol)의 교반된 용액에 물 (28 ml) 중 수산화리튬 (2.62 g, 110 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 수용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 1 N HCl로 pH 1로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 98 (2.31 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 99a 및 99b. DCM (225 ml) 중 화합물 98 (13.5 g, 58.1 mmol)의 교 반된 용액에 DMF 3 방울을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 염화옥살릴 (5.58 ml, 63.91 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (10.81 g, 61 mmol), DMAP (7.1 g, 58.1 mmol), Et3N (20.24 ml, 145.3 mmol) 및 DCM (100 ml)을 함유하는 별도의 용기에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (300 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl (200 ml), 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 5-40％ EtOAc; 구배 용리)로 정제하여 백색 결정으로서 화합물 99a (11.48 g) 및 백색 발포체로서 화합물 99b (10.75 g)를 수득하였다. NB: 화합물 99a 및 99b에 대한 입체화학적 명명은 임의적이다.
화합물 100a. THF (400 ml) 및 물 (125 ml) 중 화합물 99a (10.48 g, 26.8 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 (1.28 g, 53.6 mmol) 및 3％ 과산화수소 (10.7 ml)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 75 분간 0 ℃에서 교반하고, 아황산나트륨의 수용액 (물 80 ml 중 14.75 g)을 첨가한 후에 0.5 M 중탄산나트륨 수용액 (270 ml)을 첨가하였다. 수층을 DCM으로 세척하고, 5 N HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 100a (1 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
상기 DCM층으로부터 추가 물질을 얻을 수 있었다.
화합물 100b. 상기 화합물 99a로부터의 화합물 100a의 제법과 동일한 방식으로 화합물 99b로부터 화합물 100b (ent-100a)를 제조하였다.
화합물 101a. 화합물 3으로부터 화합물 4로의 전환 (실시예 2)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 100a로부터 화합물 101a를 제조하였다.
화합물 101b. 상기 화합물 100a로부터의 화합물 101a의 제법과 동일한 방식으로 화합물 100b로부터 화합물 101b (ent-101a)를 제조하였다.
실시예 9. 화합물 4로부터 실시예 2로의 전환에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 101a 및 4,5-디아미노-6-히드록시-2-메틸피리미딘 [P.D. Landauer et al., J. Chem. Soc., 1953, 3721.]으로부터 실시예 9를 제조하였다.
실시예 9-2. 상기 화합물 101a로부터의 실시예 9의 제법과 유사한 방식으로 화합물 101b로부터 실시예 9-2 (ent-실시예 9)를 제조하였다.
실시예 9-3:
실시예 9와 동일한 방식으로 이 화합물을 얻었다.
상기 제공된 방법들을 조합하여 표 10에 제공된 화합물들을 제조하였다.
실시예 10
본 실시예에서는 DGAT 활성을 갖는 화합물을 확인하기 위해 이용될 수 있는 분석법을 기재한다.
수많은 시험관내 분석 시스템을 이용하여 DGAT 활성을 측정할 수 있다. 이러한 분석 시스템의 예에서는 곤충 세포 과발현 시스템, 조직 미립체 제제 및 세포 배양물을 이용한다. 곤충 세포 과발현 및 조직 미립체 제제 분석 시스템에서, 상기 시스템 자체는 활성 측정을 위한 효소원을 제공한다. 이러한 측정은 일반적으로 방사선 표지된 기질을 이용하여 수행하는 데, 생성되는 방사선 표지된 생성물을 후속적으로 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 재용해시킨다 (예를 들어, 문헌 [Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95:13018] 및 [Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:38870] 참조).
이에 비해, 세포 배양물-기재 분석 시스템은 방사선 표지된 지방산을 갖는 살아있는 세포를 인큐베이션시킴으로써 트리글리세라이드의 세포내 합성을 측정한다. 방사선 표지된 지방산은 트리글리세라이드 생합성에 이용된다. 그 후, 트리글리세라이드를 유기 용매를 이용하여 세포로부터 추출하고, 박막 크로마토그래피에 의해 재용해시켜, 효소 활성의 측정치로서 방사선 표지의 도입 수준을 측정할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:38870] 참조).
