ES2941946T3 - Derivados de tetrahidrotienopiridina n-sustituidos y usos de los mismos - Google Patents

Derivados de tetrahidrotienopiridina n-sustituidos y usos de los mismos Download PDF

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Oliver Simon
Gang Wang
Hui Quan Yeo
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Abstract

Se proporciona un compuesto de fórmula (I) que ha demostrado ser útil para tratar una enfermedad causada por una infección viral: (I) en la que R1, R2, R3, A, L, m, n, p y q son como se definen Aquí en. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidrotienopiridina n-sustituidos y usos de los mismos
Campo de la invención
REFERENCIA CRUZADA DEL CAMPO A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad con respecto al documento de EE. UU. con n.° de serie 62/687.068, presentado el 19 de junio de 2018.
CAMPO
La presente invención se refiere a derivados de tetrahidrotienopiridina N-sustituidos, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso para la prevención y el tratamiento de infecciones víricas, en particular infecciones víricas provocadas por el virus del dengue.
ANTECEDENTES
El documento WO 2004/092156 se refiere a compuestos útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que están asociadas con el antagonismo del receptor de glucagón, tales como la diabetes. M. Podvinec et al., J. Med. Chem., 2010, vol. 53, n.° 4, páginas 1483-1495 describe el descubrimiento de nuevos inhibidores de la ARN metiltransferasa de la proteína NS5 vírica.
Los documentos US 2013/129677 y WO 2010/099166 se refieren a métodos y composiciones farmacéuticas para tratar infecciones víricas mediante la administración de determinados compuestos derivados de tienopiridina en cantidades terapéuticamente eficaces.
El dengue es la enfermedad vírica (arbovírica) transmitida por artrópodos más prevalente en seres humanos y sigue siendo un problema de salud mundial. El dengue es una enfermedad febril provocada por uno de los cuatro serotipos del virus del dengue DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4, que pertenecen a la familia Flaviviridae. El virus se transmite a los seres humanos principalmente por Aedes aegypti, un mosquito que se alimenta de los seres humanos.
Las infecciones producen una variedad de manifestaciones sintomáticas, desde síntomas leves similares a los de la gripe hasta enfermedades hemorrágicas más graves y, a veces, mortales. Los síntomas típicos incluyen fiebre, cefalea intensa, dolores musculares y articulares y erupciones cutáneas. Las formas más graves de la enfermedad son la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) y el síndrome de choque por dengue (SCD). Según la OMS, existen cuatro manifestaciones sintomáticas principales de la FHD: (1) fiebre alta (2) fenómenos hemorrágicos (3) trombocitopenia y (4) pérdida de plasma. El SCD se define como FHD más pulso rápido y débil y pinzamiento de la tensión diferencial o hipotensión con piel fría y húmeda y agitación. La gravedad de la FHD se puede reducir con una detección e intervención precoces, pero los sujetos con choque tienen un alto riesgo de muerte.
Afecta a unos 390 millones de personas al año, de los cuales 96 millones muestran síntomas de la enfermedad. Según la OMS, el número de casos notificados aumentó de 2,2 millones en 2010 a 3,2 millones en 2015. Antes de 1970, solo 9 países habían experimentado epidemias graves de dengue. El dengue ahora es endémico en más de 100 países en regiones observadas en África, América, el Mediterráneo Oriental, el Sudeste Asiático y el Pacífico Occidental. Las regiones de América, Sudeste Asiático y Pacífico Occidental siguen siendo las más afectadas. Una cuarta parte de los infectados requerirán hospitalización, de los cuales 3-6 % pueden progresar a dengue hemorrágico o síndrome de choque, lo que representa la manifestación mortal de la enfermedad. El número anual actual de muertes basado en estimaciones de la OMS fue de aproximadamente 12.500 en 2012; sin embargo, se cree que este número está muy por debajo de la representatividad debido a que no se notifica la mayoría de los casos. Los riesgos de desarrollar formas mortales del dengue y los costes sociales del dengue justifican el descubrimiento y la comercialización de agentes contra el dengue para compensar los costes de hospitalización e inactividad.
A pesar de los brotes frecuentes, las personas previamente infectadas siguen siendo susceptibles a la infección porque hay cuatro serotipos diferentes del virus del dengue y la infección con uno de estos serotipos proporciona inmunidad solo contra ese serotipo. Se cree que es más probable que la FHD se produzca en sujetos que tienen infecciones secundarias por dengue. Se buscan tratamientos eficaces para el dengue, la FHD y el SCD.
El virus de la fiebre amarilla (VFA), virus del Nilo Occidental (VNO), virus de la encefalitis japonesa (VEJ), virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de St. Louis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea vírica bovina, virus Zika y virus de la hepatitis C (VHC) también pertenecen a la familia Flaviviridae.
El VNO puede ser asintomático o puede provocar síntomas similares a los de la gripe en algunas personas. En algunos casos provoca trastornos neurológicos, encefalitis, y en casos graves puede provocar la muerte. El VNO también es transmitido por los mosquitos. El VFA también es transmitido por los mosquitos y puede provocar síntomas graves en los individuos infectados. El VEJ también es transmitido por los mosquitos y es asintomático o provoca síntomas similares a los de la gripe, y en algunos casos se convierte en encefalitis. La etapa de encefalitis aguda de la enfermedad se caracteriza por convulsiones, rigidez en el cuello y otros síntomas. El VHC es un virus transmitido por la sangre que se transmite por contacto de sangre a sangre. En la etapa inicial (aguda) de la enfermedad, la mayoría de los sujetos no mostrarán ningún síntoma. Incluso durante la etapa crónica (es decir, cuando la enfermedad persiste durante más de 6 meses), la gravedad de los síntomas puede variar de un sujeto a otro. A largo plazo, algunas personas infectadas pueden progresar a cirrosis y cáncer de hígado. El tratamiento actual para el VHC implica una combinación de interferón alfa y ribavirina, un fármaco antivírico. Los tratamientos eficaces para las infecciones provocadas por estos Flavivindae también se buscan virus.
La presente invención se refiere a derivados de tetrahidrotienopiridina N-sustituidos que son útiles para el tratamiento de infecciones víricas tales como las provocadas por un virus de la familia Flavivindae, especialmente el virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de St. Louis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea vírica bovina, virus Zika y virus de la hepatitis C, así como otros virus Flavivindae como se describe en la presente.
SUMARIO
Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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A es fenilo o cicloalquilo de 3-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-6, ciano, -aminoalquilo C1-4, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6, -haloalcoxilo C1-4 y halo;
L es -alquileno C1-6-;
cada R1 se selecciona de forma independiente de -alquilo C1-6, ciano, -aminoalquilo C1-4, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6, -haloalcoxilo C1-4 y halo;
cada R2 es H o -alquilo C1-6;
R3 se selecciona de -alquilo C1-6, -CN, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6, -haloalcoxilo C1-4, halógeno, -C(O)R3a, -C(O)OR3b, -C(O)NR3cR3d, -P(O)R3eR3f, -P(O)(OR3g)(OR3h), -P(O)(OR3i)(R3j), -S(O)2R3k, -S(O)2NR3lR3m, -S(O)R3n, -NR3oR3p, -NR3qC(O)R3r, -N(R3s)C(O)OR3t y -NR3uS(O)2R3v, en donde cada -alquilo C1-6, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6 y -haloalcoxilo C1-4 está opcionalmente sustituido de forma independiente con hidroxilo, -NR3wR3x, -alcoxilo C1-4, -S(O)2NR3yR3z o -S(O)2R3a2; en donde cada R3w, R3x, R3y y R3z es de forma independiente H, -alquilo C1-4 o -haloalquilo C1-6 y R3a2 es -alquilo C1-4 o -haloalquilo C1-6, o
dos R3 cualesquiera pueden combinarse con un átomo para formar un heterocicloalquilo condensado de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N y S, y en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o dos grupos seleccionados de -alquilo C1-6, -aminoalquilo C1-4, -CN, -alcoxilo C1-4, halógeno, -haloalquilo C1-6 y -haloalcoxilo C1-4;
cada R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g,
Figure imgf000003_0002
3°, R3p, forma independiente de H, -alquilo C1-6 y -haloalquilo C1-6;
cada R3l y R3m se selecciona de forma independiente de H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -aminoalquilo e -hidroxialquilo, en donde el -alquilo C1-6 está además opcionalmente sustituido con cicloalquilo de 3-6 miembros, y en donde el sustituyente cicloalquilo de 3-6 miembros está además opcionalmente sustituido con 1-2 halo; o R23 y R24 pueden combinarse con el N para formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 5-6 miembros comprende además opcionalmente un heteroátomo seleccionado de S y N;
p es 1, 2 o 3; q es 0 o 1; y cada uno de n y m se selecciona de forma independiente de 0, 1 y 2.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para preparar los compuestos de la presente invención.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una subfórmula de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad provocada por una infección vírica que comprende la etapa de administrar a un sujeto (en particular, un ser humano) que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) que incluye cualquiera de las realizaciones descritas en la presente. En una realización particularmente útil, la infección vírica es provocada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de St. Louis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea vírica bovina, virus Zika y virus de la hepatitis C. En una realización útil más particular, la infección vírica está provocada por el virus del dengue. El compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica descrita en la presente.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) que comprende una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, para su uso como un medicamento (p. ej., el uso de un compuesto de Fórmula (I) que comprende una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por una infección vírica). En una realización particularmente útil, la infección vírica es provocada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de St. Louis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea vírica bovina, virus Zika y virus de la hepatitis C. En una realización útil más particular, la infección vírica está provocada por el virus del dengue.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Los términos y las expresiones generales utilizados anteriormente y en lo sucesivo en la presente preferiblemente tienen dentro del contexto de esta invención los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario, donde términos y expresiones más generales dondequiera que se utilicen pueden, de forma independiente entre sí, ser reemplazados por definiciones más específicas o permanecer, definiendo así realizaciones más detalladas de la invención.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique otra cosa en la presente o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o el lenguaje ilustrativo (p. ej., "tal/es como") proporcionado en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención que por lo demás se reivindica.
Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroátomos" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), en particular nitrógeno u oxígeno.
A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo C W se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. La expresión "alcoxi C1-4" se debe interpretar en consecuencia. Tal como se utiliza en la presente, el término "n-alquilo" se refiere a un radical alquilo de cadena lineal (no ramificado) como se define en la presente. Los ejemplos de alquilo C1-8 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, isobutilo (-CH-2CH(CH3)2), sec-butilo (-CH(CH3)CH2CH3), f-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo, isopentilo (-(CH-2)2CH(CH3)2), neopentilo (-CH2C(CH3)3), ferc-pentilo (-C(CH3)2CH2CH3), 2-pentanilo (-CH(CH3)(CH2)2CH3), n-hexilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Por ejemplo, el término "alquileno C1-C6" o "alquileno Ci a C6" se refiere a un grupo alifático divalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3)CH2-), n-butileno, sec-butileno, isobutileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno y similares).
El término "alcoxi" se refiere a un alquilo enlazado a un oxígeno, que también puede representarse como -O-R u -OR, en donde R representa el grupo alquilo. "alcoxi C1-6" o "alcoxi C1 a C6" pretende incluir grupos alcoxi C1, Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), y tbutoxi.
"Amino", como se usa en la presente, se refiere al radical -NH2. Cuando un amino se describe como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", el término incluye NR'R", en donde cada R' y R" es de forma independiente H, o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo cicloalquilalquilo, o una heteroforma de uno de estos grupos, y cada uno de los grupos o heteroformas alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo de uno de estos grupos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos en la presente como adecuados para el grupo correspondiente.
El término "amino" también incluye formas en donde R' y R" están unidos para formar un anillo de 3-8 miembros que puede estar saturado, insaturado o aromático y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S como miembros del anillo, y que está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como adecuados para grupos alquilo o, si NR'R" es un grupo aromático, está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como típicos para los grupos heteroarilo.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen restos amino pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos amino incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término "aminoalquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula -RNH2, donde R es alquileno como se ha definido anteriormente.
"Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo (los halógenos preferidos como sustituyentes son flúor y cloro).
Se pretende que "haloalquilo" incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que se pretende incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-6" o "haloalcoxi C1 a C6" pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
El término "arilo" se refiere a restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 10 miembros que tienen un único sistema de anillo (p. ej., fenilo) o uno condensado (p. ej., naftaleno). Un grupo arilo típico es el grupo fenilo.
"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo según se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos del anillo indicados estén reemplazados por un resto seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- y -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno (por ejemplo, carbobenciloxi, p-metoxibencilcarbonilo, tbutoxicarbonilo, acetilo, benzoílo, bencilo, p-metoxi-bencilo, p-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxibencilo y similares). Por ejemplo, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros incluye epoxi, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotienilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino, octahidropirrolo[3,2-b] y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (p. ej., pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo y similares). El resto heteroaromático puede consistir en un sistema de anillo único o condensado. Un anillo heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno, azufre y nitrógeno. El sistema heteroarilo condensado puede estar constituido por dos anillos heteroarilo condensados entre sí o un heteroarilo condensado a un arilo (p. ej., fenilo).
"Anillo de puente" o "anillos con puente", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillos policíclico en donde dos átomos de anillo que son comunes a dos anillos no están enlazados directamente entre sí. Uno o más anillos del sistema de anillos pueden incluir cicloalquilo C3-6 o anillos heterocíclicos de 4 a 6 miembros que comprenden heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos de anillo. Los ejemplos no exclusivos de anillos de puente incluyen adamantanilo, azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-ilo,
Figure imgf000006_0001
y similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término "ciano" significa el radical
* - C e N
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que es un anillo totalmente hidrogenado, incluyendo los sistemas de anillos mono, bi o policíclicos, condensados, con puente o espiro. "Cicloalquilo C3-10" o "cicloalquilo C3 a C10" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10 que tienen de 3 a 10 miembros de carbono en el anillo). Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, ciclohexilo, norbornilo y cubanilo.
"Anillo condensado", como se usa en la presente, se refiere a un conjunto de anillos múltiples en donde los anillos que comprenden el conjunto de anillos están unidos de manera que los átomos de anillo que son comunes a dos anillos están directamente unidos entre sí. Los conjuntos de anillos condensados pueden estar saturados, parcialmente saturados, pueden ser aromáticos, carbocíclicos, heterocíclicos y similares. Los ejemplos no exclusivos de anillos condensados comunes incluyen decalina, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, benzofurano, purina, quinolina y similares.
El término "hidroxilo" o "hidroxi", como se usa en la presente, se refiere al radical -OH.
Tal como se hace referencia en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo que no es hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema anular (p. ej., carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace sea parte del anillo (es decir, esté comprendido en él). Los dobles enlaces del anillo, como se utilizan en la presente, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (p. ej., C=C, C=N o N=N).
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (p. ej., aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (p. ej., mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados abarcan tanto el nitrógeno como su derivado de tipo N-óxido (N ^ O).
Cuando cualquier variable aparezca más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Así pues, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con cero a tres R, entonces dicho grupo puede estar no sustituido o sustituido con hasta tres R, y en cada aparición R se selecciona de forma independiente de la definición de R.
Tal como se utiliza en la presente,
es un símbolo que indica el punto de unión de R a otra parte de la molécula.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo en tal sustituyente.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible desde un punto de vista químico y/o toxicológico con los otros ingredientes que comprende una formulación, y/o el mamífero que está siendo tratado con ella.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión "compuestos de la presente invención" o "compuestos de la presente invención" se refiere a los compuestos de Fórmula (I), (IA), (IB) o (IC), así como a los estereoisómeros (incluidos los diastereoisómeros, enantiómeros y racematos), isómeros conformacionales (incluidos rotámeros y astroisómeros), tautómeros, compuestos marcados isotópicamente (incluidas sustituciones de deuterio) y fracciones formadas inherentemente (p. ej., polimorfos, solvatos y/o hidratos). Cuando está presente un resto que es capaz de formar una sal, entonces se incluyen también las sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables.
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y como tales pueden existir en diferentes formas isoméricas. Tal como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la disposición y configuración de los átomos.
Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando proceda. Cuando se designa la estereoquímica para los compuestos de la presente invención, se designa un único estereoisómero con configuración relativa y absoluta conocida de los dos centros quirales utilizando el sistema RS convencional (p. ej., (1S,2S)); un único estereoisómero con configuración relativa conocida, pero configuración absoluta desconocida se designa con estrellas (p. ej., (1R*,2R*)); y un racemato con dos letras (p. ej., (1 RS,2RS) como mezcla racémica de (1R,2R) y (1S,2S); (1RS,2Sr ) como mezcla racémica de (1R,2S) y (1S,2R)).
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada uno de los carbonos quirales puede especificarse mediante R o S. Compuestos resueltos, cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) que giran la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Como alternativa, los compuestos resueltos pueden estar definidos por los tiempos de retención respectivos para los correspondientes enantiómeros/diastereoisómeros vía HPLC quiral.
Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
Los isómeros geométricos pueden ocurrir cuando un compuesto contiene un doble enlace o alguna otra característica que da a la molécula una cierta cantidad de rigidez estructural. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans.
Los isómeros conformacionales (o confórmeros) son isómeros que pueden diferir por rotaciones alrededor de uno o más enlaces. Los rotámeros con confórmeros que difieren en la rotación alrededor de únicamente un enlace sencillo.
El término "atropisómero" se refiere a un isómero estructural basado en la quiralidad axial o plana resultante de la rotación restringida en la molécula.
A menos que se especifique otra cosa, se pretende que la presente invención incluya todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros con actividad óptica (R)- y (S)- se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver utilizando técnicas convencionales (p. ej., separar en columnas de cromatografía quiral de SFC o h PlC, tales como CHIRALPAK® y CHIRALCEL® que se pueden adquirir de DAICEL Corp. utilizando el disolvente o mezcla de disolventes apropiados para conseguir una buena separación).
Los compuestos de la presente se pueden aislar en formas racémicas o con actividad óptica. Las formas con actividad óptica se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida con actividad óptica. Todos los procedimientos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención y los compuestos intermedios preparados en ella se considera que son parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, estos se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada.
Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están comprendidas en el alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto se puede convertir en otra forma. Una base o ácido libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre u otra sal; y una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales.
Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, p. ej., en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos divulgados, en donde el compuesto original se modifica preparando sales de ácido o base del mismo. Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a forma de sal ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato/hidroximalonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, nafatoato, nafatoato metílico, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fenilacetato, fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fosfato, poligalacturonato, propionato, salicilatos, estearato, succinato, sulfamato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, sal de trifluoroacetato o xinafoato.
Se pueden formar sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos inorgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico. Ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas de las que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En algunas realizaciones, las sales se obtienen de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; Las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012).
Compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para puentes de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Esos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de la presente invención mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Dichos procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución compuestos de la presente invención con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de esa manera.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I, respectivamente. La presente invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente según se define en la presente, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2 H o 3 H), técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único. (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácil de obtener por un reactivo no marcado isotópicamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de los requisitos posológicos o una mejora en el índice terapéutico. Se sobreentiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la presente invención. La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, se puede definir a través del factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza en la presente, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tendrá un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los compuestos de la presente invención marcados con isotopos se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en la presente, utilizando un reactivo marcado con isotopos apropiado en lugar del reactivo no marcado que se emplearía de otra manera. Tales compuestos tienen varios posibles usos, p. ej., como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un posible compuesto farmacéutico para unirse a receptores o proteína diana, o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Se pretende que las expresiones "compuesto estable" y "estructura estable" indiquen un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. La asociación física incluye puentes de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de ser aislado, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. El término "solvato" engloba tanto solvatos aislables como en fase de solución. Solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.
Tal como se utiliza en la presente, el término "polimorfo(s)" se refiere a forma(s) cristalina(s) que tiene(n) la misma estructura/composición química pero diferentes disposiciones espaciales de las moléculas y/o iones que forman los cristales. Los compuestos de la presente invención se pueden proporcionar como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Se pueden emplear la liofilización para proporcionar los compuestos de la presente invención como un sólido.
Tal como se utiliza en la presente, el término "paciente" engloba todas las especies de mamíferos.
Tal como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a primates (p. ej., seres humanos, de sexo masculino o femenino, perros, conejos, cobayos, cerdos, ratas y ratones). En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en la presente, un sujeto "necesita" un tratamiento si tal sujeto se beneficiaría, desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida, de un tratamiento de este tipo (preferiblemente, un ser humano).
Tal como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa de la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad/trastorno se refiere al tratamiento de la enfermedad/trastorno en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) mejorar la enfermedad/trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad/trastorno, o al menos uno de los síntomas clínicos de los mismos); (b) aliviar o modular la enfermedad/trastorno (es decir, provocar la regresión de la enfermedad/trastorno, ya sea de manera física (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológica (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambas); (c) aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluidos aquellos que no sean perceptibles por el paciente; y/o (d) prevenir o retrasar que se produzca el inicio o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno en un mamífero, en particular cuando dicho mamífero está predispuesto a la enfermedad o trastorno pero aún no se ha diagnosticado que lo padece.
Tal como se utiliza en la presente, "prevenir" o "prevención" cubre el tratamiento preventivo (es decir, profilaxis y/o reducción del riesgo) de un estado patológico asintomático en un mamífero, particularmente en un ser humano, destinado a reducir la probabilidad de aparición de un estado patológico clínico. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva en función de factores que se sabe que incrementan el riesgo de sufrir un estado patológico clínico en comparación con la población general. Terapias de "profilaxis" se pueden dividir en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado un estado patológico clínico, mientras que la prevención secundaria se define como prevenir una segunda aparición del mismo estado clínico patológico o uno similar.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, ralentizará o retrasará la progresión de una enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc.
Las abreviaturas, como se usan en la presente, se definen de la siguiente manera: "x1" para una vez, "x2" para dos veces, "x3" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "ac." para acuoso, "Col" para columna, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "^l" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "Rt" para tiempo de retención, "DN" para durante la noche, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc" para concentrado, "ac." para acuoso, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "MW" u "pondas" para microondas, "pf" para punto de fusión, "p" para peso, "Ms " o "Esp. de masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas de ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LC-MS" para espectrometría de masas por cromatografía líquida, "Hp Lc " para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "NMR" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto Overhauser nuclear, "1H" para protón, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuadruplete, "m" para multiplete, "br" para ancho, "Hz" para hercios, "ee" para "exceso enantiomérico" y "a", "P", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Realizaciones de la invención
En la presente, se describen varias realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales. Las siguientes realizaciones enumeradas son representativas de la invención.
Realización 1. Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el Sumario de la invención:
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Realización 2a, b, c, d, e y f. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la realización 1, en donde p es uno cualquiera de 1, 2 o 3 y q es uno cualquiera de 0 o 1.
Realización 3a y 3b. El compuesto es de Fórmula IA o Fórmula 1B:
Figure imgf000010_0002
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Realización 4. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la realización 1-3, en donde el anillo A es fenilo.
Realización 5. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, en donde el anillo A es cicloalquilo de 4-6 miembros.
Realización 6. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde L es -alquilo C1-4 sustituido con fenilo, cicloalquilo de 3-6 miembros o cicloalquilo con puente de 5-7 miembros. Cada uno de los sustituyentes fenilo y cicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 -3 grupos seleccionados de halo, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4 y -alcoxilo C1-4.
Realización 7. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en donde L-A se selecciona de
Figure imgf000011_0002
y cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1-3 grupos seleccionados de halo, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4 y -alcoxilo C1-4.
Realización 8. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en donde L-A se selecciona de
Figure imgf000011_0003
Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1-2 grupos seleccionados de halo, -alquilo C1-4 y -haloalquilo C1-4.
Realización 9. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 7, en donde L-A se selecciona de
Figure imgf000011_0004
Cada uno de RA se selecciona, en cada aparición, de forma independiente de halo, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4 y -alcoxilo C1-4.
Realización 10. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la realización 8, en donde cada uno de RA se selecciona de forma independiente de F, Cl, -CH3 y -OCH3.
Realización 11. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, en donde L-A se selecciona de
Figure imgf000012_0001
Realización 12. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-12, en donde cada uno de R1 se selecciona de forma independiente de H, -alquilo C1-4 y -haloalquilo C1-4.
Realización 13. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-12, en donde al menos uno de R1 es H.
Realización 14. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-13, en donde ambos R1 son H.
Realización 15. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-13, en donde al menos uno de R1 se selecciona de -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH3 y CF3.
Realización 16. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-12, en donde ambos R1 son -CH3.
Realización 17. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-16, en donde R3 se selecciona de -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2NH-CH2-ciclobutilo, -S(O)2NH-CH2-ciclopentilo, -S(O)2NH-CH2-ciclohexilo, -S(O)2NH-CH2-difluorociclobutilo, -S(O)2Ch3 y -S(O)2CHF2.
Realización 18. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-17, en donde R3 es -S(O)2R4.
Realización 19. El compuesto de Fórmula IC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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Realización 20. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-19, en donde R3 se selecciona de -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH)2, -S(O)CH3, -S(O)2CH2CH3, -N(H)S(O)2CH3, -NC(O)CH3, -CH2S(O)NH2, NH2 y -CONH2.
Realización 21. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-19, en donde R3 es -S(O)2NH2 o -S(O)2CH3.
Realización 22. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-16, en donde cada R3 se selecciona de forma independiente de halo, CN y -alcoxilo C1-4.
Realización 23. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-16, en donde cada R3 es de forma independiente -alcoxilo C1-4.
Realización 24. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-16, en donde cada R3 se selecciona de forma independiente de -OCH3 y -OCH2CH3. Realización 25. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-24, en donde m es 0.
Realización 26. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-24, en donde m es 1.
Realización 27. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-24, en donde m es 2.
Realización 28. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-27, en donde n es 0.
Realización 29. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-27, en donde n es 1.
Realización 30. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-27, en donde n es 2.
Realización 31. El compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la realización 1, en donde el compuesto se selecciona de los ejemplos 1-127.
Realización 32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización 33. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una cualquiera de las realizaciones 1 a 31 como principio activo y al menos un excipiente.
Realización 34. La composición farmacéutica, de acuerdo con la realización 32 o 33, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional.
Realización 35. La composición farmacéutica, de acuerdo con la realización 32, en donde al menos un agente farmacéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferones, ribavirina y análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de NS5a del VHC, inhibidor de P7, inhibidor de entrada, inhibidor de NS4b, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la proteasa del hospedador, inmunomoduladores, agentes de alivio sintomático, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de NS5b.
Realización 36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-31, para su uso en un método para tratar una enfermedad provocada por una infección vírica que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones. 1­ 31.
Realización 37. El compuesto para su uso de acuerdo con la realización 36, en donde la infección vírica es provocada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de S t Louis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea vírica bovina, virus Zika y virus de la hepatitis C.
Realización 38. El compuesto para el uso de acuerdo con la realización 37, en donde dicha infección vírica está provocada por el virus del dengue.
Realización 39. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-31 para su uso como un medicamento.
Realización 40. El uso de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-31 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad provocada por una infección vírica.
Realización 41. El uso de la realización 40, en donde la infección vírica es provocada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de St. Louis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea vírica bovina, virus Zika y virus de la hepatitis C.
Realización 42. El uso de la realización 41, en donde la infección vírica está provocada por el virus del dengue.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en la presente. La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como la administración oral, la administración parenteral (p. ej., mediante administración por inyección, infusión, transdérmica o tópica) y la administración rectal. La administración tópica también puede referirse a la aplicación por inhalación o intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con uno o más de: a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) que comprende una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente farmacéutico adicional descrito a continuación en la presente. Los ejemplos del agente farmacéutico adicional incluyen, pero no se limitan a, interferones, ribavirina y análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de NS5a del VHC, inhibidor de P7, inhibidor de entrada, inhibidor de NS4b, inhibidores de alfaglucosidasa, inhibidores de la proteasa del hospedador, inmunomoduladores, inhibidores de cinasas que inducen citocinas o quimiocinas para el dengue grave, agentes de alivio sintomático tales como para la fuga de plasma, etc., receptores de superficie tales como CLEC5A y DC-SIGN, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de NS5b.
Farmacología y utilidad
A menos que se especifique otra cosa, se pretende que la presente invención incluya todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar, de una manera conocida por los expertos en la técnica, en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, por reparto entre mezclas polifásicas de disolventes, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, en gel de sílice o mediante, p. ej., cromatografía de líquidos de presión media en una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros que se puede obtener de este modo, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada o por cromatografía en materiales de columna ópticamente activos.
Compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para puentes de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Esos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de la presente invención mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Dichos procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución compuestos de la presente invención con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de esa manera. Por consiguiente, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se utilizan normalmente como una composición farmacéutica (p. ej., un compuesto de la presente invención y al menos un portador farmacéuticamente aceptable). Tal como se utiliza en la presente, la expresión "portadores farmacéuticamente aceptables" incluyen por lo general los disolventes reconocidos como seguros (GRAS, por sus siglas en inglés), medios de dispersión, surfactantes, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, sales, conservantes, estabilizantes farmacológicos, agentes tamponantes (p. ej., ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio y similares) y similares, así como combinaciones de los mismos, como sabrán los expertos en la técnica (véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas. A efectos de esta invención, los solvatos e hidratos se consideran composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un disolvente (es decir, solvato) o agua (es decir, hidrato).
Las formulaciones se pueden preparar utilizando disoluciones y procedimientos de mezcla convencionales. Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (p. ej., un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula normalmente en formas farmacéuticas para proporcionar una posología del fármaco que se pueda controlar fácilmente y para dar al paciente un producto elegante y fácil de manipular.
La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación se puede empaquetar de diversas maneras dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Por lo general, un artículo para la distribución incluye un recipiente en el que se ha depositado la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botes (de plástico y vidrio), ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Además, el recipiente tiene depositada sobre él una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
En ciertos casos, puede ser ventajoso administrar el compuesto de la presente invención junto con al menos un agente farmacéutico (o terapéutico) adicional. El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con, o antes o después, de uno o más agentes terapéuticos. Como alternativa, el compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma vía de administración o por una diferente, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, interferones, ribavirina y análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de NS5a del VHC, inhibidor de P7, inhibidor de entrada, inhibidor de NS4b, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de la proteasa del hospedador, inmunomoduladores, inhibidores de cinasas que inducen citocinas o quimiocinas para el dengue grave, agentes de alivio sintomático tales como para la fuga de plasma, etc., receptores de superficie tales como CLEC5A y DC-SIGN, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de NS5b.
El compuesto de la presente invención o la composición farmacéutica del mismo para su uso en seres humanos se administra normalmente por vía oral a una dosis terapéutica.
Se apreciará que el intervalo posológico de un compuesto de la invención que se va a emplear para tratar una infección vírica depende de factores conocidos por el experto en la técnica, incluido el hospedador, la naturaleza y la gravedad de la afección que se va a tratar, el modo de administración y la sustancia que se va a emplear en particular.
La posología diaria del compuesto de la invención variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad indicada, así como otros factores tales como la edad del sujeto, el peso corporal, la salud general, la afección, los antecedentes médicos y el sexo, y factores similares conocidos en la práctica médica. Por ejemplo, un compuesto de la invención se administra a una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, p. ej., en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Normalmente, se pueden obtener resultados satisfactorios cuando el compuesto de la invención se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 g a aproximadamente 10 g, p. ej., que no es superior a aproximadamente 1 gramo, p. ej., de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 0,5 g para un ser humano de 70 kg, administrados hasta 4 veces al día.
Además, se pueden administrar varias dosis divididas, así como también dosis escalonadas, a diario o de manera secuencial, o la dosis se puede infundir de forma continuada, o puede ser una inyección en bolo. Además, las dosis de los compuestos de la invención se pueden aumentar o reducir proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
En general, la dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estas depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o enfermedad que se esté tratando, o su gravedad. Un facultativo, farmacéutico, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.
Otro aspecto de la invención es un producto que comprende un compuesto de la presente invención y al menos otro agente terapéutico (o agente farmacéutico) como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad provocada por una infección vírica.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico (o agente farmacéutico) se pueden integrar en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico o composición de dosis fija), (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad posológica. La forma farmacéutica unitaria como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y sus múltiplos segregados.
Las dosis diarias con respecto al otro agente terapéutico usado variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del hospedador, del modo de administración y de la gravedad de la afección que se vaya a tratar. Debido a los diversos tipos de otros agentes terapéuticos que pueden usarse, las cantidades pueden variar mucho y pueden determinarse mediante experimentación habitual, como se ha descrito anteriormente.
El compuesto de la invención y al menos otro agente terapéutico (o farmacéutico) pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, p. ej., por vía oral, por ejemplo, en forma de soluciones para beber, comprimidos o cápsulas o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables.
Las combinaciones incluyen las de un compuesto de la invención con una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, con ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo y/o con un agonista del receptor S1P, p. ej., fingolimod.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la invención y otro agente antivírico, preferiblemente un antiflaviviridae, p. ej., y agente anti-dengue o anti-virus de la hepatitis C. Dichos agentes antivíricos incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como interferones a, p y 5, compuestos de interferón-a pegilados derivatizados y timosina; otros agentes antivíricos, tales como ribavirina, amantadina y telbivudina; otros inhibidores de las proteasas de la hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A); inhibidores de otras dianas del ciclo de vida de los Flaviviridae (p. ej., virus del dengue, virus de la hepatitis C), incluidos los inhibidores de helicasa, polimerasa y metaloproteasa; inhibidores de la entrada al ribosoma interno; inhibidores víricos de amplio espectro, tales como los inhibidores de IMPDH (p. ej., compuestos de las patentes de EE.UU. n.° 5.807, 876,6, 498.178, 6.344, 465,6, 054.472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y ácido micofenólico y derivados del mismo, e incluyendo, pero sin limitarse a VX-497, VX-148 y/o VX-944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores.
Cada componente de una combinación de acuerdo con esta invención puede administrarse por separado, juntos o en cualquier combinación de los mismos. Tal como lo reconocen los médicos expertos, las dosis de interferón normalmente se miden en UI (p. ej., aproximadamente 4 millones de UI a aproximadamente 12 millones de UI). Cada componente puede administrarse en una o más formas farmacéuticas. Cada forma farmacéutica se puede administrar al sujeto en cualquier orden.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias maneras conocidas por el experto en la técnica de la síntesis orgánica tras la lectura de los métodos, esquemas de reacción y ejemplos proporcionados en la presente. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o mediante variaciones de estos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los descritos más adelante. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente o mezcla de disolvente apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se están llevando a cabo. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
Condiciones Generales:
Los espectros de masas se adquirieron en sistemas de LC-MS utilizando métodos de ionización por electronebulización, químicos y de impacto de electrones de una gama de instrumentos de las siguientes configuraciones: Espectrómetro de masas SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD y Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC y Agilent 6110 MSD. [M+H]+ se refiere al ion molecular protonado de la especie química.
Los espectros de HPLC quirales se adquirieron en sistemas de SFC (Agilent1260 y Berger) utilizando Chiralpak AS-S y AD-S, Chiralcel OD-S y OJ-S.
Los espectros de NMR se realizaron en espectrómetros Bruker de 400 MHz mediante RMN-ICON, bajo el control del programa TopSpin. Los espectros se midieron a 24,85 °C (298 K), a menos que se indique lo contrario, y se referenciaron en relación con la resonancia del disolvente.
Instrumentación:
Métodos de LC-MS: Mediante SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD y Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC y Agilent 6110 MSD.
Método 1: 5-95CD_R_220 y 254
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Método 2: 10-80CD_4MIN_220 y 254
Figure imgf000018_0002
Método 3: 5-95AB_R_220 y 254
Figure imgf000018_0003
Método 4: 5-95AB_4MIN_220 y 254
Figure imgf000019_0001
Método 5: Mediante WATERS Acquity UPLC PDA con ZQ2000 Sys (A-I) dotado de
Figure imgf000019_0002
Método 6: 10-80CD_2MIN_220 y 254_ POS.M
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000020_0001
Método 7: Uso de WATERS Acquity UPLC PDA con ZQ2000 Sys (A-I) dotado de WATERS Acquity CSH
Figure imgf000020_0002
Abreviaturas:
AcOH
Ácido acético
Boc
ferc-Butoxicarbonilo
B0C2O
Dicarbonato di-ferc-butílico
Bn
Bencilo
d
doblete
dd
doblete de dobletes
DCM
Diclorometano
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMAP
4-Dimetilaminopiridina
TFA
Ácido trifluoroacético
DMF
N,N-dimetilformamida
DMP
Peryodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(7H)-ona) DMSO
Sulfóxido de dimetilo
Dppf
1, 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EtOAc
Acetato de etilo
h
hora(s)
HATU
Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilammo)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridmio HPLC
cromatografía líquida de alta presión
LCMS
cromatografía líquida y espectrometría de masas
MeOH
Metanol
MTBE
ferc-Butiléter metílico
Ms
Metanosulfonilo
MS
Espectrometría de masas
m
multiplete
mg
miligramo
min
minutos
ml
mililitros
mmol
milimol
m/z
relación entre masa y carga
NMR
resonancia magnética nuclear
PPm
partes por millón
PE
éter de petróleo
Rt
tiempo de retención
s
singlete
t
triplete
TEA
Trietilamina
TLC
Cromatografía de capa fina
Ts (Tos)
p-toluenosulfonilo
TFA
Ácido trifluoroacético
Tf2O
Anhídrido trifluorometanosulfónico
THF
Tetrahidrofurano
T3P
2,4,6-T ripropil-1,3,5,2,4,6-T rioxatrifosforinano-2,4,6-T rióxido
Preparación de productos intermedios
Núcleo intermedio-1a_A:
2-amino-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: 2-amino-3-ciano-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000023_0001
A una solución del Núcleo-1a_A1 3-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (30,00 g, 150 mmol) y CH2(CN)2 (19,89 g, 300 mmol) en DMF (300,0 ml), se añadieron azufre (7,24 g, 225 mmol) y L-prolina (3,47 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (500 * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1000 ml) seguida de salmuera (1000 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se lavó con EtOAc (50 ml), proporcionando el Núcleo-1a_A2 2-amino-3-ciano-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (20,50 g, rendimiento del 49 %); LC-MS Rt 0,92; MS m/z [M+H]+ 223,9, Método 1.
