KR20210022645A - N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20210022645A
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시릴 쿤드
웨이 린 산드라 심
올리버 사이먼
강 왕
후이 취안 예오
브라이언 케이에스 영
후미아키 요코카와
빈 저우
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노파르티스 아게
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Abstract

바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 나타난 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00245
,
식 중, R1, R2, R3, A, L, m, n, p 및 q는 본 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/687,068호에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체, 이의 약제학적 조성물, 및 바이러스 감염, 특히 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염의 예방 및 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
뎅기(Dengue)는 인간에서 가장 퍼져 있는 절지동물매개 바이러스(arboviral) 질환이며, 세계적인 건강 문제로 남아있다. 뎅기열은 플라비비리대(Flaviviridae) 과에 속하는 4가지 뎅기 바이러스 혈청형 DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4 중 하나에 의해 야기되는 열성(febrile) 질환이다. 바이러스는 주로, 인간에서 영양을 취하는 모기인 이집트 숲 모기(Aedes aegypti)에 의해 인간에게 전염된다.
감염은 보다 경증의 감기-유사 증상으로부터 보다 중증이며 때때로 치명적인 출혈성 질환까지 일정 범위의 임상 징후를 만든다. 전형적인 증상은 발열, 중증의 두통, 근육 및 관절 통증 및 발진을 포함한다. 질환의 보다 중증의 형태는 뎅기 출혈열(dengue hemorrhagic fever: DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(dengue shock syndrome: DSS)이다. WHO에 따르면, DHF의 4가지 주된 임상 징후가 있다: (1) 고열 (2) 출혈 현상 (3) 저혈소판증 및 (4) 혈장의 누출. DSS는 차갑고 축축한 피부 및 안절부절증을 동반하는 DHF + 약하고 빠른 맥박, 및 좁은 맥압 또는 저혈압으로서 정의된다. DHF의 중증도는 조기 검출 및 개입에 의해 감소될 수 있지만, 쇼크 중인 대상체는 높은 사망 위험에 있다.
연간 3억 9천만명의 사람이 영향받는 것으로 추정되며, 이 중 9천 6백만명은 질환의 임상 징후를 나타낸다. WHO에 따르면, 보고된 사례 수는 2010년에 2백 2십만명으로부터 2015년에 3백 2십만명으로 증가되었다. 1970년 전에는, 9개의 국가만이 심각한 뎅기 유행을 경험하였다. 현재 뎅기는 아프리카, 아메리카, 동지중해, 동남 아시아 및 서태평양에서 WHO에 의해 모니터링된 지역에서 100개 초과의 국가에서 풍토성이다. 아메리카, 동남아시아 및 서태평양 지역은 가장 심하게 영향받고 있다. 감염 개체의 1/4은 입원이 필요할 것이며, 이 중 3 내지 6%는 뎅기 출혈열 또는 쇼크 증후군으로 진행될 수 있고, 질환의 치명적 징후를 나타낸다. WHO 추정치에 기반한 현재의 연간 사망자수는 2012년에 대략 12,500명이었지만; 이 수치는 대다수 사례의 과소신고(underreporting)로 인해 대표치를 심하게 하회하는 것으로 여겨진다. 치명적 형태의 뎅기를 연구하는 것에 대한 위험 및 뎅기의 사회적 비용은 입원 및 무활동 비용을 상쇄시키기 위한 항-뎅기제의 발견 및 상업화를 정당화한다.
정기적 대발생(outbreak)에도 불구하고, 4가지 상이한 혈청형의 뎅기 바이러스가 있고 이들 혈청형 중 하나에 의한 감염은 해당 혈청형에 대해서만 면역을 제공하기 때문에 이전에 감염된 사람도 감염되기 쉬운 상태이다. DHF는 2차 뎅기 감염된 대상체에서 발생될 가능성이 더 높은 것으로 여겨진다. 뎅기열, DHF 및 DSS에 대한 효율적인 치료가 추구된다.
황열 바이러스(YFV), 웨스트 나일 바이러스(WNV), 일본 뇌염 바이러스(JEV), 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스(HCV)가 또한 플라비비리대과에 속한다.
WNV는 무증상일 수 있거나, 일부 개체에서 감기-유사 증상을 야기할 수 있다. 일부 경우에, 이는 신경학적 장애, 뇌염을 야기하며, 심한 경우 사망을 초래할 수 있다. WNV는 또한 모기에 의해 전염된다. YFV도 모기에 의해 전염되며, 감염된 개체에서 중증의 증상을 야기할 수 있다. JEV도 모기에 의해 전염되며, 무증상이거나 감기-유사 증상을 야기하고, 일부 사례는 뇌염으로 진행된다. 질환의 급성 뇌염 병기(stage)는 경련, 경부 강직 및 기타 증상을 특징으로 한다. HCV는 혈액-대-혈액 접촉에 의해 전염되는 혈액-매개 바이러스이다. 질환의 초기(급성) 병기에서, 대부분의 대상체는 어떠한 증상도 나타내지 않을 것이다. 만성 단계 동안에도(즉, 질환이 6개월 초과 동안 지속한 경우), 증상의 중증도는 대상체마다 다를 수 있다. 장기간에, 일부 감염된 사람은 간경변증 및 간암으로 진행될 수 있다. HCV에 대한 현재의 치료는 인터페론 알파 및 리바비린, 항-바이러스 약물의 조합을 수반한다. 이들 플라비비리대 바이러스에 의해 야기되는 감염에 대한 효율적인 치료가 마찬가지로 추구되고 있다.
본 발명은 플라비비리대과 바이러스, 특히 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스, 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 플라비비리대 바이러스에 의해 야기된 것과 같은 바이러스 감염의 치료에 유용한 N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
A는 페닐 또는 3 내지 6원 시클로알킬이며; 이들 각각은 --C1-6알킬, 시아노, -C1-4아미노알킬, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬, -C1-4할로알콕실 및 할로로 선택적으로 치환되고;
L은 -C1-6알킬렌-이며;
각각의 R1은 -C1-6알킬, 시아노, -C1-4아미노알킬, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬, -C1-4할로알콕실 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
R3은 -C1-6알킬, -CN, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬, -C1-4할로알콕실, 할로겐, -C(O)R3a, -C(O)OR3b, -C(O)NR3cR3d, -P(O)R3eR3f, -P(O)(OR3g)(OR3h), -P(O)(OR3i)(R3j), -S(O)2R3k, -S(O)2NR3lR3m, -S(O)R3n, -NR3oR3p, -NR3qC(O)R3r, -N(R3s)C(O)OR3t 및 -NR3uS(O)2R3v로부터 선택되되, -C1-6알킬, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬 및 -C1-4할로알콕실 각각은 독립적으로 히드록실, -NR3wR3x, -C1-4알콕실, -S(O)2NR3yR3z 또는 -S(O)2R3a2에 의해 선택적으로 치환되고; R3w, R3x, R3y 및 R3z 각각은 독립적으로 H, -C1-4알킬 또는 -C1-6할로알킬이며, R3a2는 -C1-4알킬 또는 -C1-6할로알킬이거나, 또는
임의의 2개의 R3은 하나의 원자와 조합되어 5 내지 6원 축합 헤테로시클로알킬을 형성하되, 헤테로시클로알킬은 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로시클로알킬은 독립적으로 -C1-6알킬, -C1-4아미노알킬 -CN, -C1-4알콕실, 할로겐, -C1-6할로알킬 및 -C1-4할로알콕실로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R3j, R3k, R3n, R3o, R3p, R3q, R3r, R3s, R3t, R3u, R3v 각각은 독립적으로 H, -C1-6알킬 및 -C1-6할로알킬로부터 선택되고;
R3l 및 R3m 각각은 독립적으로 H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -아미노알킬, 및 -히드록시알킬로부터 선택되되, -C1-6알킬은 선택적으로 3 내지 6원 시클로알킬에 의해 추가로 치환되고, 3 내지 6원 시클로알킬 치환체는 선택적으로 1 내지 2개의 할로로 추가로 치환되거나; 또는 R23 및 R24는 N과 조합되어 5 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 S 및 N으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 포함하고;
p는 1, 2 또는 3이며; q는 0 또는 1이고; n 및 m 각각은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 식에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 식에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체, 및 1종 이상의 추가적인 치료적 활성제를 포함하는 조합물, 특히 약제학적 조합물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태를 포함하는 화학식 I의 화합물을 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환의 치료가 필요한 대상체(특히, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 구체적인 유용한 실시형태에서, 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된다. 보다 구체적인 유용한 실시형태에서, 바이러스 감염은 뎅기 바이러스에 의해 야기된다. 화합물은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 의약으로서 사용하기 위한 상기 기재된 실시형태 중 임의의 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물(예를 들어, 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 상기 기재된 실시형태 중 임의의 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 용도)을 포함한다. 구체적인 유용한 실시형태에서, 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된다. 보다 구체적인 유용한 실시형태에서, 바이러스 감염은 뎅기 바이러스에 의해 야기된다.
정의
이상에서 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 바람직하게는 본 발명의 맥락 내에서 다음의 의미를 가지며, 더욱 일반적인 용어가 사용되는 경우에는 어디에서든 서로 독립적으로 더욱 구체적인 정의에 의해 대체되거나 또는 유지될 수 있으며, 따라서 본 발명의 더욱 상세한 실시형태를 정의할 수 있다.
본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백하게 달리 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 하는 것으로, 달리 청구되지 않은 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 맥락에서) 사용되는 단수 용어 및 유사한 용어는 본 설명에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형과 복수형을 둘 다 포함시키는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "헤테로원자"라는 용어는 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다.
달리 지시되지 않는 한, 원자가가 만족되지 않은 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-6알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화는 포함하지 않으며, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-4알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "n-알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 직쇄(비분지형) 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-8알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸(-CH2CH(CH3)2), sec-부틸(-CH(CH3)CH2CH3), t-부틸(-C(CH3)3), n-펜틸, 이소펜틸(-(CH2)2CH(CH3)2), 네오펜틸(-CH2C(CH3)3), tert-펜틸(-C(CH3)2CH2CH3), 2-펜타닐 (-CH(CH3)(CH2)2CH3), n-헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬렌" 또는 "C1 내지 C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 2가, 직선 또는 분지형 지방족기(예를 들어, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌(-CH(CH3)CH2-), n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌 등)을 지칭한다.
"알콕시"라는 용어는 R이 알킬기를 나타내는 -O-R 또는 -OR로 나타낼 수도 있는, 산소에 연결된 알킬을 지칭한다. "C1-C6 알콕시" 또는 "C1 내지 C6 알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시기를 포함하기 위한 것이다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다. 아미노가 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"으로 기술될 때, 이 용어는 NR'R"를 포함하는데, 여기에서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형이고, 이들 기의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형은, 이들 각각이 상응하는 기에 적합한 것으로 본 명세서에 기술된 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "아미노"는 또한 R'와 R"가 함께 연결되어, 포화, 불포화 또는 방향족일 수도 있고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 알킬기에 적합한 것으로 기재된 치환체로 선택적으로 치환되거나, NR'R"가 방향족기라면, 전형적으로 헤테로아릴기로서 기재되는 치환체로 선택적으로 치환되는, 3 내지 8원 고리를 형성하는 형태를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 아미노 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 모이어티에 대하여 적합한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-4아미노알킬"은 화학식 -RNH2의 라디칼을 지칭하며, R은 상기 정의한 바와 같은 알킬렌이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드(치환체로서 바람직한 할로겐은 불소 및 염소임)일 수 있다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 양쪽 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 할로알킬의 예는 또한 하나 이상의 플루오린 원자로 치환된, 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄와 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘다 포함하고자 하는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시"는 산소 브리지를 통해 부착된 탄소 원자의 표시된 수를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6할로알콕시" 또는 "C1 내지 C6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"아릴"이라는 용어는 단일(예컨대, 페닐) 또는 축합 고리계(예컨대, 나프탈렌)를 갖는 6- 내지 10-원 방향족 탄소환식 모이어티를 지칭한다. 전형적인 아릴기는 페닐기이다.
"헤테로시클로알킬"은 본 출원에 정의되는 바와 같은 시클로알킬을 의미하며, 단, 표시된 고리 탄소 중 하나 이상은 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - 및 -S(O)2-로부터 선택되는 모이어티로 대체되되, R은 수소, C1-4알킬 또는 질소 보호기(예를 들어, 카르보벤질옥시, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시-벤질, p-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시벤질 등)이다. 예를 들어, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬은 에폭시, 아지리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥사이드, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 티오모르폴리노, 설파노모르폴리노, 설포노모르폴리노, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 5- 내지 10-원 방향족 고리계(예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1H-벤조[d][1,2,3]티아졸릴 등) 내에서 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대, 산소, 황, 질소 또는 이의 조합)를 함유하는 방향족 모이어티를 지칭한다. 헤테로방향족 모이어티는 단일 또는 축합 고리계로 이루어질 수 있다. 전형적인 단일 헤테로아릴 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리이며, 전형적인 축합된 헤테로아릴 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 10-원 고리계이다. 축합된 헤테로아릴 고리계는 함께 축합된 2개의 헤테로아릴 고리 또는 아릴(예컨대, 페닐)에 축합된 헤테로아릴로 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "브리지 고리" 또는 "브리지된 고리"는 두 고리에 공통적인 두 고리 원자가 서로 직접적으로 결합된 것은 아닌 다환식 고리계를 지칭한다. 고리계의 하나 이상의 고리는 C3-6시클로알킬 또는 4원 내지 6원 복소환식 고리(고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함함)를 포함할 수 있다. 브리지 고리의 비배타적 예는 아다만타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일,
Figure pct00002
등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "시아노"는 라디칼
Figure pct00003
을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 단환식, 이환식 또는 다환식, 축합, 브리지된 또는 스피로 고리계를 비롯한 완전 수소화된 비방향족 탄소환식 고리를 지칭한다. "C3-10시클로알킬" 또는 "C3 내지 C10 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 시클로알킬기(즉, 3 내지 10개 탄소 고리 구성원)를 포함하는 것이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 비시클로[1,1,1]펜타닐, 시클로헥실, 노르보르닐, 및 쿠바닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "축합 고리"는 다중-고리 조립체를 지칭하되, 고리 조립체를 포함하는 고리는 두 고리에 공통적인 고리 원자가 서로 직접적으로 결합되도록 연결된다. 축합 고리 조립체는 포화, 부분 포화, 방향족, 탄소환식, 복소환식 등일 수 있다. 공통 축합 고리의 비배타적 예는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 퀴놀린 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본 명세서에 언급되는 바와 같은 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 기로 대체되되, 단, 정상 원자가는 유지되고 치환은 안정한 화합물로 이어짐을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 원자상의 2개의 수소는 대체된다. 케토 치환체는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계(예를 들어, 탄소환식 또는 복소환식)는 카르보닐기 또는 이중 결합으로 치환된다고 언급될 때, 카르보닐기 또는 이중 결합은 고리의 부분(즉, 내부에 있음)인 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 고리 이중 결합은 두 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자(예컨대, 아민)가 있는 경우, 이들은 본 발명의 다른 화합물을 수득하기 위해, 산화제(예컨대, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 따라서, 도시되고 청구된 질소 원자는 도시된 질소 및 이의 N-옥사이드(N→O) 유도체 양쪽 모두를 아우르는 것으로 간주된다.
화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 임의의 변수가 한 번 넘게 나타나는 경우, 각각의 경우에서의 이의 정의는 다른 모든 경우에서의 정의와는 독립적이다. 따라서 예를 들어, 하나의 기가 0 내지 3개의 R로 치환되는 것으로 나타난다면, 상기 기는 비치환되거나 최대 3개의 R기로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "
Figure pct00004
"는 분자의 다른 부분에 대한 R의 부착지점을 나타내는 기호이다.
치환체에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환체는 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체는 이러한 치환체가 주어진 화학식의 화합물 나머지에 결합되는 원자를 표시하지 않고 나열된 경우, 이러한 치환체는 이러한 치환기에서의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료 중인 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다는 것을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물뿐만 아니라 이성질체, 예컨대 입체이성질체(부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 라세미체를 포함함), 기하 이성질체, 입체형태 이성질체(회전 이성질체 및 회전 장애 이성질체를 포함함), 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물(중수소 치환을 포함함), 및 고유 형성된 모이어티(예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 나타낸다. 염을 형성할 수 있는 모이어티가 존재할 때, 염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 포함된다.
당업자는 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배치에 차이가 있는 상이한 화합물을 지칭한다.
"거울상 이성질체"는 서로 포개지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. 본 발명의 화합물에 대한 입체화학을 지정할 때, 2개의 키랄 중심의 알려진 상대적 및 절대적 배치를 갖는 단일 입체이성질체는 통상적인의 RS 시스템(예를 들어, (1S,2S))을 사용하여 표기되며; 알려진 상대적 배치를 갖지만, 알려져 있지 않은 절대 배치를 갖는 단일 입체이성질체는 별표와 함께 표기되며(예를 들어, (1R*,2R*)); 라세미체는 두 글자로(예를 들어, (1R,2R) 및 (1S,2S)의 라세미 혼합물로서(1RS,2RS); (1R,2S) 및 (1S,2R)의 라세미 혼합물로서 (1RS,2SR)) 지정된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프레로그(Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 구성이 공지되지 않은 분해된 화합물은 (덱스트로- 또는 좌선) 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있으며, 이들은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시킨다. 대안적으로, 분해된 화합물은 키랄 HPLC를 통해 상응하는 거울상 이성질체/부분입체이성질체에 대한 각각의 체류 시간에 의해 정해질 수 있다.
본 명세서에 기재된 소정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 포함하고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
기하 이성질체는 화합물이 이중 결합 또는 분자에 소정량의 구조 강성도를 제공하는 일부 다른 특징을 포함하는 경우 일어날 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함한다면, 치환기는 E 또는 Z 구성일 수 있다. 화합물이 2치환된 시클로알킬을 포함한다면, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-구성을 가질 수 있다.
입체형태 이성질체(또는 형태 이성질체)는 하나 이상의 결합을 중심으로 한 회전에 의해 달라질 수 있는 이성질체이다. 회전 이성질체는 단일 결합만을 중심으로 한 회전에 의해 달라지는 형태 이성질체이다.