세포-기재 분석법
바람직한 세포 분석법에서, 인간 결장 종양 CaCO2, 인간 간종양 HepG2, 또는 마우스 지방세포 3T3-L1 세포 (상기 기재된 바와 같이 미분화된 또는 분화된)를 24 웰 플레이트에서 전면 배양하였다. 배지를 혈청-무함유 배지로 교체하고, 세포를 24 내지 48 시간 더 인큐베이션하였다. 다음, 배지를 웰 당 200 μL의 최종 부피로 400 μM 올레산 (BSA와 착화, 2:1 몰:몰) 및 다양한 투여량의 화합물을 함유하는 혈청-무함유 배지로 교체하였다. 세포를 30 분 동안 인큐베이션한 후, 14C 올레산 0.1 μCi를 세포에 직접 첨가하고, 세포 유형에 따라 10 내지 30 분 동안 계속 인큐베이션하였다. 세포를 1 mL PBS로 2회 세척하고, 37℃에서 30 분 동안 공기 건조하였다. 세포 지질을 0.5 mL 헥산:이소프로필 알코올 (3:2 v/v)로 5 분 동안 2회 추출하였다. 지질 추출물을 증발 건조시키고, 용매로서 헥산:에틸 에테르:아세트산 (80:20:1 v/v)을 이용하여 TLC에 이용하였다. 방사선 활성 밴드를 가시화시키고, X-선 필름 또는 인광이미지화 스크린에 노출시켜 정량화하였다.
10％ 혈청, 인슐린 (10 μg/mL), 덱사메타손 (1 μM), 이소부틸메틸 크산틴 (IBMX, 0.5 mM), 및 트리-요오도티로닌 (T3, 10 nM)을 함유하는 배지에서 전면배양 세포를 인큐베이션함으로써 3T3-L1 세포를 지방세포로 분화시켰다. 2 일 후, 세포를 혈청, 인슐린, T3, 및 BRL49653 (1 μM)을 함유하는 배지 중에서 4 내지 10 일 동안 유지시켰다.
생화학적 분석
DGAT 억제제를 확인하기 위해 이용될 수 있는 바람직한 분석법은 고속처리 스크리닝 섬광화 근접 분석법 (SPA)과 관련이 있다. 이 분석법에서는, 인간 DGAT1을 인간 간 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하였다다. PCR을 이용하여 제한 부위 및 플래그 에피토프를 서열의 가장 5' 말단에 부가하고, 제한 부위를 3' 말단에 부가하였다. 그 후, 인간 플래그태그 (FT) DGAT1 바쿨로바이러스를 Bac-to-Bac 바쿨로바이러스 발현 시스템 (등록상표; 인비트로겐 (Invitrogen))을 이용하여 생성시켰다. 곤충 세포 (예를 들어, sf9, sf21, 또는 하이 파이브 (High Five))를 24 내지 72 시간 동안 감염시키고, 여과에 의해 수집하였다. 세포 펠렛을 균질화 완충액 중에 재현탁시키고, 마이크로플루다이저 (Microfluidizer)와 같은 균질화 장치를 이용하여 용혈시켰다. 전체 세포막을 45,000 rpm에서 1 시간 동안 한외여과에 의해 수집하였다.
막의 소분취량 (0.2 μg/웰)을 384 웰 플레이트에서 웰 당 50 μL의 최종 부피로 효소 기질인 디올레일 글리콜 (200μM)의 존재하에 10μM 화합물 또는 염화수은 (억제에 대한 양성 대조군으로서)과 함께 인큐베이션하였다. 방사선 활성 기질인 14C 아실 조효소 A (25μM, 예컨대 데카노일 CoA, 팔미토일 CoA, 올레일 CoA)를 첨가하여 반응을 개시하고 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 염화수은 중 맥아 아글루티닌 (WGA) SPA 비즈 (0.2 mg)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 밤새 세포막을 상기 비즈와 커플링시켰다. 신호는 예를 들어 화학발광 이미지 플레이트 판독기 (Chemiluminescence Image Plate Reader; CLIPR) 또는 탑카운트 (TopCount) 장치를 이용하여 측정할 수 있다.
