ES2331535T3 - Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que Y es CH=CH, (CH2)n o -CH(Ar)CH2, n es 1 ó 2 y Ar es fenilo; R1 es arilo sin sustituir o arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por H, alquilo (C1-C6), halógeno, arilo sin sustituir, arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -CF3, -OCF3, -SCH3, -CN, -SO2CH3, -NO2, y -(CH)2-fenilo, -O-fenilo, -O(CH2)pCH3, o un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi; y p es 0, 1, 2 ó 3; o R1 es ** ver fórmula** R2 es isopropilo; R3 es arilo sin sustituir, arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C1-C6) y -O(CH2)mOCH3, heterociclilo sin sustituir que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O, o heterociclilo sustituido con alquilo (C1-C6), o un anillo de cicloalquilo de 5-10 miembros sin sustituir; y m es 1, 2 ó 3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.
La invención se refiere a inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa. Los inhibidores incluyen, por ejemplo, derivados de ácido fenilacrílico y propiónico y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como obesidad, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico.
Los triglicéridos o triacilgliceroles son la forma principal de almacenamiento de energía en organismos eucariotas. En mamíferos, estos compuestos se sintetizan principalmente en tres tejidos: el intestino delgado, el hígado y los adipocitos. Los triglicéridos o triacilgliceroles apoyan las funciones principales de absorción de grasas alimenticias, empaquetamiento de ácidos grasos recientemente sintetizados y almacenamiento en el tejido adiposo (véase Subauste y Burant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270).
La diacilglicerol O-aciltransferasa, también conocida como diglicérido aciltransferasa o DGAT, es una enzima clave en la síntesis de triglicéridos. La DGAT cataliza la etapa final y limitante de la velocidad en la síntesis de triacilgliceroles a partir del 1,2-diacilglicerol (DAG) y la acil CoA grasa de cadena larga como sustratos. Por tanto, la DGAT desempeña una función esencial en el metabolismo de diacilglicerol celular y es fundamentalmente importante para la producción de triglicéridos y la homeostasis del almacenamiento de energía (véase Mayorek y col., European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400).
La DGAT tiene especificidad por sn-1,2 diacilgliceroles y aceptará una amplia variedad de longitudes de cadena de acilo graso (véase Farese y col., Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234). Los niveles de actividad de la DGAT aumentan en células adiposas ya que se diferencian in vitro y pruebas recientes sugieren que la DGAT puede regularse en tejido adiposo pos-transcripcionalmente (véanse Coleman y col., Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 y Yu y col., Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884). La actividad de la DGAT se expresa principalmente en el retículo endoplásmico (véase Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104). En hepatocitos se ha mostrado que la actividad de la DGAT se expresa tanto en las superficies citosólicas como en las luminales de la membrana del retículo endoplásmico (véanse Owen y col., Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 y Waterman y col., Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156). En el hígado, la regulación de la síntesis y la división de triglicéridos, entre la retención como gotitas citosólicas y secreción, es de importancia fundamental en la determinación de la velocidad de producción de VLDL (véanse Shelness y Sellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157 y Owen y col., Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21).
Se clonaron dos formas de DGAT y se nombraron DGAT1 y DGAT2 (véanse Cases y col., Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal y col., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 y Cases y col., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876). Aunque ambas enzimas utilizan los mismos sustratos, no hay homología entre la DGAT1 y la DGAT2. Además, aunque ambas enzimas se expresan ampliamente, existen diferencias en la abundancia relativa de la expresión de DGAT1 y DGAT2 en diversos tejidos.
El gen que codifica la DGAT1 de ratón se ha usado para crear ratones inactivados a DGAT. Estos ratones, aunque no pueden expresar una enzima DGAT funcional (ratones Dgat-/-), son viables y continúan sintetizando triglicéridos (véase Smith y col., Nature Genetics (2000) 25, 87-90). Esto sugeriría que los múltiples mecanismos catalíticos contribuyen a la síntesis de triglicéridos, tales como la DGAT2. También se ha mostrado una ruta alternativa para formar triglicéridos a partir de dos diacilgliceroles mediante la acción de diacilglicerol transacilasa (véase Lehner y Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210).
Los ratones Dgat-/- son resistentes a obesidad inducida por la dieta y permanecen delgados. Cuando se les alimenta una dieta cetógena, los ratones Dgat-/- mantienen pesos comparables a los ratones alimentados con una dieta con un contenido de grasa regular. Los ratones Dgat-/- también tienen menores niveles de triglicéridos en el tejido. La resistencia a ganar peso vista en los ratones inactivados, que tienen un consumo de alimento ligeramente superior, es debida a un aumento en el gasto de energía y un aumento en la sensibilidad a insulina y leptina (véanse Smith y col., Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen y Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen y Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 y Chen y col., Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055). Los ratones Dgat-/- tienen velocidades reducidas de absorción de triglicéridos, metabolismo mejorado de los triglicéridos y metabolismo mejorado de la glucosa, con menores niveles de glucosa e insulina tras una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo salvaje (véanse Buhman y col., Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 y Chen y Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192).
Los trastornos o desequilibrios en el metabolismo de los triglicéridos, tanto la absorción como la síntesis de novo, participan en la patogénesis de una variedad de riesgos de enfermedad. Éstas incluyen obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, diabetes tipo II, síndrome metabólico (síndrome X) y enfermedad cardiaca coronaria (véanse Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7, Yanovski y Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602, Lewis y col., Endocrine Reviews (2002) 23, 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408, Malloy y Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111, Subauste y Burant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 y Yu y Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261). Los compuestos que pueden disminuir la síntesis de triglicéridos a partir de diacilglicerol inhibiendo o reduciendo la actividad de la enzima DGAT serían de valor como agentes terapéuticos para el tratamiento enfermedades asociadas a metabolismo anormal de triglicéridos.
Los inhibidores conocidos de DGAT incluyen: dibenzoxazepinonas (véanse Ramharack y col., documento EP 1219716 y Burrows y col., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22), amino-pirimidino-oxazinas sustituidas (véase Fox y col., documento WO 2004047755), chalconas tales como xantohumol (véanse Tabata y col., Phytochemistry (1997) 46, 683-687 y Casaschi y col., Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346) y bencilfosfonatos sustituidos (véanse Kurogi y col., Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, y col., Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda y col., Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), resumen 2P-0401, y Miyata, y col., documento JP 2004067635).
También se sabe que son inhibidores de DGAT: ácido 2-bromo-palmítico (véase Colman y col., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9), ácido 2-bromo-octanoico (véase Mayorek y Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532), roselipinas (véase Noriko y col., Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826), amidepsina (véase Tomoda y col., Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7), isocromofilona, prenilflavonoides (véase Chung y col., Planta Medica (2004) 70, 258-260), poliacetilenos (véase Lee y col., Planta Medica (2004) 70, 197-200), coclioquinonas (véase Lee y col., Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969), tansinonas (véase Ko y col., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448), gemfibrozil (véase Zhu y col., Atherosclerosis (2002) 164, 221-228) y quinolonas sustituidas (véase Ko y col., Planta Medica (2002) 68, 1131-1133).
Sin embargo, en la técnica existe la necesidad de inhibidores de DGAT adicionales que tengan eficacia para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, obesidad, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico. Además, en la técnica existe la necesidad de inhibidores de DGAT que tengan valores de CI_{50} inferiores a aproximadamente 1 \muM.
