DE1620240A1 - Verfahren zur Herstellung von spirokondensierten aromatischen Verbindungen - Google Patents

Description

DR. E. WIEGAND . «XJUmv,.,-. MDNCHEN . NUSSBAUMSTRASbt ι« - DIPL.-ING. W. NiEMANN 1620240 * telefon 55547«

iiiii W 12 887/66 - Dr.K/pö

A.H. Robins Company, Inc. Richmond, - Virginia (V.St.A.)

Verfahren zur Herstellung von spirokondensierten aromatischen Verbindungen ■· . -

Diese Erfindung betrifft die Herstellung'neuer, spirokondensierter aromatischer Verbindungen mit wertvollen phar- / makodynamischen Wirkungen, Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen derselben, therapeutischen Präparaten,- dieso lche Verbindungen als Wirksubstanz.enthalten, sowie Verfahren für die Herstellung der- zuvor beschriebenen Produkte.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind Sedative, Ahaleptika und blutdrucksenkende Mittel. Diese Verbindungen, die selbst wirksam sind, sind weiterhin auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung ,von anderen wirksamen Verbindungen.

Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Spiro-Verbindungen haben die fiigende allgemeine Formel:

, 909887/1687

(D

worin X eine Alkylengruppe mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen mit einer Einfachbrücke zwischen den beiden aromatischen Ringen, oder ein Element der Gruppe VI des Periodensystems mit einem·Atomgewicht unter 40, R eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder monocarbocyclis'che Ar alky !'gruppe, ,

R¹ ein Wasserstoff-, Halogenatom mit einem Atomgewicht unter 80, eine Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder niedere' Alkoxygruppe und -

A ein Halogenatom, eine niedere Alkoxy-, Cyano- oder Aminogruppe bedeuten.

Es ist deshalb die Hauptaufgabe dieser Erfindung, neue und wertvolle spirokondensierte aromatische Verbindungen der obengenannten Art herzustellen, welche nützlich sind als Sedative, Analeptika und als blutdrucksenkende Mittel, und die als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wirksamen Verbindungen gebraucht werden können, und weiterhin neue Präparate zu schaffen, die solche Verbindungen enthalten, und die wertvoll für die Behandlung der genannten Zustände sind.. 9 038877168 7

^:M< "-'V-;_:; -; _:;^: ■■■■'. · 1510240

Aufgrund der Erfindung la§psn Biet}, die hierzuvor genanntendurgh V^rabr^ighiing der neuen ?erbindungen her« 'behandeln, *

Andere Zwecke dieser Erfindung ergeben sieh für 4en Fachmann aus der folgenden Bescjareibung und 4en angefügter:

ßhen_# ; 'V- ■■■:■.; -.; . : . /

den Definitionen diP Symbole in der allgemeinen und, ^[ö sie sonst noch in dieser Besghreibwg die ^angewendeten Augdriioke die folgende

W[it dem AusjdruoH "monoearboeyeiigehes Aryigruppe^ ist ein Apylrest bezeichnet, der.zu der Benzölgruppe gehgrtiniit $ Kohlenstoff atomen im Ring? dieser Ausdruck umfaßt weiter-? hin Tiipht substituierte Phenylreste und substituierte Phenylres1ie_# clie durch einen solehen Rest oder solche Reste substituiert sind^jfej-che nieht reaktiv sind oder in irgendeiner anderen Weise unter den. Bedingungen^ der ReaMion wirJESiun sindj, wie z.B« niederes Alkoxy, Trifluormethyi, niederes Alkyl, Halogen u>dgi. Die substituierten fhenyl« reste haben vorzugsweise nicht mehr als Γ bis 3 SufrstikU* enten, wie sie oben gtöannt sind,und weiterhin können sich^ diese Substitüenttn an versßhiedenen verfügbaren Stellungen des ihenylkernes befinden, und wenn mehr als ein Sut)stituent vorhanden ist, können diese gleich oder

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verschieden sein und können sich in verschiedenen, miteinander in Beziehung stehenden Stellungen befinden.

Jeder der niederen Alkyl- und niederen Alkoxysubstituenten enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome als gerade oder verzweigte Ketten.

Zu den geeigneten Aminoresten, die durch das Symbol A ausgedrückt sind, gehören primäre, sekundäre und tertiäre Amlnoreste, wie z.B. nicht substituiertes Amlno-(-NHp), (niederes Alkyl)-amino; di-(niederes Alkyl)-amino; (niederes Alkenyl)-amino; di-(niederes Alkenyl)-amino; Phenylamino; (Hydrpxy-niederes Alkyl)-amino; di-(Hydroxy-niederes " Alkyl)-amino; basische gesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Piperidino; (niederes Alkyl)-piperidino, z.B. 2-, 3- oder ^-(niederes Alkyl)-piperidino; di-(niederes Alkyl)-* piperidino, z.B.. 2,4h-, 2,6- oder 3r5-di-(niederes Alkyl)fpiperidino; (niederes Alkoxy)-piperidino; Pyrrolidino; (niederes Alkyl)^pyrrolidinoJ di^(nlederes Alkyl)-pyrrolidino; (niederes Alkoxy J pyrrolidino;, Morpholinö; (niederes Alkyl)-morpholino; di«(niederes Alkyl)-morpholino; (ni.ederes Alkoxy)«raorpholincrs Piperazino; (niederes Alkyl)«piperazine

' "■'- . h ■ ,'- '■■-- ■'■'"--■-■■" - ■■ -

(z.B. Q- oder ir-^iethylpinerazino), dl^C-iniederes Allcyl,)- ,

^ Alkyl)«C-(niederes

N-(Hydroxy-niederes Alkyl)-piperäzino; monokarbocyclisches Arylpiperazino; N-(niederes Alkanoyloxy niederes Alkyl)-piperazino (z.B. N~Aoetoxy-, Isobutyroxy- oder Octarioyloxyäthyl oder Propyi)-piperazino; (niederes Alkoxy)-piperazino; und (niederes Carbalkoxy)-piperazino.

Der Ausdruck "niedere Alky !gruppe¹¹, wie hierin angewendet, umfaßt gerade und verzweigte Ketten mit bis zu'einschließ, lieh 8 Kohlenstoffatomen, d»h." z.B. Methyl-, Äthyl-_r Propyl-» Isopropyl-, tertiäre Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen u.dgl. .- >

Mit "niedere Aikoxygruppe"wird die Formel "niederes Alkyl-Q-" bezeichnet.

Der Ausdruck "Alkeriylgruppe" umfaßt gerade und verzweigte Ketten mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschließlich, und er umfaßt z.B. Vinyl-,; Allyl-y Methallyl-, 4^-Pentenyl-, 3-Hexenyl*· und 3*-Methyi-3-heptenylgruppen.. / .-.-'_

Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" umfaßt yor allem cyclische Alkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich, und umfaßt" z.B. Cyclopröpyl-, Cyclobütyl-, Cyclohexyl-s Cyelopentyl-, Methfeyclohexyl-, Propylcyclohexyl-i'Äthylcyclapentyl-, Propylcyclopentyl-, Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.

Der Ausdruck "Cycloalkenylgruppe" umfaßt cyclische Alkenyl-, reste mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, einschließlich, und umfaßt z.B. 1- und 2-Cyelohexenyl- und 1- und 2-Cyclopentenylreste,

Der Ausdruck "Aralkylgruppe" umfaßt mit niederen Alkylgruppen substituierte monocarbocyclische Arylgruppen, wie z.B. Benzyl-, Phenäthyl-^ Methylbenzyl-, Phenpropylgruppen u.dgl.

