TWI380985B - 氫硫基雜環化合物之製造方法 - Google Patents

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Description

氫硫基雜環化合物之製造方法
本發明乃以高生產力製造氫硫基雜環化合物之方法有關。
氫硫基化合物一向做為各種醫藥或農藥之合成原料而應為使用。其中，氫硫基雜環化合物做為醫藥品用途，其價值極高(參照專利文獻2)，然而，其製造方法在收率、原料方向仍有工業上之問題。
具體而言，氫硫基雜環化合物可藉具有脫離性取代基(例如鹵素基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)之雜環化合物類和硫代羧酸鹼鹽類或硫脲，事先將欲產生取代反應之取代基以外之取代基使用保護基保護之後，進行反應，然後，再行去除保護基反應而得製成(參考非專利文獻1，專利文獻1~3)。然而，使用硫脲之製法，目的物之收率低，做為工業上製法並不實用(參考專利文獻1)。
又，使用硫代羧酸鹼鹽類之製法、原料之硫代羧酸鹼鹽類昂價。工業實用平台上也不適用(參考非專利文獻1，專利文獻1~3)。考慮工業上之實用性及經濟性問題。 以使用廉價之硫化金屬類或氫硫化金屬類為硫化劑製造，較之，使用硫代羧酸鹼鹽類所代表之昂價硫化劑更為理想，然而，以往技術中，使用氫硫化鈉為硫化劑，其收率低而有問題(參考非專利文獻1)。
專利文獻1：美國專利公報第3328415號
專利文獻2：日本專利特表2002-543069號公報
專利文獻3：日本專利特開平4-103584號公報
非專利文獻1：GEORG FUCH.ARKIV FOR KEMI,1966,26(P.111-116)。
本發明之課題在提供一種使用容易取得原料，以高生產力且高收率製造做為醫藥及農藥之合成原料或中間體化合物或持久性電燙髮用藥劑有用的氫硫基雜環化合物之工業上之製造方法。
本發明研究者經努力研究結果，發現藉廉價而容易入手的原料很容易製造氫硫基雜環化合物之方法，終於完成了本發明。
本發明包括下列[1]~[16]項：
[1]下列一般式(1)所示氫硫基雜環化合物之製造方法， (式中，X示-O-、-S-、-NH-、-NR1-之任意架構。R1示碳數為1~6之烷基、烷氧基或烷氧基烷基。Y示氧原子、硫原子或NR2。R2示氫原子或碳數為1~6之烷基。Z1示至少具有一個氫硫基之二價之有機殘基)。
其特徵為溶劑之存在下，pH7.0~11.0之條件下，由硫化金屬或氫硫化金屬和下列一般式(2)所示化合物反應而製成， (式中，X及Y之意義和一般式(1)相同，Z2示至少具有一個鹵素基之二價之有機殘基)。
[2]如[1]項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述式(1)中之Z1示具有一個氫硫基之二價之有機殘基，且，該氫硫基係直接結合在上述氫硫基雜環化合物之2-位置之碳原子上，上述式(2)中之Z2示具有一個鹵素基之二價之有機殘基，且，該鹵素基係直接結合在上述式(2)所示化合物之2-位置之碳原子上為其特徵。
[3]如[1]項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述式(1)所示氫硫基雜環化合物係選擇自由下列 化合物所成群中為其特徵：2-氫硫基-4-丁內酯(另名：2-氫硫基-4-丁交酯)、2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-5-戊內酯、2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺以及2-氫硫基-6-己內醯胺。
[4]如上述[1]~[3]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述硫化金屬係硫化鹼金屬，硫化鹼土類金屬或其混合物為其特徵。
[5]如上述[1]~[3]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述硫化金屬係硫化鈉、硫化鉀、硫化鈣及硫化鎂所構成群中至少選擇一種為其特徵。
[6]如上述[1]~[3]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述氫硫化金屬係氫硫化鈉或氫硫化鉀為其特徵。
[7]如上述[1]~[6]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述溶劑係使用水和有機溶劑之重量比率在1：0.1~10之混合溶劑為其特徵。
[8]如上述[7]項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述有機溶劑係選擇自由甲醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷以及N,N-二甲基甲醯胺所構成群中1種或2種以上之溶劑為其特徵。
[9]如上述[1]~[8]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，自上述反應開始至結束之間，藉由添加無機酸或無機鹼於反應液中，調整pH在上述範圍內為其特徵。
[10]如上述[1]~[9]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述反應係在40℃以下進行為其特徵。
[11]如上述[1]~[10]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，將上述硫化金屬或氫硫化金屬溶解或分散於溶劑中，調整所得溶液或漿液之溫度在-20~40℃下，並同時藉由添加上述式(2)所示化合物於該溶液或漿液中而進行上述反應為其特徵。
[12]如上述[1]~[11]項中任意一項所記載項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，將上述硫化金屬或氫硫化金屬溶解或分散於溶劑中，調整所得溶液或漿液之pH在7.5~11.0後，藉由添加上述式(2)所示化合物於該溶液或漿液中而進行上述反應為其特徵。
[13]如上述[12]項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，將上述硫化金屬或氫硫化金屬之溶液或漿液之溫度調整在40℃以下，同時在該溶液或漿液中藉由添 加無機酸調整該溶液或漿液之pH在上述範圍內為其特徵。
[14]如上述[1]~[13]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述反應所使用式(2)所示化合物及硫化金屬或氫硫化金屬間之當量比率在1：0.8~5.0範圍為其特徵。
[15]如上述[1]~[14]項中任意一項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述反應後之反應液調整其pH在2.0~6.0範圍為其特徵。
[16]如上述[15]項所記載之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，上述反應後之反應液係藉添加無機酸，調整該反應後之反應液之pH在上述範圍內為其特徵。
依照本發明之製造方法，可以高收率且高生產力下製得式(1)所示氫硫基雜環化合物。又，本發明之製造方法中，並沒有藉保護基保護及去除保護之步驟，所以較之以往之製法能以較少步驟製成，並且適用於具有各種取代基之鹵化雜環化合物類，因此，做為其工業上製法而言，極為有益。
實施發明之最佳途徑
本發明具體說明如下：
<氫硫基雜環化合物>
