KR100910440B1 - 다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 억제제 - Google Patents

다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007080081053-pct00079
상기 식에서,
치환기들은 본 명세서에서 개시된 바와 같다.
이들 화합물, 및 그를 함유하는 약학 조성물은 예를 들어 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질병을 치료하기에 유용하다.

Description

다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 억제제{DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE INHIBITORS}
본 발명은 다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈의 억제제에 관한 것이다. 상기 억제제는, 예를 들어 페닐 아크릴릭 및 프로파이온산 유도체를 포함하고, 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군의 치료에 유용하다.
트라이글리세라이드 또는 트라이아실글리세롤은 진핵 생물의 주요한 에너지 저장 형태이다. 포유 동물에서, 이러한 화합물은 3개의 조직, 즉 작은 창자, 간 및 지방 조직에서 주로 합성된다. 트라이글리세라이드 또는 트라이아실글리세롤은 식용 지방 흡수, 새로 합성된 지방산의 패키징, 및 지방 조직에서 저장이라는 주요 기능을 도와준다(문헌 [Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270]을 참조한다).
다이글리세라이드 아실트랜스퍼레이즈 또는 DGAT로도 공지된 다이아실글리세롤 O-아실트랜스퍼레이즈는, 트라이글리세라이드 합성에서 중요 효소이다. DGAT는 기질로서 1,2-다이아실글리세롤(DAG) 및 긴 쇄 지방 아실 CoA로부터 트라이아실글 리세롤 합성에서 최종 단계 및 속도-제한 단계를 촉매한다. 따라서, DGAT는 세포성 다이아실글리세롤의 대사에서 중요한 역할을 하고, 트라이글리세라이드 생성 및 에너지 저장 항상성에 매우 중요하다(문헌 [Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400]을 참조한다).
DGAT는 sn-1,2 다이아실글리세롤에 대해 특이성을 갖고 폭넓은 다양한 길이의 지방 아실 쇄를 수용할 것이다(문헌 [Farese et al, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234]를 참조한다). DGAT 활성 수준은 시험관 내에서 분화되기 때문에 지방 세포에서 증가하고, 최근 증거는 DGAT가 지방 조직에서 전사 후 조절될 수 있다는 것을 제시한다(문헌 [Coleman et al, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261] 및 문헌 [Yu et al, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884]을 참조한다). DGAT 활성은 주로 소포체에서 발현된다(문헌 [Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104]을 참조한다). 간세포에서, DGAT 활성은 세포질 및 소포체 막의 루멘 표면 둘 다에서 발현되는 것으로 공지되어 있다(문헌 [Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21] 및 문헌 [Waterman et al, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156]을 참조한다). 간에서, 세포질 방울 및 분비 사이에 트라이글리세라이드 합성 및 분배의 조절은 VLDL 생성 속도를 결정하는데 제일 중요하다(문헌 [Shelness and Sellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157] 및 문헌 [Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21]을 참조한다).
두 가지 형태의 DGAT가 클로닝되었고, DGAT1 및 DGAT2로 표시되었다(문헌 [Cases et al, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023], 문헌 [Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869] 및 문헌 [Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876]을 참조한다). 양 효소가 모두 동일한 기질을 사용할 수 있지만, DGAT1 및 DGAT2 사이에 상동성은 존재하지 않는다. 또한, 양 효소가 광범위하게 발현되지만, 다양한 조직에서 DGAT1 및 DGAT2 발현에서 상대적인 양의 차이가 존재한다.
마우스 DGAT1을 암호화하는 유전자는 DGAT 녹-아웃(knock-out) 마우스를 만드는데 사용되었다. 이들 마우스는 작용 DGAT 효소를 발현할 수 없지만(Dgat-/- 마우스), 생육가능하고, 트라이글리세라이드를 계속 합성할 수 있다(문헌 [Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90]을 참조한다). 트라이글리세라이드 합성에 기여하는 다중 촉매 메커니즘, 예컨대 DGAT2를 제한할 수 있다. 다른 경로는 또한 다이아실글리세롤 트랜스아실레이즈의 작용에 의해 두 개의 다이아실글리세롤로부터 트라이글리세라이드를 형성하는 것으로 제시되었다(문헌 [Lehner and Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210]을 참조한다).
Dgat-/- 마우스는 식단 유도된 비만에 내성이 있고, 마른 채로 남아 있다. 고지방 식단으로 투여하는 경우, Dgat-/- 마우스는 일반적인 지방 함량의 식단으로 먹인 마우스와 상응하는 체중을 유지하였다. Dgat-/- 마우스는 또한 조직 트라이글리세라이드 레벨이 낮다. 음식 섭취량이 경미하게 높은 녹아웃 마우스에서 나타나는 체중 증가에 대한 내성은, 증가된 에너지 소모 및 인슐린 및 렙틴에 대한 증 가된 민감성에 기인한다(문헌 [Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90], 문헌 [Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192], 문헌 [Chen and Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363] 및 문헌 [Chen et al, Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055]을 참조한다). Dgat-/- 마우스는, 야생형 마우스와 비교시, 감소된 트라이글리세라이드 흡수 속도가 감소되고, 트라이글리세라이드 대사가 증가되고, 글루코즈 대사가 증가되고, 글루코즈 로드에 따른 글루코즈 및 인슐린 수준이 낮아진다(문헌 [Buhman et al, Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479] 및 문헌 [Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192]을 참조한다).
트라이글리세라이드 대사에서 장애 또는 불균형, 즉 흡수뿐만 아니라 드 노보(De novo) 합성 둘 다는 다양한 질병 위험의 병인과 관련되어 있다. 이들은 비만, 인슐린 저항성 증후군, 유형 II 당뇨병, 대사 증후군(증후군 X) 및 관상 심장 질병을 포함한다(문헌 [Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7], 문헌 [Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602], 문헌 [Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, 201], 문헌 [Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408], 문헌 [Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111], 문헌 [Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270] 및 문헌 [Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261]을 참조한다). DGAT 효소의 활 성을 억제 또는 감소시킴으로써 다이아실글리세롤로부터 트라이글리세라이드의 합성을 감소시킬 수 있는 화합물은, 비정상적인 트라이글리세라이드 대사와 연관된 질병의 치료를 위한 치료 시약으로 가치를 가질 것이다.
공지된 DGAT의 억제제는, 다이벤즈옥사제핀온(문헌 [Ramharack, et al, EP 1219716] 및 문헌 [Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22]을 참조한다), 치환된 아미노-피리미디노-옥사진(문헌 [Fox et al, WO 2004047755]을 참조한다), 캘콘 예컨대 잔토휴몰(문헌 [Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, 683-687] 및 문헌 [Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346]을 참조한다), 및 치환된 벤질-포스포네이트(문헌 [Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437], 문헌 [Goto, et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551], 문헌 [Ikeda, et al, Thirteenth International Symposium on Ather sclerosis (2003), abstract 2P-0401], 및 문헌 [Miyata, et al, JP 2004067635]을 참조한다)를 포함한다.
또한 DGAT의 억제제로 공지된 것은, 2-브로모-팔미트산(문헌 [Colman et al, Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9]을 참조한다), 2-브로모-옥탄산 (문헌 [Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532]을 참조한다), 로세리핀(문헌 [Noriko et al, Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826]을 참조한다), 아미뎁신(문헌 [Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7]을 참조한다), 아이소크로모필온, 프레닐플라보노이드(문헌 [Chung et al, Planta Medica (2004) 70, 258-260]을 참조한다), 폴리아세틸렌(문헌 [Lee et al, Planta Medica (2004) 70, 197-200]을 참조한다), 코클리오퀴논(문헌 [Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969]을 참조한다), 탄신온(문헌 [Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448]을 참조한다), 젬피브로질(문헌 [Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164, 221-228]을 참조한다), 및 치환된 퀴놀론(문헌 [Ko, et al, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133]을 참조한다).
그러나, 당분야에서는 대사 장애, 예를 들어 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군의 치료에 효능이 있는 추가적인 DGAT 억제제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 당분야에서는 약 1 μM 미만의 IC5O 값을 갖는 DGAT 억제제에 대한 필요성도 존재한다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112007080081053-pct00001
본 발명의 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투 여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 비만, 유형 II 당뇨병 또는 대사 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명은 예를 들어, 페닐 아크릴산 및 프로파이온산의 유도체인 DGAT 억제제에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007080081053-pct00002
상기 식에서,
Y는 (C1-C6)알킬렌 또는 아릴로 치환된 (C1-C6)알킬렌이고;
R1은 치환되거나 미치환된 아릴 또는
Figure 112007080081053-pct00003
이고;
R2는 (C1-C6)알킬이고;
R3은 미치환된 아릴; 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 -O(CH2)mOCH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 아릴; S, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 고리 탄소 원자로 연결된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화된 미치환된 헤테로사이클; (C1-C6)알킬로 치환된 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클; 또는 치환되거나 미치환된 5 내지 10-원 사이클로알킬 고리이고; 여기서 m은 O, 1, 2 또는 3이다.