상기 기재한 분석법으로 분석한 본 발명의 화합물은 DGAT-억제 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 하기 표 11을 참조한다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 본원에 참고문헌으로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지적된 것처럼 본원에 참고문헌으로 포함된다. 상기한 발명은 이해를 명확히 하기 위해 설명 및 예시를 들어 다소 구체적으로 기재하였지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어 첨부된 청구항의 개념 또는 범위를 벗어나지 않고 특정한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
Claims (55)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.<화학식 I>
상기 식에서,X는 C(R1) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y는 C(R1), C(R2)(R2), N 및 N(R2)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z는 O이고;W1은 시클로(C3-C8)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OR', -NR'R", -R', -NO2, -CO2R', 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 이격기를 통해 아릴 또는 헤테로아릴에 결합될 수 있으며, 여기서 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)헤테로알킬 및 비치환된 아릴로부터 선택되고,상기 아릴기가 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 또는 인단인 경우, 이는 (C3-C7)스피로시클로알킬기로 치환될 수 있으며, 여기서 (C3-C7)스피로시클로알킬기는 -CO2R'으로 치환될 수 있으며, 여기서 R'은 수소를 나타내며, 또한 상기 치환기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 이격기를 통해 (C3-C7)스피로시클로알킬기에 결합될 수 있으며;W2는 시클로(C3-C8)알킬, 헤테로시클로(C3-C8)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,상기 시클로(C3-C8)알킬 및 헤테로시클로(C3-C8)알킬은 -OR', =O, -NR'R", 할로겐, -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"R"', -NR"CO2R', -SO2NR'R" 및 -NR"SO2R'로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)헤테로알킬 또는 아릴-(C1-C4)알킬기를 나타내고, R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 합쳐서 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 또한 상기 치환기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 이격기를 통해 시클로(C3-C8)알킬 및 헤테로시클로(C3-C8)알킬에 결합할 수 있고,상기 아릴 및 헤테로아릴은 -NR'R" 또는 -CO2R'으로 치환될 수 있고, 또한 상기 치환기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 이격기를 통해 아릴 또는 헤테로아릴에 결합할 수 있으며, 여기서 R' 또는 R"은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬기이고;L1은 결합이고;L2는 결합, O, (C1-C4)알킬렌 및 (C1-C4)헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;아래첨자 m은 0 또는 1이고;m이 1이고 L2가 결합인 경우, W2 상의 치환기가 W1 상의 치환기와 합쳐서 W1에 대해서 융합되고, 또한 W2에 대해서 스피로 또는 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 포화 또는 불포화이고, 고리 원소로서 O를 0 또는 1개 갖고;각각의 R1은 H이고;각각의 R2는 H이고;R3 및 R4는 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3 및 R4는 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있고;R5 및 R6은 독립적으로 H이고;Y가 R1 또는 R2 기를 포함하는 경우, R5 또는 R6은 R1 또는 R2와 합쳐서 R5 또는 R6이 부착된 질소 원자를 함유하는 옥소 부위를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 융합 고리를 형성할 수 있고;R7은 H, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C(O)Ra, ORa 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Rb는 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 플루오로(C1-C8)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;점선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며;
여기서, "아릴"은 단일 고리, 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 고리일 수 있는 다중불포화된 탄화수소 치환기를 나타내고,"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있으며, 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있으며,"헤테로알킬"은 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있다. - 제1항에 있어서, X가 N인 화합믈.
- 제2항에 있어서, W1으로 표시된 아릴 또는 헤테로아릴이 벤젠, 피리딘, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 및 인단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제3항에 있어서, W1으로 표시된 아릴 및 헤테로아릴이 벤젠, 피리딘, 티오펜, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 및 인단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제4항에 있어서, 아래첨자 m이 1인 화합물.