本發明之製造方法所得氫硫基雜環化合物乃下述式(1)所示化合物： (式中，X示-O-、-S-、-NH-、-NR1-之任意架構。R1示碳數為1~6之烷基，烷氧基或烷氧基烷基。Y示氧原子、硫原子或NR2。R2示氫原子、或碳數為1~6之烷基。Z1示至少具有一個氫硫基二價之有機殘基)。
上述式(1)中，X示-O-、-S-、-NH-、-NR1-之任意架構。R1示碳數為1~6之烷基，碳數為1~6之烷氧基，或碳數為1~6之烷氧基烷基。其中，R1以碳數為1~4之烷基，烷氧基及烷氧基烷基為較佳，其中，就工業上容易取得原料及方便處理而言，以甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基及乙氧基乙基等為更佳。
又，上述式(1)中，Y示氧原子、硫原子或NR2。R2示氫原子或碳數為1~6之烷基。其中，就工業上容易取得原料及處理方便而言，R2以氫原子、甲基及乙基為較佳 。上述中，就工業上容易取得原料或處理方便而言，Y以氧原子為較佳。
又，上述式(1)中，Z1示至少具有一個氫硫基(-SH)之二價之有機殘基。氫硫基可為一個或複數個，惟以一個為較佳。又，該有機殘基Z1以氫硫基直接結合在烴基為佳，該基可具有側鏈、岐鏈。該側鏈之例如烷基，烯基等。
上述二價之有機殘基以亞烷基上結合有氫硫基為佳。亞烷基上氫硫基所結合位置並無特別限制。氫硫基雖然直接結合在亞烷基上，尚可介結合於其他亞烷基等而結合(例如以氫硫基乙基結合在亞烷基中之碳原子上等)。
但是，氫硫基直接結合在亞烷基時，氫硫基會受到環之拘束。上述式(1)之化合物做為持久性電燙用藥劑使用時，上述式(1)之化合物中之氫硫基對於毛髮之胱氨酸結合之反應性會升高，所以氫硫基以直接結合在亞烷基為較佳。
當氫硫基直接結合在亞烷基時，由原料化合物中之鹵素基被取代成為氫硫基之際之反應性之觀點而言，氫硫基以結合在式(1)所示氫硫基雜環化合物之2-位置上之碳原子上為較佳。「2-位置上之碳原子」乃指式(1)中，Y所結合之碳原子而觀，和-X-成相反之一側，也就是第一個碳原子。式(2)中之「2-位置上之碳原子」也指上述相同位置。又，上述亞烷基以主鏈之碳原子數為2~8，其中，以碳原子數為3~7之亞烷基者較佳。該亞烷基具有側鏈時，該側鏈例如碳數為1~3之烷基，烯基等。
藉本發明之製造方法所製得上述式(1)所示氫硫基雜環化合物如下：2-氫硫基-3-丙內酯、2-氫硫基-2-甲基-3-丙內酯、2-氫硫基-3-甲基-3-丙內酯、2-氫硫基-3-乙基-3-丙內酯、2-氫硫基-2,3-二甲基-3-丙內酯、2-氫硫基-3-丙內醯胺、2-氫硫基-2-甲基-3-丙內醯胺、2-氫硫基-3-甲基-3-丙內醯胺、2-氫硫基-3-乙基-3-丙內醯胺、2-氫硫基-2,3-二甲基-3-丙內醯胺、2-氫硫基-3-硫代丙內酯、2-氫硫基-2-甲基-3-硫代丙內酯、2-氫硫基-3-甲基-3-硫代丙內酯、2-氫硫基-3-乙基-3-硫代丙內酯、2-氫硫基-2,3-二甲基-3-硫代丙內酯、3-氫硫基-4-丁內酯、2,3-二氫硫基-4-丁內酯、2,4-二氫硫基-4-丁內酯、3,4-二氫硫基-4-丁內酯、3-氫硫基-4-丁內酯、3-氫硫基-4-丁內醯胺、2,3-二氫硫基-4-丁內醯胺、2,4-二氫硫基-4-丁內醯胺、3,4-二氫硫基-4-丁內醯胺，2-氫硫基-4-丁內酯(另名：2-氫硫基-4-丁交酯)、2-氫硫基-2-甲基-4,4-二甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-3-(2-丙烯基)-4-丁內酯、2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-2-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-3-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-3,4-二甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-2-乙基-4-丁內酯、2-氫硫基-3-乙基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-2-甲基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-3-甲基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-4-甲基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-3,4-二甲基-4-硫 代丁內酯、2-氫硫基-2-乙基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-3-乙基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-4-乙基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-2-甲基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-3-甲基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-4-甲基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-3,4-二甲基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-2-乙基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-3-乙基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-4-乙基-4-丁內醯胺，3-氫硫基-5-戊內酯、4-氫硫基-5-戊內酯、2,3-二氫硫基-5-戊內酯、2,4-二氫硫基-5-戊內酯、2,5-二氫硫基-5-戊內酯、3,4-二氫硫基-5-戊內酯、3-氫硫基-5-硫代戊內酯、3-氫硫基-5-戊內醯胺、4-氫硫基-5-戊內醯胺、2,3-二氫硫基-5-戊內醯胺、2,4-二氫硫基-5-戊內醯胺、2,5-二氫硫基-5-戊內醯胺，2-氫硫基-5-戊內酯、2-氫硫基-2-甲基-5-戊內酯、2-氫硫基-3-甲基-5-戊內酯、2-氫硫基-4-甲基-5-戊內酯、2-氫硫基-5-甲基-5-戊內酯、2-氫硫基-2-乙基-5-戊內酯、2-氫硫基-3-乙基-5-戊內酯、2-氫硫基-4-乙基-5-戊內酯、2-氫硫基-5-乙基-5-戊內酯、2-氫硫基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-2-甲基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-3-甲基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-4-甲基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-5-甲基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-2-乙基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-3-乙基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-4-乙基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-5-乙基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基-2-甲基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基-3-甲基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基- 