바람직하게, Y는 (C1-C6)알킬렌 또는 아릴로 치환된 (C1-C6)알킬렌이고, 더욱 바람직하게 Y는 CH=CH, (CH2)n, 또는 -CH(Ar)CH2이고, 여기서 n은 1 또는 2이다. Ar은 아릴을 의미하고, 더욱 바람직하게 Ar은 페닐을 의미한다. Y가 (CH2)n이고 n이 2인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 미치환된 아릴; 또는 H; (C1-C6)알킬; 할로겐; 미치환된 아릴; 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -SCH3, -CN, -SO2CH3, -NO2, 및 -(CH)2Ar로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 일-, 이- 또는 삼-치환된 아릴; -O-페닐; -O(CH2)pCH3; 및 산소 또는 메틸옥시에 의해 아릴 고리에 부착된 치환되거나 미치환된 4 내지 10-원 사이클로알킬 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 아릴이거나(여기서 p는 O, 1, 2, 또는 3임); 또는
R1이
Figure 112007080081053-pct00004
인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
다른 바람직한 양태에서,
R1이
Figure 112007080081053-pct00005
이고,
여기서 R4는 H; (C1-C6)알킬; 미치환된 아릴; 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -O(CH)(CH3)2, -CF3, -O(CH2)mCH3, -OCF3, -SCH3, -CH(CH3)2, -CN, -SO2CH3, -NO2, 및 -(CH)2Ar로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 일-, 이- 또는 삼-치환된 아릴; O-페닐; -O(CH2)pCH3이거나; 또는 미치환되거나, 산소 또는 메틸옥시에 의해 아릴 고리에 부착된 치환된 4 내지 10-원 사이클로알킬 고리이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이고;
여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
하나의 바람직한 양태에서, R4가 -O-페닐, -O(CH2)pCH3, 또는 미치환되거나, 산소 또는 메틸옥시에 의해 아릴 고리에 부착된 치환된 4 내지 10-원 사이클로알킬 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 p는 1, 2, 또는 3이다.
R4가 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로뷰틸메톡시 기인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
다른 바람직한 양태에서, R4는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐이다.
가장 바람직하게, R2는 아이소프로필이다.
하나의 바람직한 양태에서, R3은 미치환된 페닐; 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 -O(CH2)mOCH3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 페닐이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
더욱 바람직하게, R3은 페닐이다.
다른 바람직한 양태에서, R3은 S, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 고리 탄소 원자로 연결되고, 미치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게, R3은 티오펜, 퓨란 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
R1 및 R3이 서로 독립적으로 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은,
벤조산 N'-[3-바이페닐-2-일-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3'-에톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3'-사이아노-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(5'-클로로-2'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(3'-나이트로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2',5'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(5'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3'-아이소프로필-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(3'-메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(3'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3'-클로로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3'-플루오로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2'-플루오로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(2'-메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2'-클로로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(4'-클로로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(2'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(4'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(4'-플루오로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-바이페닐-3-일-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-바이페닐-4-일-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-(2-9H-플루오렌-9-일-아세틸)-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-(3,3-다이페닐-프로파이온일)-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(2-페녹시-페닐)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아크릴오일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
2-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
4-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
티오펜-2-카복실산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
티오펜-3-카복실산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
퓨란-2-카복실산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소 프로필-하이드라자이드,
퓨란-3-카복실산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
아이소니코틴산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(5-플루오로-2-프로폭시-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2-뷰톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2-사이클로펜틸옥시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 모든 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게, 화학식 I의 화합물은,
벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(3'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2-사이클로펜틸옥시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2'-클로로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2',5'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2-뷰톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아크릴오일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
벤조산 N'-[3-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 모든 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어는 특정 양태를 설명하기 위한 목적이고, 제한하려고 의도되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에서 개시된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명을 실행하거나 시험하는데 사용될 수 있지만, 본원에서는 바람직한 방법, 장치 및 물질이 개시되어 있다.
본원에서, 용어 "알킬"은, 예를 들어, 치환되거나 미치환될 수 있는, 분지 또는 미분지, 사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화(예를 들어 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 사이클릭인 경우, 알킬 기는 바람직하게 C3 내지 C12-사이클로알킬, 더욱 바람직하게 C4 내지 C10-사이클로알킬, 더욱 바람직하게 C4 내지 C7-사이클로알킬이다. 비사이클릭인 경우, 알킬 기는 바람직하게 C1 내지 C10-알킬, 더욱 바람직하게 C1 내지 C6-알킬, 더욱 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필), 뷰틸(n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 3차-뷰틸) 또는 펜틸(n-펜틸 및 아이소펜틸을 포함함), 더욱 바람직하게 메틸이다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "알킬"은 알킬(분지되거나 미분지됨), 치환된 알킬(분지되거나 미분지됨), 알켄일(분지되거나 미분지됨), 치환된 알켄일(분지되거나 미분지됨), 알킨일(분지되거나 미분지됨), 치환된 알킨일(분지되거나 미분지됨), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 치환된 사이클로알킨일을 포함하는 것으로 여겨질 것이다.
본원에서, 용어 "저급 알킬"은, 예를 들어, 분지 또는 미분지, 사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화(예를 들어 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 사이클릭 저급 알킬 기가 C4, C5, C6 또는 C7이고(예를 들어 C4-C7-사이클로알킬), 상기 비사이클릭 저급 알킬 기가 (C1-C6)-알킬이고, 가장 바람직하게 C1, C2, C3 또는 C4-알킬이고, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필) 또는 뷰틸(n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 3차-뷰틸)로부터 선택된다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은, 예를 들어, 저급 알킬(분지되거나 미분지됨), 저급 알켄일(분지되거나 미분지됨), 저급 알킨일(분지되거나 미분지됨), 사이클로저급알킬, 사이클로저급알켄일 및 사이클로저급알킨일을 포함하는 것으로 간주될 것이다.
본원에서, 용어 "저급 알킬렌" 또는 "(C1-C6)-알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 2가의 포화 하이드로카빌 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 2가의 하이드로카빌 라디칼 또는 불포화 2가의 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. (C1-C6)-알킬렌은 예를 들어 아릴 기에 의해 치환될 수 있고, 예를 들어, CH=CH, (CH2)n(여기서, n은 1 내지 6이다), 또는 -CH(Ar)CH2 기(여기서, Ar은 아릴이다), 더욱 바람직하게 페닐 기를 포함한다.
본원에서, 용어 "아릴"은, 예를 들어, 치환되거나 미치환된 카보사이클릭 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상, 바람직하게 하나의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 미치환된 헤테로방향족 기, 예컨대 피리딜, 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 피리미딘일 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 인돌일, 인다졸일, 퀴놀일, 퀴나졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈아이속사졸일 및 벤즈아이소티아졸일을 의미한다.
알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 치환된 경우, 일반적으로, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게 1 치환기가 존재할 것이다. 치환기는, 예를 들어, 탄소-함유 기 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬(예를 들어 치환된 및 미치환된 페닐, 치환된 및 미치환된 벤질); 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기, 예컨대 할로알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸); 산소-함유 기, 예컨대 알콜(예를 들어 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에터(예를 들어 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데하이드(예를 들어 카복스알데하이드), 케톤(예를 들어 알킬카본일, 알킬카본일알킬, 아릴카본일, 아릴알킬카본일, 아릴카본일알킬), 산(예를 들어 카복시, 카복시알킬), 산 유도체, 예컨대 에스터(예를 들어 알콕시카본일, 알콕시카본일알킬, 알킬카본일옥시, 알킬카본일옥시알킬), 아마이드(예를 들어 아미노카본일, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일, 아미노카본일알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일알킬, 아릴아미노카본일), 카바메이트(예를 들어 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 아미노카본일옥시, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일옥시, 아릴미노카본일옥시) 및 유레아(예를 들어 모노- 또는 다이- 알킬아미노카본일아미노 또는 아릴아미노카본일아미노); 질소-함유 기, 예컨대 아민(예를 들어 아미노, 모노- 또는 다이-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 다이- 알킬아미노알킬), 아자이드, 나이트릴(예를 들어 사이아노, 사이아노알킬), 나이트로; 황-함유 기, 예컨대 티올, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰(예를 들어 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬티오알킬, 알킬설핀일알 킬, 알킬설폰일알킬, 아릴티오, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 아릴티오알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬); 및 하나 이상, 바람직하게 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 기(예를 들어 티엔일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 피론일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피페리딜, 헥사하이드로아제핀일, 피페라진일, 모폴린일, 티아나프틸, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 인돌일, 옥시인돌일, 아이소인돌일, 인다졸일, 인돌린일, 7-아자인돌일, 벤조피란일, 큐마린일, 아이소큐마린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프트리딘일, 시놀린일, 퀴나졸린일, 피리도피리딜, 벤즈옥사진일, 퀴녹살린일, 크로멘일, 크로만일, 아이소크로만일, 프탈라진일 및 카볼린일)을 포함할 수 있다.