- 제4항에 있어서, 아래첨자 m이 1이고, L2가 결합인 화합물.
- 제6항에 있어서, W2로 표시된 시클로(C3-C8)알킬, 헤테로시클로(C3-C8)알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 벤젠, 피리딘, (C4-C7)시클로알칸, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
상기 식에서,각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H 및 (C1-C8)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3 및 R4는 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있고;각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H이고;각각의 R7은 H, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C4)알킬, ORa 및 NRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로, H 또는 (C1-C8)알킬이되, Ra는 화학식 Ia에 대하여 H가 아니다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;아래첨자 n은 0 내지 4의 정수이고;각각의 Rc는 할로겐, Rc1, ORc1, N(Rc1)2, SRc1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬 및 (C1-C8)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 Rc1기는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고, Rc가 N(Rc1)2인 경우 2개의 Rc1기는 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, If 및 Ig에 대한 2개의 Rc1기는 합쳐서 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환될 수 있는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있다. - 하기 화학식 Ih, Ii, Ij 및 Ik의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
상기 식에서,각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H 및 (C1-C8)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3 및 R4는 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있고;각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H이고;각각의 R7은 H, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C4)알킬, ORa 및 NRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로, H 또는 (C1-C8)알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;아래첨자 n은 0 내지 4의 정수이고;각각의 Rc는 할로겐, Rc1, ORc1, N(Rc1)2, SRc1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬 및 (C1-C8)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 Rc1기는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고, Rc가 N(Rc1)2인 경우 2개의 Rc1기는 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며;아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;각각의 Rd는 할로겐, Rd1, ORd1, N(Rd1)2, -(CH2)t-S(O)uRe, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)할로알콕시, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -C(O)CO2Re, -(CH2)t-CO2Re, -(CH2)t-C(O)Re, -(CH2)t-C(O)NReRf, -(CH2)t-NHSO2Re, -(CH2)t-SO2NReRf, -(CH2)t-NReRf, -(CH2)t-ORe, -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re, -(CH2)t-NHSO2NReRf, -(CH2)t-CONHSO2Re, -(CH2)t-W3, -(CH2)t-NHCO2Re, -(CH2)t-NRfCORe, -(CH2)t-NHCONReRf 및 -(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe로부터 독립적으로 선택되는 치환기이고, 여기서 각각의 경우 아래첨자 t는 0 내지 8의 정수이고, 아래첨자 u는 0 내지 2의 정수이고, Rd1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 및 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 OH, CO2H, NH2, CONH2, 페닐, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬 및 CO2Rg로 치환될 수 있고, 동일한 질소에 부착된 2개의 Rd1기는 합쳐서 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나, 동일한 질소에 부착될 경우 합쳐서 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 하기의 기로부터 선택될 수 있고,
여기서 Re 및 Rf의 알킬 부분은 OH, COOH, NH2, CONH2, 페닐, 디알킬아민 및 COORg로부터 선택되는 원으로 치환될 수 있고, 여기서 Rg는 (C1-C4)알킬이고, W3은 하기의 기로부터 선택되고
여기서 각각의 Ri 및 각각의 Rj는 독립적으로 H, OH, COOH, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며;여기서, "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있으며, 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있으며, 아릴은 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중고리일 수 있는, 다중불포화된 탄화수소 치환기를 나타낸다. - 하기 화학식 Il, Im, In, Io, Ip 및 Iq의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
상기 식에서,R2는 H이고;각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H 및 (C1-C8)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3 및 R4는 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있고;각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H이고;각각의 R7은 H, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C4)알킬, ORa 및 NRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로, H 또는 (C1-C8)알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;아래첨자 n은 0 내지 4의 정수이고;아래첨자 q는 0 내지 3의 정수이고;아래첨자 s는 0 내지 4의 정수이고;각각의 Rc는 할로겐, Rc1, ORc1, N(Rc1)2, SRc1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬 및 (C1-C8)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 Rc1기는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고, Rc가 N(Rc1)2인 경우 2개의 Rc1기는 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며;각각의 Rh는 독립적으로 옥소, 할로겐, Rh1, ORh1, N(Rh1)2, -(CH2)t-S(O)uRe, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)할로알콕시, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -C(O)CO2Re, =CH-CONReRf, =CH-CO2Re, -(CH2)t-CO2Re, -(CH2)t-C(O)Re, -(CH2)t-C(O)NReRf, -(CH2)t-NHSO2Re, -(CH2)t-SO2NReRf, -(CH2)t-NReRf, -(CH2)t-ORe, -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re, -(CH2)t-NHSO2NReRf, -(CH2)t-CONHSO2Re, -(CH2)t-W3, -(CH2)t-NHCO2Re, -(CH2)t-NRfCORe, -(CH2)t-NHCONReRf 