4-甲基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基-5-甲基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基-2-乙基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基-3-乙基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基-4-乙基-5-硫代戊內酯、2-氫硫基-5-乙基-5-硫代戊內酯，3-氫硫基-6-己內酯、4-氫硫基-6-己內酯、5-氫硫基-6-己內酯、2,3-二氫硫基-6-己內酯、2,4-二氫硫基-6-己內酯、2,5-二氫硫基-6-己內酯、3-氫硫基-6-己內醯胺、4-氫硫基-6-己內醯胺、5-氫硫基-6-己內醯胺、2,3-二氫硫基-6-己內醯胺、2,4-二氫硫基-6-己內醯胺、2,5-二氫硫基-6-己內醯胺，2-氫硫基-6-己內酯、2-氫硫基-2-甲基-6-己內酯、2-氫硫基-3-甲基-6-己內酯、2-氫硫基-4-甲基-6-己內酯、2-氫硫基-5-甲基-6-己內酯、2-氫硫基-6-甲基-6-己內酯、2-氫硫基-6-己內醯胺、2-氫硫基-2-甲基-6-己內醯胺、2-氫硫基-3-甲基-6-己內醯胺、2-氫硫基-4-甲基-6-己內醯胺、2-氫硫基-5-甲基-6-己內醯胺、2-氫硫基-6-甲基-6-己內醯胺、2-氫硫基-6-硫代己內酯、2-氫硫基-2-甲基-6-硫代己內酯、2-氫硫基-3-甲基-6-硫代己內酯、2-氫硫基-4-甲基-6-硫代己內酯、2-氫硫基-5-甲基-6-硫代己內酯、2-氫硫基-6-甲基-6-硫代己內酯，2-氫硫基-7-庚內酯、2-氫硫基-7-硫代庚內酯、2-氫硫基-7-庚內醯胺，2-氫硫基-8-辛內酯、2-氫硫基-8-硫代辛內酯、2-氫硫基-8-辛內醯胺， 2-氫硫基-9-壬內酯、2-氫硫基-9-硫代壬內酯、2-氫硫基-9-壬內醯胺，以及上述內醯胺類之N-烷基衍生物(例如N-甲基衍生物或N-乙基衍生物等)，N-烷氧基衍生物(例如N-甲氧基衍生物或N-乙氧基衍生物等)，N-烷基烷氧基衍生物(例如N-(2-甲氧基)乙基衍生物或N-(2-乙氧基)乙基衍生物)等。
其中，本發明之製造方法甚適用於下列氫硫基雜環化合物之工業上製造用途：3-氫硫基-4-丁內酯、2,3-二氫硫基-4-丁內酯、2,4-二氫硫基-4-丁內酯、3-氫硫基-4-丁內醯胺、2,3-二氫硫基-4-丁內醯胺、2,4-二氫硫基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-4-丁內醯胺(另名：2-氫硫基-4-丁交酯)、2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺，2,3-二氫硫基-5-戊內酯、2,4-二氫硫基-5-戊內酯、2,5-二氫硫基-5-戊內酯、3-氫硫基-5-戊內醯胺、4-氫硫基-5-戊內醯胺、2,3-二氫硫基-5-戊內醯胺、2,4-二氫硫基-5-戊內醯胺、2,5-二氫硫基-5-戊內醯胺、2-氫硫基-5-戊內酯、2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基- 2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、以及2-氫硫基-6-己內酯等。
其中，本發明之製造方法更適用於下述氫硫基雜環化合物之工業上製造用途：2-氫硫基-4-丁內酯(另名：2-氫硫基-4-丁交酯)、2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-5-戊內酯、2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、以及2-氫硫基-6-己內醯胺等。
<鹵化雜環化合物>
本發明之製造方法中，做為氫硫基雜環化合物之製造原料用鹵化雜環化合物如下述式(2)所示化合物： (式中，X及Y之意義和上述式(1)中相同。Z2示至少具有一個鹵素基之二價之有機殘基)。
上述式(2)所示鹵化雜環化合物和硫化金屬或氫硫化金屬反應而成為上述式(1)所示氫硫基雜環化合物。所以上述式(2)中之X及Y和目的之上述式(1)所示化合物中之X及Y分別相同。
又，上述式(2)中，Z2和上述式(1)中之Z1不相同之條件下，至少具有一個鹵素基(本發明中，例如示氟、氯、溴、碘、鈪之任意原子)之二價之有機殘基。Z2之鹵素基在上述鹵化雜環化合物和硫化金屬或氫硫化金屬之反應中被取代成為上述式(1)中所示氫硫基雜環化合物中之氫硫基，所以該鹵基之數目及位置相對應於上述式(1)中之Z1之氫硫基之數目及位置，Z2及Z1乃僅分別在具有鹵素基或氫硫基而有所不同。換言之，Z2之鹵素基以外之部分以及Z1之氫硫基以外之部分是相同架構的。
因此，上述式(2)所示化合物，袛要選擇目的之上述式(1)所示化合物之氫硫基為鹵素基之化合物就行。例如當目的之化合物為2-氫硫基-4-丁內酯時，式(2)所示化合物可選擇2-氯-4-丁內酯、2-溴-4-丁內酯、2-碘-4-丁內酯等之任意者就行。又，目的化合物為2,3-二氫硫基-5-戊內醯胺時。式(2)所示化合物可選擇2,3-二氯-5-戊內醯胺、2,3-二溴-5-戊內醯胺、2,3-二碘-5-戊內醯胺之任意者為原料。
又，上述鹵素基就反應性及容易取得而言，以溴基為較佳。
上述式(2)所示鹵化雜環化合物除由市販中取得之外，也可按照周知方法製造之。例如使用市販之內酯衍生物，硫代內酯衍生物及環狀酮衍生物，依照美國專利第4247468號公報，J.Med.Chem.1987,30,1995~1998,Tetrahedron Asymmetry 2003,14,2587~2594,Tetrahedron Letters 2005,46,3041~3044等文獻中所記載方法，而合成上述式(2)所示鹵化雜環化合物。
<硫化金屬或氫硫化金屬>
本發明之製造方法所目的之氫硫基雜環化合物(即，上述式(1)所示化合物)藉由相對應之鹵化雜環化合物(即，上述式(2)所示化合物)和硫化金屬或氫硫化金屬反應而製成。
該硫化金屬之例如硫化鹼金屬及硫化鹼土類金屬，其中，以硫化鈉、硫化鉀、硫化鎂、硫化鈣為較佳。就廉價及工業上容易取得之觀點而言，以硫化鈉、硫化鉀為更佳。
又，氫硫化金屬之例如氫硫化鹼金屬，其中，就價廉且工業上容易取得之觀點而言，以氫硫化鈉、氫硫化鉀為較佳。
<溶劑>
上述式(2)所示化合物和硫化金屬或氫硫化金屬間之 反應所使用溶劑，例如水；甲醇、乙醇、異丙醇等一元醇類；丙二醇等多元醇類；丙酮、甲．乙基酮等酮類；1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、二乙醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；N-甲基吡咯烷酮等，上述可單獨使用或2種以上併用。其中，就反應效率及對源於溶劑副產物之分離操作而考慮時，以選擇自水、甲醇、丙酮、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、MTBE、THF、二乙醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮所構成群中之一種或二種以上併用為較佳。