Etapa 2: 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000023_0002
A una solución del Núcleo-1a_A2 2-amino-3-ciano-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (5,00 g, 17,90 mmol) en DCM (45,0 ml), se añadió TFA (5,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml * 2). La capa acuosa se acidificó con Na2CO3 acuoso sat. a pH 8-9 y se extrajo con DCM (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, obteniéndose el Núcleo-1a_A3 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (3,20 g, rendimiento del 99 %), que se utilizó directamente para la siguiente etapa. LC-MS Rt 0,43 min; MS m/z [M+H]+ 179,9, Método 1.
Etapa 3: 2-amino-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000024_0001
A una solución agitada del Núcleo-1a_A32-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (2,50 g, 13,95 mmol) y del Núcleo-1a_A4 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (2,64 g, 13,95 mmol) en DMF (20,0 ml), se añadió DIPEA (3,61 g, 27,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml * 2). Las capas orgánicas se lavaron con solución de salmuera (100 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con PE/EtOAc de 20/1 a 5/1, proporcionando el Núcleo-1a_A de 2-amino-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (1,10 g, rendimiento del 39 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,26 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 2H), 6,95 - 6,82 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,38 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 2H); LC-MS Rt 1,40 min; MS m/z [M+H]+ 288,1, Método 1.
Núcleo intermedio-1a_B:
2-amino-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: 2-amino-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000024_0002
A una solución del Núcleo-1a_A3 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (7,0 g, 39,5 mmol) en DMF (70 ml), se añadió el Núcleo-1a_B1 (bromometil)ciclohexano (4,2 g, 23,7 mmol) y DIPEA (10,1 g, 79 mmol),y a continuación, se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (350 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (9-33 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-2a_B de 2-amino-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (2,1 g, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,03 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,51 - 2,44 (m, 2H), 1,80 - 1,46 (m, 6H), 1,32 - 1,06 (m, 3H), 0,95 - 0,78 (m, 2H); LC-MS Rt 1,03 min; MS m/z [M+H]+ 276,0; Método 1.
Núcleo intermedio-1a_C:
2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo, Etapa 1: 3,3-difluorociclobutanocarbaldehído
Figure imgf000024_0003
A una solución del Núcleo-1a_C1 (3,3-difluorociclobutil)metanol (0,477 g, 3,9 mmol) en DCM (40 ml), se añadió DMP (1,98 g, 4,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000025_0001
Se agitó una mezcla del Núcleo-1a_C23,3-difluorocidobutanocarbaldehído (3,9 mmol, en bruto), Núcleo-1a_A32-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (1,1 g, 6,5 mmol) en MeOH (1 ml) a 20 °C durante 4 h. Después de 4 h, se añadió NaBHaCN (0,5 g, 7,8 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La reacción se concentró hasta obtenerse un sólido y se diluyó con H2O (50 ml) y EtOAc (100 ml), la capa orgánica se concentró hasta obtenerse un sólido. El producto en bruto se purificó mediante columna inversa, proporcionando el Núcleo-1a_C 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (0,4 g, rendimiento del 35 %) en forma de un aceite rojo y el subproducto del Núcleo-1a_C 5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (0,2 g, rendimiento del 11,5 %). lC-MS Rt 0,89 min; MS m/z [M+H]+ 284,0; Método 1.
Núcleo intermedio-1a_D:
3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído
Etapa 1: (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol
Figure imgf000025_0002
A una solución del Núcleo-1a_D1 ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (40 mg, 0,3 mmol) en THF (1 ml), se añadió UAMH4 (17 mg, 0,45 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y, a continuación, se calentó hasta 20 °C y se agitó durante otros 50 min. La TLC mostró que el material de partida se había consumido y se formó una nueva mancha. La reacción se inactivó con MeOH (1 ml). La suspensión se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando el Núcleo-1a_D2 deseado (45 mg, en bruto). El Núcleo-1a_D2 resultante en bruto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. Rf de TLC = 0,40 (33 % de EtOAc en PE).
Etapa 2: 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído
Figure imgf000025_0003
A una solución del Núcleo-1a_D2 (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol (35 mg, 0,3 mmol) en DCM (5 ml), se añadió DMP (191 mg, 0,45 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. La solución resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa. Rf de TLC = 0,70 (33 % de EtOAc en PE).
Núcleo intermedio-2a_E:
ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético
Etapa 1: ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético
Figure imgf000026_0001
A una solución del Núcleo-1a_E1 ácido 2-(3-metoxifenil)acético (7,0 g, 42,12 mmol) en DCM (50 ml), se añadió Br2 (8,08 g, 50,55 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 4 h. La TLC (DCM:MeOH (10:1), Rf = 0,30) mostró que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con Na2SO3 acuoso (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró, proporcionando el Núcleo-1a_E2 (9,0 g, rendimiento del 87,2 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Etapa 2: 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acetato metílico
Figure imgf000026_0002
A una solución del Núcleo-1a_E2 ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético (9,0 g, 36,72 mmol) en MeOH (50 ml), se añadió SOCl2 (26,2 g, 220,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera y se concentró, proporcionando el Núcleo-1a_E3 en bruto. (8,0 g, rendimiento del 84,0 %). El residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 2-(2-bromo-4-(clorosulfonil)-5-metoxifenil)acetato metílico
Figure imgf000026_0003
A una solución agitada del Núcleo-1a_E32-((5-metoxi-2-metilfenil)(2-oxopropil)amino)acetato metílico (3,00 g, 11,6 mmol) en CH2O 2 (40 ml), se añadió CISO3H (8,11 g, 69,6 mmol) y se agitó a 0 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (500 ml) y se extrajo con EtOAc (160 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml), seguida de salmuera (200 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el Núcleo-1a_E4 2-(2-bromo-4-(clorosulfonil)-5-metoxifenil)acetato metílico (3,06 g, rendimiento del 72,3 %), que se utilizó directamente para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,13 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Etapa 4: 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico
Figure imgf000026_0004
Se burbujeó NH3 (gas) en una solución del Núcleo-1a_E4 2-(2-bromo-4-(clorosulfonil)-5-metoxifenil)acetato metílico (3,00 g, 8,4 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc (10 ml), se desecó al vacío, proporcionando el Núcleo-1 a_E52-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (1,60 g, rendimiento del 55,9 %), que se utilizó directamente para la siguiente etapa. LC-MS Rt 0,76 min; MS m/z [M+H]+ 356,9; Método 1.
Etapa 5: 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico
Figure imgf000027_0001
A una solución del Núcleo-1a_E5 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (1,57 g, 4,6 mmol) en MeOH (30,0 ml), se añadió Pd/C seco (0,15 g). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (344,74 kPa [50 psi]) 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con 30,0 ml de MeOH. El filtrado se desecó al vacío, proporcionando el Núcleo-1a_E6 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (1,10 g, rendimiento del 92,2 %), que se utilizó directamente para la siguiente etapa. TLC, DCM:MeOH (10:1), Rf 0,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,66 - 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,96 - 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Etapa 6: ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético
Figure imgf000027_0002
A una solución del Núcleo-1a_E62-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (1,07 g, 4,13 mmol) en MeOH (5 ml), THF (10,0 ml) y agua (1,4 ml), se añadió NaOH (0,50 g, 12,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N a pH 3-4 y, a continuación, se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. (NH3^8H2O), proporcionando el Núcleo-1a_E1 ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético (0,22 g, rendimiento del 21,8 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,49 (s, 1H), 7,67 - 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,96 - 6,93 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s, 2H); LC-MS Rt 0,57 min; MS m/z [M+Na]+ 268,0.
Núcleo intermedio-1a_F:
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Etapa 1: 3-ciano-2-(2-(4-sulfamoMfeml)acetamido)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridm-5(4H)-carboxMato ferc-butílico
Figure imgf000027_0003
A una solución agitada del Núcleo-1a_A2 2-amino-3-ciano-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (0,50 g, 1,79 mmol) y Núcleo-1a_F3 ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético (0,58 g, 2,68 mmol) en DMF (10,0 ml), se añadieron DIPEA (0,46 g, 3,58 mmol) y T3P (50 % en EtOAc, 2,28 g, 3,58 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 °C en un reactor de microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) seguido de salmuera (50 ml * 4), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (5-33 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1a_F3 3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (0,53 g, rendimiento del 62 %). LC-MS Rt 0,84 min; MS m/z [M+H-100]+ 376,9; Método 1.
Etapa 2: N-(3-c¡ano-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-2-¡l)-2-(4-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000028_0001
A una solución agitada de Núcleo-1a_F3 3-c¡ano-2-(2-(4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡do)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carboxilato terc-butíl¡co (0,53 g, 1,11 mmol) en DCM seco (4,5 ml), se añad¡ó TFA (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 20 °C durante 16 h. A la mezcla de reacc¡ón, se añad¡ó agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml * 2). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con Na2CO3 acuoso sat. a pH 8-9 y se extrajo con DCM (50 ml * 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (100 ml), se desecaron sobre a2SO4 anh¡dro y se concentraron, proporc¡onando el Núcleo-1a_F N-(3-c¡ano-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡da (0,31 g, rend¡m¡ento del 76 %). El producto en bruto se ut¡l¡zó d¡rectamente para la s¡gu¡ente etapa.
Núcleo ¡ntermed¡o-1a_G: ác¡do 2-(3-etox¡-4-sulfamo¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-(2-bromo-5-h¡drox¡fen¡l)acetato metíl¡co
Figure imgf000028_0002
Una soluc¡ón del Núcleo-1a_G1 2-(3-h¡drox¡fen¡l)acetato metíl¡co (20,0 g, 0,12 mol) en AcOH (150 ml) se enfr¡ó hasta 0 °C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota la mezcla de Br2 en AcOH (50 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se evaporó al vacío. Se añad¡eron H2O (200 ml) y EtOAc (200 ml). La fase orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (200 ml * 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se comb¡naron, se desecaron sobre Na2SO4 y se concentraron a pres¡ón reduc¡da, proporc¡onando el Núcleo-1a_G2 2-(2-bromo-5-h¡drox¡fen¡l)acetato metíl¡co (23,0 g, rend¡m¡ento del 78 %) en forma de un sól¡do amar¡llo. LC-MS Rt 0,70 m¡n; MS m/z [M+H]+ 246,9; Método 1.
Etapa 2: 2-(2-bromo-5-etox¡fen¡l)acetato metíl¡co
Figure imgf000028_0003
A una soluc¡ón del Núcleo-1a_G2 2-(2-bromo-5-h¡drox¡fen¡l)acetato metíl¡co (4,0 g, 16,32 mmol) en acetona (50 ml), se añad¡eron K2CO3 (2,7 g, 19,59 mmol) y Etl (3,1 g, 19,59 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 16 h y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (2 % de EtOAc en PE), proporc¡onando el Núcleo-1a_G32-(2-bromo-5-etox¡fen¡l)acetato metíl¡co (4,0 g, rend¡m¡ento del 89,7 %).
Etapa 3: 2-(2-bromo-4-(clorosulfon¡l)-5-etox¡fen¡l)acetato
Figure imgf000029_0001
A CISO3H (30 ml), se añadió el Núcleo-1a_G3 2-(2-bromo-5-etoxifenil)acetato metílico (4,0 g, 14,62 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 30 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (150 ml) y se extrajo con DCM (100 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando el Núcleo-1a_G4 2-(2-bromo-4-(clorosulfonil)-5-etoxifenil)acetato metílico (3,0 g, rendimiento del 55,1 %). El residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa. Etapa 4: 2-(2-bromo-5-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico
Figure imgf000029_0002
El Núcleo-1a_G5 se preparó mediante un método similar al de Núcleo-1a_E5 (1,1 g, rendimiento del 38,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,83 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 375,6; Método 3.
Etapa 5: 2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico
Figure imgf000029_0003
El Núcleo-1a_G6 se preparó mediante un método similar al del Núcleo-1a_E6 (700,0 mg, rendimiento del 90,2 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 - 6,90 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,52 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,67 min; MS m/z [M+Na]+ 295,6; Método 3.
Etapa 6: 2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico
Figure imgf000029_0004
El Núcleo-1a_G se preparó mediante un método similar al del Núcleo-1a_E (350,0 mg, rendimiento del 40,6 %).1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,45 (s a, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,64 min; MS m/z [M+Na]+ 282,0; Método 3.
Núcleo intermedio-1a_H: 5-(ciclohexMmetM)-2-(metMammo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-3-carbomtrMo
Etapa 1: N-(3-ciano-5-(ciclohexMmetM)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-M)formimidato (E)-metílico
Figure imgf000030_0001
A un matraz, se añadió el Núcleo-1a_B 2-amino-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,36 mmol) en trimetoximetano (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 h. El trimetoximetano residual se eliminó al vacío. El Núcleo-1a_H1 en bruto (115,0 mg) se utilizó directamente para la siguiente etapa. LC-MS Rt 1,17 min; MS m/z [M+H]+ 282,0; Método 1.
Etapa 2: 5-(ciclohexilmetil)-2-(metilamino)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000030_0002
A una solución del Núcleo-1a_H1 N-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)formimidato (E)-metílico (115,0 mg, 0,36 mmol) en MeOH (1,5 ml), se añadió NaBH4 (16 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas se combinaron, se desecaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida, proporcionando el Núcleo-1a_H 5-(ciclohexilmetil)-2-(metilamino)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (60,0 mg, rendimiento del 57,5 %) en forma de un sólido amarillo. LC-MS Rt 1,13 min; MS m/z [M+H]+ 290,0; Método 1.
Núcleo intermedio-1a_I: 2-amino-5-bencil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo C-05469-082-P1
Etapa 1: 2-(bencilamino)-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000030_0003
Se agitó una mezcla del Núcleo-1a_I1 fenilmetanamina (6,6 g, 61,4 mmol), Núcleo-1a_I2 2-bromo-2-metilpropanoato etílico (10 g, 51,2 mmol), K2CO3 (8,5 g, 61,4 mmol) y KI (100 mg, 0,6 mmol) a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1a_I3 (1,9 g, rendimiento del 17 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etilo 2: 4-(bencil(1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)butanoato de etilo
Figure imgf000030_0004
Se agitó una mezcla del Núcleo-1a_I3 2-(bencilamino)-2-metilpropanoato etílico (1,9 g, 8,6 mmol), Núcleo-1a_I4 4­ bromobutanoato etílico (1,9 g, 9,5 mmol) y KI (71 mg, 0,43 mmol) a 130 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml * 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (del 5 % al 6 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1a_I54-(bencil(1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)butanoato etílico (700 mg, rendimiento del 24 %) en forma de aceite amarillo.
Etapa 3: 1-bencil-2,2-dimetil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0001
A una solución del Núcleo-1a_I54-(bencil(1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)butanoato etílico (700 mg, 2,1 mmol) en THF (30 ml), se añadió NaH (168 mg, 4,2 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La solución de reacción se concentró y el residuo se disolvió en solución sat. de NH4Cl (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el Núcleo-1a_I6 1 -bencil-2,2-dimetil-3-oxopiperidin-4-carboxilato etílico (550 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 4: 1-bencil-2,2-dimetilpiperidin-3-ona
Figure imgf000031_0002
Se agitó una mezcla del Núcleo-1a_I6 1-bencil-2,2-dimetil-3-oxopiperidina-4-carboxilato etílico (550 mg, 1,9 mmol) en HCl 6 N (15 ml) a 100 °C durante 3 h. La solución de reacción se enfrió hasta 20 °C y se ajustó el pH a 7-7,5 con NaHCO3 sólido. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep. (9 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1a_I7 1-bencil-2,2-dimetilpiperidin-3-ona (390 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 5: 2-amino-5-bencil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000031_0003
A una solución del Núcleo-1a_I7 1-bencil-2,2-dimetilpiperidin-3-ona (150 mg, 0,69 mmol) y CH2(CN)2 (50 mg, 0,76 mmol) en DMF (1 ml), se añadió azufre (37 mg, 1,14 mmol) y L-prolina (8 mg, 0,07 mmol) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 30 min, seguido de calentamiento a 60 °C durante 15,5 h. La solución de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3 ). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep. (33 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1a_I 2-amino-5-bencil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (70 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,34-7,17 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,62 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H); LC-MS Rt 0,54 min; MS m/z [M+H]+ 298,0; Método 1.
Núcleo intermedio-1b_A: 2-ammo-3-ciano-6-metN-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridm-5(4H)-carboxMato ferc-butílico
Etapa 1: acetato de 6-metilpiperidin-3-ol
Figure imgf000031_0004
A una solución del Núcleo-1b_A1 6-metilpiridin-3-ol (5,00 g, 45,8 mmol) en MeOH (50,0 ml) y AcOH (50,0 ml), se añadió PtO2 (0,50 g). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C en atmósfera de H2 (344,74 kPa [50 psi]) durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El Núcleo-1b_A2 acetato de 6-metilpiperidin-3-ol (6,78 g, en bruto) resultante en bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2: 5-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000032_0001
A una solución del Núcleo-1 b_A2 acetato de 6-metilpiperidin-3-ol (6,00 g, 34,2 mmol) en THF (50,0 ml), se añadieron TEA (10,38 g, 102,6 mmol), Boc2O (11,20 g, 51,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y con salmuera (100 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (9-33 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1b_A35-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato ferc-butílico (3,82 g, rendimiento del 52 %); 1H Rm N (400 MHz, DMSO-de) 54,92-4,49 (m, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H), 2,90 - 2,87 (m, 1H), 1,99 - 1,97 (m, 1H), 1,71 - 1,68 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,06 - 1,03 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 3H).
Etapa 3: 2-metil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000032_0002
A una solución del Núcleo-1b_A3 5-hidroxi-2-metilpiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (3,00 g, 13,9 mmol) en DCM (100,0 ml), se añadieron piridina (3,31 g, 41,8 mmol) y DMP (17,73 g, 41,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de tiosulfato de sodio (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3 ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) seguida de salmuera (100 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc de 10/1, proporcionando el Núcleo-1b_A4 2-metil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (2,05 g, rendimiento del 69 %); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 54,55 - 4,30 (m, 2H), 3,61 - 3,56 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44 - 2,41 (m, 2H), 2,24 - 2,19 (m, 1H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 9H), 1,25 - 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 4: 2-ammo-3-ciano-6-metM-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridm-5(4H)-carboxNato ferc-butílico
Figure imgf000032_0003
A una solución del Núcleo-1b_A42-metil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (1,50 g, 7,03 mmol) y CH2(CN)2 (1,39 g, 21,09 mmol) en DMF (15,0 ml), se añadieron azufre (0,67 g, 21,09 mmol) y L-prolina (80,6 mg, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 x 3 ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) seguida de salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. (base), proporcionando el Núcleo-1b_A 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (0,86 g, rendimiento del 42 %); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 54,71 (s, 4H), 3,91-3,80 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,27 -2,20 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Rt 1,37 min, MS m/z [M+Na]+ 316,1; Método 2. Núcleo intermedio-1b_B: W-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Etapa 1: 3-ciano-6-metil-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000033_0001
A una solución del Núcleo-1b_A 2-am¡no-3-c¡ano-6-met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato ferc-butíNco (500 mg, 1,71 mmol) y ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acét¡co (477 mg, 2,22 mmol) en DMF (6 ml), se añadieron DIPEA (441 mg, 3,36 mmol) y T3P (1,63 mg, 2,57 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 120 °C en m¡croondas durante 0,5 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H2O (150 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml * 3). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se desecó sobre Na2SO4 y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, obten¡éndose el producto en bruto. A cont¡nuac¡ón, el producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (PE:EtOAc = 20:1-3:1), proporc¡onando el Núcleo-1b_B1 3-c¡ano-6-met¡l-2-(2-(4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡do)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato ferc-butíl¡co (1,28 g, rend¡m¡ento del 48 %) en forma de un sól¡do amar¡llo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 5 11,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 4,62 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,90 (m, 3H), 2,92 - 2,77 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,89 m¡n, MS m/z [M+H-100]+ 391,0; Método 1.