저급 알킬 기는 치환되거나 미치환되고, 바람직하게 미치환된다. 치환된 경우, 일반적으로, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게 1개의 치환기가 존재한다.
본원에서, 용어 "S, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클"은 S, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 고리 탄소 원자로 연결된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 예컨대 피롤일, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸 일, 티아다이아졸일, 피리딜, 피라진일 및 피페라진일을 의미한다. 티엔일, 퓨란일 및 피리딜이 특히 바람직하다.
본원에서, 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하고, 여기서, 알킬은 상기 정의된 의미를 갖는다.
본원에서, 용어 "할로겐"은, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘 라디칼, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬 라디칼, 더욱 바람직하게 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.
본원에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 무기 산, 무기 염기, 유기 산 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 사이트르산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 포름산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 아이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤스산, 나이트르산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 퓨마르산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 석신산, 황산 및 메테인설폰산 산이 특히 바람직하다. 허용가능한 염기 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 입수한 출발 물질로 시작하고 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 일반 합성 기법 및 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는데 적합한 반응식이 하기에 개관되어 있다. 하기 개시된 특정 실시예에서 추가로 예시되어 있다.
Figure 112007080081053-pct00006
반응식 1에서 개시된 바와 같이, 하이드록시-치환된 벤조에이트 에스터(화학식 i의 화합물)를 탄산칼륨의 존재하에 가열함으로써 2-브로모에틸 메틸 에터로 알킬화하여 알콕시-에터 치환된 벤조에이트 에스터(화학식 ii의 화합물)(여기서, R1'는 저급 알킬이다)를 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00007
반응식 2에서 개시된 바와 같이, 에스터(화학식 iii의 화합물)(여기서, R1'는 저급 알킬이고, R2'는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로 알킬이다)를 적합한 용매중에서 가열하면서 하이드라진 모노하이드레이트로 처리하여 하이드라자이드(화학식 iv의 화합물)를 수득할 수 있다.
하이드라자이드(화학식 iv의 화합물)를 아세톤 중에 용해시키고, 가열한 후, 건조될 때까지 농축할 수 있다. 잔류물을 TFA 중에 용해시키고, 가온하면서 트라이에틸실레인으로 처리하여, 알킬 하이드라자이드(화학식 v의 화합물)(여기서, R2'는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로 알킬이다)를 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00008
반응식 3에서 개시된 바와 같이, 표준 팔라듐 촉매된 "교차 커플링" 과정을 사용하여, 브로모-벤즈알데하이드(화학식 vi의 화합물)를 바람직하게 마이크로웨이브 반응기에서 적합한 용매, 전형적으로 DME, DMF 또는 톨루엔 중에서, 촉매량의 팔라듐, 전형적으로 Pd[PPh3]4와 염기, 전형적으로 탄산나트륨 수용액의 존재하에서 상업적으로 입수한 치환된 페닐보론산과 가열하여 화학식 vii의 화합물(여기서, R3'은 H, 할로겐, 저급 알킬, 나이트로, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시, 저급 알킬 카복실레이트, 또는 알킬 설폰일이다)을 수득할 수 있다.
치환된 벤즈알데하이드(화학식 vii의 화합물)를 적합한 용매, 전형적으로 THF 중에서, 트라이에틸포스포노아세테이트 및 수소화나트륨의 용액으로 처리하여 화학식 viii의 화합물(여기서, R3'은 H, 할로겐, 저급 알킬, 나이트로, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시, 저급 알킬 카복실레이트, 또는 알킬 설폰일이고, R1'는 저급 알킬이다)을 수득할 수 있다.
페닐-아크릴레이트 에스터(화학식 viii의 화합물)를 수성/유기 혼합 용매, 전형적으로 THF 중에서 강 염기, 전형적으로 수산화나트륨과 함께 가열에 의해 가수분해하여 페닐-아크릴산(화학식 viii의 화합물)(여기서, R3'은 H, 할로겐, 저급 알킬, 나이트로, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시, 저급 알킬 카복실레이트, 또는 알킬 설폰일이다)을 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00009
반응식 4에서 개시된 바와 같이, 페닐-아크릴레이트 에스터(화학식 viii의 화합물)를 수소 대기, 전형적으로 50 psi에서, 촉매, 전형적으로 탄소 상의 10% 팔라듐으로 적합한 용매 중에서 수소화하여 치환된 페닐-프로파이오네이트 에스터(화학식 x의 화합물)(여기서, R3'는 H, 할로겐, 저급 알킬, 나이트로, 알콕시, 티오알 콕시, 할로알콕시, 저급 알킬 카복실레이트, 또는 알킬 설폰일이고, R1'는 저급 알킬이다)를 수득할 수 있다. 페닐-프로파이오네이트 에스터(화학식 x의 화합물)를 수성/유기 혼합 용매, 전형적으로 THF 중에서, 강 염기, 전형적으로 수산화나트륨과 함께 가열에 의해 가수분해시켜 페닐-프로파이온산(화학식 xi의 화합물)(여기서, R3'는 H, 할로겐, 저급 알킬, 나이트로, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시, 저급 알킬 카복실레이트, 또는 알킬 설폰일이다)을 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00010
반응식 5에서 개시된 바와 같이, 염기, 전형적으로 트라이에틸아민과, 적합한 용매, 전형적으로 DMF 중의 2-페녹시벤조산(화학식 xii의 화합물) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액을 적합한 커플링 시약, 전형적으로 HBTU와 반응시켜 "바인렙(Weinreb)" 아마이드(화학식 xiii의 화합물)를 형성할 수 있다.
아마이드(화학식 xiii의 화합물)를 THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시켜 알데하이드(화학식 xiv의 화합물)를 수득하였다. 정제 없이, 알데하이드(화학식 xiv의 화합물)를 적합한 용매, 전형적으로 THF 중에서, 트라이에틸포스포노아세테이트 및 수소화나트륨의 용액에 의해 처리하여 화학식 xv의 화합물(여기서, R1'는 저급 알킬이다)을 수득할 수 있다.
페닐-아크릴레이트 에스터(화학식 xv의 화합물)를 수소 대기, 전형적으로 50 psi에서, 적합한 용매 중에서, 촉매, 전형적으로 탄소상의 10% 팔라듐에 의해 수소화하여 치환된 페닐-프로파이오네이트 에스터(화학식 xvi의 화합물)(여기서, R1'는 저급 알킬이다)를 수득할 수 있다. 페닐-프로파이오네이트 에스터(화학식 xvi의 화합물)를 수성/유기 혼합 용매, 전형적으로 THF 중에서, 강 염기, 전형적으로 리튬 하이드록사이드에 의해 가열에 의해 가수분해하여 o-페녹시-페닐-프로파이온산(화학식 xvii의 화합물)을 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00011
반응식 6에서 개시된 바와 같이, 브로모-페닐-프로파이온산(화학식 xviii의 화합물)을 사용하여 반응식 2의 하이드라자이드(화학식 v의 화합물)(여기서, R2'은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로 헤테로알킬이다)를 아실화할 수 있다. 당분야의 숙련자가 사용하는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 사용할 수 있다. 전형적으로 화학식 xviii의 화합물 및 하이드라자이드(화학식 v의 화합물)를 적합한 용매 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸 아민, 및 PyBroP 또는 EDCI 및 HOBT로 처리하여 아실 하이드라자이드(화학식 xix의 화합물)(여기서, R2'는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로 알킬이다)를 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00012
반응식 7에 개시된 바와 같이, 치환된 살리실산(화학식 xx의 화합물)(여기서, R5'는 H, 할로겐, 저급 알킬, 또는 알콕시이다)의 용액을 용매, 예컨대 DMF 중 에서 염기, 전형적으로 탄산칼륨, 및 알킬 할라이드와 함께 가열하면서 반응시켜 화학식 xxi의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 에스터를 수성/유기 혼합 용매, 전형적으로 THF 중에서 강 염기, 전형적으로 리튬 하이드록사이드와 함께 가열에 의해 가수분해하여 치환된-벤조산(화학식 xxii의 화합물)(여기서, R4'은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R5'는 H, 할로겐, 저급 알킬, 또는 알콕시이다)을 수득할 수 있다.