溶劑之使用量，由於愈少愈容易產生副反應，同時，上述式(1)所示氫硫基雜環化合物之收率有降低之虞。相反地，溶劑之使用量多時，雖能抑制副反應，上述式(1)所示氫硫基雜環化合物之收率會提升，然而，反應液濃度被稀釋，生產力有降低之虞。所示，溶劑之使用量要兼顧反應收率及生產力而決定為宜。具體而言，例如對於上述式(2)所示鹵化雜環化合物100重量份計，使用100~2000質量份之溶劑為宜。
又，上述溶劑，當使用由2種以上之溶劑而成混合溶劑時，以水和上述有機溶劑混合而成之混合溶劑為佳。該情況下，考慮提升目的物之收率而言，和水混合用之有機溶劑，上述中以甲醇，N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF、N,N-二甲基甲醯胺所構成群中選擇1種或2種以上為較佳，尤以1,2-二甲氧基乙烷 為更佳。
水和有機溶劑之混合比率，以水和有機溶劑之重量比率計1：0.1~10為佳，其中，以1：0.1~7.0為較佳，以1：0.1~5.0為更佳。
<反應時之pH>
上述式(2)所示鹵化離環化合物和硫化金屬或氫硫化金屬間之反應，宜在溶劑之存在下，使該鹵化雜環化合物和硫化金屬或氫硫化金屬接觸，其中以溶解或分散該硫化金屬或氫硫化金屬於上述溶劑中，所得溶液或漿液再和該鹵化雜環化合物接觸而進行為佳。
調整pH前之硫化金屬或氫硫化金屬之溶液或漿液為pH14左右，但是和鹵化雜環化合物反應時，反應液之pH須保持在7.0~11.0，在該pH條件下反應為要。該反應液之pH以pH7.0~10.0為佳，其中，以pH7.0~9.5為較佳。當pH值未滿7.0時，原料之轉化率無法提升而有收率下降之傾向，相反地，超過11.0時，所產生目的物令因為副反應而分解，收率也有降低之傾向。
反應液之pH值可藉市販之pH測定儀而測定。測定pH之溫度以該時之反應液之溫度就行，不必要為測定pH而改變反應液之溫度。即，本發明中，反應液之pH值係該反應中，該溫度下所測定之值。
反應液之pH可按照下述方法調整：(i)首先，預估含有硫化金屬或氫硫化金屬之溶液或漿 液中，加入上述鹵化雜環化合物反應時之反應液之pH變化，添加酸而調整該溶液或漿液之pH，在反應前進行調整，(ii)在反應中添加酸或鹼於反應液而調整，或(iii)調配上述(i)及(ii)項之操作而調整。
使用預先調整pH之硫化金屬或氫硫化金屬之溶液或漿液時，要考慮上述鹵化雜環化合物添加中及添加後之反應液之pH能在上述所定pH範圍內，調整硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液之pH為宜。
即，預估反應中反應液之pH會降低而調整pH為佳，具體而言，調整硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液之pH在7.5~11.0範圍為宜，其中，以調整在8.0~10.0為較佳。
據上述方法調整，可保持反應中反應液之pH在7.0~11.0範圍，並能以高收率製成上述式(1)所示氫硫基雜環化合物。
調整pH所添加酸，例如無機酸及有機酸。其中，就不會產生有機副產物之觀點而言，以使用無機酸(礦酸)為佳，就工業上容易取得而言，可任意使用鹽酸、硫酸、硝酸為佳。此時，可單獨使用一種之鹽酸、硫酸、硝酸，亦可將二種以上併用。
反應前調整pH時，保持硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液之溫度在40℃以下而實施為宜，其中，以25℃以下為較佳，尤以15℃以下為更佳。該溫度之下限值隨使 用溶劑種類而異，並無特別限制，一般在-20℃以上。該情形下，pH之測定在該溫度下進行就行。
又，反應中，調整反應液在pH7.0~11.0時，藉插入pH測定儀於反應液中，隨pH之變動供應酸或鹼而保持在上述pH範圍就行。
酸類可使用無機酸或有機酸。其中，就不會產生有機副產物之觀點，以使用無機酸(礦酸)為宜，可使用工業上容易取得之鹽酸、硫酸、硝酸之任意種類。使用時，可單獨使用或二種以上併用。
又，使用鹼進行pH調整時，以工業上泛用無機鹼為佳，其中，以氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫硫化鈉、硫化鈉、硫化鉀、硫化鈣等之水溶液為較佳。
又，調整pH之際，由中和而會產生硫化氫氣體，宜防止硫化氫氣體之系外洩漏，抑制調整pH所必要酸之使用總量，就提升主反應收率之觀點，以使用閉鎖系反應器為較佳。
<反應操作>
添加上述式(2)所示氫硫基雜環化合物於硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液中之方法而言，當該鹵化雜環化合物係2-鹵化-4-丁內酯、2-鹵化-4-硫代內酯、2-鹵化-4-乙基-4-丁內酯、2-鹵化-4-甲基-4-丁內酯等常溫下為液狀化合物時，稀釋於溶液後添加或直接添加皆行。惟為抑制局部性濃度梯度所造成副反應，以溶劑稀釋後添加之方法較 佳。同樣地，對於常溫下，呈固狀之鹵化雜環化合物，也以溶劑稀釋後添加之方法為較佳。該稀釋所用溶劑，以上述反應中所使用溶劑中，選擇任意一種以上之有機溶劑為佳。使用該有機溶劑溶解鹵化雜環化合物，以溶液狀態下添加在硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液中就行。
硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液中，添加上述式(2)所示鹵化雜環化合物之際，其溫度大大地影響目的物之氫硫基雜環化合物之收率，所以事前冷卻硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液為宜，同樣地，反應中也冷卻反應液下，添加上述式(2)所示鹵化雜環化合物為佳。該時設定溫度通常在40℃以下，其中，以25℃以下為較佳，以15℃以下為更佳，最佳在5℃以下。所設定溫度之下限並無特別限制，但是考慮目的物之生產力宜在-20℃以上。
又，包括上述添加操作在內，上述式(2)所示鹵化雜環化合物和硫化金屬或氫硫化金屬之間之反應結束為止之整體操作期間，反應系保持在40℃以下為宜。另外，上述式(2)所示鹵化雜環化合物和硫化金屬或氫硫化金屬溶液或漿液反應時之壓力以0.09~0.50MPa為宜，其中，以0.10~0.30MPa為較佳。當壓力未滿0.09MPa時，目的物之選擇率有下降之傾向。又，相反地，壓力超過0.50MPa時，必需特殊之反應器，不適合工業上之製造。
又，提供上述反應用之上述式(2)所示鹵化雜環化合物和硫化金屬或氫硫化金屬間之當量比率(即，鹵化雜環化合物：硫化金屬或氫硫化金屬)，以1：0.8~5.0為佳，其中 ，以1：1.0~5.0為較佳。當該當量比率未滿上述下限值時，目的物之上述式(1)所示氫硫基雜環化合物之收率有下降之虞。又，相反地，超過該上限值之5.0時，反應收率雖然高，增加過多之硫化金屬或氫硫化金屬之處理步驟所需成本，同時，調整反應液之pH也需用大量之酸，反應液濃度下降而生產力劣化，工業上之價值反而有降低傾向。
反應後之反應液中，包含有上述式(1)所示氫硫基雜環化合物及其硫羥酸鹽陰離子化合物時。反應後之反應液呈中性~鹼性容易進行目的物之氫硫基雜環化合物之氧化反應。另外，上述式(1)所示氫硫基雜環化合物中，特別是具有內酯架構之化合物容易起水解反應。
因此，為抑制上述氧化反應所造成收率之下降，快速添加酸在反應後之反應液中調整pH至較酸性狀下，進行此後之回收及精製操作為佳。此時之較佳pH範圍為2.0~6.0。
為調整反應後之反應液之pH所添加之酸，包括泛用之無機酸及有機酸。其中，由不會發生有機副產物之觀點而言，以無機酸(礦酸)為佳，從工業上容易取得之鹽酸、硫酸、硝酸中選擇1種或2種以上併用為較佳。