"회전장애 이성질체"라는 용어는 분자 내에서의 제한된 회전으로 인한 축 또는 평면 키랄성에 기반한 구조 이성질체를 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성물 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기법(예를 들어, 양호한 분리를 달성하기 위해 키랄 SFC 또는 HPLC 크로마토그래피 칼럼, 예컨대 다이셀 코포레이션(DAICEL Corp.)으로부터 입수 가능한 키랄팩(CHIRALPAK)® 및 키라셀(CHIRALCEL)® 상에서, 적절한 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 분리됨)을 사용하여 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 여기에서 제조되는 중간체를 제조하기 위해 사용되는 모든 공정은 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체 산물이 제조되는 경우, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
공정 조건에 따라 본 발명의 최종 생성물은 유리(중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태와 염 둘 다는 본 발명의 범위 내에 있다. 원하는 경우, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있다; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있다; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별적인 이성질체로 분리될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예컨대, 제조시 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있어서, 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 명세서에서 사용된, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염은 아세트산염, 아스코르브산염, 아디프산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 브롬화물/히드로브롬화물, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 캄포르설폰산염, 카프르산염, 염화물/히드로염화물, 클로르테오필로네이트(chlortheophyllonate), 시트르산염, 에탄디설폰산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 글루탐산염, 글루타르산염, 글리콜산염, 마뇨산염, 히드로요오드화물/요오드화물, 이세티오산염, 젖산염, 락토비온산염, 라우릴황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염/히드록시말론산염, 만델산염, 메실산염, 메틸황산염, 뮤케이트(mucate), 나프토에이트(naphthoate), 냅실산염, 니코틴산염, 질산염, 옥타데칸산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 페닐아세트산염, 인산염/인산수소/인산이수소, 폴리갈락투론산염, 프로피온산염, 살리실산염, 스테아르산염, 숙신산염, 설팜산염, 설포살리실산염, 타르타르산염, 토실산염, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 실시형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 찾아볼 수 있으며, 이의 발명은 본 설명에서 참조로 포함된다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 본 발명의 화합물로부터, 공지된 공결정 형성 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에서의 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액에서 본 발명의 화합물과 공-결정 형성제와의 접촉 및 그에 의해 형성된 공-결정의 단리를 포함한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태, 및 동위원소로 표지된 형태의 화합물을 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대, 3H, 13C, 및 14C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 이하에 기재하는 반응식 또는 실시예 및 제조예에서 개시되는 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
나아가, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 체내 반감기 증가 또는 투약량 요건의 감소 또는 치료 지수의 향상으로 인한 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 맥락에서 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로 간주된다고 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "동위원소 농축 계수"라는 용어는 동위원소 존재비와 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 표시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 계수가 3500 이상(각각의 표시된 중수소 원자에서 52.5% 이상의 중수소 포함), 4000 이상(60% 이상의 중수소 포함), 4500 이상(67.5% 이상의 중수소 포함), 5000 이상(75% 이상의 중수소 포함), 5500 이상(82.5% 이상의 중수소 포함), 6000 이상(90% 이상의 중수소 포함), 6333.3 이상(95% 이상의 중수소 포함), 6466.7 이상(97% 이상의 중수소 포함), 6600 이상(99% 이상의 중수소 포함), 또는 6633.3 이상(99.5% 이상의 중수소 포함)이다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 본 명세서에 기재된 것과 유사한 공정에 의해, 달리 사용되는 비 표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 예컨대, 잠재적인 약학적 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정하는데 있어 표준 및 시약으로서 또는 체내 또는 체외에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리 및 효능있는 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 N할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
"용매화물"이라는 용어는 유기 또는 무기의 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정한 경우, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 용매화물은 단리 가능하게 된다. 용매화물 중의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-정렬된 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용매화의 방법은 일반적으로 업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 "다형체"는 동일한 화학 구조/조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태(들)를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 비정질 고체 또는 결정성 고체로서 제공될 수 있다. 고체로서 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 동결 건조를 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "환자"라는 용어는 모든 포유류 종을 포괄한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간, 남성 또는 여성, 개, 토끼, 기니 피그, 돼지, 래트 및 마우스)를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 설명에 사용되는 대상체는 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 유익을 얻을 경우에 이러한 치료를 "필요로 한다"(바람직하게는, 인간).
본 설명에 사용되는 용어 "저해하다", "저해" 또는 "저해하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의미한 감소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 임의의 질환/장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 포유류에서, 특히 인간에서의 질환/장애의 치료를 지칭하며, 다음을 포함한다: (a) 질환/장애의 개선(즉, 질환/장애, 또는 이의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소); (b) 질환/장애의 경감 또는 조정(즉, 물리적(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다에 의한 질환/장애의 퇴행 유발); (c) 대상체가 식별할 수 없는 것들을 포함한, 적어도 1종의 물리적 파라미터의 경감 또는 개선; 및/또는 (d) 특히, 포유류가 질환 또는 장애에 취약하나 아직 이를 앓고 있다고 진단되지 않은 경우, 이러한 포유류에서 발생하는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연.
본 설명에 사용되는 "예방하는" 또는 "예방"은 임상형 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유류, 특히 인간에서의 준임상형 질환-상태의 예방적 치료(즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포함한다. 일반 집단과 비교하여 임상형 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기반하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 임상형 질환 상태를 아직 보인 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되고, 2차 예방은 동일하거나 유사한 임상형 질환 상태의 제2의 발생의 예방으로서 정의된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 저해, 증상 개선, 병태 완화, 질환의 진행 속도 둔화 또는 지연, 또는 질환 예방 등을 유도하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 약어는 다음과 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨, "aq"는 수성, "Col"은 칼럼, "eq"는 당량, "g"는 그램, "㎎"는 밀리그램, "L"은 리터, "㎖"은 밀리리터, "㎕"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰 농도, "nM"은 나노몰 농도, "㏖"은 몰, "m㏖"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "ON"은 밤새, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 농축물, "aq"는 수성, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광분석법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고분해능, "HRMS"는 고분해능 질량 분광분석법, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 광범위, "Hz"는 헤르츠, "ee"는 "거울상 이성질체 과잉률", 그리고 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당업자에게 잘 알려진 입체화학적 명칭이다.
본 발명의 실시형태
본 발명의 다양한 실시형태가 본 명세서에 기재된다. 각각의 실시형태에 명시된 특징은 추가 실시형태를 제공하기 위하여 다른 명시된 특징과 조합될 수 있음이 인정될 것이다. 다음의 열거된 실시형태는 본 발명을 대표한다.
실시형태 1. 발명의 내용에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00005
.
실시형태 2a, b, c, d, e 및 f. 실시형태 1에 있어서, p는 1, 2 또는 3 중 임의의 하나이고, q는 0 또는 1 중 임의의 하나인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 3a 및 3b. 화합물은 하기 화학식 IA 또는 화학식 1B를 갖는다:
[화학식 IA]
Figure pct00006
; 또는
Figure pct00007
.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3에 있어서, A 고리는 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, A 고리는 4 내지 6원 시클로알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, L은 페닐로 치환된 -C1-4알킬, 3 내지 6원 시클로알킬, 또는 5 내지 7원 브리지된 시클로알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 페닐, 및 3 내지 6원 시클로알킬 치환체 각각은 독립적으로 할로, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬 및 -C1-4알콕실로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, L-A는
Figure pct00008
Figure pct00009
로부터 선택되고; 이들 기 각각은 선택적으로 할로, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬 및 -C1-4알콕실로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 독립적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, L-A는
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 이들 기 각각은 선택적으로 할로, -C1-4알킬 및 -C1-4할로알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 독립적으로 치환된다.
실시형태 9. 실시형태 7 중 어느 하나에 있어서, L-A는
Figure pct00012
Figure pct00013
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 각각의 RA는 각각의 경우에, 할로, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬 및 -C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된다.
실시형태 10. 실시형태 8에 있어서, 각각의 RA는 F, Cl, -CH3 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, L-A는
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 H, -C1-4알킬 및 -C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R1 중 적어도 하나가 H인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R1은 둘 다 H인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R1 중 적어도 하나는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH3 및 CF3으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R1은 둘 다 -CH3인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R3은 -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2NH-CH2-시클로부틸, -S(O)2NH-CH2-시클로펜틸, -S(O)2NH-CH2-시클로헥실, -S(O)2NH-CH2-디플루오로시클로부틸, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CHF2로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R3은 -S(O)2R4인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 19. 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 Ic]
Figure pct00017
.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R3은 -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)CH3, -S(O)2CH2CH3, -N(H)S(O)2CH3, -NC(O)CH3, -CH2S(O)NH2, NH2 및 -CONH2로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R3은 -S(O)2NH2, 또는 -S(O)2CH3인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 22. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 할로, CN 및 -C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 -C1-4알콕실인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 -OCH3 및 -OCH2CH3인으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, m은 0인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, m은 1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, m은 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, n은 0인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, n은 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 31. 실시형태 1에 있어서, 화합물은 실시예 1 내지 127로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 32. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 33. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 활성 성분으로서 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나, 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 34. 실시형태 32 또는 33에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하며, 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 35. 실시형태 32에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제는 인터페론, 리바비린 및 리바비린 유사체, 시클로필린 결합제, HCV NS3 프로테아제 저해제, HCV NS5a 저해제, P7 저해제, 유입 저해제(entry inhibitor), NS4b 저해제, 알파-글루코시다제 저해제, 숙주 프로테아제 저해제, 면역 조절제, 증상 경감제, 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 NS5b 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
실시형태 36. 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물을 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환의 치료 방법.
실시형태 37. 실시형태 36에 있어서, 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
실시형태 38. 실시형태 37에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
실시형태 39. 의약으로서 사용하기 위한 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물.
실시형태 40. 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물의 용도.
실시형태 41. 실시형태 40에 있어서, 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기되는, 용도.
실시형태 42. 실시형태 41에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스에 의해 야기되는, 용도.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가 실시형태에서, 본 조성물은 본 명세서에 기술된 것과 같은 적어도 2종의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여에 의함), 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 또한, 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 분말 또는 좌약을 제한 없이 포함함), 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀션을 제한 없이 포함함)로 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 다음 중 1종 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 대해서는 또한
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 풀, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 요망되는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 풍미제 및 감미제.
본 발명의 다른 양상은 상기 기재된 실시형태 중 어느 하나를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 본 명세서에서 이하에 기재하는 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제를 추가로 포함할 수 있다. 추가적인 약제학적 제제의 예는 인터페론, 리바비린 및 리바비린 유사체, 시클로필린 결합제, HCV NS3 프로테아제 저해제, HCV NS5a 저해제, P7 저해제, 유입 저해제, NS4b 저해제, 알파-글루코시다제 저해제, 숙주 프로테아제 저해제, 면역 조절제, 중증의 뎅기에 대해 사이토카인 또는 케모카인을 유도하는 키나제 저해제, 증상 경감제, 예컨대 혈장 누출을 위한 것 등, 표면 수용체, 예컨대 CLEC5A 및 DC-SIGN, 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 NS5b 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약리학 및 유용성
달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기법을 사용하여 분할될 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 당업자에게 알려진 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체 이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 간의 분배, 재결정화, 및/또는, 예를 들어 실리카겔 상의 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 예를 들어 역상 컬럼 상의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약으로 염을 형성하고, 이렇게 얻을 수 있는 부분입체 이성질체의 혼합물을, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학활성 컬럼 물질상의 크로마토그래피에 의해 분리함으로써 분리될 수 있다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 본 발명의 화합물로부터, 공지된 공결정 형성 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에서의 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액에서 본 발명의 화합물과 공-결정 형성제와의 접촉 및 그에 의해 형성된 공-결정의 단리를 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체)로서 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 일반적으로 안전한 것으로 인식되는(GRAS: generally recognized as safe) 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 완충제(예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등) 및 기타 및 이들의 조합을 포함하며, 이는 당업자에게 알려진 바와 같다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물 또는 약제학적 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 본 발명의 목적을 위해, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 화합물 및 용매(즉, 용매화물) 또는 물(즉, 수화물)을 포함하는 약제학적 조성물로 간주된다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화 작용제와의 복합체))은 위에 기술된 부형제 중 1종 이상의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제 투여 형태로 제형화되어, 약물의 용이하게 제어가능한 투약량을 제공하고, 환자에게 환자에게 보기 좋고(elegant) 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다.
적용을 위한 약학적 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통용 물품은 약학적 제형이 적절한 형태로 놓여있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 주지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 포함된다. 용기는 또한, 포장 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위하여 부정 조작 방지 조립물을 포함할 수 있다. 또한, 용기에는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 부착된다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
특정 예에서, 적어도 1종의 추가적인 약제학적(또는 치료적) 제제와 병용하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 전이나 후에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 제제(들)와 동일한 약제학적 조성물로 함께 투여될 수 있다.
적합한 추가적인 약제학적 제제의 예는 인터페론, 리바비린 및 리바비린 유사체, 시클로필린 결합제, HCV NS3 프로테아제 저해제, HCV NS5a 저해제, P7 저해제, 유입 저해제, NS4b 저해제, 알파-글루코시다제 저해제, 숙주 프로테아제 저해제, 면역 조절제, 중증의 뎅기에 대해 사이토카인 또는 케모카인을 유도하는 키나제 저해제, 증상 경감제, 예컨대 혈장 누출을 위한 것 등, 표면 수용체, 예컨대 CLEC5A 및 DC-SIGN, 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 NS5b 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
인간에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 전형적으로 치료 용량으로 경구로 투여된다.
바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 본 발명의 화합물의 투약량 범위는 숙주, 치료될 병태의 특성 및 중증도, 투여 방식 및 사용될 특정 물질을 포함하는 당업자에게 공지된 인자에 따른다는 것이 인식될 것이다.
본 발명의 화합물의 1일 투약량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 요망되는 치료 및 나타난 질환뿐만 아니라 기타 인자, 예컨대 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 컨디션, 이전의 의학적 병력 및 성별 및 의학 분야에 공지되어 있는 유사 인자에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 체중 1 ㎏당 약 0.5 ㎎ 내지 약 15 ㎎ 범위의, 예를 들어, 체중 1 ㎏당 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 범위의 1일 투약량으로 투여된다. 전형적으로, 본 발명의 화합물이 약 0.001 g 내지 약 10 g의 1일 투약량으로 투여될 때, 예를 들어, 약 1 그램을 초과하지 않고, 예를 들어, 70 ㎏ 인간에 대해 약 0.1 g 내지 약 0.5 g으로 1일 최대 4회로 제공될 때, 만족스러운 결과가 얻어질 수 있다.
또한, 다수의 분할 투약량 및 시간차 투약량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 투여량은 지속적으로 주입될 수 있거나 또는 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 치료적 또는 예방적 상황의 위급성에 의해 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물(들)의 투약량은 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
일반적으로, 화합물, 약제학적 조성물 또는 이들의 조합물의 치료적 유효량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 치료되는 개별 병태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 좌우된다. 의사, 약사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 갖는 대상체를 치료하는 요법에서 동시, 별개 또는 순차적 용도를 위한 조합된 제제로서 본 발명의 화합물과 적어도 1종의 다른 치료제(또는 약제학적 제제)를 포함하는 제품이다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업자에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(또는 약제학적 제제)는 (i) 의사에게 병용 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제 또는 고정 용량의 조성물을 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
특히, 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 투약량 형태로 약제학적 조성물을 제형화하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단위 투약량 형태는, 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 투약량 형태의 예는 정제(스코어링 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 복합체이다.
사용되는 다른 치료제에 대한 1일 투약량은, 예를 들어, 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료 중인 병태의 중증도에 따라 다를 것이다. 사용될 수 있는 다양한 유형의 다른 치료제 때문에, 상기 기재한 바와 같이, 양은 크게 달라질 수 있으며, 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료적(또는 약제학적) 제제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 장으로, 예를 들어, 경구로, 예를 들어 음용을 위한 용액, 정제 또는 캡슐의 형태로 또는 비경구로, 예를 들어 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
조합물은 본 발명의 화합물과 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린과, 마이코페놀산, 이의 염 또는 프로드러그와, 그리고/또는 S1P 수용체 작용제, 예를 들어, 핀골리모드(Fingolimod)와의 조합물을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 다른 항바이러스제, 바람직하게는 항-플라비비리대, 예를 들어, 항-뎅기 또는 항-C형 간염 바이러스제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 항-바이러스제는 면역조절제, 예컨대 α, β 및 δ 인터페론, 페길화 유도체화된 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 저해제(NS2-NS3 저해제 및 NS3-NS4A 저해제); 플라비비리대에서 다른 표적(예를 들어, 뎅기 바이러스, C형 간염 바이러스) 생활사의 저해제, 예를 들어, 헬리카제, 중합효소, 및 메탈로프로테아제 저해제; 내부 리보솜 유입의 저해제; 광범위 바이러스 저해제, 예컨대 IMPDH 저해제(예를 들어, 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호, 제6,054,472호, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, 및 마이코페놀산 및 이들의 유도체, 및 VX-497, VX-148, 및/또는 VX-944를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음); 또는 상기 중 임의의 것의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 별개로, 함께, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 숙련된 의사에 의해 인식되는 바와 같이, 인터페론의 투약량은 전형적으로 IU(예를 들어, 약 4백만 IU 내지 약 1천 2백만 IU)로 측정된다. 각각의 성분은 하나 이상의 투약 형태로 투여될 수 있다. 각각의 투약 형태는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 본 명세서에 제공된 방법, 반응식 및 실시예를 고려하여 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법과 함께, 또는 당업자에게 이해되는 바와 같은 이의 변형에 의해, 후술되는 방법을 사용되어 합성될 수 있다. 바람직한 방법에는 비제한적으로 후술되는 것들이 포함된다. 반응은 이용되는 시약 및 물질에 적절하고 행해지고 있는 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행된다. 유기 화학 분야의 당업자는 분자 상에 존재하는 작용체가 제안된 변환과 일치해야 함을 이해할 것이다. 이것은 때때로, 본 발명의 요망되는 화합물을 수득하기 위하여 다른 것들 중 하나의 특정 공정 반응식을 선택하거나 합성 단계의 순서를 변형하는 판단을 요구할 것이다.
일반적 조건:
하기 구성의 다양한 기기로부터 전기분무, 화학 및 전기 충격 이온화를 이용하는 LC-MS 시스템 상에서 질량 스펙트럼이 획득되었다: 시마즈(SHIMADZU) LCMS-2020, 애질런트(Agilent) 1200 LC/G1956A MSD 및 애질런트 1200＼G6110A, 애질런트 1200 LC 및 애질런트 6110 MSD 질량 분석기 [M+H]+는 화학종의 양성자화된 분자 이온을 지칭한다.
