CN102372643A - 盐酸沙格雷酯的制备方法 - Google Patents

盐酸沙格雷酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸沙格雷酯的制备方法，该方法包括中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷、1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇及成品的顺序制备。本发明用95％乙醇作溶剂，取代氢化钠，改为氢氧化钠或氢氧化钾等，成本降低，操作简单，成品质量稳定。

Description

盐酸沙格雷酯的制备方法
发明领域
本发明涉及盐酸沙格雷酯的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride，1)，化学名为2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐，是日本Mitsubishi Tanabe Pharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状。
《药物化学》J.Med.Chem.1990.33.1818-1823公开了盐酸沙格雷酯的合成，其中间体[2-[2-3-(二甲基胺基)-2-羟基丙氧基]苯基]乙基]苯盐酸盐采用30mlDMF中，加入NaH在冰浴下，滴加由2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与30mlDMF组成的溶液，环氧氯丙烷(23.4g，0.25mol)被加入溶液中，于室温下混合搅拌制备，该方法存在不易操作，质量稳定性不佳的问题。
本发明是针对上述合成方法进行的改进，新的方法易操作，安全可靠，盐酸沙格雷酯质量稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易操作，安全可靠，质量稳定盐酸沙格雷酯的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种盐酸沙格雷酯的制备方法，该方法包括中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷、1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇及成品的顺序制备：
其中[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成方法为：
0.03-0.1mol碱与乙醇的溶液中加入由0.03-0.1mol2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇组成的溶液，再加入环氧氯丙烷0.01-0.06mol，室温搅拌3-9小时，溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入水50-150ml，用二氯甲烷萃取，干燥得[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；
其中1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的合成方法为：将[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷0.02-0.07mol溶解于40-100ml四氢呋喃中，10℃以下滴加二甲胺水溶液0.02-0.08mol，加毕，于室温反应6-12小时，减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入10-60％HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐；
1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇和丁二酸酐以摩尔比为3-5∶3-5在四氢呋喃中回流1-5小时，减压浓缩，残留物中溶解于HCL-乙酯，析出沉淀，用乙酯-DMF(二甲基甲酰胺)重结晶，制得盐酸沙格雷酯。
上述中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成优选如下条件：
所述碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。优选于氢氧化钠、氢氧化钾。
所述碱与乙醇的溶液中乙醇优选NaOH与100ml 95％乙醇的溶液；
所述2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇组成的溶液优选30ml95％乙醇组成的溶液；
所述残留液优选加入72ml水；
中间体1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的合成优选如下条件：
其中优选[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷0.049mol溶解于65ml四氢呋喃中；
其中优选滴加33％二甲胺水溶液67ml；
残留物溶解于乙酸乙酯，再加入20％HCL。
成品合成优选如下条件：
1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比优选3.34∶4；
残留物中优选加入20％HCL-乙酯。
其中2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚可以采用现有技术的方法制备，如《药物化学》J.Med.Chem.1990.33.1818-1823。
本发明合成采用先成盐，精制纯化后，游离再投料。该合成方法易操作，安全可靠，该方法制备的盐酸沙格雷酯质量稳定。
已公开文献报道2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚和环氧乙烷反应成醚需用沸点较高的DMF(二甲基甲酰胺)作溶剂，在氢化钠存在下反应得到[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷。DMF(二甲基甲酰胺)沸点高，不易回收，氢化钠遇水燃烧爆炸，操作难度大，本发明用95％乙醇作溶剂，取代氢化钠，改为氢氧化钠或氢氧化钾等，成本降低，操作简单，取得非常好的效果。[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和二甲胺反应得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇为油状物，不易精制，质量无法保证，本发明将该油状物成盐酸盐，精制纯化，保证对下一步反应成品质量。成品八周含量测定质量稳定，HPLC检测盐酸沙格雷酯均在99.5％以上。
通过如下实验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。
实验例1成品质量稳定性实验
1、盐酸沙格雷酯液相分析条件：
色谱柱：C18不锈钢色谱柱250×4.6mmI.D.
检测波长：272nm
流动相：甲醇-0.01mol/L磷酸二氢铵(60∶40)
流速：1.0ml/min
样品浓度：0.5mg/ml流动相溶样
进样量：10μl
2、盐酸沙格雷酯0-60天含量测定结果
  样品号   0天   10天   60天
  1   99.65％   99.64％   99.61％
  2   99.72％   99.76％   99.75％
  3   99.54％   99.61％   99.62％
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：
在2.48gNaOH(0.0595mol)与100ml 95％乙醇的溶液中，加入由11.4g(0.05mol)2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与30ml 95％乙醇组成的溶液，环氧氯丙烷28g(0.03027mol)被加入溶液中，室温搅拌6hr；
溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入72ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，真空蒸馏为一油状物，为[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；