又，調整pH時，為抑制局部較低pH處發生水解反應，保持溶液溫度在25℃以下添加酸為宜。其中，以15℃以下為較佳，以5℃以下為更佳。超過25℃時，容易進行水解反應。溫度之下限制雖無特別限制，反應液不凍結 下調整pH為宜。
其次，就回收及精製目的之氫硫基雜環化合物之操作說明如下。
調整上述反應後之反應液之pH後，於該pH調整後之反應液中添加和反應液不互溶之有機溶劑，萃取包括上述式(1)所示氫硫基雜環化合物在內之有機相。
萃取所使用有機溶劑，例如二乙醚、MTBE、異丙醚、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、己醇、辛醇等，由上述中選擇1種或2種以上併用。就安全性及工業上方便處理之觀點而言，以選擇自MTBE、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯所構成群中之一種或二種以上併用為佳。
又，反應中之溶劑種類及溶劑之使用量，隨硫化金屬或氫硫化金屬之使用量等，在反應後之反應液中可能有無機鹽析出之情形。該時，在上述萃取操作之前，藉離心或吸引過濾等去除為宜。離心機內或吸引過濾時之濾器上之餅狀物，使用萃取用有機溶劑洗滌為宜。
繼之，蒸餾去除有機相中之有機溶劑，蒸餾時餾出液之液溫宜在100℃以下，其中，以70℃以下為較佳。又，考慮萃取所使用有機溶劑之沸點，在減壓條件下蒸餾去除溶劑亦行。
蒸餾去除萃取所用有機溶劑後之溶液中，含有上述式(1)所示氫硫基雜環化合物，可直接使用管柱層析法分離精製。當上述式(1)所示氫硫基雜環化合物為液狀時，可 藉蒸餾而精製。進行蒸餾精製時，為防止目的物之氫硫基雜環化合物之熱分解，宜在減壓條件下進行。調整減壓之壓力保持蒸餾液之液溫在200℃以下為宜，尤以能保持在150℃以下調整減壓壓力為較佳。又，可以結晶化之化合物，可藉再結晶而精製之。
實施例
本發明藉實施例更加具體說明如下，惟本發明不侷限於實施例範圍。
又，實施例中，倘若無特別說明，「%」乃以質量為準。
下列實施例中之高速液體色層分析法(以下，稱為HPLC)分析條件如下：分離管：昭和電工公司製品，Shodex NN-814(20cm長，內徑0.5cm)。
分離管溫度：40℃， 洗提液：0.1%磷酸，8mM磷酸二氫鉀， 流量：1.5ml/min， 檢測器：RI、UV(檢測波長210nm)
又，實施例中，pH值使用下述pH測定儀測定。
pH測定儀：東京硝子器械公司製品，數位pH調控型FD-02型， pH電極：東京硝子器械公司製品，pH調控用電極，CE-108C型。
實施例1 2-氫硫基-4-丁內酯之製造
在室溫下，溶解70%氫硫化鈉(49g，0.6mol，純正化學公司製品)於1,2-二甲氧基乙烷(34g，純正化學公司製品，特級品)和精製水(蒸餾後經離子交換過濾，34g)之混合溶液中。該溶液在冰冷，常壓條件下(10℃以下，約0.10MPa)攪拌中加入鹽酸(18g，純正化學公司製品，特級品，35~37%)，調整為pH8.9。冷卻下保持液溫在10℃以下，以20分鐘時間滴加2-溴-4-丁內酯(34g，0.2mol，東京化成公司製品)。滴加後攪拌反應液2分鐘。又，開始滴加2-溴-4-丁內酯到滴完後攪拌為止之反應液之pH值在7.5~8.9範圍內。
然後，冷卻保持液溫在10℃以下，使用約5分鐘加入鹽酸(24g)，調整溶液在pH4.0。吸引過濾溶液中所析出無機鹽並去除後，加入乙酸乙酯(20g，純正化學公司製品，特級品)於濾液中，萃取有機相。所得水相用乙酸乙酯(34g)再萃取。合併該萃取有機相，減壓下濃縮，蒸餾精製而得2-氫硫基-4-丁內酯(19g，沸點：94℃/0.3kPa，收率為78%)。
實施例2 2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯之製造
替代2-溴-4-丁內酯，改用2-溴-4-甲基-4-丁內酯(36g ，0.2mol，Aldrich公司製品)以外，皆按照實施例1所示方法製得2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯(20g，沸點：73℃/0.4kPa，收率為77%)。又，開始滴加2-溴-4-甲基-4-丁內酯到滴完後攪拌為止，反應液之pH值在7.4~8.9範圍內。
實施例3 2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯之製造 (1)2-溴-4-乙基-4-丁內酯之製造
在室溫下，加入90%三溴化磷(2g，0.07mol，和光純藥工業公司製品)於4-乙基-4-丁內酯(46g，0.4mol，Aldrich公司製品)，並攪拌10分鐘。反應液加熱至100℃，用1小時藉滴加漏斗滴加溴(64g，0.4mol，純正化學公司製品)。滴完後，在100℃下攪拌反應液1小時。
反應後之反應液冷卻至室溫後，慢慢加入水(100g)並攪拌10分鐘。再加入乙酸乙酯(200g)萃取，分離有機相後所得水相，再用乙酸乙酯(90g)再萃取之。
合併有機相，用無水硫酸鈉(純正化學公司製品)乾燥後，過濾去除硫酸鈉，減壓下濃縮蒸餾有機相，而得2-溴-4-乙基-4-丁內酯(50g，沸點：104℃/0.4kPa，收率為65%)。
(2)2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯之製造
替代2-溴-4-丁內酯，改用上述2-溴-4-乙基-4-丁內酯 (39g，0.2mol)，依照實施例1所示方法反應，反應後反應液依照實施例1方法，調整pH值，吸收過濾、萃取之後蒸餾精製，而得2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯(22g，沸點：91℃/0.4kPa，收率為75%)。又，開始滴加2-溴-4-乙基-4-丁內酯到滴完後攪拌為止，反應液之pH值在7.6~8.9範圍內。
實施例4 2-氫硫基-4-硫代丁內酯之製造 (1)2-溴-4-硫代丁內酯之製造
溶解4-硫代丁內酯(100g，0.98mol，Aldrich公司製品)於乙酸乙酯(90g，純正化學公司製品)，加溫至63℃。使用15分鐘藉滴加漏斗加入溴(180g，1.1mol，純正化學公司製品)，滴完後反應液在63℃下攪拌24小時。
反應後之反應液冷卻至室溫後，慢慢加入水(500g)並攪拌10分鐘。再加入乙酸乙酯(1000g)萃取。
分離有機相所得水相再以乙酸乙酯(900g)萃取之。合併萃取之有機相以無水硫酸鈉(純正化學公司製品)乾燥後，過濾去除硫酸鈉，減壓下濃縮蒸餾有機相，而得2-溴-4-硫代丁內酯(66g，沸點：62℃/0.2kPa，收率為37%)。
(2)2-氫硫基-4-硫代丁內酯之製造
使用上述2-溴-4-硫代丁內酯(36.2g，0.2mol)，按照實施例1方法反應，反應後之反應液也按照實施例1調整 pH值，吸引過濾，萃取之後精製蒸餾，而得2-氫硫基-4-硫代丁內酯(21.4g，沸點：62℃/0.2kPa，收率為80%)。又，開始滴加2-溴-4-硫代丁內酯至滴加完後攪拌為止間之反應液之pH值在7.5~8.9範圍內。
實施例5 2-氫硫基-6-己內醯胺之製造 (1)2-溴-6-己內醯胺之製造
含有溴(240g，1.5mol，純正化學公司製品)之苯(50g，純正化學公司製品)溶液冰冷下冷卻至10℃。冷卻液保持10℃以下，加入90%三溴化磷(450g，1.6mol)，和光純藥公司製品)，並攪拌60分鐘。反應液保持10℃以下，使用30分鐘藉滴加漏斗滴加含有市販之6-己內醯胺(85g，0.75mol，東京化成公司製品，製品名為ε-己內醯胺)之苯(220g)溶液。