En una realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que tiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo según el compuesto de fórmula (I) anterior, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a inhibidores de DGAT que son derivados de, por ejemplo, ácido fenilacrílico y propiónico. En una realización preferida, la invención proporciona compuestos de fórmula I
2
en la que
Y
es Y es CH=CH, (CH_{2})_{n} o -CH(Ar)CH_{2}, n es 1 ó 2 y Ar es fenilo;
R_{1}
es arilo sin sustituir o arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, arilo sin sustituir,
\quad
arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCH_{3}, -CN, -SO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, y -(CH)_{2}-fenilo,
\quad
-O-fenilo, -O(CH_{2})_{p}CH_{3}, o un
\quad
anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi;
y p es 0, 1, 2 ó 3; o
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1}
es
3
R_{2}
es isopropilo;
R_{3}
es arilo sin sustituir,
\quad
arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y -O(CH_{2})_{m}OCH_{3},
\quad
heterociclilo sin sustituir que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O, o heterociclilo sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), o un
\quad
anillo de cicloalquilo de 5-10 miembros sin sustituir; y
\quad
m es 1, 2 ó 3,
además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Preferentemente, Y es CH=CH, (CH_{2})_{n} o -CH(Ar)CH_{2,} en la que n es 1 ó 2 y Ar significa fenilo. Especialmente se prefiere un compuesto de fórmula I en la que Y es (CH_{2})_{n} y n es 2.
En otra realización preferida, R_{1} es
4
en la que R_{4} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo sin sustituir, arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O(CH)
(CHs)2, -CF_{3}, -O(CH_{2})_{m}CH_{3}, -OCF_{3}, -SCH_{3}, - CH(CH_{3})_{2}, -CN, -SO_{2}CH_{3}, -NO_{2} y -(CH)_{2}-fenilo, O-fenilo, O(CH_{2})_{p}
CH_{3}, o un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi;
R_{5}, R_{6}, R_{7} independientemente entre sí son H, halógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{6}); y p es 0, 1, 2 ó 3.
En una realización preferida, R_{4} se selecciona del grupo que está constituido por -O-fenilo, -O(CH_{2})_{p}CH_{3}, o un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi; y p es 1, 2 ó 3.
Especialmente se prefiere un compuesto de fórmula I en la que R_{4} es un grupo ciclopentiloxi o ciclobutilmetoxi.
En otra realización preferida, R_{4} es fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CF_{3} y -CN.
En una realización preferida, R_{3} es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y -O(CH_{2})_{m}OCH_{3}, y m es 1, 2 ó 3.
Más preferentemente, R_{3} es fenilo.
En otra realización preferida, R_{3} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O y que está sin sustituir o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}).
Más preferentemente, R_{3} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que está constituido por tiofeno, furano y piridina.
Especialmente se prefiere un compuesto de fórmula I en la que R_{1} y R_{3}, independientemente entre sí, son fenilo.
Más preferentemente, los compuestos de fórmula I según la presente invención se seleccionan del grupo que está constituido por
N'-[3-bifenil-2-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(3'-trifluorometil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-etoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-ciano-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(5'-cloro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(3'-nitro-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(5'-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-isopropil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(3'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(2'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(4'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(4'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-bifenil-3-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-bifenil-4-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-(2-9H-fluoren-9-il-acetil)-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-(3,3-difenil-propionil)-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-isopropil-N'-[3-(2-fenoxi-fenil)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido 4-(2-metoxi-etoxi)-benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-3-carboxílico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido furano-2-carboxílico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido furano-3-carboxílico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido isonicotínico,
N'-[3-(5-fluoro-2-propoxi-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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De forma más preferente, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que está constituido por
N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Debe entenderse que la terminología empleada en este documento es con el fin de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante. Además, aunque en la práctica o ensayo de la invención puede usarse cualquier procedimiento, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en este documento, ahora se describen los procedimientos, dispositivos y materiales preferidos.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa un alquilo C_{1} a C_{10} ramificado o sin ramificar, más preferentemente alquilo C_{1} a C_{6}, más preferentemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o terc-butilo) o pentilo (incluyendo n-pentilo e isopentilo), más preferentemente metilo.
Como se usa en este documento, el término "alquilo inferior" significa un alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado o sin ramificar, lo más preferentemente alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3} o C_{4}, y se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o terc-butilo).
Como se usa en este documento, el término "alquileno inferior" o "alquileno (C_{1}-C_{6})" significa un radical hidrocarbilo saturado divalente de uno a seis átomos de carbono. Los alquilenos (C_{1}-C_{6}) pueden estar sustituidos por, por ejemplo, un grupo arilo e incluyen -CH(Ar)CH_{2}, en la que Ar es un arilo, más preferentemente un grupo fenilo.
Como se usa en este documento, el término "arilo" significa, por ejemplo, un grupo aromático carbocíclico sustituido o sin sustituir, tal como fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" significa un grupo heteroaromático sustituido o sin sustituir que contiene uno o más heteroátomos, preferentemente uno, tales como piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, quinazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo.
Los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Cuando están sustituidos, generalmente estarán presentes, por ejemplo, 1 a 3 sustituyentes, preferentemente 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono tales como alquilo*, arilo, arilalquilo (por ejemplo fenilo sustituido y sin sustituir, bencilo sustituido y sin sustituir); átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo); grupos que contienen oxígeno tales como alcoholes (por ejemplo, hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (por ejemplo alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo), aldehídos (por ejemplo, carboxaldehído), cetonas (por ejemplo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (por ejemplo, carboxi, carboxialquilo), derivados de ácido tales como ésteres (por ejemplo alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas (por ejemplo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (por ejemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilminocarbonloxi) y ureas (por ejemplo, mono- o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); grupos que contienen nitrógeno tales como aminas (por ejemplo, amino, mono- o di-acilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (por ejemplo, ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos, preferentemente uno, (por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Como se usa en este documento, el término "heterociclilo que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O" significa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O tales como pirrolilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo y piperazinilo. Especialmente se prefieren tienilo, furanilo y piridilo.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" significa alquil-O- en la que alquilo tiene el significado que se define anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" significa, por ejemplo, un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un radical flúor, cloro o bromo, y más preferentemente un radical flúor o cloro.
Como se usa en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales pueden prepararse a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Particularmente se prefieren ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales de base aceptables incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio, magnesio) y aluminio.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse empezando con materiales de partida comercialmente disponibles y utilizando técnicas y procedimientos de síntesis generales conocidos para aquellos expertos en la materia. A continuación se explican resumidamente esquemas de reacción adecuados para preparar tales compuestos. Más ejemplos se encuentran en los ejemplos específicos detallados más adelante.
Esquema 1
5
Como se muestra en el Esquema 1, ésteres de benzoato hidroxi-sustituidos i pueden alquilarse con éter 2-bromoetilmetílico mediante calentamiento en presencia de carbonato de potasio para dar los ésteres de benzoato alcoxi-éter sustituidos ii, en los que R_{1}' es alquilo inferior.
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Esquema 2
6
Como se muestra en el Esquema 2, ésteres iii, en los que R_{1}' es alquilo inferior y R_{2}' es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloheteroalquilo, pueden tratarse con hidracina monohidratada en un disolvente apropiado con calentamiento para dar la hidrazida iv.
La hidrazida iv puede disolverse en acetona, calentarse y luego concentrarse a sequedad.
El residuo puede disolverse en TFA y tratarse con trietilsilano, con calentamiento, para dar alquilhidrazida v, en la que R_{2}' es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloheteroalquilo.