将上述油状物13.95g(0.049mol)溶解于65ml四氢呋喃中，10℃以下滴加33％二甲胺水溶液67ml(0.049mol)，加毕，于室温反应9hr。
减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入20％HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐12.2g(0.0334mol)(收率67.5％，熔点：120-122℃)
1HNMR(Methol-d4)δ：6.695～7.178ppm(m，8H，Ar-H)，4.304～4.363ppm(m，1H，OCH)，3.940～4.037ppm(m，2H，OCH2)，3.723ppm(s，3H，OCH3)，3.282～3.328ppm(m，2H，(Me)2NCH2)，2.936ppm(s，6H，(CH3)2N)，2.818～2.956ppm(m，4H，ArCH2CH2Ar)。
上述产品经氢氧化钠和水游离后，和丁二酸酐(4.03g，0.04mol)在60ml四氢呋喃中回流3hr。减压浓缩，残留物中加入20％HCL-乙酯，析出沉淀，用乙酸乙酯-二甲基甲酰胺重结晶，得2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐成品13.2g(收率85％)，熔点：150-152℃。1HNMR(Methol-d4)δ：6.717～7.181ppm(m，8H，Ar-H)，5.626～5.678ppm(m，1H，OCH)，4.124～4.192ppm(m，2H，OCH2)，3.734ppm(s，3H，OCH3)，3.552～3.692ppm(m，2H，(Me)2NCH2)，2.975ppm(s，6H，(CH3)2N)，2.752～2.946ppm(m，4H，ArCH2CH2Ar)，2.546～2.748ppm(m，4H，CDCH2CH2COOH)。
实施例2：
在3.4gKOH(0.0595mol)与100ml 95％乙醇的溶液中，加入由11.4g(0.05mol)2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与30ml 95％乙醇组成的溶液，环氧氯丙烷28g(0.03027mol)被加入溶液中，室温搅拌6hr；
溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入72ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，真空蒸馏为一油状物，为[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；
将上述油状物13.95g(0.049mol)溶解于65ml四氢呋喃中，10℃以下滴加33％二甲胺水溶液67ml(0.049mol)，加毕，于室温反应9hr。
减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入25％HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到11.5g盐(1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇)盐酸盐，(收率63.6％，熔点：120-122℃)。
上述产品经氢氧化钾和水游离后，和丁二酸酐(4.03g，0.04mol)在60ml四氢呋喃中回流3hr。减压浓缩，残留物中加入饱和的20％HCL-乙酯，析出沉淀，用乙酸乙酯-DMF(二甲基甲酰胺)重结晶，得成品12.1g(收率77.9％)，熔点：150-152℃。1HNMR(Methol-d4)δ：6.717～7.181ppm(m，8H，Ar-H)，5.626～5.678ppm(m，1H，OCH)，4.124～4.192ppm(m，2H，OCH2)，3.734ppm(s，3H，OCH3)，3.552～3.692ppm(m，2H，(Me)2NCH2)，2.975ppm(s，6H，(CH3)2N)，2.752～2.946ppm(m，4H，ArCH2CH2Ar)，2.546～2.748ppm(m，4H，CDCH2CH2COOH)。
实施例3：
在2.48gNaOH(0.0595mol)与100ml 90％乙醇的溶液中，加入由11.4g(0.05mol)2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与30ml 90％乙醇组成的溶液，环氧氯丙烷28g(0.03027mol)被加入溶液中，室温搅拌6hr；
溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入80ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，真空蒸馏为一油状物，为[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；
将上述油状物13.95g(0.049mol)溶解于70ml四氢呋喃中，10℃以下滴加35％二甲胺水溶液67ml(0.049mol)，加毕，于室温反应9.5hr。
减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入30％HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到12.2g盐(1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇)盐酸盐(熔点：120-122℃)
上述产品经氢氧化钠和水游离后，和丁二酸酐(4.03g，0.04mol)在60ml四氢呋喃中回流4hr。减压浓缩，残留物中加入饱和的25％HCL-乙酯，析出沉淀，用乙酯-DMF(二甲基甲酰胺)重结晶，得成品，熔点：150-152℃。1HNMR(Methol-d4)δ：6.717～7.181ppm(m，8H，Ar-H)，5.626～5.678ppm(m，1H，OCH)，4.124～4.192ppm(m，2H，OCH2)，3.734ppm(s，3H，OCH3)，3.552～3.692ppm(m，2H，(Me)2NCH2)，2.975ppm(s，6H，(CH3)2N)，2.752～2.946ppm(m，4H，ArCH2CH2Ar)，2.546～2.748ppm(m，4H，CDCH2CH2COOH)。
实施例4：
在NaOH(0.09mol)与120ml 80％乙醇的溶液中，加入由11.4g(0.05mol)2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与40ml 80％乙醇组成的溶液，环氧氯丙烷28g(0.03027mol)被加入溶液中，室温搅拌4hr；
溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入60ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，真空蒸馏为一油状物，为[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；
将上述油状物13.95g(0.049mol)溶解于70ml四氢呋喃中，10℃以下滴加35％二甲胺水溶液0.07mol)，加毕，于室温反应6.5hr。
减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入20％HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到(1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇)盐酸盐(熔点：120-122℃)
上述产品经氢氧化钠和水游离后，和丁二酸酐(4.03g，0.04mol)在80ml四氢呋喃中回流2hr。减压浓缩，残留物中加入20％HCL-乙酯，析出沉淀，用乙酯-DMF(二甲基甲酰胺)重结晶，得成品，熔点：150-152℃。1HNMR(Methol-d4)δ：6.717～7.181ppm(m，8H，Ar-H)，5.626～5.678ppm(m，1H，OCH)，4.124～4.192ppm(m，2H，OCH2)，3.734ppm(s，3H，OCH3)，3.552～3.692ppm(m，2H，(Me)2NCH2)，2.975ppm(s，6H，(CH3)2N)，2.752～2.946ppm(m，4H，ArCH2CH2Ar)，2.546～2.748ppm(m，4H，CDCH2CH2COOH)。