키랄팩(Chiralpak) AS-S & AD-S, 키랄셀(Chiralcel) OD-S 및 OJ-S를 이용하여 SFC 시스템(애질런트1260 & 버거(Berger)) 상에서 키랄 HPLC 스펙트럼을 획득하였다.
탑스핀(TopSpin) 프로그램 제어 하에 아이콘(ICON)-NMR을 이용하여 브루커(Bruker) 400MHz 분광기 상에서 NMR 스펙트럼을 실행하였다. 달리 지시되지 않는 한 298 K에서 스펙트럼을 측정하였고, 용매 공명에 대해 참조하였다.
계측장비
LC-MS 방법: 시마즈 LCMS-2020, 애질런트 1200 LC/G1956A MSD 및 애질런트 1200＼G6110A, 애질런트 1200 LC 및 애질런트 6110 MSD를 이용.
방법 1: 5-95CD_R_220&254
칼럼 킨텍스 에보(Kinetex Evo) C18 2.1X30, 5 ㎛
칼럼 온도 40℃
용리액 A: 수 중 0.05% NH3·H2O(v/v), B: 아세토니트릴
유속 1.5 ㎖/분
구배 0.8분에 5% 내지 95% B, 0.4분 95% B, 0.01분에 95% 내지 5% B, 0.29분 5% B
이온화 공급원 ESI
건조 기체 N2
건조 기체 유동 15(ℓ/분)
DL 전압 120(V)
큐어레이(Qarray) DC 전압 20(V)
MS 극성 양성
MS 방식 스캔
질량 범위 100 내지 1000
방법 2: 10-80CD_4MIN_220&254
칼럼 엑스브리지(XBridge) C18 2.1*50㎜, 5um
칼럼 온도 40℃
용리액 A: 수 중 0.05% NH3·H2O(v/v), B: 아세토니트릴
유속 0.8 ㎖/분
구배 3분에 10% 내지 80% B, 0.5분 80% B, 0.01분에 80% 내지 10% B, 0.49분 10% B
이온화 공급원 ESI
건조 기체 N2
건조 기체 유동 10(ℓ/분)
분무기 압력 35(psig)
건조 기체 온도 350(℃)
모세관 전압 2500(V)
MS 극성 양성
MS 방식 스캔
질량 범위 100 내지 1000
방법 3: 5-95AB_R_220&254
칼럼 크로몰리스 플래시(Chromolith Flash) RP-18e 25*2㎜
칼럼 온도 50℃
용리액 A: 수 중 0.0375% TFA(v/v), B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v)
유속 1.5 ㎖/분
구배 0.01분 5% B; 0.79분에 5% 내지 95% B, 0.4분 95% B, 0.01분에 95% 내지 5% B, 0.29분 5% B
이온화 공급원 ESI
건조 기체 N2
건조 기체 유동 10(ℓ/분)
분무기 압력 60(psig)
건조 기체 온도 350(℃)
모세관 전압 3500(V)
MS 극성 양성
MS 방식 스캔
질량 범위 100 내지 1000
방법 4: 5-95AB_4MIN_220&254
칼럼 크로몰리스 플래시 RP-18e 25*2㎜
칼럼 온도 50℃
용리액 A: 수 중 0.0375% TFA(v/v), B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v)
유속 0.8 ㎖/분
구배 0.01분 5% B; 2.99분에 5% 내지 95% B, 0.5분 95% B, 0.01분에 95% 내지 5% B, 0.49분 5% B
이온화 공급원 ESI
건조 기체 N2
건조 기체 유동 11(ℓ/분)
분무기 압력 60(psig)
건조 기체 온도 350(℃)
모세관 전압 3500(V)
MS 극성 양성
MS 방식 스캔
질량 범위 100 내지 1000
방법 5: 워터스 액퀴티(WATERS Acquity) HSS를 구비한 워터스 액퀴티 UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I)을 이용
칼럼 액퀴티 HSS T3, 1.8 ㎛, 2.1 ㎜ × 50 ㎜
칼럼 온도 60℃
용리액 A: 수 중 0.05% 포름산(v/v), B: 아세토니트릴 중 0.04% 포름산(v/v)
유속 1.0 ㎖/분
구배 1.4분에 5 내지 98%의 B
이온화 공급원 ESI
건조 기체 N2
MS 극성 양성
MS 방식 스캔
질량 범위 100 내지 1200
방법 6: 10-80CD_2MIN_220&254_ POS.M
칼럼 엑스브리지(XBridge) C18 2.1*50㎜, 5um
칼럼 온도 40℃
용리액 A: 수 중 0.05% NH3·H2O(v/v), B: 아세토니트릴
유속 1.2 ㎖/분
구배 1.2분에 10% 내지 80% B, 0.4분 80% B, 0.01분에 80% 내지 10% B, 0.39분 10% B
이온화 공급원 ESI
건조 기체 N2
건조 기체 유동 10(ℓ/분)
분무기 압력 35(psig)
건조 기체 온도 350(℃)
모세관 전압 2500(V)
MS 극성 양성
MS 방식 스캔
질량 범위 100 내지 1000
방법 7: 워터스 액퀴티 CSH를 구비한 워터스 액퀴티 UPLC PDA w ZQ2000 Sys(A-I)을 이용
칼럼 액퀴티 CSH C18, 1.7 ㎛, 2.1 ㎜×50 ㎜
칼럼 온도 60℃
용리액 A: 수 중 0.05% 포름산(v/v), B: 아세토니트릴 중 0.04% 포름산(v/v)
유속 1.0 ㎖/분
구배 1.4분에 5 내지 98%의 B
이온화 공급원 ESI
건조 기체 N2
MS 극성 양성
MS 방식 스캔
질량 범위 100 내지 1200
약어:
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Bn 벤질
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
TFA 트리플루오로아세트산
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP 데스-마틴 페리오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온)
DMSO 디메틸설폭사이드
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
Ms 메탄설포닐
MS 질량 분광측정
m 다중선
㎎ 밀리그램
min 분
㎖ 밀리리터
m㏖ 밀리몰
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
PE 석유 에테르
Rt 체류 시간
s 단일선
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
TLC 박층 크로마토그래피
Ts(Tos) p-톨루엔설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플루오로메탄설폰산 무수물
THF 테트라히드로퓨란
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
중간체의 제조
중간체 코어-1a_A:
2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00018
DMF(300.0 ㎖) 중 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1a_A1(30.00 g, 150 m㏖)와 CH2(CN)2(19.89 g, 300 m㏖) 용액에 황(7.24 g, 225 m㏖)과 L-프롤린(3.47 g, 30 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고, EtOAc(500 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1000 ㎖) 다음에 염수(1000 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc(50 ㎖)로 세척하여 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1a_A2(20.50 g, 수율 49%)를 수득하였다; LC-MS Rt 0.92; MS m/z [M+H]+ 223.9, 방법 1.
단계 2: 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00019
DCM(45.0 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1a_A2(5.00 g, 17.90 m㏖) 용액에 0℃에서 TFA(5.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 용해시키고, DCM(50 ㎖×2)으로 추출하였다. 수성층을 포화 수성 Na2CO3를 이용하여 pH 8 내지 9로 산성화시키고, DCM(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_A3(3.20 g, 수율 99%)을 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. LC-MS Rt 0.43분; MS m/z [M+H]+ 179.9, 방법 1.
단계 3: 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00020
DMF(20.0 ㎖) 중 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_A3(2.50 g, 13.95 m㏖)과 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 코어-1a_A4(2.64 g, 13.95 m㏖)의 교반 용액에 DIPEA(3.61 g, 27.90 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 용해시키고, EtOAc(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액(100 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 20/1 내지 5/1의 PE/EtOAc로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_A(1.10 g, 수율 39%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H); LC-MS Rt 1.40분; MS m/z [M+H]+ 288.1, 방법 1.
중간체 코어-1a_B:
2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00021
DMF(70 ㎖) 중 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_A3(7.0 g, 39.5 m㏖)의 용액에 (브로모메틸)시클로헥산 코어-1a_B1(4.2 g, 23.7 m㏖)과 DIPEA(10.1 g, 79 m㏖)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(350 ㎖)에 붓고, 수성층을 EtOAc(350 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200 ㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 9 내지 33% EtOAc)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-2a_B(2.1 g, 수율 19%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.03 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 6H), 1.32 - 1.06 (m, 3H), 0.95 - 0.78 (m, 2H); LC-MS Rt 1.03분; MS m/z [M+H]+ 276.0; 방법 1.
중간체 코어-1a_C：
2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: 3,3-디플루오로시클로부탄카르발데히드
Figure pct00022
DCM(40 ㎖) 중 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 코어-1a_C1(0.477 g, 3.9 m㏖) 용액에 DMP(1.98 g, 4.68 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 2: 2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00023
MeOH(1 ㎖) 중 3,3-디플루오로시클로부탄카르발데히드 코어-1a_C2(3.9 m㏖, 조질), 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_A3(1.1 g, 6.5 m㏖)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후에, 혼합물을 NaBH3CN(0.5 g, 7.8 m㏖)에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 고체로 농축시키고, H2O(50 ㎖)와 EtOAc(100 ㎖)에 의해 희석시키고, 유기층을 고체로 농축시켰다. 조질물을 역상 칼럼에 의해 정제하여 2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_C(0.4 g, 수율 35%)를 적색 오일로서 얻었고, 부산물 5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-2-(((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)아미노)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_C-부산물(0.2 g, 수율 11.5%)을 수득하였다. LC-MS Rt 0.89분; MS m/z [M+H]+ 284.0; 방법 1.
중간체 코어-1a_D:
3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르발데히드
단계 1: (3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올
Figure pct00024
THF(1 ㎖) 중 3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 코어-1a_D1(40 ㎎, 0.3 m㏖) 용액에 0℃에서 LiAlH4(17 ㎎, 0.45 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서, 20℃로 가온하고, 또 50분 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되고, 새로운 스팟이 형성되었다는 것을 나타내었다. MeOH(1 ㎖)로 반응을 중단시켰다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 목적하는 코어-1a_D2(45 ㎎, 조질)를 수득하였다. 조질의 생성물 코어-1a_D2를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. TLC Rf 0.40(PE 중 33% EtOAc).
단계 2: 3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르발데히드
Figure pct00025
DCM(5 ㎖) 중 (3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 코어-1a_D2(35 ㎎, 0.3 m㏖) 용액에 DMP(191 ㎎, 0.45 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 얻어진 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. TLC Rf 0.70(PE 중 33% EtOAc).
중간체 코어-2a_E:
2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산
단계 1: 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트산
Figure pct00026
DCM(50 ㎖) 중 2-(3-메톡시페닐)아세트산 코어-1a_E1(7.0 g, 42.12 m㏖) 용액에 0℃에서 Br2(8.08 g, 50.55 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. TLC(DCM:MeOH(10:1), Rf 0.30)는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응물을 DCM(200 ㎖)으로 희석시키고, 수성 Na2SO3(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, 농축시켜 코어-1a_E2(9.0 g, 수율 87.2%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00027
MeOH(50 ㎖) 중 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트산 코어-1a_E2(9.0 g, 36.72 m㏖)의 용액에 SOCl2(26.2 g, 220.35 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(200 ㎖)에 용해시키고, 염수로 세척하고 나서, 농축시켜 조질 코어-1a_E3을 수득하였다. (8.0 g, 수율 84.0%). 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(2-브로모-4-(클로로설포닐)-5-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00028
CH2Cl2(40 ㎖) 중 메틸 2-((5-메톡시-2-메틸페닐)(2-옥소프로필)아미노)아세테이트 코어-1a_E3(3.00 g, 11.6 m㏖) 교반 용액에 ClSO3H(8.11 g, 69.6 m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(500 ㎖)에 붓고, EtOAc(160 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(300 ㎖) 다음에 염수(200 ㎖×2)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(2-브로모-4-(클로로설포닐)-5-메톡시페닐)아세테이트 코어-1a_E4(3.06 g, 수율 72.3%)를 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 4: 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트
Figure pct00029
0℃에서 0.5시간 동안 THF(30 ㎖) 중 메틸 2-(2-브로모-4-(클로로설포닐)-5-메톡시페닐)아세테이트 코어-1a_E4(3.00 g, 8.4 m㏖)의 용액에 NH3(기체)를 버블링하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(10 ㎖)로 세척하고 나서, 진공 건조시켜 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트 코어-1a_E5(1.60 g, 수율 55.9%)를 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. LC-MS Rt 0.76분; MS m/z [M+H]+ 356.9; 방법 1.
단계 5: 메틸 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트
Figure pct00030
MeOH(30.0 ㎖) 중 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트 코어-1a_E5(1.57 g, 4.6 m㏖)의 용액에 건조 Pd/C(0.15 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 진공 하에 탈기시키고, H2를 이용하여 수 회 퍼지하였다. 반응 혼합물을 H2(50 psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 30.0 ㎖의 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 건조시켜 메틸 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트 코어-1a_E6(1.10 g, 수율 92.2%)을 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. TLC DCM:MeOH (10:1), Rf 0.3; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66-7.65(d, J =7.9 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62(s, 3H).
단계 6: 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산
Figure pct00031
MeOH(5 ㎖), THF(10.0 ㎖)와 물(1.4 ㎖) 중의 메틸 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트 코어-1a_E6(1.07 g, 4.13 m㏖) 용액에 NaOH(0.50 g, 12.5 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 이용하여 pH 3 내지 4로 산성화하고, 이어서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(NH3·H2O)에 의해 정제하여 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산 코어-1a_E1(0.22 g, 수율 21.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 7.67 - 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.96 - 6.93(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 2H); LC-MS Rt 0.57분; MS m/z [M+Na]+ 268.0.
중간체 코어-1a_F:
N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
단계 1: tert-부틸 3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00032
DMF(10.0 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1a_A2(0.50 g, 1.79 m㏖)와 2-(4-설파모일페닐)아세트산 코어-1a_F3(0.58 g, 2.68 m㏖)의 교반 용액에 DIPEA(0.46 g, 3.58 m㏖)와 T3P(EtOAc 중 50%, 2.28 g, 3.58 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기 하에 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고 나서, EtOAc(20 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 ㎖) 다음에 염수(50 ㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 5 내지 33% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1a_F3(0.53 g, 수율 62%)을 수득하였다. LC-MS Rt 0.84분; MS m/z [M+H-100]+ 376.9; 방법 1.
단계 2: N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00033
건조 DCM(4.5 ㎖) 중 tert-부틸 3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1a_F3(0.53 g, 1.11 m㏖)의 교반 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 첨가하고, DCM(50 ㎖×2)으로 추출하였다. 수성층을 포화 수성 Na2CO3를 이용하여 pH 8 내지 9로 산성화시키고, DCM(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1a_F(0.31 g, 수율 76%)를 수득하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 코어-1a_G: 2-(3-에톡시-4-설파모일페닐)아세트산
단계 1: 메틸 2-(2-브로모-5-히드록시페닐)아세테이트
Figure pct00034
AcOH(150 ㎖) 중 메틸 2-(3-히드록시페닐)아세테이트 코어-1a_G1(20.0 g, 0.12 ㏖) 용액을 0℃의 온도로 냉각시켰다. 이어서, AcOH(50 ㎖) 중 Br2의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. H2O(200 ㎖)와 EtOAc(200 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(200 ㎖×3)로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(2-브로모-5-히드록시페닐)아세테이트 코어-1a_G2(23.0 g, 수율 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS Rt 0.70분; MS m/z [M+H]+ 246.9; 방법 1.
단계 2: 메틸 2-(2-브로모-5-에톡시페닐)아세테이트
Figure pct00035
아세톤(50 ㎖) 중 메틸 2-(2-브로모-5-히드록시페닐)아세테이트 코어-1a_G2(4.0 g, 16.32 m㏖)의 용액에 K2CO3(2.7 g, 19.59 m㏖)와 EtI(3.1 g, 19.59 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 2% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-브로모-5-에톡시페닐)아세테이트 코어-1a_G3(4.0 g, 수율 89.7%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(2-브로모-4-(클로로설포닐)-5-에톡시페닐)아세테이트
Figure pct00036
ClSO3H(30 ㎖)에 0℃에서 메틸 2-(2-브로모-5-에톡시페닐)아세테이트 코어-1a_G3(4.0 g, 14.62 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(150 ㎖)에 붓고, DCM(100 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80 ㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 메틸 2-(2-브로모-4-(클로로설포닐)-5-에톡시페닐)아세테이트 코어-1a_G4(3.0 g, 수율 55.1%)를 수득하였다. 잔사를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 메틸 2-(2-브로모-5-에톡시-4-설파모일페닐)아세테이트
Figure pct00037
코어-1a_E5와 유사한 방법에 의해 코어-1a_G5를 제조하였다(1.1 g, 수율 38.7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.95분; MS m/z [M+H]+ 375.6; 방법 3.
단계 5: 메틸 2-(3-에톡시-4-설파모일페닐)아세테이트
Figure pct00038
코어-1a_E6과 유사한 방법에 의해 코어-1a_G6을 제조하였다(700.0 ㎎, 수율 90.2%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.67분; MS m/z [M+Na]+ 295.6; 방법 3.
단계 6: 메틸 2-(3-에톡시-4-설파모일페닐)아세테이트
Figure pct00039
코어-1a_E와 유사한 방법에 의해 코어-1a_G를 제조하였다(350.0 ㎎, 수율 40.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.64분; MS m/z [M+Na]+ 282.0; 방법 3.
중간체 코어-1a_H: 5-(시클로헥실메틸)-2-(메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: (E)-메틸 N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)포름이미데이트
Figure pct00040
플라스크에 트리메톡시메탄(1.5 ㎖) 중 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_B(100 ㎎, 0.36 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔여 트리메톡시메탄을 진공 하에 제거하였다. 조질 코어-1a_H1(115.0 ㎎)을 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS Rt 1.17분; MS m/z [M+H]+ 282.0; 방법 1.
단계 2: 5-(시클로헥실메틸)-2-(메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00041
MeOH(1.5 ㎖) 중 (E)-메틸 N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)포름이미데이트 코어-1a_H1(115.0 ㎎, 0.36 m㏖) 용액에 NaBH4(16 ㎎, 0.084 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 ㎖)에 붓고 나서, EtOAc(10 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-(시클로헥실메틸)-2-(메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_H(60.0 ㎎, 수율 57.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS Rt 1.13분; MS m/z [M+H]+ 290.0; 방법 1.