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Esquema 3
7
Como se muestra en el Esquema 3, usando procedimientos habituales de "acoplamiento cruzado" catalizados con paladio, un bromo-benzaldehído vi puede calentarse, preferentemente en un reactor microondas, con un ácido fenilborónico sustituido comercialmente disponible en presencia de una base, normalmente una disolución acuosa de carbonato sódico, en un disolvente apropiado, normalmente, DME, DMF o tolueno, con una cantidad catalítica de paladio, normalmente Pd[PPh_{3}]_{4}, para dar vii, en la que R_{3}' es H, halógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi, tioalcoxi, haloalcoxi, carboxilato de alquilo inferior o alquilsulfonilo.
El benzaldehído vii sustituido puede tratarse con una disolución de fosfonoacetato de trietilo e hidruro de sodio en un disolvente apropiado, normalmente THF, para dar viii, en la que R_{3}' es H, halógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi, tioalcoxi, haloalcoxi, carboxilato de alquilo inferior o alquilsulfonilo y R_{1}' es alquilo inferior.
El éster de acrilato de fenilo viii puede hidrolizarse mediante calentamiento con una base fuerte, normalmente hidróxido sódico en un disolvente mixto acuoso/orgánico, normalmente THF, para dar el ácido fenilcrílico viii, en la que R_{3}' es H, halógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi, tioalcoxi, haloalcoxi, carboxilato de alquilo inferior o alquilsulfonilo.
Esquema 4
8
Como se muestra en el Esquema 4, el éster de acrilato de fenilo viii puede hidrogenarse en un disolvente apropiado con un catalizador, normalmente 10% de paladio sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno, normalmente 345 kPa (50 psi), para dar el éster de propionato de fenilo sustituido x, en la que R_{3}' es H, halógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi, tioalcoxi, haloalcoxi, carboxilato de alquilo inferior o alquilsulfonilo y R_{1}' es alquilo inferior. El éster de propionato de fenilo x puede hidrolizarse mediante calentamiento con una base fuerte, normalmente hidróxido sódico en un disolvente mixto acuoso/orgánico, normalmente THF para dar el ácido fenilpropiónico xi, en la que R_{3}' es H, halógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi, tioalcoxi, haloalcoxi, carboxilato de alquilo inferior o alquilsulfonilo.
Esquema 5
9
Como se muestra en el Esquema 5, una disolución de ácido 2-fenoxibenzoico xii y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente apropiado, normalmente DMF, con una base, normalmente trietilamina, puede hacerse reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado, normalmente HBTU, para formar la amida de "Weinreb" xiii.
La amida xiii puede reducirse con hidruro de litio y aluminio en THF para proporcionar el aldehído xiv. Sin purificación, el aldehído xiv puede tratarse con una disolución de fosfonoacetato de trietilo e hidruro de sodio en un disolvente apropiado, normalmente THF, para dar xv, en la que R_{1}' es alquilo inferior.
El éster de acrilato de fenilo xv puede hidrogenarse en un disolvente apropiado con un catalizador, normalmente 10% de paladio sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno, normalmente 345 kPa (50 psi), para dar el éster de propionato de fenilo sustituido xvi, en la que R_{1}' es alquilo inferior. El éster de propionato de fenilo xvi puede hidrolizarse mediante calentamiento con una base fuerte, normalmente hidróxido de litio en un disolvente mixto acuoso/orgánico, normalmente THF, para dar el ácido o-fenoxi-fenil-propiónico xvii.
Esquema 6
10
Como se muestra en el Esquema 6, un ácido bromo-fenil-propiónico xviii puede usarse para acilar una hidrazida v del Esquema 2, en la que R_{2}' es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloheteroalquilo. Pueden usarse diversas condiciones de formación de enlaces amida habituales, como ponen en práctica aquellos expertos en la materia. Normalmente, xviii y la hidrazida v, en un disolvente apropiado, pueden tratarse con una base, tal como trietilamina, y PyBroP o EDCI y HOBT para dar la acilhidrazida xix, en la que R_{2}' es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloheteroalquilo.
Esquema 7
11
Como se muestra en el Esquema 7, una disolución de ácido salicílico sustituido xx, en la que R_{5}' es H, halógeno, alquilo inferior o alcoxi, en un disolvente tal como DMF, puede hacerse reaccionar con una base, normalmente carbonato de potasio, y un haluro de alquilo con calentamiento para dar xxi. Este éster puede hidrolizarse mediante calentamiento con una base fuerte, normalmente hidróxido de litio en un disolvente mixto acuoso/orgánico, normalmente THF, para dar el ácido benzoico sustituido xxii, en la que R4' es alquilo inferior o cicloalquilo y R_{5}' es H, halógeno, alquilo inferior o alcoxi.
Una disolución de ácido benzoico sustituido xxii y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente apropiado, normalmente DMF, con una base, normalmente trietilamina, puede hacerse reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado, normalmente HBTU, para formar la amida de "Weinreb" xxiii.
La amida xxiii puede reducirse con hidruro de litio y aluminio en THF para proporcionar el aldehído xxiv. Sin purificación, el aldehído xiv puede tratarse con una disolución de fosfonoacetato de trietilo e hidruro de sodio en un disolvente apropiado, normalmente THF, para dar el éster de acrilato xxv, en la que R_{1}' es alquilo inferior, R4' es alquilo inferior o cicloalquilo y R_{5}' es H, halógeno, alquilo inferior o alcoxi.
El éster de acrilato de fenilo xxv puede hidrogenarse en un disolvente apropiado con un catalizador, normalmente 10% de paladio sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno, normalmente 345 kPa (50 psi), para dar el éster de propionato de fenilo sustituido xxvi, en la que R_{1}' es alquilo inferior. El éster de propionato de fenilo xxvi puede hidrolizarse mediante calentamiento con una base fuerte, normalmente hidróxido de litio en un disolvente mixto acuoso/orgánico, normalmente THF, para dar el ácido fenil-propiónico o-sustituido xxvii en la que R4' es alquilo inferior o cicloalquilo y R_{5}' es H, halógeno, alquilo inferior o alcoxi.
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Esquema 8
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12
Como se muestra en el Esquema 8, usando procedimientos habituales de "acoplamiento cruzado" catalizados con paladio, xix puede calentarse con un ácido arilborónico sustituido xxviii en presencia de una base, normalmente una disolución acuosa de carbonato sódico en un disolvente apropiado, normalmente, DME, DMF o tolueno, con una cantidad catalítica de paladio, normalmente Pd[PPh_{3}]_{4}, para dar xxix, en la que R_{6}' es H, halógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi, tioalcoxi, haloalcoxi, carboxilato de alquilo inferior, alquilsulfonilo o arilo sustituido.
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Esquema 9
13
Como se muestra en el Esquema 9, un ácido aril-acrílico o aril-propiónico sustituido ix, xi, xvii o xxvii de los Esquemas 3, 4, 5 ó 7, puede usarse para acilar una hidrazida v del Esquema 2, en la que R_{2}' es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloheteroalquilo. Pueden usarse diversas condiciones de formación de enlaces amida habituales, como ponen en práctica aquellos expertos en la materia. Normalmente, ix, xi, xvii o xxvii y la hidrazida v, en un disolvente apropiado, pueden tratarse con una base, tal como trietilamina, y PyBroP o EDCI y HOBT para dar acilhidrazida xxx, en la que R_{7}' es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloheteroalquilo y Y es etilo o etileno.
