図面の簡単な説明
図 1:2種の化合物、化合物 13および43による哺乳類のポーキュパイン(porcupine)の活性の阻害を図示する棒グラフである。
図 2:MMTV-Wnt1 マウスモデルに対する化合物43の効能を図示する図である。
図 3:MMTV-Wnt1 マウスモデルにおける化合物 52の効能を図示するグラフである。
図 4:化合物 43による Wnt3a のパルミトイル化の阻害を図示する画像である。
図5−7:軟寒天分析の結果を示す画像およびグラフである。図5は化合物43で処理された細胞株 AsPC-1の結果を示す。図 6は化合物43で処理された細胞株HPAF-IIの結果を示す。図 7は化合物43で処理された細胞株CFPAC-1の結果を示す。
詳細な説明
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで:
R1 は任意に置換されたアルキル (ここで任意の置換基は C1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む); 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または-アルキルアリールを表し;
R2 はH;またはアルキルを表し;
R3 はH;またはアルキルを表し;
U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し;
Y はアリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表し;かつ
Z はアリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基を含む) を表す。
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで:
R1 はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;または-アルキルアリールを表し;
R2 はH;またはアルキルを表し;
R3 はH;またはアルキルを表し;
U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し ;
Y はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し;かつ
Z はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す。
可変的なYの脈絡において、Yは(アミド窒素原子をZ基と結合させるという点で)結合基であって末端基ではないため、用語 "アリール"は"アリレン" を意味すると理解される。(例えば "フェニル" は "フェニレン" (すなわち C6H4)を意味すると理解される)。他のYの環(例えばヘテロアリール)における用語も同様に解釈される。Yが未置換であるとして言及される場合、これは、ZおよびNR3以外の他の置換基がないことを意味すると理解される。Yが1置換であるとして言及される場合、これはZおよびNR3以外の1の置換基を意味すると理解される。
R1 がC1-6アルコキシ (例えばメトキシ)から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたアルキルを表す場合、例はメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)といったC1-6 アルキル (例えば未置換 C1-6アルキル)を含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチル、エチルおよびイソプロピル、特にメチルおよびイソプロピル、より具体的にはメチルである。
R1 がC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ) から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、例は C3-10 シクロアルキル (例えば C3-4 シクロアルキルといったC3-6 シクロアルキル)といったシクロアルキルを含む。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。例示的 C3-4 シクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロブチル、特にシクロプロピルである。
R1 が-アルキルアリールを表す場合、例はベンジルを含む。
R2 がアルキルを表す場合、例はメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)といったC1-6 アルキルを含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチルおよびエチル、特にメチルである。 R2 がアルキル (例えばメチル) を表す場合、R2 に隣接する立体中心は"S"または"R"の立体化学を有していてよい。
R3 がアルキルを表す場合、例は C1-6 メチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)といったアルキルを含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチルおよびエチル、特にメチルである。
ある実施態様において U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表す。他のある実施態様において UおよびV は同時に -C=C-を表しかつW はC=Oを表す。
Y がアリールを表す場合、例は任意に置換されたフェニルを含む。例示的置換基はC1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)から各々独立して選択される1または複数(例えば1または2、特に1)の置換基を含む。具体例はフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルおよび3-メトキシフェニルを含む。 ZおよびNR3 はフェニル環において互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。
Y がヘテロアリールを表す場合、例は単環式 (例えば 5および6 員)および二環式 (例えば 9および10 員) ヘテロアリール環系、特に単環式環系を含む。前述のヘテロアリール基は未置換または1もしくは複数(例えば1または2、特に1)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基は 独立して C1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ),-C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)、特にメチルおよびフルオロから選択される。 Y が 5-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR3該環における隣接しない環原子に位置していてよい。 Y が 6-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR3が環上において、互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。未置換 6-員単環式ヘテロアリールの例はピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニルを含む。未置換 5-員単環式ヘテロアリールの例はイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルを含む。未置換単環式ヘテロアリールの具体例はピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびイソオキサゾリル、特にピリジニル、ピリダジニルおよびピラジニルを含む。置換された単環式ヘテロアリールの例はメチルピリジニル、メチルピリダジニル、メチルピラジニル、メチルピリミジニル、フルオロピリジニル、フルオロピリダジニル、フルオロピラジニルおよびフルオロピリミジニルを含む。置換された単環式ヘテロアリールの具体例はメチルピリダジニル、メチルピリジニルおよびフルオロピリジニルを含む。
YがC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、YはC1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換された単環式カルボシクリルを含む。カルボシクリルの例はC3-8シクロアルキル (例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル (例えばシクロヘキセニル)を含む。カルボシクリル(carbocycyl) 環は 任意に 1、2または3の置換基 (例えば 1または2の、特に 1、例えば 1のメチル基)により置換されている。 Y がカルボシクリルを表す場合、Y はC3-8シクロアルキル、例えば C5-6シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。Y がシクロヘキシルの場合、Zおよび-NR3は環Y上において互いに対して1-および4位に位置していてよい。
Y がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Y は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。該ヘテロシクリル基は未置換であってよくまたは例えば 1または2の (例えば1の) 置換基 (例えば 1のメチル基)を有していてよい。例はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロピラゾリル、4,5-ジヒドロイソオキサゾリルおよび4,5-ジヒドロイソチアゾリルを含む。
Z がアリールを表す場合、例示的置換基は C1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル (例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)を含む。例は置換または非置換フェニル、例えばフェニル、クロロフェニル (例えば 2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル)、フルオロフェニル (例えば 2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル)、メチルフェニル (2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル)、メトキシフェニル (例えば 2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル)、ハロアルキルフェニル (例えば 2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ジフルオロメトキシフェニル 3-ジフルオロメチルフェニルおよび4-ジフルオロメチルフェニル)、ハロアルコキシフェニル (例えば 3-トリフルオロメチルオキシフェニル、4-トリフルオロメチルオキシフェニル)といった単環式アリールを含む。
Z がヘテロアリールを表す場合、例は単環式 (例えば 5および6 員)および二環式 (例えば 9および10 員) ヘテロアリール環系、特に単環式環系を含む。前述のヘテロアリール基は未置換または1もしくは複数(例えば1または2、特に1)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基は 独立してC1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)から選択される。未置換の例はピリジニル (例えば 2-ピリジニル、3-ピリジニルおよび4-ピリジニル)、ピリミジニル (例えば 2-ピリミジニル、4-ピリミジニルおよび5-ピリミジニル)、ピリダジニル (例えば 3-ピリダ(pyrada)ジニル)およびチアゾリル (例えば 2-チアゾリル)を含む。ヘテロアリールが1の環ヘテロ原子を含む置換された例はメチルピリジニル (例えば 2-メチル-5-ピリジニル、2-メチル-6-ピリジニル、3-メチル-5-ピリジニル)、フルオロメチルピリジニル (例えば 2-トリフルオロメチル-5-ピリジニルおよび3-トリフルオロメチル-5-ピリジニルおよび3-ジフルオロメチル-5-ピリジニルといったジフルオロメチルピリジニルといったトリフルオロメチルピリジニル)、フルオロピリジニル (例えば 2-フルオロ-5-ピリジニル、3-フルオロ-5-ピリジニルおよび2-フルオロ-3-ピリジニル)およびクロロピリジニル (例えば 3-クロロ-5-ピリジニル)を含む。ヘテロアリールが2の環ヘテロ原子を含む置換された例はメチルチアゾリル (例えば 2-メチル-4-チアゾリル)を含む。
Z がC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、ZはC1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換された単環式カルボシクリルを含む。カルボシクリルの例はC3-8シクロアルキル (例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル (例えばシクロヘキセニル)を含む。該カルボシクリル(carbocycyl) 環は 任意に1、2または3の置換基 (例えば 1または2の、特に 1、例えば 1のメチル基)により置換されている。 Z がカルボシクリルを表す場合、ZはC5-6シクロアルキルといったC3-8シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。
Z がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される1または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Z は(メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。該 ヘテロシクリル基は未置換であってよくまたは例えば 1または2の (例えば1の) 置換基 (例えば 1のメチル基)を有していてよい。例はピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロピラゾリルおよび4,5-ジヒドロイソオキサゾリルを含む。
好ましくは R1 は任意に C1-4アルキル (例えばメチル)により置換されているアルキルまたはシクロアルキルを表す。より好ましくは、R1 はC1-3 アルキルまたはC3-4 シクロアルキルを表す。最も好ましくは、R1 はメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはイソプロピル、特にメチルまたはシクロプロピル、最も特にはシクロプロピルを表す。
好ましくは R2 はHまたはC1-3 アルキルを表す。より好ましくは、R2 はHまたはメチル、特に Hを表す。
好ましくは R3 はHまたはC1-3 アルキルを表す。より好ましくは、R3 はHまたはメチル、特に Hを表す。
好ましくは、U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表す。
好ましくは Y はアリール (特にフェニル)またはヘテロアリール (特に単環式ヘテロアリール) を表す。より好ましくは Y はC1-6 アルキル (特にメチル)、C1-6 アルコキシ (特にメトキシ)またはフルオロから選択される1または複数の基 (特に1の基)により任意に置換されたフェニル;または任意に C1-6 アルキル (特にメチル)またはハロ (特にフルオロ) により任意に置換された単環式ヘテロアリール (特にピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはイソオキサゾリル、例えばピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルといった1または2の窒素環原子を含む単環式ヘテロアリール)を表す。好ましくは Y はフェニルまたは6-員ヘテロアリールである。ある実施態様において Y はフェニルである。ある実施態様において Y は 1または2の窒素環原子を含む6-員ヘテロアリールである。ある実施態様において Y は未置換である。ある実施態様において、Y は未置換フェニルである。ある実施態様において Y は未置換ヘテロアリールである。ある実施態様において Y は例えばメチルまたはフルオロの一置換である。ある実施態様において Y は一置換フェニルである。ある実施態様において Y は一置換ヘテロアリールである。 Y が 6-員アリールまたは6-員ヘテロアリールである場合、Zおよび-NR3 は好ましくは環 Yにおいて互いに対して1-および4位 (つまりYおよび-NR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。
好ましくは Z はアリール (特にフェニル)またはヘテロアリール (特に単環式ヘテロアリール) を表す。より好ましくは Z はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、フルオロメチル (例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)、またはハロアルコキシ (例えば -OCF3)により任意に置換されたフェニル;またはメチル、フルオロメチル (例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)、フルオロまたはクロロにより任意に置換された単環式ヘテロアリール (特にピリジニル、ピリジジニル(pyridizinyl)、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルといった1または2の窒素環原子を含む単環式ヘテロアリール) を表す。ある実施態様において Z は未置換である。ある実施態様において、Zは未置換フェニルである。ある実施態様において Z は未置換単環式ヘテロアリールである。ある実施態様において Z は、例えばメチル、フルオロメチル、フルオロまたはクロロにより一置換である。
ある実施態様において、R1 はメチルまたはシクロプロピルを表し; R2 はHを表し; R3 はHを表し; U、VおよびW それぞれは-CH2-を表し; Y はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し、ここでY は任意にメチルおよびフルオロから選択される1の基により置換されており;およびZ はフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し、ここで Z は任意にメチル、フルオロ、クロロ、メトキシおよびフルオロメチルから選択される1の基により置換されている。
ある実施態様において、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式 (IA),
の化合物である式 (I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または多形体が提供され、ここで:
R1 はアルキル、またはシクロアルキルを表し;
R2 はHまたはアルキルを表し;
R3 はHまたはアルキルを表し;
Y はアリールまたはヘテロアリールを表し; かつ
Z はアリールまたはヘテロアリールを表す。
ある実施態様において、式 (I)の化合物はHEK293-STF3A細胞に対する約10マイクロモーラ−未満のIC50を有する。
いくつかの実施態様において R1 はメチルでありかつR2およびR3 はともにHである。ほかの実施態様において R1 はシクロプロピルでありかつR2およびR3 はともにHである。さらなる実施態様において R1およびR2 はともにメチルでりかつR3 はHである。
工程
本発明はさらに
式 (II)
(式中、R1、R2、U、VおよびW は上記で定義した通りである)
の化合物またはその保護誘導体と、
、式(III)
(式中、R3、YおよびZ は上記で定義した通りである)
の化合物またはその保護誘導体の反応を含む、式 (I)の化合物またはその保護誘導体の製造方法を提供する。
式 (II)の化合物は 式 (IV)
(式中、R1、R2、U、VおよびW は上記で定義した通りであり、かつR4 は C1-6 アルキルである)
の化合物のエステル加水分解により製造されてよい。
U、VおよびW それぞれが-(CH2)- を表す場合、式 (IV)の化合物は式 (V)
(式中、R1、上記で定義した通りである)
の化合物と、
式 (VI)
(式中、R2およびR4 は上記で定義した通りであり、かつLG1 は Brといった脱離基である)
の化合物の反応により製造されてよい。
式 (V)の化合物は 式 (VI)
(式中、R1 は上記で定義した通りである)
の化合物から、例えば触媒的水素化反応により製造されてよい。
式 (VI)の化合物は式 (VII)
の化合物および対応するアミン、R1-NH2から製造されることが可能である。化合物 (VII) は市販されている。
UおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表す式 (IV) の化合物は式 (VIII)
(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物と
式 (VI)
(式中、R2、R4およびLG1 は上記で定義した通りである)
の化合物との反応により製造されてよい。
式 (VIII)の化合物は式 (IX)
(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物から、CsOAcといったヒドロキシル化剤を用いて製造されてよい。
式 (IX) の化合物は式 (X)
(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物から例えばPOCl3といった塩素化剤を使用することで製造されてよい。
式 (X) の化合物は式 (XI)
(式中、R1は上記で定義したとおりである)
の化合物からメタクロロペル安息香酸(mCPBA)といった酸化剤を使用することにより製造されてよい。
式(III)の化合物は鈴木カップリングといったカップリング反応により製造されてよい。例えば、式(III)の化合物は式 (XII)
(式中、YおよびR3 は上記で定義した通りであり、かつLG2はボロン酸またはボロン酸エステルまたはBrまたはClといった脱離基である)
の化合物と式 (XIII)
(式中、Zは上記で定義した通りであり、かつLG3 はボロン酸またはボロン酸エステルまたはBrまたはClといった脱離基である)
の化合物とのカップリング反応により製造されてよい。
治療的使用
本発明は式 (I)の化合物を薬剤としての使用のために提供する。
本発明の化合物 20 マイクロモーラ−未満、例えば10 マイクロモーラ−未満のSTF3A に対するIC50を有してよい。IC50 5、2、1、0.5、0.2または0.1 マイクロモーラ−未満であってよい。それは約 0.01〜約 10 マイクロモーラ−、または約 0.01〜5、0.01〜1、0.01〜0.5、0.01〜0.1、0.01〜0.05、0.1〜5、0.1〜1、0.1〜0.5、0.1〜10、0.5〜10、1〜10、5〜10、1〜5または0.1〜0.5、例えば約 0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10 マイクロモーラ−であってよい。
本発明はWNT経路の調節における使用のための式 (I)の化合物を提供する。
本発明はまたWNT タンパク質または WNT 受容体を式 (I)の化合物に暴露することを含む、WNT活性の調節の方法を提供する。
さらに、本発明はWNT活性を調節するための式 (I)の化合物の使用を提供する。
本発明は付加的に WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療における使用のための式 (I)の化合物を提供する。
本発明により、治療の必要がある被検体に対して治療上有効量の式 (I)の化合物を投与することを含む、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療方法もまた提供される。
本発明はさらにWNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための式 (I)の化合物の使用を提供する。
また、本発明により、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための薬剤の製造における式 (I)の化合物の使用が提供される。
前述の疾患または症状は好ましくは癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される。
癌は高いWNT活性に特徴づけられる癌であってよい。
疾患または症状は、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、ならびに慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、ウィルムの腫瘍または髄芽腫、または肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症または腎臓線維症といった線維症疾患、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症といった代謝疾患であってよい。
本発明はさらに診断における式 (I)の化合物の使用を提供する。
医薬組成物
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1を、他の前述の作用物質の少なくとも1と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み;例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの他の成分を含んでよい。
注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられ得る。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療される状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(post-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与に関して、又は吸入もしくは吸引による投与に関して;錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。あるいは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に適した形で提供されてよく;例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又はそうでなければ延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、アセチルアルコール及び酢酸セルロースなどである。
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルを含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的となる。
例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。更に望ましいかもしくは必要な場合は、好適な結合剤;滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に好適な保存剤を含有する等張調製物が利用される。
本発明の化合物又は組み合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与することができる。
本製品の1日量は、哺乳類1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調節のために、各活性成分又はそれらの組み合わせを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した要因は、用量調節を必要とするであろう。
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1を、少なくとも1のその他の前述の作用物質及び医薬的に許容されるキャリアと任意に組み合わせて含有する医薬組成物の調製プロセスも提供する。
本組成物は好ましくは、関連する1日投与量に適した量の単位剤形である。
本発明の化合物の、特に単位用量を含む、好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明または言及されたこれらの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。
例
ある実施態様において、10 マイクロモーラ−またはそれ以上のSTF3A 細胞に対するIC50を有する、例1から158より選択される化合物は除外される。
合成例:
式 (I)の化合物を概略的合成スキーム1:
に従って合成した。
U、VおよびW がそれぞれ-CH2-である場合、式 (II)の化合物を合成スキーム 2:
に従って合成することが可能である。
UおよびV は同時に-CH=CH-を表しかつW はC=Oを表す場合、式 (II)の化合物を合成スキーム 3:
に従って合成することが可能である。
式(III)の化合物を 合成スキーム 4:
に従って合成することが可能である。
酸の合成
酸-中間体、2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
ステップ 1:6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンの製造。
フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン (5 g、33.55 mmol) のトルエン溶液(100 mL) に対してメチルアミン (33.5 mL、67.11、2M THF溶液 )を加え、ディーン・スターク装置を装着し、130℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンをデカントし、固体をトルエンで洗浄し、合わせたトルエン層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して 2.5 g (46%) の所望の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):8.98-8.96 (m、1H)、8.19-8.17 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、3.26 (s、3H)。
LC-MS:m/z 163 [M+H+]、純度 99.35 %。
ステップ 2:6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオンの製造。
化合物 6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン、(3 g、18.51 mmol) の THF 溶液(60 mL) に対して300 mg の10% Pd/Cを加え、室温、水素気球下で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物セライトベッドを通して濾過し、ろ液を減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 900 mg (29%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.69 (brs、1H)、3.22 (t、J = 6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.73-1.67 (m、2H)。
LC-MS:m/z 167 [M+H+]、純度 86.4%。
ステップ 3:エチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの製造。
化合物 6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、(500 mg、3.012 mmol) のアセトニトリル溶液(25 mL) に対して、K2CO3 (623 mg、4.518 mmol)およびメチルブロモアセテート (817 mg、4.89 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):5.83 (q、J = 7.6 Hz、1H)、4.18 (t、J =7.6 Hz、2H)、3.25-3.24 (m、2H)、2.92 (s、3H)、2.35-2.29 (m、2H)、1.90-1.85 (m、2H)、1.27 (t、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 267.10 [M+H+]、純度 93.53 %。
ステップ 4:2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の製造。
2:1 THFおよび水のエチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの溶液 (0.1 M)をLiOH.H2Oおよび3-5 滴のメタノールで処理した。室温大気雰囲気下で 16時間撹拌して反応させた。出発物質の消費後、、反応混合物を1N HCl (pH 1)で酸性化し、逆相クロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の精製した酸を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):4.38 (s、2H)、3.39 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.18 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.80 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
酸-中間体、2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸の合成。
ステップ 1:エチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパノエートの製造。
化合物 6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、(500 mg、3.012 mmol) のアセトニトリル溶液(25 mL)に対してK2CO3 (623 mg、4.518 mmol)およびエチルブロモアセテート (817 mg、4.518 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):5.83 (q、J = 7.6 Hz、1H)、4.18 (t、J =7.6 Hz、2H)、3.25-3.24 (m、2H)、2.92 (s、3H)、2.35-2.29 (m、2H)、1.90-1.85 (m、2H)、1.47 (d、J = 6.8 Hz、3H)、1.27 (t、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 267.10 [M+H+]、純度 93.53 %。