Etapa 2: N-(3-c¡ano-6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-2-¡l)-2-(4-sulfamo¡lfeml)acetam¡da 2,2,2-trifluoroacetato
Figure imgf000033_0002
A una soluc¡ón del Núcleo-1b_B1 3-c¡ano-6-met¡l-2-(2-(4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡do)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato ferc-butíl¡co (680 mg, 1,43 mmol) en DCM (7,2 ml), se añad¡ó TFA (0,8 ml). A cont¡nuac¡ón, se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 20 °C durante 4 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se evaporó a pres¡ón reduc¡da, proporc¡onando el Núcleo-1 b_B2 2,2,2-tr¡fluoroacetato de N-(3-c¡ano-6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡da (563 mg, en bruto) en forma de un sól¡do rojo oscuro, y el producto en bruto se ut¡l¡zó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 3: N-(3-c¡ano-6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-2-¡l)-2-(4-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000033_0003
A una soluc¡ón del Núcleo-1 b_B22,2,2-tr¡fluoroacetato de N-(3-c¡ano-6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡da (560 mg, 1,15 mmol) en MeOH (3 ml), se añad¡eron res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co Amberlyst® A-21 (2 g), y a cont¡nuac¡ón se agitó la mezcla de reacc¡ón a 20 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se evaporó a pres¡ón reduc¡da, proporc¡onando el Núcleo-1b_B N-(3-c¡ano-6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡da (220 mg, 0,56 mmol) en forma de un sól¡do rojo; LC-MS Rt 0,68 m¡n, MS m/z [M+Na]+ 413,0; Método 3.
Núcleo ¡ntermed¡o-1b_C: 2-ammo-3-c¡ano-6-et¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-5(4H)-carbox¡lato ferc-butíl¡co
Etapa 1: 6-v¡n¡lp¡r¡d¡n-3-ol
Figure imgf000034_0001
Se agitó una suspensión de 6-bromopiridin-3-ol (20,0 g, 114,94 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (23,1 g, 174,41 mmol), Pd(PPh3)4 (2,7 g, 2,30 mmol) y K2CO3 (31,8 g, 229,88 mmol) en dioxano/H2O (100/100 ml) a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó con HCl 1 N a pH = 5-6, se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1-5:1), proporcionando el Núcleo-1b_C1 6-vinilpiridin-3-ol (10,0 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,66-5,47 (m, 1H), 5,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H).
Etapa 2: clorhidrato de 6-etilpiperidin-3-ol
Figure imgf000034_0002
A una solución del Núcleo-1b_C1 6-vinilpiridin-3-ol (2,5 g, 20,64 mmol), se añadió MeOH (25 ml) con HCl (1,7 ml, 20,64 mmol) y PtO2 (250,0 mg). Se cargó H2 a 344,738 kPa (50 psi) en la mezcla y se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, proporcionando el Núcleo-1b_c2 clorhidrato de 6-etilpiperidin-3-ol (2,5 g, en bruto), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-etil-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000034_0003
A una suspensión del Núcleo-1b_C2 clorhidrato de 6-etilpiperidin-3-ol (5,5 g, 33,20 mmol), TEA (10,1 g, 99,60 mmol) y DMAP (405,6 mg, 3,32 mmol) en DCM (50 ml), se añadió Boc2O (21,7 g, 99,60 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml), y se lavó con agua (50 ml * 3) y salmuera (50 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1-2:1), proporcionando el Núcleo-1b_C32-etil-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato ferc-butílico (1,0 g, 70 % de pureza) en forma de aceite incoloro.
Etapa 4: 2-etil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000034_0004
A una suspensión del Núcleo-1b_C32-etil-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (1,0 g, 4,36 mmol) y piridina (1,0 g, 13,08 mmol) en DCM (10 ml), se añadió DMP (5,5 g, 13,08 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 5 h. La reacción se inactivó con solución ac. saturada de Na2S2O3 (50 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (100 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1-5:1), proporcionando el Núcleo-1b_C4 2-etil-5-oxopiperidina-1-carboxilato fercbutílico (460,0 mg, en bruto) en forma de aceite incoloro, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5: 2-amino-3-ciano-6-etil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000035_0001
Se agitó una solución del Núcleo-1b_C42-etil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (460,0 mg, 2,02 mmol), S (97,3 mg, 3,04 mmol), CH2(CN)2 (147,1 mg, 2,23 mmol) y L-prolina (23,0 mg, 0,20 mmol) en DMF (5 ml) a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (10 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep. (PE:EtOAc = 2:1), proporcionando el Núcleo-1b_C 2-amino-3-ciano-6-etil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (90,0 mg, rendimiento del 14 %) en forma de un sólido amarillo; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 54,65 - 4,47 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 2,80 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,47 - 1,41 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LC-MS Rt 1,45 min, MS m/z [M+Na]+ 330,0; Método 2.
Núcleo intermedio-1b_D: 3-ciano-2-(2-(3-metoxi-4-sulfamoMfeml)acetamido)-6-metil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridm-5(4H)-carboxilato ferc-butílico
Etapa 1: ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético
Figure imgf000035_0002
A una solución de ácido 2-(3-metoxifenil)acético (3,0 g, 18,05 mmol) en DCM (30 ml), se añadió Br2 (4,3 g, 27,08 mmol) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con solución saturada de Na2SO3 (30 ml * 3) y salmuera (30 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, proporcionando el Núcleo-1 b_D1 ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético (4,2 g), que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC-MS Rt 0,64 min, MS m/z [M+H]+246,9; Método 3.
Etapa 2: 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acetato metílico
Figure imgf000035_0003
A una solución del Núcleo-1b_D1 ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético (4,2 g, 17,14 mmol) en MeOH (50 ml), se añadió SOCl2 (12,2 g, 102,83 mmol) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), y se lavó con salmuera (30 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, proporcionando 4,5 g de producto en bruto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-(2-bromo-4-(clorosulfonil)-5-metoxifenil)acetato metílico
Figure imgf000035_0004
Se añadió el Núcleo-1b_D22-(2-bromo-5-metoxifenil)acetato metílico (7,0 g, 27,02 mmol) a CISO3H (20 ml) a 0 °C. Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta 20 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (500 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml * 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando el producto en bruto (6,0 g), que se utilizó directamente en la siguiente etapa; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Etapa 4: 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico
Figure imgf000036_0001
Se burbujeó NH3 en una solución del Núcleo-1b_D3 2-(2-bromo-4-(dorosulfonil)-5-metoxifenil)acetato metílico (6,0 g, 16,78 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con 20 ml de THF y se desecó al vacío. El producto en bruto se lavó con PE:EtOAc = 3:1 (200 ml), proporcionando el Núcleo-1b_D42-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (2,6 g, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido amarillo. LC-MS Rt 0,78 min, MS m/z [M+Na]+ 361,9; Método 1.
Etapa 5: 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico
Figure imgf000036_0002
A una solución del Núcleo-1b_D4 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (2,6 g, 7,69 mmol), HCOONH4 (533,3 mg, 8,46 mmol) en MeOH (30 ml), se añadió Pd/C (300,0 mg). La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con 20 ml de MeOH y se desecó al vacío. El producto en bruto se lavó con PE:EtOAc = 3:1 (20 ml), proporcionando el Núcleo-1b_D52-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (1,8 g, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido amarillo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,66 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,19-6,89 (m, 4H), 3,88 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,63 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Etapa 6: ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético
Figure imgf000036_0003
A una solución del Núcleo-1b_D5 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato metílico (1,3 g, 5,01 mmol) en THF/MeOH/H2O (18/9/9 ml), se añadió NaOH (401,1 mg, 10,03 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF y MeOH, luego se acidificó con HCl 6 N a pH = 1, se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se lavó con DCM (20 ml * 3), proporcionando el Núcleo-1b_D6 ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético (1,1 g, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de), 57,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 2H); LC-MS Rt 0,46 min, MS m/z [M+H]+ 246,0.
Etapa 7: 3-ciano-2-(2-(3-metoxi-4-sulfamoNfenM)acetamido)-6-metM-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridm-5(4H)-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000037_0001
Se agitó una solución del Núcleo-1b_D6 ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético (250,0 mg, 1,02 mmol), Núcleo-1b_A 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (598,2 mg, 2,04 mmol), T3P (486,8 mg, 1,53 mmol) y DIPEA (395,5 mg, 3,06 mmol) en DMF (5 ml) a 120 °C en microondas durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de EtOAc, y se lavó con agua (10 ml * 3) y salmuera (10 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de fase inversa (NH3^H2O), proporcionando el Núcleo-1 b_D 3-ciano-2-(2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamido)-6-metil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (152,0 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 Mhz , Dm SO-de), 57,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,89 (s, 5H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,53 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,87 min, MS m/z [M+H-100]+ 421,1; Método 1.
Núcleo intermedio-1b_E: 3-c¡ano-6-met¡l-2-(2-(4-(met¡lsulf¡ml)feml)acetam¡do)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-5(4H)-carboxilato ferc-butíl¡co
Etapa 1: ác¡do 2-(4-(met¡lsulf¡n¡l)fen¡l)acét¡co
Figure imgf000037_0002
A una solución de ácido 2-(4-(metiltio)fenil)acético (1,0 g, 5,49 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió NaIO4 (1,3 g, 6,04 mmol) en H2O (10 ml) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, proporcionando el Núcleo-1b_E1 ácido 2-(4-(metilsulfinil)fenil)acético (0,9 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC-MS Rt 0,204 min, MS m/z [M+H]+ 199,0; Método 3.
Etapa 2: 3-c¡ano-6-met¡l-2-(2-(4-(met¡lsulf¡ml)feml)acetam¡do)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-5(4H)-carbox¡lato terc-butíl¡co
Figure imgf000037_0003
Se agitó una solución de Núcleo-1 b_A 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (100,0 mg, 0,17 mmol), Núcleo-1b_E1 ácido 2-(4-(metilsulfinil)fenil)acético (67,6 mg, 0,34 mmol), T3P (81,1 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (65,9 mg, 0,51 mmol) en DMF (1 ml) en microondas a 120 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAc, se lavó con agua (10 ml * 3) y salmuera (10 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de fase inversa (NH3^H2O), proporcionando el Núcleo-1b_E 3-ciano-6-metil-2-(2-(4-(metilsulfinil)fenil)acetamido)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato fercbutílico (47 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 Mh z , DMSO-de) 57,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,91 min, MS m/z [M+H-100]+ 374,0; Método 1.
Núcleo ¡ntermed¡o-1b_F: 4-(2-((3-c¡ano-6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡ l) benzam¡da
Etapa 1: ácido 2-(4-carbamoilfenil)acético
Figure imgf000038_0001
Se añadió ácido 2-(4-cianofenil)acético (400 mg, 2,5 mmol) a H2SO4 conc. (4 ml). La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta 20 °C y, a continuación, se vertió en agua (8 ml). Se filtró la suspensión y se recogió la torta del filtro, proporcionando el Núcleo-1b_F1 ácido 2-(4-carbamoilfenil)acético (300 mg, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido blanco. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H).
Etapa 2: 2-(2-(4-carbamo¡lfeml)acetam¡do)-3-c¡ano-6-met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]pmdm-5(4H)-carbox¡lato terc-butílico
Figure imgf000038_0002
Se agitó el Núcleo-1b_A 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato (394 mg, 1,34 mmol), Núcleo-1b_F1 ácido 2-(4-carbamoilfenil)acético (200 mg, 1,12 mmol), una solución de T3P en EtOAc (1,43 g, 2,24 mmol, p/p = 50 %) y DIPEA (290 mg, 2,24 mmol) a 120 °C durante 45 min en microondas. La LC-MS mostró la detección de la masa deseada. La solución se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep. (9 % de MeOH en DCM), proporcionando el Núcleo-1b_F2 2-(2-(4-carbamoilfenil)acetamido)-3-ciano-6-metil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (66 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido amarillo; LC-MS Rt 0,85 min, MS m/z [M+H-100]+ 355,0; Método 3.
Etapa 3: 4-(2-((3-c¡ano-6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzam¡da
Figure imgf000038_0003
A una solución de Núcleo-1b_F2 2-(2-(4-carbamoilfenil)acetamido)-3-ciano-6-metil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (100 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 ml), se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La solución de reacción se concentró. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación; LC-MS Rt 1,26 min, MS m/z [M+H]+ 355,0; Método 5.
Núcleo ¡ntermed¡o-1b_G: 3-c¡ano-6-met¡l-2-(2-(4-(met¡lsulfoml)feml)acetam¡do)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-5(4H)-carbox¡lato terc-butíl¡co
Etapa 1: 3-c¡ano-6-met¡l-2-(2-(4-(met¡lsulfoml)feml)acetam¡do)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-5(4H)-carbox¡lato terc-butíl¡co
Figure imgf000039_0001
A una solución de Núcleo-1b_A 2-am¡no-3-c¡ano-6-met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato terc-butíl¡co (1 g, 3,41 mmol) y ácido 2-(4-(metilsulfonil)fen¡l)acét¡co (1,1 g, 5,11 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron DIPEA (879,3 mg, 6,82 mmol) y T3P (3,21 g, 5,11 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 120 °C en m¡croondas durante 50 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x3), a cont¡nuac¡ón, se desecó la capa orgán¡ca sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da, obten¡éndose el producto en bruto, que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1-1:1), proporc¡onando el producto deseado (612 mg, rend¡m¡ento del 37 %); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,04 - 4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,00 - 2,96 (m, 1H), 2,48 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,92 m¡n, MS m/z [M+H-100]+ 390,1; Método 1.
Núcleo intermedio-1b_I y Núcleo-1b_J: 2-ammo-3-c¡ano-6-met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-5(4H)-carbox¡lato ferc-butíNco (enant¡ómeros)
Etapa 1: 2-ammo-3-c¡ano-6-met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-5(4H)-carbox¡lato ferc-butíl¡co
Figure imgf000039_0002
Se somet¡ó un enant¡ómero de Núcleo-1b_A 2-am¡no-3-c¡ano-6-met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato terc-butíl¡co (500 mg) a SFC qu¡ral para produc¡r el Núcleo-1b_I (131 mg, 96 % de ee) y Núcleo-1b_J (156 mg, 98 % de ee).
Columna de separac¡ón med¡ante SFC quírai: OJ-3 100 x 4,6 mm de D.I., 3 um; fase móv¡l: A para CO2, B para MeOH (0,05 % de DeA); ¡socrát¡ca: del 5 % al 40 % de fase B; caudal total: 3 ml/m¡n; contrapres¡ón: 10.000 kPa (100 bares); ultrav¡oleta: 220 nm; ¡nstrumento: SFC 80.
Núcleo-1b_I: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,18 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 2,71 - 2,51 (m, 1H), 2,25 (d, J = 16 Hz, 2H), 1,50 - 1,39 (m, 9H), 1,16 - 1,05 (m, 3H); LC-MS: Rt = 0,95 MS m/z [M+H-56]+ 238,0; Método 1.
Núcleo-1b_J: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,17 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 2,75 - 2,71 (m, 1H), 2,50 - 2,30 (d, J = 16 Hz, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 9H), 1,16 - 1,05 (m, 3H); LC-MS Rt 0,95 MS m/z [M+H-56]+ 238,0; Método 1.
Núcleo ¡ntermed¡o-1c_A: 2-am¡no-5-(c¡clohex¡lmet¡l)-6,6-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: (5-oxotetrah¡drofuran-2-¡l)form¡ato metíl¡co
Figure imgf000039_0003
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 30 % de peróx¡do de h¡drógeno (74 ml, 650 mmol) en 85 % de ác¡do fórm¡co acuoso (200 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de Núcleo-1c_A1 ác¡do pent-4-eno¡co (50 g, 500 mmol) en el 85 % de ác¡do fórm¡co acuoso (100 ml) durante 2,5 h a 50-55 °C. La soluc¡ón se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de Na2SO3 (100 ml). La mezcla de reacc¡ón se concentró para el¡m¡nar la mayor parte del ác¡do fórm¡co. El res¡duo se alcal¡n¡zó con soluc¡ón acusa saturada de NaHCO3 a pH 6,5-7. La soluc¡ón se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se futraron y se concentraron, proporcionando el Núcleo-1c_A2 formiato de (5-oxotetrahidrofuran-2-il)metilo (28 g, rendimiento del 39 %) en forma de un aceite incoloro. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 2: 5-(h¡droximet¡l)d¡h¡drofurano-2(3H)-ona
Figure imgf000040_0001
A una solución de Núcleo-1c_A2 formiato de (5-oxotetrahidrofuran-2-il)metilo (28 g, 194 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió HCl conc. (2 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La solución de reacción se concentró, proporcionando el Núcleo-1c_A3 5-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (23 g, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite incoloro; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 54,64 - 4,60 (m, 1H), 3,87 - 3,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,64 - 3,60 (dd, J = 12,8 Hz, 4,4 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,60 - 2,45 (m, 2H), 2,30 - 2,25 (m, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 1H).
Etapa 3: metanosulfonato de (5-oxotetrahidrofuran-2-il)metilo
Figure imgf000040_0002
A una solución del Núcleo-1c_A3 5-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (37,9 g, 344 mmol) en DCM (500 ml) a 0 °C, se añadieron TEA (69 g, 688 mmol) y MsCI (59 g, 516 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (300 ml) y se extrajo con DCM (200 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando el Núcleo-1c_A4 metanosulfonato de (5-oxotetrahidrofuran-2-il)metilo (65 g, rendimiento del 100 %). El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 4: 5-(az¡domet¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona
Figure imgf000040_0003
A una solución del Núcleo-1c_A4 (5-oxotetrahidrofuran-2-il)metanosulfonato de metilo (65 g, 335 mmol) en DMF (600 ml), se añadió NaN3 (24,5 g, 378 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La solución de reacción se diluyó con agua (1,5 l) y se extrajo con EtOAc (500 ml * 5). Las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (9 % a 25 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_A5 5-(azidometil)dihidrofuran-2(3H)-ona (32 g, rendimiento del 68 %) en forma de aceite incoloro; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 4,65 - 4,61 (m, 1H), 3,59 - 3,55 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 2,57 - 2,45 (m, 2H), 2,31 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 1,99 (m, 1H).