En la práctica del procedimiento de la presente invención, una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra mediante cualquiera de los procedimientos usuales y aceptables conocidos en la técnica, bien individualmente o en combinación. Por tanto, los compuestos o composiciones pueden administrarse por vía oral (por ejemplo, cavidad bucal), sublingualmente, parenteralmente (por ejemplo, intramuscularmente, intravenosamente o subcutáneamente), rectalmente (por ejemplo, mediante supositorios o irrigación), transdérmicamente (por ejemplo, electroporación dérmica) o mediante inhalación (por ejemplo, mediante aerosol) y en la forma de dosificaciones sólidas, líquidas o gaseosas, que incluyen comprimidos y suspensiones. La administración puede realizarse en una única forma farmacéutica unitaria con terapia continua o en una terapia de dosis única a voluntad. La composición terapéutica también puede estar en forma de una emulsión o dispersión en aceite junto con una sal lipófila tal como ácido pamoico, o en forma de una composición de liberación sostenida biodegradable para administración subcutánea o intramuscular.
Los vehículos farmacéuticos útiles para la preparación de las composiciones del presente documento pueden ser sólidos, líquidos o gases; por tanto, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones entéricamente recubiertas o protegidas de otro modo (por ejemplo, unión sobre resinas de intercambio iónico o envoltura en vesículas de lípido-proteína), formulaciones de liberación sostenida, disoluciones, suspensiones, elixires, aerosoles y similares. El vehículo puede seleccionarse de los diversos aceites que incluyen aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos líquidos preferidos son agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles, particularmente (cuando son isotónicos con la sangre) para disoluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para administración intravenosa comprenden disoluciones acuosas estériles del (de los) principio(s)
activo(s) que se preparan disolviendo el (los) principio(s) activo(s) sólido(s) en agua para producir una disolución acuosa, y convirtiendo la disolución en estéril. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las composiciones pueden someterse a aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares. Los vehículos farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. En cualquier caso, tales composiciones contendrán una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un vehículo adecuado de manera que se prepare la forma farmacéutica apropiada para la administración apropiada al receptor.
La dosis de un compuesto de la presente invención depende de varios factores tales como, por ejemplo, el modo de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la afección del sujeto que va a tratarse, y en última instancia será decidida por el médico adjunto o veterinario. Una cantidad tal del compuesto activo que se determina por el médico adjunto o veterinario se denomina en este documento y en las reivindicaciones una "cantidad eficaz". Por ejemplo, la dosis de un compuesto de la presente invención está normalmente en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg por día.
La invención se describirá ahora adicionalmente en los siguientes ejemplos que están previstos sólo como una ilustración y no como limitantes del alcance de la invención.
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Ejemplos
Procedimientos generales: los puntos de fusión se tomaron en un aparato Thomas-Hoover y están sin corregir. Las rotaciones ópticas se determinaron con un polarímetro Perkin-Elmer modelo 241. Los espectros de RMN ^{1}H se registraron con espectrómetros Varian XL-200, Mercury-300 o Unityplus 400 MHz usando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los espectros de masa por impacto de electrones (EI, 70 ev) y por bombardeo con átomos rápidos (FAB) se tomaron en espectrómetros de masas VG Autospec o VG 70E-HF. El gel de sílice usado para la cromatografía en columna fue Mallinkrodt SiliCar 230-400 de malla de gel de sílice para cromatografía ultrarrápida; las columnas se ejecutaron bajo una altura de 0-35 kPa (0-5 psi) de nitrógeno para ayudar al flujo. Los cromatogramas de capa fina se ejecutaron en placas de capa fina de vidrio recubiertas con gel de sílice como se suministraron por E. Merck (E. Merck nº 1.05719) y se visualizaron viendo bajo luz UV a 254 nm en un área de visualización mediante exposición a 12 vapor, o pulverizando con o ácido fosfomolíbdico (PMA) en etanol acuoso, o después de exponer a Cl_{2}, con un reactivo de 4,4'-tetrametildiamino-difenilmetano preparado según E. Von Arx, M. Faupel y M Brugger, J. Chromatography, 1976, 220, 224-228.
La cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (RP-HPLC) se llevó a cabo usando un Rainin HPLC que empleaba una columna de 41,4 x 300 mm, 8 uM, Dynamax^{TM} C-18 a un flujo de 49 ml/min empleando un gradiente de acetonitrilo:agua (conteniendo cada uno TFA al 0,75%) normalmente del 5 al 95% de acetonitrilo durante 35-40 min. Las condiciones de HPLC se describen normalmente en la forma (5-95-35-214); esto se refiere a un gradiente lineal del 5% al 95% de acetonitrilo en agua durante 35 min mientras el efluente se monitoriza con un detector de UV a una longitud de onda de 214 nm.
El cloruro de metileno (diclorometano), 2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter y metanol fueron calidad para reactivo Fisher o Baker y se usaron sin purificación adicional, excepto cuando se indique, el acetonitrilo era calidad para HPLC Fisher o Baker y se usó tal y como estaba.
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Definiciones que se usan en este documento:
DGAT
es diacilglicerol:acil CoA O-aciltransferasa,
THF
es tetrahidrofurano,
DMF
es N,N-dimetilformamida,
DMA
es N,N-dimetilacetamida,
DMSO
es dimetilsulfóxido,
DCM
es diclorometano,
DME
es dimetoxietano,
MeOH
es metanol,
EtOH
es etanol,
Pd[PPh_{3}]_{4}
es tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0),
NaOH
es hidróxido sódico,
TFA
es ácido 1,1,1-trifluoroacético,
HOBT
es 1-hidroxibenzotriazol,
HBTU
es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
PyBroP
es hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio,
EDCI
es clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
DIPEA
es diisopropiletilamina, salmuera es disolución acuosa saturada de cloruro sódico,
DAG
es 1,2-dioleoil-sn-glicerol,
CCF
es cromatografía en capa fina,
RP-HPLC
es cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa,
APCI-MS
es espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica,
ES-MS
es espectrometría de masas por electropulverización,
TA
es temperatura ambiente.
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La cromatografía en gel de sílice en columnas Biotage se refiere al uso de un sistema de cromatografía ultrarrápida suministrado por Biotage Division de Dyax Corporation empleando 40 g (columnas 40s), 90 g (columnas 40m) o 800 g (columnas 75m) preempaquetados. La elución se lleva a cabo con mezclas de hexano-acetato de etilo bajo 69-103 kPa (10-15 psi) de presión de nitrógeno.
Parte I
Preparación de productos intermedios preferidos N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
14
Una disolución de benzoilhidracina (10 g, 73,45 mmol) en hexano (200 ml) se trató con acetona (54 ml, 734,5 mmol) y se sometió a reflujo durante la noche. El precipitado se recogió mediante filtración con succión para proporcionar un sólido blanco que se trató con TFA (200 ml) y trietilsilano (24 ml, 149,24 mmol) a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un sólido blanco (9,31 g, 71%).
N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico
15
Una disolución de carboxilato de etil-2-tiofeno (2 g, 12,8 mmol) e hidracina monohidratada (6,2 ml, 128 mmol) en EtOH (10 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad para proporcionar el producto intermedio 1 como un sólido blanquecino (1,81 g). Una parte de este material (500 mg) se disolvió en acetona (5 ml) y la disolución se calentó hasta 50ºC durante la noche. La disolución se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en TFA (5 ml) y se trató con trietilsilano (1,1 ml, 6,74 mmol) a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre bicarbonato acuoso saturado y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (516 mg, 80%).