및 -(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe로부터 선택된 치환기이고, 각각의 경우에서 아래첨자 t는 0 내지 8의 정수이고, 아래첨자 u는 0 내지 2의 정수이고, Rh1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 및 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 OH, CO2H, NH2, CONH2, 페닐, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬 및 CO2Rg로 치환될 수 있고, 동일한 질소에 부착된 2개의 Rh1 기는 합쳐서 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나, Rh 및 Rh1 기가 합쳐서 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 또는 융합 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착될 경우 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 하기의 기로부터 선택될 수 있고;
Re 및 Rf의 알킬 부분은 OH, COOH, NH2, CONH2, 페닐, 디알킬아미노 및 COORg (식 중, Rg는 (C1-C4)알킬임)로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; W3은 하기의 기로부터 선택되고,
상기 식에서, 각각의 Ri 및 각각의 Rj는 독립적으로 H, OH, COOH, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 비치환되거나 할로겐으로 치환될 수 있으며;여기서, "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있으며, 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있으며, 아릴은 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중고리일 수 있는, 다중불포화된 탄화수소 치환기를 나타낸다. - 하기 화학식 Ir, Is, It, Iu, Iv, Iw, Ix 및 Iy의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
상기 식에서,각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H 및 (C1-C8)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3 및 R4는 합쳐서 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있고;각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H이고;각각의 R7은 H, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C4)알킬, ORa 및 NRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로, H 또는 (C1-C8)알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;아래첨자 n은 0 내지 4의 정수이고;아래첨자 q는 0 내지 3의 정수이고;아래첨자 s는 0 내지 4의 정수이고;각각의 Rc는 할로겐, Rc1, ORc1, N(Rc1)2, SRc1, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬 및 (C1-C8)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 Rc1기는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고, Rc가 N(Rc1)2인 경우 2개의 Rc1기는 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며;각각의 Rh는 독립적으로 옥소, 할로겐, Rh1, ORh1, N(Rh1)2, -(CH2)t-S(O)uRe, NO2, CN, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)할로알콕시, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -CH(Rf)-CO2Re, -C(Rf)2-CO2Re, -C(O)CO2Re, =CH-CONReRf, =CH-CO2Re, -(CH2)t-CO2Re, -(CH2)t-C(O)Re, -(CH2)t-C(O)NReRf, -(CH2)t-NHSO2Re, -(CH2)t-SO2NReRf, -(CH2)t-NReRf, -(CH2)t-ORe, -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re, -(CH2)t-NHSO2NReRf, -(CH2)t-CONHSO2Re, -(CH2)t-W3, -(CH2)t-NHCO2Re, -(CH2)t-NRfCORe, -(CH2)t-NHCONReRf 및 -(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe로부터 선택된 치환기이고, 각각의 경우에서 아래첨자 t는 0 내지 8의 정수이고, 아래첨자 u는 0 내지 2의 정수이고, Rh1은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 및 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 OH, CO2H, NH2, CONH2, 페닐, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬 및 CO2Rg로 치환될 수 있고, 동일한 질소에 부착된 2개의 Rh1 기는 합쳐서 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나, Rh 및 Rh1 기가 합쳐서 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로 또는 융합 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착될 경우 합쳐서 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 하기의 기로부터 선택될 수 있고;
Re 및 Rf의 알킬 부분은 OH, COOH, NH2, CONH2, 페닐, 디알킬아미노 및 COORg (식 중, Rg는 (C1-C4)알킬임)로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; W3은 하기의 기로부터 선택되고,
상기 식에서, 각각의 Ri 및 각각의 Rj는 독립적으로 H, OH, COOH, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 지방족 부분은 비치환되거나 할로겐으로 치환될 수 있으며;여기서, "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있으며, 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있으며, 아릴은 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중고리일 수 있는, 다중불포화된 탄화수소 치환기를 나타낸다. - 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 비만, 당뇨병, X 증후군, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 비알코올성 지방간 질환, 아테롬성 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥 질환 및 심근경색증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 당뇨병, 비만 및 X 증후군으로부터 선택되는 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 비만인 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 아실 CoA:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제와 리간드 사이의 상호작용을 방해하는 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 경구 투여되는 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제, 식욕 억제제, 피브레이트, β3 아드레날린성 수용체 아고니스트, 술포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제 및 인슐린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가 활성 제제를 포함하는 제약 조성물.