중간체 코어-1a_I: 2-아미노-5-벤질-4,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 C-05469-082-P1
단계 1: 에틸 2-(벤질아미노)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00042
페닐메탄아민 코어-1a_I1(6.6 g, 61.4 m㏖), 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 코어-1a_I2(10 g, 51.2 m㏖), K2CO3(8.5 g, 61.4 m㏖) 및 KI(100 ㎎, 0.6 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 코어-1a_I3(1.9 g, 수율 17%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-(벤질(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트
Figure pct00043
에틸 2-(벤질아미노)-2-메틸프로파노에이트 코어-1a_I3(1.9 g, 8.6 m㏖), 에틸 4-브로모부타노에이트 코어-1a_I4(1.9 g, 9.5 m㏖) 및 KI(71 ㎎, 0.43 m㏖)의 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)에 용해시키고, EtOAc(15 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE 중 5% 내지 6% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 4-(벤질(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트 코어-1a_I5(700 ㎎, 수율 24%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 1-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00044
THF(30 ㎖) 중 에틸 4-(벤질(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트 코어-1a_I5(700 ㎎, 2.1 m㏖)의 용액에 NaH(168 ㎎, 4.2 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 포화 NH4Cl(30 ㎖)에 용해시키고, EtOAc(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 에틸 1-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 코어-1a_I6(550 ㎎, 수율 90%)를 황색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 1-벤질-2,2-디메틸피페리딘-3-온
Figure pct00045
6 N HCl(15 ㎖) 중 에틸 1-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 코어-1a_I6(550 ㎎, 1.9 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 20℃로 냉각시키고 NaHCO3 고체를 이용하여 pH를 7 내지 7.5로 조절하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(20 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE 중 9% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질-2,2-디메틸피페리딘-3-온 코어-1a_I7(390 ㎎, 수율 94%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-아미노-5-벤질-4,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00046
DMF(1 ㎖) 중 1-벤질-2,2-디메틸피페리딘-3-온 코어-1a_I7 (150 ㎎, 0.69 m㏖)과 CH2(CN)2(50 ㎎, 0.76 m㏖)의 용액에 황(37 ㎎, 1.14 m㏖)과 L-프롤린(8 ㎎, 0.07 m㏖)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 후에 60℃에서 15.5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물(10 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(10 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE 중 33% EtOAc)에 의해 정제하여 2-아미노-5-벤질-4,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_I(70 ㎎, 수율 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.17 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H); LC-MS Rt 0.54분; MS m/z [M+H]+ 298.0; 방법 1.
중간체 코어-1b_A:tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
단계 1: 6-메틸피페리딘-3-올 아세테이트
Figure pct00047
MeOH(50.0 ㎖)와 AcOH(50.0 ㎖) 중 6-메틸피리딘-3-올 코어-1b_A1(5.00 g, 45.8 m㏖)의 용액에 PtO2(0.50 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 진공 하에 탈기시키고, H2를 이용하여 수회 퍼지하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 H2(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물 6-메틸피페리딘-3-올 아세테이트 코어-1b_A2(6.78 g, 조질)를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸-5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00048
THF(50.0 ㎖) 중 6-메틸피페리딘-3-올 아세테이트 코어-1b_A2(6.00 g, 34.2 m㏖)의 용액에 TEA(10.38 g, 102.6 m㏖), Boc2O(11.20 g, 51.3 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 9 내지 33% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1b_A3(3.82 g, 수율 52%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.92-4.49 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 1.99 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 - 1.03(dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H).
단계 3: tert-부틸 2-메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00049
DCM(100.0 ㎖) 중 tert-부틸 5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1b_A3(3.00 g, 13.9 m㏖)의 용액에 피리딘(3.31 g, 41.8 m㏖), DMP(17.73 g, 41.8 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액(50 ㎖)에 붓고 나서, DCM(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 10/1로부터 PE/EtOAc에 의해 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1b_A4(2.05 g, 수율 69%)를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 - 4.30 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 9H), 1.25 - 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 4: tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00050
DMF(15.0 ㎖) 중 tert-부틸 2-메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1b_A4(1.50 g, 7.03 m㏖)와 CH2(CN)2(1.39 g, 21.09 m㏖)의 용액에 황(0.67 g, 21.09 m㏖)과 L-프롤린(80.6 ㎎, 0.70 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)에 붓고, EtOAc(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(염기)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_A(0.86 g, 수율 42%)를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (s, 4H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 1.37분, MS m/z [M+Na]+ 316.1; 방법 2.
중간체 코어-1b_B：N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
단계 1: tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00051
DMF(6 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_A(500 ㎎, 1.71 m㏖)와 2-(4-설파모일페닐)아세트산(477 ㎎, 2.22m㏖) 용액에 DIPEA(441 ㎎, 3.36 m㏖)와 T3P(1.63 ㎎, 2.57 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 ㎖)에 붓고 나서, EtOAc로 추출하였다(150 ㎖×3). 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질을 생성물을 수득하였다. 이어서, 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=20:1-3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_B1(1.28 g, 수율 48%)을 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 4.62 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.89분, MS m/z [M+H-100]+ 391.0; 방법 1.
단계 2: N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00052
DCM(7.2 ㎖) 중 tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_B1(680 ㎎, 1.43 m㏖)의 용액에 TFA(0.8 ㎖)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 코어-1b_B2(563 ㎎, 조질)를 진한 적색 고체로서 얻었고, 조질의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00053
MeOH(3 ㎖) 중 N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 코어-1b_B2(560 ㎎, 1.15 m㏖) 용액에 앰버리스트(Amberlyst)® A-21 이온 교환 수지(2 g)를 첨가하였고, 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에 증발시켜 N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1b_B(220 ㎎, 0.56 m㏖)를 적색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.68분, MS m/z [M+Na]+ 413.0; 방법 3.
중간체 코어-1b_C：tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-에틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
단계 1: 6-비닐피리딘-3-올
Figure pct00054
6-브로모피리딘-3-올(20.0 g, 114.94 m㏖)의 현탁액에, 디옥산/H2O(100/100 ㎖) 중 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(23.1 g, 174.41 m㏖), Pd(PPh3)4(2.7 g, 2.30 m㏖) 및 K2CO3(31.8 g, 229.88 m㏖)를 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 pH=5 내지 6으로 조절하고, EtOAc(200 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 - 5:1)에 의해 정제하여 6-비닐피리딘-3-올 코어-1b_C1(10.0 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.66-5.47 (m, 1H), 5.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
단계 2: 6-에틸피페리딘-3-올 염산염
Figure pct00055
MeOH(25 ㎖) 중 6-비닐피리딘-3-올 코어-1b_C1(2.5 g, 20.64 m㏖) 용액에 HCl(1.7 ㎖, 20.64 m㏖)과 PtO2(250.0 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 50 psi까지 채우고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 6-에틸피페리딘-3-올 염산염 코어-1b_C2(2.5 g, 조질)를 얻었고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 2-에틸-5-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
DCM(50 ㎖) 중 6-에틸피페리딘-3-올 염산염 코어-1b_C2(5.5 g, 33.20 m㏖), TEA(10.1 g, 99.60 m㏖) 및 DMAP(405.6 ㎎, 3.32 m㏖)의 현탁액에 Boc2O(21.7 g, 99.60 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석시키고, 물(50 ㎖×3), 염수(50 ㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-에틸-5-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1b_C3(1.0 g, 70% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 2-에틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00057
DCM(10 ㎖) 중 tert-부틸 2-에틸-5-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1b_C3(1.0 g, 4.36 m㏖), 피리딘(1.0 g, 13.08 m㏖) 현탁액에 DMP(5.5 g, 13.08 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3(50 ㎖)를 이용하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 DCM(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 C tert-부틸 2-에틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1b_C4(460.0 ㎎, 조질)를 무색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-에틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00058
DMF(5 ㎖) 중 tert-부틸 2-에틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(460.0 ㎎, 2.02 m㏖) 코어-1b_C4, S(97.3 ㎎, 3.04 m㏖), CH2(CN)2(147.1 ㎎, 2.23 m㏖) 및 L-프롤린(23.0 ㎎, 0.20 m㏖) 용액에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석시키고, 물(10 ㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-에틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_C(90.0 ㎎, 수율 14%)를 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.65 - 4.47 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 2.80 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS Rt 1.45분, MS m/z [M+Na]+ 330.0; 방법 2.
중간체 코어-1b_D：tert-부틸 3-시아노-2-(2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미도)-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
단계 1: 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트산
Figure pct00059
DCM(30 ㎖) 중 2-(3-메톡시페닐) 아세트산(3.0 g, 18.05 m㏖) 용액에 0℃에서 Br2(4.3 g, 27.08 m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 ㎖)로 희석시키고 포화 Na2SO3(30 ㎖×3)와 염수(30 ㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트산 코어-1b_D1(4.2 g)를 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC-MS Rt 0.64분, MS m/z [M+H]+ 246.9; 방법 3.
단계 2: 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00060
MeOH(50 ㎖) 중 2-(2-브로모-5-메톡시페닐) 아세트산 코어-1b_D1(4.2 g, 17.14 m㏖) 용액에 0℃에서 SOCl2(12.2 g, 102.83 m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔사를 EtOAc(100 ㎖)로 희석시키고, 염수(30 ㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 4.5 g의 조질의 생성물을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(2-브로모-4-(클로로설포닐)-5-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00061
메틸 2-(2-브로모-5-메톡시페닐) 아세테이트 코어-1b_D2(7.0 g, 27.02 m㏖)를 0℃에서 ClSO3H(20 ㎖)에 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(500 ㎖)에 붓고, EtOAc(100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물(6.0 g)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 4: 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트
Figure pct00062
0℃에서 0.5시간 동안 THF(100 ㎖) 중 메틸 2-(2-브로모-4-(클로로설포닐)-5-메톡시페닐)아세테이트 코어-1b_D3(6.0 g, 16.78 m㏖) 용액에 NH3를 버블링하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 20 ㎖ THF로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 PE:EtOAc = 3:1(200 ㎖)로 세척하여 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트 코어-1b_D4(2.6 g, 수율 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS Rt 0.78분, MS m/z [M+Na]+ 361.9; 방법 1.
단계 5: 메틸 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트
Figure pct00063
MeOH(30 ㎖) 중 메틸 2-(2-브로모-5-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트 코어-1b_D4(2.6 g, 7.69 m㏖), HCOONH4(533.3 ㎎, 8.46 m㏖) 용액에 Pd/C(300.0 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 20 ㎖의 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 PE:EtOAc = 3:1(20 ㎖)로 세척하여 메틸 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세테이트 코어-1b_D5(1.8 g, 수율 46%)를 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.19-6.89 (m, 4H), 3.88 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
단계 6: 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산
Figure pct00064
THF/MeOH/H2O(18/9/9 ㎖) 중 메틸 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐) 아세테이트 코어-1b_D5(1.3 g, 5.01 m㏖) 용액에 NaOH(401.1 ㎎, 10.03 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF와 MeOH를 제거하고, 이어서, 6 N HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, EtOAc(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM(20 ㎖×3)으로 세척하여 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산 코어-1b_D6(1.1 g, 수율 89%)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 2H); LC-MS Rt 0.46분, MS m/z [M+H]+ 246.0.
단계 7: tert-부틸 3-시아노-2-(2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미도)-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00065
DMF(5 ㎖) 중 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산 코어-1b_D6(250.0 ㎎, 1.02 m㏖), tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_A(598.2 ㎎, 2.04 m㏖), T3P(486.8 ㎎, 1.53 m㏖)와 DIPEA(395.5 ㎎, 3.06 m㏖) 용액을 120℃에서 마이크로파 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ EtOAc로 희석시키고, 물(10 ㎖×3)과 염수(10 ㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 역상 칼럼(NH3·H2O)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-시아노-2-(2-(3-메톡시-4-설파모일페닐) 아세트아미도)-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_D(152.0 ㎎, 수율 29%)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.89 (s, 5H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.87분, MS m/z [M+H-100]+ 421.1; 방법 1.
중간체 코어-1b_E：tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-(메틸설핀일)페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
단계 1: 2-(4-(메틸설핀일)페닐)아세트산
Figure pct00066
MeOH(10 ㎖) 중 2-(4-(메틸티오) 페닐) 아세트산(1.0 g, 5.49 m㏖)의 용액에 0℃에서 H2O(10 ㎖) 중 NaIO4(1.3 g, 6.04 m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 2-(4-(메틸설핀일)페닐) 아세트산 코어-1b_E1(0.9 g, 수율 82%)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC-MS Rt 0.204분, MS m/z [M+H]+ 199.0; 방법 3.
단계 2: tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-(메틸설핀일)페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00067
DMF(1 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_A(100.0 ㎎, 0.17 m㏖), 2-(4-(메틸설핀일)페닐) 아세트산 코어-1b_E1(67.6 ㎎, 0.34 m㏖), T3P(81.1 ㎎, 0.26 m㏖)와 DIPEA(65.9 ㎎, 0.51 m㏖)의 용액을 120℃에서 0.5시간 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ㎖ EtOAc로 희석시키고, 물(10 ㎖×3)과 염수(10 ㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 역상 칼럼 (NH3·H2O)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-(메틸설핀일)페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_E(47 ㎎, 수율 29%)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.91분, MS m/z [M+H-100]+ 374.0; 방법 1.
중간체 코어-1b_F：4-(2-((3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아마이드
단계 1: 2-(4-카르바모일페닐)아세트산
Figure pct00068
2-(4-시아노페닐)아세트산(400 ㎎, 2.5 m㏖)을 진한 H2SO4(4 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 이어서, 물(8 ㎖)에 부었다. 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 수집하여 2-(4-카르바모일페닐)아세트산 코어-1b_F1(300 ㎎, 수율 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H).
단계 2: tert-부틸 2-(2-(4-카르바모일페닐)아세트아미도)-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00069
2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_A(394 ㎎, 1.34 m㏖), 2-(4-카르바모일페닐)아세트산 코어-1b_F1(200 ㎎, 1.12 m㏖), EtOAc 중의 T3P 용액(1.43 g, 2.24 m㏖, w/w=50%)과 DIPEA(290 ㎎, 2.24 m㏖)를 120℃에서 45분 동안 마이크로파 하에 교반하였다. LC-MS는 목적하는 질량이 검출되었다는 것을 나타내었다. 용액을 물(30 ㎖)로 희석시키고 EtOAc(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM 중 9% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(2-(4-카르바모일페닐)아세트아미도)-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_F2(66 ㎎, 수율 13%)를 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.85분, MS m/z [M+H-100]+ 355.0; 방법 3.
단계 3: 4-(2-((3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아마이드
Figure pct00070
DCM(5 ㎖) 중 tert-부틸 2-(2-(4-카르바모일페닐)아세트아미도)-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_F2(100 ㎎, 0.22 m㏖)의 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; LC-MS Rt 1.26분, MS m/z [M+H]+ 355.0; 방법 5.
중간체 코어-1b_G:tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
단계 1: tert-부틸 3-시아노-6-메틸-2-(2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00071
DMF(10 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(1 g, 3.41 m㏖) 코어-1b_A와 2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트산(1.1 g, 5.11 m㏖) 용액에 DIPEA(879.3 ㎎, 6.82 m㏖)와 T3P(3.21 g, 5.11 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 하에 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(50 ㎖×3)로 추출하고, 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(612 ㎎, 수율 37%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.92분, MS m/z [M+H-100]+ 390.1; 방법 1.
중간체 코어-1b_I 및 코어-1b_J:tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(거울상 이성질체)
단계 1: tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00072
키랄 SFC를 위해 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1b_A(500 ㎎)의 거울상 이성질체를 제시하여 코어-1b_I(131 ㎎, 96% ee)과 코어-1b_J(156 ㎎, 98% ee)를 수득하였다.
키랄 SFC 분리 칼럼: OJ-3 100×4.6㎜ I.D., 3㎛; 이동상: CO2에 대해 A, MeOH에 대해 B(0.05% DEA); 등용매: 5% 내지 40% 상 B; 총 유동: 3 ㎖/분; 배압: 100 Bar; UV: 220 ㎚; 계측기기: SFC 80.
코어-1b_I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.71 - 2.51 (m, 1H), 2.25 (d, J = 16 Hz, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 9H), 1.16 - 1.05 (m, 3H); LC-MS：Rt = 0.95 MS m/z [M+H-56]+ 238.0; 방법 1.
코어-1b_J: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.50 - 2.30 (d, J = 16 Hz, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 9H), 1.16 - 1.05 (m, 3H); LC-MS Rt 0.95 MS m/z [M+H-56]+ 238.0; 방법 1.
중간체 코어-1c_A: 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: (5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸 포르메이트
Figure pct00073
85% 수성 포름산(200 ㎖) 중의 30% 과산화수소(74 ㎖, 650 m㏖)의 교반 용액에 2.5시간에 걸쳐 50 내지 55℃에서 85% 수성 포름산(100 ㎖) 중의 펜트-4-엔온산 코어-1c_A1(50 g, 500 m㏖) 용액을 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 포화 수성 Na2SO3(100 ㎖)로 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 포름산을 제거하였다. 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 잔사를 pH 6.5 내지 7로 염기성화하였다. 용액을 EtOAc(100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 (5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸 포르메이트 코어-1c_A2(28 g, 수율 39%)를 무색의 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온
Figure pct00074
MeOH(100 ㎖) 중 (5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸 포르메이트 코어-1c_A2(28 g, 194 m㏖) 용액에 진한 HCl(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 코어-1c_A3(23 g, 수율 100%)을 무색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 - 4.60 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H).
단계 3: (5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00075
DCM(500 ㎖) 중 5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 코어-1c_A3(37.9 g, 344 m㏖) 용액에 0℃에서 TEA(69 g, 688 m㏖)와 MsCl(59 g, 516 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(300 ㎖)로 반응을 중단시키고, DCM(200 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 코어-1c_A4(65 g, 수율 100%)를 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 5-(아지도메틸)디히드로푸란-2(3H)-온
Figure pct00076
DMF(600 ㎖) 중 (5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 코어-1c_A4(65 g, 335 m㏖) 용액에 NaN3(24.5 g, 378 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1.5 ℓ)로 희석시키고, EtOAc(500 ㎖×5)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 9% 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 5-(아지도메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 코어-1c_A5(32 g, 수율 68%)를 무색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65 - 4.61 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H).