ステップ 2:2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸の製造。
THF (20 mL)、MeOH (10 mL)および水 (5 mL)の、エチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパノエート (280 mg、1.052mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O (66 mg、1.578 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、水 (30mL)に残渣を溶解し、EtOAc (30 ml)で洗浄し、aq.KHSO4で酸性化し、水性層を減圧濃縮し、残渣のTHF洗浄により生成物を再生した。THFを濃縮し、150 mg の所望の化合物 (60%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):δ5.57 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.32-3.26 (m、1H)、3.25-3.16 (m。1H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.12 (m、2H)、1.80-1.74 (m、2H)、1.38 (d、J = 7.6 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 239.0 [M+H+]、純度 92.34%。
酸-中間体、2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
ステップ 1:6-シクロプロピル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンの製造。
フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン (5 g、33.55 mmol) のトルエン溶液(100 mL) に対してシクロプロピルアミン (3.82 g、67.11)を加えディーン・スターク装置を装着し、130℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンをデカントし、固体をトルエンで洗浄し、合わせたトルエン層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して 1.7 g (27%) の所望の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):8.97 (dd、J1 = 1.2 Hz、J2 = 3.6 Hz、1H)、8.15 (dd、J1 = 1.2 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、7.63-7.60 (m、1H)、2.80-2.75 (m、1H)、1.12-1.01 (m、4H)。
LC-MS:m/z 189.10 [M+H+]、純度 97.22 %。
ステップ 2:6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオンの製造。
化合物 6-シクロプロピル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン (1.6 g、8.510 mmol) の THF 溶液(40 mL) に対して200 mg の 10% Pd/Cを加え、室温、水素気球下で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物セライトベッドを通して濾過し、ろ液を減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 400 mg (24.5%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):4.94 (brs、1H)、3.38-3.35 (m、2H)、2.45-2.42 (m、1H)、2.31 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.89-1.83 (m、2H)、0.91-0.80 (m、4H)。
LC-MS:m/z 193.3 [M+H+]、純度 98.14%。
ステップ 3:エチル 2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの製造。
化合物 6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、 (400 mg、2.083 mmol) のアセトニトリル溶液(40 mL) に対して、K2CO3 (431 mg、3.124 mmol)およびエチルブロモアセテート (522 mg、3.124 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物の消費後、濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 400 mg (69%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):4.45 (s、2H)、4.27-4.19 (m、2H)、3.27 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.42-2.39 (m、1H)、2.30 (t、J = 6 Hz、2H)、1.95-1.89 (m、2H)、1.31-1.26 (m、3H) 0.89-0.78 (m、4H)。
LC-MS:m/z 279.1 [M+H+]、純度 95.44 %。
ステップ 4:2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の製造。
THF (20 mL)、MeOH (20 mL)および水 (10 mL)の、2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテート (400 mg、1.438mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O (91 mg、2.158mmol)を加え、r.t 2時間撹拌した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、水 (30mL)に残渣を溶解し、EtOAc (30 ml)で洗浄し、aq.KHSO4で酸性化し、生成物をEtOAc (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、210 mg の所望の化合物 (58%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):12.60 (brs、1H)、4.36 (s、2H)、3.26 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.39-2.35 (m、1H)、2.15 (t、J = 6 Hz、2H)、1.82-1.76 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.68-0.64 (m、2H)。
LC-MS:m/z 251.00 [M+H+]、純度 99.14%。
酸-中間体、2-(6-シクロブチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ4.31 - 4.40 (m、3H)、3.16 (s、2H)、2.56 - 2.66 (m、2H)、2.14 - 2.18 (m、2H)、2.02 - 2.09 (m、2H)、1.76 - 1.82 (m、2H)、1.60 - 1.71 (m、2H)。
LC-MS:m/z 265 (M+H)。
酸-中間体、2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
ステップ 1:6-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン 1-オキシド。
化合物 6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン (300 mg、1.85 mmol) の DCM 溶液(30 mL)にMCPBA (638 mg、3.70 mmol) を0 oCで加え、室温で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して 200 mg (61%) の所望の化合物を明褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.47-8.45 (t、J = 3.6 Hz、1H)、7.71-7.70 (d、J = 3.2 Hz、2H)、3.00 (s、3H)。
LC-MS:m/z 178.97 (M+H+)、純度 99.64%。
ステップ 2:4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン。
POCl3 (1 mL)中、化合物 6-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン 1-オキシド (100 mg、0.56 m mol) 100℃で3時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し;残渣をNaHCO3 水溶液でクエンチし、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc 層を食塩水溶液 (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 40 mg (36%) の所望の化合物を薄いピンクの固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.11-8.09 (d、J = 8 Hz、1H)、7.64-7.62 (d、J = 8 Hz、1H)、3.25 (s、3H)。
LC-MS:m/z 197.05 (M+H+)、199.06 (M+3H)、純度 95.21 %。
ステップ 3:4-ヒドロキシ-6-メチル-5H-ピロロ [3、4-b] ピリジン-5,7(6H)-ジオン。
4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン (50 mg、0.253 mmol)の撹拌 DMF 溶液(2 mL)にCsOAc (122 mg、0.634 mmol)を加え80℃で6時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物にNH4Cl 水溶液を加え、化合物をEtOAc (2 x 20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 25 mg (55%) の所望の化合物を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO):12.76 (brs、1H)、7.96-7.94 (m、1H)、6.79 (m、1H)、2.98 (s、3H)。
LC-MS:m/z 179.09 (M+H+)、純度 98.45%。
ステップ 4:エチル 2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテート。
A 4-ヒドロキシ-6-メチル-5H-ピロロ [3、4-b] ピリジン-5,7(6H)-ジオン (150 mg、0.842 mmol) の撹拌 DMF 溶液(3 mL) をK2CO3 (140 mg、1.011 mmol)、続けてエチルブロモアセテート (163 mg、1.011 mmol) 室温で処理し、得られた反応混合物を60℃で2時間加熱した。S.Mの消費後、水 (20 mL) を反応混合物に加え、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 60 mg (27%) の所望の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):7.69-7.67 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.80-6.77 (d、J = 9.2 Hz、1H)、5.23 (s、2H)、4.29-4.23 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.31-1.28 (t、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 265.14 (M+H+)、純度 94.10%。
ステップ 5:2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸。
化合物エチル 2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートをaq.4N HCl中、50℃で6時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、減圧乾燥して40 mg の所望の化合物を 灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):13.0 (brs、1H)、8.20-8.18 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.25-7.23 (d、J = 7.2 Hz、1H)、5.00 (s、2H)、2.02 (s、3H)。
LC-MS:m/z 237.13 (M+H+)、純度 93.29%。
アミンsの合成
鈴木反応の概略的工程:
方法 A:
4:1 1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド (1 equiv.)、ボロン酸 (1.5 equiv.)および2 M 炭酸カリウム (2.5 equiv.)の撹拌溶液を15分間アルゴンで脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物を3-18 時間加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して精製物を得た。
[2,3'-ビピリジン]-6'-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.55 - 8.56 (m、1H)、8.50 - 8.51 (m、1H)、8.14 - 8.16 (m、1H)、7.83 - 7.87 (m、1H)、7.75-7.77 (m、1H)、7.28-7.32 (m、1H)、6.75-6.77 (m、1H)。
LC-MS:m/z 172.0 [M+H+]。
6-(p-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d)δ(ppm):7.84 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.61 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.0 Hz、2H)、6.81 (d、J = 9.2 Hz、1H)、4.73 (brs、2H)、2.40 (s、3H)。
6-(4-フルオロフェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ(ppm):8.02-7.98 (m、2H)、7.82 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.29 (t、J = 9.2 Hz、2H)、6.84 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.5 (s、2H)。
LC-MS:m/z 190 [M+H+]。
5-フェニルピリジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.23 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.39 (t、J = 8.0 Hz、2H)、7.26 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.52 (d、J = 8.0 Hz、 2H)、6.0 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 171.12 [M+H+]。
5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.48 (s、1H)、7.95 - 7.98 (m、1H)、7.77 (d、J = 3.6 Hz、1H)、7.48 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.64 - 6.66 (m、1H)。
LC-MS:m/z 178 [M+H+]。
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.20 (s、1H)、8.09 - 8.10 (m、1H)、7.87 - 7.90 (m、1H)、7.54 - 7.57 (m、2H)、7.14 - 7.18 (m、2H)、6.80 - 6.82 (m、1H)。
6-(o-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.19 (s、1H)、7.53 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.27 - 7.36 (m、4H)、7.13 (d、J = 9.2 Hz、1H)、2.31 (s、3H)。
6-(2-メトキシフェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.14 (s、1H)、7.62-7.58 (m、2H)、7.40-7.35 (m、1H)、7.11 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.04 (t、J = 7.6 Hz、1H)、6.77 (d、J = 9.2 Hz、1H) 6.35 (s、2H)、3,79 (s、3H)。
6-(4-メトキシフェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):8.17 (s、1H)、7.87 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.67 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.99 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、5.85 (br s、1H)、3.86 (s、3H)
LC-MS:m/z 202 [M+H+]。
6-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.14 (s、1H)、7.80 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.52-7.50 (m、2H)、7.37 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.97-6.94 (m、1H)、6.84 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.46 (s、2H) 3,79 (s、3H)。
LC-MS:m/z 202 [M+H+]。
5-(6-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.96 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.52 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.96 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.28 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.61 (s、2H)、2.48 (s、3H)。
LC-MS:m/z 187 [M + H+]。
6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.93 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.42 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.15-8.13 (m、1H)、7.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.56 (s、2H)、2.37 (s、3H)。
6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.86-7.76 (m、3H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.23-7.18 (m、1H)、6.85 (d、J = 9.6Hz、1H)、6.55 (s、2H)。
LC-MS:m/z 190 [M + H+]。
3,5'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.45 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.33 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.87 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.67 (d、J = 0.4 Hz、1H)、6.83 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.38 (s、2H)、2.33 (s、3H)、2.22 (s、3H)。
LC-MS:m/z 200 [M + H+]。
5-(ピリミジン-5-イル) ピリジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):9.16 (s、1H)、8.88 (s、2H)、8.32 (d、J=2.0 Hz、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、6.63 (d、J=8.4 Hz、1H)、4.65 (s、2H)。
6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):9.26 (s、2H)、9.19 (s、1H)、8.24 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.12-7.09 (m、1H)、3.92 (s、2H)。
6-(m-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.20 (s、1H)、7.89 - 7.91 (m、1H)、7.72 (s、1H)、7.66 - 7.68 (m、1H)、7.35 - 7.38 (m、1H)、7.26 - 7.28 (m、1H)、7.14 - 7.16 (m、1H)、2.42 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186 [M+H+]。
6'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.64 (s、1H)、8.24 (s、1H)、7.83 - 7.85 (m、1H)、7.70 - 7.72 (m、1H)、7.25 - 7.27 (m、1H)、6.52 - 6.54 (m、1H)、6.09 (bs、2H)、2.33 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186 [M+H+]。
6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.99 - 9.00 (m、1H)、8.19 - 8.21 (m、1H)、7.83 - 7.85 (m、1H)、7.32 - 7.34 (m、1H)、6.84 - 6.87 (m、1H)、6.52 (brs、2H)、2.32 (s、3H)。
LC-MS:m/z 187 [M+H+]。
4-(ピリダジン-3-イル) アニリンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.00 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.00 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.87 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.62-7.60 (m、1H)、6.67 (d、J = 8.0 Hz、2H)、5.61 (s、2H)。
方法 B:
3 mL の1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド (1 equiv.)、ボロン酸 (1.11 equiv.)および炭酸ナトリウム (3.33 equiv.、2 mL の水に事前に溶解してあった)の撹拌溶液を15分間窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド、Pd(dppf)Cl2.DCM (0.06 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物を100 oCで3-18 h加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。
6-フェニルピリダジン-3-アミン (3、化合物 3、9、13、33、38、94および95 アミン)の製造
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.95 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.80 (d、J = 10 Hz、1H)、7.47 (m、2H)、7.40-7.36 (m、1H)、6.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.46 (br s、2H)。
LC-MS:m/z 172.08 [M+H+]。
2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.11 (s、1H)、8.47 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.24 (d、J = 8 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.71 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、7.04-7.01 (m、1H)、5.57 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 172.15 [M+H+]。
6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。
ステップ 1:6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.46 - 9.47 (m、1H)、9.19 - 9.20 (m、1H)、8.65 - 8.68 (m、1H)、8.47 - 8.50 (m、1H)、8.18 - 8.21 (m、1H)、7.47 - 7.49 (m、1H)、2.62 (s、3H)。
LC-MS:m/z 216 [M+H+]。
ステップ 2:6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。
6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの2:1 エタノールおよび水溶液 (0.1M)に対して鉄粉 (5 equiv.)および酢酸 (5 equiv.)を加えた。激しく撹拌して室温大気雰囲気下で 1 時間反応させた。出発物質の消費後、反応混合物を1N NaOHで塩基性化(pH 8 - 10)し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.84 (s、1H)、8.11 - 8.14 (m、1H)、8.06 - 8.07 (m、1H)、7.57 - 7.59 (m、1H)、7.33 - 7.35 (m、1H)、7.14 - 7.16 (m、1H)、2.55 (s、3H)。
エチル 5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.49 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.86 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.60 (s、1H)、6.48 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.08 (brs、2H)、2.68 (s、3H)。
LC-MS:m/z 192.13 [M+H+]。
6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.13 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 4.8 Hz、1.6 Hz、1H)、8.33-8.30 (m、1H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 8.4 Hz、8.0 Hz 1H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.57 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 173 [M+H+]。
6-(6-フルオロピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.78 (s、1H)、8.55-8.50 (m、1H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.29-7.26 (m、1H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.58 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 191.13 [M+H+]。
6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.04 (s、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.24-8.21 (m、1H)、7.95-7.93 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.89-6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.68 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 191.04 (M+H+)、純度 88.20%。
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.45 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.67(s、1H)、8.04 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.73 (br s、2H)。
LC-MS:m/z 241.15 [M+H+]。
3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.80 (d、J = 2 Hz、1H)、8.47-8.45 (m、1H)、8.30 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.96 (t、J = 8 Hz、1H)、7.77-7.74 (m、1H)、7.41 (t、J = 7.6 Hz、1H)、6.55 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.14 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 172.0 [M+H+]、純度 99.63%。
6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.33 (s、1H)、8.61.-8.59 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.00-7.97 (dd、J = 3.5 Hz、J = 2.6 Hz、2H)、6.91-6.89 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.75 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 241.13 (M+H+)、純度 99.50 %。
6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-アミン (3、化合物 49 アミン)の製造
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):δ8.19 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.81 (d、J = 7.6 Hz、2H)、6.88 (d、J = 10 Hz、1H)、6.63 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 240.15 [M+H+]、純度 99.94%。
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):δ8.30 (s、1H)、8.25 (d、J= 7.2 Hz、1H)、7.94 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.75-7.68 (m、2H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.60 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 240.15 [M+H+]、純度 99.68%。
6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.99-7.95 (m、2H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.6 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.37 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.86 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.59 (s、2H)、