N'-isopropil-hidrazida de ácido furano-2-carboxílico
16
Una disolución de 2-furoato de etilo (2 g, 14,3 mmol) e hidracina monohidratada (6,9 ml, 143 mmol) en EtOH (10 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad para proporcionar el producto intermedio 1 (1,65 g). Una parte de este material (500 mg) se disolvió en acetona (5 ml) y la disolución se calentó hasta 50ºC durante la noche. La disolución se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en TFA (5 ml) y se trató con trietilsilano (1,30 ml, 8,18 mmol) a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre bicarbonato acuoso saturado y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (511 mg, 74%).
N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-3-carboxílico
17
Una disolución de 3-tiofenocarboxilato de etilo (2 g, 12,8 mmol) e hidracina monohidratada (6,2 ml, 128 mmol) en EtOH (10 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad para proporcionar el producto intermedio 1 (1,86 g, 100%). Una parte de este material (500 mg) se disolvió en acetona (5 ml) y la disolución se calentó hasta 60ºC durante la noche. La disolución se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en TFA (5 ml) y se trató con trietilsilano (1,16 ml, 7,24 mmol) a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre bicarbonato acuoso saturado y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (484 mg, 75%).
N'-isopropil-hidrazida de ácido 4-(2-metoxi-etoxi)-benzoico
18
Una disolución de DMF (20 ml) de p-hidroxibenzoato de metilo (1,0 g, 6,57 mmol), carbonato de potasio (9,08 g, 65,72 mmol) y éter 2-bromoetilmetílico (6,17 ml, 65,72 mmol) se calentó hasta 150ºC durante 20 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se repartió entre NaOH 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto intermedio 1 como un aceite amarillo pálido (1,28 g, 93%). Una disolución del éster 1 (1,0 g, 4,76 mmol) e hidracina monohidratada (4,61 ml, 95,12 mmol) en MeOH (8 ml) se calentó hasta 160ºC durante 20 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar la hidrazida 2 como un sólido amarillo (790 mg, 79%). Una disolución de hidrazida 2 (200 mg, 0,95 mmol) en acetona (4 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 3 como un aceite marrón (240 mg, 100%). Entonces, el compuesto 3 (240 mg, 0,95 mmol) se trató con EtSiH (0,35 ml, 2,1 mmol) en TFA (5 ml) a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre DCM y NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un aceite (170 mg, 62%).
N'-isopropilhidrazida de ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico
19
Una disolución de DMF (20 ml) de o-hidroxibenzoato de metilo (1,0 g, 6,57 mmol), carbonato de potasio (9,08 g, 65,72 mmol) y éter 2-bromoetilmetílico (6,17 ml, 65,72 mmol) se calentó hasta 150ºC durante 20 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se repartió entre NaOH 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto intermedio 1 como un aceite marrón (807 mg, 58%). Una disolución del éster 1 (0,8 g, 3,8 mmol) e hidracina monohidratada (4,0 ml, 76,0 mmol) en MeOH (8 ml) se calentó hasta 160ºC durante 20 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar la hidrazida 2 como un aceite (840 mg, 88%). Una disolución de hidrazida 2 (840 mg, 3,99 mmol) en acetona (10 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 3 como un aceite marrón (1,1 g, 100%). Entonces, este material bruto se trató con EtSiH (1,5 ml, 9,25mmol) en TFA (25 ml) a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre DCM y NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un aceite (460 mg, 40%).
Éster etílico de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrílico
20
Una disolución de 2-bromo-benzaldehído (150 mg, 0,81 mmol) en DME (2 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (1,4 ml, 2,84 mmoles) se trató con ácido 3-dimetil-fenilborónico (243 mg, 1,62 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (93 mg, 0,081 mmol) durante 10 min a 150ºC en un reactor microondas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 1-5% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1 (746 mg, 87%).
Una disolución de fosfonoacetato de trietilo (0,226 ml, 1,14 mmoles) en THF (10 ml) se trató con 60% de hidruro de sodio (87 mg, 2,18 mmoles) a TA durante 10 min. Entonces, el aldehído 1 (200 mg, 0,95 mmoles) se añadió y la disolución se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, carbonato sódico saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 5-10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar éster etílico de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil)-acrílico (234 mg, 88%).
Ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrílico
21
Una disolución de éster etílico de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrílico (110 mg, 0,39 mmoles) en THF (3 ml)/NaOH 2 N (3 ml) se calentó hasta 160ºC durante 10 min en un reactor microondas. La mezcla se enfrió hasta TA y se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el ácido deseado (100 mg, 100%).
Ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico
22
Una disolución de éster etílico de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrílico (2,3 g, 8,2 mmoles) en MeOH (35 ml) se colocó en el aparato de Parr. Se añadió una cantidad catalítica de 10% de Pd/C (230 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (345 kPa = 50 psi) durante 1,5 h. La mezcla heterogénea se filtró a través de una torta de Celite y se concentró para proporcionar el éster 1 (2,17 g). Este producto intermedio se disolvió en THF (40 ml)/agua (20 ml) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (3,23 g, 76,8 mmoles) durante 5 h a reflujo. La mezcla se enfrió hasta TA y se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el ácido deseado (1,94 g, 93%).
Ácido 3-(2-fenoxi-fenil)-propiónico
23
Una disolución de ácido 2-fenoxibenzoico (660 mg, 3,08 mmoles) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (451 mg, 4,62 mmoles) en DMF (15 ml) se trató a TA durante 18 h con trietilamina (1,3 ml, 9,24 mmoles) y HBTU (1,75 g, 4,62 mmoles). La mezcla de reacción se repartió entre NaOH 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 1 que no se purificó adicionalmente (827 mg, 100%).
Una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (3,18 ml, 3,18 mmoles) se añadió lentamente a una disolución fría (-20ºC) de 1 (410 mg, 1,59 mmoles) en THF (8 ml). La disolución se agitó a -20ºC durante 45 min y luego se extinguió lentamente con agua. La mezcla se filtró a través de una torta de Celite y el filtrado se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el aldehído 2 (278 mg, 88%) que no se purificó adicionalmente.
Una disolución de fosfonoacetato de trietilo (0,334 ml, 1,68 mmoles) en THF (2 ml) se trató con 60% de hidruro de sodio (132 mg, 3,3 mmoles) a TA durante 10 min. Entonces, el aldehído 2 (278 mg, 1,40 mmoles) se añadió y la disolución se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, carbonato sódico saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 5-10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el éster 3 (258 mg, 59%).
Una disolución del éster 3 (136 mg, 0,51 mmoles) en EtOH (5 ml) se colocó en el aparato de Parr. Se añadió una cantidad catalítica de 10% de Pd/C (25 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (345 kPa = 50 psi) durante 1,5 h. La mezcla heterogénea se filtró a través de una torta de Celite y se concentró para proporcionar el éster 4(127 mg, 93%).
Este éster (127 mg, 0,47 mmoles) se disolvió en THF (10 ml)/agua (5 ml) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (197 mg, 4,7 mmoles) durante 5 h a reflujo. La mezcla se enfrió hasta TA y se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el ácido deseado (112 mg, 98%).
N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
24
Una disolución de ácido (3-(2-bromofenil)propiónico (257 mg, 1,12 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (200 mg, 1,12 mmoles) en DMF (6 ml) se trató con trietilamina (0,47 ml, 3,36 mmol), HOBT (182 mg, 1,34 mmoles) y EDCI (2,58 g, 1,34 mmol) a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (258 mg, 59%).