Zu den "-N-(niederes Alkanoyl)-aminogruppen" gehören die entsprechenden tertiären Iminoreste, die als "-N-(niederes Alkanoyl)-N-niederes Alkylamino" gekennzeichnet sind*

nur

Der Ausdruck "Carbamylgruppe" umfaßt nicht/eine primäre Aminogruppe, die Carbamylreste enthält, sondern auch die entsprechenden N-Phenyl- oder N-(niederes Alkyl)-carbamyl- und N,N-di-(niederes Alkyl)-carbamylreste und weiterhin die entsprechenden -N,N-monoeyclisehes Alkyl-* oder gesättigte

heterocyclische Carbamyireste, in denen der gesättigte monocyclisch heterocyclische Rest die gleiche Bedeutung hat, \ wie bei der vorstehenden Definition der "Aminogruppe". Der Aminoanteil des Carbamylrestes ist weiterhin veränderlich in Übereinstimmung mit der Definition für "Aminogruppe", wie

|. sie im vorhergegangenen gegeben ist.

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Wenn "Α" eine Aminogruppe ist·, können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I in Säureaddltions- und quai»· täre Ammoniumsalze durch umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure oder dem Säureester, z.B. einem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Äralkylhalogenid, -Sulfat oder -SuIf onat, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das sieh den Reagenzien gegenüber unter ■·■-,.. den Reaktionsbedingungen und praktisch wasserfreien Bedingungen inert verhält, überführt werden.

Wenn die Verbindungen als. Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendeinen anderen* nicht pharmazeutischen Zweck verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder die Ungiftigkeit derselben ohne Belang.

Wenn die Verbindungen als pharmazeutische Produkte verwendet werden sollen,werden sie am besten als wasserlösliche, ungiftige SäureaddltIons- oder quartäre Ammoniumsalze verwendet. Sowohl toxische wie auch .ungiftige Salze sind deshalb in den Bereich der Erfindung miteinbegriffen.

Die Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche Säuren, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, - deren Anionenrelativ harmlos für den Tierkörper sind, wenn

therapeutische Dosen solcher Salze verabfolgt werden, so daß die wertvollen physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.

Geeignete Säureadditionssalze sind solche, die von Mineraisäuren abgeleitet wurden, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; und von organischen Säuren wie z.B. Essig-, Zitronen-, Milch- und Weinsäure.

Die quartären Ammoniumsalze werden durch Zusatz von Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylestern anorganischer Säuren.oder organischer Sulfonsäuren zu den freien Basen der tertiären Aminoverbindungen erhalten. Die so angewandten Alkyl-, Cycloalkyl--, Cycloalkenyl-, Alkenyl- oder Aralkylester umfassen solche Verbindungen wie z.B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsülfönat, Methyl-p-toluolsulfonat,· Benzylchloridj Gyclopentylbromid, Benzylbromld und substatuierte Benzy!halogenide₉wie z.B. p-Chlor^benzylchiorid, p-Nitröbenzyichlorid, o-ChlorHbenzylchlorid, p-Methöxybenzylchlorid u.dgl.

Die Säureadäitlonssalze werden hergestellt &u& entweder durch

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Auflösen der freien Base in einer wässrigen Lösung, die die geeignete Säure enthält, wonach das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird, oder durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz sogleich abscheidet, oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.· Wenn zwei oder mehr Äquivalente der Säure verwendet werden, wird ein Polysäureadditionssalz in solchen Fällen, wo das Molekül mehr als ein basisches Stickstoffatom enthält, erhalten. Wenn ein Äquivalent Säure gebraucht wird, wird ein Monosäureadditionssalz erhalten.

Die quartären Ammoniumsalze werden durch Vermischen der freien Base mit dem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylester in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Erhitzung kann zur Beschleunigung der Reaktion angewendet werden. Das quafcäre Ammoniumsalz scheidet sich sofort ab oder wird durch Einengen der Lösung erhalten.

Wenn ein Mol Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyle^ser pro Mol Base verwendet wird, wird ein monoquartäres Ammoniumsalz erhalten. Wenn 2 oder mehr Mol Ester pro Mol Base verwendet werden, kann ein polyquartäres·Ammoniumsalz erhalten werden, wobei die Anzahl der quartärisierten Zentren von der Anzahl"der "basischen Stickstoffatome in der

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- IU -

freien Base und der Anzahl der verwendeten Äquivalente an Ester abhängig ist.

Mit "Halogen" wird vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt, ein Halogen mit einem Atomgewicht über 19 bezeichnet, insbesondere Chlor oder Brom.

Chlor ist das bevorzugte Halogen. Die Herstellung der Spiro-Verbindungen dieser Erfindung ist aus dem folgenden Reaktionsschema ersichtlich;

Or;

Säureanhydrid plus Halogenion Y" (z.B. Thionylhalogenid
oder Phosphorhalogenid)

(gemischtes Anhydrid)

A.

0 =

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BAD GRIGiNAL

(R₉^R¹, X und A "haben die vorstellend angegebenen Bedeutungen). (Y ist Halogen₉ vorzugsweise Chlor).- ·

Gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema besteht das Herstellungsverfahren entsprechend der Erfindung entweder aus einer oder aus mehreren Stufen, davon abhängig, ob ein."-U-ß-Halogenäthylderivat (IV) oder ein anderes U-ß-sübstituiertes Ithylderivat (V) gewünscht wird, da im letzteren, Falle der nachfolgende Ersatz des Kalogenatoins, insbesondere Chloratoms, noch erforderlich ist.

Ein geeignetes allgemeines Verfahren ist folgendes·: ·

In der Reaktionsfolge wird die Säure(il) mit einem Säureanhydrid umgesetzt, welches in der Lage ist, ein gemischtes Anhydrid (XII) zu bilden, und das gemischte Anhydrid (III) wird sodann zu der spirokondensiertenaromatischen Verbindung (IV) umgebaut, ßie theriiiisehe Stabilität der' gemischten; Anhydride der kondensierten aromatischen Verbindungen-4-st größer, verglichen mit einem nicht kondensierten aromatischen System. :-"■■--■" .""'■'.

Wenn X in Verbindung (III) eine Einfachbindung zwischen den beiden aromatischen Ringen, wie z.B. in Pluoren, dar-Steilti" ist der thermische Umbau von (III) zu (IV) von

Inter- oder Intramoleicularer Quaternisierung begleitet. ".

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Verdünnen der Reaktionsmischung unterstützt den Umbau, und die Quaternisierung ist auf ein Minimum beschränkt, wenn die Umbaureaktion in hoher Verdünnung durchgeführt wird. Das ist am leichtesten dadurch zu erreichen, daß man die Reaktionsmischung des gemischten Anhydrids oder eine Chloroformlösung des gemischten Anhydrids tropfenweise unter Rühren einem Bad des bei Rückfluß siedenden Lösungsmittels, z.B. Xylol, zusetzt und das bei niedriger Temperatur siedende Säureanhydrid oder Chloroform von der heißen Reaktionslösung abdestilliert. Nach beendetem Zusatz werden die Fraktionen durch Infrarotanalyse untersucht, und der Schlußpunkt des Umbaus durch die charakteristischen Carbonylbande des Pyrrolidinkerns, die die Carbonylbande des gemischten Säureanhydrids ersetzt, festgestellt.

Die Umformung des Halogenderivates (IV), hergestellt nach der vorhergehend beschriebenen Methode, zu einem *J ^f-(ß-Aminoäthyl)· -1'-substituiertest'-oxospiro-Zfluoren-9,3'-pyrrolidin/ (V) kann so durchgeführt werden, daß man das Halogenderivat (IV) mit einem Amin reagieren läßt, wie z.B. Morpholin, Dimethylamin oder Diäthylamin. Jedes geeignete Verfahren kann hierbei angewendet werden. Häufig wird ein Aminüberschuß verwendet.