염기, 전형적으로 트라이에틸아민과 적합한 용매, 전형적으로 DMF 중에서 치환된-벤조산(화학식 xxii의 화합물) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액을 적합한 커플링 시약, 전형적으로 HBTU로 반응시켜 "바인렙" 아마이드(화학식 xxiii의 화합물)을 형성할 수 있다.
아마이드(화학식 xxiii의 화합물)를 THF 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시켜 알데하이드(화학식 xxiv의 화합물)를 수득할 수 있다. 정제 없이, 알데하이드(화학식 xiv의 화합물)를 적합한 용매, 전형적으로 THF 중의 트라이에틸포스포노아세테이트 및 수소화나트륨의 용액으로 처리하여 아크릴레이트 에스터(화학식 xxv의 화합물)(여기서, R1'는 저급 알킬이고, R4'는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R5'는 H, 할로겐, 저급 알킬, 또는 알콕시이다)를 수득할 수 있다.
페닐-아크릴레이트 에스터(화학식 xxv의 화합물)를 수소 대기, 전형적으로 50 psi에서 적합한 용매 중에서 촉매, 전형적으로 탄소상의 10% 팔라듐과 수소화하 여 치환된 페닐-프로파이오네이트 에스터(화학식 xxvi의 화합물)(여기서, R1'는 저급 알킬이다)를 수득할 수 있다. 페닐-프로파이오네이트 에스터(화학식 xxvi의 화합물)를 수성/유기 혼합 용매, 전형적으로 THF 중에서 강 염기, 전형적으로 리튬 하이드록사이드와 함께 가열에 의해 가수분해하여 o-치환된-페닐-프로파이온산(화학식 xxvii의 화합물)(여기서, R4'는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R5'는 H, 할로겐, 저급 알킬, 또는 알콕시이다)을 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00013
반응식 8에서 개시된 바와 같이, 표준 팔라듐 촉매된 "교차 커플링" 과정을 사용하여, 화학식 xix의 화합물을 적합한 용매, 전형적으로 DME, DMF 또는 톨루엔 중에서, 촉매량의 팔라듐, 전형적으로 Pd[PPh3]4와 염기, 전형적으로 탄산나트륨의 수용액의 존재하에서 치환된 아릴보론산(화학식 xxviii의 화합물)과 가열하여 화학식 xxix의 화합물(여기서, R6'는 H, 할로겐, 저급 알킬, 나이트로, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시, 저급 알킬 카복실레이트, 알킬 설폰일, 또는 치환된 아릴이다)을 수득할 수 있다.
Figure 112007080081053-pct00014
반응식 9에 개시된 바와 같이, 반응식 3, 4, 5 또는 7의 치환된 아릴-아크릴산 또는 아릴-프로파이온산(화학식 ix의 화합물, 화학식 xi의 화합물, 화학식 xvii의 화합물, 또는 화학식 xxvii의 화합물)을 사용하여 반응식 2의 하이드라자이드(화학식 v의 화합물)(여기서, R2'는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬이다)를 아실화할 수 있다. 당분야의 숙련자가 사용하는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건이 사용될 수 있다. 전형적으로, 화학식 ix의 화합물, 화학식 xi의 화합물, 화학식 xvii의 화합물, 또는 화학식 xxvii의 화합물 및 하이드라자이드(화학식 v의 화합물)를 적합한 용매 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸 아민, 및 PyBroP 또는 EDCI 및 HOBT로 처리하여 아실 하이드라자이드(화학식 xxx의 화합물)(여기서, R7'는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬이고, Y는 에틸 또는 에틸렌이다)를 수득할 수 있다.
본 발명의 방법의 실시에서, 유효량의 본 발명의 화합물 중의 하나 또는 본 발명의 화합물의 조합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 조합하여 당분야에서 공지된 통상적이고 허용가능한 방법을 통해 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구적으로(예를 들어, 구강으로), 설하로, 비경구적으로(예를 들어, 근육 내, 정맥 내, 또는 피하로), 직장으로(예를 들어, 좌약 또는 워싱에 의해), 경피로(예를 들어, 피부 전기천공으로) 또는 흡입(예를 들어, 에어로졸에 의해)의 형태로 또는 정제 및 현탁액을 포함하는 고체, 액체, 또는 기체 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속 치료법 또는 임의적인 단일 투여 치료법으로 단일 단위 투여량 형태로 수행될 수 있다. 치료 조성물은 또한 친유성 염, 예컨대 팜산과 함께 오일 에멀젼 또는 분산액의 형태, 또는 피하 또는 근육 내 투여를 위한 생분해가능한 서방형 조성물의 형태일 수 있다.
본원의 조성물의 제조를 위해 유용한 약학 담체는, 고체, 액체 또는 기체일 수 있고, 따라서, 상기 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌약, 분말, 장 코팅된 또는 다르게 보호된 제형(예를 들어 이온 교환 수지 상의 결합 또는 지단백질 비히클 내의 패키징), 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 원천을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글라이콜이 바람직한 액체 담체이고, 특히 (혈액과 등장액인 경우) 주사 용액에 바람직하다. 예를 들어, 정맥 내 투여를 위한 제형은 수용액을 만들기 위해 물에 고체 활성 성분을 용해하고, 상기 용액을 멸균시켜 제조한 활성 성분의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토우즈, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 통상적인 약학 첨가제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액 등을 필요로 할 수 있다. 적합한 약학 담체 및 그의 제형은 마르틴(E. W. Martin)의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 임의적으로 적합한 담체와 함께 유효량의 활성 화합물을 함유하여 수혜자에게 적합한 투여를 위해 적합한 투여량 형태로 제조될 것이다.
본 발명의 화합물의 투여는 수많은 인자, 예를 들어, 투여 방식, 환자의 나이 및 체중, 및 치료받을 환자의 상태에 의해 좌우되고, 궁극적으로 의사 또는 수의사의 지시에 의해 결정될 것이다. 의사 또는 수의사의 지시에 의해 결정된 활성 화합물의 이러한 양은 본원 및 청구항에서 "유효량"으로 지칭된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여량은 전형적으로 일일 약 10 내지 약 1000 mg의 범위이다.
본 발명은 단지 예시적인 목적으로 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가적으로 개시될 것이다.
일반 방법: 용융점을 토마스-후버(Thomas-Hoover) 장치 상에서 구하고 보정하지 않았다. 광학 회전을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 모델 241 편광측정기로 측정하였다. 1H-NMR 분광을 내부 표준으로서 테트라메틸실레인(TMS)을 사용하여, 배리안(Varian) XL-200, 머큐리(Mercury)-300 또는 유니티플러스(Unityplus) 400 MHz 분광계로 기록하였다. 전자 충격(El, 70 ev) 및 고속 원자 충돌법(fast atom bombardment, FAB) 질량 분광을 VG 오토스펙(Autospec) 또는 VG 70E-HF 질량 분광계 상에서 구하였다. 컬럼 크로마토그래피에 사용하는 실리카 겔은 플래쉬 크로마토그래피를 위한 말린크롯 실리카(Mallinkrodt SiliCar) 230-400 메쉬 실리카 겔이었고; 컬럼을 질소 0 내지 5 psi 헤드 하에서 수행하여 흐름을 보조하였다. 박막 크로마토그램을 메르크(E. Merck)(E. Merck # 1.05719)에 의해 제공되는 바와 같이 실리카 겔로 코팅된 유리 박막 플레이트 상에서 수행하고, 뷰 박스(view box)에서 254 nm UV 광선하에 관찰하거나, I2 증기에 노출하거나, 또는 수성 에탄올 중의 인몰리브덴산(PMA), 또는 Cl2에 노출한 후, 문헌 [E. Von Arx, M. Faupel 및 M Brugger, J. Chromatography, 1976, 220, 224-228]에 따라 제조된 4,4'-테트라메틸다이아미노-다이페닐메테인 시약으로 분무함으로써 시각화하였다.
역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 35 내지 40분 동안 전형적으로 5 내지 95% 아세토나이트릴의 아세토나이트릴:물(각각 0.75% TFA를 함유함)의 농도 구배를 적용하여 49 mL/min의 속도에서 41.4 x 300 mm, 8 μM, 다이나맥스(Dynamax, 등록상표) C-18 컬럼을 적용하여 라이닌(Rainin) HPLC를 사용하여 수행하였다. HPLC 조건은 전형적으로 포멧(5-95-35-214)에 개시되어 있고; 이는 물 중의 아세토나이트릴 5%에서 95%의 선형 농도구배로 35분 동안 214 nm의 파장에서 UV 검출기로 용리물을 모니터링하면서 수행하였음을 의미한다.