Etapa 5: 5-h¡drox¡p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000040_0004
Se hidrogenó una mezcla del Núcleo-1c_A55-(azidomet¡l)d¡hidrofuran-2(3H)-ona (32 g, 227 mmol) y Pd(OH)2/C (3 g, cat.) en MeOH (600 ml) a 20 °C en atmósfera de H2 (34,47 kPa [15 psi]) durante 4 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (del 50 % de EtOAc en PE al 9 % de MeOH en DCM), proporcionando el Núcleo-1c_A6 5-h¡drox¡p¡per¡d¡n-2-ona (0,93 g, 3,5 %) en forma de un sólido blanco y un producto intermedio desconocido (37 g, en bruto). El producto intermedio desconocido se dividió en 4 lotes para la hidrogenación. Se disolvió cada lote de producto intermedio en bruto en MeOH (500 ml) y se añadió Pd(OH)2/C (1 g). La mezcla se hidrogenó a 20 °C en atmósfera de H2 (34,47 kPa [15 psi]) durante 4 horas. La solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró, proporcionando el Núcleo-1c_A6 5-h¡drox¡p¡per¡d¡n-2-ona (25 g, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido blanco. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 6: 1-bencil-5-(benciloxi)piperidin-2-ona
Figure imgf000041_0001
Se agitó una solución de KOH (48,5 g, 864 mmol) en DMSO (250 ml) a 20 °C durante 30 min en atmósfera de N2. Y, a continuación, se añadió una solución del Núcleo-1c_A6 5-h¡drox¡p¡per¡d¡n-2-ona (12,5 g, 108 mmol) en DMSO (50 ml). Después de agitar a 20 °C durante 1 h, se añadió BnBr (74,0 g, 432 mmol). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La solución de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua (1,5 l) y se extrajo con EtOAc (400 ml * 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (del 9 % al 33 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_A7 1-benc¡l-5-(benc¡lox¡)p¡per¡d¡n-2-ona (21,5 g, rendimiento del 67 %) en forma de un aceite de color amarillo claro; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,35 - 7,27 (m, 10H), 4,68 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 3H), 3,83 - 3,80 (m, 1H), 3,34 - 3,33 (m, 2H), 2,74 - 2,71 (m, 1H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 2H).
Etapa 7: 1-bencil-5-(benciloxi)-2,2-dimetilpiperidina
Figure imgf000041_0002
A una solución del Núcleo-1c_A7 1-benc¡l-5-(benc¡lox¡)p¡per¡d¡n-2-ona (5,0 g, 16,9 mmol) y 2,6-d¡-ferc-but¡l-4-met¡lp¡r¡d¡na (DTBMP) (4,2 g, 20,3 mmol) en DCM (300 ml) a -78 °C, se añadió gota a gota Tf2O (5,7 g, 20,3 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió gota a gota una solución de MeMgBr en Et2O (16,9 ml, 50,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó durante otras 2 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml), se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (80 ml * 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (9 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_A8 1 -benc¡l-5-(benciloxi)-2,2-d¡metilp¡perid¡na (4,6 g, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite incoloro; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,42 - 7,29 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,47 - 3,45 (m, 1H), 3,22 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,80 - 2,79 (m, 1H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 1,98 - 1,96 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Etapa 8: 5-(benciloxi)-2,2-dimetilpiperidin-1-carboxilato ferc-butíNco
Figure imgf000041_0003
Se hidrogenó una mezcla del Núcleo-1c_A8 1 -benc¡l-5-(benc¡lox¡)-2,2-dimetMp¡peridina (4,6 g, 14,8 mmol), Boc2O (6,5 g, 29,6 mmol) y Pd(OH)2/C (1,0 g, cat.) en MeOH (100 ml) a 20 °C en atmósfera de H2 (344,7 kPa [50 psi]) durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando el producto deseado (8 g, en bruto). El producto en bruto se hidrogenó adicionalmente sin purificación; LC-Ms Rt 0,99 min; MS m/z [M+H]+ 320,1; Método 3.
Etapa 9: 5-hidroxi-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000042_0001
Se hidrogenó una mezcla del Núcleo-1c_A9 5-(benciloxi)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato ferc-butílico (8 g, en bruto) y Pd(OH)2/C (1 g, cat.) en MeOH (100 ml) a 20 °C en atmósfera de H2 (344,7 kPa [50 psi]) durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (9 % a 20 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_A10 5-hidroxi-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato ferc-butílico (3 g, rendimiento del 88 %, 2 etapas) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 Mhz , CDCb) 5 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,67 -3,63 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 1,94 - 1,92 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,60 - 1,45 (m, 11H), 1,42 (d, J = 3,6 Hz, 6H).
Etapa 10: 2,2-dimetil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico
Figure imgf000042_0002
A una solución del Núcleo-1c_A105-hidroxi-2,2-dimetilpiperidin-1 -carboxilato ferc-butílico (3 g, 13 mmol) en DCM (60 ml), se añadió DMP (8,3 g, 19,5 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (20 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_A11 2,2-dimetil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (2,8 g, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, CDCb ) 54,04 (s, 2H), 2,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 11: 2-ammo-3-ciano-6,6-dimetN-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridm-5(4H)-carboxMato ferc-butílico
Figure imgf000042_0003
A una solución del Núcleo-1c_A11 2,2-dimetil-5-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico (1,4 g, 6,1 mmol) y CH2(CN)2 (443 mg, 6,7 mmol) en DMF (30 ml) a 20 °C, se añadieron azufre (295 mg, 9,2 mmol) y L-prolina (70 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 10 min y, a continuación, se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (del 9 % al 17 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_A12 2-amino-3-ciano-6,6-dimetil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (0,55 g, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido amarillo; LC-MS Rt 0,84 min; MS m/z [M+Na]+ 330,0; Método 3; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 4,71 (s, 2H), 4,37 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 12: 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000042_0004
A una solución del Núcleo-1c_A122-am¡no-3-c¡ano-6,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato ferc-butílico (4 g, 13 mmol) en DCM (30 ml), se añad¡ó TFA (3 ml). La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se alcal¡n¡zó con res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró, propordonando el Núcleo-1c_A13 2-amino-6,6-dimet¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (3 g, en bruto). El producto en bruto se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa s¡n mayor pur¡f¡cac¡ón; LC-MS Rt 0,76 m¡n; MS m/z [M+H]+ 330,0; Método 1.
Etapa 13: 2-amino-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000043_0001
A una soluc¡ón del Núcleo-1c_A122-am¡no-6,6-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (2,0 g, 12 mmol) en DMF (20 ml), se añad¡eron DIPEA (3,1 g, 24 mmol) y (bromomet¡l)c¡clohexano (2,1 g, 12 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. Se añad¡ó otro lote de (bromomet¡l)c¡clohexano (2,1 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h más. Se añad¡ó un tercer lote de (bromomet¡l)c¡clohexano (1,1 g, 6 mmol) y luego se agitó la mezcla de reacc¡ón a 80 °C durante otras 16 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml * 3). La fase orgán¡ca se concentró. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre síl¡ce (17 % de EtOAc en PE), propordonando el Núcleo-1c_A 2-am¡no-5-(c¡clohex¡lmet¡l)-6,6-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (418,5 mg, rend¡m¡ento del 11,5 %) en forma de un sól¡do amar¡llo; LC-MS Rt 1,14 m¡n; MS m/z [M+H]+ 304,1; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,00 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,40­ 1,30 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 3H), 1,00 (s, 6H), 0,80-0,77 (m, 2H).
Etapa 14: Núcleo-1c_A14 N-(3-c¡ano-6,6-d¡metM-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-2-M)-2-(3-metox¡-4-sulfamoMfeml)acetam¡da
Figure imgf000043_0002
A una mezcla del Núcleo-1c_A122-am¡no-3-c¡ano-6,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato ferc-butílico (100 mg, 0,325 mmol), ác¡do 2-(3-metox¡-4-sulfamo¡lfen¡l)acét¡co (80 mg, 0,325 mmol) y TEA (91 pl, 0,653 mmol) en DMF (2,5 ml), se añad¡ó 2,4,6-tr¡óx¡do de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (50 % en Dm F) (0,25 ml, 0,423 mmol) en atmósfera de argón. La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). A continuación, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida hasta obtenerse un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en fase normal en (eluyente: c-Hexano/EtOAc), obteniéndose 3-ciano-2-(2-(3-metox¡-4-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡do)-6,6-d¡met¡l-6,7-d¡hidrot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato ferc-butílico. (49 mg, rendimiento del 28 %); LC-MS Rt 1,1 min, MS m/z [M+H]+ 535,2; Método 5.
A una solución de 3-c¡ano-2-(2-(3-metox¡-4-sulfamo¡lfen¡l)acetamido)-6,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (63 mg, 0,118 mmol) en DCM (1,5 ml), se añadió TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la reacción se concentró al vacío (se evaporó conjuntamente varias veces con DCM), obteniéndose N-(3-c¡ano-6,6-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3-metox¡-4-sulfamoilfenil)acetamida (60 mg, en bruto), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Núcleo ¡ntermed¡o-1c_B: 2-am¡no-5-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-6,6-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: 4-met¡lbencenosulfonato de (3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡lo
Figure imgf000044_0001
A una solución del Núcleo-1c_B1 (3,3-difluorocidobutil)metanol (4 g, 32,7 mmol) en DCM (60 ml), se añadieron TEA (6,6 g, 65,4 mmol) y TsCl (7,5 g, 39,2 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La solución de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (17 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_B2 (4,8 g, rendimiento del 53 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000044_0002
A una solución del Núcleo-1c_B2 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (2,0 g, 9,6 mmol) en DMF (30 ml), se añadieron DIPEA (2,5 g, 19,2 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (2,7 g, 9,6 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. Se añadió un segundo lote de 4-metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (2,1 g, 7,8 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 24 h. La reacción se inactivó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml * 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (17 % de EtOAc en PE), proporcionando el Núcleo-1c_B32-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (148 mg, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido amarillo; LC-MS Rt 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 312,0; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,03 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,66 -2,61 (m, 2H), 2,52 - 2,51 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 5H), 1,05 (s, 6H).
Núcleo intermedio-1c_C: 2-amino-5-(3-fluorobencil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: 2-amino-5-(3-fluorobencil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000044_0003
A una solución del Núcleo-1c_C1 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (500 mg, 2,41 mmol) en DMF (5 ml), se añadieron DIPEA (623 mg, 4,82 mmol) y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (501 mg, 2,65 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml * 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1-8:1), proporcionando el Núcleo-1c_C 2-amino-5-(3-fluorobencil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (350 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación de productos intermedios
Núcleo intermedio-2a_A: N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-M)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: ferc-butM-2-ammo-3-ciano-4,5-dihidrotieno[2,3-c]pmdm-6(7H)-carboxilato
Figure imgf000045_0002
A una solución del Núcleo-2a_1 fe/'c-butil-4-oxopiperidin-1-carboxilato (14,00 g, 70,3 mmol) y CH2(CN)2 (13,93 g, 210,8 mmol) en DMF (150 ml), se añadieron azufre (6,76 g, 210,8 mmol) y L-prolina (1,62 g, 14,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (700 ml) y salmuera (700 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc de 10/1 a 2/1, proporcionando el Núcleo-2a-2 ferc-butil-2-amino-3-ciano-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (17,52 g, rendimiento del 89 %); LC-MS Rt 0,905 min; MS m/z [M+H-56]+ 221,9; Método 1.
Etapa 2: ferc-butil-3-ciano-2-(2-(4-sulfamoMfeml)acetamido)-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridm-6-(7H)-carboxMato 4
Figure imgf000045_0003
A una solución agitada del Núcleo-2a_2 ferc-butil-2-amino-3-ciano-4,5-dihidrotieno-[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (0,90 g, 3,22 mmol) y el Núcleo-2a_3 ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético (1,04 g, 4,83 mmol) en d Mf (10 ml), se añadieron DIPEA (0,83 g, 6,44 mmol) y T3P (50 % en EtOAc, 4,10 g, 6,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en un reactor de microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EA (200 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml), seguida de salmuera (500 ml x 4 ), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y se eluyó con PE/EA de 10/1 a 1/1, proporcionando el Núcleo-2a_4 ferc-butil-3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (3,21 g, rendimiento del 75 %); LC-MS Rt 0,84 min; MS m/z [M+H-100]+ 377,0, Método 1.
Etapa 3: W-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]pmdm-2-M)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000045_0004
A una solución agitada del Núcleo-2a_4 ferc-butil-3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (2,21 g, 4,64 mmol) en DCM seco (27 ml), se añadió TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente orgánico y proporcionar un producto en bruto (1,60 g, rendimiento del 91 %), que se utilizó directamente para la siguiente etapa; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,96 (1H, s), 7,22 (4H, m), 7,09 (4H, m), 5,95 (1H, s), 4,12 (2H, m), 4,10 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,15 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,35 - 1,23 (4H, m); LC-MS Rt 0,584 min; MS m/z [M+H]+ 377,0; Método 1.
Núcleo intermedio-2a_B: (2,5-dicloropiridin-4-il)metil-4-metilbencenosulfonato
Figure imgf000046_0001
A una solución del Nucleo-2a_1a (2,5-dicloropiridin-4-il)metanol (100 mg, 0,56 mmol) en DCM (2 ml), se añadieron TsCI (128 mg, 0,67 mmol) y Et3N (113 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 20 °C. La mezcla de reacción se purificó mediante TLC preparatoria (PE/EtOAc = 10/1) directamente, proporcionando el NUcleo-2a_B (2,5-dicloropiridin-4-il)-metil-4-metilbencenosulfonato en forma de un sólido blanco (70 mg, rendimiento del 37 %); LC-MS Rt 0,919 min; MS m/z [M+H]+ 332,0; Método 3.
Núcleo intermedio-2a_C: metil-5-cloro-4-((tosiloxi)metil)picolinato
Etapa 1: metil-5-cloro-4-(hidroximetil)picolinato
Figure imgf000046_0002
Se agitó una mezcla del Nucleo-2a_1a (2,5-dicloropiridin-4-il)metanol (200 mg, 1,12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,11 mmol) y Et3N (227 mg, 2,24 mmol) en MeOH (30 ml) a 80 °C en CO (344,7 kPa [50 psi]) durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante TLC prep. (PE: EtOAc = 2:1), proporcionando el NUcleo-2a_2r metil-5-cloro-4-(hidroximetil)picolinato (200 mg, rendimiento: 88 %) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
Etapa 2: metil-5-cloro-4-((tosiloxi)metil)picolinato
Figure imgf000046_0003
A una solución del NUcleo-2a_2r metil-5-cloro-4-(hidroximetil)picolinato (100 mg, 0,50 mmol) en DCM (10 ml), se añadió Et3N (101 mg, 1,00 mmol) y TsCI (143 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EtOAc=4:1), proporcionando el NUcleo-2a_C metil-5-cloro-4-((tosiloxi)metil)picolinato (50 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido blanco; CL-MS: Rt = 0,841 min; MS m/z [M+H]+ 355,9; Método 3.
Núcleo intermedio-2a_D: 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: 8-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
Figure imgf000047_0001
A una solución del Núcleo-2a_1d (2,5-dicloropiridin-4-il)metanol (100 mg, 0,56 mmol) en DCM (2 ml), se añadieron TsCI (128 mg, 0,67 mmol) y Et3N (113 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 20 °C. La mezcla de reacción se purificó mediante TLC preparatoria (PE/EtOAc = 10/1) directamente, proporcionando el Núcleo-2a_3d (2,5-dicloropiridin-4-il)-metil-4-metilbencenosulfonato en forma de un sólido blanco (70 mg, rendimiento del 37 %); LC-MS Rt 0,849 min; MS m/z [M+H]+ 302,1; Método 3.
Etapa 2: 1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4-ona
Figure imgf000047_0002
A una solución del Núcleo-2a_3d 8-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (270 mg, 0,89 mmol) en THF (1 ml), se añadió HCl ac. (4 N, 9 ml, 36 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (5 ml) y se lavó con MTBE (2 * 10 ml). La capa acuosa se alcalinizó mediante NaOH ac. (2 N) a pH 9-10. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró, produciendo el Núcleo-2a_4d 1 -(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4-ona (130 mg, rendimiento: 56 %) en forma de aceite; LC-MS Rt 0,956 min; MS m/z [M+H]+ 258,0; Método 1.
Etapa 3: 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000047_0003
A una solución del Núcleo-2a_4d 1 -(2,2,2-trifluoro-1 -feniletil)piperidin-4-ona (130 mg, 0,5 mmol) y CH2(CN)2 (40 mg, 0,6 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron azufre (24 mg, 0,75 mmol) y L-prolina (10 mg, 0,087 mmol) a 20 °C. La mezcla se calentó a 60 °C durante 6 h. La reacción se concentró, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC prep., proporcionando el Núcleo-2a_D 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carbonitrilo (100 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido amarillo; LC-MS Rt 0,854 min MS m/z [M+H]+ 338,0; Método 3.
Núcleo intermedio-2b_A: 2-ammo-3-ciano-5-metN-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridm-6(7H)-carboxMato (R)-ferc-butíNco
Etapa 1: (E)-N-metoxi-N-metilbut-2-enam¡da
Figure imgf000047_0004
A una solución del Núcleo-2b_A2 clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,7 g, 47,8 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C, se añadió una solución de Et3N (11,1 g, 110 mmol) y DMAP (584 mg, 4,78 mmol) en DCM (30 ml). Después de 30 min, se añadió una solución de Núcleo-2b_A1 cloruro de crotonilo (5,0 g, 47,8 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (100 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (9 % de acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el Núcleo-2b_A3 (£)-N-metoxi-N-metilbut-2-enamida (4,1 g, rendimiento del 66 %) en forma de aceite amarillo; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 56,97-6,88 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,86 (d, J = 8 Hz, 3H).
Etapa 2: (R)-2-metiM-((S)-1-fenMetM)piperidm-4-ona 6a y (S)-2-metil-1-((S)-1-feniletil)piperidin-4-ona
Figure imgf000048_0001
A una solución de Núcleo-2b_A3 (2,0 g, 15,5 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (17 ml, 17,0 mmol, solución 1 N en THF) en atmósfera de N2. La reacción se calentó hasta 20 °C. Después de agitar durante 1 h, se añadieron (S)-1-feniletanamina (3,8 g, 31,0 mmol) y agua (4 ml). El sistema se agitó durante 1 h más. La solución de reacción se diluyó con agua (60 ml), se concentró para eliminar el THF y se extrajo con DCM (50 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (PE:EtOAc = 10:1), proporcionando el Núcleo-2b_A4a (450 mg, rendimiento del 13,5 %) en forma de un sólido amarillo y el Núcleo-2b_A4b (200 mg, rendimiento del 5,9 %) en forma de un sólido amarillo; Núcleo-2b_A4a, 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,47 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 3H), 2,28 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,23 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H); Núcleo-2b_A4b, 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,38 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 3,96 - 3,93 (m, 1H), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,99 - 2,95 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 3: 2-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato (R)-ferc-butíNco
Figure imgf000048_0002
Una mezcla del Núcleo-2b_A4a (450 mg, 2,1 mmol), Boc2O (698 mg, 3,2 mmol) y Pd(OH)2/C (50 mg, cat.) en THF (40 ml) a 20 °C se hidrogenó en atmósfera de H2 (344,7 kPa [50 psi]) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (20 % de EtOAc/PE), proporcionando el Núcleo-2b_A5a (180 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 54,72 (s a, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 1 H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 2,58 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (d, J = 8 Hz, 3H).