Im Falle von relativ wenig flüchtigen Aminen, wie z.B. Morpholin, wird das Halogenderivat bei Rückfluß erhitzt, gewöhnlich zu-

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sammen mit wenigstens 2 Moläquivalenten Amin, bis die Reale- " tion praktisch abgeschlossen ist. Die genaueI Zeit; die für die Reaktion benötigt wirds hängt von dem jeweiligen Amin ab, das verwendet wird,-"jedoch sind im allgemeinen 2 St unden für die -vollständige Durchführung der Reaktion ausreichend* Ein Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol_s Isopropanolj Dioxan o.dgl., kann verwendet' werden, ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.Λ Der Aminüberschuß und das LÖsungsmittei werden über einem Dampfbad bei^vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird■isoliert, und das Produkt auf eine geeignete herkömmliche Meise gereinigt. V^: - « -

Die TMsetzung des:Halogenderivates (IV) mit einem Überschuß an flüchtigem Amin, wie z.B. Diethylamin, kann in einem rostfreien Sfahlreaktor bei Benutzung eines geeigneten Reäktionslösungsmittels,^;wie ζ»Β. Äthanol, Isopropanol ρ.dgl. durchgeführt werden. ' -^: ; ^

Die Reagenzien werden zusammen mit dem Lösungsmittel in den Reaktor eingeschlossen und auf eine geeignete Temperatur erhitzt, z.B. ungefähr 75-15Q^Qp. Die Reaktion kann-bei Zimmertemperatur vor sich gehen, jedoch werden gewöhnlich^höhere Temperaturen vort eilhaft erweis e angewendet, um 'die Reaktionsdauer abzukürzen.; ; _-

Die Reaktionszeit ändert^ sich jrnach der Art des angewendeten

Amins und der Temperatur, jedoch sind im allgemeinen 2 Stunden Erhitzen auf Temperaturen zwischen 80 und 150°C ausreichend, um die Reaktion zu vollenden. Erhitzen kann in vielen Fällen für längere Dauer ausgeführt werden, ohne daß daraus ein Schaden für das Produkt entsteht.

Der Reaktor wird abgekühlt, und ein eventuell vorhandener Überschuß an Amin und Lösungsmittel wird entfernt, z.B. bei vermindertem Druck mit Hilfe eines dampfbeheizten rotierenden Verdampfungsgerätes. Der Rückstand kann sodann Isoliert, und wie im vorhergegangenen beschrieben, gereinigt werden.

Verfahren für die Umformung des Halogenderivates (IV) zu Derivaten (V), die nicht Amine sind, wie z.B. Alkoxy-, Cyanoverbindungen u. dgl., werden unmittelbar den Beispielen für solche Verfahren vorausgehend beschrieben.

Die Ausgangsmaterialien für das Verfahren dieser Erfindung sind die substituierten Karbonsäuren mit der allgemeinen Formel (II). Diese Säuren werden hergestellt nach den Reaktionsfolgen B und C, die nachfolgend angegeben sind, wobei alle Symbole ·die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und wobei Reaktionsfolge B die allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (II) umfaßt, und Reaktionsfolge C die allgemeinen Formeln (VIII), (IX), (X) und(II) einschließt.

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COPY "/ BAD ORIGINAL

Herstellungsweise für die Karbonsäuren (II):

Reaktionsfolge B

j Na K

Reaktionsfolge C

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Wenn X eine Einzelbildung, wie z.B. in Pluoren ist, kann die substituierte Carbonsäure leicht nach der Reaktionsfolge B hergestellt werden,

9-Pluorenylnatrium wird dadurch hergestellt, daß Fluoren und Natriumamid in einem trockenen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Xylol oder Toluol, umgesetzt 'werden, wobei Toluol das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Kondensation von 3-Chlorpyrrolidin mit 9-Fluorenylnatrium wird gewöhnlich mittels Wärme im gleichen Lösungsmittelsystem für einen Zeitraum von 3 bis ungefähr 5 Stunden ausgeführt.

Die Mischung wird dann mit Wasser gewaschen und das Produkt mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Der Säureextrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit einem in Wasser nicht löslichen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Äther ausgezogen; die vereinigten Extrakte werden gewaschen und getrocknet, z.B. über Natriumsulfat, eingeengt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

Das hergestellte 9-(l-substituierte-3-Pyrrolidyl)-flupren wird in wasserfreiem Äther gelöst, und das 9-Lithiumsalz wird hergestellt durch die Anwendiiung von frisch hergestelltem Butyllithium oder im Handel erhältlichem Butyllithium. Karbonisierung des Lithiumsalzes, gefolgt von einem Zusatz von verdünnter Salzsäure, führt zu der 9-(l-sübstitüierten-3-Pyrrolidyl)-fluoren-9-Carbonsäure als Hydrochlorid.

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Wenn X eine Alkylengruppe mit.Weniger als 3 l&hienstoffatomen, wie z.B. bei ^H.-Bib-ön-zb-^^^J-iPjli-.dltiydieoiByß'lb--_;■ h.eptί·■er^■_>" oder .ein'-S'a.uersit.o-f.f'- oder Schwefelatom darstellt, wie bei Xanthen oder Thioxanthen, kann dieReaktionsfolge B nicht angewendet werden. Die Äthylenbrücke Oder ein -Säuerstoff- oder Schwefelatom in der kondensierten,aromatischen . ■Verbindung engt das« Gebiet in der Nachbarschaft der aktiven Methylengruppen in solchem Maße ein, daß der Einb.au jäer Pyrrolldingruppen die spätere Einführung der Karboxy!gruppen unmöglich machte 'Es wurde jedoch gefunden, daß die räumliche 'Anordnung einer Cyangruppe.in Stellung 5. von 5H-Dibenzö/a,d7■- -lQ,ll-dihydrocyclöhepteh oder in Stellung 9 von Xanthen oder Thioxanthendie Einführung der Pyrrolidingruppe nicht behindert.- ■"-..; ,V : " ^v ;/ _;; ^ · : . - "-

In der Reaktionsfolge C bedeutet X Sauerstoff, Schwefel oder Äthylen. Die Natriumsalze der entsprechenden Cyanverbindungen werden dadurch erhalten, daß man solche Verbindungen mit Natrlumamid In elhem trockenen" Lösungsmittel, wie z.B. Bezolj, Xylol oder Toluol umsetzt, wobei toluol das bevorzugte Lösungsmittel 1st. Die Kondensleruhg von 3-Chlorpyrrolidin mit dem dabei erhaltenen Natriumsalzwird dadurch erreicht., daß Wärme auf das gleiche Lösungsmittelsystern für "3 bis ungefähr 5 Stunden angewendet wird» Die Mischung wird dann mit Wasser ,gewaschen, und das Produkt Wird; mit verdünnter Salzsäure ausgezogen* Der saure Extrakt wird mit IJatrlum*- hydroxyd alkalisch gemacht und mit einem In Wasser unlöslichen

Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Äther, ausgezogen; die vereinigten Extrakte werden gewaschen und . getrocknet, z.B. über Natriumsulfat, eingeengt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

Die Hydrolyse der Cyangruppe wird in 2 Schritten ausgeführt. Teilweise Hydrolyse zum primären Amid wird erreicht durch Erhitzen in 7O#iger Schwefelsäure während 2 bis ungefähr 5 Stunden bei 130-l40^oC oder durch Erhitzen am Rückfluß in 10-30#-iger alkoholisch alkalischer Lösung während 1 bis ungefähr 3 Stunden. Das pdmäre Amid, das als Festkörper erhalten wird, wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, gelöst, und die Hydrolyse zur Carbonsäure wird z.B. mit trokkenem Chlorwasserstoff und Butylnitrit ausgeführt.