메틸렌 클로라이드(다이클로로메테인), 2-프로판올, DMF, THF, 톨루엔, 헥세인, 에터, 및 메탄올은 피셔(Fisher) 또는 베이커(Baker) 시약 등급이고, 따로 언 급하지 않는 한 추가적인 정제 없이 사용하였고, 아세토나이트릴은 피셔 또는 베이커 HPLC 등급이고 그대로 사용하였다.
본원에서 사용된 정의는 하기와 같다:
DGAT는 다이아실글리세롤:아실 CoA O-아실트랜스퍼레이즈이고,
THF는 테트라하이드로퓨란이고,
DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드이고,
DMA는 N,N-다이메틸아세트아마이드이고,
DMSO는 다이메틸설폭사이드이고,
DCM은 다이클로로메테인이고,
DME는 다이메톡시에테인이고,
MeOH는 메탄올이고,
EtOH는 에탄올이고,
Pd[PPh3]4는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이고,
NaOH는 수산화나트륨이고,
TFA는 1,1,1-트라이플루오로아세트산이고,
HOBT는 1-하이드록시벤조트라이아졸이고,
HBTU는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고,
PyBroP는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고,
EDCI는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드이고,
DIPEA는 다이아이소프로필에틸아민이고,
염수는 포화 염화나트륨 수용액이고,
DAG는 1,2-다이올레오일-sn-글리세롤이고,
TLC는 박막 크로마토그래피이고,
RP HPLC는 역상 고성능 액체 크로마토그래피이고,
APCI-MS는 대기압 화학 이온화 질량 분광계이고,
ES-MS는 전자 스프레이 질량 분광계이고,
RT는 실온 또는 주변 온도이다.
바이오스테이지 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피는 40 g(40 s 컬럼), 90 g(40 m 컬럼) 또는 800 g(75 m 컬럼)으로 사전패킹된 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)의 바이오스테이지 디비젼(Biostage Division)에서 제공하는 플래쉬 크로마토그래피 시스템의 사용을 의미한다. 10 내지 15 psi 질소 압력에서 헥세인-에틸 아세테이트 혼합물에 의해 용리를 수행하였다.
파트 I : 바람직한 중간물질의 제조
벤조산 N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00015
헥세인(200 ml) 중의 벤조일하이드라진(10 g, 73.45 mmol) 용액을 아세톤(54 mL, 734.5 mmol)으로 처리하고, 하룻밤 동안 환류하였다. 침전물을 흡입 여과로 모아서 백색 고체를 수득하고, 이를 60℃에서 하룻밤 동안 TFA(200 ml) 및 트라이에틸실레인(24 mL, 149.24 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM와 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다(9.31 g, 71%).
티오펜-2- 카복실산 N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00016
EtOH(10 ml) 중의 에틸-2-티오펜 카복실레이트(2 g, 12.8 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(6.2 ml, 128 mmol) 용액을 하룻밤 동안 환류하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 중간물질(화학식 1의 화합물)을 회백색 고체로 수득하였다(1.81 g). 상기 물질의 일부(500 mg)를 아세톤(5 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 TFA(5 ml) 중에 용해하고, 하룻밤 동안 60℃에서 트라이에틸실레인(1.1 ml, 6.74 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 바이카보네이트와 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다(516 mg, 80%).
퓨란 -2- 카복실산 N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00017
EtOH(10 ml) 중의 에틸-2-퓨로에이트(2 g, 14.3 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(6.9 ml, 143 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 환류하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 중간물질(화학식 1의 화합물)(1.65 g)을 수득하였다. 상기 물질의 일부(500 mg)를 아세톤(5 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 TFA(5 ml) 중에 용해하고, 하룻밤 동안 60℃에서 트라이에틸실레인(1.30 ml, 8.18 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 상기 잔류물을 포화 수성 바이카보네이트와 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다(511 mg, 74%).
티오펜-3- 카복실산 N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00018
EtOH(10 ml) 중의 에틸-3-티오펜 카복실레이트(2 g, 12.8 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(6.2 ml, 128 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 환류하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 중간물질(화학식 1의 화합물)을 수득하였다(1.86 g, 100%). 상기 물질의 일부(500 mg)를 아세톤(5 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 TFA(5 ml) 중에 용해하고, 하룻밤 동안 60℃에서 트라이에틸실레인(1.16 ml, 7.24 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 바이카보네이트와 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다(484 mg, 75%).
4-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산- N' - 아이소프로필 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00019
메틸-p-하이드록시벤조에이트(1.0 g, 6.57 mmol), 탄산칼륨(9.08 g, 65.72 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에터(6.17 ml, 65.72 mmol)의 DMF(20 ml) 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간물질(화학식 1의 화합물)을 옅은 황색 오일로 수득하였다(1.28 g, 93%). MeOH(8 ml) 중의 에스터(화학식 1의 화합물)(1.0 g, 4.76 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(4.61 ml, 95.12 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 160℃로 가 열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 하이드라자이드(화학식 2의 화합물)를 황색 고체로 수득하였다(790 mg, 79%). 아세톤(4 ml) 중의 하이드라자이드(화학식 2의 화합물)(200 mg, 0.95 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 중간물질(화학식 3의 화합물)을 갈색 오일로 수득하였다(240 mg, 100%). 그 후, 화학식 3의 화합물(240mg, 0.95 mmol)을 하룻밤 동안 60℃에서 TFA(5 ml) 중에서 EtSiH(0.35 ml, 2.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM과 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 오일로 수득하였다(170 mg, 62%).
2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산- N' - 아이소프로필 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00020
메틸-o-하이드록시벤조에이트(1.0 g, 6.57 mmol), 탄산칼륨(9.08 g, 65.72 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에터(6.17 ml, 65.72 mmol)의 DMF(20 ml) 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간물질(화학 식 1의 화합물)을 갈색 오일로 수득하였다(807 mg, 58%). MeOH(8 ml) 중의 에스터(화학식 1의 화합물)(0.8 g, 3.8 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(4.0 ml, 76.0 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 하이드라자이드(화학식 2의 화합물)를 오일로 수득하였다(840 mg, 88%). 아세톤(10 ml) 중의 하이드라자이드(화학식 2의 화합물)(840 mg, 3.99 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 중간물질(화학식 3의 화합물)을 갈색 오일로 수득하였다(1.1 g, 100%). 그 후, 상기 조질의 물질을 하룻밤 동안 60℃에서 TFA(25 ml)에서 EtSiH(1.5 ml, 9.25mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM과 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 오일로 수득하였다(460 mg, 40%).
3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)-아크릴산 에틸 에스터
Figure 112007080081053-pct00021
DME(2 ml)/2M Na2CO3(1.4 ml, 2.84 mmol) 중의 2-브로모-벤즈알데하이드(150 mg, 0.81 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 10분 동안 3-다이메틸-페닐보론산(243 mg, 1.62 mmol) 및 Pd[PPh3]4(93 mg, 0.081 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농 축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 1-5% 에틸 아세테이트/헥세인 농도구배로 정제하여 화학식 1의 화합물(746 mg, 87%)을 수득하였다.
THF(10 ml) 중의 트라이에틸포스포노아세테이트(0.226 ml, 1.14 mmol)의 용액을 10분 동안 실온에서 60% 수소화나트륨(87 mg, 2.18 mmol)으로 처리하였다. 그 후, 알데하이드(화학식 1의 화합물)(200 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 5-10% 에틸 아세테이트/헥세인 농도구배로 정제하여 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐)-아크릴산 에틸 에스터(234 mg, 88%)를 수득하였다.
3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)-아크릴산
Figure 112007080081053-pct00022
THF(3 ml)/2N NaOH(3 ml) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아크릴산 에틸 에스터(110 mg, 0.39 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 요구되는 산을 수득하였다(100 mg, 100%).
3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온산
Figure 112007080081053-pct00023
MeOH(35 ml) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아크릴산 에틸 에스터(2.3 g, 8.2 mmol)의 용액을 파르(Parr) 장치에 두었다. 촉매량의 10% Pd/C(230 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 수소 대기(50 psi) 하에서 진탕시켰다. 불균질 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하고, 농축시켜 에스터(화학식 1의 화합물)(2.17 g)를 수득하였다. 상기 중간물질을 THF(40 ml)/물(20 ml) 중에 용해시키고, 환류하에 5시간 동안 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(3.23 g, 76.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 요구되는 산을 수득하였다(1.94g, 93%).