단계 5: 5-히드록시피페리딘-2-온
Figure pct00077
MeOH(600 ㎖) 중 5-(아지도메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 코어-1c_A5(32 g, 227 m㏖)와 Pd(OH)2/C(3 g, 촉매)의 혼합물을 20℃에서 H2(15 psi) 하에 4시간 동안 수소화하였다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 50% EtOAc 내지 DCM 중 9% MeOH)에 의해 정제하여 5-히드록시피페리딘-2-온 코어-1c_A6(0.93 g, 3.5%)을 백색 고체로서 그리고 알려지지 않은 중간체(37 g, 조질)를 수득하였다. 수소화를 위해 알려지지 않은 중간체를 4개의 배치(batch)에 나누었다. 조질 중간체의 각각의 배치를 MeOH(500 ㎖)에 용해시키고, Pd(OH)2/C(1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 H2(15 psi) 하에 4시간 동안 수소화하였다. 반응 용액을 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 5-히드록시피페리딘-2-온 코어-1c_A6(25 g, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 1-벤질-5-(벤질옥시)피페리딘-2-온
Figure pct00078
DMSO(250 ㎖) 중 KOH(48.5 g, 864 m㏖) 용액을 20℃에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서, DMSO(50 ㎖) 중 5-히드록시피페리딘-2-온 코어-1c_A6(12.5 g, 108 m㏖) 용액을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후에, BnBr(74.0 g, 432 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시켰다. 여과액을 물(1.5 ℓ)로 희석시키고, EtOAc(400 ㎖×5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 9% 내지 33% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질-5-(벤질옥시)피페리딘-2-온 코어-1c_A7(21.5 g, 수율 67%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 10H), 4.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H).
단계 7: 1-벤질-5-(벤질옥시)-2,2-디메틸피페리딘
Figure pct00079
-78℃에서 DCM(300 ㎖) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)피페리딘-2-온 코어-1c_A7(5.0 g, 16.9 m㏖)과 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘(DTBMP)(4.2 g, 20.3 m㏖)의 용액에 N2 하에 Tf2O(5.7 g, 20.3 m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Et2O(16.9 ㎖, 50.7 m㏖) 중 MeMgBr 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고 다시 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(50 ㎖)로 반응을 중단시키고, 물(200 ㎖)로 희석시키고, DCM(80 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE 중 9% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질-5-(벤질옥시)-2,2-디메틸피페리딘 코어-1c_A8(4.6 g, 수율 88%)을 무색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 10H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.47 - 3.45 (m, 1H), 3.22 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.80 - 2.79 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
단계 8: tert-부틸 5-(벤질옥시)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00080
MeOH(100 ㎖) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)-2,2-디메틸피페리딘 코어-1c_A8(4.6 g, 14.8 m㏖), Boc2O(6.5 g, 29.6 m㏖)와 Pd(OH)2/C(1.0 g, 촉매)의 혼합물을 20℃에서 H2(50 psi) 하에 16시간 동안 수소화하였다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 목적하는 생성물(8 g, 조질)을 수득하였다. 조질의 생성물을 추가로 정제 없이 수소화하였다; LC-MS Rt 0.99분; MS m/z [M+H]+ 320.1; 방법 3.
단계 9: tert-부틸 5-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00081
MeOH(100 ㎖) 중 tert-부틸 5-(벤질옥시)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1c_A9(8 g, 조질)와 Pd(OH)2/C(1 g, 촉매)의 혼합물을 20℃에서 H2(50 psi) 하에 16시간 동안 수소화하였다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE 중 9% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1c_A10(3 g, 수율 88%, 2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.67 - 3.63(dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.94 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 11H), 1.42 (d, J = 3.6 Hz, 6H).
단계 10: tert-부틸 2,2-디메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00082
DCM(60 ㎖) 중 tert-부틸 5-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1c_A10(3 g, 13 m㏖)의 용액에 DMP(8.3 g, 19.5 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 2,2-디메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1c_A11(2.8 g, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 2H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).
단계 11: tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,6-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00083
20℃에서 DMF(30 ㎖) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-1c_A11(1.4 g, 6.1 m㏖)과 CH2(CN)2(443 ㎎, 6.7 m㏖)의 용액에 황(295 ㎎, 9.2 m㏖)과 L-프롤린(70 ㎎, 0.61 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 후에, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 9% 내지 17% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,6-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1c_A12(0.55 g, 수율 29%)를 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.84분; MS m/z [M+Na]+ 330.0; 방법 3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (s, 2H), 4.37 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).
단계 12: 2-아미노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00084
DCM(30 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,6-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1c_A12(4 g, 13 m㏖) 용액에 TFA(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 이온 교환 수지에 의해 염기성화하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 2-아미노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_A13(3 g, 조질)을 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; LC-MS Rt 0.76분; MS m/z [M+H]+ 330.0; 방법 1.
단계 13: 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00085
DMF(20 ㎖) 중 2-아미노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_A12(2.0 g, 12 m㏖)의 용액에 DIPEA(3.1 g, 24 m㏖)와 (브로모메틸)시클로헥산(2.1 g, 12 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로헥산(2.1 g, 12 m㏖)의 다른 배치를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로헥산(1.1 g, 6 m㏖)의 제3 배치를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 다시 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물(80 ㎖)로 반응을 중단시키고, EtOAc(40 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 17% EtOAc)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_A(418.5 ㎎, 수율 11.5%)를 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 1.14분; MS m/z [M+H]+ 304.1; 방법 1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 5H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 3H), 1.00 (s, 6H), 0.80-0.77 (m, 2H).
단계 14: N-(3-시아노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1c_A14
Figure pct00086
DMF(2.5 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노-3-시아노-6,6-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 코어-1c_A12(100 ㎎, 0.325 m㏖), 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산(80 ㎎, 0.325 m㏖) 및 TEA(91 ㎖, 0.653 m㏖)의 혼합물에 아르곤 하에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(DMF에서 50%)(0.25 ㎖, 0.423 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)로 반응을 중단시키고, 생성물을 EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고 감압 하에 이의 조질물로 농축시켰고, 이를 정상 상 크로마토그래피(용리액: c-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-시아노-2-(2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,6-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. (49 ㎎, 수율 28%); LC-MS Rt 1.1분, MS m/z [M+H]+ 535.2; 방법 5.
DCM(1.5 ㎖) 중 tert-부틸 3-시아노-2-(2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미도)-6,6-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(63 ㎎, 0.118 m㏖) 용액에 TFA(0.1 ㎖, 1.298 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켜(DCM과 함께 몇 회 공증발시킴) N-(3-시아노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드(60 ㎎, 조질)를 얻었고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
중간체 코어-1c_B: 2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00087
DCM(60 ㎖) 중 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 코어-1c_B1(4 g, 32.7 m㏖) 용액에 TEA(6.6 g, 65.4 m㏖)와 TsCl(7.5 g, 39.2 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 17% EtOAc)에 의해 정제하여 코어-1c_B2(4.8 g, 수율 53%)를 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00088
DMF(30 ㎖) 중 2-아미노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_B2(2.0 g, 9.6 m㏖) 용액에 DIPEA(2.5 g, 19.2 m㏖)와 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.7 g, 9.6 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.1 g, 7.8 m㏖)의 제2 배치를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(80 ㎖)로 반응을 중단시키고, EtOAc(40 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE 중 17% EtOAc)에 의해 정제하여 2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_B3(148 ㎎, 수율 5%)을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.95분; MS m/z [M+H]+ 312.0; 방법 1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.03 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 5H), 1.05 (s, 6H).
중간체 코어-1c_C: 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00089
DMF(5 ㎖) 중 2-아미노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_C1(500 ㎎, 2.41 m㏖) 용액에 DIPEA(623 ㎎, 4.82 m㏖)와 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(501 ㎎, 2.65 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(30 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(15 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 10:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_C(350 ㎎, 수율 46%)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체의 제조
중간체 코어-2a_A: N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00090
단계 1: Tert-부틸-2-아미노-3-시아노-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
Figure pct00091
DMF(150 ㎖) 중 tert-부틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-2a_1 (14.00 g, 70.3 m㏖)과 CH2(CN)2(13.93 g, 210.8 m㏖)의 용액에 황(6.76 g, 210.8 m㏖)과 L-프롤린(1.62 g, 14.1 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고, EA(500 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(700 ㎖)과 염수(700 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 10/1 내지 2/1의 PE/EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸-2-아미노-3-시아노-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 코어-2a_2(17.52 g, 수율 89%)를 수득하였다; LC-MS Rt 0.905분; MS m/z [M+H-56]+ 221.9; 방법 1.
단계 2: Tert-부틸-3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-(7H)-카르복실레이트 4
Figure pct00092
DMF(10 ㎖) 중 tert-부틸-2-아미노-3-시아노-4,5-디히드로티에노-[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 코어-2a_2(0.90 g, 3.22 m㏖)와 2-(4-설파모일페닐)아세트산 코어-2a_3(1.04 g, 4.83 m㏖)의 교반 용액에 DIPEA(0.83 g, 6.44 m㏖)와 T3P(EtOAc 중 50%, 4.10 g, 6.44 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기 하에 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 붓고 나서, EA(200 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500 ㎖)로 세척한 다음, 염수(500 ㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 10/1 내지 1/1의 PE/EA로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸-3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 코어-2a_4(3.21 g, 수율 75%)를 수득하였다; LC-MS Rt 0.84분; MS m/z [M+H-100]+ 377.0, 방법 1.
단계 3: N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00093
건조 DCM(27 ㎖) 중 tert-부틸-3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 코어-2a_4(2.21 g, 4.64 m㏖)의 교반 용액에 TFA(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하여 조질의 생성물(1.60 g, 수율 91%)을 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (1H, s), 7.22 (4H, m), 7.09 (4H, m), 5.95 (1H, s), 4.12 (2H, m), 4.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.15 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.35 - 1.23(4H, m); LC-MS Rt 0.584분; MS m/z [M+H]+ 377.0; 방법 1.
중간체 코어-2a_B: (2,5-디클로로피리딘-4-일)메틸-4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00094
DCM(2 ㎖) 중 (2,5-디클로로피리딘-4-일)메탄올 코어-2a_1a(100 ㎎, 0.56 m㏖) 용액에 TsCl(128 ㎎, 0.67 m㏖)과 Et3N(113 ㎎, 1.18 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-TLC(PE/EtOAc= 10/1)에 의해 직접 정제하여 (2,5-디클로로피리딘-4-일)-메틸-4-메틸벤젠설포네이트 코어-2a_B를 백색 고체(70 ㎎, 수율 37%)로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.919분; MS m/z [M+H]+ 332.0; 방법 3.
중간체 코어-2a_C：메틸-5-클로로-4-((토실옥시)메틸)피콜리네이트
단계 1: 메틸-5-클로로-4-(히드록시메틸)피콜리네이트
Figure pct00095
MeOH(30 ㎖) 중 (2,5-디클로로피리딘-4-일)메탄올 코어-2a_1a(200 ㎎, 1.12 m㏖), Pd(dppf)Cl2 (80 ㎎, 0.11 m㏖) 및 Et3N(227 ㎎, 2.24 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 CO(50 psi) 하에 16시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취-TLC(PE: EtOAc=2:1)에 의해 정제하여 메틸-5-클로로-4-(히드록시메틸)피콜리네이트 코어-2a_2r(200 ㎎, 수율: 88%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
단계 2: 메틸-5-클로로-4-((토실옥시)메틸)피콜리네이트
Figure pct00096
DCM(10 ㎖) 중 메틸-5-클로로-4-(히드록시메틸)피콜리네이트 코어-2a_2r(100 ㎎, 0.50 m㏖) 용액에 Et3N(101 ㎎, 1.00 m㏖)과 TsCl(143 ㎎, 0.75 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 메틸-5-클로로-4-((토실옥시)메틸)피콜리네이트 코어-2a_C(50 ㎎, 수율 28%)를 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS: Rt = 0.841분; MS m/z [M+H]+ 355.9; 방법 3.
중간체 코어-2a_D：2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: 8-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00097
DCM(2 ㎖) 중 (2,5-디클로로피리딘-4-일)메탄올 코어-2a_1d(100 ㎎, 0.56 m㏖) 용액에 TsCl(128 ㎎, 0.67 m㏖)과 Et3N(113 ㎎, 1.18 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-TLC(PE/EtOAc= 10/1)에 의해 직접 정제하여 (2,5-디클로로피리딘-4-일)-메틸-4-메틸벤젠설포네이트 코어-2a_3d를 백색 고체(70 ㎎, 수율 37%)로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.849분; MS m/z [M+H]+ 302.1; 방법 3.
단계 2: 1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)피페리딘-4-온
Figure pct00098
THF(1 ㎖) 중 8-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 코어-2a_3d(270 ㎎, 0.89 m㏖)의 용액에 수성 HCl(4 N, 9 ㎖, 36 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 ㎖)로 희석시키고, MTBE(2×10 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 수성 NaOH(2 N)에 의해 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)피페리딘-4-온 코어-2a_4d(130 ㎎, 수율: 56%)를 오일로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.956분; MS m/z [M+H]+ 258.0; 방법 1.
단계 3: 2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00099
DMF(10 ㎖) 중 1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)피페리딘-4-온 코어-2a_4d(130 ㎎, 0.5 m㏖)와 CH2(CN)2(40 ㎎, 0.6 m㏖) 용액에 20℃에서 황(24 ㎎, 0.75 m㏖)과 L-프롤린(10 ㎎, 0.087 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물(10 ㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(3 Х 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-2a_D(100 ㎎, 수율 60%)를 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.854분 MS m/z [M+H]+ 338.0; 방법 3.
중간체 코어-2b_A: (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
단계 1: (E)-N-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미드
Figure pct00100
0℃에서 DCM(200 ㎖) 중 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 코어-2b_A2(4.7 g, 47.8 m㏖) 용액에 DCM(30 ㎖) 중 Et3N(11.1 g, 110 m㏖)과 DMAP(584 ㎎, 4.78 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에, DCM(20 ㎖) 중 염화크로토닐 코어-2b_A1(5.0 g, 47.8 m㏖) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(200 ㎖)로 반응을 중단시키고, DCM(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(9% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (E)-N-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미드 코어-2b_A3(4.1 g, 수율 66%)을 황색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.88 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.86 (d, J = 8 Hz, 3H).
단계 2: (R)-2-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온 6a 및 (S)-2-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-온
Figure pct00101
0℃에서 THF(40 ㎖) 중 코어-2b_A3(2.0 g, 15.5 m㏖) 용액에 브로민화비닐마그네슘(17 ㎖, 17.0 m㏖, THF 중 1 N 용액)을 N2 하에 적가하였다. 반응물을 20℃로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후에, (S)-1-페닐에탄아민(3.8 g, 31.0 m㏖)과 물(4 ㎖)을 첨가하였다. 시스템을 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(60 ㎖)로 희석시키고, 농축시켜 THF를 제거하고, DCM(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 10:1)에 의해 정제하여 코어-2b_A4a(450 ㎎, 수율 13.5%)를 황색 고체로서 그리고 코어-2b_A4b(200 ㎎, 수율 5.9%)를 황색 고체로서 수득하였다; 코어-2b_A4a, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 코어-2b_A4b, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.19 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: (R)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00102
20℃에서 THF(40 ㎖) 중 코어-2b_A4a(450 ㎎, 2.1 m㏖), Boc2O(698 ㎎, 3.2 m㏖)와 Pd(OH)2/C(50 ㎎, 촉매)의 혼합물을 H2(50 psi) 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 코어-2b_A5a(180 ㎎, 수율 40%)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.72 (brs, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.58 - 2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (d, J = 8 Hz, 3H).
단계 4: (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 및 (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
Figure pct00103
20℃에서 DMF(6 ㎖) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 코어-2b_A5a(180 ㎎, 0.84 m㏖)와 CH2(CN)2(61 ㎎, 0.93 m㏖)의 용액에 황(40 ㎎, 1.26 m㏖)과 L-프롤린(10 ㎎, 0.084 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 후에, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물(20 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(15 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트와 (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(190 ㎎)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.81분; MS m/z [M+H]+ 294.10; 방법 3.
Figure pct00104
절차: 키랄 SFC를 위해 위치 이성질체의 혼합물(190 ㎎)을 제시하여 (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(86.9 ㎎, 96% ee)와 (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(44.6 ㎎, 100% ee)를 수득하였다.
키랄 SFC 분리(조건 a: 칼럼 OJ-10 ㎛, 250 ㎜*30 ㎜, I.D, 5㎛; 이동상: CO2에 대해 A, EtOH에 대해 B(0.1% 암모니아); 등용매: 25% 상 B; 총 유동: 55 ㎖/분; 배압: 100 Bar; UV: 220 ㎚; 계측기기: SFC 80.
(R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.17 (s, 2H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 코어-2b_B: (R)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
단계1: (S)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
THF(30 ㎖) 중 코어-2b_A4b(200 ㎎, 0.92 m㏖), Boc2O(301 ㎎, 1.38 m㏖) 및 Pd(OH)2/C(50 ㎎, 촉매)의 혼합물을 20℃에서 H2(50 psi) 하에 16시간 동안 수소화하였다. 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 코어-2b_B1(110 ㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.64 (brs, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.11 (d, J = 8Hz, 3H).
단계 2: (S)-tert-부틸_2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸_2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
Figure pct00106
20℃에서 DMF(3 ㎖) 중 코어-2b_B1(110 ㎎, 0.52 m㏖)과 CH2(CN)2(38 ㎎, 0.57 m㏖)의 용액에 황(25 ㎎, 0.78 m㏖)과 L-프롤린(6 ㎎, 0.052 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 후에, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물(20 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(15 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트와 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(130 ㎎)의 혼합물(130 ㎎)을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 0.81분; MS m/z [M+H]+ 294.10; 방법 3.
Figure pct00107
절차: 키랄 SFC를 위해 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트와 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트의 혼합물(130 ㎎)을 제시하여 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(57.2 ㎎, 100% ee)와 (S)-tert-부틸_2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(32.2 ㎎, 100% ee)를 수득하였다; LC-MS Rt 0.84분; MS m/z [M-55]+ 238.0; 방법 3.
키랄 SFC 분리(조건 a: 칼럼 OJ-10 ㎛, 250 ㎜*30 ㎜, I.D, 5㎛; 이동상: CO2에 대해 A, EtOH에 대해 B(0.1% 암모니아); 등용매: 20% 상 B; 총 유동: 55 ㎖/분; 배압: 100 Bar; UV: 220 ㎚; 계측기기: SFC 80.