Etapa 4: 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (R)-ferc-butíNco y 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (R)-ferc-butíNco
Figure imgf000049_0001
A una solución del Núcleo-2b_A5a 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (R)-ferc-butílico (180 mg, 0,84 mmol) y CH2(CN)2 (61 mg, 0,93 mmol) en DMF (6 ml) a 20 °C, se añadieron azufre (40 mg, 1,26 mmol) y L-prolina (10 mg, 0,084 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 min y luego se calentó a 60 °C durante 3 h. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml * 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (PE:EtOAc=4:1), proporcionando una mezcla de 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (RHerc-butílico y 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (R)-ferc-butílico (190 mg) en forma de un sólido amarillo; LC-MS Rt 0,81 min; MS m/z [M+H]+ 294,10; Método 3.
Figure imgf000049_0002
Procedimiento: La mezcla de regioisómeros (190 mg) se sometió a SFC quiral, proporcionando 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (R)-ferc-butílico (86,9 mg, 96 % de ee) y 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (R)-ferc-butílico (44,6 mg, 100 % de ee).
Separación SFC quiral (condición a: Columna: OJ-10 um, 250 mm*30 mm, DI, 5 um; fase móvil: A para CO2, B para EtOH (0,1 % de amoníaco); isocrático: 25 % de Fase B; caudal total: 55 ml/min; contrapresión: 10.000 kPa (100 bares); ultravioleta: 220 nm; instrumento: SFC 80.
2-Amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (R)-ferc-butílico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.16 (s, 2H), 4,56 - 4,52 (m, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 2,65 - 2,61 (m, 1H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
2-Amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (R)-ferc-butílico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.17 (s, 2H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,40 - 2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Núcleo intermedio-2b_B: 2-ammo-3-c¡ano-5-met¡l-4,5-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡dm-6(7H)-carbox¡lato (R)-ferc-butíl¡co
Etapa 1: 2-met¡l-4-oxop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato (S)-ferc-butíl¡co
Figure imgf000049_0003
Se hidrogenó una mezcla de Núcleo-2b_A4b (200 mg, 0,92 mmol), Boc2O (301 mg, 1,38 mmol) y Pd(OH)2/C (50 mg, cat.) en THF (30 ml) a 20 °C en atmósfera de H2 (344,7 kPa [50 psi]) durante 16 h. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 4:1), proporcionando el Núcleo-2b_B1 (110 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 54,64 (s a, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,41 - 2,39 (m, 1H), 2,29 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,11 (d, J = 8Hz, 3H).
Etapa 2: 2-ammo-3-c¡ano-5-metM-4,5-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡dm-6(7H)-carbox¡lato (S)-terc-butíNco y 2-am¡no-3-c¡ano-7-met¡l-4,5-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡dm-6(7H)-carbox¡lato (S)-terc-butíl¡co
Figure imgf000050_0001
A una solución del Núcleo-2b_B1 (110 mg, 0,52 mmol) y CH2(CN)2 (38 mg, 0,57 mmol) en DMF (3 ml) a 20 °C se añadieron azufre (25 mg, 0,78 mmol) y L-prolina (6 mg, 0,052 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 min y luego se calentó a 60 °C durante 3 h. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml * 3). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (20 % de acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando una mezcla (130 mg) de 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico y 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico (130 mg) en forma de un sólido amarillo; LC-MS Rt 0,81 min; MS m/z [M+H]+ 294,10; Método 3.
Figure imgf000050_0002
Procedimiento: Se sometió una mezcla (130 mg) de 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico y 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico a SFC quiral, proporcionando 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico (57,2 mg, ee del 100 %) y 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico (32,2 mg, 100 % ee); LC-MS Rt 0,84 min; MS m/z [M-55]+ 238,0; Método 3.
Separación SFC quiral (condición a: Columna: OJ-10 um, 250 mm*30 mm, DI, 5 um; fase móvil: A para CO2, B para EtOH (0,1 % de amoníaco); isocrático: 20 % de fase B; caudal total: 55 ml/min; contrapresión: 10.000 kPa (100 bares); ultravioleta: 220 nm; instrumento: SFC 80.
2-Amino-3-ciano-5-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,16 (s, 2H), 4,59-4,52 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H).
2-Amino-3-ciano-7-metil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato (S)-terc-butílico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,18 (s, 2H), 4,89 - 4,84 (m, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,40 - 2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Núcleo intermedio-8_A y Núcleo intermedio-9_B: 2-ammo-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azepm-3-carbomtrilo y 2-ammo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-t¡eno[2,3-c]azepm-3-carbomtrilo
Etapa 1: ferc-butN-2-ammo-3-c¡ano-7,8-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azepm-6(5H)-carbox¡lato y ferc-butil-2-ammo-3-ciano-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-c]azepm-7(8H)-carboxilato
Figure imgf000050_0003
A una solución del Núcleo-8 y 9_1 terc-butil-4-oxoazepan-1-carboxilato (5,00 g, 23,4 mmol) y CH2(CN)2 (3,10 g, 46,8 mmol) en DMF (50 ml), se añadieron azufre (1,50 g, 23,4 mmol) y morfolina (1,02 g, 11,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml * 3), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc = 10:1 a 2:1), dando una mezcla del Núcleo-8_2 ferc-but¡l-2-am¡no-3-c¡ano-7,8-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azep¡n-6(5H)-carboxilato y del Núcleo-9_2a ferc-but¡l-2-am¡no-3-c¡ano-5,6-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]azep¡n-7(8H)-carbox¡lato (3,02 g, rend¡m¡ento del 44 %); LC-MS Rt 0,93 m¡n; MS m/z [M+H-56]+ 237,9; Método 1.
Etapa 2: 2-ammo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-t¡eno[2,3-d]azepm-3-carbomtr¡lo y 2-ammo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-3-carbonitrilo
Figure imgf000051_0001
A una soluc¡ón del Núcleo-8_2 ferc-but¡l-2-am¡no-3-c¡ano-7,8-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azep¡n-6(5H)-carbox¡lato y el Núcleo-9_2a ferc-but¡l-2-am¡no-3-c¡ano-5,6-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]azep¡n-7(8H)-carbox¡lato (3,00 g, 10,23 mmol) en DCM (27 ml), se añad¡ó TFA (3,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡solv¡ó en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml * 2). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8-9 con soluc¡ón sat. de Na2CO3 y se extrajo con DCM (50 ml * 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (100 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron, dando una mezcla del Núcleo-8_A 2-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo y Núcleo-8_B 2-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo (2,23 g, en bruto), que se ut¡l¡zó d¡rectamente para la s¡gu¡ente etapa; LC-MS Rt 0,66 y 0,71 m¡n; MS m/z [M+H]+ 193,9 y [M+H-17]+ 176,9, Método 1.
2-Ammo-6-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azepm-3-carbomtrilo y 2-am¡no-7-(3-fluorobenc¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-tieno[2,3-c]azepm-3-carbomtr¡lo
Figure imgf000051_0002
A una soluc¡ón del Núcleo-8_A 2-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo y Núcleo-9_B 2-am¡no-5.6.7.8- tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo (400,0 mg, 2,07 mmol) en DMF (10 ml), se añad¡eron el Núcleo-8 y 9_3 1-(bromomet¡l)-3-fluorobenceno (470 mg, 2,48 mmol) y DIPEA (535 mg, 4,14 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (PE: EtOAc=10:1), dando el producto en bruto (400 mg), que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante TLC preparator¡a (PE: EtOAc = 5: 1), proporc¡onando una mezcla de producto (350 mg, rend¡m¡ento del 56,11 %). A cont¡nuac¡ón, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante SFC, dando 2-am¡no-6-(3-fluorobenc¡l)-5.6.7.8- tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo (125 mg, p¡co 2; 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,31- 7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,54 (s a, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,79- 2,63 (m, 8H).; LC-MS: Rt = 0,98 m¡n, MS m/z [M+H]+ 302,0; Método 1) y 2-am¡no-7-(3-fluorobenc¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo (105 mg, p¡co 1; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,31-7,27 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,96 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 4,59 (s a, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 1,78 - 1,73 (m, 2H); LC-MS Rt 0,979 m¡n, MS m/z [M+H]+ 302,0; Método 1.
2-Amino-6-(c¡clohex¡lmet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo y 2-amino-7-(ciclohex¡lmet¡l)-5.6.7.8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepm-3-carbomtrilo
Figure imgf000051_0003
El compuesto del título se preparó med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 reemplazando el 1-(bromomet¡l)-3-fluorobenceno 5 (Ejemplo 1, etapa 3) por la mezcla de 2-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[2,3-d]azep¡n-3-carbon¡tr¡lo (Núcleo intermedio-8_A) y 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-3-carbonitrilo (Núcleo intermedio-9_B) en Dm F durante 16 h; 2-amino-6-(cidohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-carbonitrilo (145,0 mg, rendimiento del 7 %; (400 MHz, CDCls) 54,54 (br s, 2H), 2,81-2,70 (m, 8H), 2,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82-1,71 (m, 5H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H), 0,94-0,87 (m, 2H); LC-MS Rt 1,08 min, MS m/z [M+H]+ 290,0; Método 1) y 2-amino-7-(cidohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-3-carbonitrilo (110,0 mg, rendimiento del 6 %; 1H RMN ((400MHz, CDCls) 54,49 (s a, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,65 - 2,62 (m, 2H), 2,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 -1,57 (m, 7H), 1,41 - 1,24 (m, 1H), 1,17 - 1,09 (m, 3H), 0,79 - 0,74 (m, 2H); LC-MS Rt 0,61 min, MS m/z [M+H]+ 290,2; Método 2).
Preparación de los ejemplos
Ejemplo 1: W-(3-ciano-5-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1 -N)metN)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pmdm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000052_0001
A una solución del Núcleo-1a_F W-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (20 mg, 0,05 mmol) en MeOH ( 2 ml), se añadieron AcOH (0,02 ml, cat.) y una solución del Núcleo_1a_D 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído (en bruto) en DCM (1 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añadió NaBHaCN (10 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h más. La mezcla de reacción se purificó mediante TLC preparatoria (11 % de MeOH en DCM), proporcionando el producto deseado (10 mg, en bruto) en forma de un sólido blanco. El producto en bruto se mezcló con otro lote y se purificó adicionalmente mediante TLC prep. (11 % de MeOH en DCM), proporcionando el compuesto del título (5,6 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,80 - 2,78 (m, 2H), 2,08 (d, J = 2,4 Hz, 6H). LC-MS Rt 1,51 min; MS m/z [M+H]+ 475,1; Método 1.
Ejemplo 2: W-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metM)-4,5,6J-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-M)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000052_0002
El ejemplo 2 se preparó mediante un método similar al del Ejemplo 1 mediante W-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida con el derivado de aldehido apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,78 - 2,59 (m, 8H), 2,41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,19 (m, 2H); LC-MS Rt 0,85 min; MS m/z [M+H]+ 481,0; Método 1.
Ejemplo 3: W-(3-dano-5-(1-ciclohexMetM)-4,5,6J-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-M)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000052_0003
El Ejemplo 3 se preparó mediante un método similar al del Ejemplo 1 mediante W-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Núcleo-1a_F) con el derivado de aldehido apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,50 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 3H), 1,76 - 1,57 (m, 4H), 1,12 (d, J = 23,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 - 0,82 (m, 3H); LC-MS Rt 0,66 min, MS m/z [M+H]+ 487,1; Método 5.
Ejemplo 4: W-(3-ciano-5-(ciclopentilmetM)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pmdm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000053_0001
A una solución agitada del Núcleo-1a_F N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (100,0 mg, 0,26 mmol) y (bromometil)ciclopentano 5 (52,0 mg, 0,32 mmol) en DMF (2,0 ml), se añadió DIPeA (68,7 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC prep. (NH3^ H2O), proporcionando N-(3-ciano-5-(ciclopentilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (24,0 mg, rendimiento del 20 % ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 4H), 2,40 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 4H), 1,26 - 1,16 (m, 2H); LC-MS Rt 0,93 min; MS m/z [M+H]+ 459,1; Método 1.
Ejemplo 5: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pmdm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000053_0002
A una solución del Núcleo-1a_B 2-amino-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (600 mg, 2,2 mmol) y el Núcleo-1a_E ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético (809 mg, 3,3 mmol) en DMF (6 ml), se añadieron DIPEA (568 mg, 4,4 mmol) y T3P (2,1 g, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en microondas durante 45 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y se añadió Na2CO3 al pH ajustado a 8-9. La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml x 3) y las capas orgánicas se combinaron, se desecaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se lavó con MeOH, proporcionando N-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida (315,0 mg, 16 %) en forma de un sólido blanco, y las aguas madres se purificaron mediante HPLC prep. (n Hs^ O ) , proporcionando otro lote (232,0 mg, 12 %). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-de) 511,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 6 H), 1,27 - 1,09 (m, 3H), 0,90 - 0,81 (m, 2H); LC-MS Rt 0,67 min; MS m/z [M+H]+ 503,1; Método 3.
Los Ejemplos 8 a 20 se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 3 utilizando el Núcleo-1a_B 2-amino-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo con los derivados de ácido apropiados (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
Ejemplo 8: W-(3-dano-5-(ddohexNmetN)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pmdm-2-N)-2-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida
de) 511,84 (s, 1H), 7,54 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,36 4,5, 3,6 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 9,8 Hz, 6 H), , 1,29 - 1,11 (m, 3H), 0,86 (c, J = 13,4, 12,7 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,79 min, MS m/z [M+H]+ 506,2;
W-(3-dano-5-(ddohexNmetN)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pmdm-2-N)-2-(3-fluoro-4-
de) 57,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,36 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, H), 2,65 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,50 (m, 6 H), 1,20 (dq, J = 23,6, J = 13,5, 12,6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,60 min, MS m/z [M+H]+ 491,1; Método 5.
W-(3-dano-5-(ddohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pmdm-2-il)-2-(3-metoxi-4-
Figure imgf000054_0001
ida
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 3,36 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,66 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,55 (tt, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 1,19 (dq, J = 23,7, 11,7, 11,2 Hz, 3H), 0,86 (c, J = 11,8 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 502,1; Método 5.
Ejemplo 11: W-(3-dano-5-(ddohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-M)-2-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)acetamida
e) 57,98 - 7,90 (m, 2H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,29 (t, J = 52,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,34 (s,
, 4H), 2,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 4H), 1,26 - 1,11 (m, -MS Rt 0,77 min, MS m/z [M+H]+ 508,1; Método 5.
M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-etoxi-4-
e) 57,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (s, , 3,91 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J = 3,5 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,51 (m, , 1,29 - 1,08 (m, 3H), 0,86 (c, J = 11,6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 517,2;
M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-etamida
e) 59,68 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,96 4H), 2,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 4H), 1,30 - 1,07 (m, , 2H); LC-MS Rt 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 487,2; Método 5.
M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-(M,M-mida
e) 511,91 (s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,66 , J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 6H), 1,30 - 1,08 (m, 3H), 0,86 (c, J = 10,7, 9,7 Hz, 2H); LC-H]+ 501,2; Método 5.
M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-(2-
Figure imgf000055_0001
a
H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,80 (m, 3H), 4,06 (dd, J = 5,4, 3,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), ,65 (dd, J = 5,4, 3,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,64 (s, 4H), 2,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,47 (m, 6H), 1,31 -,07 (m, 3H), 0,85 (c, J = 10,9, 10,3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,70 min, MS m/z [M+H]+ 468,2; Método 5.
Ejemplo 16: M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(1,1-dióxido-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-5-il)acetamida
-de) 57,80 - 7,73 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 4,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,36 (s, H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,49 (m, 6H), 1,20 (dq, J = 23,4, 12,0, 11,5 Hz, 3H), 0,86 (c, -MS Rt 0,59 min, MS m/z [M+H]+ 485,2; Método 5.
: W-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-tamida
-de) 57,36 - 7,22 (m, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,69 - 2,60 (m, H), 1,74 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 1,27 - 1,11 (m, 2H); LC-MS Rt 0,63 min, MS m/z [M+H]+ 487,1; Método 5.
W-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(1,1-dióxido-2,3-il)acetamida
-de) 57,72 - 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,57 (dd, J = 7,5, 6,3 Hz, 2H), , 2,69 - 2,61 (m, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,7 Hz, 3H), H), 1,29 - 1,11 (m, 3H), 0,86 (c, J = 11,6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,63 min, MS m/z [M+H]+ 484,1 (c¡dohex¡lmet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡rid¡n-2-¡l)-2-(2-metox¡-4-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
-de) 5 11,80 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), ,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), c, J = 11,5 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,63 m¡n, MS m/z [M+H]+ 503,2; Método 5.
Figure imgf000056_0001
5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(isomdolm-5-il)acetamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,30 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 5H), 1,50 (d, J = 41,0 Hz, 3H), 1,28 - 1,09 (m, 4H), 0,89 (d, J = 9,9 Hz, 4H); LC-MS Rt 0,46 m¡n, MS m/z [M+H]+ 435,2; Método 5.
Los Ejemplos 21 a 49 se prepararon mediante un método similar reemplazando el Núcleo-1a_A 2-amino-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo por los derivados de ácido apropiados (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
Ejemplo 21: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,76 - 2,63 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 529,1; Método 3.
W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-metoxi-4-a
H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,86 (s, 1 H) 7,69 - 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,44 - 7,34 (m, 1 ,24 - 6,92 (m, 6 H) 3,97-3,86 (m, 5 H) 3,72 (s, 2 H) 3,46 - 3,40 (m, 2 H) 3,47 - 3,37 (m, 1 H) 2,65 t 0,90 min; MS m/z [M+H]+ 515,1; Método 1.
W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(1,1-dióxido-2,3-
Figure imgf000057_0001
l-5-il)acetamida
Rendimiento del 16 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,73 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,61 (m, 2H); LC-MS Rt 0,91 min; MS m/z [M+H]+ 497,13; Método 1.
Ejemplo 24: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(2-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000057_0002
Rendimiento del 24 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,42 - 7,33 (m, 6H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,91-2,72 (m, 4H); LC-MS Rt 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 515,1; Método 1.
Ejemplo 25: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(1,1-dióxido-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-6-il)acetamida
Figure imgf000057_0003
Rendimiento del 24 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 512,16 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 7,85 - 7,34 (m, 7H), 4,49 - 4,22 (m, 6H), 4,04 (s, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,59 - 2,55 (m, 2H); LC-MS Rt 0,63 min; MS m/z [M+H]+ 497,0; Método 3.