Nach einem Ausweichverfahren wird das Amid in 70£-iger Schwefelsäure aufgelöst und Natriumnitrit als Festkörper wird anteilsweise zugesetzt, um die Hydrolyse des Amids zu Karbonsäure zum Abschluß zu bringen.

Die folgenden Beispiele werden nur als Erklärung angeführt und sind unter keinen umständen als begrenzend anzusehen.

I: 9-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)^fluoren-9--carbonsäure-hydrochlorid Eine Mischung von 90 g (O₉54 Mol) Fluoren, 20 g (0,51 MoI)-Natriumamid und 200 ml Toluol wird 4 Stunden unter Rühren am

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Rückfluß erhitzt. Unter lebhaftem Rühren der Reaktions* mischung werden tropfenweise 66 g (0,50 Mol) l-Äthyr-3- -chlorpyrrolidin zugesetzt« Nach dreistündigem Erhitzen wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser gewaschen und die Grundsubstanz mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das in Basen unlösliche öl wird mit 2tther extrahiert, die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Destillieren des Rückstandes ergibt 47,4 g (56,25?) von 9-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-!fluoren; Siedepunkt 155-i65°C bei einem Druck von 0,4 mm.

Unter Rühren wird zueiner Lösung von 24 g (0,092 Mol) 9- -(l*-Äthyl-3-pyrrolidyl)-fluoren in 100 ml trockenem Äther während 10 Minuten eine frisch hergestellte Lösung von 3,44 g (0,495 Mol) metallischem Lithium und 27,4 g (0,20 Mol) Butylbromid in 120 ml trockenem Äther zugesetzt; die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von 5-10⁰C gehalten. Nach 20 Minuten wird die Mischung über einen Überschuß von festem Kohlendloxyd gegossen. Die Mischung wird angesäuert, und es werden 26,7 g (85,0^) g-Cl-Äthyl-^-pyrrolidyl)--flüoren-9-karbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 185°C erhalten. ' -

II: 9-( l-Äthyl-3-*pyrrolidyl) -xanthen-9-carbonsäure Eine Mischung aus 13,0 g (0,063 Mol) 9-Gyanxanthen, 2-,8 g

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(0,07 Mol) Natriumamid und 118 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 3 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Die Temperatur des Reaktionsbehälters wird auf 8O⁰C gesenkt, und eine Lösung von 9,4 g (0,07 Mol) l-Äthyl-3-chlorpyrrolidin in 60 ml trockenem Toluol wird tropfenweise innerhalb von Minuten zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 8 Stunden lang bei Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden alkalisch gemacht und das in Basen unlösliche öl wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Destillieren des Rückstandes ergibt 6,0 g (31,3Ji) 9-Cyan- -9-(l-äthyl-3-pyrrolidyl)-xanthen. Siedepunkt l8O-19O°C bei einem Druck von 0,70 mm.

Eine Mischung aus 12,5 g (0,04l Mol) 9-Cyan-9-(l-äthyl- -3-pyrrolidyl)-xanthen, 10 g Natriumhydroxyd, 10 ml Wasser und 140 ml Äthylalkohol wird 2 1/2 Stunden bei Rückfluß erhitzt und in 750 ml Wasser gegossen. Das sich abscheidende öl wird beim Rühren fest. Die Pestsubstanz wird gesammelt und getrocknet. 9-(1-Äthy1-3-pyrrolidyl)-xanthen-9-karboxamid in Gewicht von 12,5 g (95%) wird erhalten. Schmelzpunkt 131-134°C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser wird der Schmelzpunkt auf 137-l4O°C erhöht.

10 g (0,03 Mol) 9-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-9-xanthenkarb-

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-öxamid und 30 g 7O#-iger Schwefelsäure werden gerührt und auf 54-6O°C erwärmt, wobei innerhalb von 20 Minuten 10,7 g (0,155 Mol) Natriumnitrit anteilsweise zugesetzt werden. Die 'dickflüssige s'aure Mischung wird alkalisch, gemacht und dann zwischen Chloroform und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Chloroformschicht wird eingeengt und der Rückstand in Azeton aufgenommen. Bei Zusätzen von Äther zur Azetonlösung fällt ein Pestkörper aus, der bei Verreiben mit frischem Äther'kristallin wird. Das Infrarot spekt rum des Pestkörpers zeigt, daß diese Substanz ,die gewünschte Säure ist. ·

Entsprechend II werden 9-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-thioxanthen-. 9-carbönsäure und 5-(l-Methyl-3-pyrrolidyl)'-5H-dibenzo/a,d/-10,ll-dihydrocyclohepten-5-carbonsäüre hergestellt.

Die vorstehend angegebenen 9-Cyanxanthen, 9-Cyanthioxanthen und 5-Cyan-5H-dibenzo/a,d/-10,ll-dihydrocyc'lohepten sind entweder bekannt oder können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie z.B. -

" -" cf-

1. 9-Cyanxanthen ;

a." Xänthen-9-carbonsäure wird durch Umsetzung von . Xänthen mit Butyliithium und Kohlendioxyd erhalten.

b. Xanthen-9-carboxamid wird durch Umsetzung von : Xanthen-9-karbonsäure mit Thionylchlorid und konzentriertem wässrigem Ammoniumhydröxyd hergestellt,

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c. Xanthen-9-carboxamid wird rait Phosphoroxychlorid zu 9-Cyanxanthen dehydriert.

2.- 9-Cyanthioxanthen wird aus Thioxanthen entsprechend den vorstehenden Stufen a, b und c hergestellt.

3. S-Cyan-SH-dibenzo/a, 37-10,ll-dihydrocyclohepten wird durch Behandlung der handelsüblichen 5-Chlorverbindung mit Silbercyanid erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern in Einzelheiten einige der Verbindungen, die in den Bereich dieser Erfindung fallen, und Verfahren für die Herstellung solcher Verbindungen.

Diese Erfindung ist jedoch nicht in ihrem Grundgedanken und ihrer Ausdehnung durch diese Beispiele ala begrenzt anzusehen. Dem Fachmann sind zahlreiche Modifikationen hinsichtlich Materialien und Verfahren möglieh, ohne von der Erfindung abzuweichen.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 28,5 g (0,083 Mol) 9-Cl-äthyl-3-pyrrolidyl) -fluoren-9-carbonsäure und 300 ml Thionylchlorid wird 1 1/2 Stundenbei Rückfluß gekocht. Das InfrarotSpektrum zeigt, daß eine vollständige Umwandlung zum Säurechlorid stattgefunden

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hat. Diese Lösung wird langsamt innerhalb von 2 Stunden unter lebhaftem*Rühren zu 1OG ml Xylol, das bei oder dicht unter dem Siedepunkt gehalten wird, zugesetzt* Man destilliert das flüchtige Thionylchlorid aus der heißen Reaktionsmischung ab. 20 Minuten nach beendeter Zugabe wird die heiße Mischung abgekühlt, eingeengt und der Rückstand in Isopropanöl gelöst. Eine Zugabe von Wasser führt zum Ausfall eines Pestkörpers, der aus Methanol' ümkristalllsiert wird. Zwei Ausbeuten von 3»3~g (Schmelzpunkt 162-164⁰C) und 4,2 g (Schmelzpunkt 155-i6l°C) werden erhalten. Das Gesamtgewicht von 7,5 geteilt eine Ausbeute von 27,855 dar.