滴加完後，反應液加溫至45℃，攪拌5.5小時。反應後之反應液傾注入冰(1000g)，分離回收苯液相，減壓濃縮而得2-溴-6-己內醯胺之粗結晶(53.5g)。
(2)2-氫硫基-6-己內醯胺之製造
使用上述2-溴-6-己內醯胺之粗結晶(39g)，按照實施例1反應，反應液也按照實施例1調整pH值，吸引過濾，萃取後，減壓下濃縮反應液至約半量。加入乙酸乙酯(330g，純正化學公司製品，特級品)於濃縮液而萃取。所 得水相用乙酸乙酯(330g)再萃取。合併萃取之有機相，減壓下濃縮而得2-氫硫基-6-己內醯胺之粗結晶。該粗結晶以己烷：乙酸乙酯(容量比為2：1)為移動相之矽膠管柱層析法而得2-氫硫基-6-己內醯胺之結晶(26.1g，0.18mol，由6-己內醯胺之收率為24%)。又，開始滴加2-溴-6-己內醯胺至滴完後攪拌之間之反應液，其pH值在7.6~8.9範圍內。
實施例6 N-甲基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成 (1)2,4-二溴化丁醯溴之製造
按照A.Kamal等人之方法(參照Tetrahedron Asymmetry 2003,14,2587~2594)，由4-丁內酯合成2,4-二溴化丁醯溴。
加入三溴化磷(12.5g，0.046mol，東京化成公司製品)於4-丁內酯(100g，1.15mol，東京化成公司製品)。
上述溶液保持在約10℃以下，並於攪拌中以約2小時時間滴加溴(200g，1.25mol，和光純藥公司製品)。滴加後升溫至70℃，再使用約30分鐘滴加溴(200g，1.25mol，和光純藥公司製品)，滴完後，反應液升溫至80℃，並在80℃下攪拌3小時。
插入玻璃管於反應結束之反應液之下部，由玻璃管導入氮氣，而去除跟未反應之溴反應而產生之溴化氫。減壓下蒸餾反應液，而得2,4-二溴化丁醯溴(190g，0.61mol， 沸點：87~88℃/0.7kPa，收率為53%)。
(2)N-甲基-2-溴4-丁內醯胺之合成
按照A.Kamal等人之方法(參照Tetrahedron Asymmetry 2003,14,2587~2594)，藉下述方法由2,4-二溴化丁醯溴合成N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺。
冷卻到10℃以下之含有40%甲胺水溶液(31.6g，0.4mol，純正化學公司製品)和水(13.2g)之混合溶液，保持在10℃以下，使用15分鐘滴加2,4-二溴化丁醯溴(148g，0.48mol)。滴加完後，升溫至30℃，並攪拌30分鐘。加入氯仿(200g)於反應液中萃取有機相。加入硫酸鎂於分離之有機相加以乾燥。
過濾硫酸鎂，所得有機相濃縮而得粗結晶，以二乙醚和己烷(1：1)溶液洗淨，而得N-甲基-2,4-二溴丁酸醯胺(85.6g，0.33mol，熔點：54℃，收率為69%)。所得結晶溶解於THF(720g，純正化學公司製品，特級品)。
上述溶液以冰冷下保持在10℃以下，使用約15分鐘分批以少量加入60%氫化鈉(礦油中，26.4g，0.66mol，純正化學公司製品)。添加後升溫至室溫，攪拌2小時。反應後之反應液濃縮至約1/3重量之後，殘渣放入冰水(400g)中，以氯仿(400g)萃取。濃縮所得氯仿相，所得殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺(45.6g，0.25mol，收率為77%)。
(3)N-甲基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成
室溫下，溶解70%氫硫化鈉(19.1g，0.24mol，純正化學公司製品)於1,2-二甲氧基乙烷(13.1g，純正化學公司製品，特級品)和精製水(蒸餾後經離子交換過濾，13.1g)之混合溶液中。冰冷，當壓下(10℃以下，約0.10MPa)，攪拌中加入鹽酸(8.8g，純正化學公司製品，特級35~37%)於上述溶液，而調整為pH8.9，冰冷下冷卻液溫至10℃以下。並保持10℃以下，使用約30分鐘滴加N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺(35.6g，0.2mol)和DMF(156g)之混合溶液。滴加完後，反應液再攪拌5分鐘。又，開始滴加N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺至滴完後攪拌為止，反應液之pH在7.6~8.9範圍內。
然後，冷卻液溫度成為10℃以下，以約2分鐘加入鹽酸(8.8g)，調整溶液為pH6.0。吸引過濾所析出無機鹽去除後，加入乙酸乙酯(310g，純正化學公司製品，特級品)於濾液並萃取有機相，所得水相再用乙酸乙酯(550g)萃取。合併有機相，減壓下濃縮之。所得殘渣以矽膠管柱層析法精製而得N-甲基-2-氫硫基-4-丁內醯胺(20.6g，0.157mol，收率為78%)。
實施例7 2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成 (1)2-溴-4-丁內醯胺之合成
使用實施例6所記載方法而得2,4-二溴化丁醯溴，替 代40%甲胺水溶液，改用氨水之外，皆按照實施例6製得2,4-二溴丁酸醯胺(73.5g，0.30mol，熔點：79℃，收率為63%)。溶解所得結晶於THF(650g，純正化學公司製品，特級品)。該溶液冰冷至10℃以下，使用約15分鐘分批以少量加入60%氫化鈉(礦油中，24g，0.60mol，純正化學公司製品)。添加後升溫至室溫，並攪拌2小時。反應後之反應液蒸散濃縮至約1/3重量之後，殘渣放入冰水(360g)中，用氯仿(360g)萃取。所得氯仿相經蒸散濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，而得2-溴-4-丁內醯胺(37.9g，0.23mol，收率為27%)。
(2)2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成
替代N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺，而改用2-溴-4-丁內醯胺(32.8g，0.2mol)以外，皆按照實施例6合成得2-氫硫基-4-丁內醯胺(18.1g，0.15mol，收率為77%)。又，開始滴加2-溴-4-丁內醯胺至滴加完後攪拌為止之反應液之pH值在7.6~8.9範圍。
實施例8 N-乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成 (1)N-乙基-2-溴-4-丁內醯胺之合成
使用實施例6所記載方法所得2,4-二溴化丁醯溴，替代40%甲胺水溶液，改用70%乙胺水溶液以外，皆按照實施例6製得N-乙基-2,4-二溴丁酸醯溴(91.7g，0.336mol， 收率為70%)。使用所得N-乙基-2,4-二溴丁酸醯胺(81.9g，0.30mol)，依照實施例7方法反應，而得N-乙基-2-溴-4-丁內醯胺(40.9g，0.21mol，收率為71%)。
(2)N-乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成
替代N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺，而改用N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺(38.4g，0.2mol)以外，皆按照實施例6方法合成得N-乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺(23.8g，0.16mol，收率為82%)。又，開始滴加N-乙基-2-溴-4-丁內醯胺至滴加完後攪拌為止，反應液之pH值為7.5~8.9範圍內。