LC-MS:m/z 254.05 [M+H+]、純度 95.07%。
6-(4-(トリフルオロメトキシ) フェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.08 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、2H)、7.83 (d、J = 9.6 Hz、1H)、7.44 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.53 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 256.21 [M+H+]、純度 95.19%。
6-(5-クロロピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.11 (s、1H)、8.63 (d、J = 2 Hz、1H)、8.42 (s、1H)、7.94 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.89-6.86 (dd、J1 = 9.2 Hz、J2 = 0.8 Hz、1H)、6.66 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 207.11 [M+2H+]、純度 98.58%。
6-(5-(ジフルオロメトキシ) ピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.29 (s、1H)、8.80 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.54 (s、1H)、7.98 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.37-7.09 (m、1H)、6.89 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.67 (brs、2H)。
5-メチル-6-(ピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.71 (s、1H)、8.60 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.93 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.49-7.46 (m、1H)、6.68 (s、1H)、6.36 (brs、2H)、2.18 (s、3H)。
LC-MS:m/z 187.0 [M+H+]、純度 96.33%。
4-(ピリジン-2-イル) アニリンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.51 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.79 (d、J = 8 Hz、2H)、7.73 (d、J = 3.2 Hz、2H)、7.15-7.12 (m、1H)、6.63 (d、J = 8.4 Hz、2H)、5.38 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 171.0 [M+H+]、純度 97.74%。
4-(ピリジン-3-イル)アニリンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.77 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.40 (dd、J = 1.6 Hz、J = 4.4 Hz、1H)、7.92-7.89 (m、1H)、7.42-7.35 (m、3H)、6.68-6.65 (m、2H)、5.31 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 171.0 [M+H+]、純度 99.37%。
4-(ピリジン-3-イル) アニリンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.47 (dd、J = 1.6 Hz、J = 4.8 Hz、2H)、7.55-7.51 (m、4H)、6.66 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.48 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 171.0 [M+H+]、純度 99.79%。
5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δppm:8.58 (s、1H)、8.30 - 8.29 (m、1H)、8.27 - 8.26 (m、1H)、7.78 (br s、1H)、7.74 (dd、J = 9.2 Hz、J = 2.6 Hz、1H)、6.54 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.12 (s、2H)、2.33 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186 [M+H+]。
6-(5-メチルピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δppm:8.93 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.15 (s、1H)、7.87-7.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.88-6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.56 (brs、2H)、2.37(s、3H)。
LC-MS:m/z 240.15 [M+H+]、純度 98.49%。
6-(ピリジン-4-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.96-7.94 (d、J=8 Hz、2H)、7.82-7.80 (d、J=9.2 Hz、1H)、7.48-7.35 (m、3H)、6.86-6.84 (m、1H)、6.64(br s、2H)。
LC-MS:m/z 172.0 [M+H+]。
3-フルオロビフェニル-4-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):7.57-7.55 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.39-7.31 (m、3H)、7.26-7.22 (m、2H)、6.86-6.82 (t、J = 8.8 Hz、1H)、5.25 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 187.94 (M+H)、純度 99.96%。
6-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):7.87-7.83 (m、1H)、7.61-7.58 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 9.2 Hz、1H)、7.48-7.42 (m、1H)、7.33-7.28 (m、2H)、6.86-6.84 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.54 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 190.22 (M+H)、純度 99.74%。
5'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.0 (s、1H)、8.45-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.12-8.10 (m、1H)、8.06-8.05 (d、J = 2.8、1H)、7.79-7.77 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.03-7.0 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、5.68 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 189.98 (M+H+)、純度 99.73%。
5'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミン (化合物 91 アミン)の製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.59 (s、1H)、8.30-8.28 (d、J = 9.6 Hz、2H)、7.78-7.72 (m、2H)、6.55.6.52 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.13 (brs、2H)、2.33 (s、3H)。
LC-MS:m/z 185.9 (M+H)、純度 93.09%。
6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.436-8.432 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.28-8.27 (d、J = 2 Hz、1H)、8.19-8.14 (m、1H)、7.75-7.72 (dd、J1 = 2.8 Hz、、J2 = 8.4 Hz 、1H)、7.21-7.18 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz 、1H)、6.55-6.52 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.15 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 190.0 (M+H)、純度 99.71%。
2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.17 (s、1H)、8.14-8.13 (m、1H)、8.07-8.02 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.23 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 190.0 (M+H)、純度 98.07%。
5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.71 (s、1H)、8.50-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.97-7.93 (m、1H)、7.83-7.80 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.25 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 189.97 (M+H)、純度 99.66%。
4-(ピラジン-2-イル)アニリンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.401-9.037 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.53-8.52 (m、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.85-7.83 (m、2H)、6.67-6.65 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 6.8 Hz、2H)、5.57 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 171.94 (M+H)、純度 96.58%。
4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.67 (s、1H)、8.52-8.51 (m、1H)、8.13-8.10 (d、J = 12 Hz、1H)、7.89-7.86 (m、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.46 (brs、2H)、6.33-6.30 (d、J = 12.8 Hz、1H)。
HPLC:254 nmにて、純度 99.59%。
2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 1:2'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
HPLC:254 nmにて、純度 83.07%
ステップ 2:2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
分析データを用いずにさらなる作業を進めた。
2、4'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 1:5-ニトロ-2,4'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.50-9.50 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.80-8.78 (m、2H)、8.76-8.73 (m、1H)、8.43-8.41 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.15-8.13 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 202.03 [M+H+]、純度 98.80%。
ステップ 2:2,4'-ビピリジン-5-アミンの製造
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.54-8.53 (d、J = 6 Hz、2H)、8.07-8.06 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.88-7.86 (m、2H)、7.80-7.88 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.76 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 172.03 [M+H+]、純度 98.34%。
4'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.37-8.35 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.32 (s、1H)、7.92-7.91 (d、J = 2 Hz、1H)、7.46-7.43 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.29-7.27 (d、J = 4.8 Hz、1H)、6.54-6.52 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 6.07 (brs、2H)、2.27 (s、3H)。
HPLC:254 nmにて、純度 96.49%。
5-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.80 (s、1H)、8.46-8.45 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.18-8.175 (d、J = 2 Hz、1H)、7.97-7.95 (d、J = 8 Hz、1H)、7.63 (s、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、5.93 (brs、2H)、2.11 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度 98.13%。
4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.52 (s、2H)、7.76-7.73 (m、2H)、7.43-7.40 (m、1H)、6.38 (s、1H)、5.38 (brs、2H)、2.12 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度 98.01%。
2-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.51.8.48 (m、2H)、7.73-7.71 (d、J = 8 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.29-7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.39-6.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.99 (brs、2H)、2.23 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度 99.44%。
6-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.11 (s、1H)、8.458-8.45 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.25-8.23 (d、J = 8 Hz、1H)、7.60-7.58 (d、J = 8 Hz、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、7.01-6.99 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.29 (brs、2H)、2.35 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.2[M+H+]、純度 74.47%。
3-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.75 (s、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.059-8.054 (d、J = 2 Hz、1H)、7.85-7.83 (d、J = 8 Hz、1H)、7.37-7.34 (m、1H)、6.92-6.91 (d、J = 2.8 Hz、1H)、4.0 (brs、2H)、2.30 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.0 [M+H+]、純度 93.98%。
5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 2:5'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.47-9.46 (d、J = 2 Hz、1H)、9.17 (s、1H)、8.71-8.68 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.58 (s、1H)、8.39-8.34 (m、2H)、2.42 (s、3H)。
LC-MS:m/z 216.03 (M+H+)、純度 90.92%。
ステップ 2:5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.896-8.891 (d、J = 1.6 Hz、 1H)、8.307-8.303 (d、J = 1.6 Hz、 1H)、8.07 (s、 1H)、8.046-8.040 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.69-7.67 (d、J = 8.4 Hz、 1H)、7.01-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、 5.54 (brs、2H)、2.34 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度 99.78%。
4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
LC-MS:m/z 186.0 [M+H+]。
5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.72 (s、2H)、8.32 (s、1H)、8.13-8.11 (dd、J 1= 2 Hz、J2 = 8 Hz、1H)、6.62-6.60 (d、 J = 8.4 Hz、1H)、 4.67 (s、2H)、2.59 (s、3H)。
LC-MS:m/z 187.0 (M+H+)、純度 99.39 %。
6-(2-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.57-8.55 (dd、J 1= 1.6 Hz、J2 = 4.8 Hz 、1H)、7.76-7.73 (dd、 J 1= 2 Hz、J2 = 8 Hz、1H)、7.36-7.34 (d、 J = 8.8 Hz、1H)、 7.24-7.22 (m、1H)、6.85-6.82 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、4.80 (brs、2H)、2.60 (s、3H)。
LC-MS:m/z 187.0 (M+H+)、純度 73.36 %。
2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 1:2'-フルオロ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.51-9.50 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.76-8.73 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8 Hz 1H)、8.61-8.57 (m、1H)、8.43-8.41 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.61-7.58 (m、1H)、8.19-8.16 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 8.8 Hz 1H)。
LC-MS:m/z 219.92 (M+H+)、純度 97.88%。
ステップ 2:2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.43-8.38 (m、1H)、8.14-8.08 (m、2H)、7.58-7.55 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 7.6 Hz、1H)、5.66 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 189.97 (M+H+)、純度 92.44%。
3-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
.1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.96 (s、1H)、8.51 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.14 (d、J = 3.6 Hz、1H)、7.95 (t、J = 2.0 Hz、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.85 (dd、J = 2.4 Hz、14.4 Hz、1H) 5.95 (bs、2H)。
LC-MS:m/z 190.0 (M+H+)。
6'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 1:6'-フルオロ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.47-9.46 (d、J = 2.4 Hz、1H)、9.068-9.062 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.78-8.70 (m、2H)、8.38-8.35 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.41-7.38 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)。
LC-MS:m/z 219.94 (M+H+)、純度 97.14%。
ステップ 2:6'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.72 (s、1H)、8.46-8.41 (m、1H)、8.04-8.03 (d、J = 2.8 Hz、 1H)、7.70-7.68 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.20-7.17 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)、7.02-7.00 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.56 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 190.0 (M+H)、純度 98.88%。
6-(4-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.50 (s、1H)、8.45-8.43 (d、J = 5.6 Hz、1H)、7.50-7.48 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.33-7.32 (d、J = 4.8 Hz、1H)、6.87-6.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.49 (brs、2H)、3.29 (s、3H)。
LC-MS:m/z 187.0 [M+H+]、純度 99.69%。
6-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.098-9.090 (d、J = 2 Hz、1H)、8.56-8.55 (d、J = 4 Hz、1H)、8.22-8.19 (m、1H)、7.49-7.47 (d、J = 8 Hz、1H)、7.35-7.32 (m、1H)、7.20-7.15 (m、1H)、3.90 (brs、2H)。
6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 1:6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):9.55-9.55 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.16 (s、1H)、8.61-8.56 (m、2H)、7.68-7.66 (d、J = 7.6 Hz 1H)、7.27-7.26 (m、1H)、2.46 (s、3H)。
LC-MS:m/z 216.03 (M+H+)、純度 91.08%。
ステップ 2:6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.56 (s、1H)、8.44-8.43 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.21-8.20 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.26-7.20 (m、2H)、7.10-7.07 (m、1H)、3.81 (brs、2H)、 2.41 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.0 (M+H+)、純度 90.22%。
2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.17 (s、1H)、8.14-8.13 (m、1H)、8.07-8.02 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.23 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 190.0 (M+H+)、純度 98.07%。
5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.71 (s、1H)、8.50-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.97-7.93 (m、1H)、7.83-7.80 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.25 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 189.97 (M+H+)、純度 99.66%。
4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.11-9.10 (d、J = 2 Hz、1H)、8.46-8.44 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 4.8 Hz、 1H)、8.26-8.23 (m、1H)、8.01 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、5.33 (brs、2H)、2.14 (s,3H)。
LC-MS:m/z 186.0 [M+H+]、純度 78.41%。
5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.01 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.50-8.49 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.15-8.12 (m、1H)、7.99 (s、1H)、6.79 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 191.0 (M+H+)、純度 95.15%。
5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 1:5'-メトキシ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.52-9.51 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.855-8.551 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.59-8.56 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.457-8.45 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.99-7.96 (m、2H)、3.97 (s、3H)。
LC-MS:m/z 231.88 (M+H+)、純度 96.05%。
ステップ 2:5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.705-8.701 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.18-8.17 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.05-8.04 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.81-7.80 (t、J = 2 Hz、 1H)、7.74-7.72 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、 5.57 (brs、2H)、3.88 (s、3H)。
LC-MS:m/z 201.90 (M+H+)、純度 97.13%。
6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
ステップ 1:6'-メトキシ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.47-9.47 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.889-8.883 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53-8.50 (dd、J1 = 2.8 Hz、J = 8.8 Hz、1H)、8.35-8.32 (dd、J1 = 2.4 Hz、J = 8.4 Hz、1H)、7.85-7.83 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.90-6.87 (d、J = 8.8 Hz、1H)、4.02 (s、3H)。
LC-MS:m/z 231.91 (M+H+)、純度 97.91%。
ステップ 2:6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.67-8.66 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.20-8.18 (d、J1 = 2.4 Hz、、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.01-8.00 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.60-7.58 (d、J = 5.2 Hz、 1H)、7.00-6.97 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)、6.84-6.82 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 5.41 (brs、2H)、3.87 (s、3H)。
LC-MS:m/z 201.9 (M+H+)、純度 98.28%。
5-メチル-2,3'-ビピリジン-6'-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.65 (s、1H)、8.46 (s、1H)、8.12-8.09 (dd、J1 = 3.2 Hz、J2= 8.4Hz、1H)、7.52-7.51 (d、J = 1.6 Hz、2H)、6.61-6.59 (d、J = 8 Hz 1H)、4.63 (brs、2H)、2.35 (s、3H)。
LC-MS:m/z 186.08 (M+H)、純度 83.26%。
5-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.857-8.85 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.49-8.48 (m、1H)、8.19 (m、1H)、8.04-8.01 (m、1H)、7.83-7.79 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 10.8 Hz、1H)、7.43-7.40 (m、1H)、6.43 (brs、2H)。