(S)-tert-부틸_2-아미노-3-시아노-5-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16 (s, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
(S)-tert-부틸_2-아미노-3-시아노-7-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 (s, 2H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 코어-8_A 및 코어-9_B: 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴 및 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸-2-아미노-3-시아노-7,8-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-6(5H)-카르복실레이트 및 tert-부틸-2-아미노-3-시아노-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00108
DMF(50 ㎖) 중 tert-부틸-4-옥소아제판-1-카르복실레이트 코어-8 및 9_1(5.00 g, 23.4 m㏖)과 CH2(CN)2(3.10 g, 46.8 m㏖)의 용액에 황(1.50 g, 23.4 m㏖)과 모르폴린(1.02 g, 11.7 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, EtOAc(100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(300 ㎖)과 염수(300 ㎖×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸-2-아미노-3-시아노-7,8-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-6(5H)-카르복실레이트 코어-8_2와 tert-부틸-2-아미노-3-시아노-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-7(8H)-카르복실레이트 코어-9_2a(3.02 g, 수율 44%)의 혼합물을 제공하였다; LC-MS Rt 0.93분; MS m/z [M+H-56]+ 237.9; 방법 1.
단계 2: 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴 및 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴
Figure pct00109
DCM(27 ㎖) 중 tert-부틸-2-아미노-3-시아노-7,8-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-6(5H)-카르복실레이트 코어-8_2 및 tert-부틸-2-아미노-3-시아노-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-7(8H)-카르복실레이트 코어-9_2a(3.00 g, 10.23 m㏖)의 용액에 0℃에서 TFA(3.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 용해시키고, DCM(50 ㎖×2)으로 추출하였다. 포화 Na2CO3을 이용하여 수성층을 pH 8 내지 9로 조절하고, DCM(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴 코어-8_A와 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴 코어-8_B(2.23 g, 조질)의 혼합물을 제공하고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다; LC-MS Rt 0.66 & 0.71분; MS m/z [M+H]+ 193.9& [M+H-17]+ 176.9, 방법 1.
2-아미노-6-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴 및 2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴
Figure pct00110
DMF(10 ㎖) 중 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴 코어-8_A와 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴 코어-9_B(400.0 ㎎, 2.07 m㏖)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 코어-8&9_3(470 ㎎, 2.48 m㏖)과 DIPEA(535 ㎎, 4.14 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고 나서, EtOAc(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 10:1)에 의해 정제하여 조질의 생성물(400 ㎎)을 제공하고, 이를 분취-TLC(PE: EtOAc=5: 1)에 의해 추가로 정제하여 생성물의 혼합물(350 ㎎, 수율 56.11%)을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 SFC에 의해 정제하여 2-아미노-6-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴(125 ㎎, 피크 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31- 7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.79- 2.63 (m, 8H).; LC-MS: Rt = 0.98분, MS m/z [M+H]+ 302.0; 방법 1) 및 2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴(105 ㎎, 피크 1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.96 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H); LC-MS Rt 0.979분, MS m/z [M+H]+ 302.0; 방법 1을 제공하였다.
2-아미노-6-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴 및 2-아미노-7-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴
Figure pct00111
16시간 동안 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 5(실시예 1 단계 3)를 DMF 중 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴(중간체 코어-8_A)과 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴(중간체 코어-9_B)의 혼합물로 대체함으로써 실시예 1과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다; 2-아미노-6-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3-카르보니트릴(145.0 ㎎, 수율 7%; (400MHz, CDCl3) δ 4.54 (br s, 2H), 2.81-2.70 (m, 8H), 2.38 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 5H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 2H); LC-MS Rt 1.08분, MS m/z [M+H]+ 290.0; 방법 1) 및 2-아미노-7-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴(110.0 ㎎, 수율 6%; 1H NMR ((400MHz, CDCl3) δ 4.49 (br s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 7H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 3H), 0.79 - 0.74 (m, 2H); LC-MS Rt 0.61분, MS m/z [M+H]+ 290.2; 방법 2).
제조예
실시예 1: N-(3-시아노-5-((3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00112
MeOH(2 ㎖) 중 N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1a_F(20 ㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 AcOH(0.02 ㎖, 촉매) 및 DCM(1 ㎖) 중 3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르발데히드 코어_1a_D(조질)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(10 ㎎, 0.15 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-TLC(DCM 중 11% MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 ㎎, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. 조질의 생성물을 다른 배치와 혼합하고, 추가로 분취-TLC(DCM 중 11% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.6 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.78 (m, 2H), 2.08 (d, J = 2.4 Hz, 6H). LC-MS Rt 1.51분; MS m/z [M+H]+ 475.1; 방법 1.
실시예 2: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00113
N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드를 적절한 알데히드 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 실시예 1과 유사한 방법에 의해 실시예 2를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 8H), 2.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H); LC-MS Rt 0.85분; MS m/z [M+H]+ 481.0; 방법 1.
실시예 3: N-(3-시아노-5-(1-시클로헥실에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00114
N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(코어-1a_F)를 적절한 알데히드 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 실시예 1과 유사한 방법에 의해 실시예 3을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.12 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 3H); LC-MS Rt 0.66분, MS m/z [M+H]+ 487.1; 방법 5.
실시예 4: N-(3-시아노-5-(시클로펜틸메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00115
DMF(2.0 ㎖) 중 N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1a_F(100.0 ㎎, 0.26 m㏖)와 (브로모메틸)시클로펜탄 5(52.0 ㎎, 0.32 m㏖)의 교반 용액에 DIPEA(68.7 ㎎, 0.52 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(NH3·H2O)에 의해 정제하여 N-(3-시아노-5-(시클로펜틸메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(24.0 ㎎, 수율 20%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 2H); LC-MS Rt 0.93분; MS m/z [M+H]+ 459.1; 방법 1.
실시예 5: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00116
N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(코어-1a_F)를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a(K2CO3, rt., 16 h)와 유사한 방법으로 실시예 5를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.19 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 8.7, 8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 2H); LC-MS Rt 0.61분, MS m/z [M+H]+ 485.1; 방법 5.
실시예 6: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.66 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 6H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 2H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 473.0: 방법 5.
실시예 7: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00118
DMF(6 ㎖) 중 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_B(600 ㎎, 2.2 m㏖)와 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산 코어-1a_E(809 ㎎, 3.3 m㏖)의 용액에 DIPEA(568 ㎎, 4.4 m㏖)와 T3P(2.1 g, 3.3 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 하에 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(60 ㎖)에 붓고 나서, Na2CO3을 첨가하여 pH 8 내지 9로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(60 ㎖×3)로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH에 의해 세척하여 N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드(315.0 ㎎, 16%)를 백색 고체로서 얻고, 모액을 분취-HPLC(NH3·H2O)에 의해 정제하여 다른 배치(232.0 ㎎, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 6H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 2H); LC-MS Rt 0.67분; MS m/z [M+H]+ 503.1; 방법 3.
2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_B를 적절한 산 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 실시예 3과 유사한 방법에 의해 실시예 8 내지 20을 제조하였다.
실시예 8: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 2H), 2.66 (q, J = 4.5, 3.6 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.55 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.86 (q, J = 13.4, 12.7 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.79분, MS m/z [M+H]+ 506.2; 방법 5.
실시예 9: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.65 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.50 (m, 6H), 1.20 (dq, J = 23.6, 11.5, 10.9 Hz, 3H), 0.86 (q, J = 13.5, 12.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.60분, MS m/z [M+H]+ 491.1; 방법 5.
실시예 10: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 3.36 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.55 (tt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.19 (dq, J = 23.7, 11.7, 11.2 Hz, 3H), 0.86 (q, J = 11.8 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.65분, MS m/z [M+H]+ 502.1; 방법 5.
실시예 11: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-((디플루오로메틸)설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.29 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.64 (dt, J = 9.7, 4.0 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 1.26 - 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 2H); LC-MS Rt 0.77분, MS m/z [M+H]+ 508.1; 방법 5.
실시예 12: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-에톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.66 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.51 (m, 6H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 3H), 0.86 (q, J = 11.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.65분, MS m/z [M+H]+ 517.2; 방법 5.
실시예 13: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설폰아미도)페닐)아세트아미드
Figure pct00124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H), 0.86 (q, J = 11.0, 9.9 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.65분, MS m/z [M+H]+ 487.2; 방법 5.
실시예 14: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)아세트아미드
Figure pct00125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.61 (s, 6H), 2.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 6H), 1.30 - 1.08 (m, 3H), 0.86 (q, J = 10.7, 9.7 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.71분, MS m/z [M+H]+ 501.2; 방법 5.
실시예 15: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)아세트아미드
Figure pct00126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 3H), 4.06 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.64 (s, 4H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.47 (m, 6H), 1.31 - 1.07 (m, 3H), 0.85 (q, J = 10.9, 10.3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.70분, MS m/z [M+H]+ 468.2; 방법 5.
실시예 16: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.66 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.49 (m, 6H), 1.20 (dq, J = 23.4, 12.0, 11.5 Hz, 3H), 0.86 (q, J = 10.8, 10.0 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.59분, MS m/z [M+H]+ 485.2; 방법 5.
실시예 17: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(설파모일메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 - 7.22 (m, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.11 (m, 3H), 0.86 (q, J = 11.9 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.63분, MS m/z [M+H]+ 487.1; 방법 5.
실시예 18: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아세트아미드
Figure pct00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.55 (tt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.86 (q, J = 11.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.63분, MS m/z [M+H]+ 484.1
실시예 19: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.66 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 3H), 0.87 (q, J = 11.5 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.63분, MS m/z [M+H]+ 503.2; 방법 5.
실시예 20: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(이소인돌린-5-일)아세트아미드
Figure pct00131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 5H), 1.50 (d, J = 41.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.09 (m, 4H), 0.89 (d, J = 9.9 Hz, 4H); LC-MS Rt 0.46분, MS m/z [M+H]+ 435.2; 방법 5.
2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_A를 적절한 산 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)로 대체함으로써 유사한 방법에 의해 실시예 21 내지 49를 제조하였다.
실시예 21: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-에톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00132
수율 30%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.94분; MS m/z [M+H]+ 529.1; 방법 3.
실시예 22: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00133
수율 76%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.86 (s, 1 H) 7.69 - 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.44 - 7.34 (m, 1 H) 7.25 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 6.92 (m, 6 H) 3.97-3.86 (m, 5 H) 3.72 (s, 2 H) 3.46 - 3.40 (m, 2 H) 3.47 - 3.37 (m, 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 4 H); LC-MS Rt 0.90분; MS m/z [M+H]+ 515.1; 방법 1.
실시예 23: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00134
수율 16%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 2H); LC-MS Rt 0.91분; MS m/z [M+H]+ 497.13; 방법 1.
실시예 24: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00135
수율 24%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.91-2.72 (m, 4H); LC-MS Rt 0.95분; MS m/z [M+H]+ 515.1; 방법 1.
실시예 25: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00136
수율 24%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.16 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 7.85 - 7.34 (m, 7H), 4.49 - 4.22 (m, 6H), 4.04 (s, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 2H); LC-MS Rt 0.63분; MS m/z [M+H]+ 497.0; 방법 3.
실시예 26: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(이소인돌린-5-일)아세트아미드
Figure pct00137
수율 11%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.24 (m, 1 H) 7.23 - 7.10 (m, 5 H) 7.02 - 6.98 (m, 1 H) 4.15 - 4.14 (d, J = 3.42 Hz, 4 H) 3.80 (s, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.48 (s, 2 H) 3.35 - 3.34 (m, 2 H) 2.82 - 2.72 (m, 4 H); LC-MS Rt 1.01분; m/z [M+H]+ 447.1; 방법 1.
실시예 27: 2-(3-시아노-4-(메틸설포닐)페닐)-N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00138
수율 31%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.67 - 2.66 (m, 4H); LC-MS Rt 0.94분; MS m/z [M+H]+ 509.2; 방법 1.
실시예 28: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(2-(N-메틸설파모일)페닐)아세트아미드
Figure pct00139
수율 7.8%; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 4H), 2.43 (d, J = 5.01 Hz, 3H); LC-MS Rt 1.38분; MS m/z [M+H]+ 499.1; 방법 6.
실시예 29：N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(N-메틸설파모일)페닐)아세트아미드
Figure pct00140
수율 9.2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (td, J = 8.56, 2.32 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.73 (d, J = 5.01 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 5.01 Hz, 3H), 2.68 (d, J = 4.89 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.94분; MS m/z [M+H]+ 499.1; 방법 1.
실시예 30: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00141
수율 20.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.60 - 11.22 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2 H), 3.98 - 3.87 (m, 5H), 3.71 (s, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.64 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.93분, MS m/z [M+H]+ 514.1; 방법 1.
실시예 31: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)아세트아미드
Figure pct00142
수율 17.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 3H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H); LC-MS Rt 1.04분; MS m/z [M+H]+ 480.2; 방법 1.
실시예 32: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00143
수율 6.4%; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.94분; MS m/z [M+H]+ 498.1; 방법 1.
실시예 33: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아세트아미드
Figure pct00144
수율 6.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 - 8.68 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (dt, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 4.5, 11.5 Hz, 4H). LC-MS Rt 0.93분, MS m/z [M+H]+ 496.1; 방법 1.
실시예 34: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00145
수율 61%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.83 - 6.81 (dd, J = 7.15, 1.65 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.65 (s, 3H) 3.42 (s, 2H), 2.73-2.60 (m, 4H); LC-MS Rt 1.07분; MS m/z [M+H]+ 466.1; 방법 1.
실시예 35: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00146
수율 24%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 2H); LC-MS Rt 1.06분, MS m/z [M+1]+ 454.1; 방법 1.
실시예 36: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1-(메틸설포닐)-1H-피롤-3-일)아세트아미드
Figure pct00147
수율 22%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.84 - 11.62 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 5H), 6.34 (br s, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 4H); LC-MS Rt 0.97분; MS m/z [M+H]+ 473.1; 방법 1.
실시예 37: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-에톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00148
수율 23%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 4H), 1.42 - 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.95분; MS m/z [M+H]+ 528.2; 방법 1.
실시예 38: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-시아노-5-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00149
수율 10.86%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.3, 10.2 Hz, 4H); LC-MS Rt 1.01분; MS m/z [M+1]+ 461.1; 방법 1.
실시예 39: 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00150
수율 18%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (dt, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.9 Hz, 2H). LC-MS Rt 1.07분; MS m/z [M+1]+ 470.1; 방법 1.
실시예 40: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00151
수율 10.4%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.42 - 3.41 (m, 2H), 2.72 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H); LC-MS Rt 1.03분; MS m/z [M+H]+ 454.1; 방법 1.
실시예 41: 2-(2-클로로-3-메톡시페닐)-N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00152
수율 22.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 4H); LC-MS Rt 1.05분; MS m/z [M+H]+ 470.0; 방법 1.
실시예 42: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아세트아미드
Figure pct00153
수율 31%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 1.46 (s, 6H); LC-MS Rt 0.96분; MS m/z [M+H]+ 524.2; 방법 1.
실시예 43: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 3H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.40 (d, J = 90.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 3H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 503.1; 방법 7.
실시예 44: 메틸(4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 6H), 4.39 (d, J = 88.4 Hz, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.48 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.00 (s, 2H), 1.64 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 498.1; 방법 7.
실시예 45: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-((디플루오로메틸)설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.41 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.73(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H); LC-MS Rt 0.81분, MS m/z [M+H]+ 520.1; 방법 5.
실시예 46: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설폰아미도)페닐)아세트아미드
Figure pct00157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 4H), 7.10 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.73(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.66분, MS m/z [M+H]+ 499.1; 방법 5.
실시예 47: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)아세트아미드
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H); LC-MS Rt 0.76분, MS m/z [M+H]+ 513.2; 방법 5.
실시예 48: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00159
5-(시클로헥실메틸)-2-(메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_H와 코어-1a_E로 대체함으로써 유사한 방법에 의해 표제 화합물(18.2 ㎎, 16.7%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.49 (m, 6H), 1.33 - 1.06 (m, 3H), 0.95 - 0.74 (m, 2H); LC-MS Rt 1.06분; MS m/z [M+H]+ 517.2; 방법 1.
실시예 49: N-(5-벤질-3-시아노-4,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00160
2-아미노-5-벤질-4,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_I와 코어-1a_E로 대체함으로써 유사한 방법에 의해 표제 화합물(18.2 ㎎, 16.7%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 1.52 (s, 6H); LC-MS Rt 1.01분; MS m/z [M+H]+ 525.2; 방법 1.
2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_C를 적절한 산 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)과 함께 이용함으로써 유사한 방법에 의해 실시예 50 내지 52를 제조하였다.
실시예 50: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 5H), 3.43 (s, 1H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.68 (m, 6H), 2.41 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 2.18 - 2.35 (m, 2H), 2.09 (s, 1H); LC-MS Rt 0.85분; MS m/z [M+H]+ 511.1; 방법 1.
실시예 51: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00162
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 8H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 2H); LC-MS Rt 0.55분, MS m/z [M+H]+ 510.1; 방법 5.
실시예 52: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00163
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 8H), 2.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 2H); LC-MS Rt 0.52분, MS m/z [M+H]+ 493.1; 방법 5.
실시예 53: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00164
DMF(3 ㎖) 중 N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1b_B(318 ㎎, 0.815 m㏖) 용액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(154.0 ㎎, 0.815 m㏖)과 DIPEA(210.6 ㎎, 1.63 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃로 가온시키고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 ㎖)에 붓고 나서, EtOAc(15 ㎖×3)로 추출하고, 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH= 100:1~10:1)에 의해 정제하고, 이어서, 역상 크로마토그래피에 의해 N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(95 ㎎, 수율 24%)를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.9 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.09 (m, 6H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.93분; MS m/z [M+H]+ 499.1; 방법 1.
실시예 54 및 55: N-(3-시아노-6-메틸-5-(1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(거울상이성질체)
Figure pct00165
DMF(5 ㎖) 중 (1-브로모에틸)벤젠(0.14 g, 0.75 m㏖)과 N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1b_B(0.1 g, 0.25 m㏖) 용액에 DIPEA(0.1 g, 0.75 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 고체를 분취-HPLC(NH3·H2O)에 의해 정제하여 N-(3-시아노-6-메틸-5-(1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 실시예 54 (8.7 ㎎)와 실시예 55(13.6 ㎎)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 54: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 - 11.73 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.65분, MS m/z [M+H]+ 495.1; 방법 3
실시예 55: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 - 11.55 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (q, J = 6.44 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 16.31 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.65분, MS m/z [M+H]+ 495.1; 방법 3.