Umkristallisieren aus Isopropanöl erhöht den Schmelzpunkt auf l64,5-l66°C.

Analyse: C₂₀!^⁰¹¹*^{0 c H} U

ftoTT · *7X 7 0 (\ Λ fi Ii OO

• OCX» · IJjft UjIO. τ j CJ

; 73,52 6^17 4,29

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsstoffen hergestellt:

2^l-Chlor-ⁱU(ß-chloräthyl)-l-cyclohexyl-2-oxo-spiro-ß>jrrrolidin-3,9^f-xanthen7 aus 2-Chlor-9-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidyl)-xanthen-9-carbonsäure und Thionylchlorid.

l-Benzyl-il-(ß-Chloräthyl)-2-oxo-2'-trifluormethyl-spiro-/"pyrrolidin-3,9^f-thioxantheri7 aus 2-Trifluormethyl-9-(lbenzyl-3-pyrrolidyl)-thioxanthen-9-carbonsäure und Thionylchlorid.

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4'-(ß-Chloräthyl)-2-äthyl-l' -methyl-2» -oxo-spiro-rfluoren-9j3^f-pyrrolidln7 aus 2-Äthyl-9-(l-methyl-3-pyrrolidyl)-fluoren-9-carbonsäure und Thionylchlorid.

4 '-(ß-Chloräthyl).-2-äthoxy-l ^l -methyl-2* - ν >Ί>^% -pyrrolidin? aus 2-Äthoxy-9-(l-methyl-3-pyrrolidyl)-fluoren-9-carbonsäure und Thionylchlorid.

Beispiel 2

4'-(2-Chloräthyl)-1^t-methyl-2'-oxo-spiro-ΓΐΟ,11-dihydro- -SH-dibenzo^a^dJ-cyclohepten-S ,-3' -p_Tyrrolidin7 Eine Lösung aus 185 "g (O,6l Mol) 5-Cyan-5-(l-methyi-3- -pyrrolidinyl)-dibenzo/a,e/-cyeloheptatrien in 500 g 7O5?-lger Schwefelsäure wird über Nacht auf 125°C erhitzt,

1/ über Eis ausgegossen und mit 50%-igem Natriumhöroxyd alkalisch gemacht. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (203 g) zeigt eine starke KarbonyKAmid)-Infrarotabsorption bei 6,1 μ. Dieser Rückstand wird in 500 ml Essigsäure gelöst, und Chlorwasserstoffgas wird eingeleitet, bis die Lösung eiHöH stark sauer ist.

Die Lösung wird dann auf 2O⁰C abgekühlt, und 200 g (1,94 Mol) Butylnitrlt werden tropfenweise innerhalb von 1 1/2 Stunden zugesetzt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und einer Mischung von gleichen Teilen Äthylazetat und Toluol verteilt. Die wässrige Phase wird mit 50#igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Chloroform

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~²⁵~ ■".■·' Ί62Ο240

extrahiert. Das Chloroform wird dann mit. Chlorwasserstoff angesäuert, eingeengt und der Rückstand in 200 ml Thionylchlorid aufgelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylazetat und Wasser verteilt. Das 'Wasser-wird verworfen. In Äthylazetat beginnen sich bald Kristalle zu bilden. Diese Kristalle werden wieder durch Hitze gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und beiseite gestellt, so daß sich Kristalle bilden können. Ausbeute: 18 _jg'(93O, .

Schmelzpunkt: l69-171⁰C. (Das ümkristallisierungsprödukt einer kleinen Menge Substanz aus Äthylazeta,t schmilzt bei bis 172⁰C). ; \.\ '. .■;

Analyse: C₂₁H₂ ^;

Ber.:

Gef. :

Die spiro-kondensierten aromatischen Verbindungen mit einer ß-ständigen niederen Alkoxyäthy!gruppe oder einer ß-ständigen di-(niederes Alkyl)-amino-niederes Alkoxyäthylgruppe in Stellung 4 des. Pyrrolidonanieils werden aus den entsprechenden 4^HaIogenäthylverbindungen durch übliches Ersetzen des Halogenatoms mit einem Älkalialkohola-t oder einem Alkalimetall, z.B. Natrium, in einer Lösung des gewählten Alkohols, wobei der Alkohol oder Alköholanteil in jedem Falle der .Gruppe

	C	6	H	4	N
74	,21	6	553	4	,12
74	,50 :	,63	,16

entspricht, die in der ß-Stellung der 4.- oder 4-Äthyxgruppe erscheinen soll, eri&lten. Einige Ätherformen sind im folgenden als Beispiele angegeben.

Beispiel 3

1' -Äthyl-4' -(ß-methoxyäthyl) -2^T -oxo-spiro-rf luoren-9»3' - pyrrolidin?

Eine Lösung von 32,5 g (0,10 Mol) ^'-U äthyl-2^?-oxo-spiro—/iluoren-Sj^^'-pyriOlidinj? in 150 ml Methanol wird in einem Stahldruekgefäß mit 50 ml einer 6#-igen Natriummethoxydlösung vereinigt. Das Gefäß wird verschlossen und 18 Stunden lang, auf 14O°C erhitzt, dann abgekühlt, die Methanollösung entfernt und mit Wasser verdünnt. Ausbeute 22 g (68,5/Oeäner braunen Pest substanz mit einem Schmelzpunkt von lⁱi3-lM5°C. Die Pestsubstanz wird aus Methanol-Wasser mit einem Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert, wobei 13,6 g (42,4$) farbloser Kristalle erhalten werden. Schmelzpunkt l4ß,5-l48^oC» Analyser ^G21^H23^NO2 N

. ," Ber.: 4,35

Gef. : ; 4,60

Beispiel 4

4' - (2-Dimethylaminoäthoxyäthyl) -1' -äthyl-2' -oxo-spiro- Z"f luoren-9 »5'-pyrrolldiaJ .

Metallisches Natrium (3,2 g - 0,139 Mol) wird mit 55 g

.■■""■■ 909887/1687

1020240

(0,615 MoX) 2-Dimethylaminoäthanol umgesetzt* HO g (0,123 Mol) k · -(2-Chloräthyl)-l«-äthyl-2* -oxo-splro-Zfluoren-9:■» 3' pyrrolidin/ werden der Lösung zugesetzt und die Reaktionsmischung wird bei Rückfluß zjim Sieden gebracht. Weitere 30 g (0,336 Mol) 2-Dimethylaminoäthanol werden zugesetzt, und die Mischung 15 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Beaktionsmischung wird mit einem Zusatz von verdünnter Salzsäure auf Eis gegossen; die verdünnte Salzsäuremischung wird dann dreimal mit; Äther extrahiert. Aus den vereinigten Ätherextrafcten werden ί,8 g (12&) der.Spiro-Verbindung erhalten. Die wässrige SädirelÖsung wird alkalisch gemacht; das in Basen unlösliche Öl mit Äther extrahiert,· die Ätherextrakte über liatriumsulfat getrocknet und eingeengt. Destillation des Rückstandes ergibt 32,6 g (70*1$) eines Öls; Siedepunkt 22Ö°C bei einem Drück von 13 mm.

Die spiro-kondensierten aromatischen Verbindungen mit einer ß-Cyanäthylgruppe in Stellung h des Pyrrolidonanteils werden auf übliche Weise hergestellt, /Z.B. durch Umsetzen des erhaltenen Vorläufers mit einem Alkalicyanld, z.B« Natriumcyanid, gewöhnlich durch gemeinsames Erhitzen der Reagenzien in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid o,dgl., um die Gyangruppe anstelle des Halogenatoms einzuführen» Das folgende Beispiel soll dieses Verfahren veranschaulichen.