HPLC:254 nmにて、純度 99.66%。
4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.67 (s、1H)、8.55-8.51 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2= 4.4 Hz、1H)、8.14-8.11 (d、J = 11.6 Hz、1H)、7.89-7.86 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2= 8 Hz、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.47 (brs、2H)。6.34-6.31 (d、J = 13.6 Hz、1H)。
LC-MS:m/z 189.93 (M+H+)、純度 92.32%。
6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
ステップ 1:2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):9.48-9.47 (d、J = 2 Hz、1H)、8.54-8.51 (dd、J1 = 6.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.12-8.09 (m、2H)、7.87-7.85 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.25-7.19 (m、2H)。
LC-MS:m/z 218.88 (M+H+)、純度 99.55%。
ステップ 2:6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.008-8.001 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.95-7.91 (m、2H)、7.61-7.59 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.21-7.17 (m、2H)、7.08-6.98 (m、1H)、5.43 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 188.92 (M+H+)、純度 96.28%。
6-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.74-8.73 (d、J = 2 Hz、1H)、8.31-8.30 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.92-7.85 (m、2H)、6.88-6.86 (d、J = 9.2 Hz 1H)、6.59 (brs、2H)、3.91 (s、3H)。
LC-MS:m/z 202.96 (M+H+)、純度 83.80%。
6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
ステップ 1:2-(3-フルオロフェニル)-5-ニトロピリジンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.50-9.49 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.56-8.53 (dd、J1 = 2.4 Hz、J1 = 8.8 Hz、1H)、7.91-7.82 (m、3H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.25-7.19 (m、1H)。
LC-MS:m/z 218.88 (M+H+)、純度 99.25%。
ステップ 2:6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.03-8.023 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.76-7.66 (m、3H)、7.44-7.38 (m、1H)、7.09-7.05 (m、1H)、7.01-6.98 (m、1H)、 5.55 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 189.22 (M+H+)、純度 95.86 %。
方法 C:
3 mL の1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド (1 equiv.)、ボロン酸 (1.11 equiv.)および炭酸ナトリウム (3.33 equiv.、2 mL の水に事前に溶解してあった)の撹拌溶液を15分間窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド (0.06 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物をで3-18 時間加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。
5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.10 (s、1H)、8.57 (s、1H)、8.49 - 8.51 (m、1H)、8.23 - 8.26 (m、1H)、7.98 (s、1H)、7.41 - 7.44 (m、1H)、6.67 (brs、2H)。
6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-アミンの製造。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.47 (s、1H)、8.22 (brs、1H)、8.15 - 8.18 (m、1H)、7.72 - 7.76 (m、1H)、7.52 - 7.54 (m、1H)、7.18 - 7.20 (m、1H)、6.78 - 6.81 (m、1H)、2.56 (s、3H)。
方法 D:
ジオキサン (0.02 M)および水(0.05 M)のボロン酸(1 equiv.)の撹拌溶液にアリールハライド (1.1 equiv.)、PCy3 (102 mg、0.36 mmol)およびK3PO4 (9 equiv.)を加え、15分間窒素で脱気した。Pd2(dba)3 (167 mg、0.18 mmol)を反応混合物に加え、さらに15 分間脱気した。反応混合物を100℃で10時間加熱還流した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、水 (10 mL)を加え、酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層食塩水溶液 (1 x 10 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、真空乾燥してクルード生成物を得た。クルード生成物をシリカゲル (100-200 メッシュ)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
4-(チアゾール-2-イル) アニリンの製造。
H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ(ppm):7.77 (d、J = 6.0 Hz、1H)、7.19 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.71 (d、J = 4.8 Hz、2H)、3.8 (brs、2H)。
LC-MS:m/z 175 [M-H-]、純度 61.9%。
最終目的物の合成
アミド結合反応の概略的工程
アミドカップリング手法 A:
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸、1 (1.3 equiv.)および無水 TEA (2.0 equiv.) の無水 DCM 溶液(0.05 M) を0 ℃に窒素雰囲気下冷却し、イソブチルクロロホルメート (1.5 equiv.)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、ビアリールアミン、2 (1.0 equiv.)で処理し、2時間かけて徐々に室温に戻した。出発物質の消費後、DCMおよび飽和 NaHCO3間で分離した。有機相を取り出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して所望の生成物を得た。
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 1)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.87 (s、1H)、9.03 - 9.04 (m、1H)、8.66 - 8.67 (m、1H)、8.44 - 8.46 (m、1H)、8.11 - 8.13 (m、1H)、8.00 - 8.02 (m、1H)、7.87 - 7.91 (m、1H)、7.35 - 7.38 (m、1H)、4.60 (s、2H)、3.42 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.84 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 95.85%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 40)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.45 (s、1H)、9.13 - 9.14 (m、1H)、8.33 - 8.37 (m、2H)、8.27 - 8.29 (m、1H)、7.41 - 7.43 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.35 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.55 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 98.68%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 41)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.47 (s、1H)、9.07 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.53 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.37-8.29 (m、3H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J=5.6 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 98.35%。
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 42)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.46 (s、1H)、8.36-8.28 (m、2H)、7.98-7.92 (m、2H)、7.62-7.56 (m、1H)、7.36-7.32 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。
LC-MS:m/z 396 [M + H+]、純度 98.66%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 43)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.45 (s、1H)、9.27 (s、1H)、8.68 - 8.70 (m、1H)、8.46 - 8.49 (m、1H)、8.31 - 8.38 (m、2H)、7.55 - 7.58 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.35 - 2.40 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.66 - 0.77 (m、4H)。
LC-MS:m/z 405 [M + H+]、純度 97.33%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 45)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.56 (br s、1H)、9.46 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.77-8.75 (m、1H)、8.45-8.40 (m、2H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.68 (s、2H)、3.37-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 447 [M + H+]、純度 97.81%。
N-(6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 46)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.47 (s、1H)、8.94 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.71-8.66 (m、1H)、8.38-8.31 (m、2H)、7.38-7.36 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。
LC-MS:m/z 397 [M + H+]、純度 98.57%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 48)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.52 (br s、1H)、9.58 (d、J = 2.0 Hz、1H)、9.10 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.83 (s、1H)、8.51-8.48 (m、1H)、8.42-8.39 (m、1H)、4.68 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)
LC-MS:m/z 447 [M + H+]、純度 98.04%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 49)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.51 (br s、1H)、8.40-8.33 (m、4H)、7.92-7.89 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)
LC-MS:m/z 446 [M + H+]、純度 98.25%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 50)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.50 (br s、1H)、8.45-8.38 (m、4H)、7.88-7.86 (m、1H)、7.81-7.77 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 446 [M + H+]、純度 97.15%。
N-(3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 63)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.96 (s、1H)、8.965-8.96 (d、J =2 Hz、1H)、8.76-8.75 (d、J = 2Hz、1H)、8.60-8.59 (d、J = 3.6 Hz、1H)、8.21-8.09 (m、4H)、7.54-7.51 (m、1H)、7.30-7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.23 (s、2H)、3.0 (s、3H)。
LC-MS:m/z 390.0 [M+H+]、純度 94.26%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 69)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.46 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.66 - 8.71 (m、1H)、8.32 - 8.38 (m、2H)、7.36 - 7.39 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.35 - 2.39 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.72 - 0.77 (m、2H)、0.65 - 0.68 (m、2H)。
LC-MS:m/z 423 [M + H+]、純度 98.25%。
(S)-N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 116)。
2の異性体をキラル精製により分離して、ピーク1 (化合物 116)およびピーク2 (化合物 117) を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.27 (s、1H)、9.22-9.21 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.88-8.87 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.39-8.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 8.18-8.15 (d、J1 = 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.04-8.02 (d、J = 8 Hz、1H)、7.50-7.47 (m、1H)、5.72-5.70 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.18 (m、2H)、1.83-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 391.95 (M+H)、純度 99.60%。ee:254 nmにて 98.9%。
(R)-N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 117)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.27 (s、1H)、9.22-9.21 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.88-8.87 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.39-8.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 8.18-8.15 (d、J1 = 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.04-8.02 (d、J = 8 Hz、1H)、7.50-7.47 (m、1H)、5.72-5.70 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.18 (m。2H)、1.83-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 392.09 (M+H)、純度 99.38%。ee:254 nmにて 94.50%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 123)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.69 (s、1H)、9.22 (s、1H)、8.60-8.59 (d、J = 4 Hz、1H)、8.40-7.38 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.96-7.94 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.89-7.87 (d、J = 8 Hz、1H)、 7.51-7.48 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.36-3.29 (m、2H)、2.52 (s、3H)、2.49-2.39 (m、1H)、2.19-2.16 (t、J = 6.4 Hz、 2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.79-0.66 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418.14 (M+H)、純度 99.62%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(3-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 133)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.37 (s、1H)、8.73 (s、1H)、8.65-8.645 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-8.58 (m、1H)、8.03 (s、1H)、7.96-7.94 (m、1H)、7.49-7.46 (m。1H)、4.55 (s、2H)、3.34-3.31 (t、J = 4.8 Hz、2H)、2.39-2.36 (m、1H)、2.34 (s、3H)、1.85-1.82 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.76-0.73 (m、2H)、0.69-0.66 (m、2H)。
LC-MS:m/z 418.14 (M+H)、純度 99.08%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 135)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):8.758-8.752 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.54-8.49 (m、1H)、8.26-8.18 (m、3H)、7.90-7.88(d、J = 7.6 Hz、1H),7.34-7.26 (m、1H)、4.41 (s、2H)、3.48-3.45 (t、 J = 5.6 Hz、2H)、2.49-2.44 (m、1H)、2.36-2.33 (t、J = 6 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.93-0.84 (m、4H)。
LC-MS:m/z 421.90 (M+H)、純度 97.36%。
N-(6-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 137)。
1H NMR (400 MHz、CD3OD):9.16 (s、1H)、8.67-8.63 (m、1H)、8.56-8.55 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.44-8.42(d、J = 8 Hz、1H)、7.88-7.86 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.55-7.52 (m、1H)、4.79 (s、2H)、3.34-3.33 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.41-2.36 (m、1H)、2.30-2.27 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.91-0.74 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422.18 (M+H)、純度 95.03%。
N-(5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 139)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.80 (s、1H)、8.85(s、1H)、8.79-8.78 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.25-8.22 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、8.16-8.13 (m、2H)、 5.73-5.68 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.32-3.31 (m、2H)、2.76 (s、3H)、2.22-2.14 (m、2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 410.12 (M+H)、純度 99.41%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 140)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):9.75 (s、1H)、9.23 (s、1H)、8.63 (s、1H)、8.61-8.60 (m、1H)、8.41-8.39 (d、J = 8 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.51-7.48 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.34-3.32 (m、2H)、2.41-2.37 (m、1H)、2.31 (s、3H)、2.19-2.16 (t、J = 6 Hz、2H)、1.84 (m、2H)、0.80-0.75 (m、2H)、0.70-0.68 (m、2H)。
LC-MS:m/z 418.14 (M+H)、純度 96.62%。
N-(5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 143)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.87 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.80-8.79 (d、J = 2 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.25-8.22 (m、1H),8.17-8.11 (m、2H)、4.61 (s、2H)、 3.36-3.32 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
LC-MS:m/z 396.11 (M+H)、純度 98.40 %。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 144)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.46 (s、1H)、8.83-8.82 (d、J = 2 Hz、2H)、8.31-8.30 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.18-8.15 (m、1H)、8.07-8.05 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.94-7.93 (m、1H)、4.56 (s、2H)、 3.91 (s、3H)、3.35-3.32 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.39-2.36 (m、1H)、2.20-2.18 (t、J = 6 Hz、2H)、1.85-1.83 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.69-0.66 (m、2H)。
LC-MS:m/z 434.17 (M+H)、純度 97.21%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 145)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.39 (s、1H)、8.82-8.81 (d、J = 2 Hz、1H)、8.786-8.780 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.34-8.31(dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、8.11-8.09 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.93-7.91 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 6.92-6.89 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.55 (s、2H)、3.90 (s、3H)、3.34-3.31 (m、2H)、2.40-2.35 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.76-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 434.13 (M+H)、純度 98.82%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メトキシ-3,3'-ビピリジン-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 147)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.82 (s、1H)、8.76-8.75 (d、J = 2 Hz、1H)、8.538-8.534 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.30-8.29 (d、J = 3.6 Hz 1H)、8.22-8.19 (m、1H)、8.12-8.10 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 7.70 (s、1H)、4.59 (s、2H)、 3.91 (s、3H)、3.31-3.29 (m、2H)、2.39-2.37 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 434.13 (M+H+)、純度 96.03%。
アミドカップリング手法 B:
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸、1 (1.0 equiv.)および無水 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (1.5 equiv.)、の無水 N,N-ジメチルホルムアミド溶液(DMF) (0.1 M)をN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロライド (EDC)(1.5 equiv.)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (HOBt) (1.5 equiv.)およびビアリールアミン、2 (1.1 equiv.)で処理した。混合物を18時間、室温、窒素雰囲気下で撹拌し、DCMおよび水間で分離した。有機相を取り出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して所望の生成物を得た。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 2)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):7.90 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.83 (d、J = 3.6 Hz、2H)、7.69 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.55 (d、J = 3.6 Hz、2H)、4.60 (s、2H)、4.55 (bs、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 383 [M + H+]、純度 95.50%。
アミドカップリング手法 C:
ビアリールアミン、2 (1 equiv.)および2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸、1 (1.1 equiv.) のピリジン溶液(0.1 M) を窒素雰囲気下、0 ℃に冷却し、POCl3 (3 equiv.)で処理した。反応混合物を45分間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 3)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.47 - 8.49 (m、1H)、8.10 - 8.13 (m、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.49 - 7.55 (m、3H)、4.70 (s、2H)、4.55 (s、1H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 96.77%。
N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 4)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.46 - 8.48 (m、1H)、8.09 - 8.11 (m、1H)、8.05 - 8.08 (m、2H)、7.24 - 7.29 (m、2H)、4.70 (s、2H)、4.55 (s、1H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 396 [M + H+]、純度 98.38%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 5)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.77 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.09 (bs、2H)、7.69 - 7.71 (m、2H)、7.46 - 7.49 (m、2H)、7.36 - 7.40 (m、1H)、4.60 (s、2H)、3.42 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.84 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 377 [M + H+]、純度 98.85%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 6)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.88 - 8.89 (m、1H)、8.27 - 8.29 (m、1H)、8.18 - 8.20 (m、1H)、7.89 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.63 (d、J = 3.2 Hz、1H)、4.64 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 384 [M + H+]、純度 98.65%。