실시예 56 및 57: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 및 N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(N-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)설파모일)페닐)아세트아미드
Figure pct00166
MeOH(50 ㎖) 중 3,3-디플루오로시클로부탄카르발데히드(4.1 m㏖, 조질), N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1b_B(1.6 g, 4.1 m㏖)와 AcOH(10 ㎎)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(0.516 g, 8.2 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고 나서 농축하였다. 잔사를 H2O(20 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(NH3·H2O)에 의해 정제하여 N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(238.7 ㎎, 11%)와 부산물 N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(N-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)설파모일)페닐)아세트아미드(34.4 ㎎)를 수득하였다.
실시예 56: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.85분; MS m/z [M+H]+ 495.1; 방법 1.
실시예 57: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.85 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 5H), 2.43 - 2.13 (m, 7H), 1.10 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.71분; MS m/z [M+H]+ 599.1; 방법 3.
실시예 58: 4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아마이드
Figure pct00167
DMF 중 4-(2-((3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아마이드 코어-1b_F(78 ㎎, 0.22 m㏖)의 용액에 DIPEA(57 ㎎, 0.44 m㏖)와 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(62 ㎎, 0.33 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(10 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(10 ㎖×4)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM 중 9% MeOH)에 의해 정제하여 4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아마이드(47.5 ㎎, 수율 45%)를 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.9 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.66분; MS m/z [M+H]+ 463.0; 방법 3.
적절한 할로겐화물 유도체를 N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1b_B로 대체함으로써 유사한 방법에 의해 실시예 59 내지 60을 제조하였다.
실시예 59: N-(3-시아노-5-(시클로펜틸메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 염산염
Figure pct00168
수율 29%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 10.62 - 10.02 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 4.51 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 3H), 2.89 - 2.74 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 4H); LC-MS Rt 0.95분; MS m/z [M+H]+ 473.1; 방법 1.
실시예 60: N-(3-시아노-5-(시클로부틸메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00169
수율 15%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.20 - 11.66 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.86분, MS m/z [M+H]+ 459.1; 방법 1.
적절한 알데히드 유도체를 N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 코어-1b_B로 대체함으로써 실시예 1.2와 유사한 방법으로 실시예 61 내지 63을 제조하였다.
실시예 61: N-(3-시아노-5-(시클로펜틸메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(N-(시클로펜틸메틸)설파모일)페닐)아세트아미드
Figure pct00170
실시예 61: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (q, J = 15.73 Hz, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.63(t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.39 (m, 12H), 1.26 - 1.09 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.75분; MS m/z [M+H]+ 555.2; 방법 3.
실시예 62 및 63: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드와 N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(N-(시클로헥실메틸)설파모일)페닐)아세트아미드
Figure pct00171
수율 17%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 11.06 - 9.20 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 4.34 - 4.55 (m, 1H), 4.10 - 4.30 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.81 (d, J = 16.87 Hz, 2H), 2.03 - 1.56 (m, 6H), 1.42 - 1.06 (m, 6H), 1.05 - 0.84 (m, 2H); LC-MS Rt 0.70분; MS m/z [M+H]+ 487.1; 방법 3.
: 수율 26%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.83 (d, J = 14.93 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 2.53 - 2.27 (m, 3H), 1.91 - 1.47 (m, 10H), 1.44 - 1.01 (m, 13H), 0.99 - 0.68 (m, 4H); LC-MS Rt 1.22분; MS m/z [M+H]+ 583.3; 방법 1.
N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(코어-1b_B)를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a(K2CO3, rt., 16 h)와 유사한 방법에 의해 실시예 64 내지 69를 제조하였다.
실시예 64: N-(3-시아노-5-(2,5-디클로로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.74 (d, J =2.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.42(d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.94분, MS m/z [M+2H]+ 552.9; 방법 5.
실시예 65: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(거울상이성질체)
Figure pct00173
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 499.0; 방법 5.
실시예 66: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(거울상이성질체)
Figure pct00174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 499.0; 방법 5.
실시예 67: N-(3-시아노-6-메틸-5-펜에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 6H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.75 (dt, J = 11.2, 5.3 Hz, 5H), 2.35 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.60분, MS m/z [M+H]+ 495.0; 방법 5.
실시예 68: N-(3-시아노-5-(2-시클로헥실에틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 14.7, 3.2 Hz, 1H), 1.67 (t, J = 14.7 Hz, 5H), 1.39 - 1.12 (m, 7H), 0.98 - 0.84 (m, 5H); LC-MS Rt 0.58분, MS m/z [M+H]+ 501.1; 방법 7.
N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a (K2CO3, rt., 16 h)의 실시예 4와 유사한 방법에 의해 실시예 69 내지 70을 제조하였다.
실시예 69: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.1, 4.3 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.69분, MS m/z [M+H]+ 498.0; 방법
실시예 70: N-(3-시아노-5-(2,5-디클로로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00178
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.74 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 1.02분, MS m/z [M+H]+ 548.0; 방법 5.
실시예 71: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00179
DMF(12 ㎖) 중 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_A(1.15 g, 3.8 m㏖)의 용액에 2-(4-설파모일페닐)아세트산(1.23 g, 5.7 m㏖), DIPEA(982 ㎎, 7.6 m㏖)와 EtOAc 중 T3P 용액(4.84 g, 50% w/w, 7.6 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(15 ㎖×4)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 10:1~2:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.15 g, 수율 60%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS Rt 1.08분, MS m/z [M+H]+ 501.3; 방법 1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.9 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.88 - 0.75 (m, 2H).
실시예 72: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아세트아미드
Figure pct00180
2-(4-설파모일페닐)아세트산 코어-1c_1을 2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아세트산 코어-1c_2로 대체함으로써 실시예 1.0과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다; 수율 56%; LC-MS Rt 0.76분, MS m/z [M+H]+ 540.1; 방법 3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 - 7.49 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.89 - 0.89 (m, 25H).
2-(4-설파모일페닐)아세트산 코어-1c_1을 적절한 산 유도체로 대체함으로써 실시예 1c.1과 유사한 방법에 의해 실시예 73 내지 77을 제조하였다.
실시예 73: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.8 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 5H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.90 - 0.75 (m, 2H); LC-MS Rt 0.74분, MS m/z [M+H]+ 422.2; 방법 3.
실시예 74: 2-(3-(아미노메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)-N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00182
LC-MS Rt 1.03분, MS m/z [M+H]+ 541.3; 방법 3; 1H NMR (CD3OD) δ 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.46 (ddd, J = 3.9, 7.1, 14.1 Hz, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 4H), 1.11 (s, 6H), 0.94-0.83 (m, 2H).
실시예 75: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00183
LC-MS Rt 1.13분, MS m/z [M+H]+ 515.4; 방법 3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.73 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 3H), 1.46 (dd, J = 6.8 Hz, 3.6, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.16 (s, 6H), 0.91 - 0.78 (m, 2H).
실시예 76: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00184
수율 45%; LC-MS Rt 1.17분, MS m/z [M+H]+ 529.2; 방법 3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.85 (m, 5H), 1.31 - 1.50 (m, 5H), 1.04 - 1.27 (m, 3H), 0.55 - 0.97 (m, 8H).
실시예 77: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드,
Figure pct00185
DMF(2 ㎖) 중 2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_B(200 ㎎, 0.64 m㏖)에 2-(4-설파모일페닐)아세트산(207 ㎎, 0.96 m㏖), DIPEA(165 ㎎, 1.28 m㏖)과 EtOAc 중 T3P 용액(815 ㎎, 1.28 m㏖, w/w 50%)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(10 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(10 ㎖×4)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc= 1:1)에 의해 정제하여 N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(141.5 ㎎, 수율 43%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS Rt 0.90분, MS m/z [M+H]+ 509.2; 방법 1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.9 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.70 - 2.40 (m, 6H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
실시예 78: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-에톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00186
2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_B와 2-(3-에톡시-4-설파모일페닐)아세트산의 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 78을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 4H), 1.05 (s, 6H); LC-MS Rt 0.61분, MS m/z [M+H]+ 553.1; 방법 5.
실시예 79: N-(3-시아노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00187
2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_A를 2-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_B로 대체함으로써 중간체 코어-1c_B의 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 79를 제조하였다. 수율 12%; LC-MS Rt 1.02분, MS m/z [M+H]+ 537.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.63 - 2.66 (m, 3H), 2.45 - 2.54 (m, 3H), 2.20 - 2.31 (m, 3H), 1.51 - 1.66 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 80: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아세트아미드
Figure pct00188
2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1c_C를 2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아세트산 코어-1c_2로 대체함으로써 실시예 1c.1과 유사한 방법에 의해 실시예 80을 제조하였다. 수율 41%; LC-MS Rt 1.05분, MS m/z [M+H]+ 552.3; 방법 3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.9 (s, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
실시예 81: N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00189
N-(3-시아노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드와 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)에 의해 유사한 방법으로 실시예 81을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.15 (s, 6H); LC-MS Rt 0.65분, MS m/z [M+H]+ 513.7; 방법 5.
실시예 82: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00190
N-(3-시아노-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드(코어-1c_A14)를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a(K2CO3, rt., 16 h)와 유사한 방법에 의해 실시예 82를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 3.88 (d, J = 8.4 Hz, 5H), 3.47 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.81 (q, J = 12.0, 10.0 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.64분, MS m/z [M+H]+ 531.2; 방법 5.
실시예 83: N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)- 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00191
DMF(6 ㎖) 중 2-아미노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-3-카르보니트릴 코어-1a_B (600 ㎎, 2.2 m㏖)와 2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트산 코어-1a_E(809 ㎎, 3.3 m㏖)의 용액에 DIPEA(568 ㎎, 4.4 m㏖)와 T3P(2.1 g, 3.3 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 하에 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(60 ㎖)에 붓고 나서, Na2CO3을 첨가하여 pH 8 내지 9로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(60 ㎖×3)로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH에 의해 세척하여 N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-설파모일페닐)아세트아미드 실시예 83(315.0 ㎎, 수율 16%)를 백색 고체로서 얻고, 모액을 분취-HPLC(NH3·H2O)에 의해 정제하여 실시예 83의 다른 배치(232.0 ㎎, 수율 12%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 6H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 2H); LC-MS Rt 0.67분; MS m/z [M+H]+ 503.1; 방법 3.
실시예 84 N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(5-설파모일티오펜-2-일)아세트아미드
Figure pct00192
적절한 산 유도체를 대체함으로써 실시예 83과 유사한 방법에 의해 실시예 84를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 2H); LC-MS Rt 0.62분; MS m/z [M+H]+ 479.0; 방법 5.
실시예 85 N-(3-시아노-5-(3,5-디플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00193
N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(코어-1b_B)를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a(K2CO3, rt., 15h)와 유사한 방법에 의해 실시예 85를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.09 - 7.07 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (ABq, J = 16.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 16.4, 4.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H); LC-MS Rt 0.75분; MS m/z [M+H]+ 517.0; 방법 5.
실시예 86 N-(3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-(2-메톡시에톡시)-4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00194
N-(3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(3-(2-메톡시에톡시)-4-설파모일페닐)아세트아미드를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a(K2CO3, rt., 18 h)와 유사한 방법에 의해 실시예 86을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 4.27 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50 -3.30 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 1.05 (s, 3H); LC-MS Rt 0.68분; MS m/z [M+H]+ 573.1; 방법 5.
실시예 87 N-(3-시아노-6-에틸-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00195
N-(3-시아노-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a(K2CO3, rt., 15 h)와 유사한 방법에 의해 실시예 87을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.66 (ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.72분; MS m/z [M+H]+ 513.0; 방법 5.
실시예 88 N-(3-시아노-5-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-(1-메틸-4-설파모일-1H-피롤-2-일)아세트아미드
Figure pct00196
적절한 산 유도체를 대체함으로써 실시예 83과 유사한 방법에 의해 실시예 88을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.67 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 7H), 1.20 (dtd, J = 20.7, 14.9, 13.5, 10.0 Hz, 4H), 0.95 - 0.77 (m, 2H); LC-MS Rt 0.56분; MS m/z [M+H]+ 476.1; 방법 5.
실시예 89 4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-2-에톡시벤즈아마이드
Figure pct00197
단계 1: tert-부틸 3-시아노-2-(2-(3-에톡시-4-(에톡시카르보닐)페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
DMF(1.5 ㎖) 중 코어-1a_A2(111 ㎎, 0.396 m㏖)와 2-(2-옥소인돌린-6-일)아세트산(100 ㎎, 0.396 m㏖)의 혼합물에, TEA(138 ㎕, 0.991 m㏖)와 T3P(354 ㎕, 0.595 m㏖)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 회수하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(×3)과 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔을 이용하는 정상 상 크로마토그래피(용매: c-헥산/EtOAc = 1:0 내지 0:1)에 의해 정제하여 생성물(143 ㎎, 수율 56%)를 제공하였다. LC-MS Rt 1.26분; MS m/z [M-H]- 512.4; 방법 5.
단계 2: 에틸 4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-2-에톡시벤조에이튼
DCM(1 ㎖) 중 tert-부틸 3-시아노-2-(2-(3-에톡시-4-(에톡시카르보닐)페닐)아세트아미도)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(143 ㎎, 0.223 m㏖) 용액에 TFA(343 ㎕, 4.45 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DMF에서 재용해시키고, 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(41.0 ㎕, 0.334 m㏖)과 Cs2CO3(218 ㎎, 0.668 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 회수하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(×3)과 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후,여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔을 이용하는 정상 상 크로마토그래피(용매: c-헥산/EtOAc = 1:0 내지 0:1)에 의해 정제하여 생성물(95㎎, 수율 79%)를 제공하였다. LC-MS Rt 0.89분; MS m/z [M+H]+ 522.2; 방법 5.
단계 3: 4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-2-에톡시벤조산
THF(1.5 ㎖) - 물(1.5 ㎖) 중 에틸 4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-2-에톡시벤조에이트(72 ㎎, 0.138 m㏖) 용액에 LiOH(13.22 ㎎, 0.552 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 이틀밤 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이를 EtOAc에 재용해시키고, 용액을 수성 1M HCl로 세척하였다. 이후에 유기물을 회수하고, 농축시켜 생성물(42 ㎎, 수율 60%)을 제공하였다. LC-MS Rt 0.72분; MS m/z [M+H]+ 494.1; 방법 5.
단계 4: 4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-2-에톡시벤즈아마이드
4-(2-((3-시아노-5-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-2-에톡시벤조산(36 ㎎, 0.073 m㏖)과 HATU(36.1 ㎎, 0.095 m㏖)를 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. 염화암모늄(19.51 ㎎, 0.365 m㏖)을 DIPEA(0.025 ㎖, 0.146 m㏖)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 회수하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(×3)과 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 생성물(6 ㎎, 수율 16%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.39 (t, J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.68분; MS m/z [M+H]+ 493.1; 방법 5.
실시예 90: N-(3-시아노-6-(1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)-아세트아미드 염산염
Figure pct00198
DMF(10 ㎖) 중 (1-브로모에틸)벤젠 코어-2a_6a(63 ㎎, 0.34 ㏖)의 용액에 N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(중간체 코어-2a_A)(100 ㎎, 0.26 ㏖)와 DIPEA(100 ㎎, 0.78 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물의 반응을 물(20 ㎖)로 중단시키고, EtOAc(20 ㎖×3)로 추출하고 나서, 염수(60 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(HCl)에 의해 정제하여 N-(3-시아노-6-(1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드 염산염을 황색 고체(31 ㎎, 수율: 17%)로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 7.34-7.79 (m, 11H), 2.82-4.68 (m, 9H), 1.73 (d, J=2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.907분, MS m/z [M+H]+ 481.1; 방법 1.
실시예 91: 메틸-2-((3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6 -(7H)-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pct00199
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 8.12 - 8.11 (br d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.80-7.67 (m, 6H), 7.51-7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.38 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.49 (m, 2H), 3.00 (m, 2H); LC-MS Rt 0.886분, MS m/z [M+H]+ 525.1, 방법 1.
실시예 92: N-(3-시아노-6-(시클로헥실메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐) 아세트아미드
Figure pct00200
1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7.88-7.87 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.70-2.69 (br d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.37-2.36 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83-1.80 (br d, J= 14.1 Hz, 2H), 1.75-1.71 (br d, J= 15.1 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.32-1.29 (br d, J= 11.8 Hz, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H); LC-MS: Rt 0.987분, MS m/z [M+H]+473.2. 방법1.
실시예 93: N-(3-시아노-6-(3,5-디플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐) 아세트아미드
Figure pct00201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H); LC-MS Rt 0.686분, MS m/z [M+H]+ 503.0. 방법 3.
실시예 94: N-(3-시아노-6-(2-메톡시벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐) 아세트아미드
Figure pct00202
2,5-디클로로니코틴알데히드 코어-2a_6g (실시예 2 단계 4)을 N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(중간체 코어-2a_A)로 대체함으로써 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.17 (s, 1 H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.35 (s, 2H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.95-2.67 (m, 2H); LC-MS Rt 0.883분, MS m/z [M+H]+ 497.2, 방법 1.
N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(중간체 A)를 적절한 알데히드 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나) 로 대체함으로써 실시예 2와 유사한 방법에 의해 실시예 95 내지 97을 제조하였다.
실시예 95: N-(3-시아노-6-(2,3-디메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐) 아세트아미드
Figure pct00203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (s, 1 H), 10.77 (br, s, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 4.52-4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.66-3.51 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.28 (s, 6 H); LC-MS Rt 0.961분, MS m/z [M+H]+ 495.2, 방법 1.
실시예 96: N-(3-시아노-6-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00204
DMF(10 ㎖) 중 2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴(중간체 코어-2a_D)(60 ㎎, 0.178 m㏖), 2-(4-설파모일페닐)아세트산 코어-2a_6d (60 ㎎, 0.267 m㏖), DIPEA(46 ㎎, 0.356 m㏖) 용액에 20℃에서 수성 T3P(EtOAc 중 50%)(170 ㎎, 0.267 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 오일로 농축시키고, EtOAc(10 ㎖)로 희석시키고, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 황색 오일로 농축시키고, 이를 분취-HPLC(염기)에 의해 정제하여 N-(3-시아노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(18 ㎎, 수율: 18%)를 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J= 8.41 Hz, 2H), 7.37-7.59 (m, 7H), 4.51-4.58 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.66-3.84 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 2H); LC-MS Rt 0.945분, MS m/z [M+H]+ 535.1, 방법 1.