Claims (8)

1.一种盐酸沙格雷酯的制备方法，该方法包括中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷、1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇及成品的顺序制备：
其中[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成方法为：
0.03-0.1mol碱与乙醇的溶液中加入由0.03-0.1mol2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇组成的溶液，再加入环氧氯丙烷0.01-0.06mol，室温搅拌3-9小时，溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入水50-150ml，用二氯甲烷萃取，干燥得[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；
其中1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的合成方法为：将[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷0.02-0.07mol溶解于40-100ml四氢呋喃中，10℃以下滴加二甲胺水溶液0.02-0.08mol，加毕，于室温反应6-12小时，减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入10-60％HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐；
1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇和丁二酸酐以摩尔比为3-5∶3-5在四氢呋喃中回流1-5小时，减压浓缩，残留物中溶解于HCL-乙酯，析出沉淀，用乙酯-DMF(二甲基甲酰胺)重结晶，制得盐酸沙格雷酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成所述碱与乙醇的溶液的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成的碱与乙醇的溶液中碱为氢氧化钠或氢氧化钾；乙醇为95％乙醇。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成中2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇的溶液的乙醇浓度为95％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇的合成中[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷0.049mol溶解于65ml四氢呋喃中。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇的合成中残留物溶解于乙酸乙酯，再加入20％HCL。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于成品合成中1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比为3.34∶4。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于残留物中加入20％HCL-乙酯溶液。
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