N-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 7)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.53 - 8.54 (m、1H)、8.11 - 8.14 (m、1H)、7.98 - 8.01 (m、1H)、7.63 - 7.66 (m、2H)、7.18 - 7.22 (m、2H)、 4.64 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 395 [M + H+]、純度 98.05%。
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 8)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.83 - 8.84 (m、1H)、8.62 - 8.63 (m、1H)、8.55 - 8.56 (m、1H)、8.19 - 8.21 (m、1H)、8.08 - 8.14 (m、2H)、7.53 - 7.56 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 98.39%。
N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 10)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.14 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.55 - 8.57 (m、1H)、8.39 - 8.42 (m、1H)、8.21 - 8.24 (m、1H)、7.92 - 7.94 (m、1H)、7.52 - 7.56 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 97.32%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 12)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.37 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.42 - 7.52 (m、3H)、4.67 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.33 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 99.58%。
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 14)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.83 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.54 - 8.56 (m、1H)、8.19 - 8.21 (m、1H)、8.08 - 8.14 (m、2H)、7.53 - 7.56 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 404 [M + H+]、純度 98.50%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 15)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.83 (s、1H)、8.21 - 8.24 (m、1H)、8.10 - 8.12 (m、1H)、7.70 (s、1H)、4.62 (s、2H)、3.38 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.77 - 0.81 (m、4H)。
LC-MS:m/z 424 [M + H+]、純度 98.63%。
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 16)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.89 - 8.90 (m、1H)、8.62 - 8.64 (m、1H)、8.33 - 8.36 (m、1H)、8.17 - 8.19 (m、1H)、7.87 - 7.93 (m、2H)、7.36 - 7.39 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.30 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 404 [M + H+]、純度 98.81%。
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 18)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):7.83 (brs、1H)、7.72 - 7.75 (m、1H)、7.47 - 7.48 (m、2H)、6.74 (s、1H)、5.83 (q、J = 7.2 Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.27 - 2.32 (m、2H)、1.90 - 1.93 (m、2H)、1.52 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 415 [M + H+]、純度 98.63%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピラジン-2-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 19)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.38 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.44 - 7.52 (m、3H)、5.83 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.43 - 3.48 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.23 - 2.38 (m、2H)、1.89 - 1.97 (m、2H)、1.55 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 392 [M + H+]、純度 98.60%。
N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 20)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.13 - 9.14 (m、1H)、8.86 - 8.87 (m、1H)、8.55 - 8.57 (m、1H)、8.39 - 8.42 (m、1H)、8.22 - 8.25 (m、1H)、7.91 - 7.94 (m、1H)、7.52 - 7.56 (m、1H)、5.82 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.41 - 3.44 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.25 - 2.37 (m、2H)、1.89 - 1.94 (m、2H)、1.53 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 392 [M + H+]、純度 98.21%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 21)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.15 (brs、1H)、9.35 (s、1H)、9.26 - 9.27 (m、1H)、9.09 - 9.10 (m、1H)、8.64 - 8.65 (m、1H)、8.42 - 8.45 (m、1H)、7.52 - 7.55 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 379 [M + H+]、純度 98.20%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 22)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.38 (s、1H)、9.16 (s、1H)、8.70 (d、J = 6.4 Hz、2H)、8.70 (d、J = 6.4 Hz、2H)、8.06 (d、J = 6.4 Hz、2H)、4.65 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 379 [M + H+]、純度 97.74%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 23)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.45 (s、1H)、9.20 (s、1H)、8.92 (s、1H)、8.59 - 8.61 (m、1H)、8.47 - 8.50 (m、1H)、7.55 - 7.59 (m、1H)、5.83 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.44 - 3.48 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.23 - 2.36 (m、2H)、1.90 - 1.97 (m、2H)、1.56 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 98.93%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 24)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.46 (s、1H)、9.08 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.25 - 8.28 (m、1H)、8.12 - 8.15 (m、1H)、7.96 - 7.99 (m、1H)、7.33 - 7.35 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 96.99%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 25)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.47 (brs、1H)、9.27 (s、1H)、8.68 - 8.70 (m、1H)、8.46 - 8.49 (m、1H)、8.31 - 8.38 (m、2H)、7.55 - 7.59 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 379 [M + H+]、純度 96.37%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 26)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.43 (s、1H)、9.19 - 9.20 (m、1H)、8.92 (s、1H)、8.59 - 8.61 (m、1H)、8.46 - 8.49 (m、1H)、7.56 - 7.59 (m、1H)、4.66 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.41 (m、1H)、2.30 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.79 - 0.82 (m、2H)、0.73 - 0.77 (m、2H)。
LC-MS:m/z 405 [M + H+]、純度 96.05%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(o-トリル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 27)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.48 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.78 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.30 - 7.40 (m、4H)、4.70 (s、2H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 96.06%。
N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 28)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):10.06 (s、1H)、8.48 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.06 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.89-7.87 (m、1H)、7.46-7.42 (m、1H)、7.10 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、1H) 4.78 (s、2H)、3.87 (s、3H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.93 (s、3H)、2.38 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.97 (t、J = 5.6 Hz、2H)
LC-MS:m/z 408 [M + H+]、純度 95.60%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(m-トリル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 29)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.45 - 8.47 (m、1H)、8.09 - 8.11 (m、1H)、7.83 (bs、1H)、7.77 - 7.79 (m、1H)、7.39 - 7.43 (m、1H)、7.32 - 7.33 (m、1H)、4.70 (s、2H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.44 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 96.42%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(p-トリル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 30)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.44 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.09 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.90 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.0 Hz、2H)、4.69 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.41 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 96.81%。
N-(6-(4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 31)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.34 (s、1H)、8.29-8.27 (m、1H)、8.18-8.15 (m、1H)、8.06 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.09 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.65 (s、2H)、3.83 (s、3H)、3.36-3.33 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.87-1.83 (m、2H)
LC-MS:m/z 408 [M + H+]、純度 97.22%。
N-(6-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 32)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.40 (s、1H)、8.33-8.31 (m、1H)、8.25-8.23 (m、1H)、7.68-7.66 (m、2H)、7.45 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.08-7.05 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.85 (s、3H)、3.36-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)
LC-MS:m/z 408 [M + H+]、純度 97.23%。
2-(6-イソプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 33)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.49 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.12 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.49 - 7.55 (m、3H)、4.69 (s、2H)、4.21 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.40 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.30 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.97 (q、J = 6.0 Hz、2H)、1.32 (d、J = 6.8 Hz、6H)。
LC-MS:m/z 407 [M + H+]、純度 98.67%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 34)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.86 - 8.87 (m、1H)、8,30 - 8.33 (m、1H)、8.14 - 8.16 (m、1H)、7.76 - 7.80 (m、1H)、7.63 - 7.65 (m、1H)、7.24 - 7.26 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.59 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 392 [M + H+]、純度 96.66%。
N-(6-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 35)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.12 (s、1H)、9.33 (s、1H)、9.13 (d、J = 2.4 Hz、1H)、9.05 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.34-8.31 (m、1H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.64 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.53 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 95.59%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピリミジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 36)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.91 (s、1H)、8.99 (s、2H)、7.78-7.76 (m、2H)、7.53-7.50 (m、2H)、7.45-7.42 (m、1H)、4.79 (s、2H)、2.76 (s、3H)、2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.84 (t、J = 5.2 Hz、2H)
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 97.25%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 37)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.43 (s、1H)、8.79 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.13-8.10 (m、1H)、8.04-8.02 (m、2H)、7.94-7.92 (m、1H)、7.48-7.45 (m、2H)、7.41-7.37 (m、1H)、4.58 (s、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)
LC-MS:m/z 377 [M + H+]、純度 97.41%。
2-(6-シクロブチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 38)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.49 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.12 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.00 - 8.03 (m、2H)、7.49 - 7.55 (m、3H)、4.69 (s、2H)、4.41 - 4.50 (m、1H)、3.40 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.70 - 2.81 (m、2H)、2.30 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.09 - 2.15 (m、2H)、1.97 (q、J = 6.0 Hz、2H)、1.65 - 1.79 (m、2H)。
LC-MS:m/z 418 [M + H+]、純度 97.40%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 39)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.80 (s、1H)、8.79 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.08 - 8.15 (m、2H)、8.00 - 8.03 (m、1H)、7.34 - 7.36 (m、1H)、4,60 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.33 (s、3H)、2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.84 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 392 [M + H+]、純度 95.03%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 44)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):8.99 (bs、1H)、8.81 - 8.82 (m、1H)、8.27 - 8.29 (m、1H)、8.18 - 8.21 (m、1H)、7.87 -7.89 (m、1H)、7.39 - 7.41 (m ,1H)、4.60 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418 [M + H+]、純度 97.43%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 47)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.34 (s、1H)、9.17-9.15 (m、1H)、8.19-8.12 (m、3H)、7.77-7.72 (m、3H)、4.57 (s、2H)、3.36-3.33 (m、2H)、2.78 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 97.86%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 52)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.50 (br s、1H)、9.18 (t、J = 2.4 Hz、1H)、 8.71 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.42-8.38 (m、3H)、4.65 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.75-0.72 (m、2H)、0.67-0.66 (m、2H)。
LC-MS:m/z 423 [M + H+]、純度 95.22%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 57)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.43 (s、1H)、8.34 - 8.36 (m、1H)、8.23 - 8.29 (m、3H)、7.52 - 7.54 (m、2H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.34 - 2.40 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.72 - 0.77 (m、2H)、0.66 - 0.68 (m、2H)。
LC-MS:m/z 488 [M + H+]、純度 96.93%。
N-(6-(5-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 58)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.51 (br s、1H)、9.25 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.76 (d、J = 2.4 Hz、1H), 8.60 (t、J = 2.4 Hz、1H)、8.42-8.36 (m、2H)、4.65 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.19 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.77-0.72 (m、2H)、0.67-0.64 (m、2H)。
LC-MS:m/z 439 [M + H+]、純度 97.76%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 60)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ(ppm):9.21 - 9.22 (m、1H)、8.65 - 8.67 (m、1H)、8.53 - 8.55 (m、1H)、8.47 - 8.50 (m、1H)、8.20 - 8.23 (m、1H)、7.59 - 7.62 (m、1H)、5.85 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.45 - 3.47 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.23 - 2.38 (m、2H)、1.88 - 2.00 (m、2H)、1.57 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 393 [M + H+]、純度 92.47%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 62)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.36 (br s、1H)、8.80 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.69-8.68 (m、1H)、8.27 (s、1H)、8.06-8.04 (m、1H)、7.57-7.54 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.39-2.32 (m、4H)、2.18 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.71-0.65 (m、2H)。LC-MS:m/z 419 [M + H+]、純度 96.01%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピラジン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 65)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.93 (br s、1H)、9.30 (d、J = 1.2 Hz、1H)、9.10 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.72-8.71 (m、1H)、8.62 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53-8.50 (m、1H)、8.16 (d、J = 8.8 Hz、1H)、4.60 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.18 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.75-0.72 (m、2H)、0.68-0.65 (m、2H)
LC-MS:m/z 405 [M + H+]、純度 96.75%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピラジン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 66)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.95 (br s、1H)、9.30 (d、J = 0.9 Hz、1H)、9.10 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.72-8.71 (m、1H)、8.62 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53-8.50 (m、1H)、8.16 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.62 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
LC-MS:m/z 379 [M + H+]、純度 95.59%。
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 67)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.18 (s、1H)、7.67-7.61 (m、6H)、7.44 (t、J = 7.2 Hz、2H)、7.32 (t、J = 7.2 Hz、2H)、4.52 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.35 (m、1H)、2.18 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.78-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 402 [M + H+]、純度 98.05%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(3,5'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 68)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.39 (s、1H)、8.63 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.52 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.43 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.02 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.576 (s、1H)、4.55 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.33 (m、7H)、2.19 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
LC-MS:m/z 432 [M + H+]、純度 97.05%.