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| US7750015B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-07-06 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| CA2610188A1 (en) * | 2005-06-11 | 2006-12-21 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
| GB0513702D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Sterix Ltd | Compound |
| US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| BRPI0619052A2 (pt) | 2005-11-28 | 2011-09-20 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, e seu uso |
| WO2007063839A1 (ja) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Shionogi & Co., Ltd. | シクロヘキサン誘導体 |
| WO2007071966A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimido- [4, 5-b] -oxazines for use as dgat inhibitors |
| CA2637717A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-08-02 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyyslipidemia |
| WO2007114213A1 (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 置換二環式環状誘導体及びその用途 |
| KR101456721B1 (ko) * | 2006-03-31 | 2014-10-31 | 노파르티스 아게 | 신규 화합물 |
| ATE492541T1 (de) | 2006-05-30 | 2011-01-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2- ylcarbonylamino-4-phenoxycyclohexancarbonsäuren als inhibitoren von acetylcoenzym-a- diacylglycerolacyltransferase |
| MX2008015226A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-12 | Astrazeneca Ab | Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de dgat1. |
| KR20090016629A (ko) * | 2006-06-08 | 2009-02-16 | 아스트라제네카 아베 | 벤즈이미다졸 및 당뇨병 치료를 위한 그의 용도 |
| GB0611506D0 (en) * | 2006-06-10 | 2006-07-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US8158638B2 (en) | 2006-09-19 | 2012-04-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrazolopyrimidine derivative |
| AU2007325350B2 (en) | 2006-11-29 | 2012-09-20 | Abbvie Inc. | Inhibitors of diacylglycerol O-acylotransferase type 1 enzyme |
| WO2008073865A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Novartis Ag | Method of preventing or treating myocardial ischemia |
| WO2008090198A1 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones |
| US8053440B2 (en) | 2007-02-01 | 2011-11-08 | Resverlogix Corporation | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| EP2120911A1 (en) * | 2007-02-15 | 2009-11-25 | Prosidion Limited | Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases |
| EP2160187B1 (en) * | 2007-05-16 | 2013-05-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiroindalones |
| US8153644B2 (en) * | 2007-05-22 | 2012-04-10 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| US20090099201A1 (en) * | 2007-05-22 | 2009-04-16 | David Robert Bolin | Diacylglycerol Acyltransferase Inhibitors |
| US8058299B2 (en) * | 2007-05-22 | 2011-11-15 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| US8115011B2 (en) * | 2007-05-22 | 2012-02-14 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| CA2687912C (en) * | 2007-06-08 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
| AU2008258487B2 (en) | 2007-06-08 | 2012-11-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
| WO2008148851A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
| JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
| US20090036425A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Pfizer Inc | Substituted bicyclolactam compounds |
| AU2008302570B2 (en) | 2007-09-20 | 2012-05-31 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity |
| AR066169A1 (es) | 2007-09-28 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat |
| BRPI0821274A2 (pt) | 2007-12-20 | 2017-06-13 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, método para tratar uma doença em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica |
| US8324241B2 (en) | 2008-04-11 | 2012-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolo compounds useful as DGAT1 inhibitors |
| WO2009126861A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine compounds useful as dgat1 inhibitors |
| PE20100083A1 (es) | 2008-06-05 | 2010-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar |
| CA2711103C (en) | 2008-06-26 | 2016-08-09 | Resverlogix Corp. | Methods of preparing quinazolinone derivatives |
| US8211884B2 (en) * | 2008-08-06 | 2012-07-03 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| EP2341924A4 (en) * | 2008-10-02 | 2013-01-23 | David Gladstone Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