3-(2- 페녹시 - 페닐 )- 프로파이온산
Figure 112007080081053-pct00024
DMF(15 ml) 중의 2-페녹시벤조산(660 mg, 3.08 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드 록실아민 하이드로클로라이드(451 mg, 4.62 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(1.3 ml, 9.24 mmol) 및 HBTU(1.75 g, 4.62 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 화학식 1의 화합물을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제를 하지 않았다(827 mg, 100%).
THF(3.18 ml, 3.18 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액을 THF(8 ml) 중의 화학식 1의 화합물(410 mg, 1.59 mmol)의 냉각된 (-20℃) 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 45분 동안 -20℃에서 교반한 후, 물로 천천히 급랭시켰다. 혼합물을 셀라이트의 케이크를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트와 포화 바이카보네이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 알데하이드(화학식 2의 화합물)을 수득하고(278 mg, 88%), 이를 추가로 정제하지 않았다.
THF(2 ml) 중의 트라이에틸포스포노아세테이트(0.334 ml, 1.68 mmol)의 용액을 10분 동안 실온에서 60% 수소화나트륨(132 mg, 3.3 mmol)으로 처리하였다. 그 후, 알데하이드(화학식 2의 화합물)(278 mg, 1.40 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 5-10% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 에스터(화학식 3의 화합물)(258 mg, 59%)을 수득하였다.
EtOH(5 ml) 중의 에스터(화학식 3의 화합물)(136 mg, 0.51 mmol)의 용액을 파르 장치에 두었다. 촉매량의 10% Pd/C(25 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 수소 대기(50 psi) 하에서 진탕하였다. 불균질 혼합물을 셀라이트의 케이크를 통해 여과하고, 농축시켜 에스터(화학식 4의 화합물)를 수득하였다(127 mg, 93%).
상기 에스터(127 mg, 0.47 mmol)를 THF(10 ml)/물(5 ml) 중에 용해시키고, 환류하에 5시간 동안 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(197 mg, 4.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 요구되는 산을 수득하였다(112 mg, 98%).
벤조산 N' -[3-(2- 브로모 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00025
DMF(6 mL) 중의 (3-(2-브로모페닐)프로파이온산(257 mg, 1.12 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(200 mg, 1.12 mmol)의 용액을 72시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.47 mL, 3.36 mmol), HOBT(182 mg, 1.34 mmol) 및 EDCI(2.58 g, 1.34 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-30% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(258 mg, 59%).
벤조산 N' -[3-(4- 브로모 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00026
DMF(10 mL) 중의 (3-(4-브로모페닐)프로파이온산(387 mg, 1.68 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(300 mg, 1.68 mmol)의 용액을 72시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.70 mL, 5.05 mmol), HOBT(273 mg, 2.02 mmol) 및 EDCI(387 mg, 2.02 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 고체로 수득하였다(476 mg, 73%). 생성물을 추가로 정제하지 않았다.
3-(2-알콕시-3- 플루오로 - 페닐 )- 프로파이온산을 위한 일반 과정
Figure 112007080081053-pct00027
DMF(0.2M) 중의 5-플루오로-살리실산의 용액을 2 내지 3시간 동안 80℃에서 탄산칼륨(5 eq) 및 알킬 브로마이드(4 eq)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaOH 및 염수와 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간물질(화학식 1의 화합물)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다.
상기 화합물을 THF(0.2M) 중에 용해시키고, 하룻밤 동안 환류하에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(10 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 산(화학식 2의 화합물)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다.
DMF(0.2M) 중의 화학식 2의 화합물의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 트라이에틸아민(5 eq), N,O-다이메틸아민 하이드로클로라이드(1.5 eq) 및 HBTU(1.5 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아마이드(화학식 3의 화합물)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다.
무수 THF(0.2M) 중의 화학식 3의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각한 후, 10분 동안 리튬 알루미늄 하이드라이드(1M, 2 eq)의 THF 용액으로 처리하였다. 반응을 -30℃에서 1N HCl로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 알데하이드(화학식 4의 화합물)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다.
트라이에틸포스포노아세테이트(0.2M)의 THF 용액 10분 동안 실온에서 60% 수소화나트륨(2 eq)으로 처리하였다. 그 후, 화학식 4의 화합물(0.2M, 1 eq)의 THF 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl로 실온에서 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥세인로 정제하여 에스터(화학식 5의 화합물)를 수득하였다.
에탄올(0.2M) 중의 화학식 5의 화합물의 용액을 파르 장치에 두었다. 촉매량의 10% Pd/C(50 mg/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 내지 3시간 동안 수소 대기(50 psi) 하에서 진탕하였다. 불균질 혼합물을 셀라이트의 케이크를 통해 여과하고, 농축시켜 에스터(화학식 6의 화합물)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다.
상기 화합물을 THF/H2O(2/1)(0.2M) 중에 용해시키고, 4 내지 5시간 동안 환류하에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(10 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상응하는 페닐 프로파이온산을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다.
R이 n-프로필, n-뷰틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로뷰틸메틸인 경우 상기 방법에 의해 페닐 프로파이온산을 제조하였다.
파트 II : 바람직한 화합물의 제조
실시예 1
벤조산 N' -[3- 바이페닐 -2-일- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00028
DME(5 ml)/2M Na2CO3(450 μL, 0.90 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(100 mg, 0.26 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 페닐보론산(47 mg, 0.39 mmol) 및 Pd[PPh3]4(30 mg, 0.026 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(98 mg, 98%). LC-MS m/e 387.16 (M+H+)
실시예 2
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00029
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페 닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-트라이플루오로-페닐보론산(49 mg, 0.26 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배, 및 이어서 RP HPLC에 의해 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(15 mg, 26%). LC-MS m/e 455.21 (M+H+)
실시예 3
벤조산 N' -[3-(3'- 에톡시 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00030
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-에톡시-페닐보론산(42 mg, 0.26 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20- 50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배, 및 이어서 RP HPLC에 의해 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(12 mg, 22%). LC-MS m/e 431.27 (M+H+)
실시예 4
벤조산 N' -[3-(3'- 사이아노 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 -하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00031
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-사이아노-페닐보론산(38 mg, 0.26 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(13 mg, 25%). LC-MS m/e 412.21 (M+H+)
실시예 5
벤조산 N' -[3-(5'- 클로로 -2'- 메톡시 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이 소프로필- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00032
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 5-클로로-2-메톡시-페닐보론산(48 mg, 0.26 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(22 mg, 38%). LC-MS m/e 451.31 (M+H+)
실시예 6
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(3'-나이트로- 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]-하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00033
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-나이트로-페닐보론산(43 mg, 0.26 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(12 mg, 22%). LC-MS m/e 432.31 (M+H+)
실시예 7
벤조산 N' -[3-(3'- 클로로 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00034
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-클로로-4-플루오로-페닐보론산(34 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 및 이어서 RP HPLC에 의 해 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(23 mg, 41%). LC-MS m/e 439.25 (M+H+)
실시예 8
벤조산 N' -[3-(5'- 아이소프로필 -2'- 메톡시 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]-N'-아 이소프로 필- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00035
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 5-아이소프로필-2-메톡시-페닐보론산(37 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 및 이어서 RP HPLC에 의해 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(18 mg, 31%). LC-MS m/e 459.35 (M+H+)
실시예 9
벤조산 N' -[3-(2',5'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00036
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 2,5-다이메틸-페닐보론산(29 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(14 mg, 26%). LC-MS m/e 415.36 (M+H+)
실시예 10
벤조산 N' -[3-(5'- 플루오로 -2'- 메톡시 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00037
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 5-플루오로-2-메톡시-페닐보론산(33 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(18 mg, 32%). LC-MS m/e 435.33 (M+H+)
실시예 11
벤조산 N' -[3-(3'- 아이소프로필 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00038
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-아이소프로필-페닐보론산(32 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체 로 수득하였다(17 mg, 31%). LC-MS m/e 429.39 (M+H+)
실시예 12
벤조산 N' -[3-(4'- 플루오로 -2'- 메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00039
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 72시간 동안 4-플루오로-2-메틸-페닐보론산(30 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 및 이어서 RP HPLC에 의해 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(5 mg, 9%). LC-MS m/e 419.28 (M+H+)
실시예 13
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(3'- 메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00040
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-메틸-페닐보론산(26 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(48 mg, 93%). LC-MS m/e 401.37 (M+H+)
실시예 14
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(3'- 메톡시 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00041
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-메톡시-페닐보론산(29 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(32 mg, 60%). LC-MS m/e 417.35 (M+H+)
실시예 15
벤조산 N' -[3-(3'- 클로로 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00042
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-클로로-페닐보론산(30 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)를 수득하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였 다(39 mg, 72%). LC-MS m/e 421.26 (M+H+)
실시예 16
벤조산 N' -[3-(3'- 플루오로 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 -하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00043
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 3-플루오로-페닐보론산(27 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(38 mg, 73%). LC-MS m/e 405.28 (M+H+)
실시예 17
벤조산 N' -[3-(2'- 플루오로 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 -하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00044
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 2-플루오로-페닐보론산(27 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(13 mg, 25%). LC-MS m/e 405.28 (M+H+)
실시예 18
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(2'- 메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00045
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 2-메틸-페닐보론산(27 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(9 mg, 18%). LC-MS m/e 401.29 (M+H+)
실시예 19
벤조산 N' -[3-(2'- 클로로 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00046
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(45 mg, 0.12 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 2-클로로-페닐보론산(27 mg, 0.17 mmol) 및 Pd[PPh3]4(13 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였 다(46 mg, 94%). LC-MS m/e 421.27 (M+H+)