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 70)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.19 (s、1H)、7.61 - 7.67 (m、6H)、7.42 - 7.45 (m、2H)、7.30 - 7.34 (m、1H)、4,54 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 376 [M + H+]、純度 96.59%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 71)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.55 (s、1H)、8.74 - 8.75 (m、2H)、8.36 - 8.41 (m、2H)、8.08 - 8.10 (m、2H)、4,68 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 379 [M + H+]、純度 95.91%。
N-(6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 72)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.52 (s、1H)、9.18 - 9.19 (m、1H)、8.71 - 8.72 (m、1H)、8.39 - 8.42 (m、3H)、4,68 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:397 m/z [M + H+]、純度 96.15%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 73)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.39 (s、1H)、9.18 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.80 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.20 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.04-8.02 (m、1H)、7.75 (d、J = 8.8 Hz、2H)、 4.56 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 98.60%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 74)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.35 (s、1H)、8.85 (d、J = 5.2 Hz、2H)、8.34 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.72 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.38 (d、J = 4.8 Hz、1H)、4.56 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 95.40%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 75)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.30 (s、1H)、9.14-9.12 (m、3H)、7.80-7.72 (m、4H)、4.56 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 96.33%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 76)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.26 (s、1H)、8.62 (d、J = 4.4 Hz、1H), 8.05 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.92-7.90 (m、1H)、7.86-7.82 (m、1H)、7.69 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.31 -7.28 (m、4H)、4.55 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 377 [M + H+]、純度 97.71%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 77)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.25 (s、1H)、8.87 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.53-8.52 (m、1H)、8.06-8.03 (m、1H)、7.70 (s、4H)、7.47-7.44 (m、1H)、4.55 (s、2H)、3.35-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 377 [M + H+]、純度 97.57%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミドの合成、(化合物 78)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.48 (brs、1H)、7.63 - 7.65 (m、2H)、7.42 - 7.52 (m、5H)、7.32 - 7.35 (m、1H)、4,57 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.78 (s、3H)、2.28 (s、3H)、2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 390 [M + H+]、純度 99.13%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 79)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.30 (s、1H)、8.59 (d、J = 6.0 Hz、1H)、7.81-7.78 (m、2H)、7.73-7.67 (m、4H)、4.55 (s、2H)、3.35-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 377 [M + H+]、純度 98.06%。
N-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 80)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.41 (s、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、7.53-7.44 (m、5H)、7.39-7.35 (m、2H)、4.55 (s、2H)、3.35-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.82 (m、2H)。
LC-MS:m/z 394 [M + H+]、純度 96.95%。
N-(3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 81)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.38 (s、1H)、8.06 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.69-7.67 (m、2H)、7.44 (t、J = 7.6 Hz、2H)、7.36-7.30 (m、2H)、7.22-7.19 (m、1H)、4.59 (s、2H)、3.95 (s、3H)、3.29-3.27 (s、2H)、2.77 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
LC-MS:m/z 406 [M + H+]、純度 96.93%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミドの合成、(化合物 82)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.11 (s、1H)、7.54 (s、1H)、7.40 - 7.44 (m、3H)、7.29 - 7.35 (m、3H)、7.12 - 7.14 (m、1H)、4,53 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.20 (s、3H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 390 [M + H+]、純度 97.53%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 85)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):8.71 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.49 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.41 (s、1H)、8.28 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.91-7.88 (m、1H)、7.81 (d、J = 6.4 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.65 (s、3H)、2.47-2.41 (m、1H)、2.37 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.91-0.80 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418 [M + H+]、純度 98.02%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 86)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):9.68 (s、1H)、9.11 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.58 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.33 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.91 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.69 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、2.46-2.41 (m、1H)、2.37 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.02-1.96 (m、2H)、0.88-0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 419 [M + H+]、純度 96.91%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 87)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.54 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.84 - 8.85 (m、1H)、8.60 (s、1H)、8.27 - 8.30 (m、1H)、8.17 - 8.20 (m、1H)、8.10 - 8.12 (m、1H)、4.57 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.34 - 2.40 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.84 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.73 - 0.78 (m、2H)、0.64 - 0.69 (m、2H)。
LC-MS:m/z 422 [M + H+]、純度 98.01%。
N-([3,4'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 88)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):8.69 (d、J = 6.0 Hz、2H)、8.58-8.57 (m、1H)、8.41 (s、1H)、8.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.98-7.95 (m、1H)、7.48-7.47 (m、2H)、4.53 (s、2H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.94 (s、3H)、2.38 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.02-1.96 (m、2H)。
LC-MS:m/z 378 [M + H+]、純度 97.34%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 89)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):9.24 (s、1H)、8.94 (s、2H)、8.52 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.40-8.33 (m、2H)、7.94-7.91 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
LC-MS:m/z 405 [M + H+]、純度 97.02%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 90)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ(ppm):9.19 (s、1H)、8.93 (s、2H)、8.12 (s、1H)、7.71-7.68 (m、2H)、7.57-7.55 (m、2H)、4.40 (s、2H)、3.46 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.49-2.43 (m、1H)、2.34 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.94-0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 404 [M + H+]、純度 97.97%。
N-(2-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 99)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ7.44 - 7.48 (m、3H)、7.32 - 7.36 (m、2H)、7.21 - 7.27 (m、2H)、7.09 - 7.12 (m、1H)、4.60 (s、2H)、4.56 (bs、1H)、3.78 (s、3H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 406 (M+H+)、純度 97.22%。
N-(5'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 100)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ9.03 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.48 - 8.49 (m、1H)、8.21 - 8.25 (m、2H)、7.96 - 7.98 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.34 (s、3H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 396 (M+H+)、純度 96.89%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 101)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.24 (s、1H)、8.94 (s、2H)、8.52 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.44 (s、1H)、8.34 (d、J=8.8 Hz、1H)、7.94-7.91 (m、1H)、4.53 (s、2H)、3.42 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.95 (s、3H)、2.39 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.02-1.96 (m、2H)。
LC-MS:m/z 379 [M+H+]、純度 96.17%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 102)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.30 (s、2H)、9.23 (s、1H)、8.70 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.34-8.31 (m、2H)、7.75 (d、J=8.8 Hz、1H)、4.41 (s、2H)、3.47 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.49-2.44 (m、1H)、2.35 (t、J=6.4 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.94-0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 405 [M+H+]、純度 95.90%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 103)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.30 (s、2H)、9.23 (s、1H)、8.70 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.33-8.31 (m、2H)、7.75 (d、J=8.8 Hz、1H)、4.43 (s、2H)、3.48 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.97 (s、3H)、2.37 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.00-1.94 (m、2H)。
LC-MS:m/z 379 [M+H+]、純度 97.77%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 104)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.50 (s、1H)、8.35-8.23 (m、3H)、7.94-7.84 (m、2H)、7.33-7.29 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422 [M+H+]、純度 96.21%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 105)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.47-8.28 (m、4H)、7.97-7.92 (m、1H)、7.88-7.86 (m、1H)、7.06-7.03 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.91-0.80 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422 [M+H+]、純度 96.14%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 106)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.65-8.64 (m、1H)、8.52-8.49 (m、2H)、8.39 (s、1H)、8.31 (d、J=8.4 Hz、1H)、7.93-7.90 (m、1H)、7.59-7.55 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422 [M+H+]、純度 96.31%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 107)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.82-8.81 (m、1H)、8.68-8.66 (m、1H)、8.41 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.85-7.82 (m、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、7.44-7.40 (m、1H)、4.85 (s、2H)、3.42 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.45-2.40 (m、1H)、2.35 (t、J=6.0 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.87-0.81 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422 [M+H+]、純度 96.57%。
N-(6'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 108)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.78 - 8.82 (m、2H)、8.49 - 8.54 (m、1H)、8.19 - 8.22 (m、1H)、7.88 - 7.90 (m、1H)、7.16 - 7.18 (m、1H)、4.62 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 396 (M+H+)、純度 97.21%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 109)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.19 (s、1H)、8.65-8.63 (m、1H)、8.50 (s、1H)、8.44-8.43 (m、1H)、8.27-8.24 (m、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、4.40 (s、2H)、3.46 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.49-2.44 (m、1H)、2.35 (t、J=6.0 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.94-0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422 [M+H+]、純度 98.16%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 110)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.55-8.53 (m、1H)、8.36 (s、1H)、8.27-8.26 (m、2H)、7.71-7.68 (m、1H)、7.51-7.49 (m、1H)、7.23-7.20 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.51 (s、3H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418 [M+H+]、純度 96.76%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 111)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.49-8.48 (m、1H)、8.42 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.28-8.26 (m、2H)、7.71-7.68 (m、1H)、7.22-7.21 (m、1H)、7.23-7.20 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、1.56 (s、3H)、0.91-0.81 (m、4H)
LC-MS:m/z 418 [M+H+]、純度 99.28%。
N-(6'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 112)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.55 (bs、2H)、7.99 - 8.01 (m、1H)、7.86 - 7.89 (m、1H)、7.63 - 7.65 (m、1H)、7.52 - 7.55 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.42 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 392 (M+H+)、純度 98.62%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 113)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.86 (bs、1H)、8.55 - 8.58 (m、2H)、8.14 - 8.17 (m、1H)、8.04 - 8.05 (m、1H)、7.54 - 7.57 (m、1H)、4.69 (s、2H)、3.43 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.36 (s、3H)、2.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 392 (M+H+)、純度 96.35%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 114)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.57 - 8.59 (m、1H)、8.55 (s、1H)、8.14 (s、1H)、8.07 (bs、1H)、7.87 - 7.90 (m、1H)、7.53 - 7.56 (m、1H)、4.64 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.31 (s、3H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
LC-MS:m/z 392 (M+H+)、純度 96.96%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 115)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.97 (s、1H)、8.69 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.49 (s、1H)、8.29-8.26 (m、2H)、8.13 (s、1H)、7.76 (d、J=8.8 Hz、1H)、4.44 (s、2H)、3.49 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.51-2.46 (m、1H)、2.44 (s、3H)、2.37 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、1.56 (s、3H)、0.96-0.84 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418 [M+H+]、純度 98.20%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 120)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.65-8.63 (m、1H)、8.58 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.28 (s、1H)、8.15 (s、1H)、8.11 (s、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.39 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.41 (m、1H)、2.35 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.31 (s、3H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.90-0.80 (m、4H)
LC-MS:m/z 418 [M+H+]、純度 98.51%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 124)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.78 - 8.82 (m、2H)、8.49 - 8.54 (m、1H)、8.19 - 8.22 (m、1H)、7.88 - 7.90 (m、1H)、7.16 - 7.18 (m、1H)、4.61 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422 (M+H+)、純度 97.91%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 125)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.55 - 8.56 (m、2H)、7.99 - 8.01 (bs、1H)、7.86 - 7.89 (m、1H)、7.64 - 7.66 (m、1H)、7.52 - 7.55 (m、1H)、4.61 (s、2H)、3.38 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.42 (s、3H)、2.36 - 2.41 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418 (M+H+)、純度 96.20%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 126)。