909887/168

Beispiel 5

4' -φ,-Cyanäthyl-l' -äthyl-2 '-oxo-spiro-Zfluoren^. 5 '-pyrrolidinT Eine Mischung aus 48 g (0,147 Mol) 4'-(&-Chlorathyl)-l'- -äthyl-2'-oxo-spiro-^luoren-9, S'-pyrrolidii]?, 10 g (0,20 Mol) Natriumcyanid und 600 ml Dimethylformamid wird 2 1/2 Stunden lang bei 110⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Piltrat auf Eis gegossen und die sich abscheidende bräunliche Festsubstanz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 36,8 g (79,3/?) eines bräunliehen Festkörpers. Schmelzpunkt l62,5-l64°C. Zweimaliges Umkristallisieren aus 2-Butanon ergibt eine hellgelbe Pestsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 164,5-l65°G. Analyse: ^C2l^H20^N2° ^C HN

Ber.ί 79,72 6,37 8,85

Gef.: 79,52 ' 6,l8 8,80

Beispiel 6

4 *-(ß-Dläthylaminoäthyl)-1'-äthyl-2'-oxo-spiro-rfluoren-g.3'-pyrrolidin7

Eine Lösung aus 30 g (0,09 Mol) 4'-(ß-Chloräthyl)-l'-äthyl-2^t-oxo-spiro-£fluoren-9_J3^l-pyrrolidin7 und 22 g (0,30 Mol) Diäthylamin in 250 ml absolutem Äthanol wird 8 Stunden lang in einem Stahldruckbehälter auf 110°C erhitzt. Das aus der Reaktionsmischung abgetrennte basische Material wird .destilliert und ergibt 21,2 g (65,OJg) eines hellgelben dickflüssigen

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Öls, das.bei 228-23O⁰C und einem Druck von 0,1 mm destilliert ο Verreibung des dickflüssigen Öls mit absolutem Äther ergibt 18,8 g (57_s8^) eines Pestkörpers« Schmelzpunkt 98-103⁰C. Umkristallisation aus Methanol-Wasser erhöht den Schmelzpunkt auf 101-105⁰C.

Analyse: C₂₁₁H₃₀N₂O :■ . - N

Ber. : . 7,73 ^:\; . - ·. Gef. : ■'■:-. ^: 7,82 ' - -

Beispiel 7

1' -Äthyl-2' -0x0-4' -(ß-plperidlnoäthy 1) -spirö-Z*f luoren-9,3^! -pyrrolidinJ-hydrochlorid

Eine Mischung aus 50 g (O_#154 Mol) ^^-(ßäthyl-2^t-oxo-spiro-£Tluoren-9_s3'Tpyrroli Mol) Piperidin und 500 ml Isopropanol wird unter Rühren 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Absaugen entfernt, und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherschicht wird eingeengt, der Rückstand in absolutem Alkohol aufgelöst und diese Lösung mit Chlorwasserstoff in Äther -behandelt. Der Äther wird von dem halbfesten Niederschlag abgegossen, der bei Verreiben mit Azeton kristallin wird. Das getrocknete kristalline Hydrochlorld wiegt 40 g (63,5$)und hat einen Schmelzpunkt von 14.7-153⁰C. Das Salz wird aus Methylisobutylketon mit . einem kleinen Zusatz von Methanol umkristallisiert. Die

90 9 8 877 IS-8 7

farblose Festsubstanz schmilzt bei l6'2-l64°G und wiegt 20,5 g (.32,6*).

Analyse: C₂₅H₅₁ClN₂O Cl- . W

Ber.: 8,63 6,82

Gef.: 8,51 6,88

Beispiel 8

1' -Äthyl-4 '-(ß-morpholinoäthyl)-2' -oxo-spiro-^fluoren-9»3' -pyrrolidin-hy drochlorid

Eine Mischung aus 40 g (0,123 Mol) 4^T-(ß-Chloräthyl)-l^fäthyl-2'-oxo-spiro-£'fluoren-9₃3'-pyr^>i^Ioliain7, 22 g (0,253 Mol) Morpholin und 3OQ ml Isopropanol wird über iiaeht am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, und die Wasserschicht wird verworfen. Die Äthersciiicht wird mit lOJi—igem Ätznatron gewaschen, eingeengt, und der Rückstand wird in Alkohol gelöst« Die Alkohollösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Diese Lösung wird eingeengt und ergibt eine teilweise feste Substanz, die bei Verreiben mit Äther 38,5 g (76.1%) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 205-211⁰C ergibt. Beim Umkristallisieren des Rohmaterials aus Methanol-Äthylazetat erhält man l6>3 g (32,2Ji) Reinsubstanz; Schmelzpunkt .219-221⁰C. \

Analyse:	C24H29	ClN0O ά	N	Cl
	Ber.:		6,78	8,58
	Gef.:		6,75	8,74

S09887/1687

"³¹" 16202A0

Beispiel 9

1^f ~&thyl-%*-rß-(fr-metfayXpiperazino) -äthylT-^' ^oxo-spiro-

Eine Lösung von 20 g (0,2 Mol) N-Methylpiperazin und 25 g (0,0768 Mol) ii*~(ß-Chlorätliyl)-l^f-äthyl-2'-oxo-splro- ^luoren-9, 3 «^pyrrolidin/ in 200 ml trockenem Toluol wird unter Rühren Zh Stunden am Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeitüritt eine Trübung und ein Niederschlag ein. Die Lösung wird eingeengt, und der Rückstand zwischen Chloroform und iOi-igem Natriumhydroxyd verteilt; Die Chloroformschichi; wird eingeengt, und der Rückstand hei herabgesetztem Druck destilliert. Ausbeute: 21 g (7055)* Siedepunkt 26O-27O°C hei einem Druck von 0,02 mm. Dieses glasartige Material wird mit 2 Äquivalenten Maleinsäure in 150 ml trockenem Methanol gelöst, wobei ein kristalliner Festkörper erhalten wird. Nach mehrfacheia Umkristallisieren beträgt der Schmelzpunkt 186,5 bis 188,5°C· .

Analyse; ^C33%^N3°9 CHN

; * Ber*: _ 63,?5 6^32 6,76

Gef.r" . 63^8 6,38 6,88

Beispiel 10 - ■ . .. ,- . _;■' .'■ " .-.^; . ^::

..gltioren-9v3 * -pyrrolidinj

Eine Mischung aus 16,3 g (0,05 Mol)

9887/168

-äthyl-2^t-oxo-spiro-^Tluoren-9₉3'-pyrrolidin?, 24,4 g (0,15 Mol) N-Phenylpiperazin und 200 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 28 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird auf die Hälfte des AnfangsVolumens eingeengt, und das Piperazinhydrochlorid wird abfiltriert. Das FiI-trat wird weiter eingeengt, abgekühlt und die ausfallende Pestsubstanz wird gesammelt, getrocknet und aus 2-Eutanon umkristallisiert, Ausbeute 18,7 g (76,75Ü. Schmelzpunkt 181,5-182,5⁰C. ' .