N'-[3-(4-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
25
Una disolución de ácido (3-(4-bromofenil)propiónico (387 mg, 1,68 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (300 mg, 1,68 mmoles) en DMF (10 ml) se trató con trietilamina (0,70 ml, 5,05 mmol), HOBT (273 mg, 2,02 mmoles) y EDCI (387 mg, 2,02 mmoles) a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un sólido (476 mg, 73%). El producto no se purificó adicionalmente.
Procedimiento general para ácidos 3-(2-alcoxi-3-fluoro-fenil)-propiónicos 
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26 
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Una disolución de ácido 5-fluoro-salicílico en DMF (0,2M) se hizo reaccionar con carbonato de potasio (5 eq) y un bromuro de alquilo (4 eq) a 80ºC durante 2-3 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto intermedio 1 que no se purificó adicionalmente.
Este compuesto se disolvió en THF (0,2M) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (10 eq) a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido 2 que no se purificó adicionalmente.
Una disolución de 2 en DMF (0,2M) se trató con trietilamina (5 eq), clorhidrato de N,O-dimetilamina (1,5 eq) y HBTU (1,5 eq) a TA durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar la amida 3 que no se purificó adicionalmente.
Una disolución de 3 en THF anhidro (0,2M) se enfrió hasta -30ºC y luego se trató con una disolución de THF de hidruro de litio y aluminio (1M, 2 eq) durante 10 min. La reacción se inactivó a -30ºC con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el aldehído 4 que no se purificó adicionalmente.
Una disolución de THF de fosfonoacetato de trietilo (0,2 M) se trató a TA durante 10 min con 60% de hidruro de sodio (2 eq). Entonces, una disolución de THF de 4 (0,2 M, l eq) se añadió a TA y la mezcla se agitó durante 2-3 h. La reacción se inactivó a TA con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con 5% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el éster 5.
Una disolución de 5 en etanol (0,2 M) se colocó en el aparato de Parr. Una cantidad catalítica de 10% de Pd/C (50 mg/mmol) se añadió y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (345 kPa = 50 psi) durante 2-3 h. La mezcla heterogénea se filtró a través de una torta de Celite y se concentró para proporcionar el éster 6 que no se purificó adicionalmente.
Este compuesto se disolvió en THF/H_{2}O (2/1) (0,2 M) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (10 eq) a reflujo durante 4-5 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido fenilpropiónico correspondiente que no se purificó adicionalmente.
Los ácidos fenilpropiónicos se prepararon por este procedimiento en el que R = n-propilo, n-butilo, ciclopentilo y ciclobutilmetilo.
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Parte II
Preparación de compuestos preferidos
Ejemplo 1
N'-[3-bifenil-2-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
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Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (100 mg, 0,26 mmol) en DME (5 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (450 \mul, 0,90 mmol) se trató con ácido fenilborónico (47 mg, 0,39 mmol) y
Pd[PPh_{3}]_{4} (30 mg, 0,026 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (98 mg, 98%). EM-CL m/e 387,16 (M+H^{+}).
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Ejemplo 2
N'-isopropil-N'-[3-(3'-trifluorometil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico
28
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-trifluoro-fenilborónico (49 mg, 0,26 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos y luego por RP-HPLC para proporcionar el producto como un sólido (15 mg, 26%). EM-CL m/e 455,21 (M+H^{+}).
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Ejemplo 3
N'-[3-(3'-etoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
29
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-etoxi-fenilborónico (42 mg, 0,26 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos y luego por RP-HPLC para proporcionar el producto como un sólido (12 mg, 22%). EM-CL m/e 431,27 (M+H^{+}).
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Ejemplo 4
N'-[3-(3'-ciano-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
30
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-ciano-fenilborónico (38 mg, 0,26 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (13 mg, 25%). EM-CL m/e 412,21 (M+H^{+}).
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Ejemplo 5
N'-[3-(5'-cloro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
31
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 5-cloro-2-metoxi-fenilborónico (48 mg, 0,26 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (22 mg, 38%). EM-CL m/e 451,31 (M+H^{+}).
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Ejemplo 6
N'-isopropil-N'-[3-(3'-nitro-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico
32
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-nitro-fenilborónico (43 mg, 0,26 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (12 mg, 22%). EM-CL m/e 432,31 (M+H^{+}).
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Ejemplo 7
N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico
33
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-cloro-4-fluoro-fenilborónico (34 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos y luego por RP-HPLC para proporcionar el producto como un sólido (23 mg, 41%). EM-CL m/e 439,25 (M+H^{+}).
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Ejemplo 8
N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
34
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 5-isopropil-2-metoxi-fenilborónico (37 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos y luego por RP-HPLC para proporcionar el producto como un sólido (18 mg, 31%). EM-CL m/e 459,35 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9
N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
35
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 2,5-dimetil-fenilborónico (29 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (14 mg, 26%). EM-CL m/e 415,36 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10
N'-[3-(5'-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
36
Una disolución de N'-[-3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 5-fluoro-2-metoxi-fenilborónico (33 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (18 mg, 32%). EM-CL m/e 435,33 (M+H^{+}).
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Ejemplo 11
N'-[3-(3'-isopropil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico 
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37
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-isopropil-fenilborónico (32 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (17 mg, 31%). EM-CL m/e 429,39 (M+H^{+}).
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Ejemplo 12
N'-[3-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico 
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38 
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Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 4-fluoro-2-metil-fenilborónico (30 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 72 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos y luego por RP-HPLC para proporcionar el producto como un sólido (5 mg, 9%). EM-CL m/e 419,28 (M+H^{+}).
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Ejemplo 13
N'-isopropil-N'-[3-(3'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico 
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39 
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Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-metil-fenilborónico (26 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (48 mg, 93%). EM-CL m/e 401,37 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 14
N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico
40
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-metoxi-fenilborónico (29 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (32 mg, 60%). EM-CL m/e 417,35 (M+H^{+}).
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Ejemplo 15
N'-[3-(3'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
41
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-cloro-fenilborónico (30 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (39 mg, 72%). EM-CL m/e 421,26 (M+H^{+}).
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Ejemplo 16
N'-[3-(3'-fluoro-bifenil-2-il)-propinil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
42
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 3-fluoro-fenilborónico (27 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (38 mg, 73%). EM-CL m/e 405,28 (M+H^{+}).
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Ejemplo 17
N'-[3-(2'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico 
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43
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 2-fluoro-fenilborónico (27 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (13 mg, 25%). EM-CL m/e 405,28 (M+H^{+}).
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Ejemplo 18
N'-isopropil-N'-[3-(2'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico 
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44
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 2-metil-fenilborónico (27 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (9 mg, 18%). EM-CL m/e 401,29 (M+H^{+}).
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Ejemplo 19
N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico 
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45
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (45 mg, 0,12 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 2-cloro-fenilborónico (27 mg, 0,17 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (13 mg, 0,012 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (46 mg, 94%). EM-CL m/e 421,27 (M+H^{+}).
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Ejemplo 20
N'-[3-(4'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
46
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (45 mg, 0,12 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 4-cloro-fenilborónico (27 mg, 0,17 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (13 mg, 0,012 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (30 mg, 61%). EM-CL m/e 421,26 (M+H^{+}).
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Ejemplo 21
N'-isopropil-N'-[3-(2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico 
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47
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 2-metoxi-fenilborónico (29 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (21 mg, 39%). EM-CL m/e 417,30 (M+H^{+}).