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.85 - 8.86 (m、1H)、8.57 - 8.58 (m、1H)、8.55 - 8.56 (m、1H)、8.14 - 8.17 (m、1H)、8.05 (bs、1H)、7.54 - 7.57 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.38 - 2.42 (m、1H)、2.36 (s、3H)、2.28 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.74 - 0.83 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418 (M+H+)、純度 96.26%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 128)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.93 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.80 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.37-8.34 (m、2H)、8.31-8.29 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.63 (s、3H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 419 [M+H+]、純度 96.37%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 129)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.93 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.42-8.29 (m、4H)、4.54 (s、2H)、3.41 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.94 (s、3H)、2.63 (s、3H)、2.39 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.00-1.98 (m、2H)。
LC-MS:m/z 393 [M+H+]、純度 99.05%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メチル-2,3'-ビピリジン-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 146)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.82 (s、1H)、9.015-9.01 (d、J = 2 Hz、1H)、8.50 (s、1H)、8.43-8.40(dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.11-8.09 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.92-7.90 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 7.72-7.70 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.34-3.29 (m、2H)、2.44-2.38 (m、1H)、2.33 (s、3H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.74 (m、2H)、0.69-0.64 (m、2H)。
LC-MS:m/z 418.14 (M+H+)、純度 99.06%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 151)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.11 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.63-8.58 (m、2H)、8.04-7.95 (m、2H)、7.55-7.51 (m、1H)、4.60 (s、2H)、 3.33-3.29 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.20-2.14 (m、2H)、1.86-1.82 (m、2H)、0.75-0.71 (m、2H)、0.69-0.64 (m、2H)。
LC-MS:m/z 422.07 (M+H+)、純度 99.06%。
N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 152)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.40 (s、1H)、8.788-8.782 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.12-8.06 (m、3H)、7.93-7.91 (J = 8.8 Hz、1H)、7.30-7.26 (m、2H)、 4.57 (s、2H)、 3.34-3.33 (t、J = 4.8 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 395.07 (M+H+)、純度 98.98%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 153)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.44 (s、1H)、8.879-8.875 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.417-8.410 (d、J = 2 Hz、1H)、8.36 (s、2H)、8.03-8.02 (m、1H)、4.66 (s、2H)、 3.94 (s、3H)、3.35-3.33 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 435.10 (M+H+)、純度 98.35%。
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 154)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.43 (s、1H)、8.81-8.80 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.15-8.12 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz 1H)、8.00-7.98 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.90-7.82 (m、2H)、7.53-7.48 (m、1H)、7.24-7.19 (m、1H)、4.58 (s、2H)、 3.36-3.34 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 395.10 (M+H+)、純度 97.37%。
N-(4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 155)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.12 (s、1H)、8.79 (s、1H)、8.63-8.58 (m、2H)、8.03-7.95 (m、2H)、7.55-7.51 (m、1H)、4.62 (s、2H)、 3.35-3.32 (m、2H)、2.77 (s、3H)、 2.23-2.20 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
LC-MS:m/z 396.08 (M+H+)、純度 98.79%。
方法 D:
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸、1 (1.0 equiv.) の撹拌 DCM 溶液(0.05 M)を HATU (1.2 equiv.)、 TEA (2.0 equiv.)およびビアリールアミン、2 (1.0 equiv.)で処理し、室温で 16時間撹拌した。終了後、水を反応混合物に加え、DCMで抽出した。合わせたDCM層をNa2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
N-(2,3'-ビピリジン-6'-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 9)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.84 (s、1H)、9.05 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.67 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.45 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、8.12 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.01 (d、J = 8 Hz、1H)、7.89 (t、J = 6.4 Hz、1H)、7.38-7.35 (m、1H)、4.95 (s、2H)、3.29 (m、2H)、2.50-2.35 (m、1H)、2.20-2.17 (m、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.77-0.70 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
LC-MS:404.07 [M+H+]、純度 97.02%。
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 11)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.82 (s、1H)、8.95 (d、J = 2 Hz、1H)、8.74 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-8.58 (m、1H)、8.20-8.13 (m、3H)、 7.52-7.49 (m、1H)、5.72 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.35-3.30 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m。2H)、2.07 (m、2H)、1.46 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 392.20 [M+H+]、純度 96.00%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 13)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.41 (s、1H)、8.35 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.24 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.10 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.56-7.49 (m、3H)、5.77 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.80 (s、3H)、2.33-2.15 (m。2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.49 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 391.54 [M+H+]、純度 95.88%。
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 17)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.78 (s、1H)、9.04 (s、1H)、8.67 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.46 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.15 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.01 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.89 (t、J = 6.8 Hz、1H)、7.37 (t、J = 4.8 Hz、1H)、5.72 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.37 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.25-214 (m、2H)、1.82-1.80 (m、2H)、1.46 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 392.20 [M+H+]、純度 99.81%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 51)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.46 (s、1H)、8.39-8.32 (m、3H)、7.90 (d、J = 7.6 Hz、2H)、 4.66 (s、2H)、3.37-3.35 (m、2H)、2.39-2.37 (m、1H)、2.18 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.84 (m、2H)、0.75-0.73 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
LC-MS:m/z 472.0 [M+H+]、純度 89.12%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 53)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s、1H)、9.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.53(s,1H)、8.37-8.29 (m、3H)、4.65 (s、2H)、3.34-3.33 (m、2H)、2.39-2.35 (m、4H)、2.18 (t、J = 6.1 Hz、2H)、1.83 (t、J = 5.2 Hz、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 472.31 [M+H+]、純度 98.02%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 54)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.53 (s、1H)、9.58 (s,1H)、9.10 (s,1H),8.83(s,1H)、8.51-8.39 (m、2H)、4.66 (s、2H)、3.34-3.24 (m、2H)、2.37-2.32 (m、1H)、2.19 (t、J = 6.1 Hz、2H)、1.83 (t、J = 5.3 Hz、2H)、0.75-0.67 (m、4H)。
LC-MS:m/z 473.39 [M+H+]、純度 96.44%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 55)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s、1H)、8.45-8.36 (m、4H)、7.87 (d、J = 8 Hz、1H)、7.79 (t、J = 7.2 Hz、1H)、4.66 (s、2H)、3.35-3.32 (m、2H)、2.39-2.35 (m、1H)、2.18 (t、J = 6 Hz、2H)、1.86-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 472.31 [M+H+]、純度 99.75%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 56)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.42 (s、1H)、8.34 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.25 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.11 (d、J = 6.8 Hz、2H)、7.56-7.48 (m、3H)、 4.69 (s、2H)、3.39-3.25 (m、2H)、2.36-2.35 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.83 (m。2H)、0.77-0.74 (m、2H)、0.68-0.66 (m、2H)。
LC-MS:m/z 39.20 [M+H+]、純度 96.00%。
N-(2,3'-ビピリジン-5-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 59)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.45 (s、1H)、9.22 (s、1H)、8.84 (d、J = 2 Hz、1H)、8.59 (d、J = 3.6 Hz、1H)、8.39-8.37 (m、1H)、8.17-8.14 (m、1H)、8.03 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.51-7.47 (m、1H)、4.57 (s、2H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.38 (t、J = 5.2 Hz、1H)、2.19 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.857-1.83 (m、2H)、0.76-0.69 (m、2H)、0.68-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 404.1 [M+H+]、純度 99.52%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 61)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.51 (s、1H)、9.44 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.70 (s、1H)、8.45-8.38 (m、1H)、7.41-7.13 (m、1H)、4.66 (s、2H)、3.35-3.29 (m、2H)、2.40-2.32 (m、1H)、2.20-2.17 (m、2H)、1.853-1.827 (m、2H)、0.77-0.69 (m、2H)、0.68-0.65 (m、2H)。
LC-MS:m/z 455.32 [M+H+]、純度 98.68%。
2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 64)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.61 (s、1H)、9.27 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.46-8.43 (m、1H)、8.34-8.33 (m,2H)、8.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 7.58 (m、1H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.29 (s、2H)、3.0 (s、3H)。
LC-MS:m/z 391.0 [M+H+]、純度 95.80%。
N-(3-フルオロビフェニル-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 83)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.0 (s、1H)、8.02-7.98 (t、J = 8.4 Hz、1H)、7.69-7.68 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.62-7.58 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 10.4 Hz、1H)、7.50-7.45 (m、3H)、7.38-7.34 (t、J = 7.2 Hz、1H)、4.60 (s、2H)、3.34-3.29 (m、2H)、2.78 (s、3H)、2.22-2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
LC-MS:m/z 394.12 (M+H+)、純度 99.93%。
N-(6-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 84)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.45 (s、1H)、8.37-8.34 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.04-8.02 (m、1H)、7.97-7.94 (m、1H)、7.57-7.55 (m、1H)、7.41-7.37 (m、2H)、 4.67 (s、2H)、3.36-3.34 (t、J = 4.8 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 396.10 (M+H+)、純度 96.25%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 91)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.81 (s、1H)、8.74-8.72 (d、J = 8.4 Hz、2H)、8.42 (s、1H)、8.17-8.12 (m、2H)、7.97 (s、1H)、4.59 (s、2H)、 3.29-3.27 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.33-2.32 (m、1H)、2.21-2.18 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.76-0.74 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
LC-MS:m/z 418.41 (M+H+)、純度 97.41%。
(S)-N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 92)。
2の異性体をキラル精製により分離し、ピーク1 (化合物 92)およびピーク 2 (化合物 93)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.82 (s、1H)、8.95-8.94 (d、J = 2 Hz、1H)、8.74-8.73 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-=8.58 (m、1H)、8.20-8.13 (m、3H)、 7.52-7.49 (m、1H)、5.74-5.70 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.35-3.30 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m。2H)、2.07 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.05%。 ee:254 nmにて 100%。
(R)-N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 93)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.82 (s、1H)、8.95-8.94 (d、J = 2 Hz、1H)、8.74-8.73 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-=8.58 (m、1H)、8.20-8.13 (m、3H)、 7.52-7.49 (m、1H)、5.74-5.70 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.35-3.30 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m。2H)、2.07 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.45%。ee:254 nmにて 98.27%。
(S)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、 (化合物 94)。
2の異性体をキラル精製により分離し、ピーク1 (化合物 94)およびピーク2 (化合物 95) を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.41 (s、1H)、8.36-8.33 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.26-8.23 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.11-8.09 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.56-7.49 (m、3H)、 5.79-5.74 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.80 (s、3H)、2.33-2.15 (m。2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.50-1.48 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.12%。ee:254 nmにて 99.94%
(R)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、 (化合物 95)
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.41 (s、1H)、8.36-8.33 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.26-8.23 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.11-8.09 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.56-7.49 (m、3H)、 5.79-5.74 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.80 (s、3H)、2.33-2.15 (m。2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.50-1.48 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.70%。ee:254 nmにて 99.90%。
N-(6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 96)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.64 (s、1H)、8.475-8.47 (d、J = 2 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、8.31-8.29 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.96-7.91 (m、1H)、7.88-7.85 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、 7.05-7.02 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.79-5.75 (m、1H)、3.38-3.33 (m、2H)、2.98 (s、3H)、2.38-2.31 (m、2H),1.93-1.89 (m、2H)、1.53-1.51 (d、J = 9.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 410.15 (M+H+)、純度 95.99%。
N-(2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 97)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.64 (s、1H)、8.49 (s、1H)、8.31-8.29 (d、J = 8.4 Hz、 1H)、8.24-8.22 (d、J = 4.8 Hz、 1H)、7.94-7.92 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.88-7.83 (m、1H)、 7.32-7.29 (m、1H)、5.79-5.74 (q、 J = 6.8 Hz、1H)、3.37-3.30 (m、2H)、2.98 (s、3H)、2.41-2.31 (m、2H),1.93-1.87 (m、2H)、1.52-1.50(d、J = 7.6 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 410.22 (M+H+)、純度 97.89%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピラジン-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 118)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.31 (s、1H)、9.21 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.56-8.55 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.12-8.10 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.75-7.73 (d、J = 8.8 Hz、2H)、 4.56 (s、2H)、3.35-3.33 (t、 J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 377.97 (M+H+)、純度 96.14%。