실시예 20
벤조산 N' -[3-(4'- 클로로 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00047
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(45 mg, 0.12 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 4-클로로-페닐보론산(27 mg, 0.17 mmol) 및 Pd[PPh3]4(13 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(30 mg, 61%). LC-MS m/e 421.26 (M+H+)
실시예 21
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(2'- 메톡시 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00048
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 2-메톡시-페닐보론산(29 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(21 mg, 39%). LC-MS m/e 417.30 (M+H+)
실시예 22
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(4'- 메톡시 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00049
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 4-메톡시-페닐보론산(29 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(35 mg, 66%). LC-MS m/e 417.29 (M+H+)
실시예 23
벤조산 N' -[3-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 -하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00050
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 4-플루오로-페닐보론산(29 mg, 0.19 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였 다(41 mg, 79%). LC-MS m/e 405.25 (M+H+)
실시예 24
벤조산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00051
DME(4 ml)/2M Na2CO3(225 μL, 0.45 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(2-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 2,3-다이메틸-페닐보론산(38 mg, 0.26 mmol) 및 Pd[PPh3]4(15 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 및 이어서 RP HPLC에 의해 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(14 mg, 27%). LC-MS m/e 415.35 (M+H+)
실시예 25
벤조산 N' -[3- 바이페닐 -3-일- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00052
DME(5 ml)/2M Na2CO3(450 μL, 0.90 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(3-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(100 mg, 0.26 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 페닐보론산(47 mg, 0.39 mmol) 및 Pd[PPh3]4(30 mg, 0.026 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(69 mg, 70%). LC-MS m/e 387.19 (M+H+)
실시예 26
벤조산 N' -[3- 바이페닐 -4-일- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00053
DME(5 ml)/2M Na2CO3(450 μL, 0.90 mmol) 중의 벤조산 N'-[3-(4-브로모-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드(100 mg, 0.26 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 페닐보론산(47 mg, 0.39 mmol) 및 Pd[PPh3]4(30 mg, 0.026 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(56 mg, 56%). LC-MS m/e 387.17 (M+H+)
실시예 27
벤조산 N' -(2-9H- 플루오렌 -9-일-아세틸)- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00054
DMF(5 mL) 중의 9-플루오렌아세트산(126 mg, 0.56 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 72시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.23 mL, 1.68 mmol), HOBT(91 mg, 0.67 mmol) 및 EDCI(129 mg, 0.67 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 10-30% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(87 mg, 40%). LC-MS m/e 385.19 (M+H+)
실시예 28
벤조산 N' -(3,3- 다이페닐 - 프로파이온일 )- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00055
DMF(5 mL) 중의 3,3-다이페닐프로파이온산(127 mg, 0.56 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.23 mL, 1.68 mmol), HOBT(91 mg, 0.67 mmol) 및 EDCI(129 mg, 0.67 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(59 mg, 27%). LC-MS m/e 387.26 (M+H+)
실시예 29
벤조산 N' - 아이소프로필 - N' -[3-(2- 페녹시 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00056
DMF(5 mL) 중의 3-(2-페녹시-페닐)-프로파이온산(110 mg, 0.45 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(97 mg, 0.54 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 다이아이소프로필에틸아민(0.20 mL, 1.13 mmol), 및 PyBroP(315 mg, 0.68 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 30-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(40 mg, 22%). LC-MS m/e 425.44 (M+H+)
실시예 30
벤조산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)-아크릴오일]- N' - 아이소프로필 -하 이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00057
DMF(4 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아크릴산(120 mg, 0.40 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(71 mg, 0.40 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.16 mL, 1.19 mmol), HOBT(64 mg, 0.48 mmol) 및 EDCI(91 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(30 mg, 18%). LC-MS m/e 403.49(M+H+)
실시예 31
2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00058
DMF(3 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온산(110 mg, 0.44 mmol) 및 2-(2-메톡시-에톡시)-벤조산-N'-아이소프로필 하이드라자이드(100 mg, 0.40 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.16 mL, 1.19 mmol), HOBT(64 mg, 0.48 mmol) 및 EDCI(91 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 정제하여 생성물을 수득하였다(70 mg, 36%). LC-MS m/e 489.39 (M+H+)
실시예 32
4-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00059
DMF(3 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온산(110 mg, 0.44 mmol) 및 4-(2-메톡시-에톡시)-벤조산-N'-아이소프로필 하이드라자이드(100 mg, 0.40 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.16 mL, 1.19 mmol), HOBT(64 mg, 0.48 mmol) 및 EDCI(91 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 정제하여 생성물을 수득하였다(30 mg, 16%). LC-MS m/e 489.40 (M+H+)
실시예 33
티오펜-2- 카복실산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]-N'-아 이소프로 필- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00060
DMF(8 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온산(207 mg, 0.81 mmol) 및 티오펜-2-카복실산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(150 mg, 0.81 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.34 mL, 2.44 mmol), HOBT(132 mg, 0.98 mmol) 및 EDCI(156 mg, 0.98 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아 세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 수득하였다(173 mg, 51%). LC-MS m/e 421.46 (M+H+)
실시예 34
티오펜-3- 카복실산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]-N'-아 이소프로 필- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00061
DMF(8 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온산(207 mg, 0.81 mmol) 및 티오펜-3-카복실산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(150 mg, 0.81 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.34 mL, 2.44 mmol), HOBT(132 mg, 0.98 mmol) 및 EDCI(156 mg, 0.98 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 수득하였다(172 mg, 50%). LC-MS m/e 421.46 (M+H+)
실시예 35
퓨란 -2- 카복실산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00062
DMF(8 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온산(227 mg, 0.89 mmol) 및 퓨란-2-카복실산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(150 mg, 0.89 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.37 mL, 2.67 mmol), HOBT(144 mg, 1.07 mmol) 및 EDCI(205 mg, 1.07 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 수득하였다(193 mg, 54%). LC-MS m/e 405.46 (M+H+)
실시예 36
퓨란 -3- 카복실산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' -아이소프로필- 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00063
DMF(8 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온산(227 mg, 0.89 mmol) 및 퓨란-3-카복실산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(150 mg, 0.89 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.37 mL, 2.67 mmol), HOBT(144 mg, 1.07 mmol) 및 EDCI(205 mg, 1.07 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 수득하였다(149 mg, 41%). LC-MS m/e 405.52 (M+H+)
실시예 37
아이소니코틴산 N' -[3-(2',3'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00064
DMF(5 mL) 중의 3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온산(127 mg, 0.50 mmol) 및 아이소니코틴산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(ACROS)(167 mg, 0.60 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 다이아이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol), 및 PyBroP(350 mg, 0.75 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시 키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 100% 에틸 아세테이트로 정제하여 생성물을 수득하였다(17 mg, 8%). LC-MS m/e 416.49 (M+H+)
실시예 38
벤조산 N' -[3-(5- 플루오로 -2- 프로폭시 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 -하 이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00065
DMF(3 mL) 중의 3-(5-플루오로-2-프로폭시-페닐)-프로파이온산(160 mg, 0.71 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(106 mg, 0.60 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 다이아이소프로필에틸아민(0.26 mL, 1.49 mmol), 및 PyBroP(416 mg, 0.89 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-50% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(84 mg, 30%). LC-MS m/e 387.26 (M+H+)
실시예 39
벤조산 N' -[3-(2- 뷰톡시 -5- 플루오로 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 -하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00066
DMF(3 mL) 중의 3-(2-뷰톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온산(300 mg, 1.37 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(203 mg, 1.14 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 다이아이소프로필에틸아민(0.50 mL, 2.85 mmol), 및 PyBroP(800 mg, 1.71 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-40% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(20 mg, 5%). LC-MS m/e 401.28 (M+H+)
실시예 40
벤조산 N' -[3-(2- 사이클로펜틸옥시 -5- 플루오로 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00067
DMF(5mL) 중의 3-(2-사이클로펜틸옥시-5-플루오로-페닐)-프로파이온산(220 mg, 0.87 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(130 mg, 0.73 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 다이아이소프로필에틸아민(0.32 mL, 1.81 mmol), 및 PyBroP(507 mg, 1.09 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-40% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(90 mg, 30%). LC-MS m/e 413.32 (M+H+)
실시예 41
벤조산 N' -[3-(2- 사이클로뷰틸메톡시 -5- 플루오로 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00068
DMF(5 mL) 중의 3-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온산(195 mg, 0.77 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(115 mg, 0.64 mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 다이아이소프로필에틸아민(0.28 mL, 1.61 mmol), 및 PyBroP(450 mg, 0.97 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 연속적으로 세정한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-40% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(45 mg, 14%). LC-MS m/e 413.32(M+H+)
실시예 42
벤조산 N' -[3-(3- 브로모 - 페닐 )- 프로파이온일 ]- N' - 아이소프로필 - 하이드라자이드
Figure 112007080081053-pct00069
DMF(6 mL) 중의 (3-(3-브로모페닐)프로파이온산(257 mg, 1.12 mmol) 및 벤조산 N'-아이소프로필-하이드라자이드(200 mg, 1.12 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 트라이에틸아민(0.47 mL, 3.36 mmol), HOBT(182 mg, 1.34 mmol) 및 EDCI(2.58 mg, 1.34 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질물을 실리카 상에서 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20-40% 에틸 아세테이트/헥세인의 농도구배로 정제하여 생성물을 고체로 수득하였다(293 mg, 67%).