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Ejemplo 22
N'-isopropil-N'-[3-(4'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico
48
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 4-metoxi-fenilborónico (29 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (35 mg, 66%). EM-CL m/e 417,29 (M+H^{+}).
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Ejemplo 23
N'-[3-(4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
49
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 4-fluoro-fenilborónico (29 mg, 0,19 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (41 mg, 79%). EM-CL m/e 405,25 (M+H^{+}).
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Ejemplo 24
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico
50
Una disolución de N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (50 mg, 0,13 mmol) en DME (4 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (225 \mul, 0,45 mmol) se trató con ácido 2,3-dimetil-fenilborónico (38 mg, 0,26 mmol) y Pd[PPh_{3}]_{4} (15 mg, 0,013 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos y luego por RP-HPLC para proporcionar el producto como un sólido (14 mg, 27%). EM-CL m/e 415,35 (M+H^{+}).
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Ejemplo 25
N'-[3-bifenil-3-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico 
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51
Una disolución de N'-[3-(3-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (100 mg, 0,26 mmol) en DME (5 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (450 \mul, 0,90 mmol) se trató con ácido fenilborónico (47 mg, 0,39 mmol) y Pd[PP
h_{3}]_{4} (30 mg, 0,026 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (69 mg, 70%). EM-CL m/e 387,19 (M+H^{+}).
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Ejemplo 26
N'-[3-bifenil-4-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
52
Una disolución de N'-[3-(4-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico (100 mg, 0,26 mmol) en DME (5 ml)/Na_{2}CO_{3} 2 M (450 \mul, 0,90 mmol) se trató con ácido fenilborónico (47 mg, 0,39 mmol) y Pd[PP
h_{3}]_{4} (30 mg, 0,026 mmol) durante 18 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (56 mg, 56%). EM-CL m/e 387,17 (M+H^{+}).
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Ejemplo 27
N'-(2-9H-fluoren-9-il-acetil)-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
53
Una disolución de ácido 9-fluorenoacético (126 mg, 0,56 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (100 mg, 0,56 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con trietilamina (0,23 ml, 1,68 mmol), HOBT (91 mg, 0,67 mmoles) y EDCI (129 mg, 0,67 mmol) a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 10-30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (87 mg, 40%). EM-CL m/e 385,19 (M+H^{+}).
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Ejemplo 28
N'-(3,3-difenil-propionil)-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico
54
Una disolución de ácido 3,3-difenilpropiónico (127 mg, 0,56 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (100 mg, 0,56 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con trietilamina (0,23 ml, 1,68 mmol), HOBT (91 mg, 0,67 mmoles) y EDCI (129 mg, 0,67 mmol) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (59 mg, 27%). EM-CL m/e 387,26 (M+H^{+}).
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Ejemplo 29
N'-isopropil-N'-[3-(2-fenoxi-fenil)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico
55
Una disolución de ácido 3-(2-fenoxi-fenil)-propiónico (110 mg, 0,45 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (97 mg, 0,54 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,13 mmol) y PyBroP (315 mg, 0,68 mmol) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (40 mg, 22%). EM-CL m/e 425,44 (M+H^{+}).
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Ejemplo 30
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico
56
Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrílico (120 mg, 0,40 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (71 mg, 0,40 mmoles) en DMF (4 ml) se trató con trietilamina (0,16 ml, 1,19 mmoles), HOBT (64 mg, 0,48 mmoles) y EDCI (91 mg, 0,48 mmol) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (30 mg, 18%). EM-CL m/e 403,49(M+H^{+}).
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Ejemplo 31
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico
57
Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico (110 mg, 0,44 mmoles) y N'-isopropil hidrazida de ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico (100 mg, 0,40 mmoles) en DMF (3 ml) se trató con trietilamina (0,16 ml, 1,19 mmoles), HOBT (64 mg, 0,48 mmoles) y EDCI (91 mg, 0,48 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto (70 mg, 36%). EM-CL m/e 489,39 (M+H^{+}).
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Ejemplo 32
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido 4-(2-metoxi-etoxi)-benzoico
58
Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico (110 mg, 0,44 mmoles) y N'-isopropil hidrazida de ácido 4-(2-metoxi-etoxi)-benzoico (100 mg, 0,40 mmoles) en DMF (3 ml) se trató con trietilamina (0,16 ml, 1,19 mmoles), HOBT (64 mg, 0,48 mmoles) y EDCI (91 mg, 0,48 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto (30 mg, 16%). EM-CL m/e 489,40 (M+H^{+}).
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Ejemplo 33
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico
59
Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico (207 mg, 0,81 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico (150 mg, 0,81 mmoles) en DMF (8 ml) se trató con trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmoles), HOBT (132 mg, 0,98 mmoles) y EDCI (156 mg, 0,98 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y diclorometano. La fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto (173 mg, 51%). EM-CL m/e 421,46 (M+H^{+}).
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Ejemplo 34
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-3-carboxílico 
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60
Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico (207 mg, 0,81 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido tiofeno-3-carboxílico (150 mg, 0,81 mmoles) en DMF (8 ml) se trató con trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmoles), HOBT (132 mg, 0,98 mmoles) y EDCI (156 mg, 0,98 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y diclorometano. La fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto (172 mg, 50%). EM-CL m/e 421,46 (M+H^{+}).
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Ejemplo 35
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido furano-2-carboxílico 
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61 
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Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico (227 mg, 0,89 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido furano-2-carboxílico (150 mg, 0,89 mmoles) en DMF (8 ml) se trató con trietilamina (0,37 ml, 2,67 mmoles), HOBT (144 mg, 1,07 mmoles) y EDCI (205 mg, 1,07 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y diclorometano. La fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto (193 mg, 54%). EM-CL m/e 405,46 (M+H^{+}).
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Ejemplo 36
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido furano-3-carboxílico 
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62 
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Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico (227 mg, 0,89 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido furano-3-carboxílico (150 mg, 0,89 mmoles) en DMF (8 ml) se trató con trietilamina (0,37 ml, 2,67 mmoles), HOBT (144 mg, 1,07 mmoles) y EDCI (205 mg, 1,07 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y diclorometano. La fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto (149 mg, 41%). EM-CL m/e 405,52 (M+H^{+}).
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Ejemplo 37
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido isonicotínico
63
Una disolución de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiónico (127 mg, 0,50 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido isonicotínico (ACROS) (167 mg, 0,60 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,0 mmoles) y PyBroP (350 mg, 0,75 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaOH 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con 100% acetato de etilo para proporcionar el producto (17 mg, 8%). EM-CL m/e 416,49 (M+H^{+}).
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Ejemplo 38
N'-[3-(5-fluoro-2-propoxi-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico
64
Una disolución de ácido 3-(5-fluoro-2-propoxi-fenil)-propiónico (160 mg, 0,71 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (106 mg, 0,60 mmoles) en DMF (3 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,49 mmoles) y PyBroP (416 mg, 0,89 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (84 mg, 30%). EM-CL m/e 387,26 (M+H^{+}).
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Ejemplo 39
N'-[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico
65
Una disolución de ácido 3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propiónico (300 mg, 1,37 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (203 mg, 1,14 mmoles) en DMF (3 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,85 mmoles) y PyBroP (800 mg, 1,71 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-40% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (20 mg, 5%). EM-CL m/e 401,28 (M+H^{+}).