N-(4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 119)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.09 (s、1H)、8.79 (s、1H)、8.63-8.57 (m、2H)、8.03-7.98 (m、2H)、7.55-7.52 (m、1H)、5.71-5.68 (q、J = 7.2 Hz、1H)、 3.32-3.29 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m、2H)、1.80-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
LC-MS:m/z 410.12 (M+H+)、純度 99.36%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 121)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):8.75-8.74 (d、J = 2.8 Hz 、1H)、8.59-8.57 (d、J = 4.8 Hz、2H)、8.34-8.32 (m、1H)、7.95 (m、1H)、7.46-7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.46 (s、2H)、 3.47-3.44 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.48-2.44 (m、1H)、2.36-2.33 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.93-0.82 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418.11 (M+H+)、純度 99.07%。
N-(2,4'-ビピリジン-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 122)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.54 (s、1H)、8.86-8.86 (d、J = 2 Hz、1H)、8.67-8.65 (d、J = 5.6 Hz、2H)、8.20-8.18 (m、1H)、8.11-8.09 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.01-7.99 (d、J = 6 Hz、2H)、 4.59 (s、2H)、3.36-3.34 (t、J = 4.8 Hz、 2H)、2.77 (s、3H)、2.24-2.21 (t、J = 6 Hz、 2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 378.11 (M+H+)、純度 99.81%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 127)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ10.87 (s、1H)、9.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、 8.66 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.44-8.41 (dd、J 1= 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.12-8.09 (m、2H)、7.87-7.82(m、1H)、4.59 (s、2H)、3.41-3.26 (m、2H)、2.38-2.35 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.90-1.83 (m、2H)、0.77-0.66 (m、4H)。
LC-MS:m/z 422.11 [M+H+]、純度 98.69%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 130)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ10.80 (s、1H)、8.97 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.39-8.36 (m、2H)、8.10-8.08 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.98-7.96 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 7,51-7.48 (dd、J 1= 3.2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.88 (s、3H)、3.42-3.26 (m、2H)、2.38-2.32 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.64 (m、4H)。
LC-MS:m/z 432.1 [M+H+]、純度 97.84%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(m-トリル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 131)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ10.42 (s、1H)、8.78-8.77 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.12-8.10 (dd、J 1= 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、7.92-7.90 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.87 (s、1H)、7.82-7.80 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.36-7.32 (t、J = 7.2 Hz、1H)、7.21-7.20 (d、J = 7.2 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.36-3.26 (m、2H)、H)、2.77 (s、3H)、2.38 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 391.34 [M+H+]、純度 96.85%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 132)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.90 (s、1H)、9.15 (d、J = 1.6 Hz、1H)、9.06 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.60 (s、1H)、 8.48-8.46 (dd、J = 2.4、J = 8.8 Hz、1H)、7.15-7.13 (d、J = 8.8 Hz、2H)、 4.61 (s、2H)、3.34-3.33 (m、2H)、2.70 (s、3H)、2.54 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.82 (m、2H)。
LC-MS:m/z 393.16 (M+H+)、純度 99.40%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(2-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 134)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.44 (s、1H)、8.57-8.56 (dd、J 1= 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、1H)、8.36-8.34 (d、J = 9.2 Hz、2H)、7.88-7.86 (m、1H)、7.41-7.37 (m、1H)、4.67 (s、2H)、 3.37-3.35 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.79 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 392.90 (M+H+)、純度 97.70%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 136)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.09 (s、1H)、8.59 (s、1H)、8.53-8.52 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.37-8.34 (d、J = 9.2 Hz 1H)、7.95-7.93 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.95-7.93 (d、J = 4.8 Hz、 1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.35 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.36 (s、3H)、 2.23-2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 393.16 (M+H+)、純度 99.35%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 138)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.43 (s、1H)、8.85-8.84 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53(s、1H)、8.44-8.43 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.14-8.11 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.60-7.58 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 7.33-7.31 (d、J = 4.8 Hz、1H)、4.56 (s、2H)、3.35-3.28 (m、2H)、2.39-2.38 (m、1H)、2.36 (s、3H)、2.20-2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.85-1.83 (m、2H)、0.76-0.73 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
LC-MS:m/z 418.14 (M+H+)、純度 99.47%。
N-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 141)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.20 (s、1H)、9.36 (s、1H)、9.17-9.15 (m、2H)、8.66-8.65 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.37-8.34 (m、1H)、4.66 (s、2H)、 3.37-3.34 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.24-2.21 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 397.08 (M+H+)、純度 99.05%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 142)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):11.19 (s、1H)、9.37 (s、1H)、9.17-9.16 (d、J = 7.2 Hz、2H)、8.66-8.66 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.37-8.34 (d、J = 10.4Hz、1H)、4.64 (s、2H)、 3.34-3.33 (m、2H)、2.39-2.36 (m、1H)、2.21-2.18 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
LC-MS:m/z 423.11 (M+H+)、純度 96.44%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 148)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.82 (s、1H)、8.74-8.71 (dd、J = 1.6 Hz 、J = 9.2 Hz、2H)、8.42 (s、1H)、8.17-8.10 (m、2H)、7.98 (s、1H)、4.61 (s、2H)、3.34-3.32 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.37 (s、3H)、 2.23-2.20 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
LC-MS:m/z 392.15 (M+H+)、純度 95.68%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 149)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.46 (s、1H)、9.01 (d、J = 2 Hz、1H)、8.82 (d、J = 2.4 Hz、1H)、 8.43 (s、1H)、8.21 (s、1H)、8.16-8.13 (dd、J = 2.4 Hz、J = 8.8 Hz、1H)、8.02-8.00 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.36-3.35 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.37 (s、3H)、 2.24-2.21 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 392.08 (M+H+)、純度 98.72%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 150)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.86 (s、1H)、9.03 (d、J = 2 Hz、1H)、8.51 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.45-8.42 (dd、J = 2.4 Hz、J = 8.8 Hz、1H)、8.12 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.86 (s、1H)、7.20 (d、J = 4.8 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.32-3.28 (m、2H)、2.39-2.35 (m、5H)、2.20-2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.65 (m、4H)。
LC-MS:m/z 418.11 (M+H+)、純度 97.21%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 156)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.94 (s、1H)、9.09 (d、J = 2 Hz、1H)、8.71-8.69 (dd、J = 5.6 Hz、J = 9.2 Hz、1H)、8.52-8.49 (dd、J = 2.0 Hz、J = 8.4 Hz、1H)、8.23-8.20 (m、1H)、8.03 (d、J = 10.8 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、4.59 (s、2H)、3.33-3.30 (m、2H)、2.19-2.17 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.83-1.82 (m、2H)、0.75-0.66 (m、4H)。
LC-MS:m/z 421.80 (M+H+)、純度 95.01%。
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 157)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.89 (s、1H)、9.15 (d、J = 1.6 Hz、1H)、9.06-9.05 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.60 (s、1H)、8.49-8.46 (dd、J = 2.4 Hz、J = 8.4 Hz、1H)、8.15-8.13 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、4.59 (s、2H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.54 (s、3H)、2.20-2.17 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.64 (m、4H)。
LC-MS:m/z 419.15 (M+H+)、純度 95.49%。
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 158)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):10.38 (s、1H)、8.76 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.10-8.07 (dd、J = 2.8、J = 8.8 Hz、1H)、7.94-7.87 (m、3H)、7.28-7.26 (d、J = 8.0 Hz、2H)、 4.57 (s、2H)、3.36-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.34 (s、3H)、2.32-2.20 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
LC-MS:m/z 391.14 (M+H+)、純度 96.48%。
物質と方法
細胞株と培養条件:
HEK293-STF細胞株は、STFレポーターが導入されたヒト胎児由来腎臓細胞HEK293から修飾された。HEK293-STF3A細胞株は、Wnt3Aを発現するために、HEK293-STF細胞株からさらに修飾された。この細胞株をWnt経路の早いかまたは遅いシグナリングコンポーネントを制御する化合物を特定するために使用した。これらの2種の細胞株は、Duke-NUS 、David Virshupの研究室から入手した。L-Wnt3A(ATCC、#CRL-2647)細胞株をWnt3A条件培地を提供するために使用した。3種の細胞株を、10%FBSのDMEMで培養して、5%CO2、37℃でインキュベートした。
細胞生存率分析:
75μl培地中の5000個の細胞が、黒色96ウェルプレート(Greiner #655090)のそれぞれのウェルに接種し、37℃で一晩インキュベートした。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加え、50μMから1.5 nMの最終濃度とした。処理の1日後、100μl のCellTiter-Glo発光細胞生存率分析試薬(#G7571、Promega)が、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2マイクロプレートリーダーを使用して測定した。
STF3A 分析:
75μl培地中の2x104個のHEK293-STF3A細胞を、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに接種し、37℃、一晩インキュベートした。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加え、50μMから1.5 nMの最終濃度とした。処理の1日後、100μlの Steady-Gloルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)を、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2プレートリーダーを使用して測定した。
STF/WNT3A条件培地(STF/WNT3A CM)分析:
L-Wnt3A細胞を、フラスコ当たり30mlの培地に、細胞3×104個/mlで、3個のT-175フラスコにおいて培養した。4日間のインキュベーション後、Wnt3A条件培地を収集し、続いてデブリスを除去するために10分間2000rpmで遠心分離した。即座に使用しない場合、Wnt3A条件培地は-20℃で保存した。
25μl培地中の2x104 個のHEK293-STF細胞を、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに加えた。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加えた。4時間のインキュベーション後、100μl のWnt3A条件培地を細胞に加えた。化合物の最終濃度は33μMから1 nMの範囲であった。37℃で1日間のインキュベーション後、100μlの Steady-Glo(登録商標)ルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)を、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2マイクロプレートリーダーを使用して測定した。
ウェスタンブロット:
T-25 フラスコ中、2.5 ml 培地に8.0 x 105 個の細胞を接種した。化合物を1mL培地において600 nMに希釈し、0.5 ml T-25 フラスコに加え100 nMの最終濃度を得た。37 oCで2日間インキュベーション後、培地を回収し2000 rpm で10分間遠心分離した。上清を回収し、それぞれの検体から32 μlを SDS PAGE ゲル電気泳動に使用した。分離したタンパク質を膜に転写した後、一次 Wnt3A 抗体 (1:1000、#09-162、Millipore) で一晩インキュベートした。0.05% Tween 20 (TBST)を含有するトリス緩衝生理食塩水で洗浄後、膜をポリクローナルヤギ抗-ウサギ IgG HRP標識二次抗体 (1:3000、#P0448)で1 時間室温でインキュベートした。TBSTで洗浄後、膜にAmershamTM ECLTM セレクトウェスタンブロッティング検出試薬 (#RPN2235、GE ヘルスケアライフサイエンス)を用い、Bio-Rad Molecular Imager VersaDoc MPを用いて文書化した。
MMTV-Wnt1 マウスモデル:
8-10 週齢雌 BALBc マウスを150mg/kg ケタミン +75mg/kg キシラジンで麻酔にかけた。無菌状態で、第4乳房脂肪体近傍の皮膚を切開した。乳房脂肪体を鉗子で摘み、約2mm3 の腫瘍断片を移植した。切開部を組織接着剤を用いて閉じた。動物を無作為に8のグループとして、試験化合物で毎日14 日間処理した。カリパスを用いて腫瘍を二次元で測定し、体積を式:腫瘍体積 (mm3) = w2 x l /2を用いて計算した。最大腫瘍体積限界は2000mm3である。
Wnt3A パルミトイル化分析:
化合物によるWntのパルミトイル化の阻害を決定するために使用する分析は、Yapら(Yap MC、Kostiuk MA、Martin DD、Perinpanayagam MA、Hak PG、Siddam A、Majjigapu JR、Rajaiah G、Keller BO、Prescher JA、Wu P、Bertozzi CR、Falck JR、Berthiaume LG。2010。オメガ-アルキニル-脂肪酸およびクリックケミストリーを用いた迅速かつ選択的な脂肪酸化タンパク質の検出。J Lipid Res. 51(6):1566-1580) により記載されており、いくつかの変更を有する。3 x 106 個のHeLa 細胞を10 cm の培養皿に接種して37oCで一晩インキュベートした。細胞を5 μg pCDNA3.2/V5-Wnt3a ベクター (Najdi R、Proffitt K、Sprowl S、Kaur S、Yu J、Covey TM、Virshup DM、Waterman ML。2012年。共有の分泌経路および独自のシグナリング活性を明らかにする均一なヒトWnt発現ライブラリー。Differentiation、84(2)、203-213。doi:10.1016/j.diff.2012.06.004)でトランスフェクトし、V5-タグ Wnt3aを過剰発現させた。6時間後、細胞をPBSで洗浄し、5% BSA培地において100 μM アルキンパルミテート(alkyne palmitate)で処理した。 100nM 化合物またはDMSOを加え細胞を一晩 37℃でインキュベートした。細胞を分解し、600 μg細胞溶解物を回収し、抗-V5 抗体 (Invitrogen)でインキュベートし、続けてプロテイン A/G アガロースビーズ (Thermo scientific)の添加によるV5-Wnt3a のプルダウンを行なった。V5-Wnt3aを含むプルダウン溶解物をビオチン-アジド (Invitrogen)とクリック反応させた。続いてビオチン標識タンパク質溶解物をSDS-PAGEで分離してニトロセルロース膜に転写した。膜を一次抗-V5 抗体でインキュベートし、続いて二次抗-マウス Dylight 680 (Thermo scientific)によりV5-Wnt3aを検出した。続いて膜をストレプトアビジン-Dylight 800 (Thermo scientific)でインキュベートし、ビオチン標識Wnt3aを検出した。シグナルはOdyssey CLx 赤外線イメージングシステム (LI-COR Bioscience)により捕捉した。
軟寒天分析:
AsPC-1 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給される RPMI164中で維持された。HPAF-II 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給されるMEM (Eagles') 中で維持された。CFPAC-1 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給されるIscove MEM中で維持された。
600 μl の0.6% 寒天を24-ウェルプレートに加え、ベース層を形成した。続いて0.36% 寒天の中間層 (5000個の細胞および順次希釈された化合物を含む)をベース層に加えた。最後に500 μl の新しい成長培地を中間層の頂部へと加えた。湿潤インキュベーター中、37℃5%二酸化炭素でプレートを2週間インキュベートした。コロニーの形成は光学顕微鏡を用いて観察された。コロニーサイズが500 μmより大きい場合、70 μl MTT (5 mg/ml)をそれぞれのウェルに加え、プレートを37 ℃で少なくとも2時間インキュベートした。コロニーはGelCount(登録商標) 装置によりカウントした。GraphPad Prism ソフトウェアを用いて、コロニーカウントを化合物濃度に対してプロットした。また、非線形曲線フィッティングおよび50%のコロニー形成を阻害する化合物濃度の算出を行なうために該ソフトウェアを使用した。
結果:
マレイミド化合物は特異的に哺乳類の PORCNを阻害する。
トランスフェクションコントロールとして、PORCN-null HT1080 細胞を、WNT3A、STFレポーターおよびmCherryとともに、哺乳類またはアフリカツメガエルのPORCN 発現プラスミドによりトランスフェクトした。トランスフェクションして6時間後、細胞を、示されるように化合物またはDMSOにより処理し、続く日にルシフェラーゼの分析がなされた。アフリカツメガエルの PORCNは化合物の阻害効果に対して抵抗性であった。2種の化合物、化合物 14および43は哺乳類のポーキュパイン(porcupine)の活性を阻害する (図 1)。
化合物 43および52 を用いた治療は、全ての治療されたマウスにおいて、腫瘍の成長を減少させる (図 2および図 3)。
図 5.Wnt3aのパルミトイル化は化合物 43により阻害される。A.Wnt3a-V5 は抗-V5 抗体、続けて抗-マウス Dylight 680.B.を用いることで可視化された。V5-Wnt3aにおけるビオチン-アジドクリック化パルミテートをストレプトアビジン-Dylight 800により検出した。非特異的バンドをWnt3a-V5 タンパク質の上で観察した。ビオチン-アジドクリック化パルミテートをストレプトアビジン-Dylight 800により検出した (下部バンド)。ネガティブコントロールとしてDMSOが使用された。レーン 1:アルキンパルミテート無し; レーン 2:非治療コントロール、DMSO + アルキンパルミテート; レーン 3:100nM 化合物 43 + アルキンパルミテート。
軟寒天分析の結果を表1および図5−7に示す:膵臓細胞株 AsPC-1およびHPAF-IIにおける化合物 43の50パーセントのコロニー成長阻害濃度(IC
50、μM)。下記に示す結果は、2回の独立した実験の平均 ± 標準偏差 (SD)である。
MMTV-Wnt1 マウスモデルの結果を図 2および表 2に示す:
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語およびそれらの語尾変化形は、述べられている数、工程、数の群または工程の群を含むことを意味するが、他の数、工程、数の群または工程の群を除くことを意味するわけではない。
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許および特許出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、好ましい群およびより好ましい群ならびに上述の群の実施態様の全ての組み合わせを包含する。