實施例9 N-甲氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成 (1)N-甲氧基-2-溴-4-丁內醯胺之合成
依照生田等人之方法(參照Journal of Medicinal Chemistry,1987,30,1995-1998)，使用2,4-二溴化丁醯溴藉下述方法合成N-甲氧基-2-溴-4-丁內醯胺。
O-甲基羥胺鹽酸鹽(52g，0.62mol，純正化學公司製品)和精製水(蒸餾後以離子交換過濾，100g)以及氯仿(500ml，純正化學公司製品，特級品)在冰冷條件下攪拌，其中加入2,4-二溴丁醯溴(169g，0.55mol)及氯仿(100ml)之混合溶液後，反應溫度保持在10℃以下冷卻條件下滴加溶解有氫氧化鈉(50g)之水溶液(100ml)。
滴加完後，分離反應液之氯仿層，該層依序用0.5N 之鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨之後，用硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮該溶液，而得含有N-甲氧基-2,4-二溴丁酸醯胺之油狀物(130g)。不特別精製直接提供後續反應之用途。
溶解所得含有N-甲氧基-2,4-二溴丁酸醯胺之油狀物(130g)於苯(500ml)之後，冷卻下在15℃~20℃條件下，慢慢加入氫化鈉(12g)。添加完後之反應液中放入冰塊，而分解過多之氫化鈉，用飽和食鹽水洗淨該溶液後，以硫酸鎂乾燥之。減壓下濃縮溶液，繼之，使用矽膠-丙酮/苯系管柱層析法精製，而得N-甲氧基-2-溴-4-丁內醯胺(39g，0.2mol，由2,4-二溴丁醯溴起算之收率為36%)。
(2)N-甲氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成
替代N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺，而改用N-甲氧基-2-溴-4-丁內醯胺(39g，0.2mol)之外，皆按照實施例6方法合成N-甲氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺(23.8g，0.16mol，收率為81%)。又，從開始滴加N-甲氧基-2-溴-4-丁內醯胺至滴加完後攪拌為止，反應液之pH為7.5~8.9範圍內。
實施例10 N-乙氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成 (1)N-乙氧基-2-溴-4-丁內醯胺之合成
使用按照實施例6所記載方法所得2,4-二溴化丁醯溴(169g，0.55mol)，替代O-甲基羥胺鹽酸鹽，而改用O-乙 基羥胺鹽酸鹽(61g，0.62mol，和光純藥工業公司製品)之外，皆按照實施例9方法，合成含N-乙氧基-2,4-二溴丁酸醯胺之油狀物(137g)。不經特別精製提供後續反應之用。
溶解所得含有N-乙氧基-2,4-二溴丁酸醯胺之油狀物(137g)於苯(500ml)之後，冷卻至15~20℃下，慢慢添加氫化鈉(12g)。加入冰塊於添加完後之反應液中，分解過多之氫化鈉，用飽和食鹽水洗淨該溶液後，以硫酸鎂乾燥之。減壓下濃縮該溶液，繼用矽膠-丙酮/苯系管柱層析法精製，而得N-乙氧基-2-溴-4-丁內醯胺(42g，0.20mol，由2,4-二溴丁醯溴起算之收率為37%)。
(2)N-乙氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺之合成
替代N-甲基-2-溴-4-丁內醯胺，而改用N-乙氧基-2-溴-4-丁內醯胺(42g，0.2mol)之外，皆按照實施例6方法合成得N-乙氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺(24.8g，0.15mol，收率為77%)。又，從開始滴加N-乙氧基-2-溴-4-丁內醯胺至滴加完後攪拌為止，反應液之pH在7.6~8.9範圍內。
實施例11~15
事先調整之氫化鈉溶液之pH值，依照表1所示加以變化而行反應之外，皆按照實施例1所記載方法，合成得2-氫硫基-4-丁內酯。其結果示於表1中。又，表1中之 轉換率，SH選擇率，MS選擇率，DS選擇率皆由HPLC之測定結果計算而得。
比較例1~2
事先調整之氫硫化鈉溶液之pH值變化成為pH6.5及pH13.0而行反應之外，皆按照實施例1所記載方法合成2-氫硫基-4-丁內酯。其結果示於表1之比較例1~2。又，表1中之轉換率，SH選擇率，MS選擇率，DS選擇率皆由HPLC之測定結果計算而得。
比較例3
不用鹽酸調整pH，依照實施例1所記載方法準備氫硫化鈉溶液時，該溶液之pH為14.0。使用本溶液，按照實施例1所記載方法合成2-氫硫基-4-丁內酯。其結果示於表1之比較例3。又，表1中之轉換率，SH選擇率，MS選擇率，DS選擇率皆由HPLC之測定結果計算而得。
表中之符號SH：2-氫硫基-4-丁內酯
MS：下式(A)所示單硫醚化合物(n=1)
DS：下式(A)所示二硫醚化合物(n=2)
實施例16-21
反應前之氫硫化鈉溶液調整為pH8.5，所使用硫化金屬或氫硫化金屬和2-溴-4-丁內酯間之當量比率，依照表2所示加以變化之外，皆依照實施例1所記載方法反應，而合成2-氫硫基-4-丁內酯，其結果示於表2。又，表2中之轉換轉，SH選擇率，MS選擇率，DS選擇率皆由HPLC之測定結果計算而得。從開始滴加2-溴-4-丁內酯至滴加完後攪拌為止之反應液之pH，所有實施例皆在 pH7.0~11.0範圍內。
表中之符號SH：2-氫硫基-4-丁內酯
MS：下式(A)所示單硫醚化合物(n=1)
DS：下式(A)所示雙硫醚化合物(n=2)
實施例22~32
以篩選溶劑種類為目的，進行實施例22~32。這些實施例中，為確知溶劑間之功能之差異，氫硫化鈉及2-溴-4-丁內酯之當量比率固定為1：1，反應直前之氫硫化鈉溶液定為pH11.0。其具體操作方法如下：室溫下，添加70%氫硫化鈉(18g，0.22mol，純正化學公司製品)並溶解於表3中所記載之各種有機溶劑(68g，純正化學公司製品，特級品)，或精製水(蒸餾後經離子交換過濾之水，68g)，或各種有機溶劑(34g，純正化學公司製品，特級品)和精製水(蒸餾後經離子交換過濾之水，34g)之混合溶劑中。
所得溶液在冰冷，常壓條件下(10℃以下，約 0.10MPa)，攪拌中添加鹽酸，調整反應直前該溶液成為pH11.0之後，冰冷下溶液溫度冷卻至10℃以下。
繼之，保持液溫在10℃以下，冷卻下使用約20分鐘滴加2-溴-4-丁內酯(34g，0.2mol，東京化成公司製品)。從開始滴加2-溴-4-丁內酯至滴加完後攪拌為止，反應液皆維持在pH7.0~11.0範圍內。
改變所使用溶劑種類之結果示於表3。又，表3中之SH選擇率，MS選擇率皆由HPLC之測定結果計算而得。
表中之符號SH：2-氫硫基-4-丁內酯
MS：下式(A)所示單硫醚化合物(n=1)
實施例33-36
按照表4所示變化反應中反應液之溫度以外，皆按照實施例1所記載方法進行反應，合成2-氫硫基-4-丁內酯。其結果示於表4中。表4中之SH反應收率係調整為pH4.0下採取溶液試料，由HPLC之測定結果計算而得。
表中符號：SH：2-氫硫基-4-丁內酯
實施例37~41
實施例1所記載之2-氫硫基-4-丁內酯之合成方法中，反應後反應液之pH調整時之pH值，按照表5所示改變，放置於25℃或50℃下3小時，評估SH(2-氫硫基-4-丁內酯)之保存安定性，又，SH保持安定性係藉HPLC測定反應後反應液之pH調整直後之SH濃度以及放置後之SH濃度，以pH調整直後之SH濃度為100%時之相對值(%)表示之。其結果示於表5。