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Ejemplo 40
N'-[3-(2-ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico 
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66 
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Una disolución de ácido 3-(2-ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propiónico (220 mg, 0,87 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (130 mg, 0,73 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,81 mmoles) y PyBroP (507 mg, 1,09 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-40% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (90 mg, 30%). EM-CL m/e 413,32 (M+H^{+}).
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Ejemplo 41
N'-[3-(2-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico 
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67 
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Una disolución de ácido 3-(2-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propiónico (195 mg, 0,77 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (115 mg, 0,64 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,61 mmoles) y PyBroP (450 mg, 0,97 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-40% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (45 mg, 14%). EM-CL m/e 413,32(M+H^{+}).
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Ejemplo 42
N'-[3-(3-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico 
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68 
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Una disolución de ácido (3-(3-bromofenil)propiónico (257 mg, 1,12 mmoles) y N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico (200 mg, 1,12 mmoles) en DMF (6 ml) se trató con trietilamina (0,47 ml, 3,36 mmoles), HOBT (182 mg, 1,34 mmoles) y EDCI (2,58 mg, 1,34 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se absorbió sobre sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente del 20-40% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto como un sólido (293 mg, 67%).
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Ejemplo 43
Ensayo en Phospholipid FlashPlate de DGAT
Los materiales para el ensayo fueron: PL-FlashPlate: Phospholipid FlashPlates de PerkinElmer, número de catálogo SMP108; DAG (1,2-dioleoil-sn-glicerol) 10 mM suspendido en agua que contenía 0,1% de Triton X-100; ^{14}C-Pal-CoA (palmitoil coenzima A, [palmitoil-1-^{14}C]) de PerkinElmer, número de catálogo NEC-555 con una actividad específica de 55 mCi/mmol; y sedimento de DGAT con una concentración de proteína de 9,85 mg/ml.
Los tampones acuosos se prepararon o compraron del siguiente modo: el tampón de recubrimiento (CB) se compró de PerkinElmer, número de catálogo SMP900A; el tampón de reacción (RB) era Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, 0,01% de BSA en agua; el tampón de lavado (WB) es Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, 0,05% de sal sódica de ácido desoxicólico en agua; el tampón de dilución (DB) era Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, 0,2% de Triton X-100 en agua.
El 1,2-dioleoil-sn-glicerol (DAG, 10 mmoles) se diluyó hasta 500 \muM con tampón de recubrimiento (CB). Entonces, la disolución de DAG diluida se añadió a PL-FlashPlates de 384 pocillos a 60 \mul por pocillo y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 días. Entonces, las placas recubiertas se lavaron dos veces con tampón de lavado (WB) antes de uso. Los compuestos de prueba se diluyeron seriadamente a 2000, 666,7, 222,2, 74,1, 24,7, 8,2, 2,7 y 0,9 \muM en 100% de DMSO. Los compuestos diluidos se diluyeron adicionalmente 10 veces con tampón de reacción (RB). ^{14}C-Pal-CoA se diluyó hasta 8,3 \muM con RB. El gránulo de DGAT se diluyó a 0,13 mg de proteína/ml con tampón de dilución (DB) inmediatamente antes de añadirse a las PL-FlashPlates para empezar la reacción. 20 \mul de los compuestos diluidos en RB (o 10% de DMSO en RB para el total y el blanco), 15 \mul de 14C-Pal-CoA diluido en RB y 15 \mul de gránulo de DGAT diluido en DB (DB sin DGAT para los blancos) se transfirieron a cada pocillo de las PL-FlashPlates. Las mezclas de reacción se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Las reacciones se detuvieron lavando 3 veces con WB. Las places se cerraron herméticamente con un sellado superior y se leyeron en un instrumento
Topcount.
Cálculo de CI_{50}: los valores de CI_{50} para cada compuesto se generaron usando una plantilla de Excel. Las lecturas en rpm del Topcount del total y el blanco se usaron como 0% y 100% de inhibición. Los valores de inhibición en porcentaje de las reacciones en presencia de compuestos se calcularon y se representaron frente a las concentraciones de compuesto. Todos los datos se ajustaron a un modelo de un sitio de respuesta a dosis (modelo logístico de 4 parámetros) como el siguiente:
(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))
con A y B como la parte inferior y superior de la curva (mayor y menor inhibición), respectivamente, y C como CI_{50} y D como coeficiente de Hill del compuesto. Los resultados se resumen en la siguiente tabla 1:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
69
70 
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En la siguiente tabla 2 se facilitan datos específicos de tres ejemplos preferidos:
TABLA 2
71
Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares de la invención descritas anteriormente, ya que las variaciones de las realizaciones particulares pueden prepararse y todavía se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
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\bullet WO 2004047755 A, Fox [0009]
\bullet JP 2004067635 B, Miyata [0009]
Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción
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Claims (18)

1. Compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
Y es CH=CH, (CH_{2})_{n} o -CH(Ar)CH_{2}, n es 1 ó 2 y Ar es fenilo;
\quad
R_{1} es arilo sin sustituir o arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, arilo sin sustituir,
\quad
arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCH_{3}, -CN, -SO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, y -(CH)_{2}-fenilo,
\quad
-O-fenilo, -O(CH_{2})_{p}CH_{3}, o un
\quad
anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi;
\quad
y p es 0, 1, 2 ó 3; o
\quad
R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{2} es isopropilo;
\quad
R_{3} es arilo sin sustituir,
\quad
arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y -O(CH_{2)}mOCH_{3,}
\quad
heterociclilo sin sustituir que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O, o heterociclilo sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), o un
\quad
anillo de cicloalquilo de 5-10 miembros sin sustituir; y
\quad
m es 1, 2 ó 3,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que Y es (CH_{2})_{n} y n es 2.
3. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que
\quad
R_{1} es
74
\quad
R_{4} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
arilo sin sustituir, arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCH_{3},
\quad
-CN, -SO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, y -(CH)_{2}-fenilo,
\quad
-O-fenilo, -O(CH_{2})_{p}CH_{3}, o
\quad
un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi;
\quad
R_{5}, R_{6}, R_{7} independientemente entre sí son H, halógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
p es 0, 1, 2 ó 3,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R_{4} se selecciona del grupo que está constituido por -O-fenilo, -O(CH_{2})_{p}CH_{3} o un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi; y p es 1, 2 ó 3.
5. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R_{4} es un grupo ciclopentiloxi o ciclobutilmetoxi.
6. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R_{4} es fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CF_{3} y -CN.
7. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R_{3} es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y -O(CH_{2})_{m}OCH_{3}, y m es 1, 2 ó 3.
8. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R_{3} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O y que está sin sustituir o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}).
9. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8, en la que R_{3} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que está constituido por tiofeno, furano y piridina.
10. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{1} y R_{3}, independientemente entre sí, son fenilo.
11. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que está constituido por
N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-cilopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,
N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico y
N'-[3-(2-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento para la preparación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, procedimiento que comprende
\quad
acoplar un compuesto de la fórmula general
75
\quad
en la que Y y R_{1} son como se definen en la reivindicación 1,
\quad
con una hidrazida de fórmula
76
\quad
en la que R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1,
\quad
en condiciones básicas para obtener un compuesto de fórmula
77
\quad
y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como sustancias terapéuticamente activas.
14. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que están asociados con la inhibición de diacilglicerol aciltransferasa.
15. Uso según la reivindicación 14 para el tratamiento de obesidad, diabetes tipo II o síndrome metabólico.
16. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16 para uso en el tratamiento de obesidad, diabetes tipo II o síndrome metabólico.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de enfermedades tales como obesidad, diabetes tipo II o síndrome metabólico.
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