Ejemplo 26: M-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(isomdolm-5-il)acetamida
N (400 MHz, CDsOD) 57,35 - 7,24 (m, 1 H) 7,23 - 7,10 (m, 5 H) 7,02 - 6,98 (m, 1 H) 4,15 -0 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 3,48 (s, 2 H) 3,35 - 3,34 (m, 2 H) 2,82 - 2,72 (m, 4 H); LC-MS Rt 1,01 o 1.
metilsulfoml)feml)-W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-
N (400 MHz, DMSO-de) 5 11,98 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 2H), 7,91 - 7,89 (m, (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,67 - 2,66 (m, 4H); LC-MS Rt 0,94 min; MS
W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(2-(N-da
MN: (400 MHz, DMSO-de) 511,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,80 - 2,64 (m, ; LC-MS Rt 1,38 min; MS m/z [M+H]+ 499,1; Método 6.
N-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-(W-da
N (400 MHz, DMSO-de) 511,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 5 (m, 2H), 7,11 (td, J = 8,56, 2,32 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,73 (d, J 01 Hz, 3H), 2,68 (d, J = 4,89 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 499,1; Método 1.
W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-metoxi-4-
Figure imgf000058_0001
a
Rendimiento del 20,6 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 512,60 - 11,22 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2 H), 3,98 - 3,87 (m, 5H), 3,71 (s, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,66 (d, J = 4,64 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,93 min, MS m/z [M+H]+ 514,1; Método 1.
Ejemplo 31: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000059_0001
Rendimiento del 24 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,83 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H); LC-MS Rt 1,06 min, MS m/z [M+1]+ 454,1 ; Método 1.
Ejemplo 36: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(1 -(metilsulfonil)-l H-pirrol-3-il)acetamida
Figure imgf000060_0001
Rendimiento del 18 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,92 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (dt, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H). LC-MS Rt 1,07 min; MS m/z [M+1]+ 470,1; Método 1.
Ejemplo 40: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(2-fluoro-3-metoxifenil)acetamida
Figure imgf000061_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,14 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 6H), 4,39 (d, J = 88,4 Hz, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,48 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,64 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 1H); LC-MS Rt 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 498,1; Método 7.
Ejemplo 45: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)acetamida
) 57,96 - 7,91 (m, 2H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 - 7,15 (m,
(s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 2H);
[M+H]+ 520,1; Método 5.
W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-tamida
) 59,67 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 4H), 7,10 (td, J ), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 4,6 Hz, 2H);
[M+H]+ 499,1; Método 5.
W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-(W,W-mida
) 5 11,92 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,23 -1H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), in, MS m/z [M+H]+ 513,2; Método 5.
iclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfeml)-N-
2 mg, 16,7 %) se preparó mediante un método similar reemplazando el Núcleo-1a_H 5-)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo y Núcleo-1a_E. 1H RMN (400 MHz, Hz, 1H), 7,11 - 6,73 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,52 - 3,39 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,86 - 2,64 (m, 1,84 - 1,49 (m, 6H), 1,33 - 1,06 (m, 3H), 0,95 - 0,74 (m, 2H); LC-MS Rt 1,06 min; MS m/z
Figure imgf000062_0001
W-(5-bencil-3-ciano-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-metoxi-4-
El compuesto del título (18,2 mg, 16,7 %) se preparó mediante un método similar reemplazando sl Núcleo-1a_I 2-amino-5-bencil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo y Núcleo-1a_E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 - 6,92 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 1,52 (s, 6H); LC-MS Rt 1,01 min; MS m/z [M+H]+ 525,2; Método 1.
Los ejemplos 50 a 52 se prepararon mediante un método similar utilizando el Núcleo-1a_C 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo con los derivados de ácido apropiados (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
Ejemplo 50: M-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000063_0001
A una solución del Núcleo-1b_B N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (318 mg, 0,815 mmol) en DMF (3 ml), se añadieron 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (154,0 mg, 0,815 mmol) y DIPEA (210,6 mg, 1,63 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se agitó a esa temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml * 3), a continuación la capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:1 ~10:1), a continuación, mediante cromatografía inversa, proporcionando N-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (95 mg, rendimiento del 24 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,9 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,09 (m, 6H), 3,95 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,45 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,17 (m, 1H), 2,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,93 min; MS m/z [M+H]+ 499,1; Método 1.
Ejemplos 54 y 55: N-(3-ciano-6-metil-5-(1-femletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (enantiómeros)
Figure imgf000064_0001
A una solución del Núcleo-1b_B (1-bromoetil)benceno (0,14 g, 0,75 mmol) y N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (0,1 g, 0,25 mmol) en DMF (5 ml), se añadió DIPEA (0,1 g, 0,75 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido. El sólido se purificó mediante HPLc prep. (NH3^H2O), proporcionando N-(3-ciano-6-metil-5-(1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida del Ejemplo 54 (8,7 mg) y Ejemplo 55 (13,6 mg) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 54: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,02 - 11,73 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 6H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 2H), 3,83 - 3,66 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 495,1; Método 3
Ejemplo 55:1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,15 - 11,55 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 6H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,75 (c, J = 6,44 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,90 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 16,31 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,53 Hz, 3H);
LC-MS Rt 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 495,1; Método 3.
Ejemplos 56 y 57: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida y N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(N-((3,3-difluorociclobutil)metil)sulfamoil)feml)acetamida
Figure imgf000064_0002
Se agitó una mezcla de 3,3-difluorociclobutanocarbaldehído (4,1 mmol, en bruto), Núcleo-1b_B N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (1,6 g, 4,1 mmol) y AcOH (10 mg) en MeOH (50 ml) a 20 °C durante 4 h. Se añadió NaBHaCN (0,516 g, 8,2 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h y, a continuación, se concentró. El residuo se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml * 3). La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. (NH3^H2O), proporcionando N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (238,7 mg, 11 %) y el subproducto /V-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(^-((3,3-difluorociclobutil)metil)sulfamoil)fenil)acetamida (34,4 mg).
Ejem plo 56: 1H RMN (400 MHz, DM SO -de) 5 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 4H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,85 min; MS m /z [M H]+ 495,1; Método 1.
Ejemplo 57: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,90 (s, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 3H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 2,85 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 5H), 2,43 - 2,13 (m, 7H), 1,10 (s, 1H), 0,98 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,71 min; MS m/z [M+H]+ 599,1; Método 3.
Ejemplo 58: 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)ammo)-2-oxoetil)benzamida
Figure imgf000065_0001
A una solución de Núcleo-1b_F 4-(2-((3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)benzamida (78 mg, 0,22 mmol) en DMF, se añadieron DIPEA (57 mg, 0,44 mmol) y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (62 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La solución de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 4). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep. (9 % de MeOH en DCM), proporcionando 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)benzamida (47,5 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido amarillo; 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 511,9 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,84 - 2,81 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,66 min; MS m/z [M+H]+ 463,0; Método 3.
Los Ejemplos 59 a 60 se prepararon mediante un método similar reemplazando el derivado de haluro apropiado por el Núcleo-1b_B N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida.
Ejemplo 59: clorhidrato de W-(3-ciano-5-(ciclopentilmetil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000065_0002
Rendimiento del 29 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,15 (s, 1H), 10,62 - 10,02 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 4,51 - 4,33 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,18 -2,99 (m, 3H), 2,89 - 2,74 (m, 1H), 2,36 - 2,22 (m, 1H), 2,01 - 1,77 (m, 2H), 1,69 - 1,48 (m, 4H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 1,32­ 1,18 (m, 4H); LC-MS Rt 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 473,1; Método 1.
Ejemplo 60: M-(3-ciano-5-(ciclobutilmetil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000065_0003
Rendimiento del 15 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,20 - 11,66 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,86 min, MS m/z [M+H]+ 459,1; Método 1.
Los Ejemplos 61 a 63 se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 1.2, reemplazando los derivados de aldehido apropiados por el Núcleo-1b_B N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida.
Ejemplo 61: M-(3-ciano-5-(ciclopentilmetil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-(M-(ciclopentilmetil)sulfamoil)fenil)acetamida
Figure imgf000066_0002
Rendimiento del 17 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 512,14 (s, 1H), 11,06 - 9,20 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 4,34 - 4,55 (m, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,95 - 3,77 (m, 1H), 3,19 - 3,00 (m, 2H), 2,81 (d, J = 16,87 Hz, 2H), 2,03 - 1,56 (m, 6H), 1,42 - 1,06 (m, 6H), 1,05 - 0,84 (m, 2H); LC-MS Rt 0,70 min; MS m/z [M+H]+ 487,1; Método 3.
: Rendimiento del 26 %; 1H RMN (400 MHz, CDsOD) 57,81 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 4,01 - 3,86 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,83 (d, J = 14,93 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 2,53 - 2,27 (m, 3H), 1,91 - 1,47 (m, 10H), 1,44 -1,01 (m, 13H), 0,99 - 0,68 (m, 4H); LC-MS Rt 1,22 min; MS m/z [M+H]+ 583,3; Método 1.
Los Ejemplos 64 a 69 se prepararon mediante un método similar al del Núcleo 2a (K2CO3, ta, 16 h) utilizando N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Núcleo-1b_B) con el haluro apropiado derivado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). Ejemplo 64: M-(3-ciano-5-(2,5-diclorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
e) 57,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = , 3,89 (s, 2H), 3,74 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,23 - 3,20 (m, 1H), 2,81 (d, 16,3 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,94 min, MS m/z [M+2H]+ 552,9; Método
W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-
Figure imgf000066_0001
nantiómeros)
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 2,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,62 min, MS m / z [M+H]+ 499,0; Método 5.
Ejemplo 66: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (enantiómeros)
) 57,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,22 -Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 2,87 - 2,78 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 499,0; Método 5.
etil-5-fenetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
) 57,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 6H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 2,75 (dt, J = 11,2, 5,3 Hz, 5H), 2,35 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 0,99 (d, J min, MS m/z [M+H]+ 495,0; Método 5.
Figure imgf000067_0001
M-(3-ciano-5-(2-ciclohexiletil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,51 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,12 - 3,06 (m, 1H), 2,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 14,7, 3,2 Hz, 1H), 1,67 (t, J = 14,7 Hz, 5H), 1,39 - 1,12 (m, 7H), 0,98 - 0,84 (m, 5H); LC-MS Rt 0,58 min, MS m/z [M+H]+ 501,1; Método 7.
Los Ejemplos 69 a 70 se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 4 de Núcleo 2a (K2CO3, ta, 16 h) utilizando N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
Ejemplo 69: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida
-de) 5 11,92 (s, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,21 -m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,20 (s, 4H), 2,83 (d, J = 16,1 Hz, Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,69 min, MS m/z [M+H]+ 498,0; Método 5.
W-(3-ciano-5-(2,5-diclorobencil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-
Figure imgf000067_0002
ida
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,74 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 2,81 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Rt 1,02 min, MS m / z [M+H]+ 548,0; Método 5.
Ejemplo 71: W-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000068_0001
A una solución de Nucleo-1c_A 2-amino-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo(1, 15 g, 3,8 mmol ) en DMF (12 ml), se añadieron ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético (1,23 g, 5,7 mmol), DIPEA (982 mg, 7,6 mmol) y una solución de T3P en EtOAc (4,84 g, 50 % p/p, 7,6 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 4). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (PE:EtOAc = 10:1 ~2:1), proporcionando el producto deseado (1,15 g, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color amarillo claro; LC-MS Rt 1,08 min, MS m/z [M+H]+ 501,3; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,9 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76 - 1,73 (m, 2H), 1,67 - 1,64 (m, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 1H), 1,25 - 1,15 (m, 3H), 1,02 (s, 6 H), 0,88 - 0,75 (m, 2H).
Ejemplo 72: W-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3,3-dimetil-1,1-dióxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)acetamida
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al del Ejemplo 1.0 reemplazando el NUcleo-1c_1 ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético por el NUcleo-1c_2 ácido 2-(3,3-dimetil-1,1-dióxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)acético; rendimiento del 56 %; LC-MS Rt 0,76 min, MS m/z [M+H]+ 540,1; método 3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,64 - 7,49 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,89 - 0,89 (m, 25H).
Los Ejemplos 73 a 77 se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 1c.1 reemplazando el NUcleo-1c_1 ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético por el derivado de ácido apropiado.
Ejemplo 73: M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-femlacetamida
e) 511,8 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,23 (d, J = 6,8 1,45 - 1,35 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6 H), 0,90 - 0,75 (m, 2H); LC-MS Rt 0,74 min, do 3.
til)-1,1 -dióxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-W-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-
Figure imgf000068_0003
c]piridin-2-il)acetamida
LC-MS Rt 1,03 min, MS m/z [M+H]+ 541,3; Método 3; 1 H RMN (CDsOD) 57,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 2H), 3,62 - 3,48 (m, 3H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 3,06 - 2,92 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 2,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 3H), 1,46 (ddd, J = 3,9, 7,1, 14,1 Hz, 1H), 1,37 - 1,16 (m, 4H), 1,11 (s, 6 H), 0,94-0,83 (m, 2H).
Ejemplo 75: M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-M-metil-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000069_0001
LC-MS Rt 1,13 min, MS m/z [M+H]+ 515,4; Método 3; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,93 - 7,79 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,73 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 3H), 1,46 (dd, J = 6,8 Hz, 3,6, 1H), 1,35 - 1,19 (m, 3H), 1,16 (s, 6 H), 0,91 -0,78 (m, 2H).
Ejemplo 76: M-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dietil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000069_0002
Rendimiento del 45 %; LC-MS Rt 1,17 min, MS m/z [M+H]+ 529,2; Método 3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,57 - 1,85 (m, 5H), 1,31 - 1,50 (m, 5H), 1,04 - 1,27 (m, 3H), 0,55 - 0,97 (m, 8H).
Ejemplo 77: W-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida,
Figure imgf000069_0003
Al Nucleo-1c_B 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (200 mg, 0,64 mmol) en DMF (2 ml), se añadió ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético (207 mg, 0,96 mmol), DIPEA (165 mg, 1,28 mmol) y una solución de T3P en EtOAc (815 mg, 1,28 mmol, 50 % p/p). La mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h. La solución de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml * 4). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1), proporcionando N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (141,5 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS Rt 0,90 min, MS m/z [M+H]+ 509,2; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,9 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,70 - 2,40 (m, 6 H), 2,30 -2,10 (m, 3H), 1,04 (s, 6 H).
Ejemplo 78: M-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000069_0004
El Ejemplo 78 se preparó mediante un método similar al de la etapa 3 del Núcleo-1c_B 2-amino-5-((3,3-difluorocidobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo con ácido 2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 3H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (s, 4H), 1,05 (s, 6H); LC-MS Rt 0,61 min, MS m/z [M+H]+ 553,1; Método 5.
Ejemplo 79: W-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metM)-6,6-dietil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-M)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
ediante un método similar al de la etapa 3 del Núcleo intermedio-1c_B reemplazando el lohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo por el Núcleo-1c_B butil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo. Rendimiento del S m/z [M+H]+ 537,2; 1H RMN (400 MHz, CDsOD) 57,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 s, 2H), 2,63 - 2,66 (m, 3H), 2,45 - 2,54 (m, 3H), 2,20 - 2,31 (m, 3H), 1,51 - 1,66 (m, 4H), 0,91
-5-(3-fluorobencil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3,3-dimetil-1,1-
Figure imgf000070_0001
]tiofen-5-il)acetamida
El Ejemplo 80 se preparó mediante un método similar al del Ejemplo 1c.1 reemplazando el Núcleo-1c_C 2-amino-5-(3-fluorobencil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo por ácido 2-(3,3-dimetil-1,1-dióxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)acético Núcleo-1c_2. Rendimiento del 41 %; LC-MS Rt 1,05 min, MS m/z [M+H]+ 552,3; Método 3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,9 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34 - 3,32 (m, 2H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 81: W-(3-ciano-5-(3-fluorobencil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-M)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000070_0002
El Ejemplo 81 fue preparado mediante un método similar por N-(3-ciano-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-CÍ6) 57,81 - 7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (td, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,15 (s, 6H); LC-MS Rt 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 513,7; Método 5.
Ejemplo 82: W-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pmdm-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000070_0003
El Ejemplo 82 se preparó mediante un método similar al del Núcleo 2a (K2CO3, ta, 16 h) utilizando N-(3-ciano-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida (Núcleo-1c_A14) con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 3H), 3,88 (d, J = 8,4 Hz, 5H), 3,47 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,24 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 1,39 (s, 1H), 1,27 - 1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,81 (c, J = 12,0, 10,0 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 531,2; Método 5.
Ejemplo 83 W-(3-ciano-5-(cidohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000071_0001
A una solución del Núcleo-1a_B 2-amino-5-(cidohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo (600 mg, 2,2 mmol) y el Núcleo-1a_E ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético (809 mg, 3,3 mmol) en DMF (6 ml), se añadieron DIPEA (568 mg, 4,4 mmol) y T3P (2,1 g, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en microondas durante 45 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y se añadió Na2CO3 al pH ajustado a 8-9. La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml x 3) y las capas orgánicas se combinaron, se desecaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se lavó con MeOH, proporcionando la N-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida del Ejemplo 83 ( 315,0 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido blanco y las aguas madres se purificaron mediante HPLC previa (NH3^H2O), proporcionando otro lote del Ejemplo 83 (232,0 mg, rendimiento del 12 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2H),2,65 (s, 4H), 2,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 6H), 1,27 - 1,09 (m, 3H), 0,90 - 0,81 (m, 2H); LC-MS Rt 0,67 min; MS m/z [M+H]+ 503,1; Método 3.
Ejemplo 84 M-(3-dano-5-(ddohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(5-sulfamoiltiofen-2-il)acetamida
Figure imgf000071_0002
El Ejemplo 84 se preparó mediante un método similar al del Ejemplo 83 reemplazando el derivado de ácido apropiado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,13 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,67 (s, 4H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 4H), 1,28 - 1,12 (m, 3H), 0,91 - 0,79 (m, 2H); LC-MS Rt 0,62 min; MS m/z [M+H]+ 479,0; Método 5.
Ejemplo 85 M-(3-dano-5-(3,5-difluorobendl)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000071_0003
El Ejemplo 85 se preparó mediante un método similar al del Núcleo 2a (K2CO3, ta, 15 h) utilizando N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Núcleo-1b_B) con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,09 - 7,07 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,46 (ABq, J = 16,0 Hz, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 1H), 2,86 - 2,84 (m, 1H), 2,41 (dd, J = 16,4, 4,0 Hz, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Rt 0,75 min; MS m/z [M+H]+ 517,0; Método 5.
Ejemplo 86 W-(3-dano-5-(3-fluorobendl)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(3-(2-metoxietoxi)-4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000072_0001
El Ejemplo 86 se preparó mediante un método similar al del Núcleo 2a (K2CO3, TA, 18 h) utilizando N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-(2-metoxietoxi)-4-sulfamoilfenil)acetamida con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 4,27 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,89 - 2,86 (m, 1H), 2,40 - 2,50 (m, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Rt 0,68 min; MS m/z [M+H]+ 573,1; Método 5.