| US8324385B2 (en) * | 2008-10-30 | 2012-12-04 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| CA2744152A1 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| US8211914B2 (en) * | 2008-12-17 | 2012-07-03 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| EP2382194B1 (en) | 2009-01-08 | 2014-03-12 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| WO2010086820A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Pfizer Inc. | 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| WO2010089685A1 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Pfizer Inc. | 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives |
| WO2010089686A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Pfizer Inc. | 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives |
| NZ595233A (en) | 2009-02-25 | 2013-01-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Tricyclic pyrazolopyrimidine derivatives |
| JP5795304B2 (ja) | 2009-03-18 | 2015-10-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 新規抗炎症剤 |
| CA2755253A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| EP2408774B1 (en) * | 2009-03-20 | 2014-11-26 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1(dgat-1) and uses thereof |
| AU2010229653A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-20 | Astrazeneca Ab | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors |
| KR101892987B1 (ko) | 2009-04-22 | 2018-08-30 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| EP2443096A1 (en) | 2009-06-19 | 2012-04-25 | AstraZeneca AB | Pyrazine carboxamides as inhibitors of dgat1 |
| WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
| US20120172369A1 (en) | 2009-09-14 | 2012-07-05 | Ting Pauline C | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| JP2013507366A (ja) | 2009-10-09 | 2013-03-04 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物 |
| US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
| ES2586127T3 (es) | 2010-03-30 | 2016-10-11 | Novartis Ag | Usos de inhibidores de DGAT1 |
| US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
| TW201213333A (en) | 2010-08-23 | 2012-04-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Crystal forms of tricyclic pyrazolopyrimidine derivative |
| WO2012026433A1 (ja) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | 第一三共株式会社 | 三環性ピラゾロピリミジン誘導体のフリー体結晶 |
| KR20130013199A (ko) | 2011-07-27 | 2013-02-06 | 한미약품 주식회사 | 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| DK2773354T3 (da) | 2011-11-01 | 2019-08-05 | Resverlogix Corp | Oralformuleringer med øjeblikkelig frigivelse for substituerede quinazolinoner |
| SG11201402405QA (en) | 2011-11-18 | 2014-09-26 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic m1 receptor agonists |
| FR2986232B1 (fr) * | 2012-01-26 | 2014-02-14 | Sanofi Sa | Derives heterocycliques bicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR20130117678A (ko) * | 2012-04-17 | 2013-10-28 | 한미약품 주식회사 | 비시클릭 헤테로아릴 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| US9499482B2 (en) | 2012-09-05 | 2016-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US9586900B2 (en) | 2012-09-05 | 2017-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
| JP6099753B2 (ja) | 2012-10-03 | 2017-03-22 | アドビナス セラピューティクス リミテッド | スピロ環化合物、その組成物及びその医薬応用 |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014081995A1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| AU2013365926B9 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-17 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| EA035469B1 (ru) | 2013-03-15 | 2020-06-22 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Трициклические гетероциклы как ингибиторы белков бэт |
| JP2016523964A (ja) | 2013-07-08 | 2016-08-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環 |
| WO2015066697A1 (en) * | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof |
| US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| US9399640B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-07-26 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors |
| US9309246B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| MX2016013851A (es) | 2014-04-23 | 2017-07-14 | Incyte Corp | 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-onas y pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h) -onas como inhibidores de proteinas de bromodominio y extra terminal (bet). |