Analyse: G₃₀H₃₃N₃O Ό ... H N Ber.: 79,78 7,36 9,30

Gef.: 79,85 7,16 9,26

Beispiel 11

4' -/2-(ß_Tß' -Dihydroxydiäth.ylamino)-äthyl7-l' -äthyl-2 ^f-oxosplro-ZYluoren-9»3'-pyrrolidin^

Eine Lösung von 42,0 g (0,40 Mol) 2,2·-^1ηοα1Μ^3ηο1 in ISO ml Isopropanol wird tropfenweise einer Aufschlämmung aus 59»5 g (0,183 Mol) 4'-(^-Ghloräthyl)-i·-äthyl-2»-0x0-spiro-/riuoren-9,3'-pyrrolidin? und 300 ml Isopropanol unter Rühren zugesetzt.Es findet keine sichtbare Reaktion statt. Die Mischung wird"unter Rühren auf Rückflußtemperatur gebracht, wobei sich die Feststoffe auflösen. Nach 19 Stunden wird das Isopropar/^o durch Absaugen entfernt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlöaung

30988771667

zweimal mit Wasser gewaschen j tun den Überschuß an '2,2 '— Imlnodiäthanöl und 2,2'-I^fflinodiätiianoliiydrochlorId zu entfernen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroforialösung bei herabgesetztem Drück eingeengt und es werden 65,8 g {9.1,3%); Substanz als klebriger Rückstand erhalten. ;

Eine Probendes klebrigen Rückstandes wird mit Th-ionylchlorid umgesetzt, wobei ^-^-CßjßT^PichlQrdiäthy i^r-äthyl-2*-oxo-spiro-^riuoren-9,3'-pyrrolidin7-hydrochlorid,

S chmelzpuhkt 93,5-9S°C, erhalt en wird.'

Beispiel 12 .- : ; ,^ .""'_

.1»-Methyl-^ * -(ß-morpholinoathyl>-2.»-02Co-SpIrQ-ZlQ, li-dihydro-

S^B'-pyrroTldiny-hydruchloridhydrat

line Lösung von 8,5 g (0,025 Mol) ^»-Cß-ChloräthylJ-l'-cnethyl- -2^l-pxp-&pirö»/l0.jll-dihydro-5H-dit)enzo'£&,djf-cyclohepten-5,3'-pyrrolidii]7 in 50 ml Morpholin wird 1 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen; Chloroform und verdünnt er Salzsäure; verteilt. Das Chloroform wird mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird als salzsaures Salz aus Methyläthylketori-Jithanol⁷ umkristallisiert. . -

Ausbeut© 7,7 g {68|). Schmelzpunkt 250-252°O (Erreichung bei Analyse:; C₂₅H₃₃CIiI₂O₂ ; C H N

Ber.: βΤ,^Τ 7,4?. 6_$3O

.-.Λ Gef«: 67,99 7**ft 6,37

Beispiel 13 " -..--.

4' -(ß-Dimethylaminoäthyl>l' -methy1-2' -oxo-spiro- £tO, H-dihydro-5H-dibenzo£a_>dJi-cyclohepten-5_J3-pyrr^>olidirit-hydro3odid Eine Lösung aus 2,25 g (0,05 Mol) Dimethylamin in 25 ml Äthanol und 8 g (0,0235 Mol) 4'-(ß-Chloräthyl)-l»-methyl-2^l-oxo-spiro-/'10,ll-dihydro-5H-dibenzQ/a,(i7-cyclohepten-5,3^fpyrrolidin.7 wird in einem Stahlreaktor 18 Stunden lang auf 130⁰C erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und zwischen Chloroform und verdünntem Natriumhydroxyd verteilt. Die Chloroformschicbt wird eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und eine wässrige Lösung von 8 g Natriumjodid wird zugesetzt. Das daraus entstehende öl kristallisiert beim Auflockern und wird aus Wasser-Üfchanol umkristallisiert. Schmelzpunkt87-90⁰C. Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol Schmelzpunkt 204-206°C. Ausbeute 7 g (62?). Analyse: C ^ Ji^₉JN ^) C H N

Ber.: 57,98 6,14 5,88

Gef.¹:. 57,07 6,27 5,82^

Die Wirkung der pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die in Versuchen mit Säugetieren nachgewiesen wurde, belegt deren Wert in der Tiermedizin und eine ähnliche Bedeutung bei Menschen. Die erfindungsgemäß erhältliehen Verbindungen sind in hohem Maße verträglich und zeigen einen bedeutenden Grad von Sicherheit bei der Verabreichung.

■909887/1687

^ -35- , ■.: 16202Λ0

Aufgrund der Erfindung ergeben sich pharmazeutische. Präparate,, die als=Wirksubstanz zum mindesten eine der er-, findungsgemäß erhältlichen.Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz oder Exzipienten.enthalten. Die Verbindungen können.in einer für perorale oder parent er ale Verabreichung geeigneten Weise formuliert werden. So können, z.B. Präparate für perorale Verabreichung fest

oder flüssig sein und können die Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Suspensionen, usw. haben, wobei diese Formulierungen Trägersubstanzen oder Exzipientien enthalten, die Üblicher^ weise auf dem phannazeutischen Gebiet verwendet werden. So sind z.B. geeignete Trägerstoffe für Tabletten Laktose, Kartpffei- oder Malsstärke, Talkum, Gelatine, Stearin- und Salizylsäure* Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon. Für die pareriterale Verabreichung kann die Trägersubstanz oder der Exzipient eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, d.h. Wässer, oder ein parenteral verträgliches 01, d.h. Arachisöl (Erdnußöl), sein, worin die Präparate in' Ampullen gefüllt sind.

Vorteiihafterwel«e werden die Präparate als Dosiereiriheiten formuliert, wobei 3ede Einheit so eingerichtet ist, daß sie eine bestimmte Menge der Wirksubstanz enthält* Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen sind Beispiele für bevorzugte Dosiereinheiten. Jede für perorale Verabfolgung bestinmte

109«87/16 &7

Dosiereinheit kann 25 bis 500 mg, vorzugsweise jedoch 100 bis 250 mg der Wirksubstanz enthalten, wohingegen jede Dosiereinheit für intramuskuläre Anwendung 10 bis 150 mg, vorzugsweise jedoch 50-bis 150 mg der Wirksubstanz enthält.

Beispiele für Formulierungen innerhalb des bevorzugten Rahmens s ind folgende: <■ .

SIRU P · ■' -. Bestandteile Menge Je 5 ml

1. Wirksubstanz ° 250,0000 mg

2. Glycerin 1,2500 ml

3. Sorbit lösung (JOJi). ....'·.· 2,5000 ml ί* Saccharin löslich 1,0000 mg

5. Natriumsucaryl . IO₅OOOO mg

6. Methyl-p-aminobenzoat . 5,0000 mg

7. Propyl-p-aminobenzoat 0,2500 mg

8. Curacao-Geschmack 0,0025 ml

9. Wasser q.s. ad 5,0000 ml

Herst ellungsverfahren „\

1. Bestandteile 6 und 7 werden in heißem Wasser gelöst.

2. Nach Abkühlen wird die&e Lösung mit Bestandteil 3 vermischt und bis zur Gleichmäßigkeit gerührt.

3. Bestandteile 1, 2, T> 4, 5 und 8 werden in dieser Lösung aufgelöst und bis zur Gleichmäßigkeit gerührt.

KAPSELN ♦

Bestandteile Pro Kapsel

1. Wdjfcsubstanz ■ 125,POO mg

2. Laktose 146,©00 mg

3. Magmesiumstearät ^yOQO fe

S090S7/168

Herst ellungs verfahren V >:.