Ejemplo 87 W-(3-ciano-6-etil-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000072_0002
El Ejemplo 87 se preparó mediante un método similar al del Núcleo 2a (K2CO3, TA, 15 h) utilizando N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,66 (ABq, J = 14,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 1H), 2,78 - 2,73 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,72 min; MS m/z [M+H]+ 513,0; Método 5.
Ejemplo 88 W-(3-ciano-5-(ciclohexilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-il)-2-(1 -metil-4-sulfamoil-1 H-pirrol-2-il)acetamida
Figure imgf000072_0003
Etapa 1: 3-ciano-2-(2-(3-etoxi-4-(etoxicarboml)feml)acetamido)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridm-5(4H)-carboxilato ferc-butílico
A una mezcla del Nícleo-1a_A2 (111 mg, 0,396 mmol) y ácido 2-(2-oxoindolin-6-il)acético (100 mg, 0,396 mmol) en DMF (1,5 ml), se añadieron TEA (138 pl, 0,991 mmol) y T3P (354 pl, 0,595 mmol) en atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla en bruto se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se recuperó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x3) y salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal utilizando gel de sílice (Disolvente: c-Hexano/EtOAc = 1:0 a 0:1), dando el producto (143 mg, rendimiento del 56 %). LC-MS Rt 1,26 min; MS m/z [M-H]- 512,4; Método 5.
Etapa 2: 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobencM)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridm-2-M)ammo)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoato etílico
A una solución de 3-ciano-2-(2-(3-etoxi-4-(etoxicarbonil)fenil)acetamido)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato ferc-butílico (143 mg, 0,223 mmol) en DCM (1 ml), se añadió TFA (343 pl, 4,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró al vacío, se volvió a disolver en DMF y se añadieron 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (41,0 pl, 0,334 mmol) y Cs2CO3 (218 mg, 0,668 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla en bruto se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se recuperó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x3) y salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal utilizando gel de sílice (Disolvente: c-Hexano/EtOAc = 1:0 a 0:1), dando el producto (95 mg, rendimiento del 79 %). LC-MS Rt 0,89 min; MS m/z [M+H]+ 522,2; Método 5.
Etapa 3: ácido 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoico
A una solución de 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoato etílico (72 mg, 0,138 mmol) en Th F (1,5 ml) y agua (1,5 ml), se añadió LiOH (13,22 mg, 0,552 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos noches. La mezcla se concentró al vacío. Se volvió a disolver en EtOAc y la solución se lavó con HCl 1 M ac. Posteriormente se recuperó la org, y se concentró, dando el producto (42 mg, rendimiento del 60 %). LC-MS Rt 0,72 min; MS m/z [M+H]+ 494,1; Método 5.
Etapa 4: 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzamida
Se disolvieron ácido 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoico (36 mg, 0,073 mmol) y HATU (36,1 mg, 0,095 mmol) en DMF (1 ml). Se añadió cloruro de amonio (19,51 mg, 0,365 mmol) junto con DIPEA (0,025 ml, 0,146 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla en bruto se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se recuperó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x3) y salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC prep., dando el producto (6 mg, rendimiento del 16 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,39 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,68 min; MS m/z [M+H]+ 493,1; Método 5.
Ejemplo 90: clorhidrato de N-(3-ciano-6-(1-femletM)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)-acetamida
Figure imgf000073_0001
A una solución del Núcleo-2a_6a (1-bromoetil)benceno se añadió (63 mg, 0,34 mol) en DMF (10 ml), se añadieron N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Núcleo intermedio-2a_A) (100 mg, 0,26 mol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol). La reacción se agitó durante 4 h a 60 °C. La mezcla se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml * 3), se lavó con salmuera (60 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (HCl), proporcionando clorhidrato de N-(3-ciano-6-(1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida en forma de un sólido amarillo (31 mg, rendimiento del: 17 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,15 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 7,34-7,79 (m, 11H), 2,82-4,68 (m, 9H), 1,73 (d, J=2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0,907 min, MS m/z [M+H]+ 481,1; Método 1.
Ejemplo 91: clorhidrato de metil-2-((3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfeml)acetamido)-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridm-6-(7H)-il)metil)benzoato
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se preparó mediante un método similar reemplazando el Núcleo-2a_6g 2,5-dicloronicotinaldehído (Ejemplo 2 etapa 4) por N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Núcleo intermedio-2a_A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 512,17 (s, 1 H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,95-2,67 (m, 2H); LC-MS Rt 0,883 min, MS m/z [M+H]+ 497,2, Método 1.
Los Ejemplos 95 a 97 se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 2 reemplazando N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Producto intermedio A) por los derivados de aldehido apropiados (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
Ejemplo 95: N-(3-ciano-6-(2,3-dimetilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000075_0002
A una solución de 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carbonitrilo (Núcleo intermedio-2a_D) (60 mg, 0,178 mmol), Núcleo-2a_6d ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético (60 mg, 0,267 mmol), DIPEA (46 mg, 0,356 mmol) en DMF (10 ml), se añadió T3P ac. (50 % en EtOAc) (170 mg, 0,267 mmol) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La reacción se concentró, obteniéndose aceite y se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera, se desecó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró, obteniéndose un aceite amarillo, que se purificó mediante HPLC prep. (base), obteniéndose N-(3-ciano-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (18 mg, rendimiento del: 18 %) en forma de un sólido amarillo; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,88 (d, J=8,41 Hz, 2H), 7,37-7,59 (m, 7H), 4,51-4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,66-3,84 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 1H), 2,78­ 2,92 (m, 1H), 2,56-2,72 (m, 2H); LC-MS Rt 0,945 min, MS m/z [M+H]+ 535,1, Método 1.
Ejemplo 97: N-(3-ciano-6-(2-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000075_0001
A una solución de 1-(bromometil)-2-metilbenceno (23,5 mg, 0,127 mmol) en DMF (2 ml), se añadieron N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Producto intermedio A) (50 mg, 0,106 mmol) y K2CO3 (58,4 mg, 0,422 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a t. a. La mezcla se inactivó con agua (2 * 10 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml * 3), se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido en bruto, que se purificó mediante HPLC prep., obteniéndose N-(3-ciano-6-(2-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (20,9 mg, rendimiento del: 40 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,25 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,18 -7,11 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LC-MS Rt 0,60 min, MS m/z [M+H]+ 481,1
Los Ejemplos 98 a 116 se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 4.0 mediante N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Núcleo-2a_A) con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
Ejemplo 98: N-(3-ciano-6-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida ) 58,35 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,21 (d, J = z, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,28 (s, m/z [M+H]+ 481,1.
-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
) 5 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 7,31 (s, 3H), 7,25 - 7,10 (m, , 3,51 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,59 (s, 2H); LC-MS Rt 0,56 min, MS m/z [M+H]+ 485,1
3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
) 5 11,89 (s, 1H), 7,84 - 7,71 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 3H), 7,13 (dt, , 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 2H); ); LC-MS Rt 0,57 min, MS m/z
4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
) 511,89 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 4H), 7,15 (t, J ,66 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,73 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,54
3-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
) 511,88 (s, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,25 - 7,03 2H), 3,46 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); LC-MS Rt 0,60 min, MS m/z [M+H]+
M-(3-ciano-6-(2-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-
Figure imgf000076_0001
a
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,91 - 7,86 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,47 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H); LC-MS Rt 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 481,1.
Ejemplo 104: W-(3-ciano-6-(3-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida
e) 57,91 - 7,86 (m, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 3,99 2H), 3,19 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); LC-MS Rt 0,64 min, MS
M-(3-ciano-6-(3,4-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-
[M+H]+ 503,0.
Figure imgf000077_0001
M-(3-ciano-6-(2,3-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-
LC-MS Rt 0,67 min, MS m/z [M+H]+ 503,0.
Ejemplo 107: W-(6-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000077_0002
LC-MS Rt 0,73 min, MS m/z [M+H]+ 520,1.
Ejemplo 108: 3-((3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfeml)acetamido)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridm-6(5tf)-il)metil)benzoato metílico
Figure imgf000077_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,24 (s, 2H). LC-MS Rt 0,58 min, MS m/z [M+H]+ 525,1.
Ejemplo 109: M-(3-ciano-6-(2,5-diclorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000078_0001
LC-MS Rt 0,91 min, MS m/z [M+H]+ 536,9.
Ejemplo 110: W-(3-ciano-6-(3,5-dimetilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000078_0002
LC-MS Rt 0,66 min, MS m/z [M+H]+ 595,1.
Ejemplo 111: W-(6-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000078_0003
LC-MS Rt 0,75 min, MS m/z [M+H]+ 520,1.
Ejemplo 112: M-(3-ciano-6-(2,6-diclorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000078_0004
LC-MS Rt 0,86 min, MS m/z [M+H]+ 537,1.
Ejemplo 113: M-(3-ciano-6-(2,5-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
z [M+H]+ 503,1.
Figure imgf000078_0005
bencil)-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfeml)acetamida
LC-MS Rt 0,67 min, MS m/z [M+H]+ 501,1.
Ejemplo 115: W-(3-ciano-6-(2-fluoro-3-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000079_0001
LC-MS Rt 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 499,1.
Ejemplo 116: M-(3-ciano-6-(2,6-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
-de) 511,96 (s, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,97 (s, 60 (m, 2H); LC-MS Rt 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 503,1.
se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 4 utilizando N-(3-ciano-4,5,6,7--2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida con el derivado de haluro apropiado (bien en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
M-(3-ciano-6-(3,4-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-mida
-de) 511,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H); LC-MS Rt 0,69 min, MS
M-(3-ciano-6-(3,5-dimetilbencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-mida
-de) 57,92 - 7,84 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 17,4 Hz, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H); LC-MS Rt 0,71 min, MS
9: W-(3-ciano-6-(3-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-
Figure imgf000079_0002
mida
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,92 - 7,85 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 6,98 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 5,3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 484,0.
Ejemplo 120: 3-((3-ciano-2-(2-(4-(metilsulfoml)feml)acetamido)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridm-6(5H)-il)metil)benzoato metílico
O-de) 57,94 (s, 1H), 7,87 (td, J = 6,2, 1,6 Hz, 3H), 7,59 (dd, J = 15,9, 8,1 Hz, 3H), 7,49 (t, J = 7,7 5 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 5,3 Hz, 2H); m/z [M+H]+ 524,1.
: W-(3-ciano-6-(2,5-diclorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-
Figure imgf000080_0001
amida
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,92 - 7,85 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (d, J = 5,3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,98 min, MS m/z [M+H]+ 535,8
Los Ejemplos 122 a 123 se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 4.0 de Núcleo 2a (K2CO3, TA, 16 h) utilizando N-(3-ciano-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida con el derivado de haluro apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente).
Ejemplo 122: W-(3-ciano-6-(3-fluorobencil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000080_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,80 - 7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,07 (td, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 8H); LC-MS Rt 0,53 min, MS m/z [M+H]+ 499,4
Ejemplo 125: W-(3-ciano-6-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000081_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,77-2,64 (m, 8H), 2,33 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,28 - 1,11 (m, 3H), 0,84 (c, J = 11,8 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 487,1.
Ejemplo 126: W-(3-ciano-7-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000081_0002
El ejemplo 126 se preparó mediante un método similar utilizando 2-amino-7-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-3-carbonitrilo con el derivado de ácido apropiado (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 57,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 3H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 1,67 (s, 2H); LC-MS Rt 0,58 min, MS m/z [M+H]+ 499,6.
Ejemplo 127: W-(3-ciano-7-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepm-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000081_0003
El Ejemplo 127 se preparó mediante un método similar utilizando 2-amino-7-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-3-carbonitrilo con el apropiado derivado de ácido (bien preparaciones disponibles en el mercado o las preparaciones descritas anteriormente en la presente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 57,79 - 7,74 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,75 - 2,70 (m, 2H), 2,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 18,4 Hz, 7H), 1,25 - 1,13 (m, 4H), 0,79 (t, J = 11,6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0,63 min, MS m/z [M+H]+ 487,1.
Inmunodetección de flavivirus basada en células de imagen de alto contenido (ensayo HCI-CFI)
Se infectaron células A549 (7 x 103 células por pocillo) en una placa de 384 pocillos con la cepa DENV-2 (MY97-10340) a una Mdl de 0,3. A continuación, se trataron las células con diluciones en serie de 10 puntos, 3 veces, del compuesto de ensayo. Después de 48 h, se fijaron las células con paraformadehído y la proteína E vírica se detectó con el anticuerpo 4G2 marcado con Dylight™ 488 (GenScript). Los núcleos celulares se tiñeron con Draq5 (Pierce/Thermo) y se tomaron imágenes en el sistema de imágenes Opera (Perkin Elmer). Se trazó una curva de dosis-respuesta para calcular la concentración eficaz del compuesto necesaria para reducir la expresión de la proteína E en un 50 % (CE50) con GraphPad Prism.
Los valores de CE50 resultantes se resumen en la Tabla 1: >1 ^M; 1 ^M>++>0,1 ^M; 0,1 ^M>+++
Tabla 1. Datos de CI50 del dengue
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Eficacia antivírica in vivo en modelo de ratón con dengue
Se obtuvieron ratones AG129 (que carecen de receptores IFN-a/p e IFN-y, (Schul, W. et al. 2007. J. Infect. Dis., 195, 665­ 74)) del Centro de Recursos Biológicos (BRC), Singapur. Se utilizaron ratones AG129 macho y hembra de 8 a 14 semanas de vida (con un peso de 20 a 30 gramos, n = 6 por grupo). La infección de DENV-2 (cepa TSV01) se administró por vía intraperitoneal (500 pl, 1,4 * 107 ufp/ml). Se utilizó la cepa TSVO1 de DENV-2 en el modelo de ratón y se propagó en células de mosquito C6/36. Los compuestos se formularon (% p/p) en 0,5 % de metilcelulosa, 0,5 % de Tween y 99,0 % de agua desionizada o 20 % de polietilenglicol (PEG300), 10 % de Cremophor RH40 y 70 % de tampón de citrato a pH 3 100 mM (% v/ v). Los compuestos se administraron inmediatamente después de la infección a través de sonda oral durante 3 días consecutivos. Se extrajo una muestra de sangre terminal (anticoagulante: K2EDTA) para la lectura de la viremia mediante qRT-PCR como se ha descrito anteriormente (Santiago, G. A., et al., 2013. PLoS Negl. Trop. Dis., 7, e2311).
Tabla 2 Eficacia antivírica in vivo de derivados de tetrahidrotienopiridina N-sustituidos en modelo de ratón con dengue
Figure imgf000085_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000086_0001
en donde:
A es fenilo o cicloalquilo de 3-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con -alquilo Ci-6, ciano, -aminoalquilo C1-4, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6, -haloalcoxilo C1-4 y halo;
L es -alquileno C1-6-;
cada R1 se selecciona de forma independiente de -alquilo C1-6, ciano, -aminoalquilo C1-4, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6, -haloalcoxilo C1-4 y halo;
cada R2 es H o -alquilo C1-6;
R3 se selecciona de -alquilo C1-6, -CN, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6, -haloalcoxilo C1-4, halógeno, -C(O)R3a, -C(O)OR3b, -C(O)NR3cR3d, -P(O)R3eR3f, -P(O)(OR3g)(OR3h), -P(O)(OR3i)(R3j), -S(O)2R3k, -S(O)2NR3lR3m, -S(O)R3n, -NR3oR3p, -NR3gC(O)R3r, -N(R3s)C(O)OR3t y -NR3uS(O)2R3v, en donde cada -alquilo C1-6, -alcoxilo C1-4, -haloalquilo C1-6 y -haloalcoxilo C1-4 está opcionalmente sustituido de forma independiente con hidroxilo, -NR3wR3x, -alcoxilo C1-4, -S(O)2NR3yR3z o -S(O)2R3a2; en donde cada R3w, R3x, R3y y R3z es de forma independiente H, -alquilo C1-4 o -haloalquilo C1-6 y R3a2 es -alquilo C1-4 o -haloalquilo C1-6, o
dos R3 cualesquiera pueden combinarse con un átomo para formar un heterocicloalquilo condensado de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N y S, y en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o dos grupos seleccionados de -alquilo C1-6, -aminoalquilo C1-4, -CN, -alcoxilo C1-4, halógeno, -haloalquilo C1-6 y -haloalcoxilo C1-4;
cada R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R3j, R3k, R3n, R3°, R3p, R3g, R3r, R3s, R3t, R3u, R3v se selecciona de forma independiente de H, -alquilo C1-6 y -haloalquilo C1-6;
cada R31 y R3m se selecciona de forma independiente de H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -aminoalquilo e -hidroxialquilo, en donde el -alquilo C1-6 está además opcionalmente sustituido con cicloalquilo de 3-6 miembros, y en donde el sustituyente cicloalquilo de 3-6 miembros está además opcionalmente sustituido con 1-2 halo; o R23 y R24 pueden combinarse con el N para formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 5-6 miembros comprende además opcionalmente un heteroátomo seleccionado de S y N; p es 1,
2 o 3;
q es 0 o 1; y
cada n y m se selecciona de forma independiente de 0, 1 y 2.
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H o CH3.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L se selecciona de -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- y -CH2CH2CH2-.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos un R3 es -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2NH-CH2-ciclobutilo, -S(O)2NH-CH2-ciclopentilo, -S(O)2NH-CH2-ciclohexilo, -S(O)2NH-CH2-difluorociclobutilo, -S(O)2CH3 o -S(O)2CHF2.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000087_0001
en donde R4 se selecciona de -NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, -NH-CH2-ciclobutilo, -NH-CH2-ciclopentilo, -NH-CH2-ciclohexilo, -NH-CH2-difluorociclobutilo, -CH3 y -CHF2 o se combina con R3 para formar un anillo de 1, 1 -dióxido-2,3-dihidrotiofenilo o 1,1-dióxido-2,3-dihidroisotiazolilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es fenilo, opcionalmente sustituido con F o Cl, o en donde A se selecciona de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[1.1.1]pentanilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con F o Cl.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1a y R1b se seleccionan de forma independiente de -H, -CH3 y -CH2CH3, y/o en donde R3 es H, -OCH3 u -OCH2CH3.
9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
10. El compuesto de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0001
o
Figure imgf000101_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
11. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, que opcionalmente comprende además al menos un agente farmacéutico adicional.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde al menos un agente farmacéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferones, ribavirina y análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de NS5a del VHC, inhibidor de P7, inhibidor de entrada, inhibidor de NS4b, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la proteasa del hospedador, inmunomoduladores, agentes de alivio sintomático, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de NS5b.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como un medicamento.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un método para tratar una enfermedad provocada por una infección vírica, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde opcionalmente la infección vírica es provocada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del Valle de Murray, encefalitis de St. Louis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea vírica bovina, virus del Zika y virus de la hepatitis C, preferiblemente en donde dicha infección vírica está provocada por el virus del dengue.
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