실시예 97: N-(3-시아노-6-(2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00205
DMF(2 ㎖) 중 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(23.5 ㎎, 0.127 m㏖)의 용액에 N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(중간체 A)(50 ㎎, 0.106 m㏖)와 K2CO3(58.4 ㎎, 0.422 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물의 반응을 물(2x10 ㎖)로 중단시키고, EtOAc(20 ㎖×3)로 추출하고 나서, 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고, 조질 고체로 농축시키고, 이를 분취-HPLC에 의해 정제하여 N-(3-시아노-6-(2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(20.9 ㎎, 수율: 40%)를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). LC-MS Rt 0.60분, MS m/z [M+H]+ 481.1
N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드(코어-2a_A)와 함께 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)를 이용함으로써 실시예 4.0과 유사한 방법으로 실시예 98 내지 116을 제조하였다.
실시예 98: N-(3-시아노-6-(4-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H); LC-MS Rt 0.68분, MS m/z [M+H]+ 481.1.
실시예 99: N-(3-시아노-6-(2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.31 (s, 3H), 7.25-7.10 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.59 (s, 2H); LC-MS Rt 0.56분, MS m/z [M+H]+485.1
실시예 100: N-(3-시아노-6-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.13(dt, J = 30.6, 7.7 Hz, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.60 (s, 2H); ); LC-MS Rt 0.57분, MS m/z [M+H]+ 485.1.
실시예 101: N-(3-시아노-6-(4-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.73 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.54분, MS m/z [M+H]+ 485.1.
실시예 102: N-(3-시아노-6-(3-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.25 - 7.03 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); LC-MS Rt 0.60분, MS m/z [M+H]+ 481.1.
실시예 103: N-(3-시아노-6-(2-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H); LC-MS Rt 0.64분, MS m/z [M+H]+ 481.1.
실시예 104: N-(3-시아노-6-(3-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); LC-MS Rt 0.64분, MS m/z [M+H]+ 481.1.
실시예 105: N-(3-시아노-6-(3,4-디플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00213
LC-MS Rt 0.67분, MS m/z [M+H]+ 503.0.
실시예 106: N-(3-시아노-6-(2,3-디플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00214
LC-MS Rt 0.67분, MS m/z [M+H]+ 503.0.
실시예 107: N-(6-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00215
LC-MS Rt 0.73분, MS m/z [M+H]+ 520.1.
실시예 108: 메틸 3-((3-시아노-2-(2-(4-설파모일페닐)아세트아미도)-4,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.24 (s, 2H). LC-MS Rt 0.58분, MS m/z [M+H]+ 525.1.
실시예 109: N-(3-시아노-6-(2,5-디클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00217
LC-MS Rt 0.91분, MS m/z [M+H]+ 536.9.
실시예 110: N-(3-시아노-6-(3,5-디메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00218
LC-MS Rt 0.66분, MS m/z [M+H]+ 595.1.
실시예 111: N-(6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00219
LC-MS Rt 0.75분, MS m/z [M+H]+ 520.1.
실시예 112: N-(3-시아노-6-(2,6-디클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00220
LC-MS Rt 0.86분, MS m/z [M+H]+ 537.1.
실시예 113: N-(3-시아노-6-(2,5-디플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00221
LC-MS Rt 0.66분, MS m/z [M+H]+ 503.1.
실시예 114: N-(6-(2-클로로벤질)-3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00222
LC-MS Rt 0.67분, MS m/z [M+H]+ 501.1.
실시예 115: N-(3-시아노-6-(2-플루오로-3-메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00223
LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 499.1.
실시예 116: N-(3-시아노-6-(2,6-디플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (s, 6H), 2.75 - 2.60 (m, 2H); LC-MS Rt 0.64분, MS m/z [M+H]+ 503.1.
N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 실시예 4와 유사한 방법에 의해 실시예 117 내지 121을 제조하였다.
실시예 117: N-(3-시아노-6-(3,4-디플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m,2H), 7.19 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H); LC-MS Rt 0.69분, MS m/z [M+H]+ 502.0.
실시예 118: N-(3-시아노-6-(3,5-디메틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.92-7.84 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H); LC-MS Rt 0.71분, MS m/z [M+H]+ 494.0.
실시예 119: N-(3-시아노-6-(3-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.92-7.85 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.21-6.98 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.65분, MS m/z [M+H]+ 484.0.
실시예 120: 메틸 3-((3-시아노-2-(2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미도)-4,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (s, 1H), 7.87(td, J = 6.2, 1.6 Hz, 3H), 7.59 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 3H), 7.49 (t, J =7.7 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.64분, MS m/z [M+H]+ 524.1.
실시예 121: N-(3-시아노-6-(2,5-디클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.98분, MS m/z [M+H]+ 535.8
N-(3-시아노-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드를 적절한 할로겐화물 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 코어 2a(K2CO3, rt., 16 h)의 실시예 4.0과 유사한 방법에 의해 실시예 122 내지 123을 제조하였다.
실시예 122: N-(3-시아노-6-(3-플루오로벤질)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00230
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 3H), 7.21-6.99 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.71-3.51 (m, 4H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 499.0.
실시예 123: N-(3-시아노-6-(3-플루오로벤질)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00231
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.89 (s, 1H), 7.81-7.73 (m,2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71-3.53 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 499.0.
실시예 124: N-(3-시아노-6-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00232
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 8H); LC-MS Rt 0.53분, MS m/z [M+H]+ 499.4
실시예 125: N-(3-시아노-6-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00233
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 8H), 2.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 3H), 0.84 (q, J = 11.8 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.62분, MS m/z [M+H]+ 487.1.
실시예 126: N-(3-시아노-7-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00234
2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴을 적절한 산 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 유사한 방법에 의해 실시예 126을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 1.67 (s, 2H); LC-MS Rt 0.58분, MS m/z [M+H]+ 499.6.
실시예 127: N-(3-시아노-7-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-2-일)-2-(4-설파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00235
2-아미노-7-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3-카르보니트릴을 적절한 산 유도체(상업적으로 입수 가능하거나 본 명세서에서 상기 기재한 제제 중 하나)와 함께 이용함으로써 유사한 방법에 의해 실시예 127을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 18.4 Hz, 7H), 1.25 - 1.13 (m, 4H), 0.79 (t, J = 11.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.63분, MS m/z [M+H]+ 487.1.
고함량 영상화 세포-기반 플라리바이러스 면역검출(HCI-CFI) 분석
384-웰 플레이트에서 A549 세포(웰당 7×103개의 세포)를 0.3의 MOI에서 DENV-2(MY97-10340) 균주로 감염시켰다. 이어서, 세포를 시험 화합물의 3배, 10점 연속 희석물로 처리하였다. 48시간 후에, 세포를 파라포름알데히드로 고정시키고, 다이라이트(Dylight)TM 488(젠스크립트(GenScript))로 표지한 4G2 항체를 이용하여 바이러스 E 단백질을 검출하였다. 세포핵을 Draq5(피어스/써모(Pierce/Thermo))로 염색하였고, 오페라 영상화 시스템(Opera imaging system)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 영상을 촬영하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 E 단백질의 발현을 50%만큼 감소시키는 데 필요한 화합물의 유효 농도(EC50)를 계산하기 위해 용량-반응 곡선을 플롯팅하였다. 얻어진 EC50 값을 이하의 표 1에 요약한다: + ≥ 1 μM; 1 μM > ++ ≥ 0.1 μM; 0.1 μM > +++
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
뎅기 마우스 모델에서의 항바이러스 생체내 효능
AG129 마우스(IFN-α/β 및 IFN-γ 수용체를 결여, (Schul, W. et al. 2007. J. Infect. Dis., 195, 665-74))를 싱가포르에 소재한 생물 자원 센터(Biological Resource Center: BRC)로부터 수득하였다. 8 내지 14주령의 수컷 및 암컷 AG129 마우스(체중이 20 내지 30 그램, 그룹당 n = 6)를 사용하였다. DENV-2(균주 TSV01)의 감염을 복강내로(500 ㎕, 1.4×107 pfu/㎖) 제공하였다. 마우스 모델에서 DENV-2 균주 TSVO1을 사용하였고, C6/36 모기 세포에서 증식시켰다. 0.5% 메틸셀룰로스, 0.5% Tween 및 99.0% 탈이온수 또는 20% 폴리에틸렌 글리콜(PEG300), 10% 크레모포(Cremophor) RH40, 및 70% 100 mM pH 3 시트르산염 완충제(v/v%)에서 화합물을 제형화하였다(w/w%). 3 연속일 동안 경구 위관영양법을 통한 감염 직후에 화합물을 투약하였다. 앞서 기재한 바와 같이 qRT-PCR에 의한 바이러스혈증 판독을 위해 최종 혈액 샘플(항응고제: K2EDTA)을 수득하였다(문헌[Santiago, G. A., et al. 2013. PLoS Negl. Trop. Dis., 7, e2311]).
Figure pct00240

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00241

    식 중,
    A는 페닐 또는 3 내지 6원 시클로알킬이며; 이들 각각은 --C1-6알킬, 시아노, -C1-4아미노알킬, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬, -C1-4할로알콕실 및 할로로 선택적으로 치환되고;
    L은 -C1-6알킬렌-이며;
    각각의 R1은 -C1-6알킬, 시아노, -C1-4아미노알킬, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬, -C1-4할로알콕실 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R3은 -C1-6알킬, -CN, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬, -C1-4할로알콕실, 할로겐, -C(O)R3a, -C(O)OR3b, -C(O)NR3cR3d, -P(O)R3eR3f, -P(O)(OR3g)(OR3h), -P(O)(OR3i)(R3j), -S(O)2R3k, -S(O)2NR3lR3m, -S(O)R3n, -NR3oR3p, -NR3qC(O)R3r, -N(R3s)C(O)OR3t 및 -NR3uS(O)2R3v로부터 선택되되, 상기 -C1-6알킬, -C1-4알콕실, -C1-6할로알킬 및 -C1-4할로알콕실 각각은 독립적으로 히드록실, -NR3wR3x, -C1-4알콕실, -S(O)2NR3yR3z 또는 -S(O)2R3a2에 의해 선택적으로 치환되고; R3w, R3x, R3y 및 R3z 각각은 독립적으로 H, -C1-4알킬 또는 -C1-6할로알킬이며, R3a2는 -C1-4알킬 또는 -C1-6할로알킬이거나, 또는
    임의의 2개의 R3은 하나의 원자와 조합되어 5 내지 6원 축합 헤테로시클로알킬을 형성하되, 상기 헤테로시클로알킬은 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬은 독립적으로 -C1-6알킬, -C1-4아미노알킬 -CN, -C1-4알콕실, 할로겐, -C1-6할로알킬 및 -C1-4할로알콕실로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R3j, R3k, R3n, R3o, R3p, R3q, R3r, R3s, R3t, R3u, R3v 각각은 독립적으로 H, -C1-6알킬 및 -C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    R3l 및 R3m 각각은 독립적으로 H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -아미노알킬, 및 -히드록시알킬로부터 선택되되, 상기 -C1-6알킬은 선택적으로 3 내지 6원 시클로알킬에 의해 추가로 치환되고, 3 내지 6원 시클로알킬 치환체는 선택적으로 1 내지 2개의 할로로 추가로 치환되거나; 또는 R23 및 R24는 N과 조합되어 5 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 상기 5 내지 6원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 S 및 N으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 포함하고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    q는 0 또는 1이며; 그리고
    n 및 m 각각은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, p는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, p는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, p는 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, q는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, q는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IA]
    Figure pct00242
    .
  8. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IB]
    Figure pct00243
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- 및 -CH2CH2CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2NH-CH2-시클로부틸, -S(O)2NH-CH2-시클로펜틸, -S(O)2NH-CH2-시클로헥실, -S(O)2NH-CH2-디플루오로시클로부틸, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CHF2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00244
    ,
    식 중, R4는 -NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, -NH-CH2-시클로부틸, -NH-CH2-시클로펜틸, -NH-CH2-시클로헥실, -NH-CH2-디플루오로시클로부틸, -CH3 및 -CHF2로부터 선택되거나 R3과 조합되어 1,1-디옥시도-2,3-디히드로티오페닐 또는 1,1-디옥시도-2,3-디히드로이소티아졸릴 고리를 형성함.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A는 F 또는 Cl로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[1.1.1]펜타닐로부터 선택되고, 이들 각각은 F 또는 Cl로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b는 -H, -CH3 및 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, -OCH3 또는 -OCH2CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 실시예 1 내지 127 중 어느 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 치료적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제는 인터페론, 리바비린 및 리바비린 유사체, 시클로필린 결합제, HCV NS3 프로테아제 저해제, HCV NS5a 저해제, P7 저해제, 유입 저해제(entry inhibitor), NS4b 저해제, 알파-글루코시다제 저해제, 숙주 프로테아제 저해제, 면역 조절제, 증상 경감제, 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 NS5b 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  21. 치료적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  24. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물.
  25. 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌막염, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기되는, 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스에 의해 야기되는, 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD1006154S1 (en) * 2023-06-27 2023-11-28 Qiongfang Mao Cable crossover attachment

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019024809A1 (zh) * 2017-08-01 2019-02-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的双环化合物
CA3100957A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Novartis Ag N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US498178A (en) 1893-05-23 William valentine leonard
US6344A (en) 1849-04-17 Driving-bobbin
US5807A (en) 1848-09-26 Brake fob cabs
US8766A (en) 1852-02-24 Appabatus for lightening vessels
US4656A (en) 1846-07-24 Improvement in potato-plows
US54472A (en) 1866-05-01 Improved blacking-brush
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
HUP0004421A3 (en) 1996-04-23 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them, use thereof for the treatment of deseases mediated by impdh enzyme
DK0966465T3 (da) 1997-03-14 2003-10-20 Vertex Pharma Inhibitorer af IMPDH-enzymer
EP1964561A1 (en) 1999-03-19 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
GB0114185D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Protherics Molecular Design Lt Compounds
WO2002102153A2 (en) 2001-05-21 2002-12-27 Monsanto Technology Llc Pesticide concentrates containing etheramine surfactants
US20030232994A1 (en) 2001-10-04 2003-12-18 Shao-Po Lu Bicyclic thiophene derivatives and combinatorial libraries thereof
WO2004024066A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related conditions
US7138529B2 (en) 2003-04-16 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists
GB0324653D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Syngenta Participations Ag Fungicides
DK1753512T3 (da) 2004-05-28 2008-11-17 4Sc Ag Tetrahydropyridothiophener
EP1778275A2 (en) 2004-08-12 2007-05-02 Wyeth Combination therapy for diabetes, obesity, and cardiovascular diseases using gdf-8 inhibitors
AU2006212224A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 4Sc Ag Tetrahydropyridothiophenes for the treatment of proliferative diseases such as cancer
JP2008530053A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の治療のための抗増殖性剤としてのテトラヒドロピリドチオフェン
US7569600B2 (en) 2005-05-13 2009-08-04 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections
AU2006251169A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 4Sc Ag Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer
US7714136B2 (en) 2005-05-25 2010-05-11 4Sc Ag Tetrahydropyridothiophenes
WO2007028337A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation of clopidogrel and its analogues methyl tetrahydrothienopyridine acetate compounds
US20110044938A1 (en) 2006-08-16 2011-02-24 Nycomed Gmbh Tetrahydrobenzothiophene derivatives
JP2010500395A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 癌治療のためのテトラヒドロピリドチオフェン誘導体
AU2007325315A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Kalypsys Inc Heterocyclic modulators of TGR5
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
BRPI1005828A2 (pt) 2009-02-27 2017-07-18 Siga Tech Inc composição farmacêutica; método para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção viral ou doença associada com a mesma; composto; método para a preparação de uma mistura de terc-butil(4e)-4-(hidroximetileno)-5-oxoazepano-1-carboxilato e terc-butil (3e)-3-(hidroximetileno)-4-oxoazepano-1-carboxilato; método para a preparação de uma mistura de terc-butil 3-ciano-2-tioxo-1,2,5,6,8,9-hexaidro-1h-pirido [2,3-d] azepina-7-carboxilato e terc-butil 3-ciano-2-tioxo-1,2,5,7,8,9-hexaidro-6h-pirido [3,2-c] azepina-6-carboxilato; método para a preparação de ácido 3-amino-7-terc-butiloxicarbonil-6,7,8,9-tetraidro-5h-1-tia-7,10-diaza-ciclohepta [f] indeno-2-carboxílico (5-fenil-[1,3,4]tiazol-2-il)-amida; método para a preparação de ácido 3-amino-6,7,8,9-tetraidro-5h-1-tia-7,10-diaza-ciclohepta [f] indeno-2-carboxílico (5-fenil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-amida; método para a preparação de ácido 3-amino-6-tercbutiloxicarbonil-6,7,8,9-tetraidro-5h-1-tia-6,10-diaza-ciclohepta [f] indeno-2-carboxílico (5-fenil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-amida e método para a preparação de ácido 3-amino-6,7,8,9-tetraidro-5h-1-tia-6,10-diaza-ciclohepta [f] indeno-2-carboxílico (5-fenil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-amida
US20130129677A1 (en) 2009-02-27 2013-05-23 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine Derivatives for the Treatment and Prevention of Dengue Virus Infections
JP5701655B2 (ja) 2011-03-29 2015-04-15 奈良県 植物精油中のトロポロン類及び／又はフェノール類の金属錯体化方法
SG11201401084TA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Kineta Inc Anti-viral compounds
EP3325473A4 (en) 2015-07-22 2019-06-26 The Royal Institution for the Advancement of Learning / McGill University Compounds and uses thereof in the treatment of cancer and other medical disorders
CN108689987A (zh) 2017-04-05 2018-10-23 浙江海正药业股份有限公司 一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途
UA125970C2 (uk) 2017-05-22 2022-07-20 Янссен Фармасьютікалз, Інк. Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге
WO2019024809A1 (zh) 2017-08-01 2019-02-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的双环化合物
CN108191885B (zh) 2018-01-29 2020-08-04 华东师范大学 一类哌啶并噻吩类小分子有机化合物及其应用
CA3100957A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Novartis Ag N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD1006154S1 (en) * 2023-06-27 2023-11-28 Qiongfang Mao Cable crossover attachment

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MX2020013852A (es) 2021-05-27
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