1. Bestandteile ί, 2 und3 werden vermischt«

2. Diese Mischung wird vermählen und nochmals vermis cht. 3« Die vermahlene Mischung wird in harte Gelatihekapsein

Nr. 1 abgefüllt. , >_y ^

TABLETTEN
- Bestandteile ' mg/Tablette

1. Wirksubstanz " , : 125,0 mg

2. Maisstärke . V .20,0 mg "■*

3. Kelacid ' 20,0mg

4. Keltose . .■ ' _; 20,0 mg

5. Magnesiumstearat ; .^; 1,3: mg

HerstallünKSverfahren ■-■ V

1. Bestandteile 1, 2, 3 und 4 werden .vermischt.

2. Der Mischung aus Stufe 1 wird portionsweise Wasser 2Ugesetzt mit gründliehem Rühren nach jeder Zugabe. Diese Zugaben werden fortgesetzt, bis die Masse eine konsistenz erreicht hat,: die die. Umwandlung in Feuchtgranulat gestattet. . "-;■■-■ : ^: ^ /

3. Die feuchte Masse wird mit einem oszillierenden Granulierapparat (Nr. B-Sieb) zu einem Granulat, verarbeitet.

4. Das Peuchtgranulat wird bei 60 C (140 F) in einem'Ofen getrocknet. ... .-■- „^;

5»; Das getrocknete Granulat wird durch einen oszillierendeii Granulierapparat mit einem Nidr.lO-Sieb passiert.

6. Das trockene Granulat wird O,3% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht. '. , .■■■

7. Das gleitfähige Granulat wird auf einer geeignet en Presse tablettiert. . : ■ - :' ν

LÖSUNG FÜR -INTRAMUSKULÄRE INJEKTION ^ / -_ Bestandteile , -' pro ml

1. Wirksiibstanz - 50,0 mg

2. Isotonisehe .Pufferlösung, pH 4,0 q.s^ ad2,0 ml . :~:'Z'-

Hersteilungsverfahren , /^'

1. Die Wirksubstanz wird in der Pufferlösung aufgelöst.

2. Die Lösung aus Schritt 1 wird aseptisch filtriert*'

3. Die sterile Lösung wird aseptisch in. sterile Ampullen gefüllt. Ii. Die Ampullen werden aseptisch verschlossen·

9Q&887/168

Claims (7)

Pat ent ans'pr üche

1. Verfahren zur Herstellung von splrokondenslerten aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel

cn ^ ch_z Λ

in der X eine Älkylengruppe mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen mit einer Einfachbindung zwischen den beiden aromatischen Ringen oder ein Element der Gruppe VI des Periodensystems mit einem Atomgewicht unter 40,

R eine niedere Alkyl-₉ Cycloalkyl- oder monocarbocyclische Aralkylgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring und R^r Wasserstoff- oder Halogenatome mit einem Atomgewicht unter 8O₉ eine Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe,

A ein Halogenatom und gegebenenfalls eine niedere Alkoxy-, Cyan- oder Aminogruppe bedeuten,

wobei «Jede monocarbocyclische Gruppe höchstens 15 Koh-

909 8 8?/1687

lenstoffatomeenthält, dadurch g e k e, ri η ζ e i e h net, daß man eine carboxy Igrtippenhält. ige earbonsäurekoridenslerte aromatische Verbindung der allgemeinen Formel -^? . · " · ■

OU

in der X, R und R¹ die obenangegebene Bedeutung haben, mit einem Thionylhalogenid oder Phosphorhalogenid zu der spirokondensierten aromatischen Verbindung timsetzt _s worin A dem Halogen in dem. verwendeten Halogenid entspricht, und gegebenenfalls das Halogenatom A in eine Alkoxy-, CJrän- oder Aminogruppe überführt *

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeich ή e t, daß Thionylchlorid als Ualogerid verwendet wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, daduroh g e k e η h ζ e 1 c ^i η e t, idaiß ein 3?hio;nyihalQgenid imttt 9- ( i-riiederes Alkylsäuie zu eünem ^'^(Ä-

«2'-oxo-spiro^/Ylüoren-9,3'-pyrrolidin/, worin das ß-Halogen dem Halogen des ihionylhalogenids entspricht, umgesetzt wird« ^:

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch g e k θ η η zeichnet, daß ein iEhionylhalogenid und eine 9*(i-niederes Alkyl-^pytfffolidinyl)-3eanthen-9-earbon« öäure »ü eineifl ^«(ß*Haloge«Mthyl)«i-*niederes alkyl-2-öXö«spiro-/pyrroiidin-3,9'-xanthenii?_# worin das ß-Halögen dem Halogen des Thiönylhalögenids entspricht, umgesetzt wird» "

5« Verfahren geöiäß Ansprtiöh I^ dadurch g e k e η η » 2 e 1 ό h η e t_Ä daß ein Thionylhälogenid alt einer 9-(l-niederes Alkyl-j
carbonsäure zu einerti
alkyl-2«öxo-spiro-Zpyrrolidin-3,9'-thioxanthene, worin das ß-Halogen dem Halogen des fhionylhalogenlds entspricht, umgesetet wird«

6« Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch g e k e η η ze 1 ö h η e t_s daß ein Thiony !halogenid mit e₄lner 5-(l-niederes Alkyl-3-pyrrolidinyl)«10,ii-dihydro-5H-dibenzo-rajdZ-cyciohepten-S-'carbonsaure zu einem H¹-(ß-Halogenäthyl)-1·-niederes Alkyl-2·-oxo-spiro-riO, 11-dihydro-5H-dibenzo-/a,dJ-cyclohepten-5,3'-pyrrolidlitf, worin das ß-Halogen dem Halogen des Thiönylhaiogenids entspricht, umgesetzt wird«

7. Verfahren.»nach*Ansprueh 1 bis 6," zur Herstellung von spirokondensierten aromatischen Verbindungen der allgemeinen. Formel ^; ..-'.ι-, ■;'■■.-"

worin X, R und R¹ die vorstehende Bedeutung besitzen und

_y.R" ■ -■' ■/ .-■.;; : -y ^: /Λ/ . '\ :■_'*' ■"-. -n' einen Minorest bedeutet, der aus Amino-(-NH_),

(niederes Alkyl)-amino-, dl-Cniederes Alkyl)-amino-,, (niederes* Alkenyl)-amino-, di-(niederes Alkenyl)-amino-, Phenylamino-, (Hydroxy-niedres Alkyl>-aminO-, di-(Hydroxyniederes· Alkyl)-aminogruppen, den' basischen gesättigten monocyclisch heterocyclischen,"-""nicht" mehr als 12 Kohlenstoff atome enthaltenden Piperidin-, (niederes Alkyl)-piperidin-, di-(niederes Alkyl)-piperidin-, (niederes Alkoxy)-piperidin-, Pyrrolidin-, niederes Alkyl-)pyrrolidin-, Morpholin-, (niederes Alkyl)-morphölin-jdi-(niederes Alkyl)-morpholin-, (niederes Alkoxy)-morpholin-, Piperazin-, (niederes Alkyl)-piperazin-, di-0-(niederes Alkyl)-piperazin-i-N -niederes Alkyl)-©-(niederes Alkyl)-piperazin-, N-(Hydroxy-niederes Alkyl)-piperazin-, monocarbocyclisches Aryl-piperazin-, N-(niederes Alkanoyloxy

887^16

niederes Alkyl)-piperazin-, (niederes Alkoxy)-piperäzin-,. (niederes Carbalkoxy)-piperazin-Resten besteht, und von quartären Ammonium- und Säureadditionssalzen derselben, dadurch g e k e η ή ζ e i c h η e t, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X₅ R und R¹...die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Ϊ ein Chlor- oder Bromaton bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

■s

R"

worin -N

die zuvor" angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

9Ö9887/168 7