由表5可知反應後調整在pH2.0~6.0之溶液中，SH 之分解反應獲得抑制。
實施例42 2-氫硫基-4-丁內酯之製造(使用硫化鈉)
室溫下，溶解硫化鈉．9水合物(144g，0.6mol，純正化學公司製品)於1,2-二甲氧基乙烷(34g，純正化學公司製品，特級品)及精製水(蒸餾後經離子交換過濾之水，34g)之混合溶劑。該溶液在冰冷，常壓條件下(10℃以下，約0.10MPa)，攪拌中加入鹽酸(79g，純正化學公司製品，特級35~37%)，調整為pH8.9。
冷卻下保持溶液溫度在10℃以下，使用約20分鐘滴加2-溴-4-丁內酯(34g，0.2mol，東京化成公司製品)。滴加完後攪拌反應液2分鐘。又，從開始滴加2-溴-4-丁內酯至滴加完後攪拌為止，反應液之pH為7.5~8.9範圍內。
然後，溶液溫度冷卻在10℃以下，使用約5分鐘加入鹽酸(24g)，調整溶液為pH4.0。以吸引過濾溶液中所析出無機鹽並除去後，加入乙酸乙酯(20g，純正化學公司製品，特級品)於濾液萃取有機相。所得水相再用乙酸乙酯34g)萃取。合併有機相，減壓下濃縮，蒸餾精製而得2-氫硫基-4-丁內酯(17g，沸點：94℃/0.3kPa，收率為72%)。
實施例43 2-氫硫基-4-丁內醯胺之製造(使用硫化鈣)
室溫下，溶解硫化鈣(43.3g，0.6mol，Aldrich公司製品)於1,2-二甲氧基乙烷(34g，純正化學公司製品，特級品)及精製水(蒸餾後經離子交換過濾之水，34g)之混合溶劑中。該溶液在冰冷，常壓條件下(10℃以下，約0.1MPa)，攪拌中加入鹽酸(78g，純正化學公司製品，特級品35~37%)，調整為pH8.9。冷卻下維持溶液溫度在10℃以下，使用約20分鐘滴加2-溴-4-丁內酯(34g，0.2mol，東京化成公司製品)。滴加完後，反應液攪拌2分鐘。又，從開始滴加2-溴-4-丁內酯至滴加完後攪拌為止，反應液維持在pH7.5~8.9範圍內。
然後，冷卻下保持溶液溫度在10℃以下，使用約5分鐘加入鹽酸(24g)，調整溶液為pH4.0。吸引過濾去除溶液中析出之無機鹽之後，加入乙酸乙酯(20g，純正化學公司製品，特級品)於濾液萃取有機相。所得水相再用乙酸乙酯(34g)萃取。合併上述有機相，減壓下濃縮，蒸餾精製得2-氫硫基-4-丁內酯(15g，沸點：94℃/0.3kPa，收率為63%)。

Claims (16)

  1. 一種氫硫基雜環化合物之製造方法，其係在下式(1)所示之氫硫基雜環化合物之製造方法中， (式中，X表示-O-、-S-、-NH-、-NR1-之任意構造，R1表示碳數為1~6之烷基、烷氧基或烷氧基烷基，Y表示氧原子、硫原子或NR2，R2表示氫原子或碳數為1~6之烷基，Z1表示至少具有一個氫硫基之二價有機殘基)，其特徵為溶劑之存在下，pH7.0~11.0之條件下，由硫化金屬或氫硫化金屬與一般式(2)表所示化合物反應， (式中，X及Y之意義係與一般式(1)相同，Z2表示至少具有一個鹵素基之二價有機殘基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造 方法，其中，該式(1)中之Z1係具有一個氫硫基之二價有機殘基，且該氫硫基係直接結合在該氫硫基雜環化合物之2-位置之碳原子上，該式(2)中之Z2係具有一個鹵素基之二價有機殘基，且該鹵素基係直接結合在該式(2)所示之化合物之2-位置之碳原子上。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該式(1)所示之氫硫基雜環化合物係選擇自由下列所成群中之氫硫基雜環化合物者：2-氫硫基-4-丁內酯(另名：2-氫硫基-4-丁交酯)、2-氫硫基-4-甲基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-乙基-4-丁內酯、2-氫硫基-4-硫代丁內酯、2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙氧基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-4-丁內醯胺、2-氫硫基-5-戊內酯、2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-甲基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-氫硫基-5-戊內醯胺以及2-氫硫基-6-己內醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該硫化金屬係硫化鹼金屬，硫化鹼土類金屬，或此等之混合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中該硫化金屬係至少一種選自由硫化鈉、硫化鉀 、硫化鈣及硫化鎂所成群者。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該氫硫化金屬係氫硫化鈉或氫硫化鉀。
  7. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該溶劑係使用水與有機溶劑之重量比率在1：0.1~10之混合溶劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該有機溶劑係一種或二種以上選自由甲醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及N,N-二甲基甲醯胺所成群之溶劑。
  9. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，從該反應開始至結束之間，藉由添加無機酸或無機鹼於反應液中調整pH在該範圍內。
  10. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該反應在40℃以下進行。
  11. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，將該硫化金屬或氫硫化金屬溶解或分散於溶劑中，所得溶液或漿液之溫度調整在-20~40℃下，並同時藉由添加該式(2)所示之化合物於該溶液或漿液而進行該反應。
  12. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，將該硫化金屬或氫硫化金屬溶解或分散於溶劑中，將所得溶液或漿液之pH調整在7.5~11.0後，藉 由添加上式(2)所示之化合物於該溶液或漿液而進行該反應。
  13. 如申請專利範圍第12項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，將該硫化金屬或氫硫化金屬之溶液或漿液，調整至40℃以下，並同時藉由添加無機酸於該溶液或漿液中以調整在該pH範圍內。
  14. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該反應所使用之式(2)所示之化合物及硫化金屬或氫硫化金屬之當量比率在1：0.8~5.0。
  15. 如申請專利範圍第1項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，該反應後之反應液調整在pH2.0~6.0。
  16. 如申請專利範圍第15項之氫硫基雜環化合物之製造方法，其中，藉由添加無機酸於該反應後之反應液中，調整該反應後之反應液在pH2.0~6.0。
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