| CN105218561B (zh) * | 2014-06-25 | 2018-10-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合嘧啶环衍生物、其制备方法及应用 |
| EP3194406B8 (en) | 2014-09-15 | 2021-03-31 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
| AR102537A1 (es) * | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
| CN104496795B (zh) * | 2014-12-12 | 2016-09-14 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种dgat-1抑制剂中间体的制备方法 |
| KR102662814B1 (ko) | 2015-03-13 | 2024-05-03 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법 |
| US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
| WO2017205432A1 (en) * | 2016-05-23 | 2017-11-30 | Dai Lu | Functionalized pyrano[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives and methods for their preparation and use |
| CR20220651A (es) | 2016-06-20 | 2023-01-23 | Incyte Corp | FORMAS SOLIDAS CRISTALINAS DE UN INHIBIDOR DE BET (Divisional expediente 2019-0027.) |
| KR20190040990A (ko) * | 2016-08-26 | 2019-04-19 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 |
| GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| CN108164548B (zh) * | 2016-12-07 | 2020-09-08 | 四川大学 | 嘧啶并吗啉衍生物及其制备方法和用途 |
| KR20200140810A (ko) * | 2018-02-28 | 2020-12-16 | 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 | Nop 억제제로서의 치환된 사이클로헥실 화합물 |
| GB201810239D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2023085931A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen | Hepatic organoids |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001032632A2 (en) * | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166452A (en) * | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
| US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| US4265874A (en) * | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| JPH05213985A (ja) | 1992-02-10 | 1993-08-24 | Mitsubishi Kasei Corp | ピロールカルボン酸コエンザイムａ誘導体 |
| US6069143A (en) * | 1994-12-20 | 2000-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| JP2001097979A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-04-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環化合物、その製造法および用途 |
| JP2002284741A (ja) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Kitasato Inst:The | ローズリピン誘導体 |
| MXPA04001253A (es) | 2001-08-09 | 2004-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo. |
| AUPR738301A0 (en) | 2001-08-30 | 2001-09-20 | Starpharma Limited | Chemotherapeutic agents |
| KR100460438B1 (ko) | 2001-12-01 | 2004-12-08 | 한국생명공학연구원 | 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제활성저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이의 제조방법 |
| JP4164645B2 (ja) | 2002-08-09 | 2008-10-15 | 株式会社大塚製薬工場 | Ｄｇａｔ阻害剤 |
| BR0315688A (pt) * | 2002-11-22 | 2005-09-06 | Japan Tobacco Inc | Compostos, composições farmacêuticas e seus usos no tratamento ou prevenção de doenças ou condições de proliferação celular metabólicas |
-
2003
- 2003-11-21 BR BR0315688-5A patent/BR0315688A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 CA CA002514473A patent/CA2514473C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-21 EP EP03789996A patent/EP1562956A4/en not_active Withdrawn
- 2003-11-21 JP JP2004555693A patent/JP3988830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-21 WO PCT/US2003/037574 patent/WO2004047755A2/en active Application Filing
- 2003-11-21 RU RU2005119646/04A patent/RU2342388C2/ru active
- 2003-11-21 AU AU2003293006A patent/AU2003293006A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-21 CN CNA200380109107XA patent/CN1753897A/zh active Pending
- 2003-11-21 US US10/720,844 patent/US7244727B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-21 MX MXPA05005425A patent/MXPA05005425A/es active IP Right Grant
- 2003-11-21 NZ NZ539952A patent/NZ539952A/en unknown
- 2003-11-21 KR KR1020057009128A patent/KR100772297B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-09 IL IL168497A patent/IL168497A0/en unknown
- 2005-05-12 ZA ZA200503823A patent/ZA200503823B/en unknown
- 2005-06-15 NO NO20052923A patent/NO20052923L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-02 US US11/743,376 patent/US20070244096A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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