실시예 43
DGAT 인지질 플래쉬플레이트 분석
상기 분석을 위한 물질은, PL-플래쉬플레이트; 퍼킨엘머에서 입수한 카탈로그 번호 SMP108의 인지질 플래쉬플레이트; 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 함유한 물 에 현탁한 DAG(1,2-다이올레오일-sn-글리세롤) 10 mM; 55 mCi/mmol의 특이적 활성을 갖는 퍼킨엘머에서 입수한 카탈로그 번호 NEC-555의 14C-Pal-CoA(팔미트오일 코엔자임 A, [팔미트오일-1-14C]); 및 9.85 mg/ml의 단백질 농도의 DGAT 펠렛이다.
수성 완충액을 하기와 같이 구입하거나 제조하였다: 퍼킨엘머에서 카탈로그 번호 SMP900A의 코팅 완충액(CB)을 구입하고; 반응 완충액(RB)은 물 중의 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% BSA이고; 워싱 완충액(WB)은 물 중의 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.05% 데옥시콜산 나트륨 염이고; 희석 완충액(DB)은 물 중의 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.2% 트리톤 X-100이었다.
1,2-다이올레오일-sn-글리세롤(DAG, 10 mmol)을 500 μM의 코팅 완충액(CB)으로 희석하였다. 그 후, 희석된 DAG 용액을 60 μl/웰에서 384-웰 PL-플래쉬플레이트로 첨가하고, 2일 동안 실온에서 배양하였다. 코팅된 플레이트를 사용전에 워싱 완충액(WB)으로 2회 세정하였다. 테스트 화합물을 100% DMSO 중의 2000 μM, 666.7 μM, 222.2 μM, 74.1 μM, 24.7 μM, 8.2 μM, 2.7 μM 및 0.9 μM으로 연속 희석하였다. 추가로 반응 완충액(RB)으로 10 배 희석된 화합물을 희석하였다. 14C-Pal-CoA를 RB로 8.3 μM로 희석하였다. 반응을 시작하기 위해 PL-플래쉬플레이트에 첨가하기 직전에 DGAT 펠렛을 희석 완충액(DB)으로 0.13 mg 단백질/ml로 희석하였다. 20 μl의 RB-희석된 화합물(또는 총량 및 블랭크에 대해 RB 중의 10% DMSO), 15 μl의 RB 희석된 14C-Pal-CoA 및 15 μl의 DB 희석된 DGAT 펠렛(블랭크 는 DGAT 없는 DB)을 PL-플래쉬플레이트의 각 웰로 옮겼다. 반응 혼합물을 1시간 동안 37℃에서 교반하였다. 반응을 WB로 3회 세정하여 중단시켰다. 플레이트를 탑-실(Top-seal)로 밀봉하고, 탑카운트(Topcount) 장비에서 판독하였다.
IC 50 의 계산: 각각의 화합물에 대한 IC5O 값은 엑셀 템플레이트(Excel template)를 사용하여 측정하였다. 총량 및 블랭크에 대한 탑카운트 rpm 판독을 0% 및 100% 억제로 사용하였다. 화합물의 존재하에서 반응의 억제 백분율 값을 계산하고, 화합물 농도에 대해 플로팅하였다. 모든 데이터를 하기 수학식에 따라 투여량 반응 한 자리 모델(Dose Response One Site model)(4 매개변수 로그 모델)에 정합하였다.
(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))
상기 식에서,
A 및 B는 각각 곡선의 하부 및 상부(최고 억제율 및 최저 억제율)이고, C는 IC5O이고, D는 화합물의 힐(Hill) 공계수이다.
결과를 하기 표 1에 요약하였다.
Figure 112007080081053-pct00070
하기 표 2에서는, 3개의 바람직한 실시예에 대한 구체적인 데이터를 제시하였다.
Figure 112007080081053-pct00071
본 발명은 상기 개시된 본 발명의 특정 실시양태로 제한되지 않고, 특정 양태의 변형이 이루어질 수 있고, 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 해당되는 것으로 이해된다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008066874553-pct00080
    상기 식에서,
    Y는 (C1-C6)알킬렌; 또는 페닐 또는 나프틸로 치환된 (C1-C6)알킬렌이고;
    R1은 미치환된 페닐 또는 나프틸; 또는
    H; (C1-C6)알킬; 할로겐; 미치환된 페닐 또는 나프틸; 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -SCH3, -CN, -SO2CH3, -NO2, 및 -(CH)2Ar로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 또는 나프틸; -O-페닐; -O(CH2)pCH3; 및 산소 또는 메틸옥시에 의해 페닐 또는 나프틸 고리에 부착된 미치환된 4 내지 10-원 사이클로알킬 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나(여기서 p는 O, 1, 2, 또는 3임); 또는
    Figure 112008066874553-pct00085
    이고;
    R2는 아이소프로필이고;
    R3은 미치환된 페닐 또는 나프틸; 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 -O(CH2)mOCH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 페닐 또는 나프틸; S, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 고리 탄소 원자로 연결된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화된 미치환된 헤테로사이클; (C1-C6)알킬로 치환된 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클; 또는 미치환된 5 내지 10-원 사이클로알킬 고리이고; 여기서 m은 O, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH=CH, (CH2)n, 또는 -CH(Ar)CH2이고; 여기서 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 (CH2)n이고, 여기서 n이 2인 화학식 I의 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008066874553-pct00075
    이고;
    R4가 H; (C1-C6)알킬; 미치환된 페닐 또는 나프틸; 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -SCH3, -CN, -SO2CH3, -NO2, 및 -(CH)2Ar로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 또는 나프틸; -O-페닐; -O(CH2)pCH3; 또는 산소 또는 메틸옥시에 의해 페닐 또는 나프틸 고리에 부착된 미치환된 4 내지 10-원 사이클로알킬 고리이고;
    R5, R6, R7이 서로 독립적으로 H, 할로겐, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이고;
    여기서 p는 O, 1, 2 또는 3인
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -O-페닐; -O(CH2)pCH3; 또는 산소 또는 메틸옥시에 의해 페닐 또는 나프틸 고리에 부착된 미치환된 4 내지 10-원 사이클로알킬 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 p가 1, 2, 또는 3인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4가 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로뷰틸메톡시 기인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 미치환된 페닐; 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 -O(CH2)mOCH3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 페닐이고, 여기서 m이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 미치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환되고, S, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 고리 탄소 원자에 의해 연결되는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 티오펜, 퓨란 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 페닐인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    벤조산 N'-아이소프로필-N'-[3-(3'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(2-사이클로펜틸옥시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(2'-클로로-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(2',5'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(2-뷰톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아크릴오일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드,
    벤조산 N'-[3-(2',3'-다이메틸-바이페닐-2-일)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드, 및
    벤조산 N'-[3-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-플루오로-페닐)-프로파이온일]-N'-아이소프로필-하이드라자이드로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  14. 염기성 조건하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 하이드라자이드와 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요시 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008066874553-pct00082
    화학식 II
    Figure 112008066874553-pct00083
    화학식 III
    Figure 112008066874553-pct00084
    상기 식들에서,
    Y 및 R1 내지 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